KR20090130212A - 헤테로시클릭 키나제 조절제 - Google Patents

헤테로시클릭 키나제 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20090130212A
KR20090130212A KR1020097024189A KR20097024189A KR20090130212A KR 20090130212 A KR20090130212 A KR 20090130212A KR 1020097024189 A KR1020097024189 A KR 1020097024189A KR 20097024189 A KR20097024189 A KR 20097024189A KR 20090130212 A KR20090130212 A KR 20090130212A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
independently
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
KR1020097024189A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101156845B1 (ko
Inventor
피에르-이브 부노
크리스토퍼 로날드 스미스
엘리자베스 에이. 제퍼슨
요르크 헨들레
패트릭 에스. 리
앤젤리나 마리 테이어
개빈 찰스 허스트
Original Assignee
에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Publication of KR20090130212A publication Critical patent/KR20090130212A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101156845B1 publication Critical patent/KR101156845B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Abstract

본 개시내용은 헤테로시클릭 단백질 키나제 조절제, 및 이들 화합물을 사용여 키나제 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
헤테로시클릭 단백질 키나제 조절제, Met 수용체 티로신 키나제, 암 치료제

Description

헤테로시클릭 키나제 조절제 {HETEROCYCLIC KINASE MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2007년 5월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/939,313호 (발명의 영문 명칭: "Heterocyclic Kinase Modulators")의 이점을 청구하며, 그의 개시내용은 전문이 참고로 포함된다.
포유동물 단백질 키나제는 세포 기능의 중요 조절자이다. 단백질 키나제 활성에 있어서의 기능 장애는 여러 질환 및 장애와 관련이 있기 때문에, 단백질 키나제는 약물 개발의 표적이다.
티로신 키나제 수용체, FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 골수이형성증을 비롯한 암과 연관되어 있다. AML 환자의 약 1/4 내지 1/3은 키나제의 구조적 활성화 및 하류 신호전달 경로를 유발하는 FLT3 돌연변이를 갖는다. 보통의 사람에서 FLT3은 주로 정상 골수 세포 및 림프 전구 세포에 의해 발현되나, AML 및 ALL 환자의 70 내지 80％의 경우 FLT3은 백혈병 세포에서 발현된다. FLT3을 표적으로 하는 억제제는 돌연변이되고/거나 구조적으로 활성인 FLT3을 발현하는 백혈병 세포에 치명적인 것으로 보고된 바 있다.
아벨슨(Abelson) 비-수용체 티로신 키나제 (c-Abl)는 그의 기질 단백질의 인산화를 통한 신호 도입과 관련된다. 세포 내에서, c-Abl은 세포질과 핵 사이를 왕복하며, 그의 활성은 일반적으로 여러 다양한 메카니즘을 통해 강력히 조절된다. Abl은 성장 인자 및 인테그린 신호전달, 세포 주기, 세포 분화 및 신경 발생, 아팝토시스, 세포 부착, 세포 골격 구조, 및 DNA 손상 및 산화적 스트레스에 대한 반응의 제어와 관련되어 있다.
c-Abl 단백질은 대략 1150개의 아미노산 잔기를 함유하며, 이는 N-말단 캡 영역, SH3 및 SH2 도메인, 티로신 키나제 도메인, 핵 위치화 서열, DNA-결합 도메인 및 액틴-결합 도메인으로 구성되어 있다.
만성 골수성 백혈병 (CML)은 염색체 9 및 22 사이의 필라델피아 염색체 전좌와 관련되어 있다. 이러한 전좌는 bcr 유전자와 c-Abl을 코딩하는 유전자 사이에 비정상적 융합을 발생시킨다. 생성된 Bcr-Abl 융합 단백질은 구조적으로 활성인 티로신-키나제 활성을 갖는다. 키나제 활성 증가는 CML의 제1의 원인 인자인 것으로 보고되며, 세포 형질전환, 성장 인자 의존성의 감소 및 세포 증식의 원인이 된다.
2-페닐아미노피리미딘 화합물인 이마티닙 (STI-571, CGP 57148 또는 글리벡(Gleevec)으로도 지칭됨)은 2종의 다른 티로신 키나제인 c-kit 및 혈소판-유도된 성장 인자 수용체 뿐만 아니라 Bcr-Abl에 특정적이고 강력한 억제제로 확인된 바 있다. 이마티닙은 이들 단백질의 티로신-키나제 활성을 차단한다. 이마티닙은 CML의 모든 단계의 치료를 위한 효과적인 치료제인 것으로 보고된 바 있다. 그러 나, 진행된 단계 또는 급성기의 CML 환자 대다수는 약물 내성의 발달로 인해 지속적인 이마티닙 요법에도 불구하고 재발로 고생하고 있다. 종종, 이러한 내성에 대한 분자적 기초는 Bcr-Abl의 키나제 도메인의 이마티닙-내성 변이체의 발생이다. 가장 흔히 관찰되는 기본적인 아미노산 치환으로는 Glu255Lys, Thr315Ile, Tyr293Phe 및 Met351Thr을 들 수 있다.
MET는 N-메틸-N'-니트로-니트로소구아니딘으로 처치된 인간 골육종 세포주에서의 형질전환 DNA 재배열 (TPR-MET)로서 최초로 확인되었다. MET 수용체 티로신 키나제 (또한, 간세포 성장 인자 수용체, HGFR, MET 또는 c-Met로도 알려져 있음) 및 그의 리간드인 간세포 성장 인자 ("HGF")는 증식, 생존, 분화 및 형태발생의 자극, 분지형성 세관발생(branching tubulogenesis), 세포 운동성 및 침윤성 성장을 비롯한 수많은 생물학적 활성을 갖는다. 병리적으로, MET는 신장암, 폐암, 난소암, 간암 및 유방암을 비롯한 많은 다양한 형태의 암의 성장, 침윤 및 전이와 연관이 있었다. MET에서의 체성(somatic) 활성화 돌연변이가 인간 암종 전이 및 산발성 암, 예컨대 유두상 신세포 암종에서 발견되었다. 암 이외에도, MET 억제가 리스테리아(Listeria) 침윤, 다발성 골수종과 관련이 있는 골용해, 말라리아 감염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 관절염을 비롯한 각종 적응증의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 있다.
티로신 키나제 RON은 대식세포 자극 단백질에 대한 수용체이며, 수용체 티로신 키나제의 MET 족에 속한다. MET와 마찬가지로, RON은 위암 및 방광암을 비롯한 여러 다양한 형태의 암의 성장, 침투 및 전이와 연관되어 있다.
본 개시내용은 특히 키나제와 연관된 다수의 질환 및 증상, 예컨대 암을 치료하는 데 사용되는 강력한 단백질 키나제 억제제에 관한 것이다. 특정한 단백질 키나제가 본원에서 구체적으로 명명되지만, 본 개시내용은 이러한 키나제의 억제제로 제한되지 않으며, 그의 범위 내에 관련 단백질 키나제의 억제제 및 동종 단백질의 억제제를 포함한다.
<본 발명의 개요>
본 개시내용은, 키나제 활성을 조절하고 키나제 활성에 의해 매개된 질환을 치료하는 데 사용되는 헤테로시클릭 화합물을 제공한다. 이들 헤테로시클릭 키나제 조절제를 하기에 상술한다. 또한, 선택된 화합물의 억제 활성을 본원에 개시한다.
일 측면은 하기 화학식 I1, I2, I3 또는 I4의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112009071314896-PCT00001
Figure 112009071314896-PCT00002
Figure 112009071314896-PCT00003
Figure 112009071314896-PCT00004
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00005
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21이고;
R5는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고,
R6은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B1은
Figure 112009071314896-PCT00006
이고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
X2는 NR11, O 또는 S이고;
X3은 CR10 또는 N이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테 로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고; 여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이되; 단,
R11이 독립적으로 직접 결합인 경우, R10 또는 R27은 모두 H일 수 없고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일 실시양태는 하기 화학식 I1a, I1b, I2a, I2b, I3a, I3b, I4a 및 I4b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure 112009071314896-PCT00007
Figure 112009071314896-PCT00008
Figure 112009071314896-PCT00009
Figure 112009071314896-PCT00010
Figure 112009071314896-PCT00011
Figure 112009071314896-PCT00012
Figure 112009071314896-PCT00013
Figure 112009071314896-PCT00014
또다른 실시양태에서, B1은
Figure 112009071314896-PCT00015
이다. 추가 실시양태에서, X1은 CR11이고; 여기서 R11 및 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, y는 0 내지 5의 정수이다.
또한, 하기 화학식 I1a, I2a, I3a 및 I4a의 구조를 갖는 화합물이 본원에서 제시된다:
<화학식 I1a>
Figure 112009071314896-PCT00016
<화학식 I2a>
Figure 112009071314896-PCT00017
<화학식 I3a>
Figure 112009071314896-PCT00018
<화학식 I4a>
Figure 112009071314896-PCT00019
식 중, y는 1 또는 2이고; q는 0 내지 2이고; E는 직접 결합 또는 S이다. 일 실시양태에서, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, y는 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
또다른 실시양태에서, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치 환된 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 헤테로아릴 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 2H-피롤릴, 치환 또는 비치환된 2-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 3-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐, 치환 또는 비치환된 2-이미다졸리닐, 치환 또는 비치환된 이미다졸리디닐, 치환 또는 비치환된 2-피라졸리닐, 치환 또는 비치환된 피라졸리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 페녹시, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 티오페닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 푸릴, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 O-피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리미딜, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 퓨리닐, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 [1,5]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 [1,7]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐-2-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐-3-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐이다.
일 실시양태에서, R10은 1 내지 3개의 R29기로 치환되고, 여기서,
R29는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤 테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jNR33S(O)2R34, -(CH2)jS(O)2NR31R32이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R30은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하거나, 또는
R30 및 R33은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하거나, 또는
R33 및 R31 또는 R33 및 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R33 및 R34는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하고;
여기서, 임의의 R30, R31, R32, R33 및 R34 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴기이다.
또다른 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 및 -(CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I1a, I2a, I3a 및 I4a의 화합물이다.
하기 화학식 I5, I6, I7 또는 I8의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제시된다:
Figure 112009071314896-PCT00020
Figure 112009071314896-PCT00021
Figure 112009071314896-PCT00022
Figure 112009071314896-PCT00023
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00024
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2 의 정수이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B2는
Figure 112009071314896-PCT00025
이고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치 환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일 실시양태는 하기 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 또는 I8b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112009071314896-PCT00026
Figure 112009071314896-PCT00027
Figure 112009071314896-PCT00028
Figure 112009071314896-PCT00029
Figure 112009071314896-PCT00030
Figure 112009071314896-PCT00031
Figure 112009071314896-PCT00032
Figure 112009071314896-PCT00033
.
또다른 실시양태에서는 하기 화학식 I9, I10, I11, I12, I13, I14 또는 I15의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112009071314896-PCT00034
Figure 112009071314896-PCT00035
Figure 112009071314896-PCT00036
Figure 112009071314896-PCT00037
Figure 112009071314896-PCT00038
Figure 112009071314896-PCT00039
Figure 112009071314896-PCT00040
식 중,
K는 N 또는 CR5이고;
K2는 N 또는 CR6이고;
L은
Figure 112009071314896-PCT00041
이고;
여기서,
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R4 및 R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R7 및 R8은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B는 다음으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고:
Figure 112009071314896-PCT00042
;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 C이고;
X2는 N(R11), O 또는 S이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R17 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R13 및 R14, R18 및 R19, 및 R23 및 R24는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독 립적으로 형성하거나, 또는
R12 및 R15, R17 및 R20, 및 R22 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R13 및 R15 또는 R14 및 R15, R18 및 R20 또는 R19 및 R20, 및 R23 및 R25 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R15 및 R16, R20 및 R21, 및 R25 및 R26은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하고;
여기서, 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 모르폴린, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되되; 단,
화학식 I14의 구조를 갖는 화합물의 중심 구조가 [1,2,4]트리아졸로-[4,3-b][1,2,4]트리아진인 경우, R10은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)2NR23R24가 아니거나; 또는 화학식 I13의 구조를 갖는 화합물의 중심 구조가 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘인 경우, R10은 H가 아니다.
추가 실시양태는 하기 화학식 I9a, I9b, I10a, I10b, I11a, I11b, I12a, I12b, I13a, I13b, I14a, I14b, I15a 또는 I15b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure 112009071314896-PCT00043
Figure 112009071314896-PCT00044
Figure 112009071314896-PCT00045
Figure 112009071314896-PCT00046
Figure 112009071314896-PCT00047
Figure 112009071314896-PCT00048
Figure 112009071314896-PCT00049
Figure 112009071314896-PCT00050
Figure 112009071314896-PCT00051
Figure 112009071314896-PCT00052
Figure 112009071314896-PCT00053
Figure 112009071314896-PCT00054
Figure 112009071314896-PCT00055
Figure 112009071314896-PCT00056
일 실시양태에서, B는
Figure 112009071314896-PCT00057
이고, 여기서 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴이다.
일 측면은 본원에 기재된 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 부형제, 결합 제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
일 측면은 단백질 티로신 키나제를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 티로신 키나제의 활성을 조절하는 방법이다.
일 실시양태는 단백질 키나제를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 키나제의 활성을 조절하는 방법이고, 여기서 상기 단백질 키나제는 아벨슨 티로신 키나제, Ron 수용체 티로신 키나제, Met 수용체 티로신 키나제, Fms-유사 티로신 키나제-3 또는 p21-활성화된 키나제-4이다.
또다른 실시양태에서, 단백질 티로신 키나제는 Met 티로신 키나제이다.
또다른 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 방법이다.
일 실시양태에서, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교아세포종, 두경부암, 카포시육종, 신장암, 평활근육종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 유두상 신장세포 암종, 전립선암, 신장암, 편평세포암 및 흉부암이다.
일 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 전리 방사선 및/또는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이다.
일 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 전리 방사선 및/또는 하나 이상의 화학요법제와 함께 동시에 투여하여 암을 치료하는 방법이다.
또다른 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 전리 방사선 및/또는 하나 이상의 화학요법제와 함께 순차적으로 투여하여 암을 치료하는 방법이다.
일 측면은 키나제 매개 질환 또는 상태 치료용 의약의 제제화를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
또다른 측면은, 패키징 재료; 키나제 활성을 조절하거나, 키나제 매개 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 데 효과적인 본원에 기재된 화합물 (패키징 재료 내에 포함됨); 및 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 전구약물 또는 제약상 허용가능한 용매화물이 키나제 활성을 조절하거나, 키나제 매개 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 데 사용되는 것임을 나타내는 표지를 포함하는 제품이다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 단백질 키나제의 활성을 조절하는 방법; 암을 치료 하는 방법; 및 본원에 기재된 화합물을 사용한 제약 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서의 통상의 의미를 갖는다.
치환기가 그의 통상의 화학식으로 왼쪽에서 오른쪽으로 표기되어 명시된 것은 그 구조를 오른쪽에서 왼쪽으로 표기하여 생성되는 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어 -CH2O-와 -OCH2-는 동등하다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 직쇄 (즉, 비-분지쇄) 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 완전히 포화되거나, 단일 불포화 또는 다중 불포화될 수 있고, 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있으며, 지정된 탄소 원자수를 갖는다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 포화 탄화수소 라디칼의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, N-프로필, 이소프로필, N-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸과 같은 기, 이들의 동족체 또는 이성질체, 예를 들어 N-펜틸, N-헥실, N-헵틸, N-옥틸 등을 들 수 있다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 기이다. 불포화 알킬기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 이들의 고급 동족체 및 이성질체를 들 수 있다. 탄화수소기로 제한된 알킬기는 "호모알킬"로 지칭된다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예로는 -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것며, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 보다 단쇄의 알킬 또는 알킬렌 기이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬" 및 "알킬렌"은 분자 내에서 "알킬" 또는 "알킬렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 용어와 조합하여 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 1개 이상의 탄소 원자, 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자로 이루어지며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자 O, N, P 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분(remainder)에 부착되는 위치에 존재할 수 있다. 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -0-CH2-CH3 및 -CN을 들 수 있다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예로는 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단의 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 기재된 방향에 의해 상기 연결기의 배향이 암시되는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-은 -C(O)OR'- 및 -R'OC(O)- 둘 다를 나타낸다. 상술한 바와 같이, 본원에서 사용된 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'과 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 기술되고, 그 뒤에 특정 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R" 등이 기술되는 경우, 용어 헤테로알킬과 -NR'R"은 중복되거나 상호 배타적인 것이 아닌 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기를 기술하여 보다 명확하게 한다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 특정 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R" 등을 제외하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬" 및 "헤테로알킬렌"은 분자 내에서 "헤테로알킬" 또는 "헤테로알킬렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 형태를 나타낸다. 또한, 헤테로시클로알킬에서 헤테로원자가 질소인 경우, 이는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 존재할 수 있다. 시클로알킬의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 들 수 있다. 용어 "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 각각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 2가 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알킬렌"은 분자 내에서 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 분자 내에서 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "할로알킬" 및 "할로알킬렌"은 분자 내에서 "할로알킬" 또는 "할로알킬렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴"은 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유 결합되는 다중 고리 (바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는, 다중불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 (다중 고리의 경우 각각의 개별 고리 중에) N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화된다. 예를 들어, 피리딘 N-옥시드 잔기는 "헤테로아릴"의 기재 내에 포함된다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 들 수 있다. 상기 명시한 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환기는 하기에 기재된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다. 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴의 2가 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "아릴" 및 "아릴렌"은 분자 내에서 "아릴" 및 "아릴렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"은 분자 내에서 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌" 기의 위치에 따라 상호교환가능하다.
간략화를 위하여, 용어 "아릴"이 다른 용어와 함께 사용되는 경우 (예를 들어, 아릴옥소, 아릴티옥소, 아릴알킬), 이는 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하며, 여기에는 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자로 대체된 이러한 알킬기가 포함된다 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등). 그러나, 본원에서 사용된 용어 "할로아릴"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴만을 포함한다.
헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이 특정 수의 구성원을 포함하는 경우 (예를 들어, "3원 내지 7원"), 용어 "원"은 탄소 또는 헤테로원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
상기 각 용어 (예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및 이들의 2가 라디칼 유도체)는 명시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 라디칼의 각 유형에 대해 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 1가 및 2가 유도체 라디칼에 대한 치환기 (종종, 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 지칭되는 기를 포함함)는, 이들로 한정되지는 않지만, -OR', =O, =NR', =N OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 0 내지 (2m'+1) [여기서, m'은 상기 라디칼 내 탄소 원자의 총 수임] 범위의 수로 선택되는 하나 이상의 다양한 기일 수 있다. R', R", R"', R""은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R기를 포함하는 경우, 예를 들어 각각의 R기는 독립적으로 선택되며, 각각의 R', R", R"' 및 R"" 기가 1개 초과로 존재하는 경우에도 마찬가지이다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원의 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 들 수 있다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
상기 알킬 라디칼에 대해 기재한 치환기와 유사하게, 아릴기 및 헤테로아릴기 (및 이들의 2가 유도체)에 대한 예시적 치환기는 다양하며, 예를 들어 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕소 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가(open valence)의 총 수 범위의 수로 선택되고; 여기서 R', R", R"' 및 R""은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R기를 포함하는 경우, 예를 들어 각각의 R기는 독립적으로 선택되며, 각각의 R', R", R"' 및 R""의 기가 1개 초과로 존재하는 경우에도 마찬가지이다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U- [식 중, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수임]의 고리를 형성할 수 있다. 다르게는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B- [식 중, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임]의 치환기로 대체될 수 있다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 다르게는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 2개의 치환기는 임의로 화학식-(CRR')s-X'-(C"R"')d- [식 중, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-임]의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R" 및 R"'은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P) 및 규소 (Si)를 포함한다.
본원에서 사용된 "아미노알킬"은 알킬렌 연결기에 공유결합된 아미노기를 지칭한다. 아미노기는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"은 전형적으로는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "치환기"는 적어도 다음 잔기로부터 선택되는 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) (i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) (a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴
로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴
로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴.
본원에서 사용된 "크기-제한 치환체" 또는 "크기-제한 치환기"는 "치환기"에 대해 상술한 모든 치환기로부터 선택되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 치환 또는 비치환된 C4-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
본원에서 사용된 "저급 치환체" 또는 "저급 치환기"는 "치환기"에 대해 상술한 모든 치환기로부터 선택되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 치환 또는 비치환된 C5-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환된 5원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
본원에서 제시된 바와 같이, L은 다음과 같은 구조를 가진 링커일 수 있다:
Figure 112009071314896-PCT00058
여기서, E는 이들이 부착된 시클로알킬과 함께 스피로 잔기를 형성할 수 있다. 예를 들어, E는, 예컨대 스피로 링커가 스피로[3.4]옥탄이 되도록 시클로부틸 고리에 부착된 시클로펜틸 고리를 형성할 수 있다. 당업계에 공지된 다른 스피로 잔기도 또한 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 적용가능한 염 형태의 비제한적인 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세믹 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 들 수 있다. 이들 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염과 같은 염기 부가염 또는 유사 염도 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 순수(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 허용가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 또한 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 들 수 있다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 해당 화합물은 염기 또는 산 부가염으로 전환을 가능하게 하는 염기성 및 산성 관능기를 둘 다 함유한다.
본 화합물의 중성 형태는 바람직하게는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방식으로 단리하여 재생된다. 본 화합물의 모 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하다.
본 발명의 특정 화합물은 비-용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비-용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 가지며, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수도 있고 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로도 정의될 수 있는 입체이성질체 형태, 및 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 단리하기에 지나치게 불안정한 것으로 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함한다. 광학 활성 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 화합물은 E 및 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "호변이성질체"는, 평형 상태로 존재하며, 한 이성질체 형태에서 또다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 화합물의 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다는 점은 당업자에게 명백할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 해당 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위를 포함한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부한 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에 비-천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 본 화합물은 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선 표지될 수 있다. 방사성이든 아니든 간에 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변화는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기 잔기에 따라 비교적 비-독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 관능기를 함유하는 경우에는, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 또한 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비-독성의 유기산으로부터 유도된 염을 들 수 있다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997)] 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 관능기와 산성 관능기를 둘 다 함유하여, 해당 화합물은 염기 또는 산 부가염으로 전환이 가능하다.
염 형태 뿐만 아니라, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 생리적 조건하에서 용이하게 화학적 변화가 일어나 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 두면 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
용어 "a", "an" 또는 "a(n)"가 본원에서 치환기의 군을 언급하며 사용되는 경우, 이는 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 "an" 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 상기 화합물은 1개 이상의 알킬 및/또는 1개 이상의 아릴로 임의로 치환된다. 또한, 잔기가 R 치환기로 치환되는 경우, 상기 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 잔기가 R-치환된 경우, 상기 잔기는 1개 이상의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 임의로 상이하다.
본 발명의 화합물에 관한 기재는 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 하나의 기가 다수의 치환기 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학 결합의 원리에 부합하면서, 그 자체로 불안정하지 않고/거나 수성, 중성과 같은 주위 조건 및 여러 공지된 생리적 조건하에서 안정한 경향이 있는 것으로 당업계에 공지된 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업계에 공지된 화학 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어, 그 자체로 불안정한 화합물을 제공하지 않는다.
특정 질환에 대해서 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질환의 예방을 포함한다.
기호 ~~~~는 한 잔기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
헤테로시클릭 화합물
일 측면은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
A-L-B
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00059
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
A는 하기로부터 선택되는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고:
Figure 112009071314896-PCT00060
;
B는 하기로부터 선택되는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고:
Figure 112009071314896-PCT00061
;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤 테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; 여기서,
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R4 및 R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R7 및 R8은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
y는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R17 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또 는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R13 및 R14, R18 및 R19, 및 R23 및 R24는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R12 및 R15, R17 및 R20, 및 R22 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R13 및 R15 또는 R14 및 R15, R18 및 R20 또는 R19 및 R20, 및 R23 및 R25 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R15 및 R16, R20 및 R21, 및 R25 및 R26은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하고,
여기서, 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되되; 단,
A가
Figure 112009071314896-PCT00062
인 경우, R10은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)2NR23R24가 아니다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 개시내용은
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 1 내지 3개의 R27기로 각각 독립적으로 치환되고:
R27이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고, 여기서 각각의 j가 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m이 독립적으로 0 내지 2의 정수인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 실시양태는
R10이 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R11이 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 본 개시내용은
R10 및 R11이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R28기로 치환되고, 여기서
R28이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치 환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j가 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m이 독립적으로 0 내지 2의 정수인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 R10이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R10은 1개 이상의 N, O 또는 S 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 피라졸이다. 일 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 SH로 치환된 피라졸이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸은 메틸로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R10은 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R10은 불소, 브롬 및 염소로부터 선택되고, y는 1 내지 6의 정수이다. 또다른 실시양태에서, y는 2 또는 3이다.
추가 실시양태는
L이
Figure 112009071314896-PCT00063
이고;
E가 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q가 0 또는 1이고;
A가
Figure 112009071314896-PCT00064
이고;
B가
Figure 112009071314896-PCT00065
인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 본 개시내용은
L이
Figure 112009071314896-PCT00066
이고;
E가 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이고;
A가
Figure 112009071314896-PCT00067
이고;
B가
Figure 112009071314896-PCT00068
인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
L이
Figure 112009071314896-PCT00069
이고;
E가 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q가 0 또는 1이고;
A가
Figure 112009071314896-PCT00070
이고;
B가
Figure 112009071314896-PCT00071
인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 본원에서 제공된다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00072
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00073
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
또다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00074
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00075
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
또다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00076
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00077
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태는 하기 화학식의 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112009071314896-PCT00078
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00079
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00080
식 중
L은
Figure 112009071314896-PCT00081
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
몇몇 추가 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112009071314896-PCT00082
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00083
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00084
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00085
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
또다른 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112009071314896-PCT00086
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00087
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
추가 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00088
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00089
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00090
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00091
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00092
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00093
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009071314896-PCT00094
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00095
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
또다른 실시양태에서는 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure 112009071314896-PCT00096
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00097
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서는 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure 112009071314896-PCT00098
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00099
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S 또는 NH이고;
q는 0 또는 1이다.
일 측면은 하기 화학식 I1, I2. I3 또는 I4를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I1>
Figure 112009071314896-PCT00100
<화학식 I2>
Figure 112009071314896-PCT00101
<화학식 I3>
Figure 112009071314896-PCT00102
<화학식 I4>
Figure 112009071314896-PCT00103
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00104
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21이고;
R5는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고,
R6은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또 는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B1은
Figure 112009071314896-PCT00105
이고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
X2는 NR11, O 또는 S이고;
X3은 CR10 또는 N이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고; 여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이되; 단,
R11이 독립적으로 직접 결합인 경우, R10 또는 R27은 모두 H일 수 없고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일 실시양태는 하기 화학식 I1a, I1b, I2a, I2b, I3a, I3b, I4a 또는 I4b를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I1a>
Figure 112009071314896-PCT00106
<화학식 I1b>
Figure 112009071314896-PCT00107
<화학식 I2a>
Figure 112009071314896-PCT00108
<화학식 I2b>
Figure 112009071314896-PCT00109
<화학식 I3a>
Figure 112009071314896-PCT00110
<화학식 I3b>
Figure 112009071314896-PCT00111
<화학식 I4a>
Figure 112009071314896-PCT00112
<화학식 I4b>
Figure 112009071314896-PCT00113
일 실시양태에서 B는
Figure 112009071314896-PCT00114
이다. 또다른 실시양태에서, X1은 CH이다. 추가 실시양태에서, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, y는 독립적으로 0 내지 3의 정수이다. 추가 실시양태에서, R10은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 2H-피롤릴, 치환 또는 비치환된 2-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 3-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐, 치환 또는 비치환된 2-이미다졸리닐, 치환 또는 비치환된 이미다졸리디닐, 치환 또는 비치환된 2-피라졸리닐, 치환 또는 비치환된 피라졸리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 페녹시, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 티오페닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 푸릴, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 O-피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리미딜, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 퓨리닐, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 [1,5]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 [1,7]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐-2-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐-3-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐이다.
또다른 실시양태에서, R10은 1 내지 3개의 R29기로 치환되고, 여기서
R29는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치 환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jNR33S(O)2R34, -(CH2)jS(O)2NR31R32이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R30은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R31, R32, R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또 는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하거나, 또는
R30 및 R33은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하거나, 또는
R33 및 R31 또는 R33 및 R32는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R33 및 R34는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하고;
여기서, 임의의 R30, R31, R32, R33 및 R34 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴이다.
또다른 실시양태에서, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 및 -(CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태는 하기로부터 선택되는 화합물이다.
Figure 112009071314896-PCT00115
추가 실시양태는 하기로부터 선택되는 화합물이다.
Figure 112009071314896-PCT00116
또다른 실시양태는 하기로부터 선택되는 화합물이다.
Figure 112009071314896-PCT00117
일 실시양태는 하기 화학식 I1, I2. I3 또는 I4의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I1>
Figure 112009071314896-PCT00118
<화학식 I2>
Figure 112009071314896-PCT00119
<화학식 I3>
Figure 112009071314896-PCT00120
<화학식 I4>
Figure 112009071314896-PCT00121
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00122
이고;
E는 독립적으로 직접 결합 또는 S이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21이고;
R5는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고,
R6은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B1은
Figure 112009071314896-PCT00123
이고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
X2는 NR11, O 또는 S이고;
X3은 CR10 또는 N이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또 는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고; 여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I1, I2. I3 또는 I4의 구조를 갖는 화합물이다:
<화학식 I1>
Figure 112009071314896-PCT00124
<화학식 I2>
Figure 112009071314896-PCT00125
<화학식 I3>
Figure 112009071314896-PCT00126
<화학식 I4>
Figure 112009071314896-PCT00127
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00128
이고;
E는 독립적으로 직접 결합 또는 S이고;
q는 0 또는 1이다.
추가 실시양태는하기 화학식 I1, I2. I3 또는 I4의 구조를 갖는 화합물이다:
<화학식 I1>
Figure 112009071314896-PCT00129
<화학식 I2>
Figure 112009071314896-PCT00130
<화학식 I3>
Figure 112009071314896-PCT00131
<화학식 I4>
Figure 112009071314896-PCT00132
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00133
이고;
E는 직접 결합이고;
q는 1이고;
R1 및 R2는 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 수소이다. 일 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 수소이다.
또다른 실시양태에서, L은
Figure 112009071314896-PCT00134
이고; E는 S이고; q는 0이다.
일 실시양태는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민인 화학식 I1 내지 I4의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 할로겐이다. 또다 른 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 브롬 또는 염소이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나 이상은 독립적으로 C1-C3 알킬기이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나 이상은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나 이상은 독립적으로 메틸이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이다.
일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I1 내지 I4의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀸졸리닐, 신놀리닐, 프테르디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페나르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐 또는 페녹사지닐이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피라졸릴이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다.
추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 페닐기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I1 내지 I4의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R4는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R4는 에틸이다.
일 실시양태는 R4가 수소인 화학식 I1 내지 I4의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬아미 노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬기는 -(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, NH2 또는 SH이고, n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R4는 -(CH)NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 -(CH2)nNH(CH2)mC1-C8 시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 일 실시양태에서, R4는 (CH2)nNH(CH2)mC1-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R4는 (CH2)nNRc(CH2)mRd이고, 여기서 Rc는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rd는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 및 CF3이고, n + m은 0 내지 4이다. 추가 실시양태에서, R4는 C1-C6 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 C1-C6 헤테로시클로알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 -(CH)NH2(CH2)mRe이고, 여기서 Re는 수소, C1-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬 (할로겐 또는 히드록시로 임의로 치환됨)이고, m은 0 내지 3이다. 또다른 실시양태에서, R4는 (CH2)nC1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 6이다.
일 실시양태는 B1이
Figure 112009071314896-PCT00135
이고, 여기서 R10 및 R27이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, R11이 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, y가 독립적으로 0 내지 5의 정수인 화학식 I1 내지 I4의 구조를 갖는 화합물이다.
일 실시양태에서, B1은
Figure 112009071314896-PCT00136
이고, 여기서 R10은 수소, 불소, 브롬, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬이고; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 불소, 브롬, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 하나의 R11은 치환 또는 비치환된 피라졸이다. 추가 실시양태에서, 피라졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸은 메틸 또는 에틸로 치환된다.
또다른 실시양태에서, B1은
Figure 112009071314896-PCT00137
이다. 추가 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬 및 SH이되, 단, R10 및 R11 모두 H일 수는 없다. 또다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 일 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 불소, 염소 및 브롬이다. 또다른 실시양태에서, B1은
Figure 112009071314896-PCT00138
이고, R10 중 하나 이상은 불소 및 브롬이고, y는 1 내지 6의 정수이다. 일 실시양태에서, y는 2이다. 또다른 실시양태에서, y는 3이다.
일 실시양태에서, B1은
Figure 112009071314896-PCT00139
이다. 또다른 실시양태에서, X1은 CR11이고, X3은 CH이고, 여기서 R11은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 및 SH이다. 추가 실시양태에서, R11은 할로겐이다. 추가 실시양태에서, X1은 CH이고, X3은 CF이다. 또다른 실시양태에서, X1은 CF이고, X3은 CH이다. 또다른 실시양태에서, X1 및 X3은 CF이다.
추가 실시양태에서, B1은 치환된 퀴놀린기이다. 또다른 실시양태에서, 퀴놀린기는 R10으로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R10은 1개 이상의 N, S 또는 O 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R10은 2개 이상의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R10은 치환된 피라졸기이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C3 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다.
또다른 실시양태는 B1이
Figure 112009071314896-PCT00140
이고, 여기서 R10 및 R27이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고, R11이 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고, y가 독립적으로 0 내지 5의 정수인 화학식 I1 내지 I4의 구조를 갖는 화합물이다. 일 실시양태에서, R10, R11 및 R27은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 R10, R11 및 R27은 독립적으로 불소, 염소 및 브롬이다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 R10, R11 및 R27은 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 R10, R11 및 R27은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 I1c, I2c, I3c 또는 I4c의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112009071314896-PCT00141
Figure 112009071314896-PCT00142
Figure 112009071314896-PCT00143
Figure 112009071314896-PCT00144
식 중, R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21 또는 -(CH2)jNR20S(O)2R21이고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일 실시양태는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민인 화학식 I1c 내지 I4c의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 브롬 또는 염소이 다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나 이상은 독립적으로 C1-C3 알킬기이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나 이상은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나 이상은 독립적으로 메틸이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이다.
일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I1c 내지 I4c의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또 는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀸졸리닐, 신놀리닐, 프테르디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페나르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐 또는 페녹사지닐이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피리기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피라졸릴이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실 시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다.
추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 페닐기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
일 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R4는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R4는 에틸이다.
일 실시양태는 R4가 수소인 화학식 I1c 내지 I4c의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬아미 노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬기는 -(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, NH2 또는 SH이고, n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R4는 -(CH)NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 -(CH2)nNH(CH2)mC1-C8 시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 일 실시양태에서, R4는 (CH2)nNH(CH2)mC1-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R4는 (CH2)nNRc(CH2)mRd이고, 여기서 Rc는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rd는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 및 CF3이고, n + m은 0 내지 4이다. 추가 실시양태에서, R4는 C1-C6 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 C1-C6 헤테로시클로알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 -(CH)NH2(CH2)mRe이고, 여기서 Re는 수소, C1-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬 (할로겐 또는 히드록시로 임의로 치환됨)이고, m은 0 내지 3이다. 또다른 실시양태에서, R4는 (CH2)nC1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 6이다.
일 실시양태는 B1이
Figure 112009071314896-PCT00145
이고, 여기서 R10 및 R27이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, R11이 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, y가 독립적으로 0 내지 5의 정수인 화학식 I1c 내지 I4c의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서는 하기 화학식 I1c, I2c, I3c 또는 I4c의 구조의 구조를 갖는 화합물이다:
<화학식 I1c>
Figure 112009071314896-PCT00146
<화학식 I2c>
Figure 112009071314896-PCT00147
<화학식 I3c>
Figure 112009071314896-PCT00148
<화학식 I4c>
Figure 112009071314896-PCT00149
식 중, R4는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R4는 1개 이상의 N, S 또는 O 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R4는 1개 이상의 N 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I1d, I2d, I3d 또는 I4d의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112009071314896-PCT00150
Figure 112009071314896-PCT00151
Figure 112009071314896-PCT00152
Figure 112009071314896-PCT00153
식 중, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다. 추가 실시양태에서, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 퍼플루오로알킬이다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 R10은 독립적으로 수소이다. 추가 실시양태는 B1이 하기와 같은 화학식 I1d 내지 I4d의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112009071314896-PCT00154
식 중,
X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
X2는 NR11, O 또는 S이고;
X3은 CR10 또는 N이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤 테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고; 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이되; 단,
R11이 독립적으로 직접 결합인 경우, R10 또는 R27은 모두 H일 수 없고;
R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일 측면은 하기 화학식 I5, I6, I7 또는 I8의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I5>
Figure 112009071314896-PCT00155
<화학식 I6>
Figure 112009071314896-PCT00156
<화학식 I7>
Figure 112009071314896-PCT00157
<화학식 I8>
Figure 112009071314896-PCT00158
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00159
이고;
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B2는
Figure 112009071314896-PCT00160
로부터 선택되고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알 킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일 실시양태는 L이
Figure 112009071314896-PCT00161
이고; E가 독립적으로 직접 결합 또는 S이고; q가 0 내지 4의 정수인 화학식 I5, I6, I7 또는 I8의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, E는 독립적으로 S이고, q는 0이다. 추가 실시양태에서, E는 직접 결합이고, q는 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, q는 1이다.
일 실시양태는 하기 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 또는 I8b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I5a>
Figure 112009071314896-PCT00162
<화학식 I5b>
Figure 112009071314896-PCT00163
<화학식 I6a>
Figure 112009071314896-PCT00164
<화학식 I6b>
Figure 112009071314896-PCT00165
<화학식 I7a>
Figure 112009071314896-PCT00166
<화학식 I7b>
Figure 112009071314896-PCT00167
<화학식 I8a>
Figure 112009071314896-PCT00168
<화학식 I8b>
Figure 112009071314896-PCT00169
일 실시양태는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민인 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 및 I8b의 구조를 갖는 화합물이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 독립적으로 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 독립적으로 불소, 브롬 및 염소이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 독립적으로 C1-C3 알킬기이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 독립적으로 메틸이다. 추가 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이다.
일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알 킬헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 및 I8b의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀸졸리닐, 신놀리닐, 프테르디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페나르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐 또는 페녹사지닐이다.
일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피라졸릴이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 페닐기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 및 I8b의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R4는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R4는 에틸이다.
또다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬기는 -(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, NH2 또는 SH이고, n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R4는 -(CH)NRaRb이다.
일 실시양태는 B2가
Figure 112009071314896-PCT00170
이고, 각각의 R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R11이 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로아릴알킬이고, y가 독립적으로 0 내지 4의 정수인 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 및 I8b의 구조를 갖는 화합물이다.
추가 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 및 SH이다. 또다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 일 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 불소, 염소 및 브롬이다. 일 실시양태에서, R10 및 R11 중 하나 이상은 1개 이상의 N, S 또는 O 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 R10은 2개 이상의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 R10은 치환된 피라졸기이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C3 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프 로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다.
또다른 측면은 하기 화학식 I9, I10, I11 또는 I12를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I9>
Figure 112009071314896-PCT00171
<화학식 I10>
Figure 112009071314896-PCT00172
<화학식 I11>
Figure 112009071314896-PCT00173
<화학식 I12>
Figure 112009071314896-PCT00174
식 중,
K는 N 또는 CR5이고;
K2는 N 또는 CR6이고;
L은
Figure 112009071314896-PCT00175
이고;
여기서,
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R4 및 R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R7 및 R8은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B는
Figure 112009071314896-PCT00176
로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 C이고;
X2는 N(R11), O 또는 S이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테 로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R17 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R13 및 R14, R18 및 R19, 및 R23 및 R24는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R12 및 R15, R17 및 R20, 및 R22 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R13 및 R15 또는 R14 및 R15, R18 및 R20 또는 R19 및 R20, 및 R23 및 R25 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R15 및 R16, R20 및 R21, 및 R25 및 R26은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하고;
여기서, 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 모르폴린, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환된다.
일 실시양태는 L이
Figure 112009071314896-PCT00177
이고; 여기서 E가 독립적으로 직접 결합 또는 S 이고, q가 0 또는 1인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, E는 직접 결합이고, q는 1이다. 추가 실시양태에서, E는 S이고, q는 0이다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이다. 또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일 실시양태는 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이 다.
추가 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀸졸리닐, 신놀리닐, 프테르디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페나르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐 또는 페녹사지닐이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피라졸릴이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부 틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 페닐기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
일 실시양태는 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 에틸이다.
일 실시양태는 R4가 수소인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알 킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다.
추가 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬기는 -(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, NH2 또는 SH이고, n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH)NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 추가 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)nNH(CH2)mC1-C8 시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 일 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 (CH2)nNH(CH2)mC1-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 (CH2)nNRc(CH2)mRd이고, 여기서 Rc는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rd는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 및 CF3이고, n + m은 0 내지 4이다. 추가 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 헤테로시클로알킬이다. 일 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH)NH2(CH2)mRe이고, 여기서 Re는 수소, C1-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬 (할로겐 또는 히드록시로 임의로 치환됨)이고, m은 0 내지 3이다. 또다른 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 (CH2)nC1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 6이다.
일 실시양태는 B가
Figure 112009071314896-PCT00178
로부터 선택되고, 여기서 X1은 N 또는 C이고; X2는 N(R11), S 또는 O인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태는 각각의 R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R11이 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, y가 독립적으로 0 내지 6의 정수인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태는 B가
Figure 112009071314896-PCT00179
인 화학식 I9, I10, I11 및 I12의 구 조를 갖는 화합물이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R10 중 하나 이상은 1개 이상의 N, S 또는 O 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R10 중 하나 이상은 2개 이상의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R10 중 하나 이상은 치환된 피라졸기이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C3 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다. 일 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 및 SH이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 일 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 및 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 브롬이다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I13, I14 또는 I15를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I13>
Figure 112009071314896-PCT00180
<화학식 I14>
Figure 112009071314896-PCT00181
<화학식 I15>
Figure 112009071314896-PCT00182
식 중,
L은
Figure 112009071314896-PCT00183
이고;
여기서,
E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R4, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고,
여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R4 및 R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
R7 및 R8은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
B는
Figure 112009071314896-PCT00184
로부터 선택되고;
여기서,
X1은 독립적으로 N 또는 C이고;
X2는 N(R11), S 또는 O이고;
R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치 환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R12, R17 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R13 및 R14, R18 및 R19, 및 R23 및 R24는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R12 및 R15, R17 및 R20, 및 R22 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R13 및 R15 또는 R14 및 R15, R18 및 R20 또는 R19 및 R20, 및 R23 및 R25 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
R15 및 R16, R20 및 R21, 및 R25 및 R26은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하고;
여기서, 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 모르폴린, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되되; 단,
화학식 I14의 구조를 갖는 화합물의 중심 구조가 [1,2,4]트리아졸로-[4,3-b][1,2,4]트리아진인 경우, R10은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)2NR23R24가 아니거나; 또는 화학식 I13의 구조를 갖는 화합물의 중심 구조가 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘인 경우, 모든 R10은 H가 아니다.
일 실시양태는 L이
Figure 112009071314896-PCT00185
이고; 여기서 E가 독립적으로 직접 결합 또는 S이고, q가 0 또는 1인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, E는 직접 결합이고, q는 1이다. 추가 실시양태에서, E는 S이고, q는 0이다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이다. 또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일 실시양태는 R4, R5, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
추가 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀸졸리닐, 신놀리닐, 프테르디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페나르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐 또는 페녹사지닐이다.
일 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피리딜기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 피라졸릴이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다.
추가 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 페닐기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 퍼플루오로알킬 또는 SH로 치환된다. 또다른 실시양태에서, C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
일 실시양태는 R4, R5, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, R4, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 추가 실시양태에서, R4, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R4, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 에틸이다.
일 실시양태는 R4가 수소인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, R4, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬기는 -(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, NH2 또는 SH이고, n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH)NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 추가 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)nNH(CH2)mC1-C8 시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 일 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 (CH2)nNH(CH2)mC1-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기서 n + m은 0 내지 4이다. 또다른 실시양태에서 R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 (CH2)nNRc(CH2)mRd이고, 여기서 Rc는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rd는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 및 CF3이고, n + m은 0 내지 4이다. 추가 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 헤테로시클로알킬이다. 일 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH)NH2(CH2)mRe이고, 여기서 Re는 수소, C1-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C3 알킬 (할로겐 또는 히드록시로 임의로 치환됨)이고, m은 0 내지 3이다. 또다른 실시양태에서, R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고, 각각의 R4는 독립적으로 (CH2)nC1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 6이다.
일 실시양태는 B가
Figure 112009071314896-PCT00186
로부터 선택되고, 여기서 X1이 N 또는 C이고; X2가 N(R11), S 또는 O인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태는 각각의 R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R11이 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고, y가 독립적으로 0 내지 6의 정수인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다.
또다른 실시양태는 B가
Figure 112009071314896-PCT00187
인 화학식 I13, I14 및 I15의 구조를 갖는 화합물이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R10 중 하나 이상은 1개 이상의 N, S 또는 O 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R10 중 하나 이상은 2개 이상의 질소 원자를 갖는 치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R10 중 하나 이상은 치환된 피라졸기이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 또는 아민으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C6 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 C1-C3 알킬기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 치환된다. 추가 실시양태에서, 피라졸기는 메틸로 치환된다.
일 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 및 SH이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 일 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 및 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 브롬이다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I10a 또는 I10b를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I10a>
Figure 112009071314896-PCT00188
<화학식 I10b>
Figure 112009071314896-PCT00189
식 중, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I9a 또는 I9b를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I9a>
Figure 112009071314896-PCT00190
<화학식 I9b>
Figure 112009071314896-PCT00191
식 중, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I11a 또는 I11b를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I11a>
Figure 112009071314896-PCT00192
<화학식 I11b>
Figure 112009071314896-PCT00193
식 중, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I12a 또는 I12b를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I12a>
Figure 112009071314896-PCT00194
<화학식 I12b>
Figure 112009071314896-PCT00195
식 중, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
추가 실시양태는 하기 화학식 I13a, I13b, I14a, I14b, I15a 또는 I15b를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I13a>
Figure 112009071314896-PCT00196
<화학식 I13b>
Figure 112009071314896-PCT00197
<화학식 I14a>
Figure 112009071314896-PCT00198
<화학식 I14b>
Figure 112009071314896-PCT00199
<화학식 I15a>
Figure 112009071314896-PCT00200
<화학식 I15b>
Figure 112009071314896-PCT00201
식 중, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, B는
Figure 112009071314896-PCT00202
이고, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴이다.
추가 실시양태는 R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j가 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m이 독립적으로 0 내지 2의 정수인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
추가 실시양태는 R10이 독립적으로 수소 또는 할로겐인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
일 실시양태는 R4가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 j가 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m이 독립적으로 0 내지 2의 정수인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
추가 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 -(CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
추가 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴 기인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 피리디닐기인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다.
일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬인 본원에 기재된 화합물, 단지 예로서 화학식 I의 화합물이다. 또다른 실시양태는 알킬아미노알킬이 임의로 치환된 아미노기로 치환된 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일 실시양태는 R4가 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태는 알킬아미노알킬이 할로겐 또는 히드록시기로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는 R10 중 하나 이상이 독립적으로 치환 또는 비치환된 2H-피롤릴, 치환 또는 비치환된 2-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 3-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐, 치환 또는 비치환된 2-이미다졸리닐, 치환 또는 비치환된 이미다졸리디닐, 치환 또는 비치환된 2-피라졸리닐, 치환 또는 비치환된 피라졸리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 페녹시, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 티오페닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비 치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 푸릴, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 O-피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리미딜, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 퓨리닐, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 [1,5]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 [1,7]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐-2-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐-3-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐인 화학식 I의 화합물이다.
몇몇 실시양태는 R10 중 하나 이상이 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴인 화학식 I의 화합물이다.
일 실시양태는 R10 중 하나 이상이 독립적으로 치환 또는 비치환된 피리디닐 인 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 제시된 화합물은 다양한 잔기의 치환기를 함유한다. 당업자는 한 화학식에 속하는 화합물의 치환기를 또다른 화학식의 화합물의 치환기로 상호교환할 수 있음을 안다.
키나제의 억제 방법
또다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 헤테로시클릭 키나제 조절제를 사용하여 단백질 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "키나제 활성을 조절하는"은 단백질 키나제의 활성이 본원에 기재된 헤테로시클릭 키나제 조절제와 접촉시에 상기 헤테로시클릭 키나제 조절제가 없을 때의 활성에 비해 증가하거나 감소하는 것을 의미한다. 따라서, 본 개시내용은 단백질 키나제를 본원에 기재된 헤테로시클릭 키나제 조절제와 접촉시켜 단백질 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 헤테로시클릭 키나제 조절제는 키나제 활성을 억제한다. 키나제 활성과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "억제하는"은 키나제 활성이 헤테로시클릭 키나제 조절제와 접촉시에 상기 헤테로시클릭 키나제 조절제가 없을 때의 활성에 비해 감소하는 것을 의미한다. 따라서, 본 개시내용은 단백질 키나제를 본원에 기재된 헤테로시클릭 키나제 조절제와 접촉시켜 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
특정 실시양태에서, 단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제이다. 본원에 기재된 단백질 티로신 키나제는 포스페이트 공여자 (예컨대, ATP와 같은 뉴클레오티 드 포스페이트 공여자)를 사용하여 단백질 중의 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소를 지칭한다. 단백질 티로신 키나제로는, 예를 들어 아벨슨 티로신 키나제 ("Abl") (예컨대, c-Abl 및 v-Abl), Ron 수용체 티로신 키나제 ("RON"), Met 수용체 티로신 키나제 ("MET"), Fms-유사 티로신 키나제 ("FLT") (예컨대, FLT3), src-족 티로신 키나제 (예컨대, lyn, CSK) 및 p21-활성화된 키나제-4 ("PAK"), FLT3, 오로라-A 키나제, B-림프양 티로신 키나제 ("Blk"), 사이클린-의존성 키나제 ("CDK") (예컨대, CDK1 및 CDK5), src-족 관련 단백질 티로신 키나제 (예컨대, Fyn 키나제), 글리코겐 신타제 키나제 ("GSK") (예컨대, GSK3α 및 GSK3β), 림프구 단백질 티로신 키나제 ("Lck"), 리보솜 S6 키나제 (예컨대, Rsk1, Rsk2 및 Rsk3), 정자의 티로신 키나제 (예컨대, Yes), 및 티로신 키나제 활성을 나타내는 이들의 아형 및 상동체를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 티로신 키나제는 Ab1, RON, MET, PAK 또는 FLT3이다. 다른 실시양태에서, 단백질 티로신 키나제는 FLT3 또는 Ab1 족 구성원이다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제는 돌연변이체 키나제, 예컨대 돌연변이체 Abl 키나제 또는 FLT3 키나제이다. 유용한 돌연변이체 Abl 키나제로는, 예를 들어 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 Bcr-Abl 및 Abl 키나제를 들 수 있다: Glu255Lys, Thr315Ile, Tyr293Phe 또는 Met351Thr. 몇몇 실시양태에서, 돌연변이체 Abl 키나제는 Y393F 돌연변이 또는 T315I 돌연변이를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 돌연변이체 Abl 키나제는 Thr315Ile 돌연변이를 갖는다.
일 측면은 단백질 티로신 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시켜 단백질 티 로신 키나제의 활성을 조절하는 방법이다.
일 실시양태는 Met 수용체 티로신 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시켜 Met 수용체 티로신 키나제의 활성을 조절하는 방법이다.
일 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나제의 억제에 의해 완화되는 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이다.
일 실시양태에서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 리스테리아(Listeria) 침입, 다발성 골수종과 관련된 골변성, 말라리아 감염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 관절염이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시켜 단백질 키나제의 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 단백질 키나제는 아벨슨 티로신 키나제, Ron 수용체 티로신 키나제, Met 수용체 티로신 키나제, Fms-유사 티로신 키나제-3 또는 p21-활성화된 키나제-4이다.
몇몇 실시양태에서, 키나제는 또한 공지된 키나제에 상동성이다 (본원에서 "상동성 키나제"로도 지칭됨). 몇몇 실시양태에서, 상동성 키나제의 생물학적 활성을 억제하는 데 유용한 화합물 및 조성물은, 예를 들어 결합 분석으로 초기에 스크리닝된다. 상동성 효소는 공지된 전장 키나제의 아미노산 서열과 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상 동일하거나, 또는 공지된 키나제 활성 도메인과 약 70％, 약 80％ 또는 약 90％의 상동성을 갖는 동일 길이의 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 상동성은 예를 들어 문 헌 [Altschul, et al., Nuc. Acids Rec. 25:3389-3402 (1997)]에 기재된 바와 같이 (이에 제한되지 않음) PSI BLAST 검색을 이용하여 결정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 서열의 약 50％ 이상 또는 약 70％ 이상이 이 분석에서 정렬된다. 정렬을 수행하기 위한 다른 도구로는, 예를 들어 몇몇 실시양태에서 포스트스크립트(PostScript) 버전의 정렬을 생성하는 데 사용되는 DbClustal 및 ESPript를 들 수 있다. 추가 실시양태에서, 상동체는 예를 들어 FLT3, Abl 또는 또다른 공지된 키나제, 또는 FLT3, Abl 또는 또다른 공지된 키나제의 임의의 기능성 도메인을 갖는 100개 이상의 아미노산에 대해 1×10-6의 BLAST E-값을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상동성은 또한 효소의 활성 부위 결합 포켓을 공지된 키나제의 활성 부위 결합 포켓과 비교하여 결정된다. 예를 들어, 상동성 효소에서, 상기 분자 또는 상동체의 아미노산 중 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상이 크기 면에서 키나제 도메인에 필적하는 도메인의 아미노산 구조 좌표를 가지며, 알파 탄소 원자의 평균 제곱근 편차가 최대 약 1.5Å, 약 1.25Å, 약 1Å, 약 0.75Å, 약 0.5Å 및/또는 약 0.25Å이다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 키나제 활성을 억제하는 데 유용하고, 또한 ATP와 결합하는 다른 효소를 억제하는 데도 유용하다. 따라서, 몇몇 실시양태에서 이들은 이러한 ATP-결합 효소 활성을 억제하여 완화되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 ATP 결합 효소를 결정하는 방법은 상동성 효소의 선택과 관련하여 본원에서 논의된 방법, 및 단백질 부류 또는 도메인의 기호, 서열 패턴, 모 티프 또는 프로파일을 함유하는 효소를 식별하는 데이터베이스 PROSITE를 이용하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 그의 유도체는 또한 키나제-결합 작용제로 사용된다. 추가 실시양태는 친화도 크로마토그래피 적용을 위한 속박(tethered) 기질로서 안정적인 수지에 결합되는 결합 작용제, 예컨대 본원에 기재된 화합물 및 유도체이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 유도체는 또한 효소 또는 폴리펩티드 특성화, 구조 및/또는 기능을 조사하는 데 사용되도록 변형된다 (예를 들어, 방사선 표지 또는 친화도 표지 등).
일 실시양태에서, 본 개시내용의 헤테로시클릭 키나제 조절제는 키나제 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 1 마이크로몰 미만의 IC50 또는 억제 상수 (Ki)를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 500 마이크로몰 미만의 IC50 또는 억제 상수 (Ki)를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 10 마이크로몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 1 마이크로몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 500 나노몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 10 나노몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 1 나노몰 미만의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 1 마이크로몰 내지 약 500 마이크로몰의 IC50 또는 억제 상수 (Ki)를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 500 마이크로몰 내지 약 10 마이크로몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 400 마이크로몰 내지 약 100 마이크로몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 300 마이크로몰 내지 약 200 마이크로몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 10 마이크로몰 내지 약 1 마이크로몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 1 마이크로몰 내지 약 500 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 키나제 억제제는 약 900 나노몰 내지 약 500 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 750 나노몰 내지 약 500 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 500 나노몰 내지 약 10 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 500 나노몰 내지 약 100 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 300 나노몰 내지 약 200 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 키나제 억제제는 약 10 나노몰 내지 약 1 나노몰의 IC50 또는 Ki를 갖는다.
치료 방법
또다른 측면에서, 본 개시내용은 유기체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에서 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 (키나제-매개 질환 또는 장애)의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, "키나제-매개" 또는 "키나제-관련" 질환은 질환 또는 증상이 키나제 활성을 억제함으로써 완화되는 질환 (예를 들어, 키나제가 질환 과정의 신호전달, 매개, 조정 또는 조절에 관여하는 질환)을 포함한다. "질환"은 질환 또는 질환 증상을 의미한다.
본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
키나제-관련 질환의 예로는 암 (예컨대, 백혈병, 종양 및 전이), 알러지, 천식, 염증 (예컨대, 염증성 기도 질환), 폐쇄성 기도 질환, 자가면역 질환, 대사 질환, 감염 (예컨대, 박테리아, 바이러스, 효모, 진균에 의한 감염), CNS 질환, 뇌종양, 퇴행성 신경 질환, 심혈관계 질환, 및 혈관신생, 신혈관생성(neovascularization) 및 혈관형성(vasculogenesis)과 관련된 질환을 들 수 있다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 백혈병을 비롯한 암, 및 비정상적 세포 증식을 수반하는 다른 질환 또는 장애, 골수증식 장애, 혈액계 장애, 천식, 염증성 질환 또는 비만의 치료에 유용하다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료되는 암의 예로는 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교아세포종, 두경부암, 카포시육종, 신장암, 평활근육종, 백혈병 (예컨대, 골수성, 만성 골수성, 급성 림프모세포성, 만성 림프모세포성, 호지킨, 및 기타 백혈병 및 혈액계 암), 간암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 유두상 신장세포 암종, 전립선암, 신장암, 편평세포암 및 흉부암을 들 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물에 의한 처치가 치료 또는 예방에 유용한 질환 또는 장애의 다른 구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 이식 거부 (예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐, 섬 세포, 췌장, 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식 또는 이종이식 및 다른 이식), 이식편 대 숙주 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염 및 다른 장 질환), 신장 질환, 악액질, 패혈성 쇼크, 루푸스, 중증 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 화학요법 동안의 줄기 세포 보호, 자가 또는 동종이계 골수 이식을 위한 생체외 선택 또는 생체외 세정(purging), 안구 질환, 망막증 (예를 들어, 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 다른 망막증), 각막 질환, 녹내장, 감염 (예를 들어, 박테리아, 바이러스 또는 진균에 의한 감염), 및 재협착을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심장 질환을 들 수 있다.
분석
다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 그의 단백질 키나제 조절 능력, 단백질 키나제 결합 능력 및/또는 세포 성장 또는 증식 억제 능력을 측정하기 위해서 용이하게 분석된다. 유용한 분석의 일부 예를 하기에 제시한다.
키나제 억제 및 결합 분석
몇몇 실시양태에서, 다양한 키나제의 억제는 본원에 제시된 다양한 방법 및 문헌 [Upstate Kinase Profiler Assay Protocols June 2003 publication]에서 논의된 것과 같은 방법으로 측정한다.
예를 들어, 시험관내 분석을 수행하는 경우, 전형적으로 키나제를 적절한 농도로 희석하여 키나제 용액을 형성한다. 키나제 기질 및 포스페이트 공여자, 예컨대 ATP를 상기 키나제 용액에 첨가한다. 키나제는 키나제 기질에 포스페이트를 전달하여 인산화된 기질이 형성되게 한다. 몇몇 실시양태에서, 인산화된 기질의 형성은 방사능 (예를 들어, [γ-32P-ATP]), 또는 검출가능한 2차 항체의 사용 (예를 들어, ELISA)과 같은 임의의 적절한 수단으로 직접 검출한다. 별법으로, 인산화된 기질의 형성은 ATP 농도의 검출 (예를 들어, 키나제-글로(Kinase-Glo, 등록상표) 분석 시스템 (프로메가(Promega))과 같은 임의의 적절한 기술을 이용하여 검출한다. 키나제 억제제는 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 인산화된 기질의 형성을 검출하여 식별한다 (하기 실시예 부분 참조).
몇몇 실시양태에서, 세포 내 키나제를 억제하는 화합물의 능력은 본원에 기 재된 방법을 이용하여 분석한다. 예를 들어, 몇몇 다른 실시양태에서, 키나제를 함유하는 세포를 키나제를 활성화하는 활성화제 (예컨대, 성장 인자)와 접촉시킨다. 추가 실시양태에서, 상기 세포를 용해하고, 임의의 적절한 방법 (예컨대, ELISA)을 이용하여 인산화된 기질의 존재를 검출하여 시험 화합물의 부재 및 존재하에 형성된 세포내 인산화된 기질의 양을 측정한다. 시험 화합물의 존재하에 생성된 인산화된 기질의 양이 시험 화합물의 부재하에 생성된 양에 비해 감소하는 경우, 키나제 억제가 나타난 것이다. 보다 상세한 세포 키나제 분석은 하기 실시예 부분에서 논의된다.
몇몇 실시양태는 화합물과 키나제의 결합을 측정하는 방법이다. 예를 들어, 몇몇 다른 실시양태에서 디스커베륵스(Discoverx) (미국 캘리포니아주 프레몬트 소재)가 제조한 시험 키트, ED-스타우로스포린(ED-Staurosporine) NSIP (상표명) 효소 결합 분석 키트가 사용된다. 다른 실시양태에서, 키나제 활성은 미국 특허 제6,589,950호에 개시된 바와 같이 분석되며, 상기 기재된 분석 방법은 본원에 참고로 포함된다.
추가 실시양태에서, 키나제 억제제는, 예를 들어 목적을 위해 본원에 참고로 포함된 PCT 공개 공보 제WO 03087816 A1호 (Antonysamy, et al.)에 기재된 바와 같이 단백질 결정학 스크리닝을 통해 본 개시내용의 화합물로부터 선별된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 전산 스크리닝하여 다양한 키나제와 결합하고/거나 억제하는 이들의 능력을 분석하고 가시화한다. 다른 실시양태에서, 다수의 본원에 기재된 화합물로 그 구조를 전산 스크리닝하여 다양한 부위에 서 키나제와 결합하는 이들의 능력을 측정한다. 다른 실시양태에서, 이러한 화합물은 의약 화학 노력에 있어서, 예를 들어 잠재적이고 치료상 중요한 억제제를 식별하기 위한 표적 또는 실마리로서 사용된다. 이러한 화합물의 3차원 구조는 키나제, 또는 그의 활성 부위 또는 결합 포켓의 3차원 화상과 중첩시켜 화합물이 상기 화상, 및 그에 따라 단백질에 공간적으로 정합(fit)되는지 여부를 평가한다. 이러한 스크리닝에 있어서, 상기 결합 포켓에 대한 이러한 물질 또는 화합물의 정합 수준은 형상 상보성 또는 상호작용 에너지 추정으로 판단된다.
키나제와 결합하고/거나 조절하는 (예를 들어, 키나제를 억제 또는 활성화하는) 본 개시내용의 화합물의 스크리닝에 통상 2가지 요인이 고려된다. 첫째, 본 화합물이 물리적으로 및 구조적으로 키나제와 공유결합 또는 비-공유결합될 수 있어야 한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 공유결합 상호작용은 단백질의 비가역적 또는 자살 억제제를 고안하는 데 있어 중요하다. 키나제와 본 화합물의 결합에 있어 중요한 비-공유결합 분자 상호작용으로는 수소 결합, 이온성 상호작용, 반데르 발스 및 소수성 상호작용을 들 수 있다. 둘째, 본 화합물은 키나제와의 결합을 가능하게 하는 결합 포켓에 대한 형태 및 배향을 나타낼 수 있어야 한다. 화합물의 특정 부분은 키나제와의 이러한 결합에 직접 참여하지는 않지만, 몇몇 실시양태에서 이러한 부분은 분자의 전반적인 형태에 영향을 줄 것이며, 효능에 상당한 영향을 미칠 것이다. 형태상 요건은, 결합 포켓의 전부 또는 일부에 대한 화학적 기 또는 화합물의 전체적인 3차원 구조 및 배향, 또는 키나제와 직접 상호작용하는 다수의 화학적 기를 포함하는 화합물의 관능기들 사이의 간격을 포함한다.
예를 들어, DOCK 또는 GOLD와 같이 본원에 기재된 도킹 프로그램은 활성 부위 및/또는 결합 포켓에 결합하는 화합물을 식별하는 데 이용된다. 추가 실시양태에서, 단백질의 다양한 분자 역학적 형태를 고려하여, 단백질 구조의 1개 초과의 결합 포켓, 또는 동일 단백질에 대한 1개 세트 초과의 좌표에 대해 화합물을 스크리닝한다. 다른 실시양태에서, 일치하는 스코어를 사용하여 상기 단백질에 최적으로 정합되는 화합물을 식별한다. 또다른 실시양태에서, 1종 초과의 단백질 분자 구조로부터 얻은 데이터를 또한 2002년 5월 3일에 출원된 클링글러(Klingler) 등의 미국 실용신안 출원서 (발명의 영문 명칭: "Computer Systems and Methods for Virtual Screening of Compounds")에 기재된 방법에 따라 스코어링한다. 이어서, 최적으로 정합되는 화합물을 화학 라이브러리의 생산자로부터 수득하거나 합성하여, 결합 분석 및 생물분석에서 사용한다.
추가 실시양태에서, 키나제에 대한 화합물의 잠재적 조절 또는 결합 효과를 평가하기 위해서 컴퓨터 모델링 기술을 이용한다. 추가 실시양태에서, 컴퓨터 모델링이 강력한 상호작용을 나타내는 경우에는, 해당 분자를 합성하여 키나제와 결합하고 그의 활성에 영향을 미치는 (억제 또는 활성화하는) 능력에 대해 시험한다.
다른 실시양태에서, 키나제의 조절 화합물 또는 기타 결합 화합물을, 화학적 기 또는 단편들을 스크리닝하고, 키나제의 각각의 결합 포켓 또는 다른 영역과 결합하는 이들의 능력에 대해 선별하는 일련의 단계들에 의해 전산 평가한다. 추가 실시양태에서, 상기 방법은, 예를 들어 키나제 좌표에 기초하여 컴퓨터 스크린 상의 활성 부위를 육안으로 조사함으로써 개시된다. 이어서, 선별된 단편들 또는 화 학적 기들을 다양한 배향으로 배치하거나, 키나제의 각각의 결합 포켓 내에 도킹한다. 추가 실시양태에서, 수동적 도킹은, 인사이트(Insight) II (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스(Accelrys)), MOE (캐나다 퀘벡주 몬트리올 소재의 케미칼 컴퓨팅 그룹, 인크.(Chemical Computing Group, Inc.)) 및 SYBYL (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 트리포스, 인크.(Tripos, Inc.), 1992)과 같은 소프트웨어, 및 이어서 CHARMM, AMBER 및 C2MMFF (머크 몰레큘라 포스 필드(Merck Molecular Force Field), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스)와 같은 표준 분자 기계력 장을 갖는 에너지 최소화 및/또는 분자 동력학을 이용하여 수행된다. 다른 실시양태에서, 더욱 자동화된 도킹은 DOCK (DOCK는 미국 캘리포니아주 샌 프란시스코 소재의 캘리포니아 대학으로부터 입수가능함), AUTODOCK (AUTODOCK는 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 스크립스 리써치 인스티튜트(Scripps Research Institute)로부터 입수가능함), GOLD 및 FLEXX와 같은 프로그램을 사용하여 수행된다. 다른 적절한 프로그램은, 예를 들어 할페린(Halperin) 등의 문헌에 기재되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법으로 화합물을 선별하는 중에 화합물이 키나제와 결합하는 효율을 전산 평가로 시험하고, 최적화한다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 키나제 억제제로서 기능하도록 고안되거나 선별된 화합물은 천연 기질이 결합하는 경우에 활성 부위의 잔기들이 차지하는 부피와 중복되지 않는 부피를 차지한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 주쇄 및 측쇄의 재배열이 일어난다. 또한, 본 개시내용은 결합시에, 예를 들어 유도된 정합이 이루어지는 단백질 재배열을 제공한다. 다른 실시양태에서, 효과적인 키나제 억제제는 그의 결합된 상태와 유리된 상태 사이에서 비교적 작은 에너지 차이를 나타낸다 (즉, 결합 변형 에너지가 작고/거나 결합시 형태 변형률이 낮아야 함). 따라서, 몇몇 다른 실시양태에서, 가장 효율적인 키나제 억제제는, 예를 들어 약 10 kcal/mol 이하, 약 7 kcal/mol 이하, 약 5 kcal/mol 이하, 또는 약 2 kcal/mol 이하의 결합 변형 에너지를 갖도록 고안된다. 추가 실시양태에서, 키나제 억제제는 전체 결합 에너지가 유사한 하나 초과의 형태로 단백질과 상호작용한다. 이러한 경우, 결합 변형 에너지는 유리 화합물의 에너지와 억제제가 효소에 결합할 때 관찰되는 형태들의 평균 에너지 사이의 차이로 정해진다.
특정한 컴퓨터 소프트웨어가 화합물 변형 에너지 및 정전기적 상호작용을 평가하는 데 이용가능하다. 이러한 용도로 고안된 프로그램의 예로는 가우시안(Gaussian) 94, 개정 C (미국 펜실바니아주 피츠버그 소재의 프리쉬, 가우시안, 인크.(Frisch, Gaussian, Inc.), ⓒ1995); AMBER, 버전 7. (콜만(Kollman), 미국 샌 프란시스코의 캘리포니아 대학, ⓒ2002); QUANTA/CHARMM (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스, 인크., ⓒ1995); 인사이트 II/디스커버(Discover) (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스, 인크., ⓒ1995); DelPhi (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 악셀리스, 인크., ⓒ1995); 및 AMSOL (미네소타 대학) (콴텀 케미스트리 프로그램 익스체인지(Quantum Chemistry Program Exchange), 인디애나 대학)을 들 수 있다. 이들 프로그램은, 예를 들어 컴퓨터 워크스테이션, 예컨 대 LINUX, SGI 또는 Sun 워크스테이션을 사용하여 실행된다. 본 개시내용은 이들 하드웨어 시스템 및 소프트웨어 패키지에 제한되지 않고, 이러한 용도를 위해 사용되는 다른 시스템 및 패키지를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법을 이용하여 키나제 단백질을 발현시킨다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 천연 및 돌연변이된 키나제 폴리펩티드를 본원에 기재된 기술을 이용하여 온전하게 또는 부분적으로 화학적으로 합성한다 (예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins: Structures and Molecular Principles, W.H. Freeman ＆ Co., NY, 1983] 참조).
다른 실시양태에서, 유전자 발현 시스템을 천연 및 돌연변이된 폴리펩티드의 합성을 위해 사용한다. 천연 또는 돌연변이된 폴리펩티드 코딩 서열 및 적절한 전사/번역 제어 신호를 함유하는 발현 벡터를 구축한다. 이러한 방법들은 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체내 재조합/유전자 재조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌 ([Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 2001] 및 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, NY, 1989])에 기재된 기술들을 참조한다.
다른 실시양태에서, 숙주-발현 벡터 시스템을 사용하여 키나제를 발현시킨다. 이들로는, 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 백터로 형질전환된 박테리아와 같은 미생물; 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 동물 세포 시스템을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 상기 단백질은, 예를 들어 단백질을 발현시켜 개체 내에서 단백질의 양을 증대시키거나 또는 조작된 치료 단백질을 발현시키는 것을 비롯한 인간 유전자 요법 시스템에서 발현된다. 이들 시스템의 발현 요소들은 세기 및 특이성 면에서 다양하다.
구체적으로 고안된 벡터는 박테리아-효모 또는 박테리아-동물 세포와 같이 숙주들 사이에서 DNA의 셔틀링(shuttling)을 허용한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 적절하게 구축된 발현 벡터는 숙주 세포에서의 자가 복제를 위한 복제 기점, 1종 이상의 선별가능한 마커, 제한된 수의 유용한 제한 효소 부위, 높은 카피수에 대한 가능성 및 활성 프로모터를 함유한다. 프로모터는 RNA 폴리머라제가 DNA에 결합하여 RNA 합성을 개시하게 하는 DNA 서열로 정의된다. 강력한 프로모터는 mRNA가 높은 빈도수로 개시되게 하는 것이다.
추가 실시양태에서, 발현 벡터는 또한, 예를 들어 구조적 및 유도성 프로모터를 비롯한 전사 및 번역에 영향을 미치는 다양한 요소들을 포함한다. 이러한 요소들은 종종 숙주 및/또는 벡터에 따라 달라진다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 박테리아 시스템에서 클로닝하는 경우에는 T7 프로모터, 박테리오파지 λ의 pL, plac, ptrp, ptac (ptrp-lac 혼성 프로모터) 등과 같은 유도성 프로모터를 사용하고; 곤충 세포 시스템에서 클로닝하는 경우에는 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터와 같은 프로모터를 사용하며; 식물 세포 시스템에서 클로닝하는 경우에는 식물 세포의 게놈으로부터 유래한 프로모터 (예를 들어, 열 충격 프로모터; RUBISCO의 작은 서브유닛에 대한 프로모터; 클로로필 a/b 결합 단백질에 대한 프로모터) 또는 식물 바이러스로부터 유래한 프로모터 (예를 들어, CaMV의 35S RNA 프로모터; TMV의 외피 단백질 프로모터)를 사용하고; 포유동물 세포 시스템에서 클로닝하는 경우에는 포유동물 프로모터 (예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스 프로모터 (예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터; SV40 프로모터; 소 유두종 바이러스 프로모터; 및 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 프로모터)를 사용한다.
몇몇 다른 실시양태에서, 다양한 방법, 예를 들어 형질전환, 형질감염, 감염, 원형질체 융합 및 전기천공법을 이용하여 벡터를 숙주 세포에 도입시킨다. 발현 벡터-함유 세포를 클로닝하여 증식시키고, 개별적으로 분석하여 이들이 적절한 폴리펩티드를 생성하는 지 여부를 결정한다. 다양한 선별 방법, 예를 들어 항생제 내성을 이용하여 형질전환된 숙주 세포를 확인한다. 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포 클론은 항-키나제 항체와의 면역 반응성 및 숙주 세포-관련 활성의 존재를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 몇 가지 수단으로 확인한다.
추가 실시양태에서, cDNA의 발현은 시험관내 생성된 합성 mRNA를 사용하여 수행한다. 추가 실시양태에서, 합성 mRNA는 맥아 추출물 및 세망세포 추출물을 비 롯한 (이들로 한정되지는 않음) 다양한 세포-무함유 시스템에서 효율적으로 번역되고, 또한 개구리 난모세포로의 미세주입을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 세포-기재 시스템에서도 효율적으로 번역된다.
최적 수준의 활성 및/또는 단백질을 생성하는 cDNA 서열을 결정하기 위해서 변형된 cDNA 분자를 구축한다. 변형된 cDNA의 비-제한적인 예는 cDNA에서의 코돈 사용빈도(codon usage)를 cDNA가 발현될 숙주 세포에 대해서 최적화시키는 것이다. 숙주 세포를 상기 cDNA 분자로 형질전환하고, 키나제 RNA 및/또는 단백질의 수준을 측정한다.
면역친화도 및/또는 리간드 친화도 기술, 키나제-특이적 친화도 비드와 같은 다양한 방법에 의해 숙주 세포에서의 키나제 단백질의 수준을 정량화하거나, 또는 특이적 항체를 사용하여 35S-메티오닌 표지되거나 표지되지 않은 단백질을 단리한다. 표지되거나 표지되지 않은 단백질을 SDS-PAGE로 분석한다. 표지되지 않은 단백질은 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블럿팅, ELISA 또는 RIA로 검출한다.
다른 실시양태에서, 재조합 숙주 세포에서 키나제를 발현시킨 후에 폴리펩티드를 회수하여 활성 형태의 단백질을 제공한다. 몇가지 정제 절차가 이용가능하고, 사용하기에 적합하다. 추가 실시양태에서, 재조합 키나제는 세포 용해물 또는 조건화 배양 배지로부터 본원에 기재된 분획화 또는 크로마토그래피 단계들의 다양한 조합 또는 개별 적용으로 정제한다.
또한, 다른 실시양태에서 재조합 키나제는 전장 신생 단백질 또는 그의 폴리 펩티드 단편들에 대해 특이적인 모노클로날 또는 폴리클로날 항체로 제작된 면역친화도 컬럼을 사용하여 다른 세포내 단백질로부터 분리된다. 추가 실시양태에서, 다른 친화도 기재의 정제 기술도 이용된다.
몇몇 실시양태에서, 폴리펩티드를 폴딩되지 않은 불활성 형태로 숙주 세포로부터, 예를 들어 박테리아의 봉입체(inclusion body)로부터 회수한다. 다른 실시양태에서, 이러한 형태로 회수된 단백질은 변성제, 예를 들어 구아니디늄 히드로클로라이드를 사용하여 가용화한 후에 투석법과 같은 방법 (이들로 한정되지는 않음)을 이용하여 활성 형태로 재폴딩한다.
세포 성장 분석
다양한 세포 성장 분석이 공지되어 있으며, 이는 세포 성장 및/또는 증식을 억제할 수 있는 (예를 들어, 감소시킬 수 있는) 헤테로시클릭 화합물 (즉, "시험 화합물")을 확인하는 데 유용하다.
예를 들어, 성장 및/또는 증식을 위해 특정 키나제를 필요로 하는 다양한 세포가 공지되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 세포가 시험 화합물의 존재하에 성장하는 능력을 평가하고, 이를 시험 화합물의 부재하에서의 성장과 비교함으로써 시험 화합물의 항-증식성을 확인한다. 이러한 유형 중 한 통상적인 방법은 표지, 예컨대 삼중수소화된 티미딘이 분열 중인 세포의 DNA로 혼입되는 정도를 측정하는 것이다. 추가 실시양태에서, 세포 증식의 억제는 세포 수와 상관관계가 있는 대용(surrogate) 마커를 갖는 세포의 전체 대사 활성을 측정하여 평가한다. 추가 실시양태에서, 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 세포를 대사 지시자로 처리한다. 살아있는 세포는 상기 대사 지시자를 대사하여 검출가능한 대사 생성물을 형성한다. 검출가능한 대사 생성물 수준이 시험 화합물의 부재시에 비해 시험 화합물의 존재하에서 감소한다면, 세포 성장 및/또는 증식의 억제가 나타난 것이다. 대사 지시자로는, 예를 들어 테트라졸륨 염 및 알라모르블루(AlamorBlue, 등록상표)를 들 수 있다 (하기 실시예 부분 참조).
세포 이동을 자극하는 키나제에 대한 분석은 스크래치 분석이다. 상기 분석은 상처 치유와 같은 사건을 모방하여 키나제의 억제제를 평가하는 데 이용된다. MET 억제제를 시험하는 데 사용되는 상기 분석의 한 변형에서는, 전면 성장한 세포 단일층이 세포 플레이트 상에 형성되도록 한다. 상기 단일층이 형성된 후, 이 단일층을 기계적으로 긁어내어 세포-무함유 채널을 형성함으로써, 상기 단일층에 선형 상처를 생성한다. 세포 성장을 위해 키나제에 필요한 성장 인자를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 첨가한다. 시험 화합물의 존재하에 상기 채널이 폐쇄되면, 이는 시험 화합물이 키나제를 억제하지 못하여 채널이 폐쇄될 만큼 세포 이동 및 성장이 허용되었음을 나타낸다. 반대로, 시험 화합물을 첨가한 후에도 채널이 존재하면, 이는 시험 화합물이 키나제를 억제하여 세포 성장이 저해되었음을 나타낸다. 적절한 세포, 성장 조건 및 성장 인자의 선택은 당업자의 능력 내에 있다 (하기 실시예 부분 참조).
제약 조성물 및 투여
또다른 측면에서, 본 개시내용은 헤테로시클릭 키나제 조절제를 제약상 허용가능한 담체, 부형제, 결합제 또는 희석제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제 공한다. 일 실시양태에서, 제약 조성물은 상기 기재된 헤테로시클릭 키나제 조절제의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
일 측면에서, 제약 조성물은, 활성 화합물의 제약상 사용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학상 허용가능한 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에서와 같이 상기 화합물을 다른 활성 성분과 혼합한 제약 조성물로서 투여된다.
본원에서 사용된 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 수행하는 데 있어서, 본원에 기재된 화합물의 치료 유효량을 치료할 질환 또는 상태를 가진 포유동물에게 제약 조성물로 투여한다. 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 또다른 실시양태에서, 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 및 기타 요인에 따라 광범위하게 달라진다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작 용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행된다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 폐내, 직장 투여, 이식물에 의해, 화합물로 포화된 혈관 스텐트에 의해, 및 당업계에 통상 공지된 다른 적합한 방법을 들 수 있다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 부위에 국소 투여한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 이는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 수술 중에 국소 주입, 국소 도포, 예를 들어 크림, 연고, 주사, 카테터 또는 이식물 (상기 이식물은, 예를 들어 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질 (막, 예컨대 실라스틱 막, 또는 섬유 포함)로부터 제조됨)에 의해 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 종양 또는 신생물성 또는 종양전 조직의 부위 (또는 이전 부위)에 직접 주사하여 이루어진다. 당업자는 본 개시내용의 화합물 및 방법과 함께 사용할 수 있는 제제화 및 투여 기술, 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에서 논의된 바와 같은 제제화 및 투여 기술에 정통하다.
다른 실시양태에서 가장 적합한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라지지만, 몇몇 실시양태에서 제제는 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 골수내, 심장내, 경막내, 수강내, 낭내, 피막하, 안와내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내 포함), 복막내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (진피, 협측, 설하, 비강내, 안와내 및 질 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공되며, 약학계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")과 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와의 결합 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 원하는 제제로 성형하여 제조된다.
염
제약상 허용가능한 염은 일반적으로 당업계에 널리 공지되어 있으며, 비제한적인 예로서 아세테이트, 벤젠술포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 에디트산칼슘, 카른실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 테오클레이트를 들 수 있다. 다른 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾을 수 있다. 바람직한 제약상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 카르보네이트, 시트레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 말레에이트, 메실레이트, 나프실레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 또는 타르트레이트를 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 그의 제약상 허용가능한 염으로 존재하며, 이는 다른 실시양태에서 장애를 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 제약 조성물로서 투여된다.
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체하거나; 유기 염기로 대등하게 하여 형성된 제약상 허용가능한 염으로 제조된다. 다른 실시양태에서, 염기 부가염은 또한 본원에 기재된 화합물의 유리산 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등, 및 무기 염기, 예컨대 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 반응시켜 제조된다. 또한, 추가 실시양태에서, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다.
추가로, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용가능한 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 반응시켜 형성된 제약상 허용가능한 염으로 제조된다.
용매화물
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 다양한 용매화된 형태로 존재하며, 이는 추가 실시양태에서 장애를 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 용매화물은 제약 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 용매화물은 제약상 허용가능한 용매화물이다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 추가 실시양태는 제약상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 이용한 결정화 과정 중 에 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게 제조되거나, 또는 본원에 기재된 공정 중에 형성된다. 단지 예로서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 유기 용매, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화로 편리하게 제조된다. 또한, 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태와 비용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 동등한 것으로 고려된다.
다형체
몇몇 실시양태에서 본원에 기재된 화합물은 또한 다양한 다형체 상태 (이들 모두 본원에서 고려됨)로 존재하고, 이는 다른 실시양태에서 장애를 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 다형체를 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 다양한 다형체는 제약 조성물로서 투여된다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 다형체로 공지된 그의 모든 결정형을 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 다형체는 다양한 x-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기 특성, 안정성, 용매화물 및 용해도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 다양한 요인, 예컨대 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도가 단일 결정 형태를 좌우한다.
전구약물
몇몇 실시양태에서 본원에 기재된 화합물은 또한 전구약물 형태로 존재하고, 이는 다른 실시양태에서 장애를 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 전구약물은 제약 조성물로서 투여된다.
전구약물은, 대상체에 투여 및 후속적인 흡수 후 활성으로 전환되거나 또는 일부 과정, 예컨대 대사 경로에 의한 전환을 통해 보다 활성인 종으로 전환되는 통상의 약물 전구체이다. 몇몇 전구약물은 약물을 덜 활성이 되게 하고/거나 약물에 용해도 또는 일부 다른 특성을 제공하는, 전구약물에 존재하는 화학적 기를 갖는다. 화학적 기가 전구약물로부터 절단 및/또는 변형된 후, 활성 약물이 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 전구약물은 모 약물보다 용이하게 투여된다는 점에서 종종 유용하다. 추가 실시양태에서, 모 화합물은 경구 투여에 의해 생체이용이 가능하지 않은 반면, 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용이 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 전구약물은 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 전구약물의 비제한적인 예는, 수 용해성이 이동에 불리한 세포막 통과를 용이하게 하는 에스테르 ("전구약물")로 투여된 후, 수 용해성이 이로운 세포 내부로 들어가면 활성 물질인 카르복실산으로 대사성 가수분해되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 전구약물은 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 나타내는, 산 기에 결합된 단쇄 펩티드 (폴리아미노산)이다.
다른 실시양태에서, 전구약물은 부위-특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키는 개질제로서 사용하기 위한 가역 약물 유도체로서 고안된다. 오늘날까지 전구약물의 고안은 물이 주요 용매인 영역을 표적화하여 치료학적 화합물의 효과적인 수 용해도를 증가시켜 왔다. 예를 들어, 본원에 그의 전문이 포함된 문헌 [Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:g210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기, 시프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 들 수 있다. 전구약물의 다양한 형태는 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [design of prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. Et al., ed.; Academic, 1985, Vol. 42, p. 309-396; Bundgaard,H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., 1991, chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38] (이들 각각은 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 본원에 기재된 전구약물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기 기 및 이들 기의 조합을 들 수 있다 (아민 유도된 전구약물):
Figure 112009071314896-PCT00203
.
히드록시 전구약물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르 및 디술피드 함유 에스테르를 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 전구약물은, 아미노산 잔기 또는 2종 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4종)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 개시내용의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 3개의 문자 기호로 통상 나타내는 20종의 천연 발생 아미노산을 들 수 있고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 들 수 있다. 전구약물의 추가 유형이 또한 포함된다.
본원에 기재된 화합물의 전구약물 유도체는 본원에 기재된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 보다 상세한 사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조한다). 단지 예로서, 몇몇 실시양태에서, 적절한 전구약물은 본원에 기재된 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등과 반응시켜 제조된다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태 (전구약물은 생체내에서 대사되어 본원에 나타낸 유도체를 생성함)가 청구항의 범위에 포함된다. 사실상, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 일부는 또다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물이다.
몇몇 실시양태에서, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본원에 기재된 화합물이 전구약물로 전환된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화된다. 다른 실시양태에서, 유리 히드록시기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에서 약술된 바와 같이, 이들로 한정되지는 않지만, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐과 같은 기를 사용하여 유도체화된다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물이 또한 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르로서 포함된다.
아실기가, 이들로 한정되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기 기재 된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시) 메틸 및 (아실옥시) 에틸 에테르로서 히드록시기의 유도체화가 또한 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화된다. 몇몇 실시양태에서, 이들 전구약물 잔기는 모두, 이들로 한정되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기와 같은 기를 혼입한다. 다른 실시양태에서, 포스페이트 에스테르 관능기가 전구약물 잔기로서 사용된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응의 영향을 받기 쉬우므로, 방향족 고리 구조 상에 적절한 치환기를 혼입하여 상기 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 또는 제거한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행된다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 폐내, 직장 투여, 이식물에 의해, 화합물로 포화된 혈관 스텐트에 의해, 및 당업계에 통상 공지된 다른 적합한 방법을 들 수 있다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 부위에 국소 투여한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 이는, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 수술 중에 국소 주입, 국소 도포, 예를 들어 크림, 연고, 주사, 카테터 또는 이식물 (상기 이식물은, 예를 들어 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질 (막, 예컨대 실라스틱 막, 또는 섬유 포함)로부터 제조됨)에 의해 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 종양 또는 신생물성 또는 종양전 조직의 부위 (또는 이전 부위)에 직접 주사하여 이루어진다. 당업자는 본 개시내용의 화합물 및 방법과 함께 사용할 수 있는 제제화 및 투여 기술, 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, PA.]에서 논의된 바와 같은 제제화 및 투여 기술에 정통하다.
다른 실시양태에서 가장 적합한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라지지만, 몇몇 실시양태에서 제제는 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 골수내, 심장내, 경막내, 수강내, 낭내, 피막하, 안와내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내 포함), 복막내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (진피, 협측, 설하, 비강내, 안와내 및 질 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공되며, 약학계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")과 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와의 결합 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 원하는 제제로 성형하여 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 치료학적 및/또는 진단학적 용도에서 본 개시내용의 화합물은 전신성 및 국소 또는 국부 투여를 비롯한 다양한 투여 모드에 대해 제제화된다. 추가 실시양태에서, 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에 나타나 있다.
또다른 측면에 따라, 본 개시내용은 본원에 기재된 화학식의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제를 검출가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다.
제약상 허용가능한 염은 일반적으로 공지되어 있으며, 비제한적인 예로서 아세테이트, 벤젠술포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 에디트산칼슘, 카른실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 테오클레이트를 들 수 있다. 다른 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 바람직한 제약학상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 카 르보네이트, 시트레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 말레에이트, 메실레이트, 나프실레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 또는 타르트레이트를 들 수 있다.
치료할 특정 상태에 따라, 이러한 작용제들은 액체 또는 고체 투여 형태로 제제화되고 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 상기 작용제는, 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같은 지효성 소량 방출(timed-low release) 또는 서방성 소량 방출(sustained-low release) 형태로 전달될 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술들은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams ＆ Wilkins (2000)]에서 찾을 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 협측, 흡입식 분무, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막, 비측 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사 및 또한 경막내, 직접적인 심실내, 정맥내, 관절내, 흉골내, 활액낭내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비강내 또는 안와내 주사를 비롯한 비경구 전달, 또는 다른 전달 방식을 들 수 있다.
주사의 경우, 본 발명의 작용제는 수용액, 예를 들어 생리적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리적 염수 완충액 중에서 제제화되고 희석될 수 있다. 이러한 경점막 투여의 경우, 침투할 장벽에 적합한 침투제가 상기 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
전신 투여에 적합한 투여량으로 본 발명을 실시하도록 본원에 개시된 화합물 을 제제화하기 위해 제약상 허용가능한 불활성 담체를 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 속한다. 담체 및 적합한 제조 관행을 적절히 선택함으로써, 본 발명의 조성물, 특히 액제로 제제화된 조성물을 정맥내 주사와 같이 비경구 투여할 수 있다. 본 화합물은 당업계에 널리 공지된 제약상 허용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 투여량으로 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체가 본 발명의 화합물을 치료받을 대상체 (예를 들어, 환자)가 경구 섭취할 수 있는 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액제 등으로 제제화할 수 있다.
비측 또는 흡입 전달의 경우에도 본 발명의 작용제는 또한 당업계에 공지된 방법으로 제제화될 수 있으며, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 가용화, 희석화 또는 분산화 물질의 예, 예컨대 염수, 보존제, 예컨대 벤질 알콜, 흡수 촉진제 및 불화탄소를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 유효량은 당업자의 능력 범위 내에서, 특히 본원에서 제공된 상세한 개시내용을 고려하여 결정된다.
활성 성분들 이외에, 이들 제약 조성물은 활성 화합물의 제약상 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 적합한 제약상 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여용으로 제제화된 제제는 정제, 당의정, 캡슐제 또는 액제의 형태일 수 있다.
경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로는 생성 된 혼합물을 분쇄하며, 원한다면 적합한 당을 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당류; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 (CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈)이다. 원한다면, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅제가 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이는 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및/또는 이산화티탄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별용으로 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특성화하기 위해서 염료 물질 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료할 특정 상태에 따라 이러한 작용제들을 액체 또는 고체 투여 형태로 제제화하고, 전신 또는 국소 투여한다. 추가 실시양태에서, 상기 작용제는, 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같은 지효성 소량 방출 또는 서방성 소량 방출 형태로 전달된다. 추가 실시양태에서, 제제화 및 투여에 대한 기술들은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams ＆ Wilkins (2000)]에 나타나 있다. 다른 실시양태에서, 적합한 경로로는 경구, 협측, 흡입식 분무, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막, 비측 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사 및 또한 경막내, 직접적인 심실내, 정맥내, 관절내, 흉골내, 활액낭내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비강내 또는 안와내 주사를 비롯한 비경구 전달, 또는 다른 전달 방식을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 주사의 경우, 본 개시내용의 작용제는 수용액, 예컨대 생리적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크 용액, 링거 용액 또는 생리적 염수 완충액 중에서 제제화되고, 희석된다. 이러한 경점막 투여의 경우, 침투할 장벽에 적합한 침투제가 상기 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
전신 투여에 적합한 투여량으로 본 개시내용을 실시하도록 본원에 개시된 화합물을 제제화하기 위해 제약상 허용가능한 불활성 담체를 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 속한다. 다른 실시양태에서, 담체 및 적합한 제조 관행을 적절히 선택함으로써 본 개시내용의 조성물, 특히 액제로 제제화된 조성물을 정맥내 주사와 같이 비경구 투여한다. 다른 실시양태에서, 본 화합물은 당업계에 널리 공지된 제약상 허용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 투여량으로 용이하게 제제화된다. 이러한 담체가 본 개시내용의 화합물을 치료받을 환자가 경구 섭취할 수 있는 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액제 등으로 제제화되게 한다.
다른 실시양태에서, 비측 또는 흡입 전달의 경우에도 본 개시내용의 작용제 는 또한 당업계에 공지된 방법으로 제제화되며, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 가용화, 희석화 또는 분산화 물질의 예, 예컨대 염수, 보존제, 예컨대 벤질 알콜, 흡수 촉진제 및 불화탄소를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 유효량은 당업자의 능력 범위 내에서, 특히 본원에서 제공된 상세한 개시내용을 고려하여 결정된다.
다른 실시양태에서, 활성 성분들 이외에 이들 제약 조성물은 활성 화합물의 제약상 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 적합한 제약상 허용가능한 담체를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 투여용으로 제제화된 제제는 정제, 당의정, 캡슐제 또는 액제의 형태이다.
다른 실시양태에서, 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄하며, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립들의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻어진다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당류; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 (CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈)이다. 원한다면, 몇몇 다른 실시양태에서, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가한다.
당의정 코어에는 적합한 코팅제가 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는 데, 몇몇 실시양태에서 이는 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및/또는 이산화티탄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 추가 실시양태에서, 식별용으로 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특성화하기 위해서 염료 물질 또는 안료를 상기 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가한다.
경구용으로 사용될 수 있는 제약 제제로는 젤라틴으로 제조된 압입식(push-fit) 캡슐제, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐제를 들 수 있다. 상기 압입식 캡슐제는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구용으로 사용되는 제약 제제로는 젤라틴으로 제조된 압입식 캡슐제, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐제를 들 수 있다. 몇몇 다른 실시양태에서, 상기 압입식 캡슐제는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐제에서의 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중에 용해되거나 현탁된다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 제약 제제는 데포 제제로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 이러한 장기 작용 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여된다. 예를 들어, 추가 실시양태에서, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용된 오질 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 협측 또는 설하 투여를 위해 조성물은 통상의 방식으로 정제, 로젠지, 항정 또는 겔의 형태로 제제화된다. 추가 실시양태에서, 이러한 조성물은 향미 베이스, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 활성 성분을 포함한다.
다른 실시양태에서, 제약 제제는 직장 조성물, 예컨대 통상의 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌제 또는 보유 관장제로 제제화된다.
몇몇 다른 실시양태에서, 제약 제제는 비-전신성 투여에 의해 국소 투여된다. 이는 본 개시내용의 화합물을 표피 또는 구강에 외부 도포하고, 이러한 화합물의 귀, 눈 및 코에 이러한 화합물의 점적 주입하는 것을 포함하며, 이로써 상기 화합물은 혈액계로 상당량 들어가지 않는다. 대조적으로, 전신성 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제약 제제는 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 겔, 리니먼트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스 트, 현탁액제, 산제, 액제, 스프레이, 에어로졸, 오일, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점액제를 포함한다. 별법으로, 제제는 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 부형제 또는 희석제로 포화된 패치 또는 드레싱, 예컨대 밴드 또는 접착제를 포함할 수 있다. 국소 제제에 존재하는 활성 성분의 양은 광범위하게 다양할 수 있다. 국소 투여의 경우 활성 성분은 약 0.001％ 내지 약 10％ w/w, 예를 들어 약 1％ 내지 약 2중량％의 제제를 포함할 수 있다. 그러나, 약 10％ w/w 정도의 제제를 포함할 수도 있지만, 다른 실시양태에서는 약 5％ w/w 미만의 제제를, 또다른 실시양태에서는약 0.1％ 내지 약 1％ w/w의 제제를 포함할 것이다.
구강에 국소 투여하기에 적합한 제제로는 향미 베이스, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 항정; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 들 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제로는 또한 활성 성분이 이들에 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제를 들 수 있다.
흡입 투여용 제약 제제는 취입기, 네뷸라이저, 가압 팩, 또는 에어로졸 분무를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 별법으로, 흡입 또는 주입 투여용 제약 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합 물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물 형태로 취해질 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐제, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있고, 이로부터 상기 분말은 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료 또는 예방할 특정 상태 또는 질환 상태에 따라, 상태를 치료 또는 예방하는 데 통상 투여되는 추가 치료제를 본 개시내용의 억제제와 함께 투여한다.
본 개시내용은 예시된 실시양태의 범위에 제한되지 않으며, 이는 본 개시내용의 일 측면의 예이다. 사실상, 본원에 기재된 것 뿐만 아니라 본 개시내용의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 본 개시내용의 범주에 속한다. 게다가, 본 개시내용의 임의의 실시양태의 임의의 하나 이상의 특징은 본 개시내용의 범주로부터 벗어나지 않는 한 본 개시내용의 임의의 다른 실시양태의 임의의 하나 이상의 다른 특징과 합해질 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐 언급된 참조 문헌은 당업계의 기술 수준의 예이며, 앞에서 구체적으로 포함되었는지 여부와 관계 없이 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
투여 방법 및 치료 처방 계획
일 측면에서, 본원에 기재된 화합물은, 키나제 활성에 의해 매개되거나, 또는 단백질 키나제 조절이 질환 또는 상태를 완화시키는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 사용된다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 N-옥시드, 제약 활성 대사산물, 제약상 허용가능한 전구약물 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 치료 유효량으로 함유하는 제약 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 치료학적 용도에서, 상기 조성물은 이미 질환 또는 상태를 앓은 환자에게 질환 또는 상태의 증상을 치유 또는 적어도 일부 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 전문의의 판단에 따라 달라질 것이다. 의료인이 통상의 실험 (이들로 한정되지는 않지만, 투여량 단계적 확대 임상 실험)에 의해 이러한 치료 유효량을 결정하는 것이 적절한 것으로 고려된다.
예방적 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 특정 질환, 장애 또는 상태를 앓기 쉽거나 또는 다르게는 이러한 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 환자에게 투여한다. 이러한 양을 "예방적 유효량 또는 투여량"으로 정의한다. 상기 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 의료인이 통상의 실험 (예를 들어, 투여량 단계적 확대 임상 실험)에 의해 이러한 예방 유효량을 결정하는 것이 적절한 것으로 고려된다. 환자에서 사용되는 경우, 상기 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 전문의의 판단에 따라 달라질 것이다.
몇몇 실시양태에서, 환자의 상태가 개선되지 않은 경우, 의사의 지시에 따라 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 전체 수명 기간을 비롯한 연장된 기간 동안 투여되어 환자의 질환 또는 상태의 증상을 완화시키거나, 다르게는 제어 또는 제한한다.
다른 실시양태에서, 환자의 상태가 개선되지 않은 경우, 의사의 지시에 따라 화합물의 투여는 연속적으로 이루어지고; 다르게는, 투여될 약물의 투여량을 특정한 기간 동안 일시적으로 감소 또는 일시적으로 중단시킬 수 있다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 기간은 약 2일 내지 약 1년으로 다양할 수 있으며, 단지 예로서 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 12일, 약 15일, 약 20일, 약 28일, 약 35일, 약 50일, 약 70일, 약 100일, 약 120일, 약 150일, 약 180일, 약 200일, 약 250일, 약 280일, 약 300일, 약 320일, 약 350일 또는 약 365일을 들 수 있다. 추가 실시양태에서, 휴약기 중에 투여량 감소는 약 10％ 내지 약 100％이고, 단지 예로서 약 10％, 약 15％, 약 20％, 약 25％, 약 30％, 약 35％, 약 40％, 약 45％, 약 50％, 약 55％, 약 60％, 약 65％, 약 70％, 약 75％, 약 80％, 약 85％, 약 90％, 약 95％ 또는 약 100％를 들 수 있다.
환자의 상태가 개선된 후, 필요에 따라 유지 투여량이 투여된다. 이어서, 다른 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 이들 모두는 증상과 관련하여 개선된 질환, 장애 또는 상태를 유지하는 수준으로 감소된다. 추가 실시양태에서, 환자는 임의 증상의 재발에 대해 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 것이다.
이러한 양에 상응할 주어진 작용제의 양은 요인, 예컨대 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 수용자의 특성 (예를 들어, 체중)에 따라 달라질 것이며, 몇몇 실시양태에서는 그럼에도 불구하고 사례의 특정 주변 환경, 예를 들어 투여될 특정 작용제, 투여 경로, 치료할 상태, 및 치료할 대상체 또는 수용자에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 투여량은 전형적으로 일일 약 0.02 내지 약 5000 mg의 범위일 것이며, 일 실시양태에서 일일 약 1 내지 약 1500 mg의 범위일 것이다. 추가 실시양태에서, 목적 투여량은 단일 투여량, 또는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격, 예를 들어 일일 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 투여량으로 투여되는 분할 투여량으로 편리하게 제공된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 또다른 실시양태에서, 단위 투여량은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태로 존재한다. 비제한적인 예로 패키징된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 내 산제가 있다. 추가 실시양태에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 투여량의 다시 밀폐시킬 수 없는 용기로 패키징된다. 또다른 실시양태에서, 다중 투여량의 다시 밀폐시킬 수 있는 용기가 사용되고, 이 경우에 조성물 내에 보존제가 포함된다. 단지 예로서, 몇몇 실시양태에서, 비경구 주사용 제제는 단위 투여 형태 (예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 앰풀), 또는 보존제가 첨가된 다중 투여량 용기 내에 함께 존재한다.
본원에 기재된 화합물에 적절한 일일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 2.5 mg이다. 보다 큰 대상체 (예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 인간)에서 지시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이고, 이는, 이들로 한정되지는 않지만, 일일 4회 이하의 분할 투여량 또는 서방형으로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 상기 범위는 단지 상징적인 것으로, 각각의 치료 처방 계획과 관련한 변수의 수는 크며, 이들 권장값으로부터 고려될 수 있는 범위는 통상적이다. 또다른 실시양태에서, 투여량은, 이들로 한정되지는 않지만, 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 모드, 개별 대상체의 요건, 치료될 질환 또는 상태의 중증도, 및 진료의사의 판단에 따라 변경된다.
추가 실시양태에서, 이러한 치료 처방 계획의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물 내 표준 제약 절차에 의해 측정되고, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, LD50 (집단의 50％ 치사량) 및 ED50 (집단의 50％에 대해 치료상 유효한 투여량)의 측정을 들 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 본원에서 고려된다. 또다른 실시양태에서, 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터를 인간에서 사용되는 투여량 범위를 명확히 하는 데 이용한다. 추가 실시양태에서, 이러한 화합물의 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함한 배양 농도 범위 내에 있다. 또다른 실시양태에서, 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 다양하다.
본원에 개시된 일 측면은 또다른 치료제와 조합한 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 투여를 제공한다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나를 투여받은 후 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 염증인 경우, 몇몇 실시양태에서, 소염제를 최초 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 유효성은 보조제의 투여에 의해 향상된다 (즉, 보조제 그 자체는 최소의 치료 이점을 가지나, 또다른 치료제와 조합시 환자에 대한 전체 치료 이점이 향상됨). 또는, 단지 예로서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 또한 치료 이점을 갖는 또다른 치료제 (치료 처방 계획도 포함함)와 함께 투여함으로써 환자가 경험하는 이점을 상승시킨다. 몇몇 실시양태에서, 치료할 질환, 장애 또는 상태에 관계 없이, 환자가 경험하는 전반적인 이점은 2종의 치료제의 단순 부가이거나, 또는 다른 실시양태에서 환자는 상승적 이점을 경험한다.
다른 실시양태에서, 약물이 치료 조합물에서 사용되는 경우 치료상 유효 투여량은 달라진다. 조합 치료 처방 계획에서 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 투여량을 실험적으로 결정하는 방법, 예를 들어 규칙적 투여의 이용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해서 보다 자주 보다 적은 투여량을 제공하는 방법이 문헌에 기재되어 있다. 추가 실시양태에서, 조합 치료 처방 계획은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 투여를 상기 기재된 제2 작용제를 이용한 치료 전에, 치료 중에 또는 치료 후에 개시하는 치료 처방 계획을 포함하며, 이는 제2 작용제를 이용한 치료 중 임의의 시간까지 또는 제2 작용제를 이용한 치료의 종결 후에도 계속된 다. 또한, 키나제 활성 조절제, 예컨대 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 조합하여 사용되는 제2 작용제를 동시에 또는 상이한 시간에 투여하고/거나, 치료 기간 중에 투여 간격을 감소 또는 증가시켜 투여하는 치료가 포함된다. 또한, 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕는 다양한 시간에 시작 및 중지하는 주기적 치료를 포함한다. 예를 들어, 조합 치료에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 시작시에는 주 1회 투여, 이어서 격주로 감소시켜 투여, 및 적절한 경우 추가 감소시켜 투여한다.
조합 요법
조합 요법을 위한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 일 측면에 따라, 본원에 개시된 제약 조성물을 키나제 활성-매개된 질환 또는 상태, 또는 키나제 조절에 의해 완화되는 질환 또는 상태에 사용한다.
치료 또는 예방할 특정 상태 또는 질환 상태에 따라, 상태를 치료 또는 예방하는 데 통상 투여되는 추가 치료제를 본 발명의 억제제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 화학요법제 또는 다른 항증식제를 본 발명의 억제제와 조합할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 억제제와 조합할 수 있는 작용제의 다른 예로는 소염제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 술파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마 이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 신경영양성 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨제; 심혈관계 질환 치료제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항-바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항-백혈병제 및 성장 인자; 당뇨병 치료제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 및 인슐린 증감제; 및 면역결핍 장애 치료제, 예컨대 감마 글로불린을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 추가 작용제는 본 발명의 억제제-함유 조성물과는 별도로 다중 투여 처방 계획의 일부로서 투여될 수 있다. 다르게는, 이들 작용제는 단일 조성물 중에 본 억제제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 일 측면의 설명으로서 예시된 실시양태로 그 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 실시양태 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 범위에 포함된다. 추가로, 본 발명의 임의의 실시양태의 임의의 하나 이상의 특징들은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명의 임의의 다른 실시양태의 임의의 하나 이상의 다른 특징들과 조합될 수 있다. 예를 들어, 키나제 조절제로서 융합된 고리 헤테로사이클 부분에 기재된 키나제 조절제는 본원에 기재된 치료 방법 및 키나제 억제 방법에 동등하게 적용될 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 참 조 문헌은 당업계의 기술 수준의 예이며, 앞에서 구체적으로 포함되었는지 여부와 관계 없이 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 세포 증식성 장애 또는 키나제 신호전달과 관련된 장애의 발병을 치료 또는 억제하기 위한 조합 요법을 제공한다. 조합 요법은 치료 또는 예방 유효량의 본원에 기재된 화학식의 화합물, 및 화학요법, 방사선요법, 유전자요법 및 면역요법을 비롯한 하나 이상의 다른 항-세포 증식 요법을 대상체에 연속 또는 불연속 투약 및 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 화학요법과 조합하여 연속 또는 불연속 투여된다. 본원에서 사용된 화학요법은 화학요법제를 사용하는 요법을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 다양한 화학요법제는 본원에 개시된 조합 치료 방법에서 사용된다. 예로서 고려되는 화학요법제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 백금 화합물 (예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴); 탁산 화합물 (예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀); 캄포토테신 화합물 (이리노테칸, 토포테칸); 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈); 항-종양 뉴클레오시드 유도체 (예컨대, 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 카페시타빈); 알킬화제 (예컨대, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 티오테파); 에피포도필로톡신/포도필로톡신 (예컨대, 에토포시드, 테니포시드); 아로마타제 억제제 (예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄); 항-에스트로겐 화합물 (예컨대, 타목시펜, 풀베스트란트); 항-엽산제 (예컨대, 프리메트렉세드 이나트륨); 저메틸화제(hypomethylating agent) (예컨대, 아자시티딘); 생물학적 작용제 (예컨대, 겜투 자맙, 세툭시맙, 리툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 베바시주맙); 항생제/안트라사이클린 (예컨대, 이다루비신, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신); 항-대사물질 (예컨대, 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드, 메토트렉세이트); 튜불린-결합제 (예컨대, 콤브레타스타틴, 콜치신, 노코다졸); 토포이소머라제 억제제 (예컨대, 캄프토테신); 분화제 (예컨대, 레티노이드, 비타민 D 및 레티노산); 레티노산 대사 차단제 (RAMBA) (예컨대, 악큐탄); 키나제 억제제 (예컨대, 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 게피티닙, 에를로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 소라피닙, 템시롤리무스, 다사티닙); 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예컨대, 티피파르닙); 히스톤 데아세틸라제 억제제; 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제 (예컨대, 보르테조밉, 욘델리스)를 들 수 있다.
추가의 유용한 작용제로는, 허용되는 화학요법제에 대해 내성이 있는 종양 세포에서 약제감수성을 확립하고, 약물-감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하기 위해서 항-신생물제와 조합하는 것이 유용한 것으로 밝혀진 칼슘 길항제인 베라파밀을 들 수 있다. 문헌 [Simpson W G, The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. December 1985;6(6):449-67]을 참조한다. 또한, 아직 나타나지 않은 화학요법제도 본 개시내용의 화합물과 조합하는 것이 유용한 것으로 여겨진다.
추가 실시양태에서, 조합 요법의 구체적인 비제한적 예로는 본 개시내용의 화합물을 하기에 나타낸 바와 같은 다음의 약물치료 분야에서 밝혀진 작용제와 함 께 사용하는 것을 들 수 있다. 이들 목록은 닫힌 것으로 해석되어서는 안되며, 대신 현재 관련 치료 분야에 보편적인 실례로 제공되어야 한다. 게다가, 다른 실시양태에서, 조합 처방 계획은 다양한 투여 경로를 포함하며, 경구, 정맥내, 안와내, 피하, 진피 및 흡입 국소 투여 경로를 포함해야 한다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 항암제, 알킬화제, 세포독성제, 항대사제, 호르몬제, 식물-유래 작용제 및 생물학적 작용제 (이들로 한정되지는 않음)와 같은 화학요법제를 포함한다.
항-종양 물질의 예로는, 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 대사길항물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시스토신 아라빈시드 및 히드록시우레아, 또는, 예를 들어, 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 대사길항물질 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-n-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항-호르몬, 예를 들어 항-에스트로겐, 예컨대 놀바덱스(nolvadex, 상표명) (타목시펜), 또는 예를 들어 항-안드로겐, 예컨대 카소덱스(casodex, 상표명) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택되는 것들을 들 수 있다. 이러한 합동 치료는 치료제의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 따로 투여하여 이루어질 수 있다.
알킬화제는 수소 이온을 알킬기로 치환하는 능력을 가진 다관능성 화합물이 다. 알킬화제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드, 예를 들어 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘 (예를 들어, 티오테파), 알킬 알콘 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비전형 알킬화제 (알트레타민, 다카르바진 및 프로카르바진), 백금 화합물 (카르보플라스틴 및 시스플라틴)을 들 수 있다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 히드록실, 술피히드릴, 카르복실 및 이미다졸 기와 반응한다. 생리적 조건하에, 이들 약물은 이온화되어 핵산 및 단백질에 부착되기 쉬운 양으로 하전된 이온을 생성함으로써 세포 주기 정지 및/또는 세포 사멸을 초래한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 알킬화제를 포함한 조합 요법은 암에 대해 치료 상승작용 효과를 가지며, 이들 화학요법제와 관련한 부작용을 감소시킨다.
세포독성제는 천연 생성물의 변형물로서 항생제와 유사한 방식으로 생성되는 약물 군이다. 세포독성제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을 들 수 있다. 이들 세포독성제는 다양한 세포 성분을 표적화하여 세포 성장을 방해한다. 예를 들어, 안트라시클린은 전사 활성 DNA 영역에 DNA 토포이소머라제 II의 작용을 방해하여 DNA 가닥 분리를 유발하는 것으로 통상 여겨진다. 블레오마이신은 철을 킬레이트화하여 활성화된 착체를 형성한 후, DNA의 염기와 결합하여 가닥 분리 및 세포 사멸을 초래하는 것으로 통상 여겨진다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 세포독성제를 포함한 조합 요법은 암에 대해 치료 상승작용 효과를 가지며, 이들 화학요법제와 관련한 부작용을 감소시킨다.
항대사제는 암세포의 생리 및 증식에 매우 중요한 대사 과정을 방해하는 약물 군이다. 활동적으로 증식하는 암세포는 다량의 핵산, 단백질, 지질 및 기타 중요한 세포 성분의 연속적인 합성을 필요로 한다. 많은 대사길항물질은 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드의 합성을 억제하거나, 또는 DNA 복제 효소를 억제한다. 몇몇 대사길항물질은 또한 리보뉴클레오시드 및 RNA의 합성 및/또는 아미노산 대사 및 단백질 합성도 또한 방해한다. 중요한 세포 성분의 합성을 방해함으로써 대사길항물질은 암세포의 성장을 지연 또는 중지시킬 수 있다. 항대사제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘 (5-FUDR), 메토트렉세이트, 류코보린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제 및 겜시타빈을 들 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 항대사제를 포함한 조합 요법은 암에 대해 치료 상승작용 효과를 가지며, 이들 화학요법제와 관련한 부작용을 감소시킨다.
호르몬제는 그의 표적 기관의 성장 및 개발을 조절하는 약물 군이다. 호르몬제의 대부분은 성 스테로이드 및 그의 유도체 및 유사체, 예컨대 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴이다. 이들 호르몬제는 성 스테로이드에 대한 수용체의 길항제로 작용하여, 중요 유전자의 수용체 발현 및 전사를 하향 조절할 수 있다. 이러한 호르몬제의 예는 합성 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스티베스트롤), 항에스트 로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥심에스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 레트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메게스토롤 아세테이트 및 미페프리스톤이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 호르몬제의 조합 요법은 암에 대해 치료 상승작용 효과를 가지며, 이들 화학요법제와 관련한 부작용을 감소시킨다.
식물-유래 작용제는, 식물로부터 유래되거나 또는 작용제의 분자 구조에 기초해 변형된 약물 군이다. 식물-유래 작용제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 (vp-16) 및 테니포시드 (vm-26)), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀)을 들 수 있다. 이들 식물-유래 작용제는 일반적으로 튜블린과 결합하여 유사분열을 억제하는 항-유사분열제로 작용한다. 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드는 토포이소머라제 II와 상호작용하여 DNA 합성을 방해함으로써 DNA 가닥 분리를 유발하는 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 식물-유래 작용제를 포함한 조합 요법은 암에 대해 치료 상승작용 효과를 가지며, 이들 화학요법제와 관련한 부작용을 감소시킨다.
생물학적 작용제는 단독으로 또는 화학요법 및/또는 방사선요법과 조합하여 사용되는 경우 암/종양의 퇴행을 유발하는 생체분자의 군이다. 생물학적 작용제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 면역-조절 단백질, 예컨대 사이토킨, 종양 항 원에 대한 모노클로날 항체, 종양 저해 유전자 및 암 백신을 들 수 있다. 또다른 실시양태는 암에 대해 치료 상승작용 효과를 갖는, 본원에 기재된 바와 같은 키나제 조절제 및 생물학적 작용제를 포함한 조합 요법이고, 이는 종양형성 신호에 대해 환자의 면역 반응을 향상시키고, 상기 화학요법제와 관련하여 가능한 부작용을 감소시킨다.
종양학적 질환, 증식성 장애 및 암의 치료를 위해, 본 개시내용에 따른 화합물은 아로마타제 억제제, 항-에스트로겐, 항-안드로겐, 코르티코스테로이드, 고나도렐린 효능제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 니트로소우레아, 비신생물성 대사길항물질, 백금 함유 화합물, 지질 또는 단백질 키나제 표적화제, 이미드, 단백질 또는 지질 포스파타제 표적화제, 항혈관신생제, AKT 억제제, IGF-I 억제제, FGF3 조절제, mTOR 억제제, smac 모방체, hdac 억제제, 세포 분화 유도제, 브라디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, 헤파라나제 억제제, 림포킨 억제제, 사이토킨 억제제, IKK 억제제, p38 MAP 키나제 억제제, hsp90 억제제, 다중-키나제 억제제, 비스포스파네이트, 라파마이신 유도체, 항아팝토시스 경로 억제제, 아팝토시스 경로 효능제, PPAR 효능제, ras 이소형의 억제제, 텔로머라제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 아미노펩티다제 억제제, 다카르바진 (dtic), 악티노마이신 C2, C3, D 및 F1, 시클로포스파미드, 멜파란, 에스트라무스틴, 마이탄시놀, 리파마이신, 스트렙토바리신, 옥소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 데토루비신, 카르미노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 에소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신 A, A2 및 B, 캄프토테신, 이리노테칸 (등록상표), 토포테칸 (등록상표), 9-아미노캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄포테신, 9-니트로캄포테신, 보르테조밉, 테모졸로미드, TAS103, NPI0052, 콤브레타스타틴, 콤브레타스타틴 A-2, 콤브레타스타틴 A-4, 칼리케아미신, 네오카르시노스타틴, 에포틸론 A, B 또는 C, 및 반-합성 변이체, 헤르셉틴 (등록상표), 리툭산 (등록상표), cd40 항체, 아스파라기나제, 인터류킨, 인터페론, 류프롤리드 및 페가스파르가제, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 프토라푸르, 5'-데옥시플루오로우리딘, uft, mitc, s-1 카페시타빈, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 토레메핀, 톨무덱스, 티미탁, 플루타미드, 플루옥심에스테론, 비칼루타미드, 피나스테리드, 에스트라디올, 트리옥시펜, 덱사메타손, 류프로엘린 아세테이트, 에스트라무스틴, 트롤록시펜, 메드록시프로게스테론, 메게스테롤 아세테이트, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤, 히드록시프로게스테론, 미토마이신 A, B 및 C, 포르피로마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 테트라플라틴, 백금-dach, 오르마플라틴, 탈리도미드, 레날리도미드, CI-973, 텔로메스타틴, CHIR258, rad 001, 사하(saha), 투바신, 17-aag, 소라페닙, JM-216, 포도필로톡신, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드, 타르세바 (등록상표), 이레싸 (등록상표), 이마티닙 (등록상표), 밀테포신 (등록상표), 페리포신 (등록상표), 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로-메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 아자투로프린, 알로퓨리놀, 클라드리빈, 플루다라빈, 펜토스타틴, 2-클로로아데노신, 데옥시시티딘, 시토신 아라비노시드, 시타라빈, 아자시티딘, 5-아자시토신, 겐시타빈, 5-아자시토신-아라비노시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 류로신, 류로시딘 및 빈데신, 파클리탁셀, 탁소테르 및 도데탁셀을 포함한 군으로부터 선택되는 작용제와 함께 투여될 수 있다.
사이토킨은 충분한 면역조절 활성을 갖는다. 몇몇 사이토킨, 예컨대 인터류킨-2 (IL-2, 알데스류킨) 및 인터페론은 증명된 항종양 활성을 갖고, 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종을 갖는 환자의 치료에 대해 승인받은 바 있다. IL-2는 T-세포-매개된 면역 반응에 중요한 T-세포 성장 인자이다. 몇몇 환자에 대한 IL-2의 선택적인 항종양 작용은 자가 및 비자가 사이에 구별되는 세포-매개된 면역 반응의 결과인 것으로 여겨진다. 몇몇 실시양태에서, RON 수용체 티로신 키나제 또는 abl 티로신 키나제 조절제와 함께 사용되는 인터류킨의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 인터류킨 2 (IL-2) 및 인터류킨 4 (IL-4), 인터류킨 12 (IL-12)를 들 수 있다.
인터페론은 중복 활성을 갖는 23개 초과의 관련 하위유형을 포함하며, IFN 하위유형의 전체가 본 개시내용의 범주에 속한다. IFN은 여러 고형암 및 혈액암에 대해 증명된 활성을 갖고, 혈액암에 대해 특히 민감한 것으로 나타난다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제와 함께 사용되는 다른 사이토킨은 조혈 및 면역 기능에 대해 충분한 효과를 발휘하는 사이토킨을 포함한다. 이러한 사이토킨의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에리트로포이에틴, 과립구-csf (필그라스틴) 및 과립구, 대식세포-csf (사르그라모스팀)을 들 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학요법-유도된 조혈 독성을 감소시키기 위해 상기 사이토킨을 본원에 기재된 키나제 조절제와 함께 사용한다.
또다른 실시양태에서, 사이토킨 이외에 다른 면역조절제가 비정상적 세포 성장을 억제하기 위해 본원에 기재된 키나제 조절제와 함께 사용된다. 이러한 면역조절제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 바실루스 칼메테-구에린, 레바미솔 및 옥트레오티드, 천연 발생 호르몬 소마토스타틴의 작용을 모방한 지속성 옥타펩티드를 들 수 있다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체는 종양, 바람직하게는 종양-특이적 항원에 의해 발현된 항원에 대해 유발된 항체이다. 예를 들어, 모노클로날 항체 헤르셉틴 (등록상표) (트라스트루주맙)은 전이성 유방암을 비롯한 몇몇 유방 종양에서 과발현되는 인간 표피성 성장 인자 수용체-2 (her2)에 대해 발생한다. her2 단백질의 과발현은 임상에서 보다 공격적인 질환 및 보다 불량한 예후와 관련된다. 헤르셉틴 (등록상표)은 her2 단백질을 과발현하는 종양을 갖는 전이성 유방암 환자를 치료하기 위해 단일 작용제로서 사용된다. 몇몇 실시양태는 종양, 특히 전이성 암에 대해 치료 상승작용 효과를 갖는, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 헤르셉틴 (등록상표)을 포함하는 조합 요법이다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 또다른 예는 림프종 세포, 및 선택적으로 고갈된 정상 및 악성 cd20+pre-b 및 성숙 b 세포 상의 cd20에 대해 발생하는 리툭산 (등록상표)이다. 리툭산 (등록상표)은 재발성 또는 난치성 저등급 또는 여포성, cd20+, b 세포 비-호지킨 림프종을 가진 환자를 치료하기 위해 단일 작용제로서 사용된다. 또다른 실시양태는 림프종 뿐만 아니라 다른 형태 또는 유형의 악성 종양에 대해서도 치료 상승작용 효과를 갖는, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 리 툭산 (등록상표)을 포함하는 조합 요법이다.
종양 저해 유전자는 세포 성장 및 분열 주기를 억제하여 종양 형성의 발달을 예방하는 기능을 하는 유전자이다. 종양 저해 유전자에서의 돌연변이는 세포가 억제 신호 네트워크 중 하나 이상의 성분을 무시하게 하여, 세포 주기 체크 포인트를 극복해 제어된 세포 성장-암의 비율을 보다 높게 한다. 종양 저해 유전자의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, dpc-4, nf-1, nf-2, rb, p53, wt1, brca1 및 brca2를 들 수 있다.
Dpc-4는 췌장암과 관련되며, 세포 분열을 억제하는 세포질 경로에 관여한다. Nf-1은 ras, 세포질 억제제 단백질을 억제하는 단백질을 코딩한다. Nf-1은 신경계 및 골수성 백혈병의 신경섬유종 및 크롬친화세포종과 관련된다. Nf-2는 신경계의 수막종, 신경집종 및 뇌실막세포종과 관련된 핵 단백질을 코딩한다. Rb는 세포 주기의 주요 억제제인 핵 단백질인 prb 단백질을 코딩한다. Rb는 골암, 방광암, 소세포 폐암 및 유방암 뿐만 아니라 망막세포종과 관련된다. P53은, 세포 분열을 조절하고 아팝토시스를 유발할 수 있는 p53 단백질을 코딩한다. p53의 돌연변이 및/또는 무활동은 광범위한 암에서 발견된다. Wt1은 신장의 빌름스(Wilms) 종양과 관련된다. Brca1은 유방암 및 난소암과 관련되고, brca2는 유방암과 관련된다. 종양 저해 유전자는 그의 종양 저해 기능을 발휘하는 종양 세포로 이동될 수 있다. 또다른 실시양태는 다양한 형태의 암으로 고생하는 환자에 대해 치료 상승작용 효과를 갖는, 본원에 기재된 키나제 조절제 및 종양 저해제를 포함하는 조합 요법이다.
암 백신은 종양에 대해 신체의 특이적 면역 반응을 유도하는 작용제의 군이다. 연구 및 개발 및 임상 실험하에 암 백신의 대부분은 종양-관련 항원 (TAA)이다. TAA는 종양 세포 상에 존재하고, 정상 세포 상에서는 거의 존재하지 않거나 감소하는 구조물 (즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물)이다. TAA는 종양 세포에 대해 상당히 특이하여, 면역계에 그의 파괴를 인지 및 유발하는 표적을 제공한다. TAA의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 강글리오시드 (gm2), 전립선 특이 항원 (psa), 알파-페토단백질 (afp), 암배아 항원 (cea) (결장암, 및 다른 샘암종, 예를 들어 유방암, 폐암, 위암 및 췌장암에 의해 생성됨), 흑색종 관련 항원 (mart-1, gp 100, mage 1,3 티로시나제), 파필로마바이러스 e6 및 e7 단편, 자가 종양 세포 및 동종 종양 세포의 전체 세포 또는 부분/용해물을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, TAA에 면역 반응을 중가시키기 위한 추가 성분을 조합하여 사용한다. 보조제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 바실러스 칼메트-게린(bacillus calmette-guerin) (bcg), 내독소 지질다당류, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin) (gklh), 인터류킨-2 (IL-2), 과립구-대식세포 결장-자극 인자 (gm-csf) 및 시톡산, 낮은 투여량으로 제공시 종양-유도된 저해를 감소시키는 것으로 여겨지는 화학요법제를 들 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 방사선 요법과 조합하여 연속 또는 불연속 투여되는 화합물을 제공한다. 본원에서 사용된 "방사선 요법"은 방사선 노출을 필요로 하는 대상체를 방사선에 노출시키는 것을 포함하는 요법을 지칭한다. 이러한 요법은 당업계에 공지되어 있다. 다른 실시양태에서, 방사선 요법의 적절한 방안 은 방사선 요법이 단독으로 사용되거나 다른 화학요법제와 조합하여 사용되는 임상 요법에서 이미 사용되는 것들과 유사하다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 유전자 요법과 조합하여 연속 또는 불연속 투여되는 화합물을 제공한다. 본원에서 사용된 "유전자 요법"은 종양 발생에 관여하는 특정 유전자를 표적으로 하는 요법을 지칭한다. 가능한 유전자 요법 전략은 결함이 있는 암-억제 유전자의 복원, 성장 인자 및 그의 수용체를 코딩하는 유전자에 상응하는 안티센스 DNA를 사용한 세포 형질도입 또는 형질감염, RNA-기재의 전략, 예컨대 리보자임, RNA 유인물, 안티센스 메신저 RNA 및 작은 간섭 RNA (siRNA) 분자 및 소위 '자살 유전자'를 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 면역요법과 조합하여 연속 또는 불연속 투여되는 화합물을 제공한다. 본원에서 사용된 "면역요법"은 종양 발생에 관여하는 특정 단백질에 특이적인 항체를 사용하여 상기 단백질을 표적으로 하는 요법을 지칭한다. 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자에 대한 모노클로날 항체가 암 치료에 사용되어 왔다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물에 추가하여 제2 제약품이 사용되는 경우, 이들 두 제약품은 동시에 (예컨대, 별도의 조성물 또는 단위 조성물 내), 대략 동일한 시간에 임의의 순서로 순차적으로, 또는 별도의 투여 스케쥴에 따라 연속 또는 불연속 투여된다. 추가 실시양태에서, 2종의 화합물은 유리하거나 상승작용 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 및 양 및 방식으로 연속 또는 불연속 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 투여 방법 및 순서, 및 조합물의 각 성분에 대 한 각각의 투여량 및 처방 계획은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 특정 화학요법제, 이들의 투여 경로, 치료할 특정 종양 및 치료받을 특정 수용자에 따라 달라진다는 것을 알 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키나제 조절제는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 취해진다. 일 실시양태에서, 2종 이상의 키나제 조절 화합물의 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여한다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 키나제 조절제가, 예를 들어 암, 당뇨병, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고, 염증, 홍조, 비만, 노화, 스트레스 등을 포함한 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와 함께 투여된다. 다양한 실시양태에서, 키나제 조절 화합물을 포함한 조합 요법은 (1) 하나 이상의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 치료제)와 조합한 하나 이상의 키나제 조절 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (2) 키나제 조절 화합물 및 치료제가 동일한 조성물에서 제제화되지 않은 (그러나, 몇몇 실시양태에서, 동일한 키트 또는 패키지, 예를 들어 블리스터 팩 또는 다른 멀티-챔버 패키지; 추가 실시양태에서 사용자에 의해 분리되는 연결된 개별 밀봉 용기 (예를 들어, 호일 파우치); 또는 키나제 조절 화합물 및 다른 치료제가 개별 용기에 있는 키트 내에 존재함) 하나 이상의 키나제 조절 화합물과 하나 이상의 치료제의 공동 투여를 지칭한다. 추가 실시양태에서, 개별 제제를 사용하는 경우, 본원에 기재된 키나제 조절제는 또다른 치료제의 투여와 동일하게, 간헐적으로, 시차를 두고, 투여 전에, 투여 후에 또는 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 이성질체는 또다른 암 요법과 조합하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 이러한 암 요법은, 예를 들어 수술, 및 본원에 기재된 방법, 및 이들 방법 중 임의의 것 또는 이들 모두의 조합이다. 추가 실시양태, 조합 치료는 순차적으로 또는 동시에 일어나고, 조합 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 추가 치료제와 함께 투여된다. 이들 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가 치료제와 함께 고정 조합물 내에 또는 추가 치료제와 함께 비-고정 조합물 내에 존재한다.
단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 몇몇 실시양태에서, 본 화합물을 항고혈압제와 조합 투여하는 것이 적절하다. 또는, 단지 예로서 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 또다른 치료제의 투여에 의해 향상되고, 환자에 대한 전반적인 치료 이점이 향상된다. 또는, 단지 예로서, 다른 실시양태에서, 환자가 경험하는 이점은 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 또한 치료 이점을 갖는 또다른 치료제 (또한, 치료 처방 계획을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다. 임의의 경우에 몇몇 실시양태에서 치료할 질환, 장애 또는 상태에 관계 없이, 환자가 경험하는 전반적인 치료 이점은 2종의 치료제의 단순 부가이거나, 또는 추가 실시양태에서 환자는 상승작용 이점을 경험한다.
몇몇 실시양태에서, 화학치료제의 적절한 투여량은, 일반적으로 화학치료제 를 단독으로 또는 다른 화학치료제와 조합하여 투여하는 임상 요법에서 이미 사용된 투여량과 유사하거나, 보다 적은 양이다.
단지 예로서, 백금 화합물은 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 약 500 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 50 내지 약 400 mg/㎡의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우에는 약 75 mg/㎡의 투여량으로, 카르보플라틴의 경우에는 약 300 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 투여된다. 시스플라틴은 경구로 흡수되지 않기 때문에, 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내 주사로 전달해야 한다.
단지 예로서, 탁산 화합물은 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 50 내지 약 400 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 75 내지 약 250 mg/㎡의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에는 약 175 내지 약 250 mg/㎡의 투여량으로, 도세탁셀의 경우에는 약 75 내지 약 150 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 캄프토테신 화합물은 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 0.1 내지 약 400 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 1 내지 약 300 mg/㎡의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우에는 약 100 내지 약 350 mg/㎡의 투여량으로, 토포테칸의 경우에는 약 1 내지 약 2 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 몇몇 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 2 내지 약 30 mg (mg/㎡)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에는 약 3 내지 약 12 mg/㎡의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우에는 약 1 내지 약 2 mg/㎡의 투여량으로, 비노렐빈의 경우에는 약 10 내지 약 30 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 추가 실시양태에서, 항-종양 뉴클레오시드 유도체는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 200 내지 약 2500 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 700 내지 약 1500 mg/㎡의 투여량으로 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다. 5-플루오로우라실 (5-FU)은 통상적으로 정맥내 투여를 통해 약 200 내지 약 500 mg/㎡ (몇몇 실시양태에서는 약 3 내지 약 15 mg/kg/일) 범위의 투여량으로 사용된다. 겜시타빈은 약 800 내지 약 1200 mg/㎡의 투여량으로 유리하게 연속 또는 불연속 투여되고, 카페시타빈은 약 1000 내지 2500 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 다른 실시양태에서, 알킬화제는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 100 내지 약 500 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 120 내지 약 200 mg/㎡의 투여량으로, 다른 실시양태에서 클로포스파미드의 경우에는 약 100 내지 약 500 mg/㎡의 투여량으로, 클로람부실의 경우에는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 0.2 mg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우에는 약 150 내지 약 200 mg/㎡의 투여량으로, 로무스틴 경우에는 약 100 내지 약 150 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 다른 실시양태에서 포도필로톡신 유도체는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 30 내지 약 300 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 50 내지 약 250 mg/㎡의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우에는 약 35 내지 약 100 mg/㎡의 투여 량으로, 테니포시드의 경우에는 약 50 내지 약 250 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 다른 실시양태에서 안트라사이클린 유도체는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 10 내지 약 75 mg (mg/㎡)의 투여량, 예를 들어 약 15 내지 약 60 mg/㎡의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우에는 약 40 내지 약 75 mg/㎡의 투여량으로, 다우노루비신의 경우에는 약 25 내지 약 45 mg/㎡의 투여량으로, 이다루비신의 경우에는 약 10 내지 약 15 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 추가 실시양태에서 항-에스트로겐 화합물은 특정 작용제 및 치료할 상태에 따라 1일 약 1 내지 약 100 mg의 투여량으로 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다. 타목시펜은 약 5 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 20 mg의 투여량으로 1일 2회 경구로 유리하게 투여하면서, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 요법을 계속한다. 토레미펜은 약 60 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 연속 또는 불연속 투여하면서, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 요법을 계속한다. 아나스트로졸은 약 1 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다. 드롤록시펜은 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다. 랄록시펜은 약 60 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다. 엑세메스탄은 약 25 mg의 투여량으로 1일 1회 경구로 유리하게 연속 또는 불연속 투여된다.
단지 예로서, 추가 실시양태에서 생물학적 작용제는 신체 표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg (mg/㎡)의 투여량으로 유리하게 연속 또는 불연속 투여하고, 다른 경우에는 당업계에 공지된 바와 같은 투여량으로 투여한다. 예를 들어, 트라스투주맙은 1 내지 약 5 mg/㎡의 투여량, 다른 실시양태에서는 약 2 내지 약 4 mg/㎡의 투여량으로 치료 과정마다 유리하게 투여된다.
다른 실시양태에서, 화합물을 추가 치료, 예컨대 방사선 요법과 함께 투여하는 경우, 방사선 요법은 적어도 한 주기의 화합물을 투여한 지 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 14일, 21일 또는 28일 후에 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 방사선 요법은 적어도 한 주기의 화합물을 투여하기 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 14일, 21일, 또는 28일 전에 투여된다. 추가 실시양태에서, 방사선 요법은 화합물에 대한 상술한 주기를 임의로 변형하여 임의의 다양한 시간에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 주기와 방사선 요법의 공동 투여에 대한 추가 스케쥴은 적절한 시험, 임상 실험에 의해 추가 결정되거나, 또는 몇몇 실시양태에서는 유자격 의학 전문가에 의해 결정된다.
화합물을 추가 치료, 예컨대 수술과 함께 투여하는 경우, 상기 화합물을 수술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 또는 28일 전에 투여한다. 추가 실시양태에서, 적어도 한 주기의 화합물을 수술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 또는 28일 후에 투여한다. 추가 실시양태에서, 수술을 예상하거나 또는 수술 시행 후에 투여하는 화합물 주기를 추가 변형하는 것도 또한 적절한 시험 및/또는 임상 실험에 의해 결정되거나, 또는 몇몇 실시양태에서는 유자격 의학 전문가의 판단에 의해 결정된다.
다른 요법으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 다른 치료제, 방사선 요법 또는 둘 모두의 투여를 들 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 다른 치료제와 함께 투여하는 경우, 본원에 기재된 화합물은 다른 치료제와 동일한 제약 조성물로 투여될 필요는 없으며, 이들은 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 화합물/조성물은 경구 투여되어 그의 양호한 혈액 수준을 발생 및 유지하는 반면, 다른 치료제는 정맥내 투여된다. 가능한 경우, 동일한 제약 조성물에서 투여 방식 및 투여 타당성의 결정은 본원에 기재된 기술을 가진 임상의의 지식 범위 내에 속한다. 몇몇 실시양태에서, 최초 투여는 확립된 프로토콜에 따라 이루어지며, 이어서 다른 실시양태에서 관찰된 효과에 따라 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 임상의가 변형한다. 특정 화합물의 선택 (및 적절한 경우, 다른 치료제 및/또는 방사선)은 주치의의 진단, 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 따라 달라질 것이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물 (및 적절한 화학요법제 및/또는 방사선)은 질환의 특성, 환자의 상태, 및 본 화합물/조성물과 함께 (즉, 단일 치료 프로토콜 내에서) 투여될 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라 동시에 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여된다.
조합 용도 및 사용에서, 화합물/조성물 및 화학요법제 및/또는 방사선은 동시에 또는 본질적으로 동시에, 및 화합물/조성물의 최초 투여 순서로 투여될 필요가 없으며, 다른 실시양태에서 화학요법제 및/또는 방사선은 중요하지 않다. 따라 서, 몇몇 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물/조성물을 투여한 직후 화학요법제 및/또는 방사선을 투여하거나; 또는 화학요법제 및/또는 방사선을 투여한 직후 본원에 기재된 화합물/조성물을 투여한다. 추가 실시양태에서, 상기 교대 투여는 단일 치료 프로토콜 중에 반복된다. 본원에 기재된 교시내용에 있어서, 치료 프로토콜 중에 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수를 결정하는 것은 치료할 질환 및 환자의 상태를 평가한 후의 전문의의 지식 범위 내에 속한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 특히 화학요법제 및/또는 방사선이 세포 독성제인 경우 이를 먼저 투여하고, 이어서 본 개시내용의 화합물/조성물의 투여로 치료를 계속한 후, 유리한 겻으로 결정된 경우 화학요법제 및/또는 방사선을 투여하여 마침내 치료 프로토콜을 완료한다. 따라서, 다른 실시양태에서 및 경험과 지식에 따라, 개업 전문의는 개별 환자의 필요에 따른 치료를 위해 화합물/조성물의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 치료를 진행하면서 변형한다. 투여된 투여량에서 치료가 효과적인지 여부를 판단하는 주치 임상의는 보다 명확한 징후, 예컨대 질환-관련 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실질적인 수축 또는 전이의 억제 뿐만 아니라 환자의 일반적인 건강을 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예컨대 방사선 연구, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정될 수 있고, 종양의 성장이 지연되거나 또는 심지어 역전되었는지 여부를 판단하기 위해서는 연속 측정을 이용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 질환-관련 증상, 예컨대 통증의 경감 및 전반적인 상태의 개선을 이용하여 치료 효과의 판단을 돕는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 화학요법제의 투여 전에 투여된다. 이러한 실시양태의 비제한적인 예로서, 화학요법제는 상기 기재된 조성물을 투여한 지 수 시간 (예를 들어, 1, 5, 10시간 등) 또는 수 일 (예를 들어, 1, 2, 3일 등) 후에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 후속적인 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여 직후 (예를 들어, 1시간 이내)이다.
항구토제는 구역 및 구토(emesis, vomiting)의 치료에 효과적인 약물 군이다. 암 요법은 종종 구토 및/또는 구역을 유발한다. 대부분의 항구토 약물은 구토 기분에 대한 신호를 전달하는 데 관여하는 5-HT3 세라토닌 수용체를 표적으로 한다. 이들 5-HT3 길항제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 도라세트론 (안제메트 (등록상표)), 그라니세트론 (키트릴 (등록상표)), 온단세트론 (조프란 (등록상표)), 팔로노세트론 및 트로피세트론을 들 수 있다. 다른 항구토제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 도파민 수용체 길항제, 예컨대 클로르프로마진, 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 메타클로프라미드, 프로메타진 및 프로클로르페라진; 항히스타민. 예컨대 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진 및 히드록시진; 로라제프람, 스코폴라민, 덱사메타손, 에메트롤 (등록상표), 프로포폴 및 트리메토벤즈아미드를 들 수 있다. 상기 기재된 조합 치료에 추가된 이들 항구토제의 투여는 조합 투여에 의해 유발되는 잠재적인 구여 및 구토 부작용을 관리할 것이다.
면역-회복제는 많은 암 요법의 면역-저해 작용에 대항하는 약물 군이다. 상기 요법은 종종 골수 억제, 백혈구의 생성의 실질적인 감소를 유발한다. 상기 감소는 환자의 감염 위험성을 크게 한다. 호중구감소증은 호중구, 주요 백혈구의 농 도를 심하게 저하시키는 상태이다. 면역-회복제는 호르몬의 합성 유사체, 과립구 콜로니 자극 인자 (g-csf)이고, 골수에서 호중구 생성을 자극하여 작용한다. 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 필그라스팀 (뉴포겐 (등록상표)), peg-필그라스팀 (뉴라스타 (등록상표)) 및 레노그라스팀을 들 수 있다. 또한 상기 기재된 조합 치료에 추가된 이들 면역-회복제의 투여는 조합 투여에 의해 유발되는 잠재적인 골수억제 작용을 관리할 것이다.
항생제는 항박테리아제, 항진균제 및 구충제 특성을 갖는 약물 군이다. 항생제는 세포벽 생성 억제, DNA 복제 방지 또는 세포 증식 방지와 같은 다양한 메카니즘에 의해 감염성 미생물의 성장을 억제하거나 사멸을 초래한다. 잠재적 치사 감염은 암 요법으로 인한 골수억제 부작용으로부터 일어난다. 상기 감염은 발열, 광범위한 염증 및 장기 기능이상을 일으키는 패혈증을 유발할 수 있다. 항생제는 감염 및 패혈증을 관리하고 없애며, 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아미카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 로라카르베프, 에르타페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 테이코플라닌, 반코마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에르트로마이신, 록시트로마이신, 트로레암도마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 페니실린, 피페라실린, 티카 르실린, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플로사신, 벤졸아미드, 부메타니드, 클로르탈리돈, 클로파미드, 디클로르페나미드, 에톡스졸라미드, 인다파미드, 마페니드, 메프루시드, 메톨라존, 프로베네시드, 술파닐아미드, 술파메톡사졸, 술파살라진, 수마트립탄, 지파미드, 데모클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로람페니칼, 클린다마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라테시마이신, 피라진아미드, 달포프리스틴, 리팜핀, 스펙티노마이신 및 텔리트로마이신을 들 수 있다. 상기 기재된 조합 치료에 추가된 이들 항생제의 투여는 조합 치료로 인해 가능한 감염 및 패혈증 부작용을 관리할 것이다.
빈혈 치료제는 낮은 적혈구 및 혈소판 생성의 치료를 위한 화합물이다. 대부분의 암 요법은 골수억제 뿐만 아니라 빈혈, 적혈구 및 관련 인자의 농도 및 생성 결핍을 유발한다. 빈혈 치료제는 당단백질, 에리트로포이에틴의 재조합 유사체이며, 적혈구 형성을 자극하는 기능을 한다. 빈혈 치료제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 재조합 에리트로포이에틴 (에포겐 (등록상표), 디노프로 (등록상표)) 및 다르베포에틴 알파 (아라네스프 (등록상표))를 들 수 있다. 상기 기재된 조합 치료에 추가된 이들 빈혈 치료제의 투여는 조합 치료로 인해 유발되는 가능한 빈혈 부작용을 관리할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 치료로부터 일어나는 통증 및 염증 부작용은 다음을 포함한 군으로부터 선택되는 화합물로 치료된다: 코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염제, 근이완제 및 다른 작용제와의 조합물, 마취제 및 다른 작용제와의 조합물, 거담제 및 다른 작용제와의 조합물, 항우울제, 항경련제 및 그의 조합물; 항고혈압제, 아편유사제, 국부 카나비노이드, 및 다른 작용제, 예컨대 캡사이신.
몇몇 실시양태에서, 통증 및 염증 부작용의 치료를 위해, 본 개시내용에 따른 화합물을 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 작용제와 함께 투여한다: 베타메타손 디프로피오네이트 (증강 및 비증강됨), 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론, 디플로라손 디아세테이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 암시노니드, 덱사메타손, 덱소시메타손, 플루오시놀론 아세토노니드, 플루오시노니드, 할로시노니드, 클로코르탈론 피발레이트, 덱소시메타손, 플루란드레날리드, 살리실레이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 에토도락, 디클로페낙, 메클로페나메이트 나트륨, 나프록센, 피록시캄, 셀레콕시브, 시클로벤자프린, 바클로펜, 시클로벤자프린/리도카인, 바클로펜/시클로벤자프린, 시클로벤자프린/리도카인/케토프로펜, 리도카인, 리도카인/데옥시-d-글루코스, 프릴로카인, 엠라 크림 (국소 마취 공융 혼합물 (리도카인 2.5％ 및 프릴로카인 2.5％), 구아이페네신, 구아이페네신/케토프로펜/시클로벤자프린, 아미트립틸린, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 둘록세틴, 미르타제핀, 니속세틴, 마프로틸린, 레복세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 카르바마제핀, 펠바메이트, 라모트리진, 토피라메이트, 티아가빈, 옥스카르바제핀, 카르바 메지핀, 조니사미드, 멕실레틴, 가바펜틴/클로니딘, 가바펜틴/카르바마제핀, 카르바마제핀/시클로벤자프린, 항고혈압제 (예컨대 클로니딘, 코데인, 로페라미드, 트라마돌, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 히드로코돈, 레보르파놀, 부토르파놀, 멘톨, 윈터그린유, 캄포르, 유할리유, 테레빈유; CB1/CB2 리간드, 아세트아미노펜, 인플릭시맙), 질산 옥시드 신타제 억제제, 특히 유도성 질산 옥시드 신타제 억제제; 및 다른 작용제, 예컨대 캡사이신. 상기 기재된 조합 치료에 추가된 이들 통증 및 염증 진통제의 투여는 조합 치료로 인해 유발되는 가능한 통증 및 염증 부작용을 관리할 것이다.
단백질 키나제 조절제 화합물의 제조
합성예
본원에 기재된 화합물은 합성 방법의 적절한 조합으로 합성된다. 본원에 개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 기술은 용이하게 고려된다. 하기 논의는 본원에 제시된 화합물을 조립하는 데 이용가능한 다양한 방법 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 논의는 본 개시내용의 화합물을 제조하는 데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범위를 정의하고자 하지 않는다. 본원에 기재된 화합물은 하기 실시예 부분에 개시된 절차 및 기술 뿐만 아니라 유기 합성 기술에 의해 생성된다.
보호기
용어 "보호기"는, 화합물의 일부 또는 모든 반응성 잔기를 차단하고 이러한 잔기들이 보호기의 제거시까지 화학 반응에 참여하지 못하게 하는 화학적 잔기를 지칭하며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene, et al., P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley ＆ Sons (1999)]에서 열거되고 기재된 잔기이다. 다양한 보호기가 사용된 경우에는 각각의 (상이한) 보호기가 상이한 수단으로 제거될 수 있는 것이 유리할 수 있다. 전혀 다른 반응 조건하에 절단되는 보호기는 이러한 보호기의 차별적 제거를 허용한다. 예를 들어, 보호기는 산, 염기 및 가수분해로 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하고, 이는 가수분해로 제거가능한 Cbz기 및 염기에 불안정한 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기를 보호하는 데 사용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 tert-부틸 카르바메이트와 같은 산-불안정성 기, 또는 산과 염기 둘 다에 안정하지만 가수분해로 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재하에서, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기-불안정성 기로 차단될 수 있다.
또한, 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 벤질기와 같이 가수분해로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있고, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc과 같은 염기-불안정성 기로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 잔기는 2,4-디메톡시벤질과 같이 산화로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있고, 이와 공존하는 아미노기는 불소-불안정성 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에 유용한 데, 이는 안정적이고 이후에 금속 또는 파이산(pi-acid) 촉매로 제거할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산-불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 팔라듐(O)-촉매된 반응으로 탈보호시킬 수 있 다. 보호기의 또다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 해당 관능기는 차단되어 반응할 수 없다. 수지로부터 방출된 후, 관능기가 반응에 이용될 수 있다.
전형적인 차단기 또는 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, 그 예로, 이들로 한정되지는 않지만, 다음 잔기를 들 수 있다:
Figure 112009071314896-PCT00204
하기 실시예는 예시를 위해 제공되지만, 본원에서 청구하는 것을 제한하지 않는다. 본 개시내용의 실시양태의 제조는 하기 실시예에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 화학적 반응 및 합성 방법을 변형하여 본원에 기재된 여러 다른 화합물을 제조한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물이 예시되지 않은 경우, 이들 화합물은 본원에 나타낸 합성 방법을 변형하여 제조된다.
중간체 1: (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009071314896-PCT00205
단계 1: 6-브로모-7-플루오로-퀴놀린
4-브로모-3-플루오로-페닐아민 (2.85 g, 15 m mole), 황산제1철 (0.95 g), 글리세롤 (5.658 g, 4.5 ml), 니트로벤젠 (1.125 g, 0.93 ml) 및 진한 황산 (2.61 mL)의 혼합물을 서서히 가열하였다. 최초의 격렬한 반응 후, 혼합물을 7시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 니트로벤젠을 진공에서 증발시켰다. 수용액을 빙초산으로 산성화하고, 암갈색 침전물을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (1.44 g, 42.5％).
단계 2: (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
THF (1 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-퀴놀린 (1.04 g, 4.6 mmol)의 용액에 tert-부틸아연브로마이드 아세테이트의 용액 (20 mL, THF 중 10.4 M), 이어서 Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 35분 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (60 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.75 g, 62.5％ ).
단계 3: (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산
(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3.67 g) 및 4 N 수성 수산화나트륨 (14.8 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 아세트산을 이용해 수성층을 산성 pH로 조정하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 79.8％).
Figure 112009071314896-PCT00206
중간체 2: (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산
Figure 112009071314896-PCT00207
단계 1: 6-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린
4-브로모-3,5-디플루오로-페닐아민 (6.0 g, 28.8 mmol), 황산제1철 (1.82 g), 글리세롤 (8.6 mL), 니트로벤젠 (1.79 mL) 및 5.0 mL의 진한 황산 (5 mL)의 혼합물을 서서히 가열하였다. 최초의 격렬한 반응 후, 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 니트로벤젠을 진공에서 증류하여 제거하였다. 수용액을 빙초산으로 산성화하고, 암갈색 침전물을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유:에틸 아세테이트 = 12:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.5 g, 49.8％).
단계 2: 2-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-말론산 디에틸 에스테르
에틸 말로에이트 (9.28 g, 8.8 mL, 58.0 mmol)를 60 ℃에서 1,4-디옥산 (29 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60 퍼센트, 2.32 g, 58.0 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, CuBr (4.176 g, 29.0 mmol) 및 6-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린 (7.07 g, 29.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 시간 후, 진한 염산을 빙냉하에 첨가하고, 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 및 물을 첨가하였다. 분리된 유기층을 염산 (10％) 및 물로 연속 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.13 g, 35.4％).
단계 3: (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산
2-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-말론산 디에틸 에스테르 (2.48 g, 7.68 mmol)를 함유한 둥근-바닥 플라스크에 에탄올 (77 mL) 및 10％ 수성 NaOH (103.2 mL)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류하였다. 이 시간 후, 에탄올을 감압하에 제거하여 황색 현탁액을 형성하고, THF (49.6 mL)를 첨가하여 맑은 황색 용액을 수득하고, 이를 빙조에 두고, 교반하였다. 6 N HCl (49.6 ml)을 상기 용액에 서서히 첨가하여 pH 1에 도달하였다. 밝은 오렌지색 용액을 추가 시간 동안 환류하고, 이 시간에 두 층이 형성되었다. 상부 THF 층을 수집하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 처리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.20 g, 70.1％).
Figure 112009071314896-PCT00208
중간체 3: 2-클로로-3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드
Figure 112009071314896-PCT00209
단계 1: 3-퀴놀린-6-일-아크릴산 에틸 에스테르
질소하 DMF (100 mL) 중 6-브로모퀴놀린 (10 g, 48.06 mmol)의 교반 용액에 에틸 아크릴레이트 (15.7 mL, 144.2 mmol), 트리에틸아민 (48.6 mL, 480.6 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (324 mg, 0.480 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 0-80％ EtOAc:헥산의 구배를 이용한 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6.0 g의 3-퀴놀린-6-일-아크릴산 에틸 에스테르를 오렌지색 오일로 수득하였다 (55％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00210
단계 2: 3-퀴놀린-6-일-프로프-2-엔-1-올
질소하 THF (48 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-아크릴산 에틸 에스테르 (3.0 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 THF 중 DIBAL-H의 1 M 용액 (58 mL)을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반하고, 4시간 후 30 mL의 DIBAL-H를, 6시간 후 또다른 20 mL의 DIBAL-H를 첨가하여 반응을 완료하였다. 7시간 후, 염화암모늄의 포화 용액 (10 mL)으로 -78 ℃에서 반응을 켄칭하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 보다 많은 염화암모늄 용액을 백색 페이스트가 나타날 때까지 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 20-90％ EtOAc:헥산의 구배를 이용한 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.84 g의 3-퀴놀린-6- 일-프로프-2-엔-1-올을 회백색 결정으로 수득하였다 (75％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00211
단계 3: 3-퀴놀린-6-일-프로판-1-올
EtOH (10 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-프로프-2-엔-1-올 (575 mg, 3.108 mmol) 및 10％wt Pd/C (165 mg, 0.155 mmol)의 현탁액을 H2 분위기하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 30-100％ EtOAc:헥산의 구배를 이용한 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 311 mg의 3-퀴놀린-6-일-프로판-1-올을 투명한 오일로 수득하고, 이 후 고체화하였다 (53％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00212
단계 4: 3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드
DCM (15 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-프로판-1-올 (310 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (630 mg, 1.48 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 20 mL의 10％ 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반하여 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 40-100％ EtOAc:헥산의 구배를 이용해 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 116 mg의 3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드를 오일로 수득하였다 (42％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00213
단계 5: 2-클로로-3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드
0 ℃에서 DCM (1 mL) 중 3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드 (50 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 DL-프롤린 (3 mg, 0.027 mmol), 및 이어서 N-클로로숙신이미드 (47 mg, 0.351 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 중탄산나트륨의 포화 용액 (2x), 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 진공에서 건조하여 78 mg의 조질의 2-클로로-3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드를 황색 오일로 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (m/z) 252[M+H+]+.
중간체 4: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민
Figure 112009071314896-PCT00214
1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 2.38 mmol) 및 티오세미카르브아지드 (217 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 POCl3 (0.85 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 불용성 물질을 여과하고, 4 N 수성 NaOH를 이용해 여과물을 pH 7-8로 중성화하였다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 유기층을 합하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 0-10％ MeOH:DCM의 구배를 이용해 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 136 mg의 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민을 회백색 결정으로 수득하였다 (31％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00215
중간체 5: 4-아미노-5-퀴놀린-6-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00216
단계 1: 퀴놀린-6-일-아세트산 메틸 에스테르
100 mL의 메탄올 중 퀴놀린-6-일-아세트산 (10 g, 53.0 mmol)의 교반 용액에 2.5 mL의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (7.9 g, 73.6％).
단계 2: 퀴놀린-6-일-아세트산 히드라지드
퀴놀린-6-일-아세트산 메틸 에스테르 (15 g, 74.5 mmol)를 90 mL의 에탄올에 용해하고, 히드라진 수화물 (16.6 mL, 342.9 mmol)을 교반하면서 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 환류 온도로 1.5시간 동안 가열하였다. 과량의 에탄올 및 히드라진 수화물을 증류 제거하고, 내용물을 냉각하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 냉각한 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (15.4 g, 93.9％)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3: N'-(2-퀴놀린-6-일-아세틸)-히드라진카르보디티오산, 칼륨 염
수산화칼륨 (3.9 g, 70 mmol)을 무수 에탄올 (100 ml)에 용해하였다. 이 용액을 얼음 상에서 냉각하면서, 여기에 퀴놀린-6-일-아세트산 히드라지드 (15.4 g, 70 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이황화탄소 (5.32 g, 70 mmol)를 일정하게 교반하면서 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 연속적으로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 무수 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (22 g, 100％)을 칼륨 염으로 수득하였다.
단계 4: 4-아미노-5-퀴놀린-6-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
N'-(2-퀴놀린-6-일-아세틸)-히드라진카르보디티오산 칼륨 염 (22 g, 70 mmol), 물 (3.5 mL) 및 히드라진 수화물 (10.5 mL, 210 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 황화수소 기체가 발생하면서 반응 혼합물의 색이 녹색으로 변하였다. 반응 과정 중에 균질한 반응 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 진한 염산으로 산성화하여 표제 화합물을 용액으로부터 침전시켰다 (8 g, 44.4％). 고체를 여과를 통해 수집하고, 냉수로 철처히 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (8 g, 44％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00217
중간체 6: (5-페닐-티아졸-2-일)-히드라진
Figure 112009071314896-PCT00218
단계 1: 브로모-페닐-아세트알데히드
CH2Cl2 (60 mL) 중 페닐-아세트알데히드 (29 g, 0.24 mol)의 용액에 CH2Cl2 (25 mL) 중 Br2 (38.7 g, 0.24 mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 -10 ℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온한 후, 밤새 환류 온도로 가열하였다. 수성 NaHCO3을 냉각한 혼합물에 첨가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 브로모-페닐-아세트알데히드 (47.5 g, 98.7％)를 녹색 액체로 수득하고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
단계 2: 5-페닐-티아졸-2-일아민
브로모-페닐-아세트알데히드 (47.5 g, 0.239 mol), 티오우레아 (36.7 g, 0.48 mol) 및 에탄올 (170 mL)의 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 이어서, 여과된 침전물을 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 메탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (15 g, 35.3％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00219
단계 3: 2-클로로-5-페닐-티아졸
CH3CN (500 mL) 중 5-페닐-티아졸-2-일아민 (13 g, 74 mmol), CuCl2 (20 g, 148 mmol)의 혼합물에 이소아밀 니트라이트 (17.3 g, 148 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 CH3CN을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 표제 화합물 (8.5 g, 58.9％)을 갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 100:1로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (7.8 g, 54.0％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00220
단계 4: (5-페닐-티아졸-2-일)-히드라진
피리딘 (20 mL) 중 2-클로로-5-페닐-티아졸 (6.3 g, 32.2 mmol), 히드라진 수화물 (8.05 g, 161 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (3.5 g, 55％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00221
중간체 7: 6-페닐-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00222
DMF (15 mL) 중 (5-페닐-티아졸-2-일)-히드라진 (2.0 g, 10.5 mmol), 티오카르보닐디이미다졸 (2.79 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0.6 N 수성 NaOH (10 mL)에 분산시키고, 1시간 동안 교반하였다. 알칼리 용액을 수성 HCl로 처리하여 pH=4~5로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (1.01 g, 41.4％)을 녹색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00223
중간체 8: [5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진
Figure 112009071314896-PCT00224
단계 1: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민
POCl3 (15 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (3.46 g, 0.03 mol) 및 H2NNHCSNH2 (2.81 g,0.03 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 POCl3을 제거 하고, 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. ES-MS m/z: 182(M+H+).
단계 2: 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸
37％ 수성 HCl (35 mL) 및 아세트산 (125 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 (5.55 g, 0.03 mol), Cu (0.6 g)의 혼합물에 H2O (10 mL) 중 수성 NaNO2 (2.3 g, 0.033 mol)를 15 ℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, CHCl3으로 추출하고, 수성층을 농축하고, 50％ NaOH로 염기성화하고, CHCl3으로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 29.9％)을 백색 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 201(M+H+).
단계 3: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진
에탄올 (25 mL) 중 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸 (1.96 g, 9.79 mmol), 히드라진 수화물 (1.47 g, 29.4 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (1.91 g, 100％)을 백색 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 197(M+H+).
중간체 9: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00225
디옥산 (10.8 mL) 및 DMF (5.4 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진 (1.91 g, 9.79 mmol), 티오카르보닐디이미다졸 (2.71 g, 15.17 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 0.6 mol/L의 NaOH (40 mL)에 분배하고, 1시간 동안 교반하였다. 알칼리 용액을 목탄으로 처리하고, 10분 동안 환류하고, 여과하고, 37％ 수성 HCl을 이용해 여과물을 pH 4-5로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 고체를 80 ℃에서 5 mL의 DMF에 용해하고, 물 (50 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (1.0 g, 42.9％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00226
중간체 10: (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
Figure 112009071314896-PCT00227
단계 1: (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (2.6 g), 60 mL의 메탄올 및 2.5 mL의 진한 황산의 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 용액을 농축하고, NaHCO3으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 을 합하고, 건조하고, 농축하였다. 2.6 g의 표제 화합물을 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 220(M++1). 수율: 93.5％.
단계 2: (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.19 g, 10 mmol) 및 5 mL의 메탄올의 환류 용액에 히드라진 수화물 (500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 용액을 농축하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조한 후 2.3 g의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112009071314896-PCT00228
중간체 11: 4-아미노-5-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00229
단계 1: N'-[2-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산, 칼륨 염
수산화칼륨 (840 mg, 15 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (중간체 10) (2.19 g, 10 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 이황화탄소 (1.5 mL, 15 mmol)를 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 무수 에테르 로 희석하고, 무수 에테르로 세척한 후 여과하여 표제 화합물을 수집하고, 건조하여 황색 고체 3.5 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 4-아미노-5-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
N'-[2-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산 칼륨 염 (3.5 g), 5 mL의 H2O 및 히드라진 수화물 (7 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 진한 염산을 사용해 pH 3-4로 산성화하여 표제 화합물을 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 추가로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 58％)을 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00230
중간체 12: 4-아미노-5-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00231
단계 1: (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 (2.6 g), 60 mL의 메탄올 및 2.5 mL의 진한 황산의 혼합물을 교반하고, 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 농축하고, NaHCO3으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고, 농축하였다. 표제 화합물 2.6 g을 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 238(M++1). 수율: 98％.
단계 2: (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.19 g, 10 mmol) 및 5 mL의 메탄올의 교반 용액에 히드라진 수화물 (500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 용액을 농축하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조한 후 2.3 g의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112009071314896-PCT00232
중간체 13: 4-아미노-5-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00233
단계 1: N'-[2-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산, 칼륨 염
수산화칼륨 (840 mg, 15 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (2.19 g, 10 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 이황화탄소 (1.5 mL, 15 mmol)를 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 무수 에테르로 희석하고, 무수 에테르로 세척한 후 여과하여 표제 화합물을 수집하고, 건조하여 황색 고체 3.5 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 4-아미노-5-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
N'-[2-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산 칼륨 염 (4.4 g), 30 mL의 H2O 및 히드라진 수화물 (1 mL)의 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 2 mL의 히드라진 수화물을 추가로 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 용액을 냉각하였다. 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 2로 산성화하고, 형성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척한 후, 수성 수산화나트륨에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 진한 HCl로 산성화하고, 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (1.4 g, 56％)을 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00234
중간체 14: (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
Figure 112009071314896-PCT00235
단계 1: 퀴놀린-6-일-아세트산 메틸 에스테르
100 mL의 메탄올 중 퀴놀린-6-일-아세트산 (10 g, 53.0 mmol)의 교반 용액에 2.5 mL의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 갈색 잔류물을 수득하고, 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (7.9 g, 73.6％).
단계 2: (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
150 mL의 사염화탄소 중 퀴놀린-6-일-아세트산 메틸 에스테르 (21.6 g, 107 mmol)의 교반 용액을 브롬 (34.4 g, 215 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 17.0 g의 피리딘으로 처리하고, 환류하에 2시간 더 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 (60~90 ℃), 및 이어서 석유 및 에틸 아세테이트의 30:1 혼합 용매로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.6 g, 45.3％)을 백색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00236
단계 3: (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산
(3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (14.8 g, 52.8 mmol) 및 수성 2 N NaOH (80 mL, 160 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물이 투명해질 때까지 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 으로 추출하고, 물 층을 진한 염산을 사용해 pH 4로 산성화하고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (10.3 g, 73.5％).
Figure 112009071314896-PCT00237
단계 4: (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
메탄올 중 (3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 (5 g, 18.9 mmol)의 혼합물에 진한 황산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 시간 후, 황산나트륨 (20 g)을 냉각 혼합물에 첨가하고, 이어서 여과하였다. 여과물에 히드라진 수화물 (3.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 시간 후, 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (4.72 g, 16.9 mmol, 90％).
Figure 112009071314896-PCT00238
중간체 15: 5-(3-브로모-퀴놀린-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸-3,4-디아민
Figure 112009071314896-PCT00239
단계 1: 5-(3-브로모-퀴놀린-6-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
메탄올 중 3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (4.12 g, 14.7 mmol), 시아노겐 브로마이드 (1.1 eq, 16.2 mmol, 1.7 g), 탄산수소칼륨 (1.25 eq, 18.3 mmol, 1.83 g)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올로 세척한 후, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (4.02 g, 13.2 mmol, 90％).
Figure 112009071314896-PCT00240
단계 2: 5-(3-브로모-퀴놀린-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸-3,4-디아민
물 (15 ml) 및 히드라진 수화물 (30 mL) 중 5-(3-브로모-퀴놀린-6-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 (3.53 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 내 170˚C, 2 bar에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각한 혼합물을 여과하고, 고체를 냉각한 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.79 g, 5.6 mmol, 49％).
Figure 112009071314896-PCT00241
중간체 16: 4-아미노-5-(3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00242
단계 1: (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
CCl4 (25 mL) 중 (5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (3.8 g, 15.8 mmol)의 교반 용액을 브롬 (5.0 g, 31.7 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물에 2.5 g의 피리딘을 첨가하고, 환류하 에 2시간 동안 추가 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 순수한 석유 (60~90 ℃), 및 이어서 석유 및 에틸 아세테이트의 30/1 혼합 용매를 이용하여 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 조심스럽게 정제하여 생성물 (3.0 g, 60％)을 백색 결정성 고체로 수득하였다. MS m/z: 316, 318(M+H+).
단계 2: (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
(3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (3.0, 9.5 mmol)를 15 mL의 에탄올에 용해하고, 교반하면서 히드라진 수화물 (2.8 mL, 55 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 환류하였다. 과량의 에탄올 및 히드라진 수화물을 증류 제거하고, 내용물을 냉각하였다. 침전물을 수집하여 생성물 (2.8 g, 93％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z: 316, 318(M+H+).
단계 3: N'-[2-(3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산, 칼륨 염
무수 에탄올 (20 mL) 중 수산화칼륨 (0.74, 13 mmol)의 빙냉 용액에 (3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (2.8 g, 8.8 mol)를 첨가하였다. 이어서, 이황화탄소 (4.15 g, 54.6 mmol)를 일정하게 교반하면서 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 연속 교반하였다. 이어서, 무수 에테르 (50 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 무수 에테르 (50 mL)로 추가 세척하고, 진공에서 건조하여 생성물 (3 g, 79％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 4-아미노-5-(3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
물 (2 mL) 및 히드라진 수화물 (5 mL) 중 N'-[2-(3-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산 칼륨 염 (3 g, 6.9 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 환류하였다. 황화수소 기체가 발생하면서 반응 혼합물의 색이 녹색으로 바뀌었다. 균질한 반응 혼합물을 반응 과정 중에 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 진한 염산으로 산성화한 후 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 냉수로 철저히 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다 (2.2 g, 85％).
Figure 112009071314896-PCT00243
중간체 17: 3-브로모-6-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일메틸-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00244
3-브로모-6-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일메틸-퀴놀린 (977 mg, 3 mmol), 글리옥살 (물 중 40％ 용액, 5 mL), 아세트산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 실리카겔 상에서 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올, 100:0 내지 90:10)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (298 mg, 0.9 mmol, 29％).
Figure 112009071314896-PCT00245
중간체 18: 6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00246
단계 1:1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드
POCl3 (54.3 g, 0.35 mol)을 100 ℃에서 건조 DMF (90 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸 (29.1 g, 0.35 mol)의 교반 용액에 적가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수 (350 mL)에 붓고, 2 mol/L의 NaOH를 사용해 pH 8로 염기성화하고, CHCl3으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (30 g, 77.7％)를 황색 오일로 수득하였다. ES-MS m/z:111(M+H+).
단계 2: 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
아세톤 (150 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (30 g, 0.27 mol) 의 용액에 존스(Jones) 시약 (260 mL, 69.0 g의 CrO3을 59.8 mL의 진한 H2SO4에 용해하고, 260 mL의 물로 희석하여 제조됨)을 40 ℃에서 적가하였다. 반응 후, 혼합물을 0.6 mol/L의 NaOH를 사용해 pH 4로 조정하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 EA로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (10.7 g, 31％)을 수득하였다. ES-MS m/z: 127(M+H+).
단계 3: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민
POCl3 (15 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (3.46 g, 0.03 mol) 및 H2NNHCSNH2 (2.81 g,0.03 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축하여 POCl3을 제거하고, 다음 반응에서 바로 사용하였다. ES-MS m/z: 182(M+H+).
단계 4: 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸
37％ 수성 HCl (35 mL) 및 HOAc (125 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 (5.55 g, 0.03 mol), Cu (0.6 g)의 혼합물에 H2O (10 mL) 중 수성 NaNO2 (2.3 g, 0.033 mol)를 15 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, CHCl3으로 추출하고, 수성층을 농축하고, 50％ NaOH로 염기성화하고, CHCl3으로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸 (1.8 g, 29.9％)을 백색 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 201(M+H+).
단계 5: [5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진
EtOH (25 mL) 중 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸 (1.96 g, 9.79 mmol), NH2NH2-H2O (1.47 g, 29.4 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 건조하여 화합물 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진 (1.91 g, 100％)을 백색 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 197(M+H+).
단계 6: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3aH-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-티올
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진 (11.5 g, 88 mmol)을 110 mL의 EtOH 및 29 mL의 물에 용해한 후, 5.3 g의 KOH 및 이어서 5.7 mL의 CS2를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 질소하에 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1 N 수성 수산화나트륨에 용해하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척 하고, 진공에서 건조하여 8.5 g의 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3aH-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-티올을 황색 고체로 제공하였다 (56％).
Figure 112009071314896-PCT00247
중간체 19: 6-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00248
단계 1: 2-클로로-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸
37％ 수성 HCl (25 mL) 및 HOAc (75 mL) 중 5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 (5.0 g, 0.04 mol), Cu (0.39 g)의 혼합물에 H2O (10 mL) 중 수성 NaNO2 (2.3 g, 0.039 mol)를 15 ℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, CHCl3으로 추출하고, 수성층을 농축하고, 50％ NaOH로 염기성화하고, CHCl3으로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 2-클로로-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸 (2.0 g, 35％)을 백색 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 149(M+H+).
단계 2: [5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진
2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸 (1.95 g, 13.1 mmol)에 피리딘 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, NH2NH2ㆍH2O (5.1 mL, 105 mmol)를 첨가하고, 용액을 65 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에탄올을 첨가하여 5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진 (.840 mg, 45％)을 핑크색 고체로 수득하였다. ES-MS m/z: 145(M+H+).
단계 3: 5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3aH-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-티올
5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-히드라진 (830 mg, 5.76 mmol)을 8 mL의 EtOH 및 2 mL의 물에 용해하고, 이어서 0.36 g의 KOH, 및 이어서 0.52 mL의 CS2를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 N2 분위기하에 환류 온도로 가열하였다 (중요함). 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1 N 수성 수산화나트륨에 용해하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과물을 1 N 수성 HCl을 사용해 pH 2-3으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 520 mg의 5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3aH-피라졸로[4,3-d]티아졸-3-티올을 황색 고체로 수득하였다 (48％). MS (m/z): 187[M+H]+.
중간체 20: 트리플루오로메탄술폰산 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일 에스테르
Figure 112009071314896-PCT00249
단계 1: 아세트산 퀴놀린-6-일 에스테르
퀴놀린-6-올 (135 g, 0.93 mol)을 피리딘 (500 mL)에 용해하고, 질소 흐름하 빙조에서 0 ℃로 냉각하였다. 아세틸 클로라이드 (79 mL, 1.16 mol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하였다 (5 x 200 mL). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 120 g의 아세트산 퀴놀린-6-일 에스테르를 백색 고체로 수득하였다 (69％ 수율).
단계 2: 아세트산 3-브로모-퀴놀린-6-일 에스테르
6 L의 CCl4 중 아세트산 퀴놀린-6-일 에스테르 (120 g, 0.642 mol) 및 피리딘 (114 mL, 1.41 mol)의 혼합물에 Br2 (66 mL, 1.28 mol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 플라스크 내 액체를 경사 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 플라스크 바닥의 어두운 색 고체를 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 다시 물로 세척하고, 건조한 후 진공에서 증발 건조하였다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10/1~1/1)로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 108 g의 아세트산 3-브로모-퀴놀린-6-일 에스테르를 황색 고체로 수득하였다 (63％ 수율).
단계 3: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-올
아세트산 3-브로모-퀴놀린-6-일 에스테르 (108 g, 0.406 mol), 1-메틸-4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (169 g, 0.752 mol), Na2CO3 (129 g, 1.28 mol), Pd(dppf)Cl2 (32.8 g, 0.0406 mol), H2O(607 mL) 및 1,4-디옥산 (1000 mL)의 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 대부분의 디옥산을 진공하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 염수 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 500 mL). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 54 g의 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-올을 황색 고체로 수득하였다 (59％ 수율).
단계 4: 트리플루오로-메탄술폰산 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일 에스테르
피리딘 (400 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-올 (54 g, 0.24 mol)의 용액을 질소 흐름하 빙조에서 0 ℃로 냉각하였다. 트리플산 무수물 (48 mL, 0.28 mol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수 (5 x 300 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 58 g의 트리플루오로-메탄술폰산 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일 에스테르를 백색 고체로 수득하였다 (70％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00250
중간체 21: 4-아미노-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00251
단계 1: [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드
(3-브로모-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (7 g, 25 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (6.24 g. 30 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (915 mg, 1.25 mmol)를 N2로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 디메톡시에탄 (100 mL), 물 (50 mL) 및 K2CO3 (10.3 g, 75 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 용액을 10분 동안 N2로 버블링하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 침전물을 형성하였다. 조질의 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드 (7.0 g)를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: N'-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세틸}-히드라진 카르보디티오산, 칼륨 염
수산화칼륨 (41 g, 533 mmol)을 무수 에탄올 (325 ml)에 용해하였다. 이 용액에 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드 (10 g, 533 mmol)를 첨가하면서 용액을 얼음 상에서 냉각하였다. 이어서, 이황화탄소 (24 mL, 70 mmol)를 일정하게 교반하면서 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르 (750 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 무수 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (14 g, 100％)을 칼륨 염으로 수득하였다.
단계 3: 4-아미노-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
N'-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일]-아세틸}-히드라진카르보디티오산 칼륨 염 (13.8 g, 35 mmol), 히드라진 일수화물 (25 mL, 525 mmol) 및 물 (100 mL)을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각하고, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 2로 산성화하고, 형성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척한 후, 수성 수산화나트륨에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 진한 HCl로 산성화하고, 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.1 g, 77％ 수율).
중간체 22: 6-(6-클로로메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3- 일메틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00252
옥시염화인 (15 mL) 중 4-아미노-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (2.0 g, 5.92 mmol), 클로로아세트산 (1.68 g, 17.76 mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 이소프로필 알코올에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 2시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 이소프로필 알코올로 세척하였다. 생성된 고체를 건조하여 표제 화합물을 적색-오렌지색 고체로 수득하였다 (1.14 g, 48.7％).
중간체 23: 4-아미노-5-[5-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009071314896-PCT00253
단계 1: 5-플루오로-6-브로모퀴놀린
3-플루오로-4-브로모아닐린 (100 g, 526 mmole), 30 g의 황산제1철, 200 g의 글리세롤, 40 g의 니트로벤젠 및 100 mL의 진한 황산의 혼합물을 서서히 가열하였다. 최초의 격렬한 반응 후, 혼합물을 5시간 동안 비등하였다. 니트로벤젠을 진공에서 증류 제거하였다. 수용액을 빙초산으로 산성화하고, 암갈색 침전물을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 12/1)로 정제하 여 화합물 5-플루오로-6-브로모퀴놀린 및 7-플루오로-6-브로모퀴놀린을 백색 고체로 수득하였다 (80 g, 68％). 혼합물을 PE에서 환류 온도로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하여 7-플루오로-6-브로모퀴놀린을 백색 고체로 수득하였다. 상기 용액에 2 N HCl/MeOH를 첨가하고, 백색 고체가 상기 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, 수성 NaHCO3으로 염기성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 5-플루오로-6-브로모퀴놀린을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00254
단계 2: (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
5-플루오로-6-브로모퀴놀린 (1 g, 4.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.52 g, 0.45 mmol)의 혼합물에 THF 중 tert-부틸아연브로마이드 아세테이트의 용액 (20 ml, 9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 생성물 (0.83 g, 71％)을 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00255
단계 3: (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
25 mL의 수성 NaOH (4 N) 중 5 g의 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (19 mmol)를 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 수성층에 진한 HCl을 첨가하여 pH=5가 되게 하고, 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하여 2.5 g의 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 진한 H2SO4 (1.2 mL) 및 MeOH (20 mLl)와 혼합하고, 용액을 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 냉각한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 생성물 (2.0 g, 48％)을 수득하였다. MS m/z: 220(M+H+).
단계 4: (3-브로모-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
CCl4 (20 mL) 및 피리딘 (1.48 mL, 18 mmol) 중 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 9 mmol)의 용액에 브롬 (0.9 mL, 18 mmol)을 0-5 ℃에서 적가하였다. 용액을 20분 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하여 생성물 (1.8 g, 66％)을 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00256
단계 5: (3-브로모-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드
MeOH (15 ml) 중 (3-브로모-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.68 mmol) 및 히드라진 수화물 (98％, 2 ml)의 용액을 1시간 동안 환 류 온도로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 백색 고체를 MeOH로 세척하여 생성물을 수득하였다 (0.45 g, 89％).
Figure 112009071314896-PCT00257
단계 6: [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드
(3-브로모-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세트산 히드라지드 (0.45 g, 1.51 mmol), 1-메틸-1H-피라졸- 4-보론산 피나콜 에스테르 (0.42 g, 2.01 mmol), K2CO3 (0.7 g, 5.04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.09 mmol), H2O (2.5 mL) 및 디옥산 (4.5 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 대부분의 디옥산을 진공에서 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 염수 (40 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3*30 mL). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여 생성물 (0.4 g, 89％)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 300(M+H+).
단계 7: N'-[2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산, 칼륨 염
수산화칼륨 (0.11 g, 2.0 mmol)을 무수 에탄올 (3 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-퀴놀린-6-일]-아세트산 히드라지드 (0.4 g, 1.3 mmol)를 첨가하면서, 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 이황화탄소 (0.31 g, 4 mmol)를 일정하게 교반하면서 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 연속 교반하였다. 이어서, 무수 에테르 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 무수 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 생성물 (0.5 g, 93％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: 4-아미노-5-[5-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
물 (1.0 mL) 및 히드라진 수화물 (3.8) 중 N'-[2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-퀴놀린-6-일)-아세틸]-히드라진카르보디티오산, 칼륨 염 (0.5, 1.2 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 환류하였다. 황화수소 기체가 발생하면서 반응 혼합물의 색이 녹색으로 변하였다. 균질한 반응 혼합물을 반응 과정 중에 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 진한 염산으로 산성화한 후, 침전물이 형성되었다. 여과하고, 냉수로 철저히 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다 (220 mg, 51％). MS m/z: 356(M+H+).
중간체 24: 6-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일메틸)-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00258
단계 1: 퀴놀린-6-일-아세트산 N'-(5-브로모-피리미딘-2-일)-히드라지드
5-브로모-2-히드라지노-피리미딘 (1.02 g, 5.43 mmol) 및 6-퀴놀린 아세트산 (1.02 g, 5.43 mmol)을 디클로로메탄 (78 mL)에 용해하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 목적 생성물은 디클로로메탄에서 불용성이었고, 형성 후 침전되었다. 침전물을 여과하고, 조 생성물, 퀴놀린-6-일-아세트산 N'-(5-브로모-피리미딘-2-일)-히드라지드로 후속 반응을 수행하였다 (이론적 수율 1.94 g).
단계 2: N'-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일)아세토히드라조노일 클로라이드
퀴놀린-6-일-아세트산 N'-(5-브로모-피리미딘-2-일)-히드라지드 (1.06 g, 2.96 mmol)를 옥시염화인 (30 ml)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 조 생성물, N'-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일)아세토히드라조노일 클로라이드로 후속 반응을 수행하였다 (이론적 수율 1.11 g).
단계 3: 6-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일메틸)-퀴놀린
N'-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일)아세토히드라조노일 클로라이드 (1.11 g, 0.56 mmol)를 피리딘 (50 ml)에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물은 피리딘에서 불용성이었고, 형성 후 침전되었다. 침전물을 여과 제거하여 목적 생성물, 6-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일메틸)-퀴놀린을 수득하였다 (이론적 수율 1.00 g).
실시예 2: 일반적인 방법 A
Figure 112009071314896-PCT00259
R4가 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
L 및 B1이 본원에 기재된 화학식 II의 화합물은 시판되거나, 또는 중간체 5의 합성에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
화학식 III의 화합물은, POCl3의 존재하에 아미노 티올 (II) 및 카르복실산 (I)을 가열하는 것을 포함하는 방법 단계 (i)에 의해 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있었다.
실시예 2A: 6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일메틸]-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00260
옥시염화인 (7.5 mL) 중 4-아미노-5-퀴놀린-6-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (0.78 g, 3.03 mmol), 1-메틸피라졸-4-카르복실산 (0.39 g, 3.03 mmol)의 동일 몰량의 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 30 g의 분쇄된 얼음을 교반하면서 첨가한 후, 고체 수산화칼륨을 혼합물의 pH가 8이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 2시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 비등하는 에탄올에 두고, 30분 동안 환류한 후, 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (195 mg, 18.5％).
실시예 3: 일반적인 방법 B
Figure 112009071314896-PCT00261
R4가 본원에 기재된 화학식 IV의 화합물은 시판되거나, 또는 중간체 8의 합성에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
L 및 B1이 본원에 기재된 화학식 V의 화합물은 시판되거나, 또는 중간체 3의 합성에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
화학식 VI의 화합물은, 적합한 용매, 전형적으로 이들로 한정되지는 않지만 에탄올 또는 디메틸아세트아미드 중 승온, 전형적으로 70 ℃ 내지 180 ℃ 범위에서의 시클로-축합 반응을 포함하는 방법 단계 (ii)에 의해 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있었다.
실시예 3A: 6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일메틸]-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00262
EtOH (2 mL) 중 조질의 2-클로로-3-퀴놀린-6-일-프로피온알데히드 (0.27 mmol)의 용액에 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 (40 mg, 0.225 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 3 mL의 EtOH를 함유한 마이크로웨이브 용기로 옮기고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 3시간 동안 150 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 10％ 수성 NaOH로 처리하였다. 수성층을 10％ MeOH/DCM (2x)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 0-8％ MeOH:DCM의 구배를 이용한 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, EtOAc로 처리하고, 여과하여 8 mg의 6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일메틸]-퀴놀린을 백색 고체로 수득하였다 (10％ 수율).
Figure 112009071314896-PCT00263
실시예 4: 일반적인 방법 C
Figure 112009071314896-PCT00264
화학식 IX의 화합물은, 적합한 용매 중에서 염기, 금속 촉매 및 리간드의 존 재하에 S-치환 반응을 포함하는 방법 단계 (iii)에 의해 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있었다. 화학식 VIII의 화합물은 시판되거나, 또는 표준 화학 반응 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조되었다. S-치환 반응은 문헌 [Itoh, T. et al Org. Lett. 2004, 6, 4587; Schopfer, U. et al Tetrahedron 2001, 57, 3069; Buchwald, S.L. et al Org. Lett. 2002, 4, 3517; Cheng, C.-H. et al Org. Lett. 2006, 8, 5613]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있었다. 전형적인 조건은 수 시간 동안 100 ℃에서 DMF 중 티올 (VII) 1 당량, 아릴 할라이드 또는 트리플레이트 (VIII) 1 당량, 디이소프로필에틸아민 2 당량, 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐 (0) 0.05 당량 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (잔트포스(Xantphos)) 0.1 당량을 포함한다. 별법으로, 활성화된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (VIII)의 경우, 방법 단계 (iii)은 적합한 용매 중에서 염기의 존재하에 친핵성 치환 반응을 통해 진행될 수 있다. 전형적인 조건은 수 시간 동안 70 ℃에서 에탄올 중 티올 (VII) 1 당량, 활성화된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (VIII) 1.1 당량 및 수산화칼륨 1.2 당량을 포함한다.
실시예 4A: 6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일술파닐]-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00265
질소하 DMF (2 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 퀴놀린-6-일 에스테르 (119 mg, 0.429 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.224 mL, 1.29 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 버블링하여 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (20 mg, 0.021 mmol), 잔트포스 (25 mg, 0.043 mmol), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-티올 (중간체 9) (102 mg, 0.429 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DMF를 감압하에 회전 증발로 제거하였다. 0-15％ MeOH:DCM의 구배를 이용해 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 EtOH로 처리하고, 교반하고, 여과하여 표제 화합물 (22.0 mg, 14％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 5: 스즈끼(Suzuki) 커플링 (일반적인 방법 D)
Figure 112009071314896-PCT00266
R10이 본원에 기재된 화학식 XII의 화합물은 일반적인 반응식 4에 따라 제조될 수 있었다. 화학식 XI의 화합물은 시판되거나, 또는 표준 화학 반응 및 변환을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조되었다. 화학식 X의 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있었다. 화학식 XII의 화합물은, 적합한 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 스즈끼 커플링 반응을 포함하는 방법 단계 (iv)에 의해 화학식 X의 화합물 및 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있었다. 스즈끼 커플 링 반응은 문헌 [Suzuki, A. Pure & Appli. Chem. 1985, 57, 1749 and reference contained within; Angew. Chem. Int. Ed, 2002, 41, 4176-4211]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있었다. 전형적인 조건은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 중 아릴 할라이드 또는 트리플레이트 (X) 1 당량, 보론산 (XI) 또는 그의 보로네이트 에스테르 1.1 당량, 탄산칼륨 2 당량, 팔라듐 촉매 (디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 0.05-0.1 당량을 마이크로파 가열하에 130 ℃에서 20분 동안 가열하는 것을 포함한다.
실시예 5A: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일메틸-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00267
물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 탈기된 (15분 동안 질소 버블링) 혼합물에 3-브로모-6-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진-3-일메틸-퀴놀린 (69 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량), N-메틸피라졸 피나콜보론산 에스테르 (51 mg, 0.25 mmol, 1.2 당량), 탄산칼륨 (2 당량, 0.41 mmol, 56 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (8 mg, 0.07 당량)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 튜브를 캡핑하고, 마이크로웨이브 반응기 내 130 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실리카겔 상에 농축하고, 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10으로 용리 하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (11 mg, 29％ 수율).
실시예 5B: 6-(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일메틸)-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00268
6-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일메틸)-퀴놀린 (36.1 mg, 0.106 mmol) 및 페닐 보론산 (13 mg, 0.106 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 두고, 디메톡시에탄 (850 uL)에 현탁하고, 질소 기체로 퍼징하였다. 이어서, 물 (425 uL) 중 탄산나트륨 (34 mg, 0.318 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 다시 질소 기체로 퍼징하였다. 최종적으로, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (3.7 mg, 0.005 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 10분 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트를 5 mL의 메탄올로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/DCM 구배)로 정제하여 목적 생성물, 6-(6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일메틸)-퀴놀린 (1.6 mg, 4.5％ 수율)을 수득하였다.
실시예 6: 일반적인 방법 E
Figure 112009071314896-PCT00269
R4가 본원에 기재된 화학식 XIII의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
L 및 B1이 본원에 기재된 화학식 II의 화합물은 시판되거나, 또는 중간체 5의 합성에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
화학식 XIV의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 중에서 아미노 티올 (II) 및 이소티오시아네이트 (XIII)를 가열하는 것을 포함하는 방법 단계 (v)에 의해 화학식 XIII의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있었다.
실시예 6A: 시클로프로필-(3-퀴놀린-6-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-아민
Figure 112009071314896-PCT00270
4-아미노-5-퀴놀린-6-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (50 mg, 0.195 mmol) 및 시클로프로필 이소티오시아네이트 (23 uL, 0.234 mmol)를 160 ℃의 DMA (1 mL)에서 밤새 가열하였다. 목적 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 3 mg의 시클로프로필-(3-퀴놀린-6-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)- 아민 (3 mg, 5％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00271
실시예 7: 일반적인 방법 F
Figure 112009071314896-PCT00272
화학식 XVI의 화합물은, 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 친핵성 치환 반응을 포함하는 방법 단계 (vi)에 의해 화학식 XV의 화합물 및 적절한 친핵체 Nu로부터 제조할 수 있었다. 전형적으로, 화합물 (XV) 및 친핵체를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 실온 또는 승온에서 합하였다.
실시예 7A: (2-플루오로-에틸)-{3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-6-일메틸]-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일메틸}-아민
Figure 112009071314896-PCT00273
DMSO (1 mL) 중 6-(2-클로로메틸-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일메틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린 (100 mg, 0.253 mmol)의 용액에 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (125 mg, 1.26 mmol) 및 탄산칼륨 (280 mg, 2.024 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (7.9 mg, 6.4％).
실시예 8: 염 형성 (일반적인 방법 G)
Figure 112009071314896-PCT00274
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (50 mg, 0.118 mmol)을 바이알 내 MeOH (2 mL)에서 현탁하였다. 물 중 상응하는 산 2 M 용액 (0.124 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 상기 바이알을 80 ℃에서 가열하고, 추가 MeOH를 투명 용액이 수득될 때까지 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린의 상응하는 염을 제공하였다.
실시예 9: 일반적인 방법 H
Figure 112009071314896-PCT00275
R4가 본원에 기재된 화학식 XVIII의 화합물은 시판되거나, 또는 중간체 6의 합성에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
L 및 B1이 본원에 기재된 화학식 XVII의 화합물은 시판되거나, 또는 중간체 1의 합성에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 변환을 이용하여 제조되었다.
화학식 XIX의 화합물은, 아미드 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDC, HATU, HBTU 또는 PyBOP를 촉매량의 DMAP, HOBT 또는 HOAT의 존재 또는 부재하에 및 염기의 존재 또는 부재하에 적합한 용매 중 0 ℃ 내지 200 ℃의 온도 범위에서 사용하는 방법 단계 (vii)에 의해 화학식 XVII의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있었다. 전형적인 조건은 수 시간 동안 실온에서 DMF 중 카르복실산 (XVII) 1 당량, 히드라진 (XVIII) 1 당량, EDC 1.5 당량, HOBT 1 당량을 포함한다.
화학식 XX의 화합물은, POCl3의 존재하에 히드라지드 (XIX)를 가열하는 것을 포함하는 방법 단계 (viii)에 의해 화학식 XIX의 화합물로부터 제조될 수 있었다.
실시예 9A: 6-(6-페닐-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-퀴놀린
Figure 112009071314896-PCT00276
단계 1: 퀴놀린-6-일-아세트산 N'-(5-페닐-티아졸-2-일)-히드라지드
CH2Cl2 (30 mL) 중 (5-페닐-티아졸-2-일)-히드라진 (1.3 g, 6.8 mmol), 퀴놀린-6-일-아세트산 (1.27, 6.8 mmol), EDC (1.95, 10.3 mmol), HOBt (0.92, 6.8 mmol) 및 K2CO3 (4.70 g, 34.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 여과하고, 물 (20 ml×3) 및 EtOAc (20 ml×3)로 세척하여 생성물 (1.2 g, 49.0％)을 담색 고체로 수득하였다.
Figure 112009071314896-PCT00277
단계 2: 6-(6-페닐-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-퀴놀린
퀴놀린-6-일-아세트산 N'-(5-페닐-티아졸-2-일)-히드라지드 (700 mg, 1.94 mmol) 및 POCl3 (10 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축하여 POCl3을 제거하고, 수성 Na2CO3에 첨가하여 pH 6~8로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 ml×3). 생성된 혼합물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:9)로 정제하여 생성물 (210 mg, 31.0％)을 담색 고체로 수득하였다.
구조, 명칭, 물리적 및 생물학적 데이터를 하기 표 I의 표 형태로 추가 기재하였다.
Figure 112009071314896-PCT00278
Figure 112009071314896-PCT00279
Figure 112009071314896-PCT00280
Figure 112009071314896-PCT00281
Figure 112009071314896-PCT00282
Figure 112009071314896-PCT00283
Figure 112009071314896-PCT00284
Figure 112009071314896-PCT00285
Figure 112009071314896-PCT00286
Figure 112009071314896-PCT00287
Figure 112009071314896-PCT00288
Figure 112009071314896-PCT00289
실시예 10: 일반적인 방법 I
Figure 112009071314896-PCT00290
화학식 I의 화합물은 일반적인 경로 1에 따라 제조될 수 있었다. 3-니트로-4-히드록시피리딘으로부터 출발하고, 브롬화한 후, POCl3으로 염소화하여 화합물 1b를 제공하였다. 아민으로 친핵성 치환한 후, 니트로를 주석 클로라이드로 환원하여 디아민 1d를 수득하였다. 중아황산나트륨의 존재하에 알데히드로 고리화하여 화합물 1e를 제공하고, 팔라듐-촉매된 S-아릴화하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 11: 일반적인 방법 J
Figure 112009071314896-PCT00291
화학식 II의 화합물은 일반적인 경로 2에 따라 제조될 수 있었다. 용이하게 이용가능한 아실 브로마이드를 2-아미노-6-브로모피라진과 함께 축합하여 화합물 2a를 수득하였다. 이어서, 화합물 2a를 팔라듐-촉매된 S-아릴화하여 화학식 II의 화합물을 수득하였다.
실시예 12: 일반적인 방법 K
Figure 112009071314896-PCT00292
화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물은 일반적인 경로 3에 따라 제조될 수 있었다. 시판되는 3-아미노-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 아세트산/물 혼합물 중 염소로 염소화하여 화합물 3a를 수득하였다. 비누화, 및 이어서 열적 조건하에 탈카르복실화하여 아미노피라진 3b를 제공하였다. 아미노기를 샌드마이어(Sandmeier) 조건하에 히드록실기로 전환한 후, POCl3의 존재하에 염소화하여 디클로로피라진 3c를 수득하였다. 3c를 용이하게 이용가능한 히드라지드 3d와 열적 조건하에 축합하여 3e를 제공하고, 스즈끼 커플링하여 화학식 III의 화합물로 전환하였다. 별법으로, 화합물 3e와 적절한 아민의 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 아미노화 반응으로 화학식 IV의 화합물을 제공하였다. 화합물 3c에 대한 스즈끼 커플링 조건으로 화합물 3f를 제공하였다. 히드라진과 반응시킨 후, 이황화탄소의 존재하에 고리화하여 티올 3g를 수득하고, 적절한 할라이드 또는 트리플레이트로 팔라듐-촉매된 S-아릴화하여 화학식 V의 화합물을 수득하였다. 별법으로, 화합물 3c와 적절한 아민의 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 아미노화 반응으로 화합물 3h를 제공하였다. 히드라진과의 반응, 및 이어서 이황화탄소의 존재하에 고리화하여 티올 3i를 수득하고, 적절한 할라이드 또는 트리플레이트로 팔라듐-촉매된 S-아릴화하여 화학식 VI의 화합물을 수득하였다.
실시예 13: 일반적인 방법 L
Figure 112009071314896-PCT00293
화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 일반적인 경로 4에 따라 제조될 수 있었다. 시판되는 3-아미노피라졸을 디에틸말로에이트와 함께 축합하여 화합물 4a를 수득하였다. POCl3을 사용하여 이중 염소화하고, 아세트산 중 아연의 존재하에 선택적으로 탈염소화하여 화합물 4b를 수득하였다. 스즈끼 커플링 조건으로 화합물 4c를 제공하고, NIS로 추가 요오드화하여 화합물 4d를 수득하였다. 후속적인 팔라듐-촉매된 S-아릴화 반응으로 화학식 VII의 화합물로 전환하였다. 별법으로, 화합물 4b와 적절한 아민의 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 아미노화 반응으로 화합물 4e를 제공하였다. NIS를 이용한 후속적인 요오드화로 화합물 4f를 제공하고, 팔라듐-촉매된 S-아릴화 반응으로 화학식 VIII의 화합물을 제공하였다. 또다른 경로에서, 화합물 4b를 알킬 클로라이드의 존재하에 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 조건으로 처리하여 화합물 4g를 수득하고, 후속적인 스즈끼 반응으로 화학식 IX의 화합물을 제공하였다. 별법으로, 화합물 4g와 적절한 아민의 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 아미노화 반응으로 화학식 X의 화합물을 수득하였다.
실시예 14: 일반적인 방법 M
Figure 112009071314896-PCT00294
화학식 XI, XII, XIII 및 XIV의 화합물은 일반적인 경로 5에 따라 제조될 수 있었다. 시판되는 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘을 아민으로 친핵성 치환하여 화합물 5a를 수득한 후, 염화주석의 존재하에 화합물 5b로 환원하였다. 화합물 5b를 디아자벤조트리아졸 5c로 고리화한 후, 스즈끼 커플링 조건으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 수득하였다. 별법으로, 화합물 5c와 적절한 아민의 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 아미노화 반응으로 화학식 XII의 화합물을 제공하였다. 또다른 경로에서, 화합물 5b를 트리에틸 오르토포르메이트의 존재하에 고리화하여 디아자벤즈이미다졸 5d를 수득한 후, 스즈끼 커플링 조건으로 처리하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하였다. 별법으로, 화합물 5d와 적절한 아민의 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 아미노화 반응으로 화학식 XIV의 화합물을 제공하였다.
실시예 15
하기 화합물을 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009071314896-PCT00295
실시예 16: 시험관내 분석
당업계에 공지된 키나제 분석을 이용하여 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 억제 활성을 분석하였다. 키나제 분석으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기 실시예를 들 수 있다.
스크리닝 데이터를 다음 방정식으로 이용하여 계산하였다: Z'=1-[3*(σ++σ-)/｜μ+-μ-｜] [Zhang, et al., 1999 J Biomol Screening 4(2) 67-73], 식 중, μ는 평균을 나타내고, σ는 표준 편차를 나타낸다. 아래첨자는 양성 또는 음성 대조군을 나타낸다. 확고한 스크리닝 분석용 Z' 스코어는 ≥ 0.50이어야 한다. 전형적인 역치는 μ+-3*σ+이다. 역치 미만의 임의의 값은 "히트"로 나타낸다. 투여량 반응은 다음 방정식을 이용하여 분석하였다: y=min+{(max-min)/(1+10[화합물]-logIC50)}, 여기서 y는 관찰된 최초 경사도이고, max는 억제제의 부재하에서의 경사도이며, min은 무한한 억제제에서의 경사도이고, IC50은 관찰된 총 진폭 (진폭 = max-min)의 ½에 해당하는 화합물의 농도이다
MET 발광-기재 효소 분석
물질: 폴리 Glu-Tyr (4:1) 기질 (시그마(Sigma) Cat# P-0275), ATP (시그마 Cat#A-3377, FW=551), HEPES 완충액, pH 7.5, 소혈청 알부민 (BSA) (로슈(Roche) 92423420), MgCl2, 스타우로스포린 (스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 시그마 Cat#85660-1MG), 백색 코스타르(Costar) 384-웰 편평 바닥 플레이트 (VWR Cat#29444-088), MET 키나제 (하기 참조), 키나제-Glo (상표명) (프로메가(Promega) Cat#V6712).
스톡 용액: 물 중 10 mg/ml 폴리 Glu-Tyr, -20 ℃에서 보관; 100 mM HEPES 완충액, pH 7.5 (5 ml 1 M 스톡 + 45 ml miliQH2O); -20 ℃에서 보관한 10 mM ATP (dH2O 중 5.51 mg/ml) (매일 50 μl를 총 10 ml miliQH2O로 희석 = 50μM ATP 작업 스톡); 1％ BSA (100 ml 0.1 M HEPES 중 1 g BSA, pH 7.5, -20 ℃에서 보관), 100 mM MgCl2; 200 μM 스타우로스포린, 2X 키나제-Glo (상표명) 시약 (새로 제조하거나 또는 -20 ℃에서 보관).
384-웰 포맷에 대한 표준 분석 설정 (20 μl 키나제 반응, 40 μl 검출 반응): 10 mM MgCl2; 0.3 mg/ml 폴리 Glu-Tyr; 0.1％ BSA; 1 μl 시험 화합물 (DMSO 중); 0.4 μg/ml MET 키나제; 10 μM ATP; 100 mM HEPES 완충액. 양성 대조군은 시험 화합물 없이 DMSO를 함유하였다. 음성 대조군은 10 μM 스타우로스포린을 함유하였다. ATP를 첨가하여 시간 t=0에 키나제 반응을 개시하였다. 키나제 반응물을 21 ℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 20 μl의 키나제-Glo (상표명) 시약을 각 웰에 첨가하여 키나제 반응을 켄칭하고, 발광 반응을 개시하였다. 21 ℃에서 인큐베이션한 지 20분 후, 플레이트-판독 발광측정기로 발광을 검출하였다.
Met의 정제:
인간 Met의 키나제 도메인을 발현하는 12 L의 Sf9 곤충 세포 배양물 중 절반으로부터 생성한 세포 펠렛을 50 mM 트리스-HCl pH 7.7 및 250 mM NaCl을 함유한 완충액에 대략 원 배양물 1 L 당 대략 40 ml의 부피로 재현탁하였다. 로슈 컴플리트(Roche Complete), EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 (Cat# 1873580)의 정제 하나를 원 배양물 1 L마다 첨가하였다. 현탁액을 4 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4 ℃에서 30분 동안 39,800 x g에서 원심분리하여 잔해를 제거하였다. 상등액을 500 ml 비커로 경사분리하고, 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌에서 미리 평형을 유지시킨 퀴아젠(Qiagen) Ni-NTA 아가로즈 (Cat# 30250)의 50％ 슬러리 10 mL를 첨가하고, 4 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 샘플을 4 ℃에서 드립 컬럼에 붓고, 10컬럼 부피의 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌으로 세척하였다. 50 mM, 200 mM 및 500 mM 이미다졸을 순차적으로 함유하는 동일한 완충액 2컬럼 부피를 사용한 단계 구배로 단백질을 용리하였다. 4 ℃에서 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌에서 투석하면서 단백질 1 mg 당 TEV 프로테아제 (인비트로겐(Invitrogen) Cat# 10127017) 40 단위를 사용하여 밤새 6x 히스티딘 태그를 절단하였다. 니켈로 충전되고, 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌에서 평형화된 파마시아(Pharmacia) 5 ml IMAC 컬럼 (Cat# 17-0409-01)에 샘플을 통과시켜 6x 히스티딘 태그를 제거하였다. 절단된 단백질은 낮은 친화도로 니켈 컬럼에 결합되었고, 이를 단계 구배로 용리하였다. 상기 단계 구배는 각각 4컬럼 부피의 15％ 및 이어서 80％의 B-사이드 (A-사이드 = 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 10 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌; B-사이드 = 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 500 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 500 mM 이미다졸 및 10 mM 메티오닌)로 수행되었다. Met 단백질이 제1 단계에서 용리된 반면 (15％), 비-절단된 Met 및 절단된 히스티딘 태그는 80％ 분획에서 용리되었다. 15％ 분획을 SDS-PAGE 겔 분석 후 풀링하고, 절단된 Met의 존재를 확인하였다. 50 mM 트리스-HCl pH 8.5, 150 mM NaCl, 10％ 글리세롤 및 5 mM DTT에서 평형화된 아머샴 바이오사이언시즈 하이 로드 16/60 슈퍼덱스 200 프렙 그레이드(Amersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200 prep grade) (Cat# 17-1069-01) 상에서 겔 여과 크로마토그래피하여 추가 정제를 수행하였다. 가장 깨끗한 분획을 합하고, 아미콘 울트라-15(Amicon Ultra-15) 10,000 Da MWCO 원심분리 필터 단위 (Cat# UFC901024)에서 원심분리하여 약 10.4 mg/ml로 농축하였다.
세포 분석
GTL16 세포를 5％ CO2 중 37 ℃에서 10％ 소태아혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민 및 100 단위 페니실린/100 μg 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 배지에 유지시켰다.
인간 TPR-MET 유전자를 레트로바이러스 시스템을 이용하여 Ba/F3 세포로 안정하게 형질전환함으로써 TPR-MET Ba/F3 세포를 생성하였다. 전체 세포주를 1X 페니실린/스트렙토마이신 및 10％ 소태아 (인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)로 보충된 RPMI-1640에서 성장시켰다. 세포를 37 ℃에서 5％ CO2 습윤화된 인큐베이터에 유지시켰다.
세포 생존 분석
화합물을 다음 분석에서 2벌로 시험하였다.
96-웰 XTT 분석 (GTL16 세포): 분석 하루 전에 성장 배지를 흡인 제거하고, 분석 배지를 세포에 첨가하였다. 분석 당일에 세포를 96-웰 편평 바닥 플레이트 상에서 5％ CO2 중 37 ℃에서 72시간 동안 다양한 농도의 화합물 (2벌)을 함유한 분석 배지에서 성장시켰다. 출발 세포 수는 웰 당 5000개 세포이고, 부피는 120 μl였다. 72시간의 인큐베이션의 마지막에 40 μl의 XTT 표지 혼합물 (나트륨 3'-[1-(페닐아미노카르보닐)-3,4-테트라졸리움]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠 술폰산 수화물 및 전자-커플링 시약:PMS (N-메틸 디벤조피라진 메틸 술페이트)의 50:1 용액))을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 5시간 더 인큐베이션한 후, 분광광도계로 650 nm의 바탕 보정값과 함께 450 nm에서 흡광도 판독값을 측정하였다.
96-웰 XTT 분석 (Ba/F3 세포): 세포를 37 ℃에서 72시간 동안 96-웰 플레이트 상에서 다양한 농도의 화합물 (2벌)을 함유한 성장 배지에서 성장시켰다. 출발 세포 수는 웰 당 5000-8000개 세포이고, 부피는 120 μl였다. 72시간의 인큐베이션의 마지막에 40 μl의 XTT 표지 혼합물 (나트륨 3'-[1-(페닐아미노-카르보닐)-3,4-테트라졸리움]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠 술폰산 수화물 및 전자-커플링 시약:PMS (N-메틸 디벤조피라진 메틸 술페이트)의 50:1 용액)을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 2 내지 6시간 더 인큐베이션한 후, 분광광도계로 650 nm의 바탕 보정값과 함께 405 nm에서 흡광도 판독값을 측정하였다.
인산화 분석
Met 인산화 분석: GTL16 세포를 3 mL의 분석 배지에서 60 x 15 mm 디쉬 (팔콘(Falcon)) 당 1x106개 세포로 플레이팅하였다. 다음날 다양한 농도의 화합물을 분석 배지에 첨가하고, 37 ℃, 5％ CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 후, 배지를 흡인 제거하고, 세포를 1X PBS로 1회 세척하였다. PBS를 흡인 제거하고, 세포를 100μL의 개질된 RIPA 용해 완충액 (트리스.Cl pH 7.4, 1％ NP-40, 5 mM EDTA, 5 mM NaPP, 5 mM NaF, 150 mM NaCl, 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마), 1 mM PMSF, 2 mM NaVO4)에서 수거하고, 1.7 mL 에펜도르프(eppendorf) 튜브로 옮기고, 얼음 상에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 용해 후, 상기 튜브를 원심분리하였다 (10분, 14,000 g, 4 ℃). 이어서, 용해물을 새로운 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 샘플을 2X SDS PAGE 로딩 완충액으로 1:2 (250,000개 세포/튜브)로 희석하고, 5분 동안 98 ℃에서 가열하였다. 용해물을 NuPage 4-12％ 비스-트리스 젤 1.0 mm x 12 웰 (인비트로겐) 상에서 대략 40분 동안 200 V, 400 mA에서 분리하였다. 이어서, 샘플을 0.45 ㎛ 니트로셀룰로스 막 필터 페이퍼 샌드위치(Filter Paper Sandwich) (인비트로겐)로 1시간 동안 75 V, 400 mA에서 옮겼다. 이동 후, 상기 막을 실온에서 1시간 동안 부드럽게 교반하면서 차단 완충액에 두었다. 차단 완충액을 제거하고, 1X PBS 중 5％ BSA, 0.05％ 트윈(Tween, 등록상표)20 내 항-포스포-Met (Tyr1234/1235) 항체 (셀 시그날링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies) Cat. #3126L)의 1:500 희석액을 첨가하고, 블롯을 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 블롯을 1X PBS, 0.1％ 트윈 (등록상표)20으로 3회 세척하였다. 차단 완충액 중 HRP 접합된 염소 항-토끼 항체 (잭슨 이뮤노리서치 래보레이토리즈((Jackson ImmunoResearch Laboratories) Cat. #111-035-003)의 1:3000 희석액을 첨가하고, 부드럽게 교반하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 PBS, 0.1％ 트윈 (등록상표)20에서 3회 세척하고, 슈퍼시그날 웨스트 피코(SuperSignal West Pico) 화학 발광 기질 (피어스((Pierce) #34078)을 이용한 화학 발광으로 시각화하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I1, I2, I3 또는 I4의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I1>
    Figure 112009071314896-PCT00296
    <화학식 I2>
    Figure 112009071314896-PCT00297
    <화학식 I3>
    Figure 112009071314896-PCT00298
    <화학식 I4>
    Figure 112009071314896-PCT00299
    식 중,
    L은
    Figure 112009071314896-PCT00300
    이고;
    E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
    Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    u는 0 내지 2의 정수이고;
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21이고;
    R5는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
    R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고,
    R6은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤 테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이 고;
    R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    B1은
    Figure 112009071314896-PCT00301
    이고;
    여기서,
    X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
    X2는 NR11, O 또는 S이고;
    X3은 CR10 또는 N이고;
    R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알 킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고; 여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이되; 단,
    R11이 독립적으로 직접 결합인 경우, R10 또는 R27은 모두 H일 수 없고;
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I1a, I1b, I2a, I2b, I3a, I3b, I4a 또는 I4b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I1a>
    Figure 112009071314896-PCT00302
    <화학식 I1b>
    Figure 112009071314896-PCT00303
    <화학식 I2a>
    Figure 112009071314896-PCT00304
    <화학식 I2b>
    Figure 112009071314896-PCT00305
    <화학식 I3a>
    Figure 112009071314896-PCT00306
    <화학식 I3b>
    Figure 112009071314896-PCT00307
    <화학식 I4a>
    Figure 112009071314896-PCT00308
    <화학식 I4b>
    Figure 112009071314896-PCT00309
  3. 제2항에 있어서, B1이
    Figure 112009071314896-PCT00310
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X1이 CR11이고; 여기서 R11 및 각각의 R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, y가 0 내지 5의 정수인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 I1a, I2a, I3a 또는 I4a의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 I1a>
    Figure 112009071314896-PCT00311
    <화학식 I2a>
    Figure 112009071314896-PCT00312
    <화학식 I3a>
    Figure 112009071314896-PCT00313
    <화학식 I4a>
    Figure 112009071314896-PCT00314
    식 중, y는 1 또는 2이고; q는 0 내지 2이고; E는 직접 결합 또는 S이다.
  6. 제3항에 있어서, R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, y가 독립적으로 0 내지 3의 정수인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R10이 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 헤테로아릴 치환기가 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R10이 독립적으로 치환 또는 비치환된 2H-피롤릴, 치환 또는 비치환된 2-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 3-피롤리닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐, 치환 또는 비치환된 2-이미다졸리닐, 치환 또는 비치환된 이미다졸리디닐, 치환 또는 비치환된 2-피라졸리닐, 치환 또는 비치환된 피라졸리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 페녹시, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 티오페닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 푸릴, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 O-피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리미딜, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 퓨리 닐, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 [1,5]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 [1,7]나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티에노[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐-2-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐-3-온, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아시아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R10이 1 내지 3개의 R29기로 치환되고, 여기서,
    R29가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤 테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR30, -(CH2)jC(O)R30, -(CH2)jC(O)OR30, -(CH2)jNR31R32, -(CH2)jC(O)NR31R32, -(CH2)jOC(O)NR31R32, -(CH2)jNR33C(O)R30, -(CH2)jNR33C(O)OR30, -(CH2)jNR33C(O)NR31R32, -(CH2)jS(O)mR34, -(CH2)jNR33S(O)2R34, -(CH2)jS(O)2NR31R32이고, 여기서 각각의 j가 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m이 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R30이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R31, R32, R33 및 R34가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R31 및 R32가 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하거나, 또는
    R30 및 R33이 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하거나, 또는
    R33 및 R31 또는 R33 및 R32가 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
    R33 및 R34가 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 독립적으로 형성하고;
    여기서, 임의의 R30, R31, R32, R33 및 R34 기가 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R10이 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또 는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 및 -(CH2)jNR18R19로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 112009071314896-PCT00315
    Figure 112009071314896-PCT00316
    Figure 112009071314896-PCT00317
    로부터 선택되는 화합물.
  14. 하기 화학식 I5, I6, I7 또는 I8의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I5>
    Figure 112009071314896-PCT00318
    <화학식 I6>
    Figure 112009071314896-PCT00319
    <화학식 I7>
    Figure 112009071314896-PCT00320
    <화학식 I8>
    Figure 112009071314896-PCT00321
    식 중,
    L은
    Figure 112009071314896-PCT00322
    이고;
    E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
    Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    u는 0 내지 2의 정수이고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고;
    여기서, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    B2는
    Figure 112009071314896-PCT00323
    이고;
    여기서,
    X1은 독립적으로 N 또는 CR11이고;
    R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, 하기 화학식 I5a, I5b, I6a, I6b, I7a, I7b, I8a 또는 I8b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I5a>
    Figure 112009071314896-PCT00324
    <화학식 I5b>
    Figure 112009071314896-PCT00325
    <화학식 I6a>
    Figure 112009071314896-PCT00326
    <화학식 I6b>
    Figure 112009071314896-PCT00327
    <화학식 I7a>
    Figure 112009071314896-PCT00328
    <화학식 I7b>
    Figure 112009071314896-PCT00329
    <화학식 I8a>
    Figure 112009071314896-PCT00330
    <화학식 I8b>
    Figure 112009071314896-PCT00331
  16. 하기 화학식 I9, I10, I11, I12, I13, I14 또는 I15의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I9>
    Figure 112009071314896-PCT00332
    <화학식 I10>
    Figure 112009071314896-PCT00333
    <화학식 I11>
    Figure 112009071314896-PCT00334
    <화학식 I12>
    Figure 112009071314896-PCT00335
    <화학식 I13>
    Figure 112009071314896-PCT00336
    <화학식 I14>
    Figure 112009071314896-PCT00337
    <화학식 I15>
    Figure 112009071314896-PCT00338
    식 중,
    K는 N 또는 CR5이고;
    K2는 N 또는 CR6이고;
    L은
    Figure 112009071314896-PCT00339
    이고;
    여기서,
    E는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, S(O)u 또는 NR3이고;
    Y는 CH2, CF2, O, C(O)-, OC(O)-, NR3 또는 S(O)u이고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    u는 0 내지 2의 정수이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬렌시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O- 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR17, -(CH2)jC(O)R17, -(CH2)jC(O)OR17, -(CH2)jNR18R19, -(CH2)jC(O)NR18R19, -(CH2)jOC(O)NR18R19, -(CH2)jNR20C(O)R17, -(CH2)jNR20C(O)OR17, -(CH2)jNR20C(O)NR18R19, -(CH2)jS(O)mR21, -(CH2)jNR20S(O)2R21, -(CH2)jS(O)2NR18R19이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R4 및 R5는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
    R4 및 R7은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하거나, 또는
    R7 및 R8은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 임의로 형성하고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR12, -(CH2)jC(O)R12, -(CH2)jC(O)OR12, -(CH2)jNR13R14, -(CH2)jC(O)NR13R14, -(CH2)jOC(O)NR13R14, -(CH2)jNR15C(O)R12, -(CH2)jNR15C(O)OR12, -(CH2)jNR15C(O)NR13R14, -(CH2)jS(O)mR16, -(CH2)jS(O)2NR13R14 또는 -(CH2)jNR15S(O)2R16이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    B는
    Figure 112009071314896-PCT00340
    로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    여기서,
    X1은 독립적으로 N 또는 C이고;
    X2는 N(R11), O 또는 S이고;
    R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    y는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R11은 독립적으로 직접 결합, 수소, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또 는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jOC(O)NR23R24, -(CH2)jNR25C(O)R22, -(CH2)jNR25C(O)OR22, -(CH2)jNR25C(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jNR25S(O)2R26, -(CH2)jS(O)2NR23R24이고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; m은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R12, R17 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬시클로알킬, 퍼플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 -O-아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -O-헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
    R13 및 R14, R18 및 R19, 및 R23 및 R24는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
    R12 및 R15, R17 및 R20, 및 R22 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
    R13 및 R15 또는 R14 및 R15, R18 및 R20 또는 R19 및 R20, 및 R23 및 R25 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하거나, 또는
    R15 및 R16, R20 및 R21, 및 R25 및 R26은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 각각 독립적으로 형성하고;
    여기서, 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24 기는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 시아노, 모르폴린, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 알킬, -O-알킬 및 -S-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 독립적으로 치환되되; 단,
    화학식 I14의 구조를 갖는 화합물의 중심 구조가 [1,2,4]트리아졸로-[4,3-b][1,2,4]트리아진인 경우, R10은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 퍼플루오로알킬, -(CH2)jOR22, -(CH2)jC(O)R22, -(CH2)jC(O)OR22, -(CH2)jNR23R24, -(CH2)jS(O)mR26, -(CH2)jC(O)NR23R24, -(CH2)jS(O)2NR23R24가 아니거나; 또는 화학식 I13의 구조를 갖는 화합물의 중심 구조가 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘인 경우, R10은 H가 아니다.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식 I9a, I9b, I10a, I10b, I11a, I11b, I12a, I12b, I13a, I13b, I14a, I14b, I15a 또는 I15b의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I9a>
    Figure 112009071314896-PCT00341
    <화학식 I9b>
    Figure 112009071314896-PCT00342
    <화학식 I10a>
    Figure 112009071314896-PCT00343
    <화학식 I10b>
    Figure 112009071314896-PCT00344
    <화학식 I11a>
    Figure 112009071314896-PCT00345
    <화학식 I11b>
    Figure 112009071314896-PCT00346
    <화학식 I12a>
    Figure 112009071314896-PCT00347
    <화학식 I12b>
    Figure 112009071314896-PCT00348
    <화학식 I13a>
    Figure 112009071314896-PCT00349
    <화학식 I13b>
    Figure 112009071314896-PCT00350
    <화학식 I14a>
    Figure 112009071314896-PCT00351
    <화학식 I14b>
    Figure 112009071314896-PCT00352
    <화학식 I15a>
    Figure 112009071314896-PCT00353
    <화학식 I15b>
    Figure 112009071314896-PCT00354
  18. 제17항에 있어서, B가
    Figure 112009071314896-PCT00355
    이고, R10이 독립적으로 치환 또는 비치환된 피라졸릴인 화합물.
  19. 단백질 티로신 키나제를 제1항의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 티로신 키나제의 활성을 조절하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 단백질 키나제가 Met 수용체 티로신 키나제인 방법.
  21. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교아세포종, 두경부암, 카포시육종, 신장암, 평활근육종, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 유두상 신장세포 암종, 전립선암, 신장암, 편평세포암 및 흉부암인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 방사선 및 1종 이상의 화학요법제 중 하나 이상을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
KR1020097024189A 2007-05-21 2008-05-21 헤테로시클릭 키나제 조절제 KR101156845B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93931307P 2007-05-21 2007-05-21
US60/939,313 2007-05-21
PCT/US2008/064437 WO2008144767A1 (en) 2007-05-21 2008-05-21 Heterocyclic kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090130212A true KR20090130212A (ko) 2009-12-18
KR101156845B1 KR101156845B1 (ko) 2012-06-18

Family

ID=40122219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097024189A KR101156845B1 (ko) 2007-05-21 2008-05-21 헤테로시클릭 키나제 조절제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090156594A1 (ko)
EP (1) EP2162132A4 (ko)
JP (1) JP2010528991A (ko)
KR (1) KR101156845B1 (ko)
CN (1) CN101678014B (ko)
AU (1) AU2008254588B2 (ko)
BR (1) BRPI0812360A2 (ko)
CA (1) CA2688823A1 (ko)
EA (1) EA200971077A1 (ko)
MX (1) MX2009012623A (ko)
WO (1) WO2008144767A1 (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
MY188338A (en) 2006-11-22 2021-11-30 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
EP2193133B1 (en) 2007-09-27 2015-08-19 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Imidazolothiadiazoles for use as protein kinase inhibitors
EP2300455B1 (en) 2008-05-21 2017-07-19 Incyte Holdings Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
NZ592825A (en) 2008-11-19 2013-01-25 Vertex Pharma A triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
DK2414369T3 (en) 2009-04-02 2015-09-21 Fundacion Ct Nac Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole derivatives
US8269013B2 (en) * 2009-05-28 2012-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-Met protein kinase
RU2552993C2 (ru) * 2009-05-28 2015-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Аминопиразол триазолотиадиазольные ингибиторы протеинкиназы с-мет
CN102448969A (zh) * 2009-05-28 2012-05-09 沃泰克斯药物股份有限公司 C-met蛋白激酶抑制剂
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
WO2011082271A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
EP2576568A1 (en) 2010-05-27 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated An aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
JP2013532627A (ja) 2010-07-01 2013-08-19 武田薬品工業株式会社 ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ
CN103204862B (zh) * 2012-01-12 2014-12-17 清华大学深圳研究生院 6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
EP2682395A1 (en) 2012-07-04 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives, their preparation and use as medicaments
US9303015B2 (en) 2012-10-16 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt
SI2909192T1 (sl) 2012-10-16 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Metilensko vezani kinolinilni modulatorji za ROR-gama-t
US9309222B2 (en) 2012-10-16 2016-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112015009751A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
CN103833771A (zh) * 2012-11-22 2014-06-04 天津滨江药物研发有限公司 作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途
CN103073491A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 一种2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）的合成方法
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334616A1 (en) 2013-10-15 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORyt
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
GR1009565B (el) * 2016-07-14 2019-08-06 Galenica Α.Ε. Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων
RU2020104753A (ru) * 2017-07-10 2021-08-10 Юсб Байофарма Срл Производные 2-оксо-1, 3-оксазолидинилимидазотиазола
CN109897054B (zh) * 2017-12-08 2021-12-10 中国药科大学 ***并噻二唑类c-Met激酶抑制剂的制备方法及其用途
EP3784661B1 (en) 2018-04-25 2023-11-22 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
AU2019272377B2 (en) * 2018-05-24 2022-03-10 Guangzhou Henovcom Bioscience Co., Ltd. Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2021013719A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
WO2021013720A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050583A (en) * 1958-10-07 1962-08-21 Stephens Trusonic Inc Controllable stereophonic electroacoustic network
GB9416162D0 (en) * 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200301251A (en) * 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200403243A (en) * 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2003256297A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
AU2003298942A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
GB0405055D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
KR101298967B1 (ko) * 2004-03-30 2013-09-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
AU2005269387A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361763B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2584368A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
FR2890072A1 (fr) * 2005-09-01 2007-03-02 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composesde pyrrolopyridine
AU2006311914C1 (en) * 2005-11-03 2013-10-24 Chembridge Corporation Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
BRPI0619252A2 (pt) * 2005-11-30 2011-09-20 Vertex Pharma inibidores de c-met e seus usos

Also Published As

Publication number Publication date
EP2162132A4 (en) 2013-01-16
MX2009012623A (es) 2009-12-11
WO2008144767A1 (en) 2008-11-27
EP2162132A1 (en) 2010-03-17
BRPI0812360A2 (pt) 2015-01-27
EA200971077A1 (ru) 2010-04-30
CN101678014B (zh) 2012-12-12
CN101678014A (zh) 2010-03-24
AU2008254588B2 (en) 2013-01-17
JP2010528991A (ja) 2010-08-26
CA2688823A1 (en) 2008-11-27
US20090156594A1 (en) 2009-06-18
KR101156845B1 (ko) 2012-06-18
AU2008254588A1 (en) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101156845B1 (ko) 헤테로시클릭 키나제 조절제
JP6903790B2 (ja) Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US8158647B2 (en) Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
US11136326B2 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
US10696651B2 (en) Heterocyclic compound
US8242280B2 (en) Fused ring heterocycle kinase modulators
EP3225619B1 (en) 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use thereof
US10005788B2 (en) Bicyclic fused pyrimidine compounds as TAM inhibitors
KR20090071612A (ko) 단백질 키나제 조정제로서의 바이시클릭 트리아졸
US9550796B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
EP3854793A1 (en) Aromatic heterocyclic compound with kinase inhibitory activity
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee