KR20090120498A - 비정질 약물 경피 시스템, 그 제조 방법 및 안정화 방법 - Google Patents

비정질 약물 경피 시스템, 그 제조 방법 및 안정화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 후면층, 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태로 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 실질적으로 비정질 형태의 과포화된 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 접착성 매트릭스의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제조, 보관, 선적 및 취급시에 준안정적인 비정질-약물 경피 시스템을 안정화시키고 재정립하는 방법에 관한 것이다.

Description

비정질 약물 경피 시스템, 그 제조 방법 및 안정화 방법{AMORPHOUS DRUG TRANSDERMAL SYSTEMS, MANUFACTURING METHODS, AND STABILIZATION}
본 출원은 비정질 약물 경피 시스템, 그 제조 방법 및 안정화 방법이라는 발명의 명칭으로 2007년 3월 16일자로 출원된 출원번호 11/725,159를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 경피 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
피부를 통한 약물의 전달은 많은 이점을 제공한다. 우선, 이 전달 방법은 쉽고, 편하고, 비침습적인 약물 투여 방식이다. 또한, 이러한 전달 수단에 의하면 연속적인 치료와 혈중 약물 농도에 대한 고도의 컨트롤이 가능하다.
미국 특허 5,164,190에는 포화 농도의 20% 내지 80%의 농도로 약물을 담체 중에 용해시킨, 확산 메카니즘을 통해 소수성 약물을 경피 투여하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이 특허에서는 약물이 과포화되고 과포화된 약물 성분이 비정질 약물-in-접착성 매트릭스(drug-in-adhesive matrix) 형태로 존재하는, 비정질 경피 약물 전달 시스템은 제안하지는 못하였다.
미국 특허 4,409,206에는, 비정질 활성 약학 성분이 내장된(embedded) 폴리아크릴레이트 필름 형태의 조제물이 개시되어 있다. 그러나, 이 특허에서는 접착 성 매트릭스내에 비정질 약물이 과포화 농도로 포함된, 경피 전달 장치나 시스템은 개시되어 있진 않다.
미국 특허 공개번호 2005/0064022에는, 비정질 테라조신을 포함하는 장치가 개시되어 있다. 더욱 구체적으로는, 상기 공개공보에서는 후면층, 감압성 접착 저장층 및/또는 매트릭스 층과, 선택적으로 분리가능한 보호층을 포함하는, 피부에 비정질 테라조신을 투여하기 위한 경피 치료 시스템이 개시되어 있다.
미국 특허 공개번호 2005/0175678 A1에는 로티고틴의 경피 투여에 적합한 폴리머 매트릭스와 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 폴리머 매트릭스에는, 매트릭스 폴리머에 용해되지 않는 로티고틴이 비정질 입자로서 매트릭스 중에 분산되도록, 로티고틴 베이스는 과포화된 함량으로 포함된다. 상기 공개공보에서는, 매트릭스가 로티고틴의 경피 투여용 시스템의 하나의 구성 성분일 수 있으며, 상기 시스템은 보호층, 후면층, 추가 폴리머층 및/또는 로티고틴의 방출을 조절하는 막과 같은 성분들을 가질 수 있는 것으로, 추가적으로 기술하고 있다.
미국 특허 6,902,741에는, 비가교성 친수성 폴리머내 성 호르몬의 봉입체(inclusion)를 포함하는, 성 호르몬-함유성 접착성 매트릭스를 포함하는 경피 시스템이 기술되어 있다. 봉입체에 포함된 활성 물질은 바람직하기로는 활성 성분의 50% 이상이 비정질이다. 활성 물질-함유성 라미네이트(laminate)는 활성 물질 봉입체가 접착성 매트릭스에 용해 또는 분산된 형태로 포함되어 있는 것이 특징이다.
약물이 과포화된 경피 시스템을 제조하는 다양한 방법들이 공지되어 있다. 미국 특허 4,409,206, 4,490,322, 4,797,284, 4,880,633, 5,352,457 5,869,089, 5,906,830, 6,153,216, 6,156,335 및 6,623,763에는, 경피 시스템의 제조 방법이 기술되어 있다. 미국 특허 4,490,332에는, 용매 중에 약물과 냉동-건조된 라텍스 폴리아크릴레이트 공중합체의 용액을 제조함으로써 장기 경피 투여용 폴리아크릴레이트 필름의 제조 방법이 기술되어 있다. 미국 특허 5,906,830에는, 불용성 약물과 저장소 매트릭스 물질의 혼합물을 소정의 온도로 가열한 다음 냉각시키는 단계를 포함하는 과포화 경피 시스템의 제조 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이들 문헌들에는, 활성 제제가 비정질 형태로 포함되는 안정적인 경피 장치의 제조 방법에 대해서는 개시되어 있지 않다.
마지막으로, 과포화 용액이 포함된 약물 전달 장치가 직면하게 되는 한가지 문제점은 결정화 프로세스로 인해 저장 안정성이 불량하다는 것이다. 이러한 결정화 프로세스는 용해된 약물의 양적 감소 및 결정 상태로 존재하는 약물의 양적 증가를 발생시켜, 따라서 이러한 과포화 장치의 효과를 약화시킨다. 경피 전달 장치에서 결정화 프로세스를 방지하고 치료학적으로 바람직한 투여량을 계속적으로 투여할 수 있도록, 미국 특허 6,465,005, 5,676,968, 6,440,454 및 6,537,576에서는 그러한 결정화에 대한 저해제를 사용하는 방법을 개시하고 있다. 하지만, 비-접착성의 결정화 저해제의 첨가는 접착제의 접착력을 감소시키거나 또는 시스템을 연성화시킴으로써, 접착제의 접착 특성을 변형시킨다. 이처럼, 종래 기술에서는 비정질 약물-in-접착성 매트릭스 전달 장치를 안정화하는 방법을 제안하지 못하고 있다. 더욱이, 종래 기술은 비정질 약물-in-접착 전달 장치를 재정립하는 방법을 제안하지 못하고 있다.
발명의 개요
본 발명에서는, 후면층, 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태로 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너(liner)를 포함하는, 경피 전달 장치를 개발하였다. 본 발명의 다른 구현예로서, 활성 제제는 경피 전달 장치에 비정질 형태로 제공될 수 있는 임의의 활성 약학 성분일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예로서, 활성 제제는 접착성 매트릭스 층에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하기로는, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 활성 제제의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 활성 제제의 용해도의 약 0.1% 내지 약 1000% 이상인 농도이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 후면층과 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵 또는 결정화 시딩 입자를 가지고 있지 않다. 후면층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화된 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리올레핀 필름 및 실리콘 코팅된 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 릴리스 라이너는 폴리에스테르 라이너, 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 라이너, 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너 및 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층 및/또는 릴리스 라이너 중 적어도 어느 하나는 접착성 매트릭스 층 보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층 및/또는 릴리스 라이너 중 적어도 어느 하나는 접착성 매트릭스 층과 동일한 크기이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 접착 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하기로는 약 60 중량% 내지 약 90 중량%로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제(trackfier)를 더 포함한다. 1종 이상의 점착제는 폴리부텐, 미네랄 오일 및 폴리실록산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 접착 증강제(cohesive enhancer)를 더 포함한다. 1종 이상의 접착 증강제는 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 아연 옥사이드, 폴리비닐피롤리딘, 아크릴레이트 공중합체, 크로스포비돈, 벤토나이트, 클레이 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착 매트릭스 층은 1종 이상의 플럭스 증강제(flux enhancer)를 더 포함한다. 1종 이상의 플럭스 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필 미리스테이트, 글리세롤 모노에스테르, 펜다데카놀, 펜다데카락톤, 옥타데카놀, 올레일 알코올, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르, 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 경피 전달 장치는 약물 방출 조절막 층과 저장층을 더 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 약물 방출 조절막 층과 저장층 중 적어도 하나는 1종 이상의 활성 제제를 포함한다.
본 발명에서는, 후면층, 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태의 옥시부티닌을 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는 경피 전달 장치를 개발하였다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 옥시부티닌은 접착성 매트릭스 층에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하기로는, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 옥시부티닌의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 옥시부티닌의 용해도의 약 0.1% 내지 약 10000% 이상인 농도이며, 바람직하기로는 옥시부티닌의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 옥시부티닌의 용해도의 약 5% 내지 약 5000% 이상인 농도이며, 가장 바람직하기로는 옥시부티닌의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 옥시부티닌의 용해도의 약 10% 내지 약 1000% 이상인 농도이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층과 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵 또는 결정화 시딩 입자를 가지고 있지 않다. 후면층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화된 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리올레핀 필름 및 실리콘 코팅된 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 릴리스 라이너는 폴리에스테르 라이너, 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 라이너, 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너 및 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층 및/또는 릴리스 라이너 중 적어도 하나는 접착성 매트릭스 층 보다 크다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 접착 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하기로는 약 60 중량% 내지 약 90 중량%로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 접착 증강제를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 플럭스 증강제를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 경피 전달 장치는 약물 방출 조절막 층과 저장층을 더 포함한다.
본 발명에서는, 후면층, 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태의 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하며, 상기 활성 제제는 피록시캄(piroxicam), 펜타닐(fentanyl), 날트렉손(naltrexone), 스코폴아민(scopolamine) 및 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 전달 장치를 개발하였다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 스테로이드는 에스트로겐, 프로게스토겐, 테스토스테론, 노르게스트렐, 노르에신드론 아세테이트(norethindrone acetate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 레보노르게스트렐(levonorgestrel) 및 노렐게스트로민(norelgestromin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 접착성 매트릭스에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 활성 제제의 용해도의 약 0.1% 내지 약 10000% 이상인 농도이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층 및 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵 또는 결정화 시딩 입자를 가지고 있지 않다. 후면층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화된 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리올레핀 필름 및 실리콘 코팅된 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 릴리스 라이너는 폴리에스테르 라이너, 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 라이너, 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너 및 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층 및/또는 릴리스 라이너 중 적어도 하나는 접착성 매트릭스 층 보다 크다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스는 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 접착 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착 물질은 접착성 매트릭스 층에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하기로는 약 60 중량% 내지 약 90 중량%로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 접착 증강제를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착 매트릭스 층은 1종 이상의 플럭스 증강제를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 경피 전달 장치는 약물 방출 조절막 층과 저장층을 더 포함한다. 본 발명에서, 비정질 형태로 과포화된 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 접착성 매트릭스의 제조 방법은, a) 활성 제제를 접착성 매트릭스 용액에 과포화 농도로 제공할 정도의 양으로, 활성 제제와 접착 폴리머를 용매에 용해하는 단계, b) 접착성 매트릭스 용액 중의 과포화된 활성 제제를 릴리스 라이너 및 후면층 중 어느 하나에 캐스팅(casting)하는 단계, c) 용매를 활성 제제의 용융점 온도, 용융점 보다 낮은 온도 또는 용융점 보다 높은 온도에서 제거하여, 활성 제제가 과포화 농도 상태로 존재하는 건조 접착성 매트릭스를 제조하는 단계, 및 d) 건조 접착성 매트릭스내 과포화된 활성 제제가 릴리스 라이너와 후면층 사이에 있도록, 릴리스 라이너 및 후면층 중 나머지 하나에 건조 접착성 매트릭스 형태의 과포화된 활성 제제를 적층하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 경피 전달 장치내에 비정질 형태로 포함될 수 있는 임의의 활성 약학 성분들 중에서 선택될 수 있으며, 단 활성 제제는 테라조신 또는 로티고틴이 아니다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 또는 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층과 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵 또는 결정화 시딩 입자를 가지고 있지 않다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착 매트릭스내 과포화된 활성 제제는 건조 접착 매트릭스에 용해되거나 또는 용해되진 않으나 액체 또는 고체 입자로서 분산되는, 1종 이상의 첨가제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 첨가제는 침투 증강제, 결정 성장 저해제, 점착제, 접착 증강제, 가소제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 첨가제는 접착성 매트릭스에 대해 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 함량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 첨가제는 접착성 매트릭스에 대해 약 2 중량% 내지 약 25 중량%의 함량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 용매는 활성 제제와 접착제를 용해시키는데 필요한 양에 비해 약 1% 내지 약 200% 많은 양으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 용매는 헵탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 이소프로판올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 접착성 매트릭스 층에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%로, 바람직하기로는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 함량으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스 물질은 접착성 매트릭스 층의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 함량으로 존재하며, 바람직하기로는 접착성 매트릭스 물질은 접착성 매트릭스 층의 약 60 중량% 내지 약 90 중량%의 함량으로 존재한다.
본 발명에 있어서, a) 활성 제제를 과포화 농도로 접착성 매트릭스와 혼합하는 단계, b) 상기 활성 제제를 완전하게 용해시켜 상기 접착성 매트릭스내에서 균일하게 분산시킬 수 있는 온도로, 접착성 매트릭스내 과포화 농도의 상기 활성 제제를 열처리하여, 핫 멜트(hot melt)를 제조하는 단계, c) 상기 핫 멜트를 소정의 온도에서 릴리스 라이너 및 후면층 중 어느 하나에 캐스팅하는 단계, 및 d) 상기 핫 멜트가 상기 릴리스 라이너와 후면층 사이에 있도록 릴리스 라이너 및 후면층 중 나머지 하나를 핫 멜트에 적층하는 단계를 포함하는, 비정질 형태로 과포화된 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 접착성 매트릭스의 제조 방법을 개발하였다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 경피 전달 장치내에 비정질 형태로 포함될 수 있는 임의의 활성 약학 성분들 중에서 선택될 수 있으며, 단 활성 제제는 테라조신 또는 로티고틴이 아니다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 또는 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층과 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵 또는 결정화 시딩 입자를 가지고 있지 않다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 핫 멜트는 접착 매트릭스에 용해되거나 또는 용해되진 않으나 분산되는, 1종 이상의 첨가제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 첨가제는 침투 증강제, 결정 성장 저해제, 점착제, 접착 증강제, 가소제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 첨가제는 접착성 매트릭스에 대해 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 함량으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 첨가제는 접착성 매트릭스에 대해 약 2 중량% 내지 약 25 중량%의 함량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 접착성 매트릭스에 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하기로는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 함량으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 접착성 매트릭스는 접착성 매트릭스 층에 대해 약 50중량% 내지 약 99 중량%의 함량, 바람직하기로는 약 60 중량% 내지 약 90 중량%의 함량으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 후면층, 접착성 매트릭스 층내에 실질적으로 비정질 형태로 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는 경피 전달 장치를 경화(curing)하는 단계를 포함하는, 경피 약물 전달 장치의 유리한 내부 접착성 매트릭스 환경을 설정하는 방법을 개발하였다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 활성 제제는 경피 전달 장치내에 비정질 형태로 포함될 수 있는 임의의 활성 약학 성분들 중에서 선택될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 활성 제제는 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 또는 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 열 경화는 활성 제제의 용융점 보다 약 20 ℃ 높은 농도나 또는 약물이 완전하게 용해되는 온도에서 경피 전달 장치를 열처리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 경화는 장치를 오븐 적외선 빔 처리하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 경화는 약 1초 내지 약 10분, 바람직하기로는 약 3초 내지 약 5분, 가장 바람직하기로는 약 5초 내지 약 60초 범위의 기간 동안 수행된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 후면층, 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태의 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는, 경피 약물 전달 장치의 보관 및 보호 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 경피 전달 장치를 파우치로 패키징하는 단계를 포함한다. 파우치는 릴리스 라이너와 동일한 크기이거나 더 큰 크기일 수 있다. 파우치는 종이, 폴리머 필름(들), 금속 호일(들) 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다.
비정질 형태의 활성 제제의 보관 온도 안정성은 활성 제제의 유리 전이 온도(Tg), 및 유리 전이 온도와 보관 온도의 차이에 의존한다. 출원인들은, Tg가 높은 비정질 형태의 활성 제제가 Tg가 낮은 비정질 형태의 활성 제제 보다 더 안정적인 것을 확인하였다.
특히, 출원인들은, 비정질 형태의 옥시부티닌, 펜타닐 및 스코폴아민의 Tg가 매우 낮다(정상 보관 온도 20 ℃ 내지 25 ℃ 보다 낮음)는 것을 확인하였다. 예로, 출원인은, 비정질 형태의 옥시부티닌은 유리 전이 온도가 약 -20 ℃이고, 이는 실온 보다 약 40 ℃ 내지 45 ℃ 낮다는 것을 확인하였다. 반면, 테라조신과 로티고틴의 유리 전이 온도는 정상적인 보관 온도보다 높다. 이처럼, 비정질 형태의 옥시부티닌, 펜타닐 및 스코폴아민은 비정질 형태의 테라조신이나 로티고틴 보다 안정화시키기가 훨씬 더 어렵다.
또한, 출원인은 비정질-약물-in-접착성 매트릭스가 활성 제제를 결정 형태로 또는 활성 제제를 포화 용액으로 포함하는 경피 전달 장치에 비해 보다 우수한 피부 플럭스(skin flux)를 제공한다는 것을 확인하였다. 또한, 출원인들은, 경피 전달 장치에서 비정질 형태로는 안정화시키기가 통상적으로 매우 어려운 활성 제제를 비정질 형태로 포함하는 경피 전달 장치의 제조 방법을 발견하였다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 구현예는 후면층, 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태로 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는, 경피 약물 전달 장치이다.
본원에서, "경피"는 피부나 점막 조직을 통한 약물 전달을 의미한다. 따라서, 용어 "경피" 및 "경점막"은 구체적으로 명시되어 있지 않은 한, 상호 호환적으로 사용된다. 이처럼, "피부", "진피", "상피", "점막" 및 유사 용어 역시 구체적으로 명시되어 있지 않은 한, 상호 호환적으로 사용된다.
후면층은 활성 약물이 의도한 약물 전달 방향으로부터 벗어나 이동하지 못하도록 하는 장벽을 제공하는, 가요성 물질이다. 이러한 목적을 충족시키는 공지의 임의의 후면층을 본 발명에 사용할 수 있다.
바람직하기로는, 후면층은 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵이 없는 물질로 구성된다. 이러한 후면층은 결정 형성을 방지함으로써 비정질 약물-in-접착성 매트릭스가 유지되는 것을 돕는다. 후면층을 구성할 수 있는 물질의 예로는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다양한 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에스테르/에틸렌-비닐 아세테이트, 금속화된 폴리에스테르 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드, 알루미늄 호일 등의 금속 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름 또는 이들의 혼합물이나 공중합체를 포함한다.
다른 후면층으로는, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, Mylan Technologies, Inc.사의 Mediflex® 1200, Mylan Technologies Inc.사의 Mediflex® 1501, Mylan Technologies, Inc.사의 Mediflex® 1201, Mylan Technologies, Inc.사의 Mediflex® 1502, Dupont 사의 듀퐁 폴리에스테르 타입 S, The Dow Chemical Company의 Dow BLF® 2050, 3M 사의 3M™ Scotchpak® 1109, 3M 사의 3M™ Scotchpak® 9723, 3M 사의 3M™ Scotchpak® 9733, 3M 사의 3M™ Scotchpak® 9735, 3M 사의 3M™ Scotchpak® 9730을 포함한다.
실리콘 층이 코팅된 Mediflex® 1000, 실리콘 층이 코팅된 3M™ Cotran® 9722, 실리콘 층이 코팅된 3M™ Cotran™ 9720 등의 실리콘 코팅된 폴리에틸렌 후면층은, 접착성 매트릭스내에서 비정질 형태의 약물을 보존시킨다. 마찬가지로, 실리콘 층이 코팅된 Mediflex® 1200 등의 실리콘 코팅된 폴리에스테르 후면층 역시 접착성 매트릭스내에서 비정질 형태의 약물을 보존시킨다.
일부 구현예들에서, 후면층은 접착성 매트릭스 층과 동일한 크기일 수 있으며, 및/또는 릴리스 라이너와 동일한 크기일 수 있다. 다른 구현예에서, 후면층은 접착층에 비해 오버사이즈(oversize)일 수 있으며, 즉 후면층이 접착층 보다 더 클 수 있다. 또다른 구현예에서, 후면층은 접착성 매트릭스 층에 비해 약 0.01mm 내지 10mm 이상 크거나, 바람직하게는 약 0.05mm 내지 약 5mm 클 수 있으며, 가장 바람직하게는 약 0.1mm 내지 약 3mm 더 클 수 있다. 오버사이즈의 후면층을 사용하면 취급시 그리고 선적시 접착성 매트릭스가 찌그러지거나 이완되는 것을 않도록 방지하는데 도움이 된다. 이러한 오버사이즈의 후면층은, 특히 장치를 장기간 보관하거나 또는 온도 변화에 노출시켰을 때, 결정이 성장되는 것을 방지하는데 유리하다.
접착 물질에 용해 및/또는 분산된 1종 이상의 활성 제제가 과포화 농도로 포함된 접착성 매트릭스 층이, 후면층에 접하게 된다.
"접착 물질" 또는 "접착성 매트릭스"(상호 호환적으로 사용가능함)는 당업계에서 공지된 임의의 생체친화성 폴리머 또는 폴리머성 물질일 수 있다. 접착성 매트릭스 물질은 실리콘, 천연 및 합성 고무, 폴리이소부틸렌("PIB"), 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실록산, 가교성 및 비가교성 아크릴 공중합체 등의 아크릴 접착제, 비닐 아세테이트 접착제, 폴리아크릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리우레탄, 가소화된 중량 폴리에테르 블록 아미드 공중합체(plasticized weight polyether block amide copolymer), 가소화된 스티렌-고무 블록 공중합체 및 이의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
또한, 접착성 매트릭스 물질은 미국 뉴저지 브리지워터에 소재한 National Starch and Chemical Corporation 사의 상표 Duro-Tak 80-1194, 80-1196,80-1197,2287,2516 2852, 387-2051, 387-2052, 387-2054, 387-2287, 387-2353, 387-2510, 387-2516, 387-2620, 387-2825, 387-2070, 87-2074, 87-2097, 87-2100, 87-2154, 87-2194, 87-2196, 87-2852 및 87-2979로 시판되는, 아크릴 접착제 및 폴리아크릴레이트 접착제 중에서 선택될 수 있다. 다른 적합한 아크릴 접착제로는 미국 미주리주 세인트루이스에 소재한 몬산토사의 상표 Gelva--Multipolymer Solution GMS 737, 788, 263, 1151, 1159, 1430, 1753, 2450, 2465, 2480, 2495, 2497 및 2539로 시판되는 제품을 포함한다.
감압성 실리콘 함유성 접착제로는 다우 코닝사의 상표 BIO-PSA® 7-4101, 7-4201, 7-4301, 7-4102, 7-4202, 7-4302, 7-4103, 7-4203, 및 7-4303으로 시판되고 있으며, 접착성 매트릭스 물질로서 이용할 수 있다.
접착성 매트릭스 물질은 일반적으로 접착성 매트릭스 층에 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하기로는 약 60 중량% 내지 약 90 중량%의 함량으로 접착성 매트릭스 층에 존재한다.
활성 제제는 접착성 매트릭스내에 용해 또는 분산되어 있으며, 실질적으로 비정질 형태로 존재한다. 본원에서, 용어 "활성 제제" 또는 "약물"(상호호환적으로 사용됨)은 경피 전달 장치의 기본적인 활성 약학 성분을 지칭하며, 장치 휴대자에게 치료적, 예방적 및/또는 생리학적 효과를 주는 생리 활성 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 본원에서, 용어 "실질적으로"는 달성될 효과, 바람직한 조건 또는 특성 값이 충족되는 것으로 당업자에 의해 이해되는 범위로 기준을 만족시키는 것을 의미한다.
활성 제제는 경피 전달 장치내에 비정질 형태로 제공될 수 있는 임의의 활성 약학 성분일 수 있지만, 활성 제제는 테라조신이나 로티고틴은 아니다.
활성 제제의 비제한적인 예로는, 항염증성 물질, 오피오이드 수용체 길항제, 항콜린제, 관상 동맥 이완제, 뇌혈관 이완제(cerebal dilator), 말초 혈관 확장제, 알파-아드레날린성 차단제, 항-감염제, 향정신제, 항조증제, 자극제, 항-히스타민제, 충혈 완화제, 위장 진정제, 항협심증제, 혈관 확장제, 항부정맥제, 항고혈압제, 혈관 수축제, 편두통 치료제, 항-응고제, 항-혈전제, 진통제, 해열제, 수면제, 진정제, 진토제, 항멀미제, 항경련제, 신경근육제, 고혈당제, 저혈당제, 타이로이드, 항타이로이드제, 이뇨제, 진경제, 항구코제, 자궁 이완제, 항비만제, 동화제, 에리트로포이에틴성 약물(erythropoietic drug), 항천식제, 기관지 확장제, 거담제, 점액분해제, 항뇨산제(anti-uricemic drug), 마약제, 항우울제, 알코올 중동 또는 의존증 치료제 등을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 활성 제제는 옥시부티닌이다. 본원에서, 용어 "옥시부티닌"은 옥시부티닌, 옥시부티닌의 염, 용매화물 및 수화물, 및 이의 관련 화합물을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 활성 제제는 유리 염기 형태의 옥시부티닌이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 활성 제제는 스코폴아민이다. 본원에서, 용어 "스코폴아민"은 스코폴아민, 스코폴아민의 염, 용매화물 및 수화물, 및 이의 유도체 화합물(비제한적으로 부틸스코폴아민이 포함됨)을 지칭한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 활성 제제는 날트렉손이다. 본원에서, 용어 "날트렉손"은 날트렉손, 날트렉손의 염, 용매화물 및 수화물, 및 이의 관련 화합물을 지칭한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 활성 제제는 스테로이드이다. 본원에서 사용가능한 스테로이드의 예로는, 프로게스토겐, 예컨대 알릴에스트레놀(allylestrenol), 아나게스톤(anagestone), 클로마르디논 아세테이트(chlomardinone acetate), 델마디논 아세테이트(delmadinone acetate), 데메게스톤(demegestone), 데소게스트렐(desogestrel), 3-케토 데소게스트렐(keto desogestrel), 디메티스테론(dimethisterone), 드로스피레논(drospirenone), elem로게스테론(dydrogesterone), 에티스테론(ethisterone), 에티노디올(ethynodiol), 플루오게스톤 아세테이트(flurogestone acetate), 게스토덴(gestodene), 게스토노론 카프로에이트(gestonorone caproate), 17-하이드록시-16-메틸렌-.델타.-프로게스테론, 17.알파. 하이드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드로게스톤(medrogestone), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤(melengestrol), 노르에신드론(norethindrone), 노르에신드론 아세테이트(norethindrone acetate), 노르에틴노드렐(norethynodrel), 노르게스테론(norgesterone), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르게스트렐(norgestrel), 노르게스트리에논(norgestrienone), 노르에티스테론(norethisterone), 노르에피노드렐(norethynodrel), 노르비니스테론(norvinisterone), 펜타게스트론(pentagestrone), 프로게스테론(progesterone), 프로메게스톤(promegestone), 트렌게스톤(trengestone)을 포함한다.
스테로이드의 다른 예로는, 벤즈에스트롤(benzestrol), 브로파로에스트롤(broparoestrol), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 디엔에스트롤(dienestrol), 디에틸스틸보에스트롤(diethylstilboestrol), 디에틸스틸보에스트롤 디프로피오네이트(diethylstilboestrol dipropionate), 디메스트롤(dimestrol), 포스페스트롤(fosfestrol), 헥소에스트롤(hexoestrol), 메탈렌에스트 릴(methallenestril) 및 메테스트롤(methestrol) 등의 비스테로이드계 에스트로겐, 및 콜프로몬(colpormon), 접합된 에스트로겐성 호르몬(conjugated estrogenic hormone), 에퀼레닌(equilenin), 에퀼린(equilin), 에스트라디올 및 이의 에스테르(예로, 에스트라디올 벤조에이트, 발레레이트, 시프로네이트, 데카노에이트 및 아세테이트), 에스트리올(estriol), 에스트론(estrone), 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol), 에스트라디올 벤조에이트(estradiol benzoate), 메스트라놀(mestranol), 목스에스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 퀸스트라디올(quinestradiol), 퀸에스트롤(quinestrol) 등의 스테로이드계 에스트로겐과 같은 에스트로겐을 포함한다.
스테로이드의 또다른 예로는, 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 아세테이트, 코르티손(cortisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티코스테론(corticosterone), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone) 및 트리암시놀론(triamcinolone)과 같은 코르티코스테로이드, 및 알도스테론, 안드로스테론, 테스토스테론 및 메틸 테스토스테론과 같은 안드로겐 및 동화제를 포함한다.
볼데논(boldenone), 클록소테스토스테론(cloxotestosterone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 메스타놀론(mestanolone), 메스테로놀론(mesteronolone), 17-메틸테스토스테론, 17.알파.-메틸테스토스테론 3-사이클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론(norethandrolone), 노르메탄드론(normethandrone), 옥산드롤론(oxandrolone), 옥시메스테론(oxymesterone), 옥시메톨론(oxymetholone), 프라스테론(prasterone), 스타놀론(stanolone), 스타놀로졸(stanolozol), 테스토스테론(testosterone), 티오메스테론(tiomesterone)과 같은 안드로겐.
21-아세톡시프레그네놀론(21-acetoxypregnenolone), 알클로메타손(alclometasone), 알게스톤(algestone), 암시노나이드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(bethamethasone), 부데소나이드(budesonide), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 클로베타졸(clobetasol), 클로베타손(clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티손(cortisone), 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 디플루오라손(diflorasone), 디플루코르톨론(diflucortolone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루시놀론 아세토나이드(flucinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니넨 아세테이트(flupredninene acetate), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루란드레놀리드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈 아세테이트(halopredone acetate), 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손 퓨로에이트(mometasone furoate), 파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손(prednisone), 프레드니발(prednival), 프레드닐리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 벤토나이드(triamcinolone benetonide), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide) 등의 글루코코르티코이드.
추가적인 스테로이드로는 노르게스트렐(noregestrel), 레보노르게스트렐(levonoregestrel), 노렐게스트로민(norelgestromin) 및 이의 유도체들이 있다.
바람직한 스테로이드 구현예에 있어서, 스테로이드는 에스트라디올, 노르엘게스트라민 및 테스토스테론 중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 활성 제제는 피록시캄이다. 본원에서, 용어 "피록시캄"은 피록시캄, 피록시캄의 염 및 수화물, 및 이의 관련 화합물을 지칭한다.
본 발명의 또다른 예에서, 활성 제제는 펜타닐이다. 본원에서, 용어 "펜타닐"은 펜타닐, 펜타닐의 염 및 수화물, 및 이의 관련 화합물을 지칭한다.
활성 제제는 접착성 매트릭스 층에 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 함량으로 일반적으로 존재한다.
활성 제제는 접착성 매트릭스내에서 과포화 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 활성 제제의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 활성 제제의 용해도의 약 0.1% 내지 10000% 이상의 범위이다. 다른 구현예에서, 활성 제제의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 활성 제제의 용해도의 약 5% 내지 약 5000% 이상의 범위이다. 또다른 구현예에서, 활성 제제의 농도는 접착성 매트릭스에 대한 활성 제제의 용해도의 약 10% 내지 약 1000% 이상의 범위이다.
장치내에 비정질 형태로 존재하는 활성 제제의 양은 일반적으로 활성 제제의 총량에 대해 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 바람직하기로는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%, 가장 바람직하기로는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위이다.
접착성 매트릭스 층은 점착제, 접착 증강제, 침투 증강제, 결정 성장 저해제, 가소제, 항산화제, 플럭스 증강제, 침투 증강제 및/또는 그외 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제는 일반적으로 접착성 매트릭스 층에 대해 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 함량, 바람직하기로는 접착성 매트릭스 층에 대해 약 2 중량% 내지 약 25 중량%의 함량으로 존재한다.
일부 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제를 포함한다. 본원에서, 용어 "점착제"는 점성 또는 끈적거림을 증가시키기 위해 접착제에 첨가되는, PIB 이외의 다른 물질을 의미한다. 점착제가 포함되는 경우, 이는 일반적으로 접착성 매트릭스 층에 약 1 중량% 내지 약 50 중량%로, 바람직하기로는 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 점착제는 일반적으로 천연 수지질, 로진성 물질 또는 완전 합성 폴리머 물질(truly synthetic polymer material)과 같은 물질로 구성된다. 점착제의 예로는 로진의 수소화 글리세롤 에스테르, 로진의 부분 수소화 글리세롤 에스테르, 폴리테르펜, 폴리부텐 또는 폴리실록산을 포함한다.
일부 구현예들에서, 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 접착 증강제를 포함한다. 접착성 매트릭스에 접착 증강제를 첨가하면 접착성 매트릭스의 저장 탄성률(storage modulus)이 증가된다. 접착 증강제는 일반적으로 접착성 매트릭스 층에 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%로, 바람직하기로는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 함량으로 존재한다. 접착 증강제의 예로는 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 아연 옥사이드, 클레이, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈("PVP"), 폴리비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트, Eudragit® 공중합체, 에틸 셀룰로스 또는 크로스포비돈이 있다.
일부 구현예들에서, 접착성 매트릭스 층은 약물 제형의 일부로서 1종 이상의 플럭스 증강제를 포함한다. 본원에서, "플럭스 증강제"라는 용어는 약물이 피부를 통해 혈류로 가는 침투성을 높이는 것을 보조하는 화합물을 지칭한다. 플럭스 증강제가 포함된다면, 이는 일반적으로 접착성 매트릭스 층에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 49 중량%로, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 범위로 존재한다.
적합한 플럭스 증강제로는, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭사이드(C.sub.10 MSO), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML), 프로필렌 글리콜(PG), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(PGML), 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필 미리스테이트, 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 모노라우레이트(GML), 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르, 메틸 라우레이트(ML), 라우릴 락테이트(LL), 이소프로필 미리스테이트(IPM), 메톤 등의 테르펜, C2-C6 디올류, 특히 1,2-부탄디올, 렉시틴, 1-치환된 아자사이클로헵탄-2-온, 1-n-도데실사이클라자사이클로헵탄-2-온, C2 내지 C18 알코올류, 트리아세틴 등이 있다. 미국 특허 5,229,130에 기술된 식물성 오일 침투 증강제도 사용할 수 있다. 이러한 오일로는 잇꽃 오일, 면실유 및 옥수수유가 있다.
접착성 매트릭스 층에 릴리스 라이너가 인접한다. 당업계에서 잘 알려져 있는 릴리스 라이너를 본 발명에 사용할 수 있다. 릴리스 라이너를 구성할 수 있는 물질의 예로는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트/실리콘(즉, 폴리디메틸 실록산)("PET/SI"), 실리콘으로 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트/알루민화된 폴리에스테르(즉, 폴리디메틸 실록산)("PET/MET/SI"), 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 또는 폴리우레탄 라이버, 또는 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 또는 폴리우레탄 라이너, 또는 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 또는 폴리우레탄 라이너가 있다.
바람직하게는, 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정화 핵이 없다. 이러한 릴리스 라이너는 비정질 약물-in-접착성 매트릭스의 보존을 보조한다. 구체적인 릴리스 라이너로는 Medirelease® 2249, Medirelease® 2226, Medirelease® 2500, 3M™ Scotchpak® 1020, 3M™　Scotchpack® 1022, 3M™ Scotchpak® 9741, 3M™ Scotchpak® 9742, 3M™ Scotchpak® 9744, CPFilms Inc. Clearsil® UV5A and CPFilms Inc., Clearsil® UV510, CPFilms Inc. Sil® UV5A 및 CPFilms Inc. Sil® UV510이 있다.
일부 구현예들에서, 릴리스 라이너는 접착성 매트릭스 층과 동일 크기일 수 있으며, 및/또는 후면층과 동일한 크기일 수 있다. 다른 구현예들에서, 릴리스 라이너는 접착성 매트릭스 층 보다 클 수 있으며, 및/또는 후면층 보다 클 수 있다. 또다른 구현예에서, 릴리스 라이너는 원형 후면층 또는 원형 접착성 매트릭스 층의 직경에 비해 약 0.1mm 내지 적어도 약 20mm 클 수 있으며, 바람직하기로는 후면층이나 접착성 매트릭스 층 보다 약 0.5mm 내지 약 10mm 크거나, 가장 바람직하기로는 후면층 또는 접착성 매트릭스 층 보다 약 1mm 내지 약 5mm 클 수 있다. 또한, 릴리스 라이너는 직사각형이나 정사각형의 후면층 또는 접착성 매트릭스 층의 각 면 보다 약 0.1mm 내지 최소 약 20mm 더 클 수 있으며, 바람직하기로는 후면층이나 접착성 매트릭스 층 보다 약 0.5mm 내지 약 10mm 크거나, 가장 바람직하기로는 후면층 또는 접착성 매트릭스 층 보다 약 1mm 내지 약 5mm 클 수 있다.
오버사이즈의 릴리스 라이너를 사용하면 취급 및 선적시 찌그러지거나 이완되지 않도록 도울 수 있다. 이러한 오버사이즈의 릴리스 라이너는 특히 경피 전달 장치를 장기간 보관하거나 또는 온도 변화에 노출시켰을 때 또는 선적 스트레스 및/또는 이동 스트레스에 노출되었을 때, 결정 성장을 방지하는데 도움이 된다. 예로, 접착성 매트릭스는 후면층과, 접착성 매트릭스와 동일한 크기의 릴리스 라이너 사이에 적층되며, 열 경화로 커플링되었을 때, 결정 성장은 패치의 가장자리에서부터 시작되어 중앙 쪽으로 진행되는 것으로 관찰된다. 그러나, 동일한 접착성 매트릭스가 후면층과 오버사이즈의 릴리스 라이너 사이에 적층하여 열 경화한 경우에는, 패치를 2달간 보관한 후에도, 냉동과 해동의 안정성 테스트를 10번 실시한 후에도, 또는 반복적인 현미경 검경시에도, 결정 성장은 관찰되지 않는다.
일 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 오버사이즈의 릴리스 라이너와 오버사이즈의 후면층 사이에 적층된다. 다른 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 오버사이즈의 릴리스 라이너와 접착층과 동일한 크기의 후면층 사이에 적층된다. 또다른 구현예에서, 접착성 매트릭스 층은 접착층과 크기가 동일하며 후면층 위에 오버레이 필름이 있는 후면층과 오버사이즈의 릴리스 라이너 사이에 적층된다. 오버레이 필름을 사용한다면, 오버레이는 릴리스 라이너와 동일한 물질이거나 또는 상이한 물질일 수 있다.
오버레이는 전형적으로 오버사이즈의 릴리스 라이너와 동일한 크기이지만 후면층 보다는 더 크다. 오버레이 층은 원형 후면층의 직경, 또는 직사각형 또는 정사각형의 후면층의 각 길이 보다 약 0.01mm 내지 최소 약 20mm 더 클 수 있다. 또한, 오버레이는 전형적으로 후면층의 가장자리를 덮는다. 오버레이 필름의 예로는 3M™ Scotchpak™1022, Medirelease®2249 및 Medirelease® 2226이 있다.
경피 전달 장치는 1종 이상의 부가 층을 포함할 수 있다. 이러한 부가 층은 저장층이다. 바람직하기로는, 저장층은 결정 시딩 입자가 결여된 물질로 구성된다. 저장층은 1종 이상의 활성 제제와 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 저장층은 후면 필름과 약물 방출 조절막 층 사이에 배치된다. 이러한 예에서, 저장층은 접착 매트릭스 층(이는 막 층과 릴리스 라이너 사이에 위치됨)에 존재하는 활성 제제의 양 보다 더 많은 활성 제제를 포함한다. 활성 제제(들)는 접착성 매트릭스내에서 비정질 형태일 수 있거나 또는 저장층에서는 겔 형태로 있을 수 있다. 피부 접촉 층은 활성 제제를 포함하지 않거나 또는 1종 이상의 활성 제제를 실질적으로 비정질 형태로 포함할 수 있다.
경피 전달 시스템은 또한 약물 방출 조절막 층을 포함할 수 있다. 이러한 막 층은 약물 전달 장치 아래쪽에 존재할 수 있으며, 전형적으로 약물 저장층에 바로 인접하게 존재할 수 있으며, 일반적으로 약물 저장소 자체와 장치를 피부에 고정시키는 접착성 매트릭스 층 사이에 존재할 수 있다.
속도-조절성 막 층으로 사용가능한 대표적인 물질로는, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 에틸렌-에타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 메틸아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 에틸아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 프로필아세테이트 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 등이 있다. 바람직하기로는, 약물 방출 조절막 층은 결정을 유도하지 않으며 결정화 핵이 없는 물질로 구성된다.
약물 방출 조절막 층은 1종 이상의 활성 제제와 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
경피 전달 장치의 단위 투약 형태는 경피 처리로 사용될 때까지 종이, 폴리머 필름 및/또는 금속 호일 파우치 등의 보관과 보호에 적합한 패키징내에 있을 수 있다. 패키징 또는 파우치는 한쪽 크기 또는 모든 크기가 오버레이 또는 릴리스 라이너와 동일한 크기이거나 크기가 더 클 수 있다. 패키징 또는 파우치는 오버레이 및/또는 릴리스 라이너 보다 약 0.1mm 내지 약 20mm 크며, 바람직하기로는 오버레이 및/또는 릴리스 라이너에 비해 약 0.2mm 내지 10mm 더 크며, 가장 바람직하기로는 오버레이 및/또는 릴리스 라이너에 비해 약 0.5mm 내지 약 2mm 더 큰 범위일 수 있다. 패치와 파우치의 크기가 딱 맞으면, 파우치 안에서의 패치가 움직이지 않게 방지됨으로써, 선적 및 취급 과정에서의 손상으로부터 패치의 접착 가장자리를 보호하게 된다.
과포화되어 있으며 비정질 형태의 1종 이상의 활성 제제를 포함하는, 접착성 매트릭스의 제조 방법의 2가지 방법을 제공한다. 제1 방법은, 먼저 활성 제제와 접착 폴리머를 용매 시스템 중에 용해하여, 활성 제제를 과포화된 농도로 접착성 매트릭스 중에 제공한 다음(그러나, 용매가 제거되면, 활성 제제는 건조 접착성 매트릭스 중에 과포화된 농도로 있게 될 것임); 이차로, 접착성 매트릭스 용액 중의 과포화된 활성 제제를 릴리스 라이너 또는 후면층 중 적어도 하나에 올리고(casting); 활성 제제의 용융점, 용융점 미만 또는 용융점 이상의 온도에서 접착성 매트릭스 용액으로부터 용매를 제거하여, 과포화 농도의 비정질 약물-in-접착성 매트릭스를 자발적으로 형성시킨 후; 나머지 후면층 또는 릴리스 라이너에 접착성 매트릭스 중의 과포화된 활성 제제를 적층하여, 접착성 매트릭스 중의 과포화된 활성 제제가 릴리스 라이너와 후면층 사이에 있게 하는 단계를 포함한다. 활성 제제는 경피 전달 장치에서 비정질 형태로 포함될 수 있는 모든 활성 약학 성분일 수 있지만, 활성 제제는 테라조신이나 로티고틴은 아니다. 바람직한 구현예들에서, 약물은 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 또는 스테로이드 중에서 선택된다.
제1 방법에 대한 일 구현예에서, 릴리스 라이너 및/또는 후면층은 결정을 유도하지 않으며 결정화 핵이 없다. 제1 방법에 대한 다른 구현예에서, 과포화된 약물-in-접착성 매트릭스는 접착성 매트릭스 중에서 용해되거나 또는 용해되진 않지만 액체나 고형 입자로서 분산되는, 1종 이상의 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 이러한 방법에 필요한 용매의 양은 약물 및 접착제를 용해시키는데 필요한 용매의 양을 기준으로 약 1% 내지 약 200%의 범위일 수 있다. 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 크실렌 및 이의 혼합물 등의 유기 용매들 중에서 선택할 수 있다. 접착 시스템에서, 접착성 매트릭스 용매에 존재하는 용매의 타입이 접착 물질 보다 약물에 대한 용해도가 더 낮다면, 제2 용매를 첨가하여 약물과 접착 물질 모두를 용해시킬 수 있다. 제1 용매 대 제2 용매의 비율은 접착 물질과 약물을 완전히 용해시켜 단일상을 형성시킬 수 있는 비율이다. 접착 물질과 약물의 단일상을 만드는데 필요한 2가지 용매 각각의 양과 최적비는 약물에 따라 달라지며, 사용하는 약물의 양에 따라 달라진다.
과포화되어 있으며 비정질 형태인 1종 이상의 활성 제제를 포함하는, 접착성 매트릭스의 제2 제조 방법은, 활성 제제를 과포화 농도로 접착성 매트릭스와 혼합하는 단계; 상기 접착성 매트릭스를, 활성 제제가 접착성 매트릭스에 완전히 용해되거나 또는 용해되어 접착성 매트릭스에 잘 분산되게 하는 온도로 열처리하여, 핫 멜트를 만드는 단계; 상기 핫 멜트를 릴리스 라이너나 후면층 중 적어도 어느 하나에 캐스팅하는 단계; 및 핫 멜트가 릴리스 라이너와 후면층 사이에 있도록, 릴리스 라이너 또는 후면층 중 나머지 하나를 핫 멜트로 적층하는 단계를 포함한다. 핫 멜트가 주변 온도로 냉각됨에 따라, 자발적으로 비정질 약물-in-접착성 매트릭스가 만들어지게 되며, 그로 인해 고형 비정질 약물은 접착성 매트릭스에 잘 분산되게 된다. 활성 제제는 경피 전달 장치내에 비정질 형태로 포함될 수 있는 모든 활성 약학 성분일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약물은 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 또는 스테로이드 중에서 선택된다.
제2 방법에 일 구현예에 있어서, 상기 핫 멜트는 접착성 매트릭스에 용해되거나 또는 용해되진 않지만 분산되는, 1종 이상의 첨가제 또는 부형제를 포함한다.
이러한 방법의 다른 구현예에 있어서, 릴리스 라이너와 후면층은 결정화를 유도하지 않으며, 결정화 핵이 없다.
약물의 결정 형태가 열역학적으로 가장 안정적인 형태이다. 그 결과, 약물 분자는 최소량의 에너지로 결정을 형성하는데 있어 구조적으로 질서정연한 방식으로 스스로를 자기 조직화할 것이다. 열역학적으로 우호적인 조건하에서는, 비정질 형태의 약물이나 덜 우호적인 결정 형태는 궁극적으로 가장 안정적인 결정 형태로 변환될 것이다. 결정화나 변환이 이루어질 수 있는 방법은, 결정 성장 형성에 대한 지지체(support)를 제공하는 접착성 매트릭스에 존재하는 기존 약물 결정이나 다른 고형 입자(핵)의 존재를 통해 이루어진다. 이러한 과정을 결정 시딩(crystal seeding)이라고 한다. 따라서, 결정 성장의 형성을 방지하기 위해, 결정을 유도하지 않으며 결정화 핵이 없는 후면층 및/또는 릴리스 라이너를 사용하게 된다. 이러한 결정을 유도하지 않는 후면층 및/또는 비-결정화 릴리스 라이너는 비정질 약물-in-접착성 매트릭스에서 결정의 형성과 성장을 방지하는 것으로 알려져 있다. 또한, 오버사이즈의 후면층 또는 오버사이즈의 릴리스 라이너를 패치에 사용하게 되면, 비정질 형태의 결정화를 추가로 방지할 수 있다. 실제로, 이러한 오버사이즈의 릴리스 라이너나 오버사이즈의 후면층을 사용하면, 취급 및 선적 중에 또는 장치를 장기간 보관할 때, 또는 온도 변화에 노출시켰 때, 접착성 매트릭스의 가장자리가 찌그러지거나 약화되는 것을 방지할 수 있다.
고형 약물은 한가지 이상의 결정 형태 및 비정질 형태로 존재할 수 있다. 구조적으로 정렬된 분자는 결정을 이룬다. 가능한 모든 결정 형태들 중에서, 어떤 결정 형태는 결정 형태들 중에서도 가장 열역학적으로 안정하다. 그러나, 비정질 형태의 약물은 준안정적인 상태인데, 이는 열역학적으로 불안정함을 의미한다. 비정질 약물 분자는, 결정 형태와는 달리, 무작위 배열(random order)로 구조적으로 조직화되어 있다. 덜 안정적인 결정 형태와 비정질 형태는, 열역학적으로 우호적인 조건 하에서는, 궁극적으로 가장 안정적인 결정 형태로 변환될 것이다. 정확하게 약물이 결정화가 개시되기 전까지 얼마나 오랫동안 준안정적인 비정질 형태를 유지하는 지는, 내부 및 외부 환경에 따라 결정된다. 우호적인 외부 환경 조건으로는, 비정질 약물 제품의 저온 보관, 예컨대 비정질 약물을 이의 Tg 보다 50 ℃ 이하이며 비정질 약물이 포함된 매트릭스를 교란시키지 않는 온도에서 보관하는 것을 포함한다. 비정질 형태의 수명을 연장시킬 수 있는 우호적인 내부 환경은, 매트릭스 분자와 약물 분자 사이의 소수성 조합 및/또는 수소 결합 형성에 의해, 비정질 약물 분자의 움직임을 감소시킬 수 있는 그러한 접착성 매트릭스 타입들을 포함한다.
결정 핵을 용융시키거나 재용해시켜, 비정질 형태의 약물에 대한 내부 접착성 매트릭스를 재정립하는 것이 바람직하다. 이처럼, 비정질 형태에 대한 내부 접착성 매트릭스 환경을 재정립하는 방법은, 충분한 시간 동안 특정 온도에서 다이-컷(die-cut) 패치를 열 경화하는 단계를 포함한다. 바람직하기로는, 상기 열 경화는 활성 제제의 용융점 내지 활성 제제의 용융점 보다 최대 약 20 ℃ 높은 온도에서 행해진다. 바람직하기로는, 열 경화 단계는 다이-커팅 후, 패키징 후, 또는 다이-커팅한 다음 패키징 하기 전에 행해진다. 바람직하기로는, 열 경화는 임의의 결정이 형성되기 전이나 상당량의 결정이 형성되기 전에 행해진다. 바람직하기로는, 열 경화는 임의의 결정이 형성되기 전에 또는 상당량의 결정이 형성되기 전에 행해진다. 열 경화 소스로는 오븐 전기 가열 및 적외선 빔을 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명과 고유 특징들을 더욱 설명한다. 이들 실시예들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1 내지 9에서, 활성 제제는 유리 염기 형태의 옥시부티닌이다. 이의 pH 7.4에서의 수용성은 약 15 ㎍/ml이다. 이들 실시예들에서, 건조 접착제 Bio-PSA 7-4302 및 건조 접착제 Bio-PSA 7-4302와 콜로이달 실리콘 다이옥사이드(CSD) 혼합물에 대한 옥시부티닌 염기의 용해도는 3 중량% 미만이다. 접착성 매트릭스에 침투 증강제로서 2.5% 이소프로필 팔미테이트가 포함된 경우, 옥시부티닌 염기의 용해도는 약 3%이다.
표 1. 폴리실록산 기반의 건조 접착성 매트릭스의 조성
중량%
실시예 # 1 2 3 4 5 6 7 8 9
옥시부티닌 염기 24.85 17.5 15 17.5 17.5 10 10 10 10
Bio-PSA 7-4302 69.65 77 0 77 79.5 84.5 87 86 85
Bio-PSA-4301 0 0 82.5 0 0 0 0 0 0
IPP 2.5 2.5 2.5 2.5 0 2.5 0 0 0
CSD 3 3 0 3 3 3 3 4 5
총 100 100 100 100 100 100 100 100 100
IPP: 이소프로필 팔미테이트. CSD: 콜로이달 실리콘 다이옥사이드
실시예 1. 용매를 이용한 결정 약물-in-폴리실록산 접착성 매트릭스의 제조 방법
본 실시예에서, 42.84 g의 Bio-PSA 7-4302(에틸 아세테이트에 용해된 60% 폴리실록산 접착제 고형물), 7.00 g의 미분화된 옥시부티닌 염기, 1.00 g의 이소프로필 팔미테이트 및 1.20 g의 콜로이달 실리콘 다이옥사이드(CSD)를 유리병에 넣었다. 내용물을 1분간 초음파 처리한 후, 고형물을 나무 스파출라로 혼합하였다. 내용물을 다시 9분간 초음파 처리하여, CSD를 용매화하고, 기계 혼합기로 3분간 교반하였다. 유리병을 밤새 회전시켜 공기를 제거한 후, 분산된 CSD와 일부 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함된 액체 블랜드를 수득하였다. 이 블랜드를 플루오로폴리머 코팅된 릴리스 라이너 Scotchpak™ 1022에 코팅하고, 실온에서 5분간, 50 ℃에서 90분간 건조하였다. 폴리에스테르 후면 필름(Mediflex 1200, 평탄한 폴리에스테르 측)을 건조 접착성 매트릭스에 적층하였다. 적층은 형성되어 투명하게 된 후 바로 조밀하고 미세한 투명한 결정이 포함된 불투명한 층이 되었다. 결정은 육안과 현미경으로 관찰하였다. 적층을 다이-커팅함으로써, 3-층의 패치를 만들었다. 약물-in-접착성 매트릭스는 후면 필름과 릴리스 라이너 사이에 끼여있다. 건조 접착성 매트릭스의 구성을 표 1에 나타내었다. 접착성 매트릭스내 약물 농도는 이의 용해도 보다 높기 때문에(약 3 중량%), 약물은 접착성 매트릭스에 포화되어 있다. 따라서, 접착성 매트릭스에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 둘다가 포함되었다. 본 실시예에서, 용해되지 않은 옥시부티닌 염기는 접착성 매트릭스에 분산된 결정 형태로 존재하였다. 이처럼, 패치는 결정 약물-in-접착성 매트릭스 패치이다. 실시예 1에서, 옥시부티닌 염기 결정은 블랜드에 완전하게 용해되지 않았다. 따라서, 블랜드에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함되어 있으며, 즉, 블랜드는 옥시부티닌 염기의 포화 용액이다. 이는, 옥시부티닌 염기 대 에틸 아세테이트의 비율을 조절함으로 행하였다. 결정화 핵인 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정은 용매가 제거된 후 용해된 옥시부티닌 염기의 신속한 재결정화를 촉매하였다. 건조 온도(50 ℃)는 옥시부티닌 염기 결정의 용융점 보다 낮았기 때문에, 건조 과정 동안에 생긴 결정과 블랜드에 있는 결정은 용융되지 않았다.
실시예 2. 용매를 이용한 결정 약물-in-폴리실록산 접착성 매트릭스의 제조 방법
본 실시예의 접착성 매트릭스의 조성은 표 1에 나타나있다. 적층과 실시예 2의 패치는 실시예 1과 동일하게 제조하였다. 실시예 2의 패치는 결정 약물-in-접착성 매트릭스 패치이다.
실시예 3. 용매를 이용한 결정 약물-in-폴리실록산 접착성 매트릭스의 제조 방법
본 실시예의 접착성 매트릭스는 실시예 1과 동일하게 제조하였으며, 단 Bio-PSA 7-4302 대신 Bio-PSA 7-4301을 사용하였다. Bio-PSA 7-4301은 폴리실록산 접착제의 헵탄 용액이다. Bio-PSA- 7-4301에서 폴리실록산은 실제 Bio-PSA7-4302의 폴리실록산 접착제와 동일하다. 헵탄은 옥시부티닌 염기에 대해 빈용매이기 때문에, 대부분의 옥시부티닌 염기 결정들은 블랜드에 용해되지 않았다. 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정은 전-용해된 옥시부티닌 염기의 신속한 재결정화를 시드화하였다. 수득되는 패치는 결정 약물-in-접착성 매트릭스 적층이었다.
실시예 4. 용매를 이용한 비정질 약물-in-폴리실록산 접착성 매트릭스의 제조 방법
본 실시예에서, 89.53 g의 Bio-PSA 7-4302(에틸 아세테이트에 용해된 60.2% 폴리실록산 접착제 고형물), 12.25 g의 미분화된 옥시부티닌 염기, 1.75 g의 이소프로필 팔미테이트, 2.10 g의 콜로이달 실리콘 다이옥사이드(CSD) 및 10.73 g의 부가적인 에틸 아세테이트를 유리병에 넣었다. 내용물을 1분간 초음파 처리한 후, 고형물을 나무 스파출라로 혼합하였다. 내용물을 다시 9분간 초음파 처리하여, CSD를 용매화하고, 기계 혼합기로 3분간 교반하여 옥시부티닌 염기를 모두 용해시켰다. 유리병을 밤새 회전시켜 공기를 제거한 후, 분산된 CSD와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함되어 있지 않은 액체 블랜드를 수득하였다. 이 블랜드를 플루오로폴리머 코팅된 릴리스 라이너 Scotchpak™ 1022에 코팅하고, 실온에서 4분간, 50 ℃에서 90분간 건조하거나, 또는 실온에서 4분간, 40 ℃에서 4분간, 그리고 85 ℃에서 15분간 건조하였다. 폴리에스테르 후면 필름(Mediflex 1200, 평탄한 폴리에스테르 측)을 건조 접착성 매트릭스에 적층하였다. 적층은 형성된 후 바로 불투명하고 옥시부티닌 결정이 없었으며, 불투명하게 유지되었으며 옥시부티닌 결정은 없었다. 블랜드에는 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함되어 있지 않았고, 후면 필름의 접착제 접촉면은 결정화를 촉진시키지 않는 폴리에스테르 면이고, 또한 실리콘 코팅된 릴리스 라이너 면(평탄한 플루오로폴리머가 코팅된 면)은 폴리에스테르 상의 결정화를 촉진시키지 않는 실리콘 코팅이기 때문에, 수득되는 적층에는 옥시부티닌 염기 결정이 없었다. 접착성 매트릭스내 약물 농도는 이의 용해도 보다 높기 때문에(약 3 중량%), 약물은 접착성 매트릭스에 포화되었다. 따라서, 접착성 매트릭스에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 둘다가 포함되어 있다. 본 실시예에서, 용해되지 않은 옥시부티닌 염기는 접착성 매트릭스에 분산된 비정질 형태로 존재하였다. 적층은 비정질 약물-in-접착성 매트릭스 적층이다. 현미경 검경을 통해, 접착성 매트릭스에 결정이 존재하지 않는다는 것을 확인하였다.
실시예 5 내지 9. 용매를 이용한 비정질 약물-in-폴리실록산 접착성 매트릭 스의 제조 방법
실시예 5 내지 9의 적층을 실시예 4와 동일하게 제조하였다. 접착성 매트릭스는 후면 Mediflex®의 평탄한 폴리에스테르 측과 릴리스 라이너 Scotchpak™ 1022 사이에 끼여있다. 실시예 4 내지 9의 적층은 불투명하며 결정이 없었다.
표 2. PIB 기반의 건조 접착성 매트릭스의 조성
실시예 # 중량%
101 111 121 132 143 15 163 17
옥시부티닌 염기 17.5 17.5 17.5 23.81 19.08 17.5 14.80 17.5
PIB 31.59 31.14 30.68 50.00 32.95 38.75 37.77 45.5
폴리부텐 37.91 37.36 36.82 21.43 37.90 38.75 44.14 0
1,3-부틸렌 글리콜 3 3 3 1.90 0.92 0 0 0
디프로필렌 글리콜 5 0 5 2.86 0.97 0 0 0
프로필렌 글리콘 0 6 2 0 0 0 0 32
미네랄 오일 0 0 0 0 0 0 0 32
CSD 5 5 5 0 8.18 5 3.20 5
총 100 100 100 100 100 100 100 100
1실시예 8 내지 10에 기술된 건조 조건하에서, 40% - 50%의 1,3-부틸렌, 40% - 50%의 디프로필렌 글리콜 및 40% - 50%의 프로필렌 글리콜의 소실을 건조 적층의 GC 분석을 통해 확인하였다. 2실시예 11에 기술된 건조 조건하에서, 50% - 60%의 1,3-부틸렌 및 50% - 60%의 디프로필렌 글리콜의 소실은 건조 적층의 GC 분석을 통해 확인하였다. 3건조한 적층에 존재하는 1,3-부틸렌 함량과 디프로필렌 글리콜 함량은 GC에 의해 정확한 양을 결정하였다.
실시예 10: 용매를 이용한 결정 약물-in-PIB 접착성 매트릭스의 제조 방법
본 실시예에서, 49.95 g의 폴리이소부텐 용액(헵탄에 용해된 25.3% 폴리이소부텐, 평균 분자량이 1,200,000인 고분자량("HMW")의 폴리이소부텐 대 평균 분자량 이 350,000인 저분자량("LMW")의 폴리이소부텐의 비율은 55/45임) 및 15.16 g의 폴리부텐, 1.20 g의 1,3-부텐 글리콜 및 2.00 g의 디프로필렌 글리콜을 병에 넣었다. 여기에, 2.00 g의 콜로이달 실리콘 다이옥사이드를 교반하면서 첨가하였다. 7.00 g의 미분화된 옥시부티닌 염기와 추가적인 36.98 g의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 혼합한 후, 병을 밤새 회전시켜, 포획되어 있는 공기를 제거하였다. 분산된 CSD와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함된 액체 블랜드가 수득되었다. 이 블랜드를 실리콘 코팅된 릴리스 라이너에 코팅하고, 실온에서 5분, 500 ℃에서 90분간 건조하였다. 폴리에스테르 후면 필름(Mediflex® 1200, 평탄한 폴리에스테르 면)을 건조 접착성 매트릭스에 적층하였다. 이 적층은 형성시킨 후 바로 투명하였으나, 조밀하고 미세한 결정이 포함된 불투명 층으로 되었다. 결정은 육안과 현미경으로 관찰하였다. 적층을 다이-커팅함으로써, 3-층의 패치를 만들었다. 약물-in-접착성 매트릭스는 후면 필름과 릴리스 라이너 사이에 끼여있다. 건조 접착성 매트릭스의 구성은 표 2에 나타내었다. 접착성 매트릭스내 약물 농도는 이의 용해도 보다 높기 때문에(약 3 중량%), 약물은 접착성 매트릭스에 포화되었다. 따라서, PIB 접착성 매트릭스에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 둘다가 포함되어 있다. 본 실시에서, 용해되지 않은 옥시부티닌 염기는 PIB 매트릭스에 결정 형태로 존재하였다. 패치는 결정 약물-in-접착성 매트릭스 패치였다. 실시예 8에서, 옥시부티닌 염기 결정은 헵탄이 포함된 블랜드에 완전히 용해되지 않아, 옥시부티닌 염기의 용해도는 낮았다. 따라서, 블랜드에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함되어 있으며, 즉, 블랜드는 옥시부티닌 염기의 포화 용액이다. 결정화 핵을 이루는 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정은 용매 제거 후 용해된 옥시부티닌 염기의 신속한 재결정화를 촉매하였다. 건조 온도(500 ℃)는 옥시부티닌 염기 결정의 용융점 보다 낮았기 때문에, 건조 과정 동안에 생긴 결정과 블랜드에 있는 결정은 용융되지 않았다.
실시예 11 및 12: 용매를 이용한 결정 약물-in-PIB 접착성 매트릭스의 제조 방법
실시예 11 및 12의 접착성 매트릭스를 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 실시예 11 및 12의 조성은 표 2에 나타내었다.
실시예 13: 열처리에 의한 접착성 매트릭스내 용해된 약물의 결정화
본 실시예의 적층은 실시예 10의 적층과 동일하게 제조하였다. 릴리스 라이너 Medirelease® 2249에 접착 물질을 코팅한 후, 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 포함된 접착성 매트릭스를 실온에서 5분, 85 ℃에서 12분간 건조하였다. 평탄한 후면 필름 Mediflex® 1200 폴리에스테르 면을 접착 매트릭스에 적층하였다. 적층은 초기에는 투명하고 결정이 없었지만, 제조한 후 1달째에 조밀한 결정이 형성되었다. 이는, 약물이 젖은 접착 블랜드에 완전하게 용해되지 않는다면, 약물의 용융점 이상의 온도로 가열하더라도 접착성 매트릭스에 미세한 입자로서 약물 분자가 균등하게 분산되지 않거나 또는 안정적인 비정질 약물-in-접착성 매트릭스가 형성되지 않음을 의미한다.
실시예 14: 용매를 이용한 비정질 약물-in-폴리이소부텐 접착성 매트릭스의 제조
본 실시예에서, 119.02 g의 폴리이소부텐(헵탄에 용해된 25% 폴리이소부텐, 평균 분자량("MW")이 1,200,000인 고분자량의 폴리이소부텐 대 평균 분자량이 350,000인 저분자량의 폴리이소부텐의 비율은 55/45임) 및 34.77 g의 폴리부텐, 6.00 g의 1,3-부텐 글리콜 및 4.00 g의 디프로필렌 글리콜을 병에 넣었다. 여기에, 7.50 g의 콜로이달 실리콘 다이옥사이드를 교반하면서 첨가하였다. 17.50 g의 미분화된 옥시부티닌 염기, 96.59 g의 에틸 아세테이트 및 27.12 g의 추가 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 혼합한 후, 병을 밤새 회전시켜, 포획되어 있는 공기를 제거하여, 분산된 CSD가 포함되어 있으며 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 없는 액체 블랜드가 수득되었다. 이 블랜드를 실리콘 코팅된 Medirelease® 2249 릴리스 라이너에 코팅하고, 실온에서 5분, 50 ℃에서 90분간 건조하거나, 또는 실온에서 4분, 85 ℃에서 15분, 400 ℃에서 4분간 건조하였다. 폴리에스테르 후면 필름(Mediflex® 1200, 평탄한 폴리에스테르 면)을 건조 접착성 매트릭스에 적층하였다. 이 적층은 형성시킨 후 바로 투명하였으며, 옥시부티닌 결정이 없었으며, 투명하고 옥시부티닌 결정이 없게 유지되었다. 블랜드에는 용해 제거 후 재결정화를 시드화하는 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 결정이 없으며, 후면 필름의 접착성 매트릭스 접촉면(평탄한 폴리에스테르면)과 릴리스 라이너의 접착성 매트릭스 접촉면(평탄한 실리콘 코팅된 면)이 결정화를 촉매하지 않기 때문에, 수득되는 적층에 는 옥시부티닌 염기 결정이 없었다. 또한, 접착성 매트릭스내 약물 농도는 이의 용해도 보다 높기 때문에(약 3 중량%), 약물은 접착성 매트릭스에 포화되었다. 따라서, PIB 접착성 매트릭스에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되지 않은 옥시부티닌 염기 둘다가 포함되어 있다. 본 실시에서, 용해되지 않은 옥시부티닌 염기는 PIB 매트릭스에서 비정질 형태로 존재하였다. 적층은 비정질 약물-in-접착성 매트릭스 적층이다. 현미경 관찰로, 접착성 매트릭스에 결정이 없는 것으로 확인되었다.
실시예 15 및 17을 실시예 14와 동일하게 제조하였다. 본 실시예들에서, 적층은 비정질 약물-in-접착성 매트릭스이다.
실시예 16: 핫 멜트 압출 방법을 이용한 약물-in-PIB 접착성 매트릭스의 제조
본 실시예에서, 접착성 매트릭스를 핫 멜트 압출 방법으로 제조하였다. 압출 온도는 PIB, 폴리부텐 및 옥시부티닌 염기가 모두 용융하는 1100 ℃였다. CSD와 글리콜은 접착성 매트릭스에 분산되어 있다. 전체 옥시부티닌 염기를 접착성 매트릭스에 압출 온도에서 분자 수준으로 용해 또는 분산시켰다. 얇은 매트릭스 필름을 평탄한 릴리스 라이너로 압출하고, 평탄한 릴리스 라이너로 적층하였다.
실시예 16에서 수득한 적층은 투명하고 옥시부티닌 염기 결정이 없었으며, 투명하고 옥시부티닌 염기 결정이 없는 상태로 유지되었다. 접착성 매트릭스내 약물 농도는 이의 용해도 보다 높기 때문에(약 3 중량%), 약물은 접착성 매트릭스에 포화되었다. 따라서, PIB 접착성 매트릭스에는 용해된 옥시부티닌 염기와 용해되 지 않은 옥시부티닌 염기 둘다가 포함되어 있다. 본 실시에서, 용해되지 않은 옥시부티닌 염기는 PIB 매트릭스에 분산된 비정질 형태로 존재하였다. 적층은 비정질 약물-in-접착성 매트릭스 적층이었다. 현미경 검경으로, 접착성 매트릭스에 결정이 존재하지 않다는 것을 확인하였다.
시험관내 플럭스 데이타
시험관내 플럭스 연구를 프란츠 세포와 인간 시체 상피를 이용하여 인큐베이터에서 32 ℃에서 수행하였다. 옥시부티닌 염기는, 최대 96시간의 여러 시간 대에 피부를 통과하여 리셉터 페이스(receptor phase)로 침투하였다. 분석은 HPLC로 수행하였다. 각 실험은 상이한 피부 공여체와 공여체 당 4개의 리플리케이트로 구성되었다.
인간 시체 상피를 통한 96시간의 누적 플럭스 결과는 표 3에 나타내었다. 비정질 옥시부티닌 염기-in-접착성 매트릭스의 플럭스는 결정 옥시부티닌 염기-in-접착성 매트릭스의 플럭스에 비해 약 250% 내지 약 600% 높다.
표 3. 96시간에 누적 피부(인간 시체 상피) 플럭스
Figure 112009059785805-PCT00001
표 4. Gurley 4340 자동 덴소미터에 의한 평탄성
후면 필름 내츨 외측
평탄성 (표준 Gurley 초) 화합물 평탄성 (표준 Gurley 초) 화합물
Mediflex® 1000 13360 LLDPE/LDPE 13397 LLDPE/LDPE
3M Cotran™ 9722 21620 폴리올레핀 12555 폴리올레핀
Mediflex® 1201 7240 PET 17871 PE/9% EVA
Mediflex® 1200 20719 PET 14245 PE/9% EVA
Dow Chemical BLF 2050 16783 EVA/올레핀 17620 EVA/올레핀
표 4에는 Gurley 4340 덴소미터로 측정한 후면 필름 표면 평탄성 데이타가 기재되어 있다. 또한, 표 4에는 다양한 후면 필름 표면의 여러가지 화학 조성이 기재되어 있다. 본 발명의 발명자들은, 비정질 옥시부티닌 염기-in-실리콘 접착성 매트릭스가 평탄한 Mediflex® 1200 폴리에스테르면과 Scotchpak™ 1022 사이에 끼여있다면 결정화되지 않는다는 것을 발견하였다. 그러나, 동일한 옥시부티닌 염기-in-접착성 매트릭스가 거친 Mediflex® 1000 폴리올레핀/EVA 공중합체 측과 Scotchpak™ 1022 사이에 끼여 있게 되면 결정이 형성되었다.
표 5: 비정질 옥시부티닌 염기-in-접착성 매트릭스의 결정화에 대한 후면 필름 표면의 영향
실시예 접착성 매트릭스 조성이 동일한 실시예 후면 필름 릴리스 라이너 적층에서 후면과 라이너 사이의 비정질 옥시부티닌염-in 접착성 매트릭스
실시예 29 실시예 4 Mediflex® 1200, 광택성 폴리에스테르 측, 평탄 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 결정 없음
실시예 30 실시예 5 Mediflex® 1200, 광택성 폴리에스테르 측, 평탄 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 결정 없음
실시예 31 실시예 6 Mediflex® 1200, 광택성 폴리에스테르 측, 평탄 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 결정 없음
실시예 32 실시예 7 Mediflex® 1200, 광택성 폴리에스테르 측, 평탄 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 결정 없음
실시예 33 실시예 5 듀퐁 폴리에스테르 타입 S, 평탄 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 결정 없음
실시예 34 실시예 7 듀퐁 폴리에스테르 타입 S, 평탄 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 결정 없음
실시예 35 실시예 5 Mediflex® 1200, 무광택 EVA 측, 거침 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 약 1주일만에 결정이 형성됨
실시예 36 실시예 7 Mediflex® 1200, 무광택 EVA 측, 거침 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 약 1주일만에 결정이 형성됨
실시예 37 실시예 7 Mediflex® 1000, 광택성 폴리에틸렌 측, 다른 무광택면 보다 더 평탄함 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 약 2주일만에 결정이 형성됨
실시예 38 실시예 7 Mediflex® 1000, 무광택 폴리에틸렌 측, 다른 면 보다 거침 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 약 2주일만에 결정이 형성됨
실시예 39 실시예 8 Cotran™ 9722, Mediflex® 1200 만큼 평탄함, 폴리에스테르 측 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측, 평탄 약 2주일만에 결정이 형성됨
실시예 40 실시예 8 Mediflex® 1201, Mediflex® 1200 보다 거침 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측 결정 없음
실시예 41 실시예 8 Mediflex® 1200, 손에 의해 주름짐 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측 결정 없음
실시예 42 실시예 7 Dow BLF 2050 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측 결정 없음
실시예 43 실시예 8 Dow Corning 실리콘 막 7-4107 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측 결정 없음
실시예 44 실시예 8 Dow Corning 실리콘 코팅된 Mediflex® 1000 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측 결정 없음
실시예 45 실시예 8 Mediflex® 1000 상의 실리콘 7-4302/CSD 플라시보 층 Scotchpak™ 1022 플루오로폴리머 측 결정 없음
실시예 46 실시예 14 Mediflex® 1200 폴리에스테르 측 Medirelease® 2249 결정 없음
실시예 47 실시예 16 Mediflex® 1000 Medirelease® 2249 약 2주일만에 결정이 형성됨
표 2에는, 라이너 또는 필름의 표면 화학 조성이 결정화에 작용함을 나타내는 데이타가 기술되어 있다. 폴리에스테르 후면 필름(Mediflex® 1200 및 Mediflex® 1201)의 거침성과는 관계없이, 결정화는 폴리에스테르 후면 필름과 Scotchpak™ 1022 릴리스 라이너 사이에 끼여있는 비정질 약물-in-접착성 매트릭스 상에서는 발생하지 않았다. 그러나, 폴리올레핀 필름이나 폴리에틸렌 후면 필름(Mediflex® 1000 및 3M Cotran™ 9722)의 평탄성과는 관계없이, 폴리올레핀 후면 필름과 Scotchpak™ 1022 릴리스 라이너 사이에 끼인 비정질 옥시부티닌 염기-in-접착성 매트릭스에서는 결정이 형성되었다. 이처럼, 테스트 결과는, 폴리에스테르 후면 필름이 옥시부티닌 염기의 결정화를 개시하기에 적절한 핵이나 또는 시딩 입자를 가지고 있지 않음을 의미한다. 그러나, 폴리올레핀과 올레핀/저수준의 EA 공중합체 후면 필름은 옥시부티닌 결정화를 개시하기에 적절한 핵을 가지고 있었다.
또한, 동일한 비정질 옥시부티닌 염기-in-실리콘 접착성 매트릭스가 플루오로폴리머가 코팅된 릴리스 라이너(예, Scotchpak™ 1022)와, 비-폴리올레핀 후면 필름(예, 듀퐁 폴리에스테르 타입 S 필름), 실리콘 코팅된 폴리올레핀 후면 필름, 또는 Bio-PSA 7-4302/콜로이달 실리콘 다이옥사이드 플라시보 층 사이에 적층되었을 때에는 결정화가 발생하지 않았다.
마찬가지로, 비정질 옥시부티닌 염기-in-PIB 접착성 매트릭스가 실리콘 릴리 스 라이너와 Mediflex® 1000 및 Mediflex 1200의 올레핀/EVA 측과 같은 폴리올레핀 후면 필름 사이에 적층되었을 때에는, 옥시부티닌 염기의 결정화가 발생하였다. 그러나, 동일한 비정질 옥시부티닌 염기-in-PIB 접착성 매트릭스가 실리콘 코팅된 릴리스 라이너와 Mediflex® 1200의 폴리에스테르 측과 같은 폴리에스테르 후면 필름 사이에 적층되었을 때에는 결정화는 이루어지지 않는다.
표 6. 폴리실록산 매트릭스에서 옥시부틴닌 염기의 비정질 형태의 안정성에 대한 열-경화성 다이-컷 패치의 영향(패치 모두 후면 Mediflex® 1200 평탄 폴리에스테르 측 and Scotchpak® 1022 릴리스 라이너를 사용함)
실시예 No. 동일한 접착성 매트릭스 조성의 실시예 릴리스 라이너의 크기 85℃, 15분간 열 경화 20 ℃ 또는 40 ℃, 1달1 20 ℃ 또는 40 ℃, 3달2 냉동 및 해동의 10회 반복후 안정성
실시예 48 실시예 5 접착성 매트릭스 층과 동일 크기. 릴리스 라이너 벗겨지지 않음, 후면슬리팅(slitting) 없음 O 패치 가장자리에서 결정이 관찰됨 1달 보다 더 많은 결정이 관찰됨 패치 가장자리에서 결정이 관찰됨
실시예 49 실시예 5 접착성 매트릭스 층과 동일 크기. 릴리스 라이너 벗겨지지 않음, 후면 슬리팅 없음 X 결정이 관찰되지 않음 신규로 개봉한 파우치내 패치에서 결정이 관찰되지 않음, 그러나 이전 달에 개봉한 패치에서는 결정이 일부 관찰됨 결정이 관찰되지 않음
실시예 50 실시예 5 라이너 벗겨짐, 오버사이즈의 라이너로 교체 X 패치의 가장자리와 무작위로 중앙에 결정이 형성됨 - 패치의 가장자리와 무작위로 중앙에 결정이 형성됨
실시예 51 실시예 5 ,라이너 벗겨짐 오버사이즈의 라이너로 교체, 후면 슬리팅이 있거나 또는 없음 O 결정이 관찰되지 않음 결정이 관찰되지 않음 결정이 관찰되지 않음
실시예 52 실시예 7 접착성 매트릭스 층과 동일 크기. 릴리스 라이너 벗겨지지 않음, 후면 슬리팅 없음 X 패치 가장자리에서 결정이 관찰됨 1달 보다 더 많은 결정이 관찰됨 패치 가장자리에서 결정이 관찰됨
실시예 53 실시예 7 접착성 매트릭스 층과 동일 크기. 릴리스 라이너 벗겨지지 않음, 후면 슬리팅 없음 O 결정이 관찰되지 않음 신규로 개봉한 파우치내 패치에서 결정이 관찰되지 않음, 그러나 이전 달에 개봉한 패치에서는 결정이 일부 관찰됨 결정이 관찰되지 않음
실시예 54 실시예 7 라이너 벗겨짐, 오버사이즈의 라이너로 교체 X 패치의 가장자리와 무작위로 중앙에 결정이 형성됨 - 패치의 가장자리와 무작위로 중앙에 결정이 형성됨
실시예 55 실시예 7 라이너 벗겨짐, 오버사이즈의 라이너로 교체, 후면 슬리팅이 있거나 또는 없음 O 결정이 관찰되지 않음 결정이 관찰되지 않음 결정이 관찰되지 않음
1 패치를 다이-컷하고 파우치에 넣어 22 ℃ 및 40 ℃에서 보관한 후 1달. 2 패치를 다이-컷하고 파우치에 넣어 22 ℃ 및 40 ℃에서 보관한 후 3달
표 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 다이-컷팅이 접착성 매트릭스에서 비정질 형태의 옥시부티닌 염기를 불안정하게 하는 것을 확인되었다. 이처럼, 결정이 패치 가장자리에서 형성되어 중앙 쪽으로 진행되었다. 또한, 층간 분리(delamination)(릴리스 라이너를 벗겨짐, 이를 동일한 릴리스 라이너로 교체하거나 새로운 릴리스 라이너로 교체함)가 접착성 매트릭스에서 옥시부티닌 염기의 비정질 형태를 불안정하게 하는 것으로 확인되었다. 이에, 3주 동안 패치 면적의 약 5%에서 결정이 형성되었다. 아울러, 층간 분리된 패치에서도 임의적으로 결정이 형성되었다. 결정의 양과 결정화 속도는 박피력(peeling force)에 따라 결정된다.
또한, 열-경화성 다이-컷 패치는 후면 슬리팅(slitting) 유무 및 층간 분리 유무에 상관없이 접착성 매트릭스에서 옥시부티닌 염기의 비정질 형태를 안정화시켜, 비정질 약물이 결정화되는 것을 방지하는 것으로 확인되었다.
표 6 및 7에서, 열 경화한 패치들을 열경화하지 않은 오버사이즈의 릴리스 라이너를 가진 패치의 안정성과 비교하였다. 15분간 옥시부티닌 염기의 용융점(약 56 ℃) 보다 높은 온도에서 열 경화시키면 접착성 매트릭스내 옥시부티닌 염기의 비정질 형태를 안정화시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 열-경화한 패치를 실온 또는 40 ℃에서 3달 두더라도 폴리실록산 기반의 접착성 매트릭스에서는 결정 성장이 관찰되지 않았다.
릴리스 라이너가 접착 층과 동일 크기를 가지는 열-경화한 패치의 안정성을 비교하였을 때, 현미경 검경에서 각 시간대(1달 2달, 3달, 6달 및 8달)에 파우치에서 새롭게 꺼낸 패치에서는 결정이 관찰되지 않는 것으로 확인되었다. 그러나, 접착성 매트릭스의 가장자리가 파우치에 접촉하여 파우치에서 패치를 꺼내는 과정에 접착성 매트릭스의 가장자리에 손상이 발생하였기 때문에, 초기에 파우치에서 꺼낸 패치에서는 결정들이 관찰되었다. 이처럼, 접착성 매트릭스의 가장자리 파손은 결정화를 개시시킨다. 그러나, 접착 층과 접촉되게 오버사이즈의 릴리스 라이너를 사용한 경우, 접착성 매트릭스의 가장자리가 파우치에 접하는 것을 예방한다. 아울러, 오버사이즈의 라이너를 열 경화와 조합하여 사용한 경우, 취급시에도 결정화는 방지되었다. 열-경화한 패치에서의 결정 형성은 냉동 및 해동의 10회 실시한 이후에도 이루어지지 않았다. 이러한 결과들은, 다이-컷하지 않은 적층의 접착성 매트릭스내 옥시부티닌 염기의 비정질 형태가 충분한 기간 동안 안정적임을 의미한다. 또한, 열-경화하고 다이-컷한 패치의 접착성 매트릭스내 옥시부티닌 염기의 비정질 형태는 후면 슬리팅 유무 및 층간 분리 유무에 상관없이 충분한 기간 동안 안정적임을 의미한다.
표 7. PIB 매트릭스(후면 Mediflex® 1200 및 릴리스 라이너 Medirelease® 2249)내 옥시부티닌 염기의 비정질 형태의 안정성에 대한 열-경화 및 다이-컷 패치의 효과
매트릭스 조성 릴리스 라이너의 크기 85 ℃, 15분 열 경화 20 ℃ 또는 40 ℃, 1달1 20 ℃ 또는 40 ℃, 3달2 냉동 및 해동의 4회 사이클 후 안정성
실시예 56 실시예 12 접착성 매트릭스 층과 동일 크기. 릴리스 라이너 벗겨지지 않음 X 패치 가장자리에서 결정이 관찰됨 더 많은 결정이 관찰됨 결정이 관찰됨
실시예 57 실시예 12 원래의 라이너를 오버사이즈의 라이너로 교체 O 결정이 관찰되지 않음 결정이 관찰되지 않음 결정이 관찰되지 않음
실시예 58 실시예 14 접착성 매트릭스 층과 동일 크기. 릴리스 라이너 벗겨지지 않음 X 패치 가장자리에서 결정이 관찰됨 더 많은 결정이 관찰됨 결정이 관찰됨
편광 현미경 분석을 올림푸스 BX51로 수행하였다. 시차 주사 열량계("DSC") 및 조절식 DSC를 TA Q-1000 DSC 장치로 수행하였고, 이를 이용하여 비정질 옥시부티닌 염기-in-접착성 매트릭스의 특성을 파악하였고, 적층과 패치에서의 결정의 존재 유무를 결정하였다.
옥시부티닌 염기 결정 분말의 DSC에서는, 약 56 ℃와, -90 ℃ 내지 80 ℃의 유리전이 온도가 아닌 온도에서 급격한 흡열 용융 피크가 나타났다. 1차 시도에서 수득한 DSC 팬(pan)에서의 용융을 -90 ℃로 빨리 냉각시킨 후, 온도를 약 -90 ℃에서 약 80 ℃로 급격하게 높혔다. 이 용융은 유리 전이 온도 약 -20 ℃를 나타내었지만, 흡열 용융 피크는 없었는데, 이는 용융이 비정질 형태에서 이루어졌음을 의미한다. 옥시부티닌 염기-in-실리콘 접착성 매트릭스의 DSC에서는, 흡열 용융 피크와 Tg 약 -120 ℃가 나타났는데, 이는 일부 용해된 옥시부티닌 염기가 포함된 실리콘 접착제의 Tg인 것으로 생각된다. 비정질 옥시부티닌 염기-in-실리콘 접착제의 DSC에서는, 용해된 옥시부티닌 염기를 포함하는 실리콘 접착제의 Tg로 생각되는 Tg 약 -120 ℃와 분산된 비정질 옥시부티닌 염기의 Tg로 생각되는 약 -20 ℃에서의 Tg가 나타났다. 열 경화하지 않은 패치의 경우, 결정은 육안으로도 현미경으로도 패치의 가장자리에서 관찰되었다. 일부 결정이 형성된 패치의 DSC에서는, 2가지 유리 전이 온도(각각 -120 ℃ 및 -20 ℃)와 흡열 용융 피크가 나타났다. 이는, 일부 결정이 형성된 패치에 옥시부티닌 염기 결정과 옥시부티닌 염기 비정질 둘다가 존재한다는 사실과 일치된다.
실시예 59 (활성 제제로서 스코폴아민을 포함하는 경피 전달 장치)
23.83 g의 에틸 아세테이트를 4 g의 스코폴아민 유리 염기에 첨가하였다. 이 용액을 스코폴아민 결정이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액에, 헵탄 중의 PIB 용액(25% 폴리머 고형) 92.31 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 3분간 고속 프로펠라로 혼합하여, 균일한 용액을 만들었다. 그러나, 이 용액은 1시간 동안 상하 회전한 후, 결정들이 많이 형성되었다. 이에, 27.110 g의 더 많은 에틸 아세테이트를 첨가하여, 스코폴아민 결정을 완전하게 용해시켜, 균일한 용액을 만들었다. 이 용액은 밤새 회전시켜 포획된 공기를 제거한 후에도 투명하게 유지되었다. 이 점성의 용액으로 릴리스 라이너 Medirelease® 2249에 코팅한 다음 오븐에서 건조시켜 용매를 제거하고, 후면 필름 Mediflex® 1200 폴리에스테르 측에 적층하였다. 결정 없이 적층이 형성되었다.
실시예 60 (활성 제제로서 날트렉손을 포함하는 경피 전달 장치)
3.15 g의 날트렉손과 0.63 g의 콜로이달 실리콘 다이옥사이드가 들어 있는 병에, 24.5 g의 에탄올을 첨가하였다. 이 혼합물을 혼합하고 초음파 처리기에서 44 ℃로 가열하여, 갈색빛이 도는 탁한 용액을 제조하였다. 날트렉손 결정이 모두 용해되었지만, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드는 분산되었다. 탁한 용액을 약 30 ℃로 냉각시킨 후, 38.16 g의 Duro-Tak 87-2979(45.12% 폴리머 고형물)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3분간 고속의 프로펠러로 혼합하여, 균일한 탁한 용액을 만들었다. 다시, 날트렉손은 모두 용해되었지만, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드는 분산되어 있었다. 이를 밤새 회전시켜 포획된 공기를 제거한 후, 용액을 릴리스 라이너 Mediflex® 2249에 코팅한 다음 오븐에서 건조시켰다. 릴리스 라이너에서 접착제 측을 후면 필름 Mediflex® 1200에 적층하였다. 수득되는 적층에는 날트렉손 결정이 없었다.
실시예 61 (활성 제제로서 날트렉손을 포함하는 경피 전달 장치)
3.55 g의 날트렉손과 0.71 g의 콜로이달 실리콘 다이옥사이드가 있는 유리병에, 8.33 g의 에탄올을 첨가하였다. 이 혼합물을 혼합하고 수조 초음파 처리기에서 약 50 ℃로 가열하였다. 탁한 용액이 형성된 후(즉, 날트렉손 결정은 모두 용해되고 콜로이달 실리콘 다이옥사이드는 분산되어 있음), 이 용액을 약 30 ℃로 냉각시켰다. 여기에 34 g의 Bio-PSA 7-4302를 첨가하였다. 이 혼합물을 2분간 고속의 프로펠라로 혼합하여, 균일한 용액(콜로이달 실리콘 다이옥사이드만 분산되어 있고, 다른 성분들은 모두 용해됨)을 제조하였다. 이 용액을 밤해 회전시켜, 포획된 공기를 제거한 다음, 이를 릴리스 라이너 Scotchpak® 1022에 코팅하여 오븐에서 건조하였다. 후면 필름 Mediflex®을 접착 측에 적층하였다. 형성된 적층에는 날트렉손 결정이 없었다.
본 발명은 구체적인 구현예들을 들어 설명되어 있지만, 이러한 구현예들은 주로 본 발명의 원리 및 용도를 설명하는 것으로 이해된다. 따라서, 첨부된 청구항에 따른 본 발명의 사상과 범위내에서 예시된 구현예들에 대한 다양한 수정을 가할 수 있으며 다른 배열도 생각할 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (118)

  1. 경피 전달 장치로서,
    a) 후면층,
    b) 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태로 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층, 및
    c) 릴리스 라이너를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 제제가 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 활성 제제가 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 활성 제제의 용해도의 약 0.1% 내지 약 10000% 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 활성 제제의 용해도의 약 5% 내지 약 5000% 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  6. 제4항에 있어서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 활성 제제의 용해도의 약 10% 내지 약 1000% 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 후면층과 상기 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며, 결정 핵 또는 결정 시딩(seeding) 입자를 가지고 있지 않은 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 후면층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화된 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리올레핀 필름 및 실리콘 코팅된 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  9. 제7항에 있어서, 상기 후면층은 상기 접착성 매트릭스 층과 동일한 크기인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  10. 제7항에 있어서, 상기 후면층은 상기 접착성 매트릭스 층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  11. 제7항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 폴리에스테르 라이너, 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 라이너, 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너 및 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  12. 제11항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 상기 접착성 매트릭스 층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 상기 접착성 매트릭스 층 보다 약 0.1 mm 내지 약 20 mm 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  14. 제1항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 접착 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  16. 제15항에 있어서, 상기 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 60 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  17. 제1항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 1종 이상의 점착제는 폴리부텐, 미네랄 오일 및 폴리실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  19. 제1항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  20. 제19항에 있어서, 상기 1종 이상의 점착 증강제는 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 아연 옥사이드, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리돈-co-비닐아세테이트, 아크릴레이트 공중합체, 크로스포비돈, 벤토나이트, 클레이, 에틸 셀룰로스 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  21. 제1항에 있어서, 상기 접착 매트릭스 층은 1종 이상의 플럭스 증강제(flux enhancer)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  22. 제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 플럭스 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필 미리스테이트, 펜다데카놀, 옥타데카놀, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 글리세롤 모노에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  23. 제1항에 있어서, 약물 방출 조절막 층과 저장층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  24. 제23항에 있어서, 상기 약물 방출 조절막 층과 상기 저장층 중 적어도 하나는 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  25. 제1항에 있어서, 상기 후면층과 연결되는 오버레이(overlay) 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 오버레이 층은 상기 후면층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  27. 제26항에 있어서, 상기 오버레이 층은 상기 후면층 보다 약 0.01 mm 내지 약 20 mm 더 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  28. 경피 전달 장치로서,
    a) 후면층
    b) 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태로 옥시부티닌을 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층, 및
    c) 릴리스 라이너를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  29. 제28항에 있어서, 상기 옥시부티닌이 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  30. 제29항에 있어서, 상기 옥시부티닌이 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  31. 제28항에 있어서, 상기 옥시부티닌이 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 옥시부티닌의 용해도의 약 0.1% 내지 약 10000% 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  32. 제31항에 있어서, 상기 옥시부티닌이 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 옥시부티닌의 용해도의 약 5% 내지 약 5000% 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  33. 제31항에 있어서, 상기 옥시부티닌의 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 옥시부티닌의 용해도의 약 10% 내지 약 1000% 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  34. 제28항에 있어서, 상기 후면층과 상기 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며, 결정 핵 또는 결정 시딩(seeding) 입자를 가지고 있지 않은 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  35. 제34항에 있어서, 상기 후면층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화된 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리올레핀 필름 및 실리콘 코팅된 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  36. 제34항에 있어서, 상기 후면층은 상기 접착성 매트릭스 층과 동일한 크기인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  37. 제34항에 있어서, 상기 후면층은 상기 접착성 매트릭스 층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  38. 제34항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 폴리에스테르 라이너, 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 라이너, 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너 및 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  39. 제34항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 상기 접착성 매트릭스 층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  40. 제39항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 상기 접착성 매트릭스 층 보다 약 0.1 mm 내지 약 20 mm 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  41. 제28항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 접착 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  42. 제41항에 있어서, 상기 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  43. 제42항에 있어서, 상기 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 60 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  44. 제28항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  45. 제44항에 있어서, 상기 1종 이상의 점착제는 폴리부텐, 미네랄 오일 및 폴리실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  46. 제28항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  47. 제46항에 있어서, 상기 1종 이상의 점착 증강제는 콜로이달 실리콘 다이옥사 이드, 아연 옥사이드, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리돈-co-비닐아세테이트, 아크릴레이트 공중합체, 크로스포비돈, 벤토나이트, 클레이, 에틸 셀룰로스 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  48. 제28항에 있어서, 상기 접착 매트릭스 층은 1종 이상의 플럭스 증강제(flux enhancer)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  49. 제48항에 있어서, 상기 1종 이상의 플럭스 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필 미리스테이트, 펜다데카놀, 옥타데카놀, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 글리세롤 모노에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  50. 제28항에 있어서, 약물 방출 조절막 층과 저장층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  51. 제50항에 있어서, 상기 약물 방출 조절막 층과 상기 저장층 중 적어도 하나는 옥시부티닌을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  52. 제28항에 있어서, 상기 후면층과 연결되는 오버레이(overlay) 층을 더 포함 하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  53. 제52항에 있어서, 상기 오버레이 층은 상기 후면층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  54. 제53항에 있어서, 상기 오버레이 층은 상기 후면층 보다 약 0.01 mm 내지 약 20 mm 더 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  55. 경피 전달 장치로서,
    a) 후면층
    b) 접착성 매트릭스내에 실질적으로 비정질 형태로 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층, 및
    c) 릴리스 라이너를 포함하며,
    상기 활성 제제는 피록시캄(piroxicam), 펜타닐(fentanyl), 날트렉손(naltrexone), 스코폴아민(scopolamine) 및 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  56. 제55항에 있어서, 상기 스테로이드는 에스트로겐, 프로게스토겐, 테스토스테론, 노르게스트렐(noregestrel), 노르에신드론 아세테이트(norethindrone acetate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 레보 노르게스트렐(levonorgestrel) 및 노렐게스트로민(norelgestromin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  57. 제55항에 있어서, 상기 활성 제제가 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  58. 제55항에 있어서, 상기 활성 제제가 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  59. 제55항에 있어서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 활성 제제의 용해도의 약 0.1% 내지 약 10000% 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  60. 제55에 있어서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 활성 제제의 용해도의 약 5% 내지 약 5000% 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  61. 제55항에 있어서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착성 매트릭스에 대한 상기 활성 제제의 용해도의 약 10% 내지 약 1000% 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  62. 제55항에 있어서, 상기 후면층과 상기 릴리스 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며, 결정 핵 또는 결정 시딩(seeding) 입자를 가지고 있지 않은 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  63. 제55항에 있어서, 상기 후면층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화된 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르가 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리올레핀 필름 및 실리콘 코팅된 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  64. 제62항에 있어서, 상기 후면층은 상기 접착성 매트릭스 층과 동일한 크기인 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  65. 제62항에 있어서, 상기 후면층은 상기 접착성 매트릭스 층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  66. 제62항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 폴리에스테르 라이너, 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 라이너, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 라이너, 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리에스테르 라이너 및 플루오로폴리머 코팅을 가진 폴리우레탄 라이너로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  67. 제62항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 상기 접착성 매트릭스 층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  68. 제67항에 있어서, 상기 릴리스 라이너는 상기 접착성 매트릭스 층 보다 약 0.1 mm 내지 약 20 mm 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  69. 제5항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 접착 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  70. 제69항에 있어서, 상기 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  71. 제70항에 있어서, 상기 접착 물질은 접착성 매트릭스에 대해 약 60 중량% 내 지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  72. 제55항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  73. 제72항에 있어서, 상기 1종 이상의 점착제는 폴리부텐, 미네랄 오일 및 폴리실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  74. 제55항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스 층은 1종 이상의 점착 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  75. 제74항에 있어서, 상기 1종 이상의 점착 증강제는 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 아연 옥사이드, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리돈-co-비닐아세테이트, 아크릴레이트 공중합체, 크로스포비돈, 벤토나이트, 클레이, 에틸 셀룰로스 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  76. 제55항에 있어서, 상기 접착 매트릭스 층은 1종 이상의 플럭스 증강제(flux enhancer)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  77. 제76항에 있어서, 상기 1종 이상의 플럭스 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸 렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필 미리스테이트, 펜다데카놀, 옥타데카놀, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 글리세롤 모노에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  78. 제55항에 있어서, 약물 방출 조절막 층과 저장층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  79. 제78항에 있어서, 상기 약물 방출 조절막 층과 상기 저장층 중 적어도 하나는 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  80. 제55항에 있어서, 상기 후면층과 연결되는 오버레이(overlay) 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  81. 제80항에 있어서, 상기 오버레이 층은 상기 후면층 보다 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  82. 제81항에 있어서, 상기 오버레이 층은 상기 후면층 보다 약 0.01 mm 내지 약 20 mm 더 큰 것을 특징으로 하는, 경피 전달 장치.
  83. 비정질 형태로 과포화된 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 접착성 매트릭스의 제조 방법으로서,
    a) 1종 이상의 활성 제제를 접착성 매트릭스 용액에 과포화 농도로 제공할 정도의 양으로, 1종 이상의 활성 제제와 접착 물질을 용매에 용해하는 단계,
    b) 접착성 매트릭스 용액 중의 과포화된 활성 제제를 릴리스 라이너 및 후면층 중 어느 하나에 캐스팅하는 단계,
    c) 용매를 활성 제제의 용융점 온도, 용융점 보다 낮은 온도 또는 용융점 보다 높은 온도에서 제거하여, 활성 제제가 과포화 농도 상태로 존재하는 건조 접착성 매트릭스를 제조하는 단계, 및
    d) 상기 건조 접착성 매트릭스내 과포화된 활성 제제가 릴리스 라이너와 후면층 사이에 있도록, 릴리스 라이너 및 후면층 중 나머지 하나에 건조 접착성 매트릭스 형태의 과포화된 활성 제제를 적층하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 1종 이상의 활성 제제는 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 및 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제83항에 있어서, 상기 릴리스 라이너 및 상기 후면층은 결정화를 유도하지 않으며, 결정 핵 또는 결정 시딩(seeding) 입자를 가지고 있지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제83항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스내 상기 과포화된 활성 제제는 상기 건조 접착성 매트릭스에 액체로서 또는 고형 입자로서 분산된 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 1종 이상의 첨가제는 침투 증강제, 결정 성장 저해제, 점착제, 접착 증강제, 가소제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 1종 이상의 첨가제는 상기 접착성 매트릭스에 약 1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 1종 이상의 첨가제는 상기 접착성 매트릭스에 약 2 중량% 내지 약 25 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제83항에 있어서, 상기 용매는 활성 활성 제제와 상기 접착 물질을 용해시키는데 필요한 양 보다 약 1% 내지 약 200% 많은 양으로 존재되는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제83항에 있어서, 상기 용매는 헵탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제84항에 있어서, 상기 활성 제제는 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 활성 제제는 상기 접착성 매트릭스에 대해 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제83항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스는 상기 접착성 매트릭스 층에 약 50 중량% 내지 약 99 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스는 상기 접착성 매트릭스 층에 약 60 중량% 내지 약 90 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 비정질 형태로 과포화된 1종 이상의 활성 제제를 포함하는 접착성 매트릭스의 제조 방법으로서,
    a) 과포화 농도로 1종 이상의 활성 제제와 접착성 매트릭스를 혼합하는 단계,
    b) 접착성 매트릭스내 과포화 농도의 상기 1종 이상의 활성 제제를, 상기 1 종 이상의 활성 제제를 완전하게 용해하여 상기 접착성 매트릭스내에 균일하게 분산시킬 수 있는 온도에서 열처리하여, 핫 멜트(hot melt)를 제조하는 단계;
    c) 상기 핫 멜트를, 소정의 온도에서 릴리스 라이너 및 후면층 중 어느 하나에 캐스팅하는 단계, 및
    d) 상기 핫 멜트가 상기 릴리스 라이너와 상기 후면층 사이에 있도록, 상기 릴리스 라이너 및 후면층 중 나머지 하나를 상기 핫 멜트에 적층하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 1종 이상의 활성 제제는 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 및 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제96항에 있어서, 상기 릴리스 라이너 및 상기 후면층은 결정화를 유도하지 않으며, 결정 핵 또는 결정 시딩(seeding) 입자를 가지고 있지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제96항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스내 상기 핫 멜트는 상기 접착성 매트릭스에 분산된 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 1종 이상의 첨가제는 침투 증강제, 결정 성장 저해 제, 점착제, 접착 증강제, 가소제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 1종 이상의 첨가제는 상기 접착성 매트릭스에 약 1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 1종 이상의 첨가제는 상기 접착성 매트릭스에 약 2 중량% 내지 약 25 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제96항에 있어서, 상기 활성 제제는 상기 접착성 매트릭스 층에 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 활성 제제는 상기 접착성 매트릭스 층에 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제96항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스는 상기 접착성 매트릭스 층에 약 50 중량% 내지 약 99 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 접착성 매트릭스는 상기 접착성 매트릭스 층에 약 60 중량% 내지 약 90 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 후면층, 접착성 매트릭스 층내에 실질적으로 비정질 형태로 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는 경피 전달 장치의, 결정 핵의 제거 및 우호적인 내부 접착성 매트릭스 환경을 설정하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 경피 전달 장치를 경화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 활성 제제는 옥시부티닌, 피록시캄, 펜타닐, 날트렉손, 스코폴아민 및 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제107항에 있어서, 상기 경화는 상기 활성 제제가 완전히 용해되는 온도에서 상기 경피 전달 장치를 열처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제107항에 있어서, 상기 경화는 상기 경피 전달 장치를 상기 활성 제제의 용융점 보다 약 20℃ 높은 온도로 열처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 제109항 또는 제110항에 있어서, 상기 경화는 상기 장치를 오븐 적외선 빔 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 경화는 약 1초 내지 약 10분의 기간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 기간은 약 3초 내지 약 5분인 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 후면층, 접착성 매트릭스 층내에 실질적으로 비정질 형태로 1종 이상의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착성 매트릭스 층 및 릴리스 라이너를 포함하는 경피 전달 장치의, 보관 및 보호 방법으로서,
    상기 방법인 경피 전달 장치를 파우치에 패키징하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제114항에 있어서, 상기 파우치는 종이, 폴리머 필름, 금속 호일 또는 이의 조합으로 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  116. 제114항에 있어서, 상기 파우치는 상기 릴리스 라이너와 동일한 크기인 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 제114항에 있어서, 상기 파우치는 상기 릴리스 라이너 보다 큰 것을 특징으 로 하는 방법.
  118. 제114항에 있어서, 상기 파우치는 상기 릴리스 라이너 보다 약 0.1 mm 내지 약 20 mm 큰 것을 특징으로 하는 방법.
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