KR20090130422A - 통증 치료에 유용한 치료제 - Google Patents
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Abstract
화학식 (Ⅰ):
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, Ar1, Ar2, X, R3, 및 m은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 화학식(Ⅰ)-(V)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체; 유효량의 화학식(Ⅰ)-(V)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 조성물; 및 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식(Ⅰ)-(V))의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는 동물의 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
통증, UI, 궤양, IBD, IBS, TRPV1
Description
본 출원은 각각의 개시가 전체적으로 본 명세서에 참조로서 병합되는 2007년 4월 27일 출원된 미국 가출원 제60/924,056호, 및 2007년 5월 11일 출원된 미국 가출원 제60/924,377호의 이익을 청구한다.
본 발명은 신규 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그의 조성물 및 동물에게 상기 화합물 및 조성물을 투여하는 것을 포함하는 통증과 같은 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
통증은 환자들이 의학적 조언과 치료를 구하는 가장 흔한 증상이다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증이 일반적으로 자기-제한적(self-limited)인 반면에, 만성 통증은 3개월 이상 지속되며, 환자의 성격, 라이프 스타일, 기능적 능력 및 삶의 전체적인 질에 심각한 변화를 야기할 수 있다(K.M. Foley, Pain , in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).
또한, 만성 통증은 침해수용성(nociceptive) 또는 신경병증성(neuropathic) 의 하나로서 분류될 수 있다. 침해수용성 통증은 조직 손상-유도 통증 및 관절염과 관련된 염증성 통증을 포함한다. 신경병증 통증은 말초 또는 중추 신경계의 손상에 의하여 야기되며, 비정상적 체성 감각적 과정(aberrant somatosensory processing)에 의하여 유지된다. 바닐로이드 수용체(vaniloid receptors)에서의 활성이 통증 과정에 관련되어 있다는 다수의 증거가 있다(V. Di Marzo et al ., Current Opinions in Neurobiology , 12:372-379 (2002)).
침해수용성 통증은 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 및 나프록센과 같은 비-오피오이드 진통제; 또는 모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈, 및 옥시모르폰과 같은 오피오이드 진통제를 투여함으로써 전통적으로 관리되었다(K.M. Foley, Pain , in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett 및 F. Plum eds., 20th ed. 1996). 전술한 치료제에 더하여, 치료가 어려울 수 있는 신경병증 통증은 항간질제(anti-epileptics)(예를 들어, 가바펜틴, 카바마제핀, 발프로산, 토피라메이트, 페니토인), NMDA 길항제(NMDA antagonists)(예를 들어, 케타민, 덱스트로메토르판), 국부 리도카인(topical lidocaine)(후포진 신경통(post-herpetic neuralgia)용), 및 트리시클릭 항우울제(tricyclic antidepressants)(예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린 및 아미트립틸린)로 치료될 수 있다.
요실금(Urinary incontinence)("UI")은 일반적으로 방광 배뇨근 불안정성에 의하여 야기된 제어불가능한 배뇨 작용이다. UI는 건강 관리 설정 및 사회 전체에서 모든 연령대 및 모든 신체적 건강 수준의 사람들에게 영향을 미친다. 생리학적 방광 수축은 방광 평활근 상의 신경절 후 무스카린 수용체 자리의 아세틸콜린-유도성 자극으로부터 대부분 야기된다. UI에 대한 치료는 방광 이완 특성을 갖는 약물의 투여를 포함하며, 이는 방광 배뇨근 과작용을 제어하는데 도움이 된다.
UI에 대한 현존 시판되는 약물 치료제는 모든 분류의 UI 환자에게서 완전한 성공을 이루지 못하였으며, 심각한 유해한 부작용 없이 치료하지 못하였다.
궤양 치료는 전형적으로 공격인자(aggressive factors)의 감소 또는 억제를 포함한다. 예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트 및 칼슘 바이카보네이트와 같은 제산제(antacids)가 위산을 중화시키는데 이용될 수 있다. 그러나, 제산제는 알칼리혈증(alkalosis)을 야기하여, 구역질, 두통 및 허약함에 이를 수 있다. 제산제는 또한 다른 약물의 혈류 내로의 흡수를 방해하고, 설사를 야기할 수 있다.
시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 및 니자티딘과 같은 H2 길항제는 궤양 치료에 이용될 수 있다. H2 길항제는 위산을 감소시키고, 위 및 십이지장에서 히스타민 및 다른 H2 길항제에 의하여 유도된 소화-효소(digestive-enzyme) 분비에 의하여 궤양 치료를 촉진한다. H2 길항제는 그러나, 남성의 가슴 확대 및 발기 부전, 정신적 변화(mental changes)(특히, 어린 나이에서), 두통, 어지럼증, 구역질, 근육통, 설사, 발진(rash), 및 열을 야기할 수 있다.
오메프라졸 및 란소프라졸과 같은 H+, K+-ATPase 억제제도 궤양 치료에 이용 된다. H+, K+-ATPase 억제제는 산을 부비하기 위하여 위에 의하여 이용되는 효소 생산을 억제한다. H+, K+-ATPase 억제제와 관련된 부작용은 구역질, 설사, 비정상적 산통, 두통, 어지럼증, 졸림, 피부 발진, 및 아미노트랜스페라제의 혈장 활성의 일시적 상승을 포함한다.
염증성 장 질환(Inflammatory-bowel disease("IBD")은 장에 염증이 생기는 만성 질병으로, 종종 재발성 비정상적 경련(cramps) 및 설사를 야기한다. IBD의 두 가지 형태는 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)이다.
국한성 장염(regional enteritis), 육아종성 회장염(granulomatous ileitis) 및 회결장염(ileocolitis)을 포함할 수 있는 크론병은 장벽의 만성 염증이다. 크론병은 양성에서 동등하게 발생하며, 동부 유럽계 유대인(Jews of eastern-European ancestry)에서 좀더 흔하다. 크론병의 대부분의 경우는 30세 이전에 시작되며, 대다수는 14세에서 24세 사이에 시작된다. 상기 질병은 장벽의 전체 두께에 전형적으로 영향을 미친다. 일반적으로, 상기 질병은 소장(회장) 및 대장의 가장 낮은 부분에 영향을 미치나, 소화관의 어느 부분에서나 발생할 수 있다.
경련 및 설사, 크론병과 관련된 부작용은 항콜린성 약물, 디페녹실레이트(diphenoxylate), 로페라미드(loperamide), 탈취 아편팅크제(deodorized opium tincture), 또는 코데인에 의하여 경감될 수 있다.
크론병이 장폐색을 야기하는 경우, 또는 종기 또는 누공이 치료되지 않는 경 우, 장의 질병 부분을 제거하기 위하여 수술이 필요할 수 있다. 그러나, 수술은 질병을 치료하지 못하고, 염증은 장이 복귀된 경우에 재발하는 경향이 있다. 거의 절반의 경우에서, 2차 수술이 필요하다. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
궤양성 대장염은 대장에 염증이 생기고 궤양이 발생하는 만성 질병이다. 궤양성 대장염은 15세 내지 30세 사이에서 일반적으로 시작되나, 소수의 사람들은 50세 내지 70세 사이에서 처음 발병된다. 크론병과 달리, 궤양성 대장염은 소장에 영향을 미치지 않으며, 장의 전체 두께에 영향을 미치지 않는다. 상기 질병은 직장 및 구불결장(sigmoid colon)에서 일반적으로 시작되며, 결과적으로 대장 전체에 걸쳐 부분적으로 또는 완전히 퍼진다. 궤양성 대장염의 원인은 불명이다.
궤양성 대장염의 치료는 염증을 제어하고, 증상을 감소시키고, 손실 유체 및 영양분을 대체하는 것에 있다. 항콜린성 약물 및 저용량의 디페녹실레이트(diphenoxylate) 또는 로페라미드는 약한 설사에 대하여 투여된다. 더 강한 설사에 대하여는 더 높은 용량의 디페녹실레이트 또는 로페라미드, 또는 탈취 아편 팅크제 또는 코데인이 투여된다.
과민성 장 증후군(Irritable-bowel syndrome("IBS"))은 비정상적 통증, 변비 및/또는 설사를 야기하는, 전체 위장관의 운동성(motility)의 장애이다. IBS는 남성보다 여성에게 3배 더 영향을 미친다. IBS에서, 스트레스, 다이어트, 약물, 호르몬 또는 자극제(irritants)와 같은 자극은 위장관을 비정상적으로 수축시킬 수 있다. IBS의 에피소드 중에, 위장관의 수축은 더 강해지고, 더 빈번해지며, 소장 을 통한 음식과 배설물의 급속한 전이를 야기하여, 종종 설사에 이르게 된다. 경련은 대장의 강한 수축 및 대장의 통증 수용체의 증가된 민감도에 기인한다.
IBS의 치료는 IBS-환자의 식이요법의 변화를 전형적으로 포함한다. 종종, IBS 환자는 콩, 양배추, 소르비톨 및 프럭토오스를 피하도록 추천받는다. 저지방, 고섬유질 식이요법이 일부 IBS 환자들을 도울 수 있다. 규칙적인 신체 활동도 위장관이 적절하게 기능을 유지할 수 있도록 도울 수 있다. 위장관의 기능을 느리게 하는 프로판테린(propantheline)과 같은 약물은 일반적으로 IBS 치료에 효과적이지 못하다. 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 항설사 약물은 설사에 도움이 된다. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
국제공개공보 WO 98/31677는 항우울 약물로서 유용한, 시클릭 아민으로부터 유래된 방향족 아민의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 01/027107는 소듐/양성자 교환 억제제인 헤테로시클릭 화합물의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 99/37304는 인자 Xa를 억제하는데 유용한 치환 옥소아자헤테로시클릭 화합물을 기재한다.
미국특허 제6,248,756호(Anthony et al .) 및 국제공개공보 WO 97/38665는 파르네실-단백질 트랜스페라제(farnesyl-protein transferase(Ftase)를 억제하는 피페리딘-함유 화합물의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 98/31669는 항우울 약물로서 유용한 시클릭 아민으로부터 유래한 방향족 아민의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 97/28140는 5-HT1Db 수용체 길항제로서 유용한 1-(피페라진-1-일)아릴(옥시/아미노)카르보닐-4-아릴-피페리딘으로부터 유래한 피페리딘의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 97/38665는 파르네실-단백질 트랜스페라제의 억제제로서 유용한 피페리딘 함유 화합물의 분류를 기재한다.
미국특허 제4,797,419호(Moos et al .)은 아세틸콜린의 방출을 자극하고 노년 인지 저하의 증상을 치료하는데 유용한 우레아 화합물의 분류를 기재한다.
미국특허 제5,891,889호는 파르네실-단백질 트랜스페라제의 억제제로서 유용한 치환 피페리딘 화합물의 분류 및 종양유전자 단백질 Ras의 파르네실레이션(farnesylation)을 기재한다.
미국특허 제6,150,129호(Cook et al .)은 항생제로서 유용한 이질소 헤테로사이클(dinitrogen heterocycle)의 분류를 기재한다.
미국특허 제5,529,998호(Habich et al .)은 항박테리아제로서 유용한 벤조옥사졸릴- 및 벤조티아졸릴옥사졸리돈의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 01/57008은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제(tyrosine kinases)의 억제제로서 유용한 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 02/08221은 만성 및 급성 통증, 가려움(itch) 및 요실금 치료에 유용한 아릴 피페라진 화합물을 기재한다.
국제공개공보 WO 00/59510은 소르비톨 탈수소효소 억제제로서 유용한 아미노 피리미딘을 기재한다.
일본특허출원 제11-199573호(Kiyoshi et al .)은 장관 신경계에서의 뉴런 5HT3 수용체 작용제이며, 소화 장애 및 췌장 기능부전 치료에 유용한 벤조티아졸 유도체를 기재한다.
독일특허출원 199 34 799(Rainer et al.)은 2개의 연결된 (헤테로)방향족 고리를 갖는 화합물 또는 3개의 연결된 (헤테로)방향족 고리를 갖는 화합물을 함유하는 키랄-스멕틱(chiral-smectic) 액정 혼합물을 기재한다.
M. Chu-Moyer et al ., J. Med . Chem . 45:511-528 (2002)은 소르비톨 탈수소효소 억제제로서 유용한 헤테로사이클-치환 피페라지노-피리미딘을 기재한다.
B.G. Khadse et al ., Bull . Haff . Instt . 1(3):27-32 (1975)은 구충제로서 유용한 2-(N4-치환-N 1 -피페라지닐) 피리도(3,2-d)티아졸 및 5-니트로-2-(N 4 -치환-N 1 -피페라지닐)벤즈티아졸을 기재한다.
미국출원공개공보 제2004/0186111 A1호 및 국제공개공보 WO 2004/058754 A1은 통증 치료에 유용한 화합물 분류를 기재한다.
미국출원공개공보 제2006/0199824-A1호 및 국제공개공보 WO 2005/009987 A1은 통증 치료에 유용한 화합물 분류를 기재한다.
미국출원공개공보 제2006/0128717 A1호 및 국제공개공보 WO 2005/009988 A1은 통증 치료에 유용한 화합물 분류를 기재한다.
미국공개출원공보 제2006/0128775호, 제2005/0009841호, 및 제2007/0027159 호는 TRPV1 길항제의 분류들을 기재한다.
그러나, 통증, UI, 궤양, IBD, 및 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용한 신규 약물에 대한 명백한 요구가 당업계에 남아 있다. 본 출원의 배경기술에서 임의의 참조문헌의 인용은 그러한 참조문헌이 본 출원에 대한 선행기술임을 용인하는 것으로 해석되어서는 안된다.
발명의 요약
본 발명은 본 명세서에 정의된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 화학식(Ⅱ)의 화합물을 더 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 화학식(Ⅲ)의 화합물을 더 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 화학식(Ⅳ)의 화합물을 더 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 화학식(Ⅴ)의 화합물을 더 포함한다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 더 포함한다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 동물의 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS(각각은 "상태(Condition)")의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 상태(Condition)의 치료를 필요로 하는 동물에게, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상태(Condition)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상태(Condition)의 예방을 필요로 하는 동물에게, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상태(Condition)를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바닐로이드 수용체 1(Vanilloid receptor 1)("TRPV1")을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서, 바닐로이드 수용체 1(Vanilloid receptor 1)("TRPV1") 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 함유하는 컨테이너(container)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 일부 화합물, 특히 R2 치환기 상에 일 이상의 극성기(예를 들어, 하이드록시, -SO2-, -PO3-, 등)을 갖는 화합물은 종래기술의 화합물에 비하여 하기 특성: 향상된 가용성(solubility), 향상된 약동학(pharmacokinetics), 및/또는 감소된 부작용의 일 이상을 가질 것이다. 향상된 가용성에 의하여 제제화가 용이해지고, 표적 부위에서의 노출의 예측성이 더 커지게 된다. 향상된 약동학에 의하여, 생물학적 이용가능성이 더 커지고 더 예측가능하게 된다. 감소된 부작용에 의하여 치료의 임상적 또는 상업적 수용성이 더 커지게 된다. 통증 치료제에 있어서, 전형적으로 생기는 부작용은 진정 작용(sedation), 운동 실조증(ataxia), 근육 이완(muscle relaxation), 떨림(tremor), 및 플랫 자세(flat body posture)를 포함한다. 이러한 영역의 일 이상에서의 향상된 부작용 프로파일에 의하여, 화합물의 수용성이 확장되게 되고, 임상적으로 부작용의 위험성을 감소시키고, 치료 지수(therapeutic index)(즉, 유효 용량(effective doses)과 유해한 효과를 유도하는 용량 사이의 차이)를 높일 수 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 TRPV1 수용체에서 효능이 있으며, pH 6.8 또는 pH 1.2의 어느 하나에서의 수성 용액에서 가용성이 높다.
본 발명은 본 발명의 비제한적 형태를 예시하도록 의도되는, 하기 상세한 설명 및 예시적 실시예를 참조하여 좀더 완전하게 이해될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (Ⅰ):
[화학식 Ⅰ]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서:
Ar1 은 하기:
이며;
Ar2 은 하기:
이며;
X는 O 또는 S;
Q1은 O, S, 또는 NH;
R1은 수소, 할로, (C1-C4)알킬, 메틸, 니트로, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 트리할로메틸, 디할로메틸, 할로메틸, OC(할로)3, OCH(할로)2, 또는 OCH2(할로);
각각의 R2는 독립적으로:
(a) 할로, OH, O(C1-C4)알킬, CN, NO2 , 또는 NH2;
(b) (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 또는 (C2-C10)알키닐;
(c) 페닐; 또는
(d) 화학식 Q2의 기:
여기에서, Q2는 하기:
이며;
Z1은 H, OR7, SR7, CH2-OR7, CH2-SR7, CH2-N(R20)2, 또는 할로;
Z2은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -CH2OR7, 페닐, 또는 할로;
각각의 Z3은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 페닐;
Z4는 H, OH, OR20, (C1-C6)알킬, 또는 N(R20)2;
J는 OR20, SR20, N(R20)2 또는 CN;
적어도 하나의 R2 기가 화학식 Q2의 기인 것을 조건으로 하며, 및 Z1이 OR7 또는 SR7인 경우, Z2는 할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
Y1, Y2, 및 Y3의 적어도 하나가 CR'인 것을 조건으로 하여, Y1, Y2, 및 Y3의 각각은 C 또는 NR'이며, 여기에서 R'은 H 또는 (C1-C6)알킬이며 ;
각각의 R3 는 독립적으로:
(a) 수소, CH2OR7 , 또는 (C1-C6)알킬;
(b) 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며; 또는
(c) 2개의 R3기는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
를 형성하며;
Ra는 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
각각의 Rb는 독립적으로:
(a) -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된, 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴;
각각의 Rc는 독립적으로 -H 또는 (C1-C4)알킬;
각각의 R8은 독립적으로 (a) 각각 1 또는 2개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 또는 페닐, 또는
(b) H, CH2C(할로)3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), SC(할로)3, SCH(할로)2, SCH2(할로), O-CN, CN, OH, 할로, N3, NO2, CH=NR7, N(R7)2, NR7OH, OR7, C(O)R7, C(O)OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, SR7, S(O)R7, 또는 S(O)2R7 또는 SO2CH2(할로)O(C1-C6)알킬;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 페닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-N(R20)2 또는 CON(R20)2;
R9 및 R10의 각각은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6) 알킬; 또는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C6) 카보사이클(carbocycle)을 형성하며;
R20은 H, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)카보사이클;
n은 0, 1, 또는 2;
m, o, 및 s의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4;
p는 1, 2, 또는 3; 및
q 및 r의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인, 화학식 I 의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시예에서, Ar1 은 하기:
이다.
다른 실시예에서, Ar1 은 하기:
이다.
일 실시예에서, Ar1은 피리미딜기, 피라지닐기, 또는 피리다지닐기이다.
다른 실시예에서, Ar1은 일 이상의 R2 기로 치환되며, 여기에서 각각의 R2 기는 적어도 하나의 하이드록시기, 바람직하게는 2개의 하이드록시기로 치환된 알킬기이다.
다른 실시예에서, R2는 하기:
이다.
다른 실시예에서, R2는
이며, 여기에서, Z1, Z2, Z3, 및 J는 상기에 정의된다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 X1, X2 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, 각각의 X1, X2, 및 X3는 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시이다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 화학식 I의 화합물은 라세믹(racemic)이다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 R 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 60% 보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 R 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 70%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 R 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 80%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 R 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 90%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 R 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 99%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 S 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 60%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 S 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 70%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는 하기:
이며, 상기에서 S 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 80%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 S 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 90%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이며, 상기에서 S 거울상 이성질체(enantiomer)의 % ee는 99%보다 크다.
다른 실시예에서, R2는:
이다.
다른 실시예에서, R2는:
이다.
다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 -H, 또는 (C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된, (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환 또는 R8기로 치환된, (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환 또는 R8기로 치환된, (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성하며, 이들 각각은 비치환된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된, (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치와 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환 또는 R8기로 치환된, (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치와 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환 또는 R8기로 치환된, (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치와 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치와 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치와 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교 (B1),
를 형성하며,
상기에서, Ra 는 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb 는 하기로부터 선택되며
(a) -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된, 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴; 및
각각의 Rc는 -H 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시예에서, B1, B2, 또는 B3 가교는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치와 결합한다.
다른 실시예에서, X는 O이다.
일 실시예에서, Ar1는:
이며, 상기에서, R1 은 할로 또는 트리할로메틸이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, 각각의 o는 0, 1, 또는 2이며; R8은 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, s는 0, 1, 또는 2이며; R8은 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, 여기에서 o는 0, 1, 또는 2이며, R8은 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, R1은 할로, CH3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), 또는 OC(할로)3이다.
일 실시예는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서:
Ar1 은:
이며;
Ar2는:
이며;
X는 O 또는 S;
Q1은 O, S, 또는 NH;
R1은 수소, 할로, (C1-C4)알킬, 메틸, 니트로, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 트리할로메틸, 디할로메틸, 할로메틸, OC(할로)3, OCH(할로)2, 또는 OCH2(할로);
각각의 R2는 독립적으로:
(a) 할로, OH, O(C1-C4)알킬, CN, NO2 , 또는 NH2;
(b) (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 또는 (C2-C10)알키닐;
(c) 페닐; 또는
(d) 화학식 Q2의 기:
상기에서 Q2는:
이며,
Z1은 H, OR7, SR7, CH2-OR7, CH2-SR7, CH2-N(R20)2, 또는 할로;
Z2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐, 또는 할로;
각각의 Z3은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 페닐;
Z4는 H, OH, OR20, (C1-C6)알킬, 또는 NR20;
J는 OR20, SR20 , 또는 N(R20)2;
적어도 하나의 R2기가 화학식 Q2의 기인 것을 조건으로 하며, Z1이 OR7 또는 SR7인 경우, Z2는 할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
Y1, Y2, 및 Y3의 적어도 하나가 CR'인 것을 조건으로 하여, Y1, Y2, 및 Y3의 각각은 C 또는 NR'이며, 여기에서 R'은 H 또는 C1-C6알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 페닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-N(R20)2 또는 CON(R20)2;
각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 페닐, CH2C(할로)3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), O-CN, OH, 할로, N3, NO2, CH=NR7, N(R7)2, NR7OH, OR7, C(O)R7, C(O)OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, SR7, S(O)R7, 또는 S(O)2R7;
R9 및 R10의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬; 또는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 카보사이클(carbocycle)을 형성하며;
R20은 H, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬;
각각의 n은 0, 1, 또는 2;
m, o, 및 s의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4;
p는 1, 2, 또는 3; 및
q 및 r의 각각은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
어떤 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 매우 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가질 것으로 예상되며, 우수한 치료 지수(therapeutic index)를 가질 것으로 믿어진다.
본 발명 또한 화학식(Ⅱ):
[화학식 Ⅱ]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서:
Ar2은:
이며;
R21 은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;
R22는:
이며, 상기에서 X1, X2 , 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 하이드록시, 알킬, 아미노, 또는 알콕시이며;
각각의 R8은 일 이상의, 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OR7, SC(할로)3, OCH2(할로), SO2C(할로)3, 또는 SO2CH(할로)2; 및
o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2이다. 또는, o, r, 및 s의 각각은 0이다.
다른 실시예에서, R22는 적어도 하나의 하이드록시기, 바람직하게는 2개의 하이드록시기로 치환된 알킬기이다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, R22는 하기:
이다.
다른 실시예에서, R22 는 하기:
이다.
다른 실시예에서, R2 는:
이다.
다른 실시예에서, Ar2 는:
이며, 각각의 o는 1, 또는 2이며; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2 는:
이며, s는 1, 또는 2이며; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, R21은 할로, CH3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), 또는 OC(할로)3이다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 예는 하기 표 1 내지 6에 열거된다:
[표 1]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 2]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 3]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 4]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 5]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 6]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
어떤 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 매우 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가질 것으로 예상되며, 우수한 치료 지수를 가질 것으로 믿어진다.
화학식(Ⅲ)의 화합물
본 발명은 또한 화학식(Ⅲ):
[화학식 Ⅲ]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서:
Ar2는:
이며;
R31은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;
R32는:
이며; 상기에서 X1, X2 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2 및 X3의 각각은 독립적으로 하이드록시, 알킬, 아미노, 또는 알콕시이며;
각각의 R8은 일 이상의, 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OR7, SC(할로)3, OCH2(할로), SO2C(할로)3, 또는 SO2CH(할로)2; 및
o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2이다. 또는, o, r, 및 s의 각각은 0이다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, R32는 적어도 하나의 하이드록시기, 바람직하게는 2개의 하이드록시기로 치환된 알킬기이다.
다른 실시예에서, R32는:
이다.
다른 실시예에서, R32는:
이다.
다른 실시예에서, R32는:
이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, 각각의 o는 1, 또는 2이며; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2 는:
이며, s는 1, 또는 2이며; 및 R8 is 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, R31은 할로, CH3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), 또는 OC(할로)3이다.
어떤 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 매우 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가질 것으로 예상되며, 우수한 치료 지수를 가질 것으로 믿어진다.
화학식(Ⅳ)의 화합물
본 발명은 또한 화학식(Ⅳ):
[화학식 Ⅳ]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서:
Ar2는:
이며;
R41은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;
R42는:
이며; 상기에서 X1, X2 , 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 하이드록시, 알킬, 아미노, 또는 알콕시이며;
각각의 R8은 일 이상의, 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OR7, SC(할로)3, OCH2(할로), SO2C(할로)3 또는 SO2CH(할로)2; 및
o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2이다. 또는, o, r, 및 s의 각각은 0이다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, R42는 적어도 하나의 하이드록시기, 바람직하게는 2개의 하이드록시기로 치환된 알킬기이다.
다른 실시예에서, R42는:
이다.
다른 실시예에서, R42는:
이다.
다른 실시예에서, R2는:
이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, 각각의 o는 1 또는 2이며; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, r은 1, 또는 2이며; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, s는 1 또는 2이며; 및 R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, R41은 할로, CH3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), 또는 OC(할로)3이다.
어떤 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 매우 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가질 것으로 예상되며, 우수한 치료 지수를 가질 것으로 믿어진다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은:
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 상기에서 R8은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅳ의 화합물의 예는 하기 표 7 내지 19에 열거된다:
[표 7]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 8]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 9]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 10]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 11]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 12]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 13]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 14]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 15]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 16]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 17]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
[표 18]
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 상기에서:
화학식(Ⅴ)의 화합물
본 발명은 또한 화학식(Ⅴ):
[화학식 Ⅴ]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기에서:
Ar2는:
이며,
R51은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;
R52는:
이며, 상기에서 X1, X2 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 하이드록시, 알킬, 아미노, 또는 알콕시이며;
각각의 R8은 일 이상의, 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OR7, SC(할로)3, OCH2(할로), SO2C(할로)3, 또는 SO2CH(할로)2; 및
o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2이다. 또는, o, r, 및 s의 각각은 0이다..
일 실시예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 V의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 V의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, R52는 적어도 하나의 하이드록시기, 바람직하게는 2개의 하이드록시기로 치환된 알킬이다.
다른 실시예에서, R52는 CH(OH)CH2OH, CH(OH)CHOHCH3, 또는 CH(CH2OH)2이다.
다른 실시예에서, R52는:
이다.
다른 실시예에서, R52는:
이다.
다른 실시예에서, R2는:
이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, 각각의 o는 1 또는 2이며; 및 R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2 는:
이며, 상기에서, r은 1 또는 2이며; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, Ar2는:
이며, s는 1, 또는 2; R8은 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 트리할로메톡시이다.
다른 실시예에서, R51은 할로, CH3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로) 또는 OC(할로)3이다.
어떤 실시예에서, 화학식 V의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 매우 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가질 것으로 예상되며, 우수한 치료 지수를 가질 것으로 믿어진다.
정의
본 명세서에서 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물에 관련하여 이용된 바와 같이, 상기 용어들은 하기 의미를 가진다:
"(C1-C10)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 (C1-C10)알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다. 가지 달린 (C1-C10)알킬의 예는 iso-프로필, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, iso-펜틸, neo-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸을 포함한다.
"(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 (C1-C6)알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다. 가지 달린 (C1-C6)알킬의 예는 iso-프로필, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, iso-펜틸, neo-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 (C1-C4)알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸을 포함한다. 가지 달린 (C1-C4)알킬의 예는 iso-프로필, sec-부틸, iso-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
"(C1-C6)할로알킬"은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된, (C1-C6)알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소, 예를 들어, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), CH2CH(할로)2 등을 의미한다.
"(C1-C6)하이드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실기로 치환된, (C1-C6)알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C10)알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C10)알케닐의 예는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, iso-부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C6)알케닐의 예는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, iso-부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)할로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된, (C2-C6)알케닐에 대하여 상기 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C6)할로알키닐"은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C6)하이드록시알키닐"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실기로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시"는 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C1-C6)알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 5-메톡시펜틸, 3-에톡시부틸 등을 포함한다.
"(C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬"은 (C2-C6)알킬기로 치환된, (C1-C6)알콕시기에 대하여 상기 정의된 바와 같은 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐"은 (C2-C6)알케닐기로 치환된, (C1-C6)알콕시기에 대하여 상기 정의된 바와 같은 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐"은 (C2-C6)알키닐기로 치환된, (C1-C6)알콕시기에 대하여 상기 정의된 바와 같은 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시(C3-C8)시클로알킬"은 (C3-C8)시클로알킬기로 치환된, (C1-C6)알콕시기에 대하여 상기 정의된 바와 같은 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C6)하이드록시알케닐"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실기로 치환된, (C2-C6)알케닐에 대하여 상기 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C10)알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C10)알키닐의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐, 9-데시닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C6)알키닐의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다.
"(C3-C10)시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C10)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 및 시클로데실을 의미한다.
"(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C8)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"(C8-C14)비시클로알킬"은 8 내지 14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 비-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. (C8-C14)비시클로알킬의 예는 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸, 퍼하이드로나프틸 등을 포함한다.
"(C8-C14)트리시클로알킬"은 8 내지 14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 포화 고리를 갖는 트리-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. (C8-C14)트리시클로알킬의 예는 피레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로안트라세닐, 퍼하이드로안트라세닐, 아세안트레네일(aceanthreneyl), 1,2,3,4-테트라하이드로페난트레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로페난트레닐, 퍼하이드로페난트레닐 등을 포함한다.
"(C5-C10)시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C10)시클로알케닐의 예는 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로옥타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 시클로노네닐, 시클로노나디에닐, 시클로데세닐, 시클로데카디에닐 등을 포함한다.
"(C5-C8)시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C8)시클로알케닐의 예는 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로옥타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐 등을 포함한다.
"(C8-C14)비시클로알케닐"은 각각의 고리에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. (C8-C14)비시클로알케닐의 예는 인데닐, 펜탈레닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 1,2,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"(C8-C14)트리시클로알케닐"은 각각의 고리 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합, 및 8 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 트리-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. (C8-C14)트리시클로알케닐의 예는 안트라세닐, 페난트레닐, 페날레닐, 아세나프탈레닐, as-인다세닐, s-인다세닐 등을 포함한다.
"(3- 내지 7-원)헤테로사이클" 또는 "(3- 내지 7-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3- 또는 4-원 헤테로사이클은 3개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 4개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클 6개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 및 7-원 헤테로사이클은 7개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4급화 될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭시드 및 설폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. (3- 내지 7-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. (3- 내지 7-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 하이단토일, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"(3- 내지 5-원)헤테로사이클" 또는 "(3- 내지 5-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족인 3- 내지 5-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3- 또는 4-원 헤테로사이클은 3개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 4개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며. 각각의 헤테로원자는 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭시드 및 설폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. (3- 내지 5-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. (3- 내지 5-원)헤테로사이클의 예는 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 하이단토일, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함한다.
"(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클" 또는 "(7- 내지 10-원)비시클로헤테로시클로"은 포화, 불포화 비-방향족, 또는 방향족인 7- 내지 10-원 비시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미한다. (7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클은 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭시드 및 설폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. (7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. (7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, β-카르볼리닐 등을 포함한다.
"(C14)아릴"은 안트릴 또는 페난트릴과 같은 14-원 방향족 카르보시클릭 부분(carbocyclic moiety)을 의미한다.
"(5- 내지 10-원)헤테로아릴"은 1 또는 2개 고리의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된, 모노- 및 비시클릭 고리 시스템을 모두 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다. 일 실시예에서, (5- 내지 10-원)헤테로아릴 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시예에서, (5- 내지 10-원)헤테로아릴 고리의 2개는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. (5- 내지 10-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"CH2(할로)"는 메틸기의 수소의 하나가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. CH2(할로)기의 예는 CH2F, CH2Cl, CH2Br, 및 CH2I이다.
"CH(할로)2"는 메틸기의 수소의 2개가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. CH(할로)2기의 예는 CHF2, CHCl2, CHBr2, CHBrCl, CHClI, 및 CHI2를 포함한다.
"C(할로)3"는 메틸기의 각각의 수소가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. C(할로)3기의 예는 CF3, CCl3, CBr3, 및 CI3를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "동물"은 소, 원숭이, 개코원숭이, 침팬지, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 쥐(mouse), 래트(rat), 토끼, 기니피그 및 인간을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
문구 "약학적으로 허용가능한 유도체"는, 본 명세서에 이용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식 I-V의 화합물의, 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 방사성표지된 물질(radiolabeled), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물(racemic mixture), 기하이성질체(geometric isomer), 및/또는 호변체(tautomer)를 포함한다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 본 발명의 화학식 I-V의 화합물의, 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 방사성표지된 물질(radiolabeled), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물(racemic mixture), 기하이성질체(geometric isomer), 및/또는 호변체(tautomer)를 포함한다. 다른 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
문구 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본 명세서에 이용된 바와 같이, 산 및 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 하나의 질소기와 같은 염기성 기능기로부터 형성된 염을 포함하는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물로부터 제조될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다. 염의 예는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 애시드 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 애시드 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트(oleate), 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말리에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 카르복실산 기능기와 같은 산성 기능기를 갖는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 적합한 염기는 소듐, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 비치환 또는 하이드록시-치환 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 암모니아 및 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그(prodrugs)"는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 그 자체로는 어떤 약학적 활성을 반드시 갖지는 않으나, 생체 내에서(in vivo ) 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체(carrier)인 것으로 간주된다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 예를 들어 물질대사됨으로써, 요구되는 화학식 I-V의 화합물로 생체 내에서 쉽게 변환될 수 있는 화학식 I-V의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래 방법은 예를 들어, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A", K. Widder et al . eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design 및 Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al ., Adv . Drug Delivery Revs . 8:1-38 (1992); Bundgaard et al ., J. Pharmaceut . Sci . 77:285 (1988); 및 Kakeya et al ., Chem . Pharm . Bull . 32:692 (1984)에 기재되어 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물에 관하여 이용된 경우, 문구 "유효량(effective amount)"은 하기: (a) 상태(Condition)의 치료 또는 예방에; 또는 (b) 세포에서의 TRPV1 기능을 억제하는데 유효한 양을 의미한다.
다른 치료제에 관하여 이용된 경우, 문구 "유효량"은 치료제의 치료 효과를 제공하기 위한 양을 의미한다.
제1 기가 일 이상의 제2 기로 치환된 경우, 제1 기의 일 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 제2 기로 대체된다. 제2 기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 제2 기는 동일하거나, 또는 상이하다. 일 실시예에서, 제2 기의 수는 1 또는 2개이다. 다른 실시예에서, 제2 기의 수는 1개이다.
용어 "ALS"는 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 의미한다.
용어 "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드(lithium hexamethyldisilazide)를 의미한다.
문구 "의 치료" 또는 "치료" 등은 상태(Condition) 또는 그의 증상(symptom)의 개선(amelioration) 또는 중단(cessation)을 포함한다.
일 실시예에서, 치료는 억제, 예를 들어, 상태 또는 그의 증상의 에피소드(episodes)의 전체 빈도의 감소를 포함한다.
문구 "의 예방" 또는 "예방" 등은 상태 또는 그의 증상의 발병(onset)의 회피(avoidance)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 프로드러그는 생체 내에서 활성 모약물(active parent drug)을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체로 간주된다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체 내 대사산물(metabolic products)을 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 산물은 예를 들어, 일차적으로 효소적 과정에 기인하는, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화(amidation), 에스테르화 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 그의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 생산된 화합물을 포함한다. 그러한 산물은 전형적으로, 방사성 표지된 본 발명의 화합물을 제조하고, 그 화합물을 검출가능한 용량으로 래트, 쥐, 기니 피그, 원숭이와 같은 동물에게 또는 사람에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 동안 대사가 일어나도록 하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 변환 생성물을 분리함으로써 확인된다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 일 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소적으로-표지된 개시된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개시된 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물의 일부는 일 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 또한 모든 이러한 가능한 형태, 및 그들의 라세믹(racemic) 및 분할된(resolved) 형태, 및 그 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개별적인 거울상 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 다르게 특정되지 않으면, E 및 Z 기하학적 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변체도 또한 본 발명에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간적으로 그들의 원자의 배향(orientation)만이 상이한, 개별적인 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 이는 거울상 이성질체 및 서로 거울 이미지가 아닌 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)"은 거울상 이성질체의 하나가 비대칭 합성을 통하여 선택적으로 합성되거나, 또는 다른 거울상 이성질체에 우선하여 분리된, 거울상 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 비대칭 합성은 2개의 거울상 이성질체의 하나가 우선적으로 제조되는, 적어도 하나의 거울상 이성질체 선택적 단계(enantioselective step)를 포함한다. 또는, 2개의 거울상 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세믹 혼합물 또는 바람직한 수준보다 낮은 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess)를 갖는 혼합물)은 분리 기술, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 이용하여 2개의 거울상 이성질체의 하나가 풍부해질 수 있다. 따라서, "거울상 이성질체적으로 풍부한" 생성물은 하나의 거울상 이성질체가 다른 것보다 많은 양으로 존재하는, 거울상 이성질체 잉여(즉, % ee)를 가질 것이다. 따라서, "거울상 이성질체적으로 풍부한"은 0%보다 크고 100%보다 작은 거울상 이성질체 잉여를 갖는 것을 나타낸다. "거울상 이성질체 잉여(Enantiomeric excess)"는 다수의 거울상 이성질체의 몰분율에서 소수의 거울상 이성질체의 몰분율을 뺀 값의 100배와 같다. 따라서, 라세미 화합물(racemate)은 0% ee를 갖는 반면에, 거울상 이성질체적으로 순수한 생성물은 100% ee를 갖는다.
본 발명의 어떤 실시예는 거울상 이성질체가 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%보다 큰 e.e.로 존재하는, 화합물 및 조성물을 포함한다.
용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "거울상 이성질체" 또는 "거울상 이성질체성"은 그의 거울 이미지와 겹쳐지지 않아서, 광학적으로 활성인 분자를 나타내며, 여기에서 거울상 이성질체는 편광된 빛의 평면을 일 방향으로 회전하며, 그의 거울상은 편광된 빛의 평면을 반대 방향으로 회전한다.
용어 "라세믹(racemic)"은 동등부의 거울상 이성질체의 혼합물을 나타내며, 이는 광학적으로 비활성이다.
용어 "분할(resolution)"은 분자의 2개의 거울상 이성질체 형태의 하나의 분리(separation) 또는 농축(concentration) 또는 소모(deletion)를 나타낸다.
개시된 본 발명은 개시된 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용가능한 부가염의 예는 무기산 및 유기산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 소듐염, 포타슘염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 무기산 염; 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
프로드러그의 예는 하이드록시알킬 또는 아미노알킬로서 임의의 R2-R8를 갖는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 에스테르 또는 아미드를 포함하며, 이들은 그러한 화합물을 숙신산 무수물(succinic anhydride)과 같은 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 제조방법
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 제조방법은 통상적인 유기 합성을 이용하여, 또는 하기 반응식에 나타낸 하기 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
X가 O인 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 하기 예시적인 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
[반응식 1]
2,3-디클로로-5-포르밀피리딘 2의 제조
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 망간 산화물(43.5 g, 0.50 mol)을 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중의 2,3-디클로로-5-하이드록실메틸피리딘 (1, 8.10 g, 50.0 mMol)의 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고, Celite를 통하여 여과한 후 농축하였다. 조 혼합물(crude mixture)을 에틸 아세테이트 (0-40%)/헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 정제하여, 7.2 g의 원하는 생성물 2 (90%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.08 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J = 1.97 ㎐), 8.25 (1 H, d, J = 1.97 ㎐). LC/MS (M+1): 176.
2,3-디클로로-5-비닐피리딘 3의 제조
0℃로 냉각 및 교반된, 톨루엔((200 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.0 g)의 슬러리에 포타슘 t-부톡사이드 (3.07 g)를 일부분씩 가하여, 황색 슬러리를 생성하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 (6 mL)에 용해된 2,3-디클로로-5-포르밀피리딘 (2, 4.0 그램, 22.72 mMol)를 적하하여 가하여, 보라색의 슬러리를 생성하였다. 반응 혼합물을 0℃로 데우고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 포화 수성 식염수 (150 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 수득된 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (0-10%)/헥산의 기울기(gradient)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 정제하여, 2.77 g의 원하는 생성물 3 (70%)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (1 H, d, J = 2.19 ㎐), 7.80 (1 H, d, J = 2.19 ㎐), 6.63 (1 H, dd, J = 10.96, 17.80 ㎐), 5.86 (1 H, d, J = 17.80 ㎐), 5.45 (1 H, d, J = 10.96 ㎐). LC/MS (M+1): 174.
케탈 5의 합성
1.1 eq. 부분의 피페리디닐 케탈 4를 톨루엔 중의 2,3-디클로로-4-비닐-피리딘 3의 용액에 가한 후, 1.1 eq.의 NaOtBu, 0.05 eq.의 Pd(OAc)2, 및 0.05 eq.의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP)을 가하였다. 수득된 용액을 마그네틱 스터러 바로 교반하고, 질소 하에서 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각하고, EtOAc와 함께 Celite를 통하여 여과하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 헥산 중의 50% EtOAc의 용액과 함께 실리카 겔의 패드를 통과시켜, 원하는 케탈 5를 제공하였다.
케톤 6의 합성
화합물 5를 THF에 용해시키고, 동일한 부피의 4N aq. HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후, 용액을 aq. K2CO3 로 염기성으로 한 후, EtOAc로 추출하고, Na2SO4,로 건조시키고, 농축하여 케톤 6을 제공하였다.
트리플레이트(triflate) 8의 합성
케톤 6을 질소 분위기하, 실온에서 THF에 용해시켰다. 수득된 용액을 -78℃까지 냉각하고, 1.3 eq.의 LiHMDS (THF 중 1M)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 냉각하고, 코민 시약(Comins' reagent) 7 (1.0 eq.)의 THF 용액을 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 1시간의 기간에 걸쳐 실온으로 데운 후, 실온에서 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 이 기간 후에, 용매를 제거하고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 / 헥산의 기울기를 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 트리플레이트(triflate) 8을 제공하였다.
카르복사미드 9의 합성
화합물 8, 2.0 eq.의 아닐린, 및 2.2 eq.의 트리에틸아민을 질소 분위기하, 실온에서 THF에 용해시켰다. 수득된 용액을 2~10분 동안 교반하고, 0.2 eq.의 Pd(OAc)2 및 0.2 eq.의 DPPP를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 씻어냈다. 반응 혼합물을 일산화탄소 가스로 씻어냈다(flushed). 수득된 반응 혼합물을 35분 동안 72℃에서 교반하였다. 이 시간 후에, 용매를 제거하고, 수득된 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 카르복사미드 9를 제공하였다.
디올 10의 합성
상기 9에서 형성된 비닐피리딘-카르복사미드의 1 M t-부탄올 용액을 t-부탄올 및 물 (1:1 비율) 중의 ADmix-α(비닐피리딘-카르복사미드 9의 각 mmol에 대하여 1.34 gm ADmix-α)의 냉각된(℃) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 소듐 설파이트를 가하였다. 수득된 슬러리를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 기울기로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 정제하여, 원하는 생성물 10을 제공하였다.
2,3-디클로로-5-비닐피리딘 3을 제조하는 양자택일적 방법
[반응식 2]
5,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 13
디클로로에탄 (1.2 L) 중의, 6-디클로로니코틴산 11 (600 g, 3.125 mole) 및 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)의 잘 교반된 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (743.56 g, 6.25 mole)를 교반하면서 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하도록 설정하고, 포화 수성 소듐 비카보네이트가 채워진 가스 트랩을 갖추고, 반응 혼합물이 투명한 용액을 형성할 때까지 약 3시간 동안 75℃에서 가열하였다. 메탄올에서 급냉된(quenched) 샘플의 LC/MS는 메틸 에스테르만을 나타내었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하 농축하여, 진한 페이스트로써 5,6-디클로로니코티노일 클로라이드 12를 산출하였다.
메틸렌 클로라이드 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (350.53 g, 3.59 mole)의 현탁액을 0℃(내부 온도, 드라이 아이스/아세톤 욕)로 냉각하고, 트리에틸아민 (711.5 g, 7.03 mole)을 가하였다. 상기로부터의 5,6-디클로로니코티노일 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 (2.4 L)에 용해시키고, 내부 온도가 15℃를 넘지 않는 속도로 상기 혼합물에 가하였다. 산 클로라이드의 첨가 후에, 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도로 서서히 데웠다.
조 반응 혼합물을 2 L 물에 붓고, 층들을 분리하여, 수성층을 2 × 500 mL 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 이후, 고체를 1 L의 끓는 헥산으로 처리하고, 환류하 ~10분 동안 가열하였다. 수득된 흐린 오렌지색 용액을 어두운 황갈색 타르로부터 경사분리하여, 냉각시켰다. 이 단계를 타르 2 × 500 mL 로 반복하였다. 헥산 혼합물을 먼저 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. 수득된 황색 바늘(needles)을 진공 여과에 의하여 수집하고, 공기 건조하여 730 g(99%)의 원하는 아미드를 산출하였으며, 이는 다음 단계로 수행하는데 적합하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.68 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.59 (OCH3, 3H), 3.40 (NCH3, 3H).
5,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 3의 2-프로판올 재결정화
전술한 과정을 600 g의 5,6-디클로로니코틴산 11을 이용하고, 조생물이 분리될 때까지 모든 다른 시약 및 비율은 동일하게 유지하면서 수행하였다. 조생성물을 뜨거운 2-프로판올, 1.4 mL/g에 용해시키고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 수득된 흐린 황색 고체를 여과에 의하여 분리하고, 수득된 상청액을 0℃로 냉각하여 제2 생성물(crop)을 산출하였다. 이어서 상청액의 부피를 약 70% 감소시키고, 0℃로 냉각하여, 약간 어두운 황색의 제3 생성물(crop)을 산출하였으며, 이는 LC/MS에 의하여 처음 2개의 생성물들과 동일하였다. 전체적으로 730 g이 97 % 수율로 분리되었다.
1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-에탄온 14
-35℃(내부 온도, 드라이 아이스/아세톤 욕)로 냉각된, 무수 THF (2.335 L) 중의 5,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 13 (549 g, 2.335 mole)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (913 g, 2.68 mole)을 내부 온도가 -10℃를 넘지 않는 속도로 천천히 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 -25~-15℃에서 3시간 동안 교반하였고, 그 시점에서 분취물(aliquot)을 LC/MS에 의하여 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다.
반응 혼합물을 2.3 L의 1N HCl에 부었다. 층들을 분리하고, 수성층을 2 × 500 mL 디에틸에테르로 세척하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하 농축하여, 흐린 황색 고체를 산출하였다.
상기 고체를 450 mL의 뜨거운 2-프로판올에 용해시켰다. 냉각시에, 이 용액은 흐린 황색 바늘로 침전되었다. 혼합물을 더 냉각하고(얼음/물 욕) 및 수득된 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 공기 건조하였다. 2-프로판올 상청액을 농축하여, 바늘 형태의 추가적인 생성물(crop)을 생성하였다. 총수율 431 g, 97%. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 2.62 (COCH3, 3H).
1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-에탄올 15
드라이 아이스/아세톤 욕으로 0℃로 냉각된, 잘 교반된, 메탄올 (3.5 L) 중의 소듐 보로하이드라이드 (66.21 g, 1.75 mole)의 현탁액에, 1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-에탄온 14 (665 g, 3.5 mole)을 온도가 0℃로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 고체 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가적으로 1시간 동안 교반하였으며, 그 시간 후에 분취액의 LC/MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다.
메탄올을 감압하에서 제거하고, 잔사를 2 L의 디에틸에테르 및 2 L의 1 N HCl에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 2 × 250 mL 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하 농축하여, 흐린 황색 오일 670 g, 99%을 산출하였으며, 이는 더 이상의 정제 없이 계속되었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ8.20 (m, 1H), 7.82 (m, 1H) 4.96 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.5㎐, 3H).
1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-에탄올 (15) 하이드로클로라이드 염 형성
에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-에탄올 15 (200 g, 1.04 mole)의 용액에, 에틸 아세테이트 (265 mL) 중에 디옥산 (265 mL, 1.06 mole) 중의 4N HCl을 수동으로 교반하면서 용해시킴으로써 제조된 디옥산/에틸 아세테이트 중의 수소 클로라이드의 용액을 가하였다. 잠시 후에, 크림 색 고체가 침전되기 시작하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음/물 욕에서 더 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 추가적인 에틸 아세테이트 (250 mL)로 세척하고, 약 20분 동안 공기 건조시켰다. 이 고체(231g, 97% 수율)는 미량의 에틸 아세테이트를 함유하였고, 추가적인 건조 없이 다음 반응에 적합하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.36 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) 4.92 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5㎐, 3H).
2,3-디클로로-5-비닐-피리딘 3
클로로벤젠 (3 L) 중의 1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-에탄올 15 (311 g. 1.62 mole)의 용액에, p-톨루엔 설폰산 (431 g, 2.5 mole)을 가하였고, 물을 동시에 제거하면서 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 약 500 mL로 농축하고, 2 L의 물로 희석하고, 3 × 1 L 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 낮은 열을 가하면서 감압하 농축시키고, 500 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 2 Kg 실리카 컬럼의 상부에 적용하였다. 정제된 비닐 피리딘은 헥산 중의 에틸 아세테이트의 약간의 기울기, 0% 내지 10%로 용리되었다. 178.55 g의 100% 순수한 2,3-디클로로-5-비닐피리딘이 투명한 오일로써 수집되었고, 이는 4℃로의 냉각시에 응고되었다. 63% 수율. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (m, 1H), 7.80 (dd, J =12, 18㎐, 1H), 6.62 (d, J = 18㎐, 1H), 5.46 (d, J = 12㎐, 1H).
중간체 플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 (21)의 합성
1 단계: 8-(3-플루오로-피리딘-2-일)-2,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (17)의 제조
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 4 (114.29 g, 798.23 mMol)를 질소 하에서 무수 톨루엔 (900 mL)에 용해시켰다. 팔라듐 아세테이트 (1.706 g, 7.6 mMol), 이어서 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (3.14 g, 7.6 mMol), 및 소듐 t-부톡사이드 (76.7 g)를 가하고, 혼합물을 히팅 맨틀을 이용하여 기계적으로 교반(패들 스터러)하면서 70℃로 데웠다. 톨루엔 (500mL) 중의 2-클로로-3-플루오로피리딘 16 (100 g, 760.2 mMol)를 온도가 75℃를 넘지 않도록 하면서 적하하여 가하였다. 반응 진행 중에 0.5시간 간격으로 반응의 LC/MS가 이루어졌다. 1시간 동안 300 mL의 상기 용액을 가한 후에, LC/MS는 반응이 중단되었음을 나타내었고, 추가적 부분의 팔라듐 아세테이트 (426.5 mg, 1.8 mMol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (785 mg, 1.8 mMol)을 가하였다. 500 mL 시점(2h)에서, 추가적인 부분의 팔라듐 아세테이트 (426.5 mg, 1.8 mMol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (785 mg, 1.8 mMol)을 가하였다. 최종 100 ml의 용액을 가하고, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 소결 깔때기를 이용하여 실리카 겔 (500 g)을 통하여 여과하였다. 필터 패드를 헥산: 에틸 아세테이트 (4:1, 4L)로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발 건고하여, 황색 오일을 남겼으며, 이를 가만히 두어서 응고시켰다. 이는 2 mmHg (2.7 mbar), 진공에서 증류에 의하여 정제되어, 표제 화합물 17 (176 g, 97%)을 제공하였다. 끓는점 = 114-117℃, 녹는점 = 45-47℃. δH {400 ㎒, CDCl3} 7.98 (1H, dt, J = 5, 1㎐), 7.20 (1H, dq, J = 7.5, 1 ㎐), 6.72 (1H, dt, J = 7.5, 1 ㎐), 4.00 (4H, s), 3.61 (4H, m), 1.82 (4H, m).
2 단계: 3'-플루오로-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-[1,2']비피리디닐-4-온 (18)
8-(3-플루오로-피리딘-2-일)-2,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 17 (347 g, 1.456 Mol)을 아세트산 (700 mL) 및 물 (140 mL)에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 질소 하에서 85℃로 가열하였다. LC/MS는 이 단계에서 92% 변환(conversion)에서의 반응을 나타낸다. 혼합물을 진공에서 증발 건고하여, 오렌지색 오일을 남겼다. 이 물질은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
3 단계: 3'-플루오로-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카보니트릴 (19)
오일을 물 (1,000 mL)로 희석하고, 소듐 비카보네이트를 이용하여 pH 8로 조심스럽게 중화하였다. 에틸 아세테이트 (1L), 이어서 소듐 시아나이드 (85.7 g, 1.747 Mol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (2 × 1L)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 건조하고(MgSO4), 용매를 진공에서 증발 건고하여, 오렌지색 오일을 남겼다. 이 물질을 헥산: 에틸 아세테이트 (12: 1) (20 L, 버려짐)로 용리되는 플래쉬 실리카 (ca 1Kg) 패드 상에서 크로마토그래피하여, 더 높게 흐르는 불순물을 제거한 후, 헥산: 에틸 아세테이트 (5: 1) (20 L)로 용리하여, 흐린 황색 오일을 제공하였다. 이를 헥산 (1 L)에 현탁시키고, 원하는 생성물의 씨앗 결정을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 얼음물 냉각하면서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물 19 (225 g, 70 %)를 흰색 고체로써 제공하였다. m.p. = 76-78 oC. δH {400 ㎒, CDCl3} 8.00 (1H, dt, J = 5, 1㎐), 7.25 (1H, dq, J = 7.5, 1㎐), 6.80 (1H, dt, J = 5, 1 ㎐), 3.85 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.92 (1H, s), 2.23 (2H, m), 2.02 (2H, m).
4 단계: 3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카보니트릴 (20)
3: 3'-플루오로-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카보니트릴 19 (100g, 450.2 mMol)을 무수 피리딘 (1,000 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (85 mL, 940 mMol)를 첨가 중에 온도가 10℃를 넘지 않도록 하면서 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 지체 냉각 욕(lagged cooling bath)을 이용하여 하룻밤동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 얼음-물 (3,000 mL)에 조심스럽게 붓고, 포타슘 포스페이트 버퍼를 이용하여 pH를 6.0으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 2,000 mL)로 추출하고, 건조하고(MgSO4) 및 용매를 진공에서 증발 건고하여, 오렌지색 오일을 남겼다. 잔사를 헥산: 에틸 아세테이트 (10:1)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피하여, 표제 화합물 20 (65g, 72%)을 흰색 고체로써 제공하였다. m.p. = 76-77oC. δH {400 ㎒, CDCl3} 8.01 (1H, d, J = 5 ㎐), 7.27 (1H, dd, J = 20, 8 ㎐), 6.79 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.16 (2H, dd, J = 12, 3 ㎐), 3.65 (2H, t, J = 6 ㎐), 2.50 (2H, m).
5 단계: 3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 (21)
3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카보니트릴 (165 g, 811.9 mMol)을 6M 염산 (800 mL)에 용해시키고, 용액을 히팅 맨틀을 이용하여 28시간 동안 105℃로 가열하였다. 이 시간 후에 LC/MS가 이루어져, 반응이 98% 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발 건고하였으며, 잔사를 물 (2,000 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트를 이용하여 pH 4.9로 염기성화하였다. 고체를 여과하고, 물 (500 mL)로 세척하고, 진공하 건조하였다. 고체를 디클로로메탄 (2,000 mL)에 용해시키고, 건조하고(MgSO4), 용매를 증발 건고하여, 흐린 황색 고체를 제공하였다. 이를 헥산: 에틸 아세테이트 (3:1) (1,000 ml)로 트리터레이션(trituration)하여, 표제 화합물 21 (143 g, 79.5 %)을 흰색 고체로써 제공하였다. m.p. = 119-120oC. δH {400 ㎒, CDCl3} 8.02 (1H, dt, J = 5, 2 ㎐), 7.25 (1H, ddd, J = 20, 10, 1 ㎐), 7.17 (1H, m), 6.76 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5 ㎐), 2.55 (2H, m).
양자택일적인 5 단계: 백금 촉매 PtH(PMe2O)2(PMe2OH)의 제조
디메틸포스핀 옥사이드 (1.6 g, 20.5 mMol)를 질소 하에서, 무수 톨루엔 (100 mL) 중의 테트라키스-트리페닐포스핀 백금 (5.0 g, 4.02 mMol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 약 15분 후에, 용액이 형성되었으며, 추가로 약 10분 후에, 생성물이 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 혼합물을 무수 디에틸에테르 (100 mL)로 희석하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 건조하여, 담황색 고체로써 원하는 생성물(1.3 g)을 제공하였다. 여과액을 진공에서 약 (20 ml)로 농축하고, 에테르 (100 mL)를 가하여 추가적인 생성물을 침전시켰으며, 이를 여과하고 진공에서 건조하여 추가적인 (200 mg)을 제공하였다.
3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복사미드 (22)
3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카보니트릴 20 (10.0 g, 49.2 mMol)를 교반 및 가열하면서 에탄올: 물 (2:1, 150 mL)에 용해시켰다. PtH(PMe2O)2(PMe2OH) (50 mg, 0.025 mol%)를 가하고, 용액을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. LC/MS는 이 시간 후에 반응이 100% 완결되었음을 나타내었다. 냉각된 용액을 진공에서 증발 건고하여, 흰색 고체를 남겼다. 고체를 실리카 겔의 플래쉬 패드를 통하여 여과하여, 표제 화합물을 흰색 고체(10.9 g, 100%)로써 제공하였다.
3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 (21)
3'-플루오로-3,6-디하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복사미드 (8.75 g, 39.5 mMol)를 6M 염산 (100 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. LC/MS는 이 시간 후에 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 물 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 포타슘 카보네이트를 이용하여 pH 5.8로 염기성화하였으며, 이 시점에서 침전이 형성되었다. 이를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 건조하고(MgSO4), 용매를 진공에서 증발 건고하여, 표제 화합물 7을 흰색 고체(7.2 g, 82%)로써 제공하였다.
21을 형성하는 이 2단계 과정은 2가지 이유에서 니트릴의 직접적인 가수분해보다 우수한 점에서 바람직하다. 첫 번째로, 2가지 반응은 더 깨끗하여, 분석학적으로 순수한 무색 생성물을 제공하는 반면에, 니트릴 가수분해는 황색 고체를 제공하여, 착색 불순물을 제거하기 위한 트리터레이션(trituration)을 필요로 한다. 두 번째로, 상기 2단계 과정은 100% 변환을 위하여 4시간 만을 필요로 하는 매우 빠른 반면에, 니트릴 가수분해는 28시간을 필요로 하며, 단지 98%만이 완결된다.
디올 A14 및 B14의 합성
24의 합성
티오닐 클로라이드 (10 mL) 중의 산 23 (1.96 g, 6.51 mMol)의 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 다음 단계를 위하여 증발 건고하였다.
상기 조(crude) 산 클로라이드에, DCM (30 mL) 및 4-트리플루오로메틸아닐린 (1.20 g, 6.51 mMol)을 0℃에서 가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 피리딘 (1.58 mL)에 적하하여 가하고, 0℃에서 추가적으로 2시간 동안 계속 교반하였다. 소듐 비카보네이트 수성 용액으로 급냉(quenching)시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축 건고하여, 조생성물 24을 수득하였으며, 이를 5% EtOAc/헥산으로 세척하여 95% 수율로 흰색 고체를 제공하였다. 24: 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.62 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.43 (dd, J=2.2, 12.1 ㎐, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.22 (dd, J=3.0, 6.2 ㎐, 2H), 3.72 (t, J=5.7 ㎐, 2H), 2.66 (m, 2H), m/z (M+1): 444.2.
25의 합성
화합물 24 (0.89 g, 2.0 mMol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (10 ml, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액 )의 용액에, 4,4,6-트리메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보리난 (0.62 g, 4.0 mMol) 및 디클로로메탄 (1:1)을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체 (0.082 g, 0.1mmol)를 실온에서 가하였다. 이후, 혼합물을 하룻밤동안 환류하에 가열하였다. 물로 급냉(quenching)시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축 건고하여, 조생성물을 수득하였으며, 이는 헥산/EtOAc (4:1)으로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 화합물 25를 흰색 고체로써 48%의 수율로 제공하였다. 25: 1H NMR (CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 2.62 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 392.2.
A14의 합성
tert-부탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중의 화합물 25 (0.16 g, 0.409 mMol)의 현탁액에, AD-mix-α(0.68 g, 0.409 mMol)를 0℃에서 가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온까지 데우고, 48시간 동안 교반을 계속하였다. 소듐 비카보네이트 수성 용액으로 급냉한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축 건고하여, 조생성물 A14를 수득하였으며, 이를 EtOAc로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 순수한 화합물 A14를 흰색 고체로써 제공하였다. 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess (ee))는 >99%로 검출되었다. A14: 1H NMR (CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 7.63 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J=1.8, 13.8 ㎐, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J=2.9, 6.1 ㎐, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.61 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 426.5.
B14의 합성
tert-부탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중의 화합물 25 (0.16 g, 0.409 mMol)의 현탁액에, AD-mix-β(0.68 g, 0.409 mMol)를 0℃에서 가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온까지 데우고, 48시간 동안 교반을 계속하였다. 소듐 비카보네이트 수성 용액으로 급냉한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축 건고하여, 조생성물 B14를 수득하였으며, 이는 EtOAc로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제되어 순수한 화합물 B14를 흰색 고체로써 제공하였다. 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess (ee))는 >99%로 검출되었다. B14: 1H NMR (CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 7.63 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J=1.8, 13.8 ㎐, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J=2.9, 6.1 ㎐, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.61 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 426.5.
디올 E2 및 F2의 합성
26은 24와 동일한 과정을 이용하여 합성되었다. 26: 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.24 (dd, J=2.8, 6.1 ㎐, 2H), 3.72 (t, J=6.5 ㎐, 2H), 2.67 (m, 2H), m/z (M+1): 445.2.
1,2-디메톡시에탄/에탄올/물 (9mL/4.5mL/9mL) 중의 화합물 26 (1.34 g, 3.0 mMol) 및 포타슘 카보네이트 (1.40 g, 10.1 mMol)의 용액에, 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.0 mL, 6.0 mMol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.60 g, 0.85 mMol)을 실온에서 가하였다. 이후, 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 물로 급냉한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축 건고하여, 조생성물을 수득하였으며, 이는 헥산/EtOAc (4:1)로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 순수한 화합물 27을 흰색 고체로써 88% 수율로 제공하였다. 27: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 8.08 (d, J=1.8, 8.8 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.6, 14.4 ㎐, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.71 (d, J=17.4 ㎐, 1H), 5.24 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 4.24 (dd, J=2.9, 6.4 ㎐, 2H), 3.72 (t, J=5.6 ㎐, 2H), 2.64 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 393.2.
E2는 A14와 동일한 과정을 이용하여 합성되었다. E2: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 4.20 (dd, J=2.9, 6.2 ㎐, 2H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.63 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 427.5. ee: >99%.
F2는 B14와 동일한 과정을 이용하여 합성되었다. F2: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 4.20 (dd, J=2.9, 6.2 ㎐, 2H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.63 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 427.5. ee: >99%.
(S)-1-(5-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복사미드 (I5)의 합성
1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복실산 (23)의 합성
고무 격벽을 갖춘 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 10 g의 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복실산 21 (45 mMol)를 주입하고, 170 mL 디클로로메탄 (DCM)에 용해하였다. 주사기로, 1.1 당량(equivalents)의 브롬 (49.5 mMol)을 상기 용액에 천천히 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 진행되도록 하였다. 침전을 진공 여과에 의하여 수집하고, 2 × 100 mL DCM로 세척하였다. 필터 케이크를 2L 비커에 옮기고, 300 mL의 1N aq. 소듐 하이드록사이드로 덮고, 모든 고체가 용해될 때까지 마그네틱 스터러 바로 교반하였다. 용액을 1000 mL 추출 깔때기에 옮기고, 2 × 100 mL 에틸 아세테이트 (EtOAc)와 함께 진동시켰다. 유기층을 경사분리하고, 수성층을 50 mL의 2N aq. HCl로 산성화하였다. 조 화합물 23을 2 × 100 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 진공하 농축하고, 뜨거운 EtOAc로부터 흰색 바늘(needles)로써 결정화하였다. 23: (55% 흰색 고체): m/z 301, 1H NMR (DMSO) δ 12.42 (s, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.93-7.87 (m, 1 H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.58-3.52 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 2 H).
1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복사미드 (29)의 합성
스크류-탑 격벽을 갖는 50 mL 유리병에서, 1.03 g의 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복실산 23 (3.32 mMol)을 0℃로 냉각하였다. 10 mL의 티오닐 클로라이드를 고체 상에 직접 붓고, 유리병이 실온에 도달할 때까지 교반하였다. 유리병을 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 메탄올 중의 산의 메틸 에스테르를 이용하는 LC/MS에 의하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 황색 고체가 건조될 때까지 휘발분을 진공하에서 제거하였다. 모든 물질은 더 이상의 특성화없이 그대로 다음 반응에 이용되었다. 스크류-탑 격벽을 갖는 50 mL 유리병에서, 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르보닐 클로라이드 (28)를 10 mL 테트라하이드로푸란 (THF)에 용해시키고, 마그네틱 스터러 바로 교반하고, 0℃로 냉각하였다. 1.1 eq.의 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸 (3.65 mMol)을 2 mL의 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시키고, 용액을 천천히 유리병에 가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후에, 3 eq.의 피리딘 (9.96 mMol)을 혼합물에 적하하여 가하고, 반응을 18시간 동안 진행시켰다. 침전을 진공 여과에 의하여 수집하고, 2 × 15 mL EtOAc로 세척하였다. (30% 흰색 고체): m/z 451, 1H NMR (DMSO) δ 12.43 (s, 1 H), 8.17-8.10 (m, 1 H), 7.96-7.95 (m, 1 H), 7.86-7.78 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.64-3.51 (m, 2 H), 2.59-2.53 (m, 2 H).
1-(3-플루오로-5-비닐피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복사미드 (30)의 합성
687 mg의 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복사미드 29 (1.52 mmol) 및 0.05 eq.의 PdCl2dppf 촉매 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 0.08 mMol, Sigma-Aldrich)를 스크류-탑 격벽을 갖춘 50 mL 유리병에 넣고, 2 mL의 무수THF에 현탁시켰다. 이후, THF (3.04 mL, Sigma-Aldrich) 중의 2 Eq.의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하고, 유리병을 65℃로 가열하였다. 1.1 Eq.의 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.6 mMol, Sigma-Aldrich)를 주사기를 통하여 유리병에 가하고, 18시간에 걸쳐 반응을 진행시켰다. 반응 혼합물을 500 mL 추출 깔때기로 옮기고, 250 mL의 물로 희석하였다. 화합물을 2 × 100 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공하 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc의 기울기로 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물(LC/MS에 의하여 시각화됨)을 함유하는 분획을 농축하고, 더 이상의 정제 또는 특성화없이 이용하였다.
(S)-1-(5-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복사미드 (I5)의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(3-플루오로-5-비닐피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복사미드 30의 조 잔사를 15 mL 이소프로필 알코올 및 15 mL 물의 용액에 용해시켰다. 용액을 얼음욕에서 5℃로 냉각한 후에, 1.7 g의 AD Mix α(Sigma-Aldrich)를 한번에 가하였다. 반응을 18시간 진행되도록 하였고, 이 시간에서 모든 출발 물질이 소모되었다. 반응 혼합물을 500 mL 추출 깔때기에서 250 mL의 물로 희석하였고, 2 × 100 mL EtOAc로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하였고, 농축하여 잔사를 얻고, 먼저 헥산 중의 EtOAc의 기울기로, 다음으로 DCM 중의 메틸 알코올의 기울기로 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축한 후, 최종 생성물을 DCM, 메틸 알코올, 및 헥산의 가열된 용액으로부터 침전시켰다. 최종 두 반응에 걸쳐 0.6% 수율. m/z: 432, 1H NMR (DMSO) δ 12.40 (s, 1 H), 8.00-7.95 (m, 1 H), 7.94-7.87 (m, 1 H), 7.80-7.72 (m, 1 H), 7.50-7.41 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 5.36-5.31 (m, 1 H), 4.79-4.72 (m, 1 H), 4.55-4.48 (m, 1 H), 4.17-4.11 (m, 2 H), 3.61-3.53 (m, 2 H), 3.53-3.37 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 2 H).
X가 S인 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 Ar2-NCO의 이소시아네이트 대신에 화학식 Ar2-NCS의 이소티오시아네이트가 이용된 점을 제외하고는, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 제공하기 위한 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
m = 1인 경우, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 혼합물이 일반적으로 얻어진다. 혼합물은 통상적인 방법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리될 수 있다.
이소티오시아네이트는 구입가능하며, 또는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 Ar2NH2의 아민과 티오포스젠(thiophosgene)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다(예를 들어, Tetrahedron Lett ., 41(37):7207-7209 (2000); Org . Prep . Proced ., Int ., 23(6):729-734 (1991); J. Heterocycle Chem., 28(4): 1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem ., 41(3):303-310 (1988); 및 Tetrahedron . Lett ., 42(32):5414-5416 (2001) 참조).
또는, 화학식 Ar2-NCS의 이소티오시아네이트는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, THF 중의 트리에틸아민의 존재하에, 화학식 Ar2NH2의 아민을 탄소 디설파이드와 반응시킨 후, 과산화수소 및 물 중의 염산과의 반응에 의하여 제조될 수 있다(예를 들어, J. Org . Chem ., 62(13):4539-4540 (1997) 참조).
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 치료학적 용도
본 발명에 따르면, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 상태(Condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다.
일 실시예에서, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물이 TRPV1을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 임의의 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. TRPV1을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 상태의 예는 통증, UI, 궤양, IBD, 및 IBS를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 통증은 암 통증, 분만통, 심근경색 통증, 췌장 통증, 산통, 수술후 통증, 두통, 근육통, 관절염 통증, 및 치은염 및 치주염을 포함하는 치주 질환과 관련된 통증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 동물의 염증 또는 염증성 질환과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 통증은 국부 염증 반응 및/또는 전신 염증일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 부위에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 기관 이식 거부반응; 심장, 폐, 간 또는 신장의 이식을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌, 기관 이식에 기인한 재산소화 손상(Grupp et al ., J. Mol , Cell Cardiol . 31:297-303 (1999) 참조); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 뼈 재흡수와 관련된 뼈 질환을 포함하는 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군(Barrett's syndrome), 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 만성 폐색성 기도 질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염(endophthalmitis)을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독증 합병증(uremic complications), 사구체 신염 및 신장증(nephrosis)을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염(sclerodermatitis), 건선(psoriasis) 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초화 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경 퇴화 및 알츠하이머병, 감염성 뇌수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환; Ⅰ형 및 Ⅱ형 진성 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환; 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신장병(미세 단백뇨증 및 진행성 당뇨병성 신장질환과 같은), 말초신경병증, 단발성 신경병증, 자율신경 장애, 발의 괴사, 동맥경화성 관상동맥질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당-고삼투성 혼수(non케토tic hyperglycemic-hyperosmolar coma), 발 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증(감염, 정강 반점(shin spot), 칸디다성 감염(candidal infection) 또는 당뇨병성 유지방성 괴사(necrobiosis lipoidica diabeticorum)과 같은)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 당뇨병 합병증; 면역-복합체 맥관염(immune-complex vasculitis), 및 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus (SLE)); 심장근육병증, 허혈성 심장병, 과콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증과 같은 심장의 염증성 질환; 또한 자간전증(preeclampsia), 만성 간부전, 및 뇌 및 척수 외상(trauma)을 포함하는 심각한 염증성 요소를 가질 수 있는 다양한 다른 질환, 및 암을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 염증성 질환에 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 그램-양성 또는 그램-음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 염증전 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학치료에 의하여 유발되는 쇼크, 예를 들어 염증전 사이토카인에 관련된 쇼크에 의하여 예시되는, 신체의 전신성 염증일 수 있는, 염증성 질환과 관련된 통증을 억제, 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 쇼크는 예를 들어 암에 대한 치료제로써 투여되는 화학치료제에 의하여 유발될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 UI를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 UI의 예는 급박 요실금(urge incontinence), 복압성 요실금(stress incontinence), 일류성 요실금(overflow incontinence), 신경원성 요실금(neurogenic incontinence), 및 전 요실금(total incontinence)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 궤양을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 궤양은 십이지장 궤양, 위궤양, 변연 궤양(marginal ulcer), 식도 궤양(esophageal ulcer), 또는 스트레스 궤양(stress ulcer)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 IBD를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 IBS를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 이용하여, 치료가능한 또는 예방가능한 IBS의 예는 경련성 결장형 IBS(spastic-colon-type IBS) 및 변비 우세성 IBS(constipation-predominant IBS)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 TRPV1에 대한 길항제로서 기계적으로 기능할 것으로 믿어진다.
본 발명은 또한 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 예를 들어 TRPV1을 발현하는 세포를 선택하기 위한 분석(assay)으로서 시험관내에서(in vitro ) 이용될 수 있으며, 따라서, 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 분석의 일부로서 유용하다. 이 방법은 일 실시예에서는, 동물의 세포를 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시킴으로써, 동물, 인간의 생체 내에서(in vivo ) 세포의 TRPV1 기능을 억제하는데 유용하다. 일 실시예에서, 이 방법은 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 UI를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 궤양을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 IBD를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조직의 예는 뉴런(neuronal), 뇌, 신장, 요로상피(urothelium), 및 방광 조직(bladder tissue)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. TRPV1을 발현하는 세포를 분석하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 치료적/예방적 투여 및 조성물
그들의 활성에 기인하여, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 수의학적으로 및 인간 의약에서 이롭게 유용하다. 전술한 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 그를 필요로 하는 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
동물에게 투여되는 경우, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 포함하는 본 조성물은 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 주입(infusion), 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의하여, 상피 또는 점막피부 라이닝(linings)을 통하여 흡수에 의하여(예를 들어, 경구, 직장, 및 장점막 등) 투여될 수 있으며, 다른 치료학적 활성제(therapeutically active agent)와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에의 캡슐화 등이 알려져 있으며, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 투여하는데 이용될 수 있다.
투여 방법은 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의하여, 또는 국부, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여 형태는 의사의 판단에 맡겨진다. 대부분의 경우, 투여에 의하여 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물이 혈류 내로 방출된다.
특정 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어, 제한적이지 않게, 수술 중 국부 주입에 의하여, 국부 적용, 예를 들어 수술후 상처 드레싱에 관한 국부 적용, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약 또는 관장에 의하여, 또는 이식물에 의하여 이루어질 수 있으며, 상기 이식물은 시알라스틱 막(sialastic membranes)과 같은 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
어떤 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 뇌실내, 경막내, 및 경막외 주사, 및 관장을 포함하는 임의의 적합한 경로로 중추신경계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들어, 옴마야 레저버(Ommaya reservoir)와 같은 레저버에 부착된 뇌실내 카테터에 의하여 용이하게 이루어질 수 있다.
폐투여는 예를 들어, 흡입기(inhaler) 또는 분무기(nebulizer), 및 에어로졸화제를 갖는 포뮬레이션을 이용하여, 또는 플루오로탄소 또는 합성 폐 계면활성제에서 관류를 통하여 채용될 수 있다. 어떤 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 전통적인 바인더 및 트리글리세리드와 같은 부형제와 함께 좌약으로서 제제화될 수 있다.
다른 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 소낭(vesicle), 특히 리포솜으로 전달되는 것이 바람직할 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 및 Treat et al ., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease 및 Cancer 317-327 및 353-365 (1989) 참조).
또 다른 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 조절-방출 시스템(controlled-release system) 또는 지연-방출 시스템(sustained-release system)으로 전달될 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에서 논의된 다른 조절- 또는 지연-방출 시스템도 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al ., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al ., N. Engl . J. Med . 321:574 (1989)). 다른 실시예에서, 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen 및 Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem . 23:61 (1983); Levy et al ., Science 228:190 (1985); During et al ., Ann . Neurol . 25:351 (1989); 및 Howard et al ., J. Neurosurg , 71:105 (1989) 참조). 또 다른 실시예에서, 조절- 또는 지연-방출 시스템은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 표적, 예를 들어 척추, 뇌, 위장관에 근접하여 놓여질 수 있으며, 따라서 전신 용량(systemic dose)의 일부만 필요로 한다.
본 조성물은 동물에 대한 적합한 투여를 위한 형태를 제공하기 위하여, 적당한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
그러한 약학적 부형제는 물, 및 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일과 같은 액체일 수 있다. 약학적 부형제는 염류(saline), 아카시아검(gum acacia), 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 동물에게 투여될 때 멸균이다. 물은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물이 정맥내로 투여되는 경우, 특히 유용한 부형제이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사가능한 용액을 위한, 액체 부형제로서 채용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 탕지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 조성물은, 원하는 경우, 미소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
본 조성물을 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지연-방출 포뮬레이션, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 이용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시예에서, 조성물은 캡슐의 형태이다(예를 들어, 미국특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약학적 부형제의 다른 실시예는 본 명세서에 참조로 병합된, Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
일 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 인간에 대한 경구 투여에 적합한 조성물로서 일상적 방법에 따라 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들어, 정제, 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 약학적으로 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여, 일 이상의 작용제, 예를 들어, 프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리와 같은 착향료(flavoring agents); 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위하여 코팅될 수 있으며, 이에 의하여 연장된 시간 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수 있다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물(driving compound)을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 막도 경구 투여되는 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의하여 흡수되며, 팽윤되어 구멍을 통하여 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 포뮬레이션의 급격한 상승 프로파일(spiked profiles)과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일(zero order delivery profile)을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 이용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 부형제는 약학적 등급의 것이다.
다른 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 정맥 투여용으로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 정맥 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 버퍼를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 주사 자리에서의 통증을 경감시키기 위하여 리도카인과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 또는 단위 제형(unit dosage form), 예를 들어 동결건조된 분말, 또는 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐트(sachette)와 같은 밀봉된 컨테이너 내의 물이 없는 농축물로서 함께 혼합되어 공급된다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 주입에 의하여 투여되는 경우, 그들은 예를 들어 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입병으로 투여될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 주사에 의하여 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합되도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 당업자에게 공지되어 있는 조절-방출 또는 지연-방출 수단에 의하여, 또는 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 예는 각각 참조로 본 명세서에 병합되는 미국특허: 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호에 기재된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 그 조합을 이용하여 일 이상의 활성 성분의 조절- 또는 지연-방출을 제공하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당업자에게 공지되어 있는 적합한 조절- 또는 지연-방출 포뮬레이션은 본 발명의 활성 성분과 함께 이용되기 위하여 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 조절- 또는 지연-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡(gelcaps), 및 캐플릿(caplets)과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 단일 단위 제형(single unit dosage forms)을 포함한다.
조절- 또는 지연-방출 약학적 조성물은 그들의 비-조절 또는 비-지연 대응물에 의하여 얻어지는 것에 비하여 약물 치료를 향상시키고자 하는 공통의 목표를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 조절- 또는 지연-방출 조성물은 최소의 시간으로 상태를 치료 또는 제어하기 위하여, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 최소량을 포함한다. 조절- 또는 지연-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 조절- 또는 지연-방출 조성물은 작용의 개시 시간 또는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 혈액 수준과 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 유해한 부작용 발생을 감소시킬 수 있다.
조절- 또는 지연-방출 조성물은 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 즉각적으로 생성하는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 상당한 양을 초기에 방출할 수 있으며, 연장된 시간 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위하여, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 다른 양을 점진적 및 계속적으로 방출할 수 있다. 신체에서 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물은 대사되고 신체로부터 분비되는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 양을 대체하는 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절- 또는 지연-방출은 pH의 변화, 온도의 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 다양한 조건에 의하여 자극될 수 있다.
상태의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 분석이 최적 투여량(dosage) 범위를 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량(dose)은 투여 경로, 및 상태(Condition)의 심각성(seriousness)에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 판단될 수 있다. 그러나, 적합한 유효 투여량(effective dosage amounts)은 전형적으로는 100 mg/체중 kg 이하이지만, 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 2500 mg/체중 kg의 범위이다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 체중 kg 당 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이며, 다른 실시예에서, 약 0.02 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg이며, 및 다른 실시예에서, 약 0.025 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg이다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 24시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 12시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 8시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 6시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 4시간 마다 투여된다. 본 명세서에 기재된 유효 투여량은 투여되는 총량을 나타내며; 즉, 일 이상의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물이 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여되는 총량에 상응한다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포가 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물과 시험관 내(in vitro)에서 접촉하는 경우, 세포에서 TRPV1 수용체 기능을 억제하기 위하여 유효한 양은 전형적으로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 현탁액 L 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 5 mg의 범위일 것이며, 일 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 2.5 mg/L, 다른 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.5 mg/L, 및 다른 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.25 mg/L이다. 일 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01 ㎕ 내지 약 1 mL이다. 다른 실시예에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 ㎕이다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포가 생체 내에서(in vivo) 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉하는 경우, 세포에서 수용체 기능을 억제하기 위하여 유효한 양은 전형적으로는 약 100 mg/체중 kg 이하이나, 일반적으로 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 2500 mg/체중 kg의 범위일 것이다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 체중 kg 당 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 범위이며, 다른 실시예에서, 약 0.020 mg/ 체중 kg 내지 약 50 mg/ 체중 kg, 및 다른 실시예에서, 약 0.025 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg이다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 약 24시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 12시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 8시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 6시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 4시간 마다 투여된다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 인간에게 이용되기 전에, 원하는 치료적 또는 예방적 활성에 대하여 시험관 내 또는 생체 내에서 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템은 안전성(safety) 및 효능(efficacy)을 증명하기 위하여 이용될 수 있다.
이를 필요로 하는 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는 본 방법은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여받은 동물에게, 다른 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 본 방법은 상기 세포를 다른 치료제의 유효량과 접촉시키는 것을 더 포함할 수 있다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 이내이다. 본 발명의 일 실시예에서, 다른 치료제가 동물에게 투여되는 경우, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효 투여량보다 작다. 이 경우에, 이론에 구속되지 않고, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 다른 치료제는 상태를 치료 또는 예방하는데 상승적으로 작용하는 것으로 믿어진다.
다른 치료제는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 비-스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(a Cox-Ⅱ inhibitor), 항구토제(antiemetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), a Ca2+-채널 차단제(Ca2+-channel blocker), 항암제(anticancer agent), UI 치료 또는 예방제, 궤양 치료 또는 예방제, IBD 치료 또는 예방제, IBS 치료 또는 예방제, 중독성 장애 치료제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료제, 불안 치료제, 간질 치료제, 뇌졸중 치료제, 발작 치료제, 소양증 상태 치료제, 정신병 치료제, 헌팅턴 무도병 치료제, ALS 치료제, 인지 장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 억제제, 운동장애 치료제, 또는 우울증 치료제, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디멥펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페닐 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(methadone), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(norpipanone), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam)과 같은 비-스테로이드 항염증제, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 비제한적인 진통제, 해열제, 비스테로이드 항염증 약물의 화학적 분류: 아스피린(aspirin), 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(salicylsalicylic acid), 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는, 살리실산 유도체; 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는, 파라-아미노페놀 -유도체; 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 및 에토돌락(etodolac을 포함하는, 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac), 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는, 헤테로아릴 아세트산; 메페남산(mefenamic acid) 및 메클로페남산(meclofenamic acid)을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acids )(페나메이트(fenamates)); 옥시캄(oxicams)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)) 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는, 에놀산(enolic acids); 및 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones)을 포함한다. NSAIDs의 좀더 상세한 설명을 위하여, 전체적으로 본 명세서에 참조로 병합되는, Paul A. Insel , Analgesic - Antipyretic and Anti - inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff 및 Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic , Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조.
유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제(alkanones), 및 그들의 조합은 전체적으로 본 명세서에 참조로 병합되는 미국특허 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 로페콕십(rofecoxib) 및 셀레콕십(celecoxib)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocryptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메틸세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetorone), 피조틸린(pizotyline, 프로프라놀롤(pizotyline), 리스페리돈(risperidone), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 치료제는 또한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 임의의 잠재적인 부작용을 감소하는데 유용한 작용제일 수 있다. 예를 들어, 다른 치료제는 항구토제일 수 있다. 유용한 항구토제의 예는 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로프페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(odansteron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민(acetylleucine monoethanolamine), 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 시클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴아민(scopolamine), 설프리드(sulpiride), 테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron), 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 β-아드레날린 차단제는 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모설라볼(amosulabol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀롤(atenolol), 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부티드린 하이드로클로라이드(butidrine hydrochloride), 부토피롤롤(butofilolol), 카라졸롤(carazolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 세타몰롤(cetamolol), 클로라놀롤(cloranolol), 딜레발롤(dilevalol), 에파놀롤(epanolol), 에스몰롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티파놀롤(metipranolol), 메토프롤롤(metoprolol), 모프롤롤(moprolol), 나돌롤(nadolol), 나독솔롤(nadoxolol), 네비발롤(nebivalol), 니페날롤(nifenalol), 니프라딜롤(nipradilol), 옥스프래놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프락톨롤(practolol), 프로네탈롤(pronethalol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 설피날롤(sulfinalol), 탈리놀롤(talinolol), 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤(timolol), 톨리프롤롤(toliprolol), 및 시베놀롤(xibenolol)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드(acetylpheneturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloxidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티르산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베클라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘브로마이드(calcium bromide), 카바마제핀(carbamazepine), 신로미드(cinromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로밥(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 설페이트, 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methy-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜석시미드(phensuximide), 페닐메틸바르비투르산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소듐(phethenylate sodium), 포타슘 브로마이드, 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 소듐 브로마이드, 솔라넘(solanum), 스트론튬 브로마이드, 수클로페니드(suclofenide), 설티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항우울제는 비네달린(binedaline), 카록사존(caroxazone), 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람((S)-citalopram), 디메타잔(dimethazan), 펜카민(fencamine), 인달핀(indalpine), 인델록사진 하이드로클로라이드(indeloxazine hydrocholoride), 네포팜(nefopam), 노미펜신(nomifensine), 옥시트립탄(oxitriptan), 옥시페르틴(oxypertine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 티아제심(thiazesim), 트라조돈(trazodone), 벤목신(benmoxine), 이프로클로지드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 니알라미드(nialamide), 옥타목신(octamoxin), 페넬진(phenelzine), 코티닌(cotinine), 롤리시프린(rolicyprine), 롤리프람(rolipram), 마프로틸린(maprotiline), 메트랄린돌(metralindole), 미안세린(mianserin), 미르타제핀(mirtazepine), 아디나졸람(adinazolam), 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립틸린옥사이드(amitriptylinoxide), 아목사핀(amoxapine), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데메십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 플루시진(fluacizine), 이미프라민(imipramine), 이미프라민 N-옥사이드, 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹십틸린(noxiptilin), 오피프라몰(opipramol), 피조틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 티아넵틴(tianeptine), 트리미프라민(trimiprmine), 아드라피닐(adrafinil), 베낙티진(benactyzine), 부프로피온(bupropion), 부타세틴(butacetin), 디옥사드롤(dioxadrol), 둘록세틴(duloxetine), 에토페리돈(etoperidone), 페바르바메이트(febarbamate), 페목세틴(femoxetine), 펜펜타디올(fenpentadiol), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루목사민(fluvoxamine), 헤마토포르피린(hematoporphyrin), 하이페리신(hypericin), 레보파세토페란(levophacetoperane), 메디폭사민(medifoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 모클로베미드(moclobemide), 네파조돈(nefazodone), 옥사플로잔(oxaflozane), 피베랄린(piberaline), 프로린탄(prolintane), 피리석시데아놀(pyrisuccideanol), 리탄세린(ritanserin), 록신돌(roxindole), 루비디움 클로라이드(rubidium chloride), 설피리드(sulpiride), 탄도스피론(tandospirone), 토잘리논(thozalinone), 토페나신(tofenacin), 톨록사톤(toloxatone), 트라닐시프로민(tranylcypromine), L-트립토판(L-tryptophan), 벤라팍신(venlafaxine), 빌록사진(viloxazine), 및 지멜리딘(zimelidine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제의 예는 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 아스라디핀(isradipine), 락시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 시난리진(cinnarizine), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 및 페르헥실린(perhexiline)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항암제의 예는 아시비신(acivicin), 아클라누비신(aclarubicin), 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도제레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라기나제(asparaginase), 아스페르린(asperlin), 아자시티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스타트(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 비카루타미드(bicalutamide), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비제레신(bizelesin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 브레퀴나르 소듐((brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 카르제레신(carzelesin), 세테핀골(cedefingol), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 데시타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지쿠온(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride), 드롤록시펜(droloxifene), 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 두아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride), 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride), 에르부로졸(erbulozole), 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride), 에스트라무스틴(estramustine), 에스트라무스틴 포스페이트 소듐(estramustine phosphate sodium), 에타니다졸(etanidazole), 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 에토프린(etoprine), 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 프록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 플루오로우라실(fluorouracil), 플루로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride), 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 인터류킨 Ⅱ(재조합 인터류킨 Ⅱ 또는 rIL2를 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ⅰa, 인터페론 감마a-Ⅰb, 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate), 레트로졸(letrozole), 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 리아조졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride), 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium), 로무스틴(lomustine), 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride), 마소프로콜(masoprocol), 메이탄신(maytansine), 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토트렉세이트 소듐(methotrexate sodium), 메토프린(metoprine), 메투레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스페르(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸(nocodazole), 노갈라마이신(nogalamycin), 또는 마플라틴(maplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클라탁셀(paclitaxel), 페가스파르가제(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate), 페르포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포설판(piposulfan), 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 소듐(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride), 푸로마이신(puromycin), 푸로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride), 피라조푸린(pyrazofurin), 리보프린(riboprine), 로그레티미드(rogletimide), 사핀골(safingol), 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride), 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 소듐(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride), 스피로무스틴(spiromustine), 스피로프라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조토신(streptozotocin), 설로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 소듐(tecogalan sodium), 테카푸르(tegafur), 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조푸린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate), 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 투불로졸 하이드로클로라이드(bulozole hydrochloride), 우라실 머스타드(uracil mustard), 우레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate), 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate), 빈류로신 설페이트(vinleurosine sulfate), 비노렐빈 타트르레이트(vinorelbine tartrate), 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate), 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 항암 약물의 예는 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실(5-ethynyluracil); 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그로그라폴리드(andrographolide); 신생혈관형성(angiogenesis) 억제제; 길항제(antagonist) D; 길항제(antagonist) G; 안타렐릭스(antarelix); 항-배방화 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐(antiandrogen), 전립성 암종(prostatic carcinoma); 안티에스트로겐(antiestrogen); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아포토시스 유전자 조절자(apoptosis gene modulators); 아포토시스 조절자(apoptosis regulators); 아푸린산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아민화효소(arginine deaminase); 아설라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴 2(axinastatin 2); 악시나스타틴 3(axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 바카틴(baccatin) Ⅲ 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐(beta lactam) 유도체; 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐(bistratene) A; 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄프토테신(camptothecin) 유도체; 카나시폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈(capecitabine); 카르복사미드-아미노-트리아졸(carboxamide-amino-triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); CaRest M3; CARN 700; 연골(cartilage) 유래 억제제; 카르젤레신(carzelesin); 카제인 키나제(casein kinase) 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로른(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); cis-포르피린(porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜(clomifene) 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌(conagenin); 크람베스시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신(cryptophycin) 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신(curacin) A; 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시톨리틱 인자(cytolytic factor); 시토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(destrazoxane); 덱시베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌(didemnin) B; 디독스(didox); 디에틸노르스페르민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 9-디하이드로탁솔(9-dihydrotaxol); 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(duphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카르마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신( edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴(estramustine) 유사체; 에스트로겐(estrogen) 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레제라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(daunorunicin hydrochloride); 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제; 겜시타빈(gemcitabine); 글루타티온(glutathione) 억제제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스 아세트아미드; 하이페리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이다라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridones); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극제 펩티드(immunostimulant peptides); 인슐린-유사 성장 인자 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 4-이포메아놀(ipomeanol); 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할랄리드(kahalalide) F; 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 레프톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone); 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해 펩티드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A; 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트릴리신(matrilysin) 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제(metalloproteinase) 억제제; 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 부적당하게 짝지워진(mismatched) 이중 가닥 RNA; 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신(mitomycin) 유사체; 미토나피드(mitonafide); 미토톡신(mitotoxin) 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모성선 자극 호르몬(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리움 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 약물 다제 내성 유전자(multiple drug resistance gene) 억제제; 다중 종양 억제자 1(multiple tumor suppressor 1)-기반 치료제; 머스타드 항암제(mustard anticancer agent); 미카페록사이드(mycarperoxide) B; 미코박테리아(mycobacterial) 세포벽 추출물; 미리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(N-acetyldinaline); N-치환 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase); 닐루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 산화질소 조절제; 산화질소 항산화제; 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드(octreotide); 옥키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides); 오나프리스톤(onapristone); 온단세테론(odansteron); 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유도제(oral cytokine inducer); 오르마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소듐(pentosan polysulfate sodium); 펜노스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 페르플루브론(perflubron); 페르포스파민(perfosfamide); 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제(phosphatase) 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴(placetin) B; 플라스미노겐(plasminogen) 활성자 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스타글란딘(prostaglandin) J2; 프로테아좀(proteasome) 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제(immune modulator); 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류(microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄(rhenium) Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임(ribozymes); RII 레티나미드(retinamide); 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사로코피톨(sarcophytol) A; 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 미메틱(mimetics); 세무스틴(semustine); 노년기(senescence) 유래 억제제 1; 센스 뉴클레오티드(sense oligonucleotides); 신호 전달(signal transduction) 억제제; 신호 전달 조절자; 단일 사슬 항체 결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 소듐 보로캅테이트(sodium borocaptate); 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘(somatomedin) 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰기스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알라민(squalamine); 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신(stromelysin) 억제제; 설피노신(sulfinosine); 초활성 혈관 작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코아미노글리칸(synthetic glycosaminoglycans); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메트아디오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴리움(tellurapyrylium); 텔로머라제(telomerase) 억제제; 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로미드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제; 티모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 주석 에틸 에티오퍼푸린; 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 비클로라이드; 탑센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 전능 줄기 세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역(translation) 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동(urogenital sinus)-유래 성장 억제 인자; 유로키나제(urokinase) 수용체 길항제; 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템(vector system), 적혈구 유전자 치료제; 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
UI를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 프로판테린(propantheline), 이미프라민(imipramine), 효스시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 및 디시클로민(dicyclomine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
궤양을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 알루미늄 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 비카보네이트, 및 칼슘비카보네이트와 같은 제산제(antacids); 수크라플레이트(sucraflate); 비스무스 서브살리실레이트 및 비스무스 서브시트레이트와 같은 비스무스 화합물; 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 및 니자티딘과 같은 H2 길항제; 오메프라졸, 이안소프라졸(iansoprazole), 및 란소프라졸과 같은 H+, K+-ATPase 억제제; 카르베녹솔론(carbenoxolone); 미스프로스톨(misprostol); 및 테트라사이클린, 메트로니다졸(metronidazole), 티미다졸(timidazole), 클라리티로마이신(clarithromycin), 및 아목시실린(amoxicillin)과 같은 항생제(antibiotics)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
IBD를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는, 항콜린 약물(anticholinergic drugs); 디페녹실레이트(diphenoxylate); 로페라미드; 탈취 오피움 팅크(deodorized opium tincture); 코데인; 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 광범위 항생제(broad-spectrum antibiotics); 설파살라진(sulfasalazine); 올살라진(olsalazine); 메살라민(mesalamine); 프레드니손(prednisone); 아자티오프린(azathioprine); 메르탑토퓨린(mercaptopurine); 및 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
IBS를 치료 또는 한정하는데 유용한 치료제의 예는 프로판텔린(propantheline); 피렌자핀(pirenzapine), 메톡트라민(methoctramine), 이프라트로피움(ipratropium), 티오트로피움(tiotropium), 스콜폴아민(scopolamine), 메트스코폴아민(methscopolamine), 오마트로핀(homatropine), 호마트로핀 메틸브로마이드, 및 메탄텔린(methantheline)과 같은 무스카린(muscarine) 수용체 길항제; 및 디페녹실레이트(diphenoxylate) 및 로페라미드와 같은 항설사 약물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
중독성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 메타돈, 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀, 오피에이트 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘, 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드, 및 세로토닌(serotonin) 길항제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
파킨슨병 및 파킨슨증 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 카르비도파/베보도파(carbidopa/levodopa), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 셀레길린(selegiline), 아만타딘(amantadine), 및 트리헥시레니딜 하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
불안의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 알프라졸람(alprazolam), 브로티졸람(brotizolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam), 및 트리아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀; 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(zolpidem), 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비-벤조디아제핀 작용제; 바르비투에이트(barbituates), 예를 들어, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital), 및 티오펜탈(thiopental)과 같은 진정제(tranquilizers); 및 메프로바메이트(meprobamate) 및 티바메이트와 같은 프로판디올 카바메이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
간질을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 카바마제핀, 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴, 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인, 프리미돈(primidone), 발프로산, 트리메타돈(trimethadione), 벤조디아제핀, γ-비닐 GABA, 아세타졸라미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
뇌졸중을 치료 또는 에방하는데 유용한 치료제의 예는 헤파린과 같은 혈액응고방지제(anticoagulants), 스트렙토키나제(streptokinase) 또는 조직 플라스미노겐(plasminogen) 활성화제와 같은 응고물(clots)을 분쇄하는 작용제, 만니톨 또는 코르티코스테로이드와 같은 팽창을 감소시키는 작용제, 및 아세틸살리실산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
발작을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 카바마제핀, 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴, 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인, 프리미돈(primidone), 발프로산, 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀, 가바펜틴, 라모트리긴, γ-비닐 GABA, 아세타졸라미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
소양증 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 날트렉손(naltrexone); 날메펜(nalmefene); 다나졸(danazol); 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine), 및 독세핀(doxepin)과 같은 트리시클릭 화합물; 하기에 주어지는 것, 멘톨과 같은 항우울제; 캄포르(camphor); 페놀(phenol); 프라모신(pramoxine); 캡사이신(capsaicin); 타르(tar); 스테로이드(steroids); 및 항히스타민(antihistamine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정신병을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 클로르프로마진 하이드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 메소리다진 베실레이트(mesoridazine besylate), 및 티오리다진 하이드로클로라이드(thoridazine hydrochloride)와 같은 페노티아진(phenothiazines); 클로로프로틱센(chloroprothixene) 및 티오틱센 하이드록클로라이드(thiothixene hydrochloride)와 같은 티옥산텐(thioxanthenes); 클로자핀(clozapine); 리스페리돈(risperidone); 올란자핀(olanzapine); 쿠에티아핀(quetiapine); 쿠에티아핀 푸마레이트(quetiapine fumarate); 할로페리돌(haloperidol); 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate); 록사핀 석시네이트(loxapine succinate); 몰린돈 하이드로클로라이드(molindone hydrochloride); 피모지드(pimozide); 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헌팅턴 무도병의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 할로페리돌 및 피모지드(pimozide)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
ALS를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 바클로펜(baclofen), 신경친화성 인자(neurotrophic factors), 리룰졸(riluzole), 티자니딘(tizanidine), 클로나제판(clonazepan) 및 단트롤렌(dantrolene)과 같은 벤조디아제핀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
인지 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 타크린(tacrine)과 같은 치매 치료 또는 예방용 작용제;도네페질(donepezil); 이부프로펜; 티오리다진(thioridazine) 및 할로페리돌과 같은 항정신병 약물(antipsychotic drugs); 및 하기 주어지는 것과 같은 항우울 약물(antidepressant drugs)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
편두통을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 수마트립탄(sumatriptan); 메틸세르기드(methysergide); 에르고타민; 카페인(caffeine); 및 프로프라놀롤(propranolol), 베라파밀(verapamil), 및 디발프로엑스(divalproex)와 같은 베타-차단제(beta-blockers)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구토의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 온단세테론(odansteron), 돌라세트론(dolasetron), 크라니세트론(granisetron), 및 트로피세트론(tropisetron)과 같은 5-HT3 수용체 길항제; 프로클로르페라진(prochlorperazine), 티에틸페라진(thiethylerazine), 클로르프로마진(chlorpromazin), 메토클로프라미드(metoclopramide), 및 돔페리돈(domperidone)과 같은 도파민(dopamine) 수용체 길항제; 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 글루코코르티코이드(glucocorticoids); 및 로라제팜 및 알프라졸람과 같은 벤조디아제핀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
운동 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 레세르핀(reserpine) 및 테트라베나진(tetrabenazine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
우울증 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 아미트립틸린(amitryptyline), 아목사핀(amoxapine), 부프로피온(bupropion), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 마프로틸린(maprotiline), 네파자돈(nefazadone), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트라조돈(trazodone), 트리미프라민(trimipramine), 및 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 트리시클릭 항우울제(antidepressants); 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람, 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 및 세트랄린(setraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 이소카르복사지드(isocarboxazid), 파르길린(pargyline), 페넬진(phenelzine), 및 트라질시프로민(tranylcypromine)과 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 및 엑스트로암페타민(dextroamphetamine) 및 메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 정신 자극제(psychostimulants)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 다른 치료제는 부가적으로(additively), 또는 일 실시예에서, 상승적으로(synergistically) 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 다른 치료제와 동시에 투여된다; 예를 들어,유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 유효량의 다른 치료제를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 또는, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 조성물 및 유효량의 다른 치료제를 포함하는 다른 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 유효량의 다른 치료제의 투여 전에, 또는 후에 투여된다. 다른 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 다른 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 다른 치료제는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 상태를 치료 또는 예방하기 위한 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여된다.
본 발명의 조성물은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 혼합은 화합물 (또는 염) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위하여 공지된 방법을 이용함으로써 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 유효량(effective amount)으로 조성물에 존재한다.
키트
본 발명은 동물에 대한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 투여를 간편화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 단위 제형(unit dosage form)을 포함한다. 일 실시예에서, 단위 제형은 멸균이며, 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 컨테이너이다. 키트는 상태를 치료하기 위한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 이용을 지시하는 라벨(label) 또는 인쇄된 사용설명서(instructions)를 더 포함할 수 있다. 키트는 다른 치료제의 단위 제형, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 컨테이너를 더 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 키트는 유효량의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 컨테이너를 포함한다. 다른 치료제의 예는 상기 열거된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 제형을 투여하는데 유용한 장치를 더 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 시린지(syringe), 드립 백(drip bag), 패치(patch), 흡입기(inhaler), 및 관장 백(enema bag)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 설명되는 것이며, 본 명세서에 기재 및 청구된 본 발명을 특히 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려진 또는 후에 개발될 모든 균등물의 치환을 포함하는 본 발명의 모든 변경은 당업자의 범위 이내이며, 포뮬레이션의 변화 또는 실험 설계의 미세한 변화는 본 명세서에 병합된 본 발명의 범위 이내인 것으로 생각된다.
통증의 치료 또는 예방에 대한 생체 내(in vivo) 분석
시험 동물: 각 실험은 실험 개시시에 200~260 g의 중량인 래트를 이용한다. 래트는 군으로 분류되어 수용되고, 투여 전 16시간 동안 음식이 제거된 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 경구 투여 전을 제외하고는, 항상 음식과 물이 자유롭게 이용가능하다. 대조군은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로 처리된 래트에 대한 비교로서 작용한다. 대조군은 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물에 대한 담체(carrier)를 투여받는다. 대조군에게 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 부피와 동일하다.
급성 통증: 급성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 래트 꼬리 치기 시험(rat tail flick test)이 이용될 수 있다. 래트는 손으로 가만히 제지하고, 꼬리 치기 유닛(Model 7360, Ugo Basile of Italy로부터 구입가능함)을 이용하여 끝으로부터 5 cm 지점에서 방사열의 집중 빔에 꼬리를 노출시킨다. 꼬리 치기 잠복기(tail flick latencies)는 열적 자극의 개시와 꼬리의 치기 사이의 간격으로서 정의된다. 20초 내에 반응하지 않는 동물은 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 회피 잠복기(withdrawal latency)를 할당한다. 꼬리 치기 잠복기는 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 투여 바로 전에(투여 전), 및 투여 후 1, 3, 및 5 시간에 측정된다. 데이터는 꼬리 치기 잠복기(tail flick latency(s))로 표현되며, 최대 가능한 효과 즉, 20 초의 퍼센티지(% MPE)가 하기와 같이 산출된다:
래트 꼬리 치기 시험은 F.E. D's Amour et al ., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol . Exp . Ther ., 72:74-79 (1941)에 기재되어 있다.
급성 통증은 하기에 기재된 바와 같이, 발 회피 역치(paw withdrawal threshold)("PWT")를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 측정함으로써 평가될 수 있다.
염증성 통증: 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 프로인트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant)("FCA") 모델이 이용된다. 래트 뒷발의 FCA-유도 염증은 지속 성 염증성 기계적 통각과민(hyperalgesia)과 관련되어 있으며, 임상적으로 유용한 진통제의 항-통각과민 작용의 신뢰성 있는 예측을 제공한다(L. Bartho et al ., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid antinociceptive in Inflammation, Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacol., 342:666 70 (1990)). 각 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 50 ㎕ 백서 족부(intraplantar) 주사를 투여한다. 주사 24시간 후에, 동물에 대하여 하기에 기재된 바와 같이 PWT를 결정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가한다. 이후 래트에게 1, 3, 10 또는 30 mg/Kg의 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물; 또는 30 mg/Kg의 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신(indomethacin) 또는 나프록센으로부터 선택된 대조군; 또는 담체(carrier)의 어느 하나의 단일 주사(single injection)를 투여한다. 이후 유해한 기계적 자극에 대한 반응은 투여 후 1, 3, 5 및 24 시간에 결정된다. 각 동물의 통각과민의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:
신경병증 통증: 신경병증 통증의 치료 또는 예방에 대한 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀처 모델(Seltzer model) 또는 청 모델(Chung model)이 이용될 수 있다.
셀처 모델에서, 신경병증 통증의 부분 좌골신경 결찰 모델(partial sciatic nerve ligation model)dl 래트의 신경병증 통각과민을 생성하기 위하여 이용된다(Z. Seltzer et al ., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury, Pain , 43:205-218 (1990)). 왼쪽 좌골 신경의 부분 결찰은 이소플루란/O2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 도입 후에, 래트의 왼쪽 허벅다리를 면도하고, 좌골 신경을 작은 절개를 통하여 윗쪽 허벅 다리 수준에서 노출시키고, 후방 이두 반건양근 신경(posterior biceps semitendinosus nerve)이 일반적인 좌골 신경으로 갈라지는 지점의 말단의 전자(trochanter)에 근접한 부위에서 주위 연결 조직을 조심스럽게 제거한다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 곡선의, 역-커팅 미니 바늘(3/8 curved, reversed-cutting mini-needle)로 신경에 삽입하고, 단단히 결찰하여 신경 두께의 등(dorsal) ⅓ 내지 ½ 이 결찰 내에 유지되도록 한다. 상처는 단일 근육 봉합(4-0 나일론(Vicryl)) 및 배트본드 조직 접착제(vetbond tissue glue)로 닫는다. 수술 후에, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌린다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 좌골 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 마취로부터 회복될 때까지 웜 패드에 둔다. 이후, 행동 시험이 시작될 때까지, 동물을 우리로 되돌려 놓는다. 동물은 수술 전에(기준선(baseline)), 이후 투여 직전, 및 투여 후 1, 3, 및 5 시간에, 동물의 뒷발에 대하여, 하기에 기재된 바와 같이 PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가하였다. 신경병증 통각과민의 퍼센티지 반전은 하기와 같이 정의된다:
청 모델에서, 신경병증 통증의 척수 신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)이 래트의 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 통각과민을 생성하기 위하여 이용된다. 수술은 이소플루란/SO2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 도입 후에, 3 cm 절개가 이루어지고, 왼쪽 척추주위 근육이 L4 - S2 수준에서 극돌기(spinous process)로부터 분리된다. L6 횡돌기(transverse process)는 한쌍의 론저(rongeurs)로 조심스럽게 제거되어, L4 - L6 척수 신경을 육안으로 확인한다. 왼쪽 L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경은 분리되고, 실크사로 단단하게 결찰된다. 완전히 지혈이 확인되고, 상처는 비흡수성 봉합사, 예를 들어 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스테이플을 이용하여 봉합된다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 척수 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 식염수 또는 링커 락테이트를 피하(s.c.) 주사로 투여하고, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌리고, 마취로부터 회복될 때까지 웜 패드에 둔다. 이후, 동물은 행동 시험이 시작될 때까지 우리에 되돌려 놓는다. 동물은 하기에 기재된 바와 같이, 수술 전(기준선), 이후 화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 투여 직전에 및 투여 후 1, 3, 및 5 시간에, 동물의 왼쪽 뒷발에 대하여 PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가한다. 동물은 하기에 기재된 바와 같이, 유해한 열적 자극 또는 촉각 이질통( tactile allodynia)에 대한 반응에 대하여 평가된다. 신경병증 통증에 대한 청 모델은 S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)에 기재되어 있다.
기계적 통각과민의 평가로서 기계적 자극에 대한 반응: 발 압력 평가(paw pressure assay)는 기계적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 평가에 있어서, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 회피 역치(hind paw withdrawal thresholds (PWT))는 C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol . Biochem . and Behavior 31:451-455 (1988)에 기재된 바와 같이, analgesymeter (Model 7200, Ugo Basile of Italy로부터 구입가능함) 를 이용하여 결정된다. 뒷발에 가해질 수 있는 최대 중량은 250 g으로 설정되고, 종말점(end point)은 발의 완전한 회피로 간주된다. PWT는 각 시점에서 각 래트에 대하여 한 번씩 결정되며, 단지 영향받은(동측성(ipsilateral)) 발만이 시험된다.
열적 통각과민의 평가로서 열적 자극에 대한 반응: 발바닥 시험(plantar test)은 열적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 시험에 있어서, 유 해한 열적 자극에 대한 뒷발 회피 잠복기는 K. Hargreaves et al ., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in cutaneous Hyperalgesia, Pain 32(1):77-88 (1988)에 기재된 기술에 따라, 발바닥 시험 장치(plantar test apparatus)(Ugo Basile of Italy로부터 구입가능함)를 이용하여 결정된다. 조직 손상을 막기 위하여 최대 노출 시간은 32초로 설정되며, 열원으로부터 임의의 방향으로의 발 회피는 종말점으로서 간주된다. 3개의 잠복기(latencies)가 각 시점에서 결정되며 평균내어진다. 단지 영향받은(동측성) 발만이 시험된다.
촉각 이질통의 평가: 촉각 이질통을 평가하기 위하여, 래트는 와이어 메쉬 바닥을 갖춘 깨끗한 플렉시글라스 우리에 놓여지고, 적어도 15분 동안 적응되도록 한다. 적응 후에, 본 프레이 모노필라멘트 시리즈(a series of von Frey monofilaments)를 각 래트의 왼쪽(수술받은) 발의 발바닥 표면에 제시한다. 본 프레이 모노필라멘트 시리즈는 가장 작은 직경의 섬유가 제일 먼저 제시되는, 증가하는 직경의 6개의 모노필라멘트로 구성된다. 5번의 시험이 각 필라멘트로 수행되고, 각 시험은 약 2분의 시간에 의하여 분리된다. 4~8초의 시간 동안, 또는 침해수용성 회피 거동이 관찰될 때까지 각각의 제시는 지속된다. 발의 주춤함(flinching), 발 회피(paw withdrawal) 또는 발의 핥음(licking)은 침해수용성 행동 반응으로 간주된다.
화학식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 TRPV1에 대한 결합
TRPV1을 억제할 수 있는 화합물의 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국특허 제6,239,267호(Duckworth et al.); 미국특허 제6,406,908호(McIntyre et al.); 또는 미국특허 제6,335,180호(Julius et al.)에 기재되어 있다. 이러한 분석의 결과는 화학식(Ⅰ)-(V))의 화합물이 TRPV1에 결합하고, TRPV1의 활성을 조절하는 것을 증명한다.
생물학적 분석
이 프로토콜에 있어서, 인간 TRPV1을 구조적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 세포주(CHO)가 이용된다(TRPV1/CHO 세포). TRPV1을 코딩하는 cDNA의 서열은 GenBank accession number AJ277028로 이용가능하다.
세포 배양
세포 배지
1. 알파-MEM (Gibco, CAT: 12561-056, LOT: 1285752): 450 mL
2. 우태혈청(Fetal Bovine Serum), 열 비활성화(heat inactivated)(Gibco, CAT: 16140-071, LOT: 1276457): 50 mL
3. HEPES 버퍼 용액, 1 M 스톡(stock)(Gibco, CAT: 15630-080): 10 mL (최종 20 mM)
4. 제네티신(Geneticin), 50mg/ml 스톡(Gibco, CAT: 10135-035): 10 mL (최종 1 mg/mL)
5. 항진균성 항생제 혼합 용액(Antimycotic Antibiotic Mixed Solution, 100 ×스톡(Nacalai Tesque, Japan, CAT: 02892-54): 5 mL
상기 성분 1-5는 표시량으로 혼합되고, 4℃에서 저장된다. 세포 배지는 이용 전에 ~37℃에 둔다. 선택적으로, 성분 5는 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin) 용액(예를 들어, Gibco 15140-122 또는 Sigma P-0781)으로 대체될 수 있다.
세포 해동
TRPV1/CHO 세포는 CellbankerTM (Juji-Field INC, Japan, CAT: BLC-1)에서 동결되고, -80℃로 저장된다. 디메틸 설폭사이드 및 우태혈청(FBS)를 함유하는 최적화된 냉동보존(cryopreservation) 용액이 이용된다.
TRPV1/CHO 세포를 함유하는 유리병이 0℃에서 저장된다. 0℃로부터 꺼낸 후에Af, 유리병을 바로 37℃ 수욕에 옮기고, 약 1~2분 동안 해동시킨다. 일단 완전히 해동된 후, 유리병의 내용물(1 mL/vial)을 멸균 15mL 시험 튜브에 옮기고, 9 mL 따뜻한 배지를 천천히 가한다. 이어서 시험 튜브를 실온에서 4분 동안 1000 rpm으로 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 10 mL 배지에 재현탁시킨다. 세포 현탁액을 멸균 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에 옮기고, 37℃, 가습 5% CO2/ 95% 공기에서 배양한다. 생존능력(viability)을 모니터링하기 위하여, 세포는 배양 후 약 1시간에서부터 육안으로 검사되고 및/또는 수가 세어진다.
세포 계대배양(
passaging
)
플라스크 내의 세포는 계대배양 시에 컨플루언스(confluence)에 근접하여야 한다. 세포 배지는 배양 플라스크로부터 제거되고, 10 mL의 멸균 PBS(-)를 가하고, 플라스크를 온화하게 진동시킨다. PBS를 플라스크로부터 제거하고, 2 mL의 트립신/EDTA 용액 (EDTA-4Na을 갖는 0.05% 트립신; Gibco, CAT: 25300-054)을 가하고, 플라스크를 온화하게 진동시킨다. 플라스크를 ~2분 동안 37℃에서 배양한다. 이어서 8 mL 세포 배지를 플라스크에 가하고, 모든 세포가 용액 내에 있도록 플라스크를 진동시킨다. 다음으로 세포 현탁액을 멸균 15 mL 또는 50 mL 플라스틱 튜브에 옮기고, 실온에서 4분 동안 1,000 rpm에서 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 약 5 mL의 배지에 재현탁시킨다. 세포 수를 Burker-Turk 혈구계산기(hemocytometer)를 이용하여 측정한다.
세포를 72시간 동안 약 0.8 × 105 세포/ml로 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에 파종하고, 37℃, 5% CO2/ 95% 공기에서 배양한다.
세포 동결
세포 수를 측정하기까지의 과정은 상기 세포 계대배양에서와 동일하다. 이어서, 세포 현탁액을 실온에서 4분 동안 1,000 rpm으로 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 최종 농도 5 ×105 ~ 5 × 106 세포/ml가 얻어지도록 펠렛을 CellbankerTM 용액에 재현탁한다. 세포 현탁액을 적절하게 표지된 1mL 크리오바이알(cryovials)에 옮긴 후, -80℃ 냉동기에 놓는다.
pH-기반 분석:
하기 분석은 TRPV1에의 효과에 있어서 시험 화합물에 대하여 최적화된 Ca2 + 반응을 유발하는, pH를 높이는 황산의 농도를 결정하기 위하여 수행된다.
1. 세포
TRPV1/CHO 세포는 1-2 ×104 세포/웰의 밀도로 96-웰 투명 바닥 검은색 벽 플레이트(96-well clear-bottom black-wall plate (Nunc))에서 파종되고, 실험 1~2일 전에 100 ㎕의 배지(10 % FBS, 20 mM HEPES, 1 mg/mL 제네티신(geneticin) 및 1 % 항생제-항진균제 혼합 스톡(antibiotic-antimycotic mixed stock) 용액이 보충된 알파-MEM)에서 성장된다.
2.
pH
민감도 및 작용제 용량(
agonist
dose
)의 결정
2.1. 작용제 용액
15 mM 내지 18 mM 범위의 황산 농도를 갖는 상이한 작용제 용액이 1M 황산 용액을 측정 버퍼(measuring buffer)로 희석시킴으로서 제조된다. 작용제 용액 중 의 상이한 황산 농도는 1:4 희석에 의하여 각각 3.0 mM 내지 3.6 mM의 최종 황산 농도가 얻어지도록 선택된다.
2.2. 분석
96-웰 플레이트에서 배양된 TRPV-1/CHO 세포에서 pH 의존적 Ca2 + 반응이 관찰된다. 특히, Fura-2 AM 형광(fluorescence)에 의하여 측정된 바와 같이 낮은 pH에 대한 반응으로 TRPV-1/CHO 세포에의 Ca2 + 유입(influx)이 관찰된다. 세포는 3.0 mM (웰 번호 B1-6), 3.1 mM (C1-6), 3.2 mM (D1-6), 3.3 mM (E1-6), 3.4 mM (F1-6), 3.5 mM (G1-6), 또는 3.6 mM (H1-6) H2SO4 또는 pH 7.2의 H2SO4 없는 측정 버퍼(A1-6)를 이용하여 자극된다.
(1) 배지는 96-웰 플레이트로부터 8-채널-피펫(Rainin, USA)을 이용하여 제거되고, 웰에 5 μM의 Fura-2 AM (Dojin, Japan)를 함유하는 100 ㎕의 로딩 버퍼(loading buffer)(20 mM HEPES, 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코오스, 2.5mM 프로베네시드(probenecid), pH 7.4)를 다시 채운다.
(2) 96-웰 플레이트를 45분 동안 37℃에서 배양한다.
(3) 각 웰로부터 로딩 버퍼를 제거한다. 이어서 세포를 150 ㎕의 측정 버퍼(measuring buffer)(20 mM HEPES, 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 5.0 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코오스, 0.1 % BSA, pH 7.4)(프로베네시드(probenecid) 없음)로 두 번 세척한다. 다음으로, 웰에 80 ㎕의 측정 버퍼를 다시 채운다.
(4) 15분 동안 4℃에서 배양한 후에, 96-웰 플레이트를 FDSS-3000 (Hamamatsu photonics, Japan)로 옮긴다.
(5) Fura-2 형광 강도(fluorescent intensity)를 총 240초 동안 0.5 ㎐의 속도로 각각 340 nm 및 380 nm의 파장에서 모니터링한다. 기준선 검출(baseline detection)의 16 시점(32초) 후에, 20 ㎕의 작용제 용액을 각 웰에 가한다. 최종 부피는 100 ㎕/웰이어야 한다.
(6) 형광 강도 비율은 특정 시점에서 380 nm에서의 형광 강도에 대한 340 nm에서의 형광 강도를 나타낸다. 기준선은 작용제 용액의 첨가 전에 최초 16 시점(time points)에 대한 형광 강도 비율의 평균으로 설정된다. 최대 반응은 작용제 용액 첨가 후 60 시점 중의 가장 높은 형광 강도 비율이다.
(7) 각 웰로부터의 최대 신호 비율은 FDSS-3000 분석 프로그램(analysis program)을 이용하는 출력 데이터로서 산출된다. 데이터는 엑셀(Excel)(Microsoft) 및 XLfit (idbs) 소프트웨어를 이용하여 분석된다.
2.3. pH 결정
Ca2 + 반응의 관찰 후에, 각 레인(lane)의 버퍼(50 ㎕/웰, 8~20 웰/플레이트)를 웰당 수집하고, pH 값을 휴대용 pH 측정기(Shindengen, Japan)를 이용하여 측정 한다.
TRPV1 칼슘 채널에 대한 화합물을 효과를 시험하기 위한 최적의 레인이 선택된다. 이러한 레인의 웰에서 최종 황산 농도는 각각 3.2 mM 및 3.3 mM이다. 이러한 최종 황산 농도는 각각 16.0 mM 및 16.5 mM 황산 농도를 갖는 작용제 용액을 이용하여 얻어진다. 이러한 황산 농도를 이용하여 얻어진 pH는 약 5.0~5.1이다.
따라서, 각각 16.0 mM 및 16.5 mM 황산 농도를 갖는 작용제 용액이 하기 3. 항목의 실험을 위하여 선택된다.
3.
pH
분석
3.1. 작용제(agonist)
상이한 H2SO4 농도를 갖는 2개의 상이한 작용제 용액이 pH 분석에 이용된다. 96-웰 플레이트의 절반에 대하여 하나의 작용제 용액이 이용되며, 다른 절반에 대하여 다른 작용제 용액이 이용된다. 작용제 용액은 황산(H2SO4, 1M)을 측정 버퍼로 희석시킴으로써 얻어진다. 2개의 작용제 용액의 농도는 이 프로토콜의 상기 2.항목에 기재된 바와 같이 결정된다.
2개의 작용제 용액 사이의 황산 농도는 0.5 mM 만큼 차이가 난다. 이 프로토콜의 2. 항목에서 기재된 실험에서, 작용제 용액의 황산 농도는 각각 16mM 및 16.5 mM로 결정된다. 작용제 용액의 1:4 희석 후에, 최종 황산 농도는 각각 3.2 mM 및 3.3 mM이다. pH 분석에 있어서 얻어진 pH 값은 5.0 내지 5.1이다.
3.2. 시험 화합물
시험 화합물은 DMSO에 용해되어 1 mM 스톡 용액을 산출한다. 스톡 용액은 6개의 포인트(1000 μM, 250 μM, 62.5 μM, 15.625 μM, 3.9062 μM 및 0.977 μM)를 갖는 1:3 의 연속적인 희석 단계에서 DMSO를 이용하여 더 희석된다. 이에 의하여 얻어진 용액은 1%의 DMSO 농도를 갖는 10×스톡 연속적 희석으로써 측정 버퍼(1:100)에서 희석된다. 10 ㎕의 10×스톡은 이 프로토콜의 단계 3.3.(4)에서 각 웰에 첨가된다. 따라서, 길항제의 최종 농도는 0.1% DMSO를 함유하는 1000 - 0.977 nM의 범위이었다.
3.3. 분석
단계 (1) 및 (2)는 각각 이 프로토콜의 단계 2.2.(1) 및 2.2.(2)과 동일하다.
(3) 세포를 150 ㎕의 측정 버퍼(이 프로토콜의 2.2.(3) 항목에서 언급됨, 프로로베네시드 없음)로 2번 세척한다. 이어서 웰에 70 ㎕의 측정 버퍼를 다시 채운다.
(4) 길항제(이 프로토콜의 3.2. 항목에 기재됨)의, 10 ㎕의 측정 버퍼 또는 10 ㎕의 10×스톡 연속적 희석이 각 웰에 대하여 가해진다. 일반적으로, 96-웰 플레이트 당 단지 하나의 길항제만이 시험된다. 특정 농도에서 특정 길항제에 대한 96-웰 플레이트 당 복제물(replicate)의 수는 2개의 상이한 황산 농도가 96-웰 플 레이트 당 이용되므로(N= 7 ×2), 7×2이다.
단계 (5)는 이 프로토콜의 2.2.(4) 항목과 같다.
(6) Fura-2 형광 강도(fluorescent intensity)가 이 프로토콜의 2.2.(5) 항목에 기재된 바와 같이 모니터링된다. 기준선 검출(baseline detection)의 16 시점 후에, 20 ㎕의 작용제 용액(길항제를 함유하는 측정 버퍼와 1:4로 혼합된 경우, pH 5.0 ~ 5.1을 산출하기 위하여 H2SO4 로 적정된 측정 버퍼)기 각 웰에 가해진다(최종 부피는 100 ㎕/웰이다).
단계 (7) 및 (8)은 각각 이 프로토콜의 2.2.(6) 및 2.2.(7)에 기재된 것과 같다.
3.4 pH 확인
(1) A1 → H1 및 A7 → H7의 웰에서 버퍼의 pH값은 휴대용 pH 측정기를 이용하여 하나씩 측정된다.
(2) 웰이 pH 5.0 또는 5.1로 확인된 경우, 그 오른쪽에서 다음 5개 웰이 하나씩 확인된다. 이 분석 후에 pH 값은 한 열의 이웃하는 웰 사이에서 동일한 경향이다.
(3) 96-웰 플레이트 당 6~12개의 추가적인 웰이 무작위로 선택되어, 다시 확인된다. 그러나, 한 줄에서 부적합한 pH를 갖는 웰의 다음 웰은 적합한 pH를 나타내는 경향이 적었다.
(4) IC50 산출에 있어서, 5.0~5.1의 pH 값을 갖는 웰로부터의 데이터만이 이용된다.
그들의 pH에 대하여 시험된 웰의 수의 플레이트 사이에 다양하였다(약 16~60웰/플레이트). 그 수는 이 프로토콜의 3.4.(1)의 결과 및 Ca2 + 반응에 의존하였다. 이 프로토콜의 3.4.(1)에서 pH 5.0~5.1로서 소수의 웰이 측정되거나, 또는 소수의 웰에서의 세포만이 적합한 Ca2 + 반응을 나타내는 경우에, 작은 수의 웰에서의 pH만이 확인되며(< 약 20 웰/플레이트) 및 pH 분석이 반복된다.
캡사이신
-기반 분석(
Capsaicin
-
Based
Assay
):
분석 하루 전에, TRPV1/CHO 세포는 성장 매질에서의 96-웰 투명 바닥 검은색 플레이트(20,000 세포/웰)에 파종된다. 실험 당일에, 세포는 1.6 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 0.2 ml 1×행크 밸런스드 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(Life Technologies)("세척 버퍼(wash buffer)")으로 세척된다. 이어서, 세포는 3 μM의 최종 농도로 0.1 ml의 Fluo-4 함유 세척 버퍼에서 배양에 의하여 로딩된다. 1시간 후에, 세포는 0.2 ml 세척 버퍼로 두 번 세척되고, 0.1 ml 세척 버퍼에 재현탁된다. 다음으로, 플레이트는 형광 이미징 플레이트 판독기(Fluorescence Imaging Plate Reader (Molecular Devices))로 옮겨진다. 형광 강도는 15초 동안 모니터링되어, 기준선을 설정한다. 이어서, 1% DMSO을 함유하는 분석 버퍼(assay buffer)(1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, 1×행크 밸런스드 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution), pH 7.4)를 세포 플레이트에 가하고, 형광을 2분 동안 모니터링한다. 화합물의 최종 농도는 100 μM 내지 1.5625 μM 범위로 조절된다. 길항제가 특히 효능이 있는 경우(potent), 화합물의 최종 농도는 10 μM 내지 156.25 μM의 범위로 조절된다. 다음으로, 인간 TRPV1이 50 ㎕ 캡사이신 (100 nM 최종 농도)의 첨가에 의하여 활성화되며, 플레이트는 추가적인 3분 동안 배양된다. 데이터는 전체 시간 경로에 걸쳐 수집되며, 엑셀 및 곡선-피팅(curve-fitting) Formula GraphPad Prism을 이용하여 분석된다.
pH-기반 분석 및 캡사이신-기반 분석의 결과는 화학식(Ⅰ)-(V))의 화합물이 인간 TRPV1에 결합하고, 그 활성을 조절하는 것을 증명한다.
[표 20]
디올 화합물의 효능(IC50 (nM)) 및 가용성(Solubility)(μM)
| 화합물 | 효능, IC50 (nM) | 가용성(μM) | ||
| 캡사이신 분석 | pH 분석 | pH: 1.2 | pH: 6.8 | |
| A14 | 23.8±6.2 | 9.5±2.5 | >50 | 19 |
| B14 | 29.4±6.3 | 14.7±1.01 | ||
| I5 | 35.6±5.1 | 46 | 1 | |
| E2 | 45.9±4.2 | >50 | 25 | |
| F2 | 108.6±25.5 | >50 | 21 | |
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 설명으로서 의도되는 본 실시예에 개시된 특정 형태에 의하여 범위가 제한되는 것이 아니며, 기능적으로 균등한 임의의 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 또한, 본 명세서에 나타내고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구항의 범위 이내인 것으로 의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되었으며, 그 전체 개시는 참조로 본 명세서에 병합된다.
Claims (35)
- 화학식 (Ⅰ):
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서:Ar1 은:
이며;Ar2 는:
이며;X는 O 또는 S;Q1은 O, S, 또는 NH;R1은 수소, 할로, (C1-C4)알킬, 메틸, 니트로, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 트리할로메틸, 디할로메틸, 할로메틸, OC(할로)3, OCH(할로)2, 또는 OCH2(할로);각각의 R2는 독립적으로:(a) 할로, OH, O(C1-C4)알킬, CN, NO2 , 또는 NH2;(b) (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 또는 (C2-C10)알키닐;(c) 페닐; 또는(d) 화학식 Q2의 기;여기에서 Q2는:
이며;Z1은 H, OR7, SR7, CH2-OR7, CH2-SR7, CH2-N(R20)2, 또는 할로;Z2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -CH2OR7 페닐, 또는 할로;각각의 Z3은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 페닐;Z4는 H, OH, OR20, (C1-C6)알킬, 또는 N(R20)2;J는 OR20, SR20, N(R20)2 또는 CN;적어도 하나의 R2기가 화학식 Q2의 기인 것을 조건으로 하며, Z1이 OR7 또는 SR7인 경우, Z2는 할로가 아닌 것을 조건으로 하며;Y1, Y2, 및 Y3의 적어도 하나가 CR'인 것을 조건으로 하여, Y1, Y2, 및 Y3의 각각은 C 또는 NR'이며, 여기에서 R'은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;각각의 R3은 독립적으로(a) 수소, -CH2OR7 , 또는 (C1-C6)알킬;(b) 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며; 또는(c) 2개의 R3기는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
를 형성하며;Ra는 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;각각의 Rb는 독립적으로:(a) -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7기로 치환된, 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴;각각의 Rc는 독립적으로 -H 또는 (C1-C4)알킬;각각의 R8은 독립적으로 (a) 각각 1 또는 2개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 또는 페닐, 또는(b) H, CH2C(할로)3, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), SC(할로)3, SCH(할로)2, SCH2(할로), O-CN, CN, OH, 할로, N3, NO2, CH=NR7, N(R7)2, NR7OH, OR7, C(O)R7, C(O)OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, SR7, S(O)R7, 또는 S(O)2R7 또는 SO2CH2(할로)O(C1-C6)알킬;R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 페닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-N(R20)2 또는 CON(R20)2;R9 및 R10의 각각은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6) 알킬; 또는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C6) 카보사이클(carbocycle)을 형성하며;R20은 H, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬;n은 0, 1, 또는 2;m, o, 및 s의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4;p는 1, 2, 또는 3; 및q 및 r의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인화합물. - 제1항에 있어서,X가 O인화합물.
- 제1항에 있어서,하기 화학식 (Ⅱ):
를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서:Ar2 은:
이며;R21 은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;R22 는:
이며, 상기에서 X1, X2, 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시;각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), OR7, SC(할로)3, SO2C(할로)3 또는 SO2CH(할로)2; 및o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2인화합물. - 제1항에 있어서,하기 화학식 (Ⅲ):
을 갖는 화합물 또는 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서:Ar2는:
이며;R31은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;R32는:
이며; 상기에서 X1, X2, 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시;각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), OR7, SC(할로)3, SO2C(할로)3 또는 SO2CH(할로)2; 및o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2인화합물. - 제1항에 있어서,화학식 (Ⅳ):
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서:Ar2는:
이며;R41은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;R42는:
이며; 상기에서 X1, X2 , 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시;각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), OR7, SC(할로)3, SO2C(할로)3 또는 SO2CH(할로)2; 및o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2인화합물. - 제1항에 있어서,하기 화학식 (Ⅴ):
를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서:Ar2는:
이며,R51은 수소, 할로, 메틸, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸;R52는:
이며; 상기에서 X1, X2, 또는 X3의 적어도 하나가 하이드록시인 것을 조건으로 하여, X1, X2, 및 X3의 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시;각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), OR7, SC(할로)3, SO2C(할로)3 또는 SO2CH(할로)2; 및o, r, 및 s의 각각은 1 또는 2인화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,R1, R21, R31, R41, 또는 R51은 H, 할로, (C1-C4)알킬, 니트로, CN, OH, OCH3, NH2, 트리할로메틸, 디할로메틸, 또는 할로메틸이며, 바람직하게는 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, 더욱 바람직하게는 CF3, F 또는 Cl인화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,R2는
인화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,R2는
인화합물. - 제1항 내지 제7항, 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,R2는
인화합물. - 제1항 내지 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서,R2는
인화합물. - 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,R2는
인화합물. - 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,R2는
인화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,Ar2는
인화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,Ar2는
인화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,Ar2는
인화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,Ar2는
인화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,Ar2는
인화합물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,R8는 H, 할로, (C1-C6)알킬, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), OC(할로)3, OCH(할로)2, OCH2(할로), OR7, SO2C(할로)3, SO2CH(할로)2, SO2CH2(할로), SO2CH2(할로)O(C1-C6)알킬, SC(할로)3, 또는 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 C(할로)3, OC(할로)3, 할로 또는 OR7인화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서R8은 CF3, OCF3, F, CH3, OCH3, OCH2CH3, SO2CH3, C(CH3)3, Br, Cl, SO2CF3, 또는 피롤리딘-1-일설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 CF3, OCF3, 또는 F인화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,o, r 또는 s는 1인화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,o, r 또는 s는 2인화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,o, r 또는 s는 0인화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,m은 0인화합물.
- 제11항에 있어서,(S)-거울상 이성질체 또는 (R)-거울상 이성질체의 어느 하나의 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess)는 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%보다 큰화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염인화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게, 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 동물의 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS를 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 TRPV1을 발현할 수 있는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
- 통증의 치료를 필요로 하는 동물에게, 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 선택적으로 유효량의 다른 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 동물의 통증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능의 억제용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제32항에 있어서,다른 치료제의 유효량을 더 포함하는용도.
- 의약으로 이용되는, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
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