KR20090130057A - 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090130057A
KR20090130057A KR1020097021591A KR20097021591A KR20090130057A KR 20090130057 A KR20090130057 A KR 20090130057A KR 1020097021591 A KR1020097021591 A KR 1020097021591A KR 20097021591 A KR20097021591 A KR 20097021591A KR 20090130057 A KR20090130057 A KR 20090130057A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
compound
diseases
groups
Prior art date
Application number
KR1020097021591A
Other languages
English (en)
Inventor
뤽 에방
크리스티앙 후너트
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20090130057A publication Critical patent/KR20090130057A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 A 및 X는, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 CH 기이고; R1은 NR3R4 기이고, 여기서 R3 및 R4는 그들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 산소 또는 황 원자, NR 기 또는 NR'-CO 기를 포함할 수 있는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 포함하는 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 고리는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알킬기 또는 할로(C1-C6)알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R2는 할로겐 원자 또는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 아릴기인 하기 화학식 I의 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009063374815-PCT00010
트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체, 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, MGL 효소, FAAH 효소

Description

트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도 {TRIAZOLOPYRIDINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND TRIAZOLOPYRIMIDINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112009063374815-PCT00001
식 중,
A 및 X는, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 CH 기이고;
R1은 NR3R4 기이고, 여기서 R3 및 R4는 그들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 산소 또는 황 원자, NR 기 또는 NR'-CO 기를 포함할 수 있는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 포함하는 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 고리는 할로겐 원자 또는 (C1- C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알킬기 또는 할로(C1-C6)알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐 원자 또는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 아릴기이고;
R은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C3-C7)시클로알킬((C1-C6)알킬기, C(O)R', CO2R', SO2R', CONR'R" 또는 SO2NR'R" 기로부터 선택되는 기이고;
R' 및 R"는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부분이다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태로 또는 산과의 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부분이다.
상기 염들은 제약상 허용가능한 산으로 제조할 수 있으나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제하거나 또는 단리하는데 있어서 유용한 기타 산의 염도 또한 본 발명의 일부분이다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 화합한 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 문맥상:
- 표현 "Ct -z" (t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음)는 t개 내지 z개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 탄소-기반 쇄 또는 고리를 의미하는 것으로 의도된다; 예를 들어, C1 -3은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 탄소-기반 쇄를 특징화할 수 있다;
- 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도된다;
- 용어 "알킬기"는 선형 또는 분지의 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 등을 언급할 수 있다;
- 용어 "시클로알킬기"는 포화 시클릭 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 언급할 수 있다;
- 용어 "할로알킬기"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 의도된다;
- 용어 "알콕시기"는 -O-알킬기 (알킬기는 상기 정의된 것과 같음)를 의미하 는 것으로 의도된다;
- 용어 "할로알콕시기"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 의미하는 것으로 의도된다;
- 용어 "아릴기"는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 의도된다. 아릴기의 예로서, 페닐 또는 나프틸을 언급할 수 있다;
- 용어 "헤테로시클릭기"는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5개 내지 7개의 고리 구성원을 포함하는 포화 시클릭기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 디옥산, 테트라히드로피라닐, 피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티딘, 아제핀, 티오모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 호모피페라진 기를 언급할 수 있다;
- 황 원자는 산화된 상태 (술폭시드, 술폰)로 존재할 수 있다.
하기 정의된 것과 같은 다양한 기에서, R1 및 R2, A 및 X 기는, 정의되지 않은 경우, 상기 언급된 것과 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제1 군의 화합물은 A가 질소 원자이고, X가 CH 기인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제2 군의 화합물은 A 및 X가 CH 기인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제3 군의 화합물은 R1이 할로겐 원자 또는 할로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제4 군의 화합물은 R1이 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기인 화합물로 구성된다.
상기 제1 내지 제4 군의 조합도 또한 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
- (5-모르폴린-4-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메탄온;
- [4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일](5-피롤리딘-1-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메탄온;
- [5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메탄온;
- (5-피롤리딘-1-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메탄온; 및
- (4-페닐피페리딘-1-일[5-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일)[1,2,3]트리아졸로[4,5 b]피리딘-3-일]메탄온.
다음으로, 용어 "보호기 Pg"는, 한편으로는, 합성 중 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로는, 합성의 마지막에서 변화하지 않은 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 보호기 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 제공되어 있다.
다음으로, 용어 "이탈기"는 한 쌍의 전자를 방출하면서 불균일 결합을 끊어서 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 중 또다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조를 위한 참고 내용은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd edition, Wiley Interscience, 1985, p.310-316]에 제시되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 따라 제조할 수 있다:
제1 단계에서, 화학식 II의 화합물 (X는 상기 정의된 것과 같음)이 화학식 III의 화합물 (X 및 R1은 상기 정의된 것과 같음)로 변환된다. 상기 변환은 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 디메틸 술폭시드 또는 상기 용매의 혼합물에서 화학식 IV의 아민 (R3 및 R4는 상기 정의된 것과 같음)에 의한 가아민분해 반응에 의해 실시한다.
제2 단계에서, 화학식 III의 화합물 (X 및 R1은 상기 정의된 것과 같음)은 화학식 VI의 염화 카르바모일과 반응하여 화학식 V의 화합물 (X, R1, R2 및 A는 상기 정의된 것과 같음)로 변환된다. 반응은 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-펜톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈에서 실시한다.
제3 단계에서, 화학식 V의 화합물은 니트로 기를 아미노 기로 환원시켜 화학식 VII의 화합물 (X, R1, R2 및 A는 상기 정의된 것과 같음)로 변환된다. 상기 반응은 문헌에 기술된, 또는 당업자에게 공지된 다양한 방법, 예를 들어, 팔라듐, 백금 또는 니켈 기재의 촉매의 존재 하에서의 수소화 반응 및 그의 변형으로 수행할 수 있다.
Figure 112009063374815-PCT00002
제4 단계에서, 화학식 VII의 화합물은 디아조화/고리-닫기 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 변환된다. 상기 반응은 아질산염, 예를 들어 산성 매질 중 아질산나트륨 또는 아질산칼륨, 또는 용매, 예컨대 물 또는 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물 중 이소아밀 아질산염 또는 tert-부틸 아질산염을 사용하여 실시할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 상업적으로 이용가능하다. 화학식 IV의 아민 및 화학식 VI의 염화 카르바모일은, 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 문헌에 기술되거나 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 기술한다. 실시예는 본 발 명을 한정하기 위한 것이 아니라, 단지 예시하기 위한 것이다. 미량분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및 LC-MS로 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인하였다. 융점 (Mp)은 섭씨로 표기하였다.
실시예 1 (표의 2번 화합물)
[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일](5- 피롤리딘 -1- 일[1,2,3]트리아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일) 메탄온
1.1. 3-니트로-6- 피롤리딘 -1- 일피리딘 -2- 일아민
디메틸 술폭시드 (1 mL) 및 이소프로판올 (5 mL)의 혼합물 중 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘 (1.735 g, 10 mmol), 피롤리딘 (1.66 mL, 20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.66 mL, 10 mmol)의 현탁액을 20 시간 동안 밀폐한 시험관에서 교반하면서 60 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 10 mL의 이소프로판올로 희석시켰다. 고체를 여과하여 수집한 후, 이소프로판올 (2×5 mL)로 세척하였다. 고체를 20 mL의 물에 흡수시켰다. 현탁액을 30분간 교반하였다. 고체를 여과한 후, 물 (2×5 mL) 및 에테르 (2×5 mL)로 세척하고, 오산화인의 존재 하에 진공에서 건조시켜 생성물 (1.91 g, 9.17 mmol)을 선명한 황색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112009063374815-PCT00003
1.2. 4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실산 , (3-니트로-6- 피롤리딘 -1- 일 피리딘 -2-일)아미드
아르곤 분위기 하에, 오일 중 60%의 수소화나트륨 (0.25 g, 6.25 mmol)을 빙조에서 냉각시킨 디메틸포름아미드 (8.5 mL) 중 단계 1.1.에서 수득한 3-니트로-6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일아민 (0.520 g, 2.50 mmol) 및 4-(4-메톡시페닐)-1-피페라진카르보닐 클로라이드 (0.764 g, 1.20 mmol) (1-(4-메톡시페닐)피페라진 및 트리포스겐을 사용함)의 용액에 나누어 첨가하였다. 빙조의 온도에서 1 시간 동안 반응 혼합물을 계속 교반한 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 1 M 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과한 후, 에틸 아세테이트 (10 mL), 물 (5 mL) 및 에테르 (2×5 mL)로 세척하였다. 오산화인의 존재 하에 진공에서 건조시켜 생성물 (0.79 g, 1.85 mmol)을 선명한 황색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112009063374815-PCT00004
1.3. [4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일](5- 피롤리딘 -1-일[1,2,3] 트리아졸로 [ 4,5-b]피리딘 -3-일) 메탄온
단계 1.2.에서 수득한, 0.730 g (1.71 mmol)의 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실산, (3-니트로-6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)아미드를 메탄올 (68 mL) 및 이소프로판올 중 5 N 염산 용액 (5.14 mmol, 1.0 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 탄소상 10% 백금 (0.333 g, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 Psi (2 바 (bar))의 압력에서 수소 분위기 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 0.97 g의 생성물을 보라색의 고체 발포체 형태로 수득하여 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1.4. 상기 고체를 테트라히드로푸란 (8.5 mL)에 현탁시킨 후, 이소아밀 아질산염 (0.30 mL, 2.21 mmol) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물 (0.694 g, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 0.5 M 탄산칼륨 수용액 (25 mL)을 첨가하였다. 침강시켜 유기상을 분리하고, 0.5 M 탄산칼륨 수용액 (25 mL)으로 세척한 후 물 (25 mL) 및 염화나트륨의 포화 수용액 (25 mL)으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (40:60, 이후 50:50 및 60:40)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (95:5, 이후 90:10, 85:15 및 80:20)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 재정제하였다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 생성물 (0.175 g, 0.43 mmol)을 핑크색 결정 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 138-140
LC-MS (m/z): 408 (MH+), 380 (MH+-N2)
IR (KBr, cm-1): 1704, 1612
Figure 112009063374815-PCT00005
하기 표 1은 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다. 하기 표에서:
- "염" 컬럼에서, "-"은 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 한편, "HCl"은 염산염 형태의 화합물을 나타내고;
- Ph는 페닐 기를 나타내고;
- Mp는 화합물의 융점 (섭씨)을 나타낸다.
Figure 112009063374815-PCT00006
Figure 112009063374815-PCT00007
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 MGL (모노아실 글리세롤 리파아제) 효소에 대해 억제 효과를 나타낸다. MGL 효소는 다양한 지방산의 모노글리세리드 에스테르의 내인성 유도체의 가수분해를 촉진시키고 (문헌 [FEBS Letters 1998, 429, 152-156]), 특히 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 1(3)-아라키도노일글리세롤 (1(3)-AG)의 가수분해를 촉진시킨다 (문헌 [J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824]; [Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387] 및 [Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264]). 2-AG 및 1(3)-AG 유도체는 특히 카나비노이드 수용체와 상호작용한다 (문헌 [J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801]; [J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612] 및 [British J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672]).
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 방해하고, 상기 유도체, 특히 2-AG 및/또는 1(3)-AG의 조직 수준을 증가시킨다. 이러한 점에서, 상기 화합물은 2-AG 및/또는 1(3)-AG, 및/또는 특히 MGL 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관련된 병리학적 상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446]).
본 발명에 따른 화합물은 또한 추가적으로 FAAH 효소 (지방산 아미드 가수분해효소)에 대해 억제 효과를 갖는다. 상기 FAAH 효소 (문헌 [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민 또는 올레아미드의 가수분해를 촉진시킨다. 상기 유도체들은 특히 카나비노이드 및 바닐로이드 수용체와의 상호작용에 의해 다양한 약리학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 방해하고, 상기 내인성 물질의 조직 수준을 증가시킨다. 이러한 점에서, 상기 화합물은 내인성 카나비노이드 및/또는 FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관련된 병리학적 상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
시험은 MGL 효소에 대한 본 발명의 화합물의 활성 (시험관 내)의 측정을 포함한다.
억제 활성은 MGL에 의한 2-올레오일 글리세롤 ([3H] 2-OG)의 가수분해 생성물의 측정에 기초한 방사성효소 분석으로 측정하였다. 글리세롤 상에 표지된 [3H] 2-OG의 가수분해 생성물은 올레산 및 [3H]글리세롤이고, MGL 효소의 공급원은 소뇌 및 연수가 제거된 마우스 뇌 균질액이었다. 상기 마우스 뇌를 제거하고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하거나 또는 4 ℃에서 10 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 완충액 (pH 8)에서 5000 rpm으로 프리셀리스 (Precellys) 기기 (베르땡 (Bertin))를 사용하여 즉시 5초간 (2회) 균질화시켰다. 이후, 균질액의 농도를 7.5 μg/μL로 조절하였다.
화합물의 일련의 희석액을 100% DMSO 중 저장 용액 (20 mM)으로부터 제조하였다. 제1 희석액을 100% DMSO에서 제조한 후, 제2 희석액을 10배 농축된 농도 범위의 제제가 되도록 하는 효소 반응 완충액 (50 mM 포스페이트, 0.1% BSA)에서 제조하였다. 시험 화합물을 선택한 농도에서 20분간 마우스 뇌 균질액 제제와 예비-인큐베이션하였다. 효소 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%를 넘지 않았다.
MGL 활성의 분석은 최종 반응 부피 100 μL로 96-웰 마이크로플레이트에서 실시하였다. 요약해서, 시험 화합물과 예비 인큐베이션한 75 μg의 단백질을 0.1% BSA를 포함하는 50 mM 포스페이트 완충액에 희석시키고, 소정량의 0.027 μCi/웰의 [3H] 2-OG (20 Ci/mmol의 특이적 활성)를 포함하는 50 μM 2-OG의 존재 하에 20분간 상온에서 인큐베이션하였다. 반응을 중단하고, 형성된 생성물을 100 μL의 클로로포름/메탄올 (1/1)을 첨가하고 혼합하여 분리하였다. 10분간 교반한 후, 마이크로플레이트를 15분간 4000 g로 원심분리하고, 생성된 [3H]글리세롤을 포함하는 수성상의 분취액 (30 μL)을 제거한 후, 5분간 액체섬광 계수기 (왈락 (Wallac) 1450 마이크로베타 (Microbeta))로 계수하였다.
MGL에 대한 억제 활성은 MGL의 활성의 50%를 억제하는 농도로 제공되었다.
상기 조건 하에, 본 발명의 대부분의 활성 화합물은 0.001 내지 0.1 μM의 IC50 (MGL의 조절 효소 활성의 50%를 억제하는 농도)을 나타냈다.
예를 들어, 1번 화합물은 0.004 μM의 IC50을 나타냈다.
시험은 FAAH 효소에 대한 본 발명의 화합물의 활성 (시험관 내) 측정을 포함한다.
억제 활성은 FAAH에 의한 아난다미드의 가수분해 생성물 (에탄올아민 [1-3H]) 측정에 기초한 방사성효소 분석으로 측정하였다 (문헌 [Life Science (1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734]). 에탄올아민에 표지된 [3H] 아난다미드의 가수분해 생성물은 아라키돈산 및 [3H] 에탄올아민이고, FAAH 효소의 공급원은 소뇌 및 연수가 제거된 마우스 뇌 균질액이었다. 상기 마우스 뇌를 제거하고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하거나 또는 4 ℃에서 10 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 완충액 (pH 8)에서 5000 rpm으로 프리셀리스 기기 (베르땡)를 사용하여 즉시 5초간 (2회) 균질화시켰다. 이후, 균질액의 농도를 20 μg/μL로 조절하였다.
화합물의 일련의 희석액을 100% DMSO 중 저장 용액 (20 mM)으로부터 제조하였다. 제1 희석액을 100% DMSO에서 제조한 후, 제2 희석액을 10배 농축된 농도 범위의 제제가 되도록 하는 효소 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA (pH 8), 0.1% BSA)에서 제조하였다. 시험 화합물을 선택한 농도에서 20분간 마우스 뇌 균질액 제제와 예비-인큐베이션하였다. 효소 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%를 넘지 않았다.
FAAH 활성의 분석은 최종 반응 부피 70 μL로 96-웰 마이크로플레이트에서 실시하였다. 요약해서, 시험 화합물과 예비 인큐베이션한 200 μg의 마우스 뇌 균질액을 0.1%의 BSA를 포함하는 10 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 완충액 (pH 8)에서 희석시키고, 0.01 μCi/웰 (60 Ci/mmol의 특이적 활성) 중 소정량의 [3H]-아난다미드를 포함하는 10 μM 아난다미드의 존재 하에 20분간 상온에서 인큐베이션하였다. 반응을 중단하고, 형성된 생성물을 140 μL의 클로로포름/메탄올 (2/1)을 첨가하고 혼합하여 분리하였다. 10분간 교반한 후, 마이크로플레이트를 15분간 4000 g로 원심분리하고, 생성된 [3H]에탄올아민을 포함하는 수성상의 분취액 (30 μL)을 제거한 후, 5분간 액체섬광 계수기 (왈락 1450 마이크로베타)로 계수하였다.
상기 조건 하에, 본 발명의 대부분의 활성 화합물은 0.001 내지 0.1 μM의 IC50 (FAAH의 조절 효소 활성의 50%를 억제하는 농도)을 나타냈다.
예를 들어, 1번 화합물은 0.01 μM의 IC50을 나타냈다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 MGL에 대해 선택적인, 또는 MGL 및 FAAH에 대해 혼합된 억제 활성을 갖는 것으로 보인다.
본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조, 특히 MGL 효소, 또는 MGL 및 FAAH 효소를 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 한 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 치료학적 용도, 특히 하기의 치료 및 예방의 용도를 갖는다:
동통, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 동통: 편두통, 헤르페스 바이러스 및 당뇨병과 관련된 형태를 포함하는 신경병 동통;
염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 동통: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론 (Crohn's) 질환, 과민성 장 증후군;
급성 또는 만성 말초 동통;
특히 화학요법에 따른 어지럼증, 구토, 메스꺼움;
섭식 장애, 특히 다양한 특징의 거식증 및 악액질;
비만을 포함하는 대사성 증후군 및 그의 징후들;
아테롬성 동맥경화증 및 관상 동맥 질환을 포함하는 이상지혈증 및 그의 징후들;
신경학 및 정신의학 병리학적 상태: 학질, 운동장애, 근긴장이상증, 경직, 강박 행동, 투렛 (Tourette's) 증후군, 임의의 특징 및 기원의 모든 형태의 우울증 및 불안증, 기분 장애, 정신병;
급성 및 만성 신경변성 질환: 파킨슨 질환, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌성 허혈 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 근위축성 측삭 경화증;
간질;
수면성 무호흡을 포함하는 수면 장애;
심혈관 질환, 특히 고혈압증, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈;
신장 허혈;
암: 양성 피부 종양, 뇌 종양 및 유두종, 전립선 종양, 뇌 종양 (교아세포종, 연수상피종, 연수아세포종, 신경아세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상아세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 망상 종양, 신경 상피종, 골단부 종양, 뇌실막아세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종);
면역계 장애, 특히 자가면역성 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환 또는 콜라겐 질환, 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트 (Behcet's) 질환, 용혈성 자가면역성 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식거부증, 형질세포 선에 영향을 미치는 질환;
알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 결막염, 접촉성 피부염;
기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환: AIDS, 수막염;
염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론 (Crohn's) 질환, 과민성 장 증후군;
골다공증;
안구 질환: 고안압증, 녹내장;
폐 질환: 호흡기 질환, 기관지 경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 호흡기 질환, 기종;
위장 질환: 과민성 장 증후군, 염증성 장 장애, 궤양, 설사;
요실금 및 방광 염증.
그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 목적하는 제형 및 투여 방법에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물 중, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해서 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 동물 및 인간에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질의 젤 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해서, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리학적 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (13)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112009063374815-PCT00008
    식 중,
    A 및 X는, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 CH 기이고;
    R1은 NR3R4 기이고, 여기서 R3 및 R4는 그들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 산소 또는 황 원자, NR 기 또는 NR'-CO 기를 포함할 수 있는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 포함하는 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 고리는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알킬기 또는 할로(C1-C6)알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 할로겐 원자 또는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 아릴기이고;
    R은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬((C1-C6)알킬기, C(O)R', CO2R', SO2R', CONR'R" 또는 SO2NR'R" 기로부터 선택되는 기이고;
    R' 및 R"는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 질소 원자이고, X는 CH 기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A 및 X가 CH 기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 원자 또는 할로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 모르폴리닐기, 피롤 리디닐기 또는 피페리디닐기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - (5-모르폴린-4-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메탄온;
    - [4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일](5-피롤리딘-1-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메탄온;
    - [5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메탄온;
    - (5-피롤리딘-1-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]메탄온; 및
    - (4-페닐피페리딘-1-일[5-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일)[1,2,3]트리아졸로[4,5 b]피리딘-3-일]메탄온
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 하기 화학식 VII의 화합물이 아질산염의 작용 하에 디아조화/고리-닫기 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 변환되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009063374815-PCT00009
    (식 중, R1, R2, X 및 A는 제1항의 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 내인성 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 내인성 1(3)-아라키도노일글리세롤, 및/또는 MGL 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관련된 병리학적 상태의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 내인성 아난다미드 및/또는 FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관련된 병리학적 상태의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 급성 또는 만성 동통, 어지럼증, 구토, 메스꺼움, 섭식 장애, 대사성 증후군, 이상지혈증, 신경학 및 정신의학 병리학적 상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질환, 폐 질환, 위장 질환, 요실금 및 방광 염증의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 같은, 제약상 허용가능한 염기, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 또는 만성 동통, 어지럼증, 구토, 메스꺼움, 섭식 장애, 대사성 증후군, 이상지혈증, 신경학 및 정신의학 병리학적 상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질환, 폐 질환, 위장 질환, 요실금 및 방광 염증의 예방 또는 치료를 위한, 제약상 허용가능한 염기, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
KR1020097021591A 2007-04-18 2008-04-16 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도 KR20090130057A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0702809A FR2915199B1 (fr) 2007-04-18 2007-04-18 Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR0702809 2007-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090130057A true KR20090130057A (ko) 2009-12-17

Family

ID=38776272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097021591A KR20090130057A (ko) 2007-04-18 2008-04-16 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8080547B2 (ko)
EP (1) EP2146990A1 (ko)
JP (1) JP2010524904A (ko)
KR (1) KR20090130057A (ko)
CN (1) CN101668758A (ko)
AR (1) AR066107A1 (ko)
AU (1) AU2008257320A1 (ko)
BR (1) BRPI0810440A2 (ko)
CA (1) CA2683929A1 (ko)
CL (1) CL2008001104A1 (ko)
FR (1) FR2915199B1 (ko)
IL (1) IL201450A0 (ko)
MX (1) MX2009011212A (ko)
RU (1) RU2009142431A (ko)
TW (1) TW200901993A (ko)
UY (1) UY31032A1 (ko)
WO (1) WO2008145839A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
TWI469979B (zh) * 2008-12-24 2015-01-21 Bial Portela & Ca Sa 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途
EP2421535A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
RU2011147200A (ru) * 2009-04-22 2013-05-27 Янссен Фармацевтика Нв Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноациглицерин-липазы
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
PT2421852E (pt) * 2009-04-22 2014-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de piperazinil azetidinil heteroaromáticas e aromáticas como inibidoras da lipase de monoacilglicerol
AU2010293429B2 (en) * 2009-09-09 2015-12-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 ***并[4，5-b]吡啶衍生物
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
WO2011145035A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
JP2013536852A (ja) 2010-09-03 2013-09-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのジ−アゼチジニルジアミド
US8637498B2 (en) 2010-09-27 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica, Nv Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20130140020A (ko) 2010-10-22 2013-12-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 아미노-피롤리딘-아제티딘 다이아미드
JP2014076947A (ja) * 2011-02-03 2014-05-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ２−オキシ置換８−オキソジヒドロプリン誘導体
EP2760451A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
DE102005049954A1 (de) * 2005-10-19 2007-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009011212A (es) 2009-11-02
TW200901993A (en) 2009-01-16
RU2009142431A (ru) 2011-05-27
AR066107A1 (es) 2009-07-22
EP2146990A1 (fr) 2010-01-27
UY31032A1 (es) 2008-11-28
AU2008257320A1 (en) 2008-12-04
CN101668758A (zh) 2010-03-10
FR2915199A1 (fr) 2008-10-24
BRPI0810440A2 (pt) 2014-10-14
JP2010524904A (ja) 2010-07-22
US8080547B2 (en) 2011-12-20
FR2915199B1 (fr) 2010-01-22
CA2683929A1 (fr) 2008-12-04
WO2008145839A8 (fr) 2009-11-19
CL2008001104A1 (es) 2009-01-16
IL201450A0 (en) 2010-05-31
US20100041651A1 (en) 2010-02-18
WO2008145839A1 (fr) 2008-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090130057A (ko) 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체 및 트리아졸로피리미딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도
US7863279B2 (en) Triazolopyridine carboxamide derivatives and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
AU2013299117B2 (en) Piperazinotrizole compound, preparation method therefor, and use thereof in drug preparation
KR102232742B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
IL255449B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase and their compositions and methods of use
US7868007B2 (en) Triazolopyridine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5809279B2 (ja) リバースターン類似体の新規な化合物およびその製造方法と用途
JP2006523219A (ja) プロテインキナーゼインヒビター
NO20110598L (no) Karbonatforbindelser
KR20120015454A (ko) ７-아자-스피로〔３．５〕노난-７-카르복실레이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
EP3348550B1 (en) Substituted benzothiazoles and therapeutic uses thereof for the treatment of human diseases
Zhou et al. Design and synthesis of highly selective pyruvate dehydrogenase complex E1 inhibitors as bactericides
NZ546309A (en) Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
JP7080405B2 (ja) バニン阻害剤としての複素芳香族化合物
KR101950057B1 (ko) 파록세틴 유도체
CN111892592B (zh) Jak激酶抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid