BR112020026099A2 - sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se aos sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) para a administração transdérmica de asenapina que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, tal TTS de asenapina para uso em um método de tratamento, processos de fabricação de tal TTS, assim como asenapina e sistemas terapêuticos transdérmicos que contêm asenapina para uso em um método de tratamento e para um método de tratamento de um paciente humano através da administração transdérmica de asenapina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO QUE CONTÉM ASENAPINA".

CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de asenapina na circulação sistêmica, e processos de fabricação, método de tratamentos e usos dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O agente ativo asenapina (3aRS,12bRS)-rel-5-cloro- 2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol) é um antipsicótico atípico que pertence à família dibenzo-oxepinopirrol, sendo que a estrutura tetracíclica do mesmo não é relacionada àquelas de outros antipsicóticos, tais como Olanzapina, Quetiapina ou Clozapina (estrutura tricíclica), Risperidona, Ziprasidona ou Aripiprazol (estrutura bicíclica). Asenapina é um antagonista nos receptores dopamina D2 e serotonina 5-HT2A com alta afinidade com o último e foi desenvolvida pela Schering-Plough/Organon para o tratamento de esquizofrenia e paranoia aguda associada ao distúrbio bipolar.

[003] Atualmente, asenapina está comercialmente disponível na forma de tabletes sublinguais, que são administrados em intensidades de dosagem de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia (BID) sob os nomes comerciais Sycrest (Swissmedic) e Saphris (Schering-Plough).

[004] A rota de administração sublingual evita o metabolismo de primeira passagem de uma administração oral de modo a aumentar a biodisponibilidade, que está a 35% quando tomado por via sublingual e < 2% caso ingerido. No entanto, a administração sublingual está associada ao gosto amargo ou desagradável, assim como dormência da língua/mucosa oral induzida por um efeito anestésico local, náusea e dores de cabeça. Ademais, comer, beber e fumar não são permitidos imediatamente após dosagem sublingual por 10 min. estas inconveniências podem resultar na obediência reduzida do paciente e administração imprópria, tal como redução de dose, omissão de dose, admissão de fármaco irregular ou uma abstinência completa da admissão de asenapina desejada. A administração sublingual também é difícil de monitorar em pacientes psiquiátricos institucionalizados e pode não ser adequada para crianças, idosos e outros pacientes com dificuldade para engolir, ou para aqueles que não tem capacidade de tomar a medicação por si só.

[005] Asenapina mostra efeitos colaterais que não são incomuns para um fármaco neurolépticos. Sonolência e ansiedade são muito comuns (observados em ≥ 10% dos pacientes). Outros efeitos adversos comuns (≥ 1% a < 10% dos pacientes) incluem ganho de peso e apetite aumentado, distúrbios de sistema nervoso, tais como distonia, acatisia, discinesia, parkinsonismo, sedação, tontura, disgeusia; distúrbios gastrointestinais, tais como hipoestesia oral, náusea, salivação aumentada; aumentos em alanina aminotransferase (ALT), rigidez muscular e fadiga (cansaço).

[006] Asenapina é metabolizada hepaticamente, por meio de, principalmente, CYP1A2 e UGT1A4 (glicuronidação). A relevância clínica dos metabólitos humanos principais N-desmetil-asenapina e glicuronídeo de asenapina N+ permanece controversa. Parece, pelo menos, que os metabólitos não participariam substancialmente no efeito terapêutico. Assim, uma diminuição na quantidade destes metabólitos parece, de modo geral, desejável.

[007] Depois da administração sublingual, asenapina é rapidamente absorvida com concentrações de plasma sanguíneo de pico que ocorrem dentro de 0,5 a 1,5 horas e (em doses terapêuticas) exibe farmacocinética de 2 compartimentos com uma fase de distribuição inicial rápida com uma meia vida de muitas horas, seguida por uma meia vida de disposição terminal mais longa de cerca de 1 dia ou mais. A concentração de plasma sanguíneo exibe, assim, um determinado grau de flutuação com picos de cerca de 1 hora após dose, seguido por uma diminuição de concentração que resulta em um ponto baixo antes da próxima dose, mesmo em estado estável. A diminuição de concentração relativamente rápida também resulta inevitavelmente em múltiplas doses diárias (atualmente duas vezes ao dia), que estão associadas à fraca obediência do paciente, em particular em afecções crônicas.

[008] Tal flutuação poderia ser evitada, ou pelo menos reduzida através da administração transdérmica de asenapina, que evita a diminuição de concentração de plasma entre duas doses em alguma medida fornecendo-se uma liberação prolongada do ativo. Entrega transdérmica de asenapina foi investigada, porém, parece que a entrega transdérmica passiva de asenapina e, em particular, uma liberação constante durante um período de tempo prolongado, é desafiadora. O transporte passivo de agentes ativos a partir de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) através da pele utiliza a força motriz com base no gradiente de concentração entre a concentração de agente ativo no sistema transdérmico e na superfície externa da pele e a concentração na corrente sanguínea. Tal transporte passivo é vantajoso em vista da complexidade do TTS e da conveniência de administração em comparação com TTS que utiliza o transporte ativo, tal como iontoforese ou microporação. Até o momento, nenhum TTS de asenapina comercial está disponível.

[009] Os inventores desenvolveram, anteriormente, um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina que supera as desvantagens mencionadas acima da administração de asenapina atual. Em particular, um TTS que tem capacidade para fornecer uma taxa de permeação suficiente para alcançar uma dose terapeuticamente eficaz foi desenvolvido, em que o mesmo é adequado para uma administração contínua de asenapina em períodos de administração de até 7 dias, por exemplo, 3,5 dias, e que também é fácil e economicamente rentável de fabricar.

[010] No entanto, em termos de estabilidade do TTS fabricado, em particular com relação ao conteúdo de ativo e degradação ativa, inicialmente, assim como mediante armazenamento, a formulação anteriormente desenvolvida ainda tem espaço para melhoramento. Assim, ainda há uma necessidade por formulações de TTS de asenapina melhoradas que forneçam melhor estabilidade sem prejudicar as taxas de permeação cutânea vantajosa.

OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011] É um objetivo da presente invenção fornecer um TTS que supera as desvantagens mencionadas acima da administração de asenapina atual.

[012] Assim, é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS e, em particular, um TTS de tipo matricial, para a administração transdérmica de asenapina, com estabilidade melhorada, e ao mesmo tempo fornecer uma taxa de permeação que é suficiente para alcançar uma dose terapeuticamente eficaz, em particular, em uma administração contínua, fornecer quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina por até 7 dias, durante um período de administração na pele do paciente de até 7 dias (por exemplo, 3,5 dias).

[013] Também é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS e, em particular, um TTS de tipo matricial, para a administração transdérmica de asenapina, com estabilidade melhorada, em que a flutuação em concentração de asenapina no plasma sanguíneo é reduzida em comparação com a administração sublingual, em particular em estado estável.

[014] É outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS e, em particular, um TTS de tipo matricial, para a administração transdérmica de asenapina, com estabilidade melhorada, e que está em conformidade com as necessidades de uma aplicação conveniente em vista do tamanho e espessura e/ou que seja fácil e economicamente rentável de fabricar.

[015] Estes e outros objetivos são realizados pela presente invenção, que, de acordo com um aspecto, se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, sendo que a dita estrutura de camada autoadesiva compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz que contém asenapina que consistem em uma composição de camada de matriz que compreende:

1. asenapina; e

2. um polímero selecionado dentre polímeros acrílicos

3. um polímero adicional; e

4. α-tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 2% da composição de camada de matriz e palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,01% da composição de camada de matriz como estabilizadores.

[016] De acordo com determinadas modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de psicose e mais preferencialmente para uso em um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco, em particular durante a administração por período de tempo prolongado.

[017] Assim, de acordo com determinadas modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar durante um período de administração de cerca de 24 horas a cerca de 168 horas, ou 1 a 7 dias e, em particular, para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar durante um período de administração de cerca de 24 horas, ou 1 dia, de cerca de 48 horas, ou 2 dias, ou de cerca de 84 horas, ou 3,5 dias.

[018] De acordo com outras modalidades, a presente invenção se refere a um método de tratamento e, em particular, um método de tratamento de psicose e mais preferencialmente um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco, que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele de um paciente por um período de tempo prolongado.

[019] Assim, de acordo com determinadas outras modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção por cerca de 24 horas a cerca de 168 horas ou por 1 a 7 dias, ou por cerca de 24 horas, 48 horas ou 84 horas, ou por 1 dia, 2 dias ou 3,5 dias na pele de um paciente.

[020] Tais modos de administração exigem uma troca de uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana ou uma vez por semana do TTS em um tratamento de 24 horas por dia.

[021] De acordo com ainda outro aspecto específico, a invenção se refere a um processo de fabricação de uma camada de matriz para uso em um sistema terapêutico transdérmico que compreende as etapas de:

1) combinar pelo menos os componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol e palmitato de ascorbila, em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento em uma camada de suporte ou em um forro de liberação ou qualquer forro intermediário; e 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada de matriz.

[022] De acordo com determinadas modalidades, a invenção também se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz que contém asenapina que consistem em uma composição de camada de matriz que compreende:

1. asenapina incluída na forma da base livre;

2. um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2- etil-hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila;

3. triglicerídeos de cadeia intermediária em uma quantidade de 5 a 12% da composição de camada de matriz;

4. polivinilpirrolidona solúvel em uma quantidade de 5 a 15% da composição de camada de matriz; e

5.α-tocoferol em uma quantidade de 0,025 a 0,1% da composição de camada de matriz, palmitato de ascorbila em uma quantidade de 0,15 a 0,5% da composição de camada de matriz, e metabissulfito de sódio em uma quantidade de 0,05 a 0,15% da composição de camada de matriz, como estabilizadores;

[023] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema terapêutico transdérmico" (TTS) se refere a um sistema pelo qual o agente ativo (asenapina) é administrado à circulação sistêmica por meio da entrega transdérmica e se refere à unidade de dosagem individual inteira que é aplicada na pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina em uma estrutura de camada autoadesiva e opcionalmente uma sobreposição de adesivo adicional sobre a estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina. A estrutura de camada autoadesiva pode estar localizada em um forro de liberação (uma camada protetora removível), assim, o TTS pode compreender ainda um forro de liberação. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", em particular, se refere a um sistema que fornece entrega transdérmica passiva que exclui transporte ativo como nos métodos que incluem iontoforese ou microporação.

[024] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina" ou "estrutura de camada autoadesiva que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina" se refere à estrutura que contém agente ativo que fornece a área de liberação para asenapina durante a administração. A sobreposição de adesivo acrescenta ao tamanho geral do TTS, porém, não acrescenta à área de liberação. A estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina compreende uma camada de suporte e pelo menos uma camada que contém asenapina.

[025] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de agente ativo no TTS suficiente para fornecer, caso administrado pelo TTS a um paciente, níveis de asenapina no sangue de uma faixa similar (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 1000% conforme medido como uma AUC) em comparação com níveis sanguíneos obtidos em administração de estado estável de 5 mg de asenapina sublingual duas vezes ao dia durante um período de tempo prolongado predefinido (por exemplo, 1, 3,5 e 7 dias). Um TTS contém normalmente mais ativo no sistema do que é, de fato, fornecido à pele e à circulação sistêmica. Esta quantidade em excesso de agente ativo é normalmente necessária para fornecer força motriz suficiente para o transporte passivo do TTS para a circulação sistêmica.

[026] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo" e semelhantes, assim como o termo "asenapina" se referem à asenapina em qualquer forma química e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limitação, asenapina em sua forma de base livre, asenapina protonada ou parcialmente protonada, sais de asenapina e, em particular, sais de adição de ácido formados pela adição de um ácido inorgânico ou orgânico, tal como cloridrato de asenapina ou maleato de asenapina, hidratos, complexos e assim por diante, assim como asenapina na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas, e quaisquer misturas das formas mencionadas acima. A asenapina, quando contida em um meio, tal como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou dissolvida em parte e dispersa em parte.

[027] Quando asenapina é mencionada para ser usada em uma forma particular na fabricação do TTS, isto não exclui interações entre esta forma de asenapina e outros ingredientes da estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina, por exemplo, formação ou complexação de sal, no TTS final. Isto significa que, mesmo que a asenapina seja incluída em sua forma de base livre, a mesma pode estar presente no TTS final em forma protonada ou parcialmente protonada ou na forma de um sal de adição de ácido, ou, se estiver incluída na forma de um sal, partes da mesma podem estar presente como base livre no TTS final. A menos que seja indicado de outra forma, em particular, a quantidade de asenapina na estrutura de camada autoadesiva se refere à quantidade de asenapina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculada com base na asenapina na forma da base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 28,6 mg) de base de asenapina ou b) 0,1 mmol (igual a 40,2 mg) maleato de asenapina é incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de asenapina na estrutura de camada autoadesiva é, dentro do significado da invenção, em ambos os casos, de 0,1 mmol ou 28,6 mg.

[028] O material de partida de asenapina incluído no TTS durante a fabricação do TTS pode estar na forma de partículas. Asenapina pode, por exemplo, estar presente na estrutura de camada autoadesiva na forma de partículas e/ou dissolvida.

[029] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" se refere a um sólido, material particulado que compreende partículas individuais, as dimensões das mesmas são desprezíveis em comparação com o material. Em particular, as partículas são sólidas, que incluem sólidos plásticos/deformáveis, que incluem materiais amorfos e cristalinos.

[030] Dentro do significado desta invenção, o termo "dispersar" se refere a uma etapa ou uma combinação de etapas em que um material de partida (por exemplo, asenapina) não está totalmente dissolvido. Dispersar, no sentido da invenção, compreende a dissolução de uma parte do material de partida (por exemplo, partículas de asenapina), dependendo da solubilidade do material de partida (por exemplo, a solubilidade de asenapina na composição de revestimento).

[031] Existem dois tipos principais de TTS que usam entrega de agente ativo passiva, isto é, TTS de tipo matricial e TTS de tipo reservatório. No TTS de tipo matricial o agente ativo é incluído em uma matriz, enquanto em um TTS de tipo reservatório o agente ativo é incluído em um reservatório de líquido ou semilíquido. A liberação do agente ativo em um TTS de tipo matricial é principalmente controlada pela matriz que inclui o próprio agente ativo. Em contraste com isto, um

TTS de tipo reservatório necessidade de uma membrana de controle de taxa que controla a liberação do agente ativo. TTS de tipo matricial são vantajosos, em que, em comparação com o TTS de tipo reservatório, normalmente nenhuma membrana de determinação de taxa é necessária e nenhum despejo de dose pode ocorrer devido à ruptura de membrana. Em resumo, sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) de tipo matricial são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes para o uso pelos pacientes.

[032] Dentro do significado desta invenção, "TTS de tipo matricial" se refere a um sistema ou estrutura, em que o ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de um carreador polimérico, isto é, a matriz, que forma com o agente ativo e, opcionalmente, os ingredientes restantes uma camada de matriz. Em tal sistema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo a partir do TTS. Um TTS de tipo matricial também pode incluir uma membrana de controle de taxa.

[033] TTS com uma membrana de controle de taxa e um reservatório que contém agente ativo líquido ou semilíquido, em que a liberação do agente ativo a partir do TTS é controlada pela membrana de controle de taxa, são denominados pelo termo "TTS de tipo reservatório". TTS de tipo reservatório não devem ser entendidos como do tipo matricial dentro do significado da invenção. Em particular, dentro do significado desta invenção, sistemas de micro reservatório (sistemas bifásicos que têm uma fase que contém ativo interna em uma fase matricial externa), considerados na técnica como uma mistura entre um TTS de tipo matricial e um TTS de tipo reservatório, são considerados como do tipo matricial dentro do significado da invenção. TTS de tipo matricial pode, em particular, estar na forma de um TTS de tipo "fármaco em adesivo" que se refere a um sistema em que o ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de uma matriz de adesivo sensível à pressão.

[034] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de matriz" se refere a qualquer camada que contém o ativo homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de um carreador polimérico. Tipicamente, uma camada de matriz está presente em um TTS de tipo matricial como a camada que contém agente ativo. Um TTS de tipo reservatório pode compreender, ainda a uma camada de reservatório e uma membrana de controle de taxa, uma camada de adesivo adicional que serve como uma camada de contato com a pele. Em tal TTS de tipo reservatório, a camada de adesivo adicional é frequentemente fabricada como uma camada livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo migrará do reservatório para a camada de adesivo adicional ao longo do tempo, até que um equilíbrio seja alcançado. Portanto, em tal TTS de tipo reservatório, após algum tempo de equilíbrio, a camada de adesivo adicional contém o agente ativo e deve ser considerada como uma camada de matriz no sentido da presente invenção.

[035] A camada de matriz é a camada solidificada final, por exemplo, obtida após revestimento e secagem da composição de revestimento que contém solvente. A camada de matriz também pode ser fabricada laminando-se duas ou mais das tais camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas) da mesma composição para fornecer o peso de área desejado. A camada de matriz pode ser autoadesiva (na forma de uma matriz de adesivo sensível à pressão) ou o TTS pode compreender uma camada de contato com a pele adicional de um adesivo sensível à pressão para fornecer aderência suficiente. Em particular, a camada de matriz é uma matriz de adesivo sensível à pressão.

[036] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" se refere a um material que, em particular, adere com a pressão do dedo, é permanentemente aderente, exerce uma forte força de retenção e deve ser removível de superfícies lisas sem deixar um resíduo. Uma camada de adesivo sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoadesiva", isto é, fornece adesão na pele de modo que, tipicamente nenhum auxílio adicional para fixação na pele seja necessário. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada de adesivo sensível à pressão para contato com a pele que pode ser fornecida na forma de uma matriz de adesivo sensível à pressão ou na forma de uma camada adicional, isto é, uma camada de adesivo sensível à pressão de contato com a pele. Uma sobreposição de adesivo ainda pode ser utilizada para promover adesão.

[037] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" se refere a uma camada incluída no TTS para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Quando o TTS compreende uma camada de contato com a pele, as outras camadas não estão em contato com a pele e não necessariamente têm propriedades autoadesivas. Conforme apresentado acima, a camada de contato com a pele pode, ao longo do tempo, absorver partes do agente ativo e, então, pode ser considerada como uma camada de matriz. A área de liberação é fornecida pela área da camada de matriz. Uma camada de contato com a pele pode ser usada para aprimorar a aderência. Os tamanhos de uma camada de contato adicional com a pele e a camada de matriz são normalmente coextensivos e correspondem à área de liberação.

[038] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso de área" se refere ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada de matriz, fornecido em g/m2. Os valores de peso de área estão sujeitos a uma tolerância de ± 10%, preferencialmente ± 7,5%, devido à variabilidade de fabricação.

[039] Se não for indicado de outra forma, "%" se refere à % em peso.

[040] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero" se refere a qualquer substância que consiste nas denominadas unidades de repetição obtidas polimerizando-se um ou mais monômeros, e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero e copolímeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Polímeros podem ter qualquer arquitetura, tal como polímeros lineares, polímero em estrela, polímeros em pente, polímeros em escova, ter quaisquer disposições de monômero no caso de copolímeros, por exemplo, copolímeros de alternação, estatísticos, em bloco, ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia dependendo do tipo de polímero e é conhecido pela pessoa habilidosa. Polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de 2000, preferencialmente acima de 5000 e mais preferencialmente acima de 10000 Dalton. Correspondentemente, compostos com um peso molecular abaixo de 2000, preferencialmente abaixo de 5000 ou mais preferencialmente abaixo de 10000 Dalton são normalmente denominado oligômeros.

[041] Dentro do significado desta invenção, o termo "grupos funcionais" se refere aos grupos hidróxi e ácido carboxílico.

[042] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" se refere a uma substância que tem capacidade para reticular grupos funcionais contidos no polímero.

[043] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobreposição de adesivo" se refere a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo e maior em área do que a estrutura que contém agente ativo e fornece área adicional que adere na pele, porém, nenhuma área de liberação do agente ativo. A mesma, deste modo, aprimora as propriedades adesivas gerais do TTS. A sobreposição de adesivo compreende uma camada de suporte e uma camada de adesivo.

[044] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" se refere a uma camada, que sustenta, por exemplo, a camada que contém asenapina ou forma o suporte da sobreposição de adesivo. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e, normalmente, a camada de suporte da camada que contém asenapina é oclusiva, isto é, substancialmente impermeável para o agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração, e assim evita a perda de ativo ou contaminação cruzada, de acordo com requisitos regulamentares.

[045] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por determinados parâmetros, conforme medido em um teste de permeação cutânea in vitro.

[046] O teste de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão de Franz, com pele humana ou de animal e preferencialmente com pele humana de espessura dividida dermatomizada com uma espessura de 800 m e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato de pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32ºC com 0,1% de azida salina) com ou sem adição de um máximo de 40% em volume de solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropilenoglicol, PEG 400, de modo que um meio receptor possa, por exemplo, conter 60% em volume de tampão de fosfato de pH 5,5, 30% em volume de dipropilenoglicol e 10% em volume de acetonitrila.

[047] Quando não indicado de outra forma, o teste de permeação in vitro é realizado com pele humana de espessura dividida dermatomizada com uma espessura de 800 m e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato de pH 5,5 como meio receptor (32ºC com 0,1% de azida salina). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é determinada em intervalos regulares com o uso de um método HPLC validado com um detector fotométrico UV admitindo-se um volume de amostra. O meio receptor é completamente ou, em parte, substituído por meio fresco ao admitir o volume de amostra, e a quantidade medida de ativo permeado se refere à quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não a quantidade total permeada até então.

[048] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em µg/cm2 e se refere à quantidade de ativo permeado em um intervalo de amostra em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro conforme descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada" de ativo pode ser dada, por exemplo, para o intervalo de amostra da hora 8 até a hora 12 e corresponde à medição na hora 12.

[049] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade permeada acumulativa", que corresponde à quantidade acumulada de ativo permeado em um determinado ponto no tempo. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro conforme descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada acumulativa" de ativo na hora 12 corresponde à soma das quantidades permeadas da hora 0 até a hora 2, da hora 2 até a hora 4, da hora 4 até a hora 8 e da hora 8 até a hora 12.

[050] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação cutânea" para um determinado intervalo de amostra em determinado tempo decorrido é fornecido em µg/(cm2 h) e é calculado a partir da quantidade permeada no dito intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro, conforme descrito acima em µg/cm2, dividido pelas horas do dito intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação cutânea em um teste de permeação in vitro conforme descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a

"taxa de permeação cutânea" na hora 12 é calculada como a quantidade permeada no intervalo de amostra da hora 8 até a hora 12 dividido pelas 4 horas.

[051] Uma "taxa de permeação cutânea acumulativa" pode ser calculada a partir da respectiva quantidade permeada acumulativa dividindo-se a quantidade permeada acumulativa pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro conforme descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação cutânea acumulativa" na hora 12 é calculada como a quantidade permeada acumulativa para a hora 12 (consultar acima) dividido por 12 horas.

[052] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima de quantidade permeada e taxa de permeação cutânea (assim como a quantidade permeada acumulativa e a taxa de permeação cutânea acumulativa) se referem aos valores médios calculados a partir de 3 experimentos de teste de permeação in vitro.

[053] O TTS de acordo com a presente invenção também pode ser caracterizado por determinados parâmetros conforme medido em um estudo clínico in vivo.

[054] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de liberação média" se refere à taxa de liberação média em µg/h, em mg/h, em µg/24 h, em mg/24 h, em µg/dia ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 a 7 dias) pela qual o agente ativo é liberado através da pele humana na circulação sistêmica e é com base na AUC obtida durante o dito período de administração em um estudo clínico. A taxa de liberação média é um parâmetro usado para identificar a dose ou a força de um TTS. Visto que, em contraste, por exemplo, com a administração intravenosa ou oral (e também conforme descrito acima), um TTS contém normalmente mais ativo no sistema do que é,

de fato, fornecido na pele e na circulação sistêmica, a quantidade de ativo contido no TTS não é significativa como um parâmetro para a dose. Este é o motivo para um TTS a dose ou a força ser normalmente caracterizada pela taxa de liberação média, que descreve mais precisamente a quantidade de ativo entregue ao sujeito ao longo do tempo.

[055] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo prolongado" se refere a um período de pelo menos ou cerca de 24 horas, pelo menos ou cerca de 48 horas, pelo menos ou cerca de 84 horas, pelo menos ou cerca de 168 horas, pelo menos ou cerca de 1 dia, pelo menos ou cerca de 3,5 dias, ou pelo menos ou cerca de 7 dias, ou a um período de cerca de 24 horas a cerca de 168 horas ou de 1 a 7 dia (ou dias), ou cerca de 24 horas a cerca de 84 horas ou 1 a 3,5 dia (ou dias).

[056] Para um tratamento de fármaco contínuo, a frequência da administração de fármaco é preferencialmente mantida suficientemente alta, de modo a manter uma concentração de plasma sanguíneo terapeuticamente eficaz. Em outras palavras, o intervalo entre duas administrações de forma de dosagem, também denominado intervalo de dosagem, deve ser consequentemente adaptado. Dentro do significado da presente invenção, o termo "intervalo de dosagem" se refere ao período de tempo entre duas administrações de TTS consecutivas, isto é, o intervalo entre dois pontos no tempo consecutivos em que um TTS é aplicado na pele do paciente. Uma vez aplicado, o TTS é normalmente mantido na pele do paciente durante o intervalo de dosagem inteiro e removido apenas no fim do intervalo de dosagem, neste momento um novo TTS é aplicado na pele. Por exemplo, se o intervalo de dosagem for de 168 horas ou 7 dias, o TTS é aplicado e mantido na pele do paciente por 168 horas ou 7 dias. Após 168 horas ou 7 dias, o TTS é removido da pele e um novo TTS é aplicado. Assim, um intervalo de dosagem de 168 horas ou 7 dias permite um modo de troca de TTS de uma vez por semana em um tratamento de 24 horas por dia.

[057] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" se refere à temperatura não modificada encontrada internamente no laboratório em que os experimentos são conduzidos e normalmente está dentro de 15 a 35°C, preferencialmente cerca de 18 a 25°C.

[058] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" se refere a um indivíduo que apresentou uma manifestação clínica de um sintoma particular ou sintomas que sugerem a necessidade de tratamento, que é tratado de maneira preventiva ou profilática para uma afecção, ou que foi diagnosticado com uma afecção a ser tratada.

[059] Dentro do significado desta invenção o termo "parâmetros farmacocinéticos" se refere aos parâmetros que descrevem a curva de plasma sanguíneo, por exemplo, Cmax, Ct e AUCt1-t2 obtidos em um estudo clínico, por exemplo, através da administração de dose única, múltiplas doses ou estado estável do TTS de agente ativo, por exemplo, do TTS de asenapina em indivíduos humanos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos dos indivíduos singulares são resumidos com o uso de meios aritméticos e geométricos, por exemplo, uma Cmax média, uma AUCt média e uma AUCINF média, e estatísticas adicionais, tais como os respectivos desvios padrão e erros padrão, o valor mínimo, o valor máximo e o valor médio quando a lista de valores é classificada (Mediana). No contexto da presente invenção, parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, Cmax, Ct e AUCt1-t2 se referem aos valores médios aritméticos ou geométricos e se referem, preferencialmente, aos valores médios geométricos. Não se pode excluir que os valores médios absolutos obtidos para um determinado TTS em um estudo clínico variam até um determinado ponto de estudo para estudo. Para permitir uma comparação de valores médios absolutos entre estudos, uma formulação de referência, por exemplo, no futuro qualquer produto com base na invenção, pode ser usado como padrão interno. Uma comparação da AUC por área de liberação do respectivo produto de referência no estudo anterior e posterior pode ser usada para obter um fator de correção para levar em conta as diferenças de estudo para estudo.

[060] Estudos clínicos de acordo com a presente invenção se referem aos estudos realizados em completa conformidade com a Conferência Internacional de Harmonização de Ensaios Clínicas (ICH) e todos os regulamentos e Boas Práticas Clínicas (GCP) locais.

[061] Dentro do significado desta invenção, o termo "indivíduo humano saudável" se refere a um indivíduo macho ou fêmea com um peso corporal na faixa de 55 kg a 100 kg e um índice de massa corporal (BMI) na faixa de 18 a 29 e parâmetros fisiológicos normais, tais como pressão sanguínea, etc. Indivíduos humanos saudáveis para os fins da presente invenção são selecionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão que são com base nas recomendações da ICH e de acordo com as mesmas.

[062] Dentro do significado desta invenção, o termo "população em questão" se refere a pelo menos dez indivíduos humanos saudáveis singulares.

[063] Dentro do significado desta invenção, o termo "média geométrica" se refere à média dos dados logaritmicamente transformados transformada de volta à escala original.

[064] Dentro do significado desta invenção, o termo "média aritmética" se refere à soma de todos os valores de observação divididos pelo número total de observações.

[065] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUC" corresponde à área sob a curva de concentração de plasma contratempo. O valor de AUC é proporcional à quantidade de agente ativo absorvido na circulação sanguínea no total e é, portanto, uma medida para a biodisponibilidade.

[066] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUCt1 a t2" é fornecido em (ng/ml)h e se refere à área sob a curva de concentração de plasma contra tempo a partir da hora t1 até t2 e é calculado através do método trapezoidal linear.

[067] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Cmax" é fornecido em (ng/ml) e se refere à concentração de plasma sanguíneo máxima observada do agente ativo.

[068] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Ct" é fornecido em (ng/ml) e se refere à concentração de plasma sanguíneo do agente ativo observado na hora t.

[069] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "tmax" é fornecido em h e se refere ao ponto no tempo no qual o valor de Cmax é alcançado. Em outras palavras, tmax é o ponto no tempo da concentração de plasma máxima observada.

[070] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "tlag" é fornecido em h e se refere ao atraso entre o tempo de administração (no caso de um TTS, o tempo quando o TTS é aplicado primeiro na pele, isto é, t = 0) e o tempo de surgimento da concentração de plasma sanguíneo mensurável. O tlag pode ser calculado aproximadamente como o valor aritmético médio do primeiro ponto no tempo quando uma concentração de agente ativo no plasma sanguíneo mensurável (isto é, diferente de zero) é obtida ou representada por um valor mediano.

[071] Dentro do significado desta invenção, o termo "concentração de plasma média" é fornecido em (ng/ml) e é uma média das concentrações de plasma individuais do agente ativo, por exemplo, asenapina, em cada ponto no tempo.

[072] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" se refere a uma composição que compreende todos os componentes da camada de matriz em um solvente, que pode ser revestido na camada de suporte ou forro de liberação para formar a camada de matriz mediante secagem.

[073] Dentro do significado desta invenção, o termo "dissolver" se refere ao processo de obtenção de uma solução, que é transparente e não contém nenhuma partícula, conforme visível a olho nu.

[074] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" se refere a qualquer substância líquida, que é preferencialmente um líquido orgânico volátil, tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, heptanos, tolueno e misturas dos mesmos.

[075] Dentro do significado desta invenção, e a menos que seja especificado de outra forma, o termo "cerca de" se refere a uma quantidade que é ± 10% da quantidade descrita. Em algumas modalidades, o termo "cerca de" se refere a uma quantidade que é ± 5% da quantidade descrita. Em algumas modalidades, o termo "cerca de" se refere a uma quantidade que é ± 2% da quantidade descrita.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[076] A Figura 1a representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 1a a 1c pelas horas 0 a 72.

[077] A Figura 1b representa a utilização de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 1a a 1c após 72 horas.

[078] A Figura 2a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de umidade relativa (RH) durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo 2a e os Exemplos de Referência 2c e 2d.

[079] A Figura 2b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH durante 0 a 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo 2a e os Exemplos de Referência 2c e 2d.

[080] A Figura 3a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH durante 0 a 3 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo 3a e durante 0 a 2 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 3b e 3c.

[081] A Figura 3b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH durante 0 a 3 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo 3a e durante 0 a 2 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 3b e 3c.

[082] A Figura 3c representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 5°C após 4,5 meses para um TTS preparado de acordo com o Exemplo 2a, após 4 meses para um TTS preparado de acordo com o Exemplo 2b e após 2 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 3d e 3e.

[083] A Figura 4a representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 4a e 4b, assim como o Exemplo de Referência 1c pelas horas 0 a 72.

[084] A Figura 4b representa a utilização de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 4a e 4b, assim como o Exemplo de Referência 1c após 72 horas.

[085] A Figura 5a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH após

2,5 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 5a, 5b e 5c.

[086] A Figura 5b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH após 12 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 5a e 5c.

[087] A Figura 6a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH após 2,5 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 6a, 6b, 6c e 6d.

[088] A Figura 6b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH após 12 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 6a, 6c e 6d.

[089] A Figura 7a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH após 2,5 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 7a, 7b, 7c e 7d.

[090] A Figura 7b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em uma análise de composições de revestimento (antes do revestimento) preparadas de acordo com os Exemplos de Referência 6a, 7a, 7b, 7c e 7d.

[091] A Figura 8a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH após

2,5 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 8a, 8b, 8c, 8d e 8e.

[092] A Figura 8b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH após 12 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 8a, 8b, 8c, 8d e 8e.

[093] A Figura 9a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e Exemplos 9a, 9b e 9c.

[094] A Figura 9b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 30°C e 75% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a, 9b e 9c.

[095] A Figura 9c representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH durante 0 a 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e Exemplos 9a, 9b e 9c.

[096] A Figura 9d representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e Exemplos 9a, 9d e 9e.

[097] A Figura 9e representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 30°C e 75% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a, 9d e 9e.

[098] A Figura 9f representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH durante 0 a 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e Exemplos 9a, 9d e 9e.

[099] A Figura 10a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e os Exemplos 9a e 10a e durante 0 a 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo 10b.

[100] A Figura 10b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 30°C e 75% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a e 10a e durante 0 a 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo 10b.

[101] A Figura 10c representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH durante 0 a 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e Exemplos 9a, 10a e 10b.

[102] A Figura 11a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH inicialmente e após 1 mês para TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a e os Exemplos de Referência 11c e 11d.

[103] A Figura 11b representa a quantidade de base de asenapina detectada em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH inicialmente e após 1 mês para TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a e os Exemplos de Referência 11c e 11d.

[104] A Figura 11c representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a e os Exemplos de Referência 11c e 11d pelas horas 0 a 96.

[105] A Figura 11d representa a utilização de asenapina de TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a e os Exemplos de Referência 11c e 11d após 72 horas.

[106] As Figuras 11e a 11g mostram figurações do TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a (Figura 11e), Exemplo de Referência 11c (Figura 11f) e Exemplo de Referência 11d (Figura 11g).

[107] A Figura 12a representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH durante 0 a 9 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e durante 0 a 6 meses para os Exemplos 12a, 12b e 12c.

[108] A Figura 12b representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 30°C e 75% de RH durante 0 a 6 meses para os Exemplos 12a, 12b e 12c.

[109] A Figura 12c representa a soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) detectadas em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH durante 0 a 6 meses para o Exemplo de Referência 2d e os Exemplos 12a, 12b e 12c.

[110] A Figura 12d representa a quantidade de base de asenapina detectada em um teste de estabilidade de armazenamento a 25°C e 60% de RH inicialmente e após 3 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e os Exemplos 9a, 12a, 12b e 12c,

após 6 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a, 12a, 12b e 12c, e após 9 meses para o TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e Exemplo 9a.

[111] A Figura 12e representa a quantidade de base de asenapina detectada em um teste de estabilidade de armazenamento a 30°C e 75% de RH inicialmente, após 3 meses e após 6 meses para TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a, 12a, 12b e 12c.

[112] A Figura 12f representa a quantidade de base de asenapina detectada em um teste de estabilidade de armazenamento a 40°C e 75% de RH inicialmente, após 3 meses e após 6 meses para TTS preparado de acordo com o Exemplo de Referência 2d e os Exemplos 9a, 12a, 12b e 12c.

[113] A Figura 13a representa a concentração de asenapina no plasma sanguíneo (valores médios aritméticos com desvio padrão como barras de erro) obtida em um estudo clínico in vivo do TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 2c e 2d pelas horas 0 a 168.

[114] A Figura 13b representa a concentração de asenapina no plasma sanguíneo (valores médios aritméticos com desvio padrão como barras de erro) obtida em um estudo clínico in vivo do TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 2c e 2d pelas horas 0 a 84.

[115] A Figura 13c representa a concentração de asenapina e glicuronídeo no plasma sanguíneo (valores médios geométricos com média geométrica multiplicada com/dividida pelo desvio padrão geométrico como barras de erro) obtida em um estudo clínico in vivo do TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 2c e 2d pelas horas 0 a 168.

[116] A Figura 13d representa a concentração de asenapina e glicuronídeo no plasma sanguíneo (valores médios geométricos com média geométrica multiplicada com/dividida pelo desvio padrão geométrico como barras de erro) obtida em um estudo clínico in vivo do

TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 2c e 2d pelas horas 0 a 96.

[117] A Figura 13e representa a concentração de N-desmetil- asenapina no plasma sanguíneo (valores médios geométricos com média geométrica multiplicada com/dividida pelo desvio padrão geométrico como barras de erro) obtida em um estudo clínico in vivo do TTS preparado de acordo com os Exemplos de Referência 2c e 2d pelas horas 0 a 108.

DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRUTURA DE TTS

[118] A presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que compreende asenapina.

[119] A estrutura de camada autoadesiva contém quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina e compreende A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz que contém asenapina que consiste em uma composição de camada de matriz que compreende 1. asenapina, 2. um polímero, 3. um polímero adicional e 4. α-tocoferol e palmitato de ascorbila como estabilizadores.

[120] Assim, o sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreende uma estrutura de camada autoadesiva que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, sendo que a dita estrutura de camada autoadesiva compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz que contém asenapina que consistem em uma composição de camada de matriz que compreende:

1. asenapina;

2. um polímero selecionado dentre polímeros acrílicos;

3. um polímero adicional; e

4.α-tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 2% da composição de camada de matriz e palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,01% da composição de camada de matriz como estabilizadores.

[121] A camada de suporte é, em particular, substancialmente impermeável à asenapina.

[122] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS de tipo matricial ou um TTS de tipo reservatório, e preferencialmente é um TTS de tipo matricial.

[123] Em tal TTS de tipo matricial, a asenapina, e preferencialmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, é incluída na camada de matriz que contém asenapina. A estrutura de camada autoadesiva em tal TTS de tipo matricial pode incluir uma ou mais camadas adicionais, tal como uma camada de contato com a pele. Em tal camada adicional, o agente ativo pode ser incluído ou pode não ser incluído. Conforme apresentado acima, uma camada de contato com a pele pode, mesmo que fabricada como uma camada livre de agente ativo, após equilíbrio, compreender asenapina e, então, também pode ser considerada como uma camada de matriz (adicional). A camada adicional e a camada de matriz que contém asenapina podem compreender o mesmo polímero ou polímeros diferentes. Qualquer uma dentre a camada de matriz que contém asenapina e a camada (ou camadas) adicional pode estar diretamente em contato entre si ou separadas por uma membrana, tal como uma membrana de controle de taxa. Se uma camada que contém asenapina for preparada laminando-se duas camadas de matriz que contêm asenapina, que são substancialmente da mesma composição, a camada dupla resultante deve ser considerada como uma camada de matriz.

[124] Em determinadas modalidades, a estrutura de camada autoadesiva compreende uma camada de reservatório adicional que está localizada entre a camada de suporte e a camada de matriz, e uma membrana de controle de taxa adicional que está localizada entre a camada de reservatório adicional e a camada de matriz.

[125] Em modalidades específicas, a estrutura de camada autoadesiva de acordo com a invenção compreende uma camada de contato com a pele adicional. A camada de contato com a pele adicional é autoadesiva e fornece adesão entre a estrutura de camada autoadesiva e a pele do paciente durante a administração.

[126] Em tais modalidades, a estrutura de camada autoadesiva pode ou não pode compreender uma membrana, que está localizada entre a camada de matriz e a camada de contato com a pele adicional, sendo que a membrana é preferencialmente uma membrana de controle de taxa.

[127] Em outra modalidade, a estrutura de camada autoadesiva de acordo com a invenção não compreende uma camada de contato com a pele adicional. Adesão suficiente entre a estrutura de camada autoadesiva e a pele do paciente durante a administração é, então, fornecida por outros meios, por exemplo, uma camada de matriz que contém asenapina e/ou uma camada de adesivo.

[128] Assim, de acordo com determinadas modalidades da invenção, o TTS pode compreender ainda uma sobreposição de adesivo ou não compreender uma sobreposição de adesivo, e preferencialmente não compreender uma sobreposição de adesivo. Esta sobreposição de adesivo é, em particular, maior que a estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina e é presa na mesma para aprimorar as propriedades de adesivo do sistema terapêutico transdérmico geral. A dita sobreposição de adesivo também compreende uma camada de suporte. A área da dita sobreposição de adesivo acrescenta ao tamanho geral do TTS, porém, não acrescenta à área de liberação. A sobreposição de adesivo compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímero autoadesivo selecionada dentre o grupo de polímeros acrílicos, poli-isobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, polissiloxanos e misturas dos mesmos, que podem ser idênticos a qualquer polímero ou mistura de polímero, ou diferente dos mesmos, incluídos na estrutura que contém agente ativo de camada autoadesiva.

[129] A estrutura de camada autoadesiva, de acordo com a invenção, está normalmente localizada em uma camada protetora removível (forro de liberação) da qual é removida imediatamente antes da aplicação na superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode compreender ainda um forro de liberação. Um TTS protegido desta maneira é normalmente armazenado em uma bolsa de emenda vedada. A embalagem pode ser segura para crianças e/ou amigável a idosos.

CAMADA DE MATRIZ E COMPOSIÇÃO DE CAMADA DE MATRIZ

[130] Conforme apresentado em mais detalhes acima, o TTS da presente invenção compreende uma estrutura de camada autoadesiva que compreende uma camada de matriz que contém asenapina que consiste em uma composição de camada de matriz.

[131] A composição de camada de matriz compreende:

1. asenapina;

2. um polímero selecionado dentre polímeros acrílicos;

3. um polímero adicional; e

4.α-tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 2% da composição de camada de matriz e palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,01% da composição de camada de matriz como estabilizadores.

[132] Em uma modalidade específica da invenção, a composição de camada de matriz compreende asenapina e um polímero selecionado dentre polímeros acrílicos, em que o sistema terapêutico transdérmico tem uma área de liberação de 5 a 100 cm².

[133] Em determinadas modalidades da invenção, a área de liberação está na faixa de 5 a 100 cm², preferencialmente de 5 a 80 cm², e mais preferencialmente de 10 a 50 cm² ou de 50 a 80 cm², de 10 a 40 cm² ou de 10 a 30 cm² ou de 55 a 65 cm², isto é, o sistema terapêutico transdérmico tem uma área de liberação de 5 a 100 cm², preferencialmente de 5 a 80 cm², e mais preferencialmente de 10 a 50 cm² ou de 50 a 80 cm², de 10 a 40 cm² ou de 10 a 30 cm² ou de 55 a 65 cm².

[134] Em determinadas modalidades da invenção, o peso de área da camada de matriz está na faixa de 90 a 230 g/m², preferencialmente de 110 a 210 g/m², e com máxima preferência de 120 a 170 g/m².

[135] Sem desejar estar vinculado pela teoria, acredita-se que a permeação cutânea in vitro boa seja alcançada entre outras pela quantidade de asenapina contida no TTS, que pode ser controlado duas vezes ajustando-se a concentração e/ou o peso de área das camadas que contêm asenapina, tal como a camada de matriz.

[136] Assim, em determinadas modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico contém pelo menos 0,70 mg/cm², preferencialmente pelo menos 0,80 mg/cm², mais preferencialmente pelo menos 0,82 mg/cm² e com máxima preferência pelo menos 0,83 mg/cm² de asenapina por área de liberação. Em determinadas modalidades adicionais da invenção, o sistema terapêutico transdérmico contém pelo menos 0,90 mg/cm², pelo menos 1,00 mg/cm², pelo menos 1,2 mg/cm², pelo menos 1,5 mg/cm² ou pelo menos 2,0 mg/cm² de asenapina por área de liberação.

[137] Em particular, o sistema terapêutico transdérmico contém de 0,70 mg/cm² a 4,0 mg/cm², preferencialmente de 0,80 mg/cm² a 3,0 mg/cm², mais preferencialmente de 0,82 mg/cm² a 2,0 mg/cm² e com máxima preferência de 0,83 mg/cm² a 1,7 mg/cm² de asenapina.

[138] Em determinadas modalidades da invenção, a composição de camada de matriz é uma composição de adesivo sensível à pressão. A composição de camada de matriz pode compreender um segundo polímero ou pode compreender dois ou mais polímeros adicionais.

[139] De acordo com determinadas modalidades da invenção, o teor de polímero total na composição de camada de matriz na faixa de 60 a 95%, preferencialmente de 70 a 90% e mais preferencialmente de 75 a 85% da composição de camada de matriz. Em todo caso a camada de matriz inclui quantidades suficientes de polímero para fornecer coesão suficiente.

[140] De acordo com determinadas modalidades, a quantidade de asenapina contida no TTS, em particular na camada de matriz do TTS, está na faixa de 5 a 100 mg, preferencialmente de 10 a 80 mg, e com máxima preferência de 15 a 60 mg.

[141] Em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico tem uma área de liberação de 5 a 100 cm², e a quantidade de asenapina contida no TTS está na faixa de 5 a 100 mg.

[142] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina não compreende palmitato de isopropila em uma quantidade de 10% da composição de camada de matriz, preferencialmente não compreende palmitato de isopropila em uma quantidade de 5 a 15% da composição de camada de matriz e com máxima preferência não compreende palmitato de isopropila.

[143] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina não compreende miristato de isopropila em uma quantidade de 5% da composição de camada de matriz, preferencialmente não compreende miristato de isopropila em uma quantidade de 1 a 10% da composição de camada de matriz e com máxima preferência não compreende miristato de isopropila.

[144] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina não compreende celulose de etila em uma quantidade de 10 a 20% da composição de camada de matriz e preferencialmente não compreende celulose de etila.

[145] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina não compreende cloreto de hidrogênio.

[146] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina não compreende acetato de sódio ou diacetato de sódio. Em ainda outra modalidade, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido dicarboxílico. Em ainda outra modalidade, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido maleico.

[147] Em determinadas modalidades da invenção, a composição de camada de matriz não compreende nenhum dos polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade de mais que 50% da composição de camada de matriz.

[148] Em determinadas modalidades, a camada de matriz que contém asenapina é obtenível secando-se uma composição de revestimento revestida, em que nenhum ácido clorídrico foi incluído na composição de revestimento.

[149] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina não compreende tolueno.

[150] Em determinadas modalidades da invenção, a camada de matriz que contém asenapina é obtenível secando-se uma composição de revestimento revestida que não compreende tolueno.

ASENAPINA

[151] De acordo com a invenção, a estrutura de camada autoadesiva contém asenapina em uma quantidade terapeuticamente eficaz, e a estrutura de camada autoadesiva compreende uma camada de matriz que contém asenapina que consiste em uma composição de camada de matriz que compreende asenapina.

[152] Embora, de acordo com a presente invenção, o agente ativo possa estar presente no TTS em forma protonada ou em forma de base livre, a forma de base livre é preferencial.

[153] Assim, em determinadas modalidades, a asenapina na composição de camada de matriz é incluída na forma da base livre.

[154] Em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz é obtenível incorporando-se a asenapina na forma da base livre.

[155] Em particular, pelo menos 90% em mol, preferencialmente pelo menos 95% em mol, mais preferencialmente pelo menos 98% em mol e com máxima preferência pelo menos 99% em mol da asenapina na camada de matriz está presente na forma da base livre.

[156] A asenapina na camada de matriz pode ser completamente dissolvida, ou a composição de camada de matriz pode conter partículas de asenapina, preferencialmente constituídas por base livre de asenapina.

[157] Conforme apresentado acima, acredita-se que a quantidade de asenapina no TTS seja importante para uma boa liberação do ativo, e pode ser, por exemplo, ajustada pela concentração de asenapina. Assim, em determinadas modalidades, a quantidade de asenapina na composição de camada de matriz está na faixa de 2 a 20%, preferencialmente de 3 a 15% e mais preferencialmente de 4 a 12% da composição de camada de matriz.

[158] Em determinadas modalidades, a asenapina tem uma pureza de pelo menos 95%, preferencialmente de pelo menos 98% e mais preferencialmente de pelo menos 99%, conforme determinado pela HPLC quantitativa. HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de fase reversa com detecção de UV. Em particular, as seguintes afecções podem ser usadas se HPLC for realizada isocraticamente: Coluna: Fase de octadecila acc. Ph. Eur. 2.2.29 (fase de USP L1)

Kromasil C18 125 mm x 4,0 mm; 5 µm ou equivalente Fase móvel: 0,05 molar KH2PO4 Tampão/Metanol/TEA (45:55:0,1; v:v:v); pH 2,5 ± 0,05 (TEA = trietilamina) Gradiente: isocrático Fluxo: 1,0 ml Volume de injeção: 30 µl Temperatura de coluna: 40°C Comprimento de onda: 225 nm, 270 nm e campo 3D; Avaliação é realizada a 270 nm Tempo de execução: 10 min Além disto, as seguintes condições podem ser usadas se HPLC for realizada com um gradiente: Coluna: Fase de octadecila acc.

Ph.

Eur. 2.2.29 (fase de USP L1) Kinetex C18 EVO 100 mm x 4,6 mm; 2,1 µm ou equivalente Fase móvel: A: 0,02 molar KH2PO4 Tampão/Metanol/TEA (70:30:0,1; v:v:v) adj. ao pH 2,5 B: 0,02 molar KH2PO4 Tampão/Metanol/TEA (30:70:0,1; v:v:v); adj. ao pH 2,5 (TEA = trietilamina) Fluxo: 0,7 ml Volume de injeção: 30 µl Temperatura de coluna: 40°C Comprimento de onda: 225 nm, 270 nm e campo 3D; Avaliação é realizada a 225 nm Tempo de execução: 32 min Perfil de gradiente: 0,00 min: A: 100% B: 0% 12,00 min: A: 40% B: 60% 18,00 min: A: 0% B: 100% 27,00 min: A: 0% B: 100% 27,01 min: A: 100% B: 0%

32,00 min: A: 100% B: 0%

POLÍMERO

[159] Conforme apresentado acima, o TTS, de acordo com a presente invenção, compreende uma estrutura de camada autoadesiva que compreende uma camada de matriz que contém asenapina que consiste em uma composição de camada de matriz, sendo que a composição de camada de matriz compreende um polímero.

[160] Este polímero fornece coesão suficiente da camada de matriz. De acordo com determinadas modalidades, o polímero também pode fornecer adesão suficiente. Nestas modalidades, o polímero é selecionado dentre polímeros adesivos sensíveis à pressão,

[161] Em uma modalidade preferencial, o polímero é selecionado dentre polímeros adesivos sensíveis à pressão.

[162] Polímeros que são adequados como o polímero, de acordo com a invenção, são polímeros acrílicos.

[163] Produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, sob o nome comercial Duro-TakTM (consultar abaixo para detalhes).

[164] Os polímeros acrílicos compreendem ou não compreendem grupos funcionais.

[165] Produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, sob os nomes comerciais Duro-TakTM 387-2287 (um copolímero acrílico que compreende grupos hidroxila), Duro-TakTM 87-4287 (um copolímero acrílico que compreende grupos hidroxila), Duro-TakTM 387- 2516 (um copolímero acrílico que compreende grupos hidroxila), Duro- TakTM 387-2051 (um copolímero acrílico que compreende grupos ácido carboxílico), Duro-TakTM 387-2353 (um copolímero acrílico que compreende grupos ácido carboxílico), Duro-TakTM 387-4098 (um copolímero acrílico que não compreende grupos funcionais) e Duro- TakTM 387-9301 (um copolímero acrílico que não compreende grupos funcionais).

[166] Em determinadas modalidades, o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que compreendem grupos funcionais, sendo que os grupos funcionais são selecionados dentre grupos hidroxila, grupos ácido carboxílico, grupos ácido carboxílico neutralizados e misturas dos mesmos. Preferencialmente, os grupos funcionais são limitados aos grupos hidroxila.

[167] Em determinadas modalidades, o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos, que não compreendem grupos ácido carboxílico ou grupos ácido carboxílico neutralizados ou ambos os grupos, e preferencialmente o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos ácidos.

[168] Em modalidades preferenciais adicionais, o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que compreendem grupos hidroxila e nenhum grupo ácido carboxílico, e mais preferencialmente, o polímero é um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil- hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila, ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila.

[169] Tal copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil- hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila está comercialmente disponível sob os nomes comerciais Duro-TakTM 387- 2287 (fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação) e Duro-TakTM 387-2516 (fornecido como uma solução em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol com um agente de reticulação de titânio). Um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila (fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação) está comercialmente disponível sob o nome comercial Duro-TakTM 387-4287. Assim, dependendo do tipo de polímero acrílico comercialmente disponível usado e dependendo da possibilidade de um agente de reticulação ser adicionado à composição de revestimento, o polímero na camada de matriz finalizada é reticulado (e preferencialmente é reticulado por um agente de reticulação de alumínio e/ou titânio) ou não é reticulado por um agente de reticulação.

[170] Em determinadas outras modalidades, o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos hidroxila e nenhum grupo ácido carboxílico, e preferencialmente, o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos funcionais.

[171] Em modalidades preferenciais adicionais, o polímero é um copolímero à base de acrilato de metila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilamida de t-octila, e que está comercialmente disponível sob o nome comercial Duro-TakTM 387-9301 (fornecido como uma solução em acetato de etila).

[172] Em modalidades preferenciais adicionais, o polímero é um copolímero à base de acrilato de 2-etil-hexila e acetato de vinila, que está comercialmente disponível sob o nome comercial Duro-TakTM 387- 4098 (fornecido como uma solução em acetato de etila).

[173] Em determinadas modalidades preferenciais, a quantidade do polímero está na faixa de 50 a 90%, preferencialmente de 60 a 85% e mais preferencialmente de 65 a 80% da composição de camada de matriz.

POLÍMERO ADICIONAL

[174] Conforme apresentado acima, no TTS de acordo com a presente invenção, a composição de camada de matriz compreende um polímero adicional.

[175] Os polímeros com uma habilidade aprimorada para absorver água são de interesse particular, na medida em que mais absorção de água e/ou umidificação ajuda na manutenção/melhoramento das propriedades adesivas da camada de matriz.

[176] Assim, em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz compreende um polímero adicional selecionado dentre polímeros, que fornecem uma absorção de água e/ou umidificação melhorada da camada de matriz. Tais polímeros são bem conhecidos na técnica. Dentre estes, polivinilpirrolidonas são particularmente adequadas e preferenciais, e em particular polivinilpirrolidonas solúveis.

[177] O termo "polivinilpirrolidona solúvel" se refere à polivinilpirrolidona, também conhecida como povidona, que é solúvel em mais de 10%, pelo menos em etanol, preferencialmente também em água, dietilenoglicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, clorofórmio, metileno cloreto, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2- propilenoglicol, 1,4-butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propionico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que estão comercialmente disponíveis incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F fornecidos pela BASF, ou povidona K90F. Os diferentes graus de Kollidon® são definidos nos termos do Valor K que reflete o peso molecular médio dos graus de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF é caracterizado por uma faixa de Valor K de 10,2 a 13,8, que corresponde a um Valor K nominal de 12. Kollidon® 17 PF é caracterizado por uma faixa de Valor K de 15,3 a 18,4, que corresponde a um Valor K nominal de 17. Kollidon® 25 é caracterizado por uma faixa de Valor K de 22,5 a 27,0, que corresponde a um Valor K nominal de 25, Kollidon® 30 é caracterizado por uma faixa de Valor K de 27,0 a 32,4, que corresponde a um Valor K nominal de

30. Kollidon® 90 F é caracterizado por uma faixa de Valor K de 81,0 a 97,2, que corresponde a um Valor K nominal de 90. Graus de Kollidon® preferenciais são Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F. Para todos os graus e tipos de polivinilpirrolidona, é preferencial que a quantidade de peróxidos esteja dentro dos determinados limites, em particular, a quantidade de peróxido seja menor ou igual a 500 ppm, mais preferencialmente menor ou igual a 150 ppm, e com máxima preferência menor ou igual a 100 ppm.

[178] Dentro do significado desta invenção, o termo "Valor K" se refere a um valor calculado a partir da viscosidade relativa de polivinilpirrolidona em água de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) e os monográficos USP para "Povidona".

[179] Assim, em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz compreende um polímero adicional, em que o polímero adicional é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro de uma faixa selecionada dentre o grupo de faixas que consistem em 9 a 15, e preferencialmente 10,2 a 13,8, 15 a 20, e preferencialmente 15,3 a 18,4, 20 a 27, e preferencialmente 22,5 a 27,0, 27 a 35, e preferencialmente 27,0 a 32,4, e 75 a 110, e preferencialmente 81,0 a 97,2, ou quaisquer misturas das mesmas, e mais preferencialmente é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro de uma faixa de 27,0 a 32,4 ou de 81,0 a 97,2 e quaisquer misturas dos mesmos, e com máxima preferência é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro da faixa de 27,0 a 32,4.

[180] O polímero adicional, por exemplo, polivinilpirrolidonas, e preferencialmente polivinilpirrolidonas solúveis, pode estar presente, por exemplo, em uma quantidade de 0 a 20% da composição de camada de matriz, preferencialmente de 5 a 15% da composição de camada de matriz e mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 10% da composição de camada de matriz.

[181] A composição de camada de matriz pode, por exemplo, compreender um dos polímeros mencionados acima como polímero (ou polímeros) adicional. Outros polímeros e aditivos adicionais também podem ser adicionados para aprimorar a coesão e/ou adesão.

[182] Outros polímeros, em particular, reduzem o fluxo frio e também são, assim, adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode mostrar um fluxo frio, visto que tais composições de polímero exibem frequentemente, apesar de uma viscosidade muito alta, a habilidade de fluir muito lentamente. Assim, durante armazenamento, a matriz pode fluir até uma determinada medida sobre as bordas da camada de suporte. Isto é um problema com a estabilidade de armazenamento e pode ser impedido pela adição de determinados polímeros. Um polímero de acrilato básico (por exemplo, Eudragit E100 que é um copolímero à base de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila) pode, por exemplo, ser usado para reduzir o fluxo frio. Assim, em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz compreende ainda um polímero básico, em particular, um acrilato funcional de amina como, por exemplo, Eudragit E100.

[183] De acordo com determinadas modalidades, o teor de polímero total na composição de camada de matriz na faixa de 60 a 95%, preferencialmente de 70 a 90% e mais preferencialmente de 75 a 85% da composição de camada de matriz.

ESTABILIZADORES

[184] Conforme apresentado acima, o TTS, de acordo com a presente invenção, compreende uma estrutura de camada autoadesiva que compreende uma camada de matriz que contém asenapina que consiste em uma composição de camada de matriz, sendo que a composição de camada de matriz compreende α-tocoferol e palmitato de ascorbila.

[185] O α-tocoferol e palmitato de ascorbila são incluídos como estabilizadores. Os inventores constataram surpreendentemente que a estabilidade das formulações inventivas em termos de teor e degradação de asenapina é melhorada através de uma combinação sinérgica de α-tocoferol e palmitato de ascorbila, em particular em determinadas quantidades específicas.

[186] Assim, a composição de camada de matriz compreende α- tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 2% da composição de camada de matriz e palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,01% da composição de camada de matriz como estabilizadores.

[187] Os inventores constataram ainda que o efeito vantajoso sobre a estabilidade pode ser ainda melhorado através da adição de metabissulfito de sódio. Assim, preferencialmente, a composição de camada de matriz compreende ainda metabissulfito de sódio em uma quantidade de 0 a 0,5%, preferencialmente de 0,01 a 0,2%, e mais preferencialmente de 0,05 a 0,15% da composição de camada de matriz como estabilizador. Preferencialmente, em particular, a composição de camada de matriz compreende ainda metabissulfito de sódio em uma quantidade de cerca de 0,1% da composição de camada de matriz como estabilizador. Quando o presente pedido se refere ao metabissulfito de sódio, se considera que qualquer outro sulfito ou dissulfito é incluído como uma modalidade alternativa.

[188] Em termos da quantidade de α-tocoferol e palmitato de ascorbila, determinadas faixas têm um efeito particularmente favorável sobre a estabilidade.

[189] Assim, a composição de camada de matriz compreende preferencialmente α-tocoferol em pelo menos 0,025% da composição de camada de matriz, e/ou em uma quantidade de até 1,5% ou 0,75%, preferencialmente até 0,5%, e mais preferencialmente até 0,1% da composição de camada de matriz, e com máxima preferência em uma quantidade de cerca de 0,05% da composição de camada de matriz.

[190] A composição de camada de matriz pode compreender ainda palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,02%

da composição de camada de matriz, preferencialmente pelo menos 0,08% da composição de camada de matriz, e mais preferencialmente pelo menos 0,15% da composição de camada de matriz, e/ou em uma quantidade de até 2,0 ou 1,0%, preferencialmente até 0,6% da composição de camada de matriz, e mais preferencialmente em uma quantidade de 0,2 a 0,4% da composição de camada de matriz.

[191] Em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz pode compreender um ou mais estabilizadores adicionais selecionados dentre ácido ascórbico e derivados de éster do mesmo, hidroxitolueno butilado, derivados de éster de tocoferol, tal como acetato de tocoferila e linoleato de tocoferila, ácidos carboxílicos e, em particular, ácidos mono, di ou tri-carboxílicos de alquila ramificados ou lineares, preferencialmente um ácido C4 a C16 monocarboxílico ramificado ou linear e mais preferencialmente ácido isononanoico ou ácido heptanoico, e com máxima preferência ácido 3,5,5-trimetil- hexanoico, assim como qualquer combinação dos mesmos.

[192] O TTS, de acordo com a presente invenção, mostra vantajosamente uma estabilidade melhorada em termos do teor de asenapina, assim como degradação de asenapina.

[193] Assim, em determinadas modalidades, a camada de matriz contém inicialmente (isto é, logo após a fabricação, por exemplo, dentro de uma semana) uma quantidade de asenapina de pelo menos 95%, preferencialmente de pelo menos 96%, mais preferencialmente de pelo menos 97% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 98% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz. A quantidade teórica de asenapina é calculada a partir da quantidade de asenapina usada para a composição de revestimento e o peso de área (real) da camada de matriz revestida e seca do TTS testado.

[194] A camada de matriz também pode conter inicialmente uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 0,7%, preferencialmente menor que 0,5%, mais preferencialmente menor que 0,3% e ainda mais preferencialmente menor que 0,2%.

[195] Em determinadas outras modalidades, os TTS, de acordo com a presente invenção, são estáveis mediante armazenamento, isto é, podem manter os valores de teor de asenapina iniciais ou apresentar baixas quantidades de produtos de degradação, como a seguir:

[196] Em uma das tais modalidades, a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade de asenapina de pelo menos 90%, preferencialmente de pelo menos 92%, mais preferencialmente de pelo menos 94% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 95% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz.

[197] A camada de matriz também pode conter, após ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 1,0%, preferencialmente menor que 0,7%, mais preferencialmente menor que 0,5% e ainda mais preferencialmente menor que 0,4%.

[198] Em outra das tais modalidades, a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade de asenapina de pelo menos 88%, preferencialmente de pelo menos 90%, mais preferencialmente de pelo menos 91% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 92% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz.

[199] A camada de matriz também pode conter, após ter sido armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 3,0%, preferencialmente menor que 2,0%, mais preferencialmente menor que 1,5% e ainda mais preferencialmente menor que 0,7%.

[200] Para determinar o teor de asenapina e a quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina, uma amostra de TTS é extraída com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis, é determinada através de um método de HPLC quantitativa com um detector fotométrico UV. A quantidade de asenapina é determinada com base em um padrão de asenapina. A quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina (expressa em %) é a soma das áreas de pico de todas as substâncias de degradação, cada uma multiplicada por um fator de resposta, que é 0,33 para tetrade-hidro-asenapina e é 1 para todas as outras substâncias, dividida pela área de pico de asenapina da amostra testada e multiplicada por 100%.

ADITIVOS ADICIONAIS

[201] A composição de camada de matriz do TTS de acordo com a invenção pode compreender excipientes ou aditivos adicionais selecionados dentre o grupo que consiste em polímeros adicionais (consultar acima), agentes de reticulação, solubilizadores, cargas, taquificantes, plastificantes, estabilizadores, amaciantes, substâncias para cuidados com a pele, intensificadores de permeação, isto é, substâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade de agente ativo, reguladores de pH e conservantes. Aditivos particularmente preferenciais são taquificantes e estabilizadores. Tais aditivos podem estar presentes na camada que contém asenapina em uma quantidade de 0,001% a 15% da composição de camada de matriz por aditivo. Em uma determinada modalidade, a quantidade total de todos os aditivos é de 0,001% a 25% da composição de camada de matriz. Doravante, quando uma faixa para uma quantidade de um aditivo específico é dada, tal faixa se refere à quantidade por aditivo individual.

[202] Deve-se notar que em formulações farmacêuticas, os componentes de formulação são categorizados de acordo com suas propriedades físico-químicas e fisiológicas, e de acordo com sua função. Isto significa, em particular, que uma substância ou um composto que está em uma categoria não é excluído de outra categoria de componente de formulação. Por exemplo, um determinado polímero pode ser um inibidor de cristalização, porém, também um taquificante. Algumas substâncias podem, por exemplo, ser um amaciante típico, porém, ao mesmo tempo, atuarem como um intensificador de permeação. A pessoa habilidosa tem capacidade para determinar, com base em seu conhecimento geral, em qual categoria ou categorias de componente de formulação uma determinada substância ou composto pertence. A seguir, detalhes sobre os excipientes e aditivos são fornecidos, os quais, no entanto, não devem ser entendidos como exclusivos. Outras substâncias não explicitamente listadas na presente descrição também podem ser usadas, de acordo com a presente invenção, e substâncias e/ou compostos explicitamente listadas para uma categoria de componente de formulação não são excluídos do uso como outro componente de formulação no sentido da presente invenção.

[203] O agente de reticulação pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em agentes de reticulação de alumínio e titânio, tais como acetilacetonato de alumínio, acetilacetonato de titânio ou polibutiltitanato, e preferencialmente é um agente de reticulação de titânio. A quantidade de agente de reticulação pode estar na faixa de 0,005 a 1%, e preferencialmente de 0,01 a 0,1% da composição de camada de matriz. A composição de camada de matriz também pode compreender um polímero que é autorreticulado, isto é, compreende um grupo funcional de reticulação, tal como grupos glicidila, que reage mediante aquecimento. De acordo com uma modalidade específica adicional, a composição de camada de matriz compreende um agente de reticulação conforme mencionado acima e um polímero de autorreticulação.

[204] Em uma modalidade, a composição de camada de matriz compreende ainda um solubilizador. O solubilizador melhora, preferencialmente, a solubilidade da asenapina na camada que contém asenapina. Solubilizadores preferenciais incluem, por exemplo, ésteres de glicerol, poliglicerol, propilenoglicol e polioxietileno de ácidos graxos de cadeia intermediária e/ou cadeia longa, tal como monolinoleato de glicerila, glicerídeos de cadeia intermediária e triglicerídeos de cadeia intermediária, solubilizadores não iônicos produzidos reagindo-se óleo de rícino com óxido de etileno, e quaisquer misturas dos mesmos que podem conter ainda ácidos graxos ou álcoois graxos; celulose e metilcelulose e derivados dos mesmos, tais como hidroxipropilcelulose e succinato de acetato de hipromelose; várias ciclodextrinas e derivados das mesmas; copolímeros de três blocos não iônicos que têm uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno conhecidas como poloxâmeros; um polietilenoglicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto à base de polivinilcaprolactama, também abreviado como PVAc-PVCap-PEG e conhecido como Soluplus®; graus purificados de óleo de rícino naturalmente derivado, de polietilenoglicol 400, de mono-oleato de sorbitana de polioxietileno (tal como polissorbato 80) ou de propilenoglicóis; éter monoetílico de dietilenoglicol; assim como qualquer um das polivinilpirrolidonas solúveis mencionadas abaixo, porém, também polivinilpirrolidonas insolúveis/reticuladas também conhecidas como crospovidonas, tais como Kollidon® CL, Kollidon® CL-

M e Kollidon® CL-SF, e copolímeros de polivinilpirrolidona e acetato de polivinila, também conhecidos como copovidonas, tal como Kollidon® VA64.

[205] No entanto, também, os intensificadores de permeação mencionados abaixo podem atuar como solubilizadores. Além disto, também, inibidores de cristalização podem atuar como solubilizadores.

[206] Cargas, tais como géis de sílica, dióxido de titânio e óxido de zinco, podem ser usados em combinação com o polímero, de modo a influenciar determinados parâmetros físicos, tais como coesão e força de ligação, da maneira desejada.

[207] No caso de ser necessário que a camada de matriz tenha propriedades autoadesivas e um ou mais polímeros sejam selecionados, os quais não fornecem propriedades autoadesivas suficientes, um taquificante é adicionado. O taquificante pode ser selecionado dentre triglicerídeos, polietilenoglicóis, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de acetato de etileno-vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos, e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz compreende um taquificante em uma quantidade de 5 a 15% da composição de camada de matriz.

[208] Em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz compreende triglicerídeos de cadeia intermediária. Tais triglicerídeos de cadeia intermediária são incluídos como um taquificante e fornecem adesão melhorada da camada de matriz na pele. Em determinadas modalidades, uma quantidade suficiente de triglicerídeos de cadeia intermediária pode ser adicionada às composições de camada de matriz que contém asenapina que compreendem polímeros acrílicos sem prejudicar o desempenho de permeação cutânea.

[209] Em tais modalidades, a composição de camada de matriz pode compreender triglicerídeos de cadeia intermediária em uma quantidade de 0,1 a 14% da composição de camada de matriz, preferencialmente de 1 a 13% da composição de camada de matriz, mais preferencialmente de 3 a 12% da composição de camada de matriz, ainda mais preferencialmente de 5 a 12% da composição de camada de matriz, e com máxima preferência em uma quantidade de cerca de 10% da composição de camada de matriz. Em termos de adesão, as altas quantidades de triglicerídeos de cadeia intermediária são preferenciais, porém, as propriedades coesivas podem se tornar insuficientes em concentrações muito elevadas.

[210] Triglicerídeos de cadeia intermediária são ésteres derivados de glicerol e três ácidos graxos de cadeia intermediária. As propriedades de triglicerídeos dependem da composição de ácido graxo, isto é, da composição com base em todas as porções químicas derivadas de ácido graxo presentes nos triglicerídeos de cadeia intermediária (o que significa que a composição de ácido graxo de 3 moléculas de triglicerídeos à base de um ácido octanoide, um ácido decanoico e um ácido dodecanoico, cada, é igual à composição de ácido graxo de uma mistura de um primeiro triglicerídeo à base, apenas, de ácido octanoico, um segundo triglicerídeo à base, apenas, de ácido decanoico e um terceiro triglicerídeo à base, apenas, de ácido dodecanoico).

[211] Em determinadas modalidades, a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em um ou mais dentre (i) Ácido hexanoico, (ii) Ácido octanoico, (iii) Ácido decanoico, (iv) Ácido dodecanoico e (v) Ácido tetradecanoico.

[212] Em determinadas modalidades preferenciais, a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 5% de ácido hexanoico, (ii) 40,0 a 90,0% de ácido octanoico, (iii) 10,0 a 55,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 5% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 2% de ácido tetradecanoico.

[213] Preferencialmente, a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 2% de ácido hexanoico, (ii) 50,0 a 80,0% de ácido octanoico, (iii) 20,0 a 45,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

[214] Em determinadas dentre as modalidades acima, a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 2% de ácido hexanoico, (ii) 50,0 a 65,0% de ácido octanoico, (iii) 30,0 a 45,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

[215] Em determinadas outras dentre as modalidades acima, a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 2% de ácido hexanoico, (ii) 65,0 a 80,0% de ácido octanoico, (iii) 20,0 a 35,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

[216] Os triglicerídeos de cadeia intermediária podem presentar,

ainda, determinados valores de ácido, valores de peróxido e/ou valores de hidroxila.

[217] Isto é, em determinadas modalidades, o valor de ácido dos triglicerídeos de cadeia intermediária é 0,5 mg de KOH/g ou menos, preferencialmente 0,2 mg de KOH/g ou menos e com máxima preferência 0,1 mg de KOH/g ou menos.

[218] Em determinadas outras modalidades, o valor de peróxido dos triglicerídeos de cadeia intermediária é 5,0 mequi de O/kg ou menos, preferencialmente 2,0 mequi de O/kg ou menos e com máxima preferência 1,0 mequi de O/kg ou menos.

[219] Em ainda outras modalidades, o valor de hidroxila dos triglicerídeos de cadeia intermediária é 10 mg de KOH/g ou menos, preferencialmente 8,0 mg de KOH/g ou menos e com máxima preferência 5,0 mg de KOH/g ou menos.

[220] Em uma modalidade, a composição de camada de matriz compreende ainda um amaciante/plastificante. Amaciantes/plastificantes exemplificativos incluem álcoois lineares ou ramificados, saturados ou insaturados que têm 6 a 20 átomos de carbono, triglicerídeos e polietilenoglicóis.

[221] Em determinadas modalidades, a composição de camada de matriz compreende um intensificador de permeação selecionado dentre éter monoetílico de dietilenoglicol, adipato de di-isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lactato de laurila, ureia de dimetilpropileno e uma mistura de monoésteres e diésteres de propilenoglicol de ácidos graxos. Tal mistura de monoésteres e diésteres de propilenoglicol de ácidos graxos está comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comercial Capryol, que é um monocaprilato de propilenoglicol (tipo II), uma mistura de monoésteres e diésteres de propilenoglicol de ácidos graxos com uma razão de > 90% de monoésteres e < 10% de diésteres, em que os ácidos graxos consistem principalmente em ácido caprílico.

[222] Em determinadas outras modalidades, a composição de camada de matriz não compreende um intensificador de permeação selecionado dentre ácidos oleicos, álcoois oleicos e misturas dos mesmos e, em particular, a composição de camada de matriz não compreende um intensificador de permeação. Em outra modalidade, a composição de camada de matriz não compreende acetato de sódio ou diacetato de sódio. Em ainda outra modalidade, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido dicarboxílico. Em ainda outra modalidade, a composição de camada de matriz não compreende um sal alcalino de ácido maleico.

[223] A composição de camada de matriz, de acordo com a invenção, pode compreender um regulador de pH. Preferencialmente, o regulador de pH é selecionado dentre derivados de amina, derivados alcalinos inorgânicos, polímeros com funcionalidade básica e ácida, respectivamente.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[224] Os TTS, de acordo com a invenção, são projetados para administração transdérmica de asenapina na circulação sistêmica por um período de tempo prolongado predefinido.

[225] Em um aspecto, os TTS, de acordo com a invenção, fornecem uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, 0,5 a 20 mg/24 h, 500 a 20000 µg/dia, 500 a 20000 µg/24 h, 0,021 a 0,833 mg/h ou 21 a 833 µg/h, preferencialmente de 1,0 a 15 mg/dia, 1,0 a 15 mg/24 h, 1000 a 15000 µg/dia, 1000 a 15000 µg/24 h, 0,042 a 0,625 mg/h ou 42 a 625 µg/h, e mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia, 2,0 a 10 mg/24 h, 2000 a 10000 µg/dia, 2000 a 10000 µg/24 h, 0,083 a 0,417 mg/h ou 83 a 417 µg/h durante pelo menos 24 horas de administração, preferencialmente durante pelo menos 48 horas de administração, mais preferencialmente durante pelo menos 72 horas de administração, e com máxima preferência durante pelo menos 84 horas de administração.

[226] De acordo com determinadas modalidades, os TTS, de acordo com a invenção, fornecem uma taxa de permeação cutânea acumulativa de asenapina na hora 48 ou na hora 72, conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 1 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h), preferencialmente de 2 µg/(cm² h) a 15 µg/(cm² h) e mais preferencialmente de 4 µg/(cm² h) a 12 µg/(cm² h).

[227] Em modalidades específicas da invenção, o TTS, de acordo com a invenção, conforme descrito acima, fornece uma taxa de permeação cutânea de asenapina conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0 µg/(cm² h) a 10 µg/(cm² h) nas primeiras 8 horas, 2 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 8 até a hora 24, 3 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 24 até a hora 32, 3 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 32 até a hora 48, 2 µg/(cm² h) a 15 µg/(cm² h) a partir da hora 48 até a hora 72.

[228] Em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, fornece uma quantidade permeada acumulativa de asenapina conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,05 mg/cm² a 1,0 mg/cm², preferencialmente de 0,1 mg/cm² a 0,7 mg/cm² durante um período de tempo de 48 horas.

[229] Em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, fornece uma quantidade permeada acumulativa de asenapina conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,1 mg/cm² a 2,0 mg/cm², preferencialmente de 0,2 mg/cm² a 1,0 mg/cm² durante um período de tempo de 72 horas.

MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO

[230] De acordo com um aspecto específico da presente invenção, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento, e em particular em um método de tratamento de um paciente humano.

[231] Em determinadas modalidades, o TTS de acordo com a invenção é preferencialmente para uso em um método de tratamento de psicose, e mais preferencialmente para uso em um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco, em particular para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar em um paciente humano, e em particular para uso em um método de tratamento de episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar em um paciente humano.

[232] Em determinadas modalidades, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar em um adulto ou em um paciente pediátrico de 10 a 17 anos de idade. Em determinadas modalidades, o TTS de acordo com a invenção é para uso como um tratamento adjunto para lítio ou valproato em um método de tratamento de distúrbio bipolar em um paciente humano, em particular um adulto. Em determinadas modalidades, o TTS de acordo com a invenção é para uso como um tratamento monoterápico de manutenção em um método de tratamento de distúrbio bipolar em um paciente humano, em particular um adulto.

[233] O TTS pode ser, ainda, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias,

e/ou com um intervalo de dosagem de até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias, ou até 96 horas ou 4 dias. O intervalo de dosagem pode, em particular, ser de 24 horas ou 1 dia, 48 horas ou 2 dias, ou 84 horas ou 3,5 dias.

[234] Consequentemente, a invenção também se refere ao TTS para uso em um método de tratamento, e em particular para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar, e em particular episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar, em um tratamento de 24 horas por dia com um modo de troca de TTS de uma vez ao dia (intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia), um modo de troca de TTS de duas vezes ao dia (intervalo de dosagem de 84 horas ou 3,5 dias) ou um modo de troca de TTS de uma vez por semana (intervalo de dosagem de 168 horas, ou 7 dias).

[235] O TTS de acordo com a invenção é, ainda, de preferência, para uso em um método de tratamento de um paciente, sendo que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

[236] Com relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual deve-se entender como uma comparação na incidência e intensidade de efeitos colaterais em um estudo clínico ao usar uma dose de asenapina transdérmica e sublingual que resulta substancialmente na mesma exposição de asenapina no plasma sanguíneo.

[237] Em outra modalidade, o TTS de acordo com a invenção também pode ser para uso em um método para reduzir, em um paciente, pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

[238] Em tal método de tratamento de um paciente ou em tal método para reduzir pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina, porém, também, em todos os sistemas terapêuticos transdérmicos para uso em um método de tratamento, os sistemas terapêuticos transdérmicos para uso em um método para reduzir pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina, assim como os métodos de tratamento e métodos para reduzir pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina, o seguinte pode, ainda, se aplicar de modo geral:

[239] (i) O pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é, em particular, fadiga, sonolência, tontura, hipoestesia oral ou qualquer combinação dos mesmos.

[240] (ii) Como estes efeitos colaterais são reduzidos, em uma modalidade, os métodos e sistemas terapêuticos transdérmicos inventivos para uso nos métodos são, em particular, adequados para um paciente humano que já sofre de uma tal afecção, isto é, que sofre de fadiga, sonolência, tontura ou qualquer combinação dos mesmos.

[241] (iii) Além disso, a incidência do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual pode ser reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%, e/ou a intensidade do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual pode ser reduzida. A intensidade de um efeito colateral pode ser determinada, por exemplo, classificando-se os efeitos colaterais em uma escala que indica intensidade "leve", "moderada" ou "grave", e uma redução da intensidade pode ser quantificada comparando-se a intensidade mediana.

[242] (iv) Em tais modalidades, o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina pode ser fadiga e a incidência de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual pode ser reduzida em pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% e/ou a intensidade de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual pode ser reduzida.

[243] (v) alternativamente, o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina pode ser tontura, e a incidência de tontura em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual pode ser reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.

[244] No que se refere ao tipo de efeitos colaterais, deve-se notar que fadiga e sonolência, embora designem afecções clinicamente diferentes, têm sintomas comuns e/ou similares e podem ser, portanto, difíceis de distinguir, em particular, se não forem seguidos a longo prazo.

[245] De acordo com outro aspecto específico, a presente invenção também se refere a um método de tratamento, e em particular um método de tratamento de um paciente humano.

[246] A invenção se refere, em particular, a um método de tratamento de psicose, e em particular a um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco, e preferencialmente a um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar em um paciente humano, e em particular episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele de um paciente humano.

[247] Em determinadas modalidades, a invenção também se refere a um método de tratamento de episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar em um adulto ou um paciente pediátrico de 10 a 17 anos de idade. Em determinadas modalidades, a invenção também se refere a um método de tratamento de distúrbio bipolar em um paciente humano, em particular um adulto, como um tratamento adjunto para lítio ou valproato. Em determinadas modalidades, a invenção também se refere a um tratamento monoterápico de manutenção em um método de tratamento de distúrbio bipolar em um paciente humano, em particular um adulto.

[248] A invenção também se refere a um método de tratamento aplicando-se um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção por pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias, e/ou por até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias, ou até 96 horas ou 4 dias na pele de um paciente humano. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode, em particular, ser aplicado por 24 horas ou 1 dia, 48 horas ou 2 dias, ou 84 horas ou 3,5 dias na pele de um paciente humano.

[249] Consequentemente, a invenção também se refere a um método de tratamento em um tratamento de 24 horas por dia com um modo de troca de TTS de uma vez ao dia (intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia), um modo de troca de TTS de duas vezes ao dia (intervalo de dosagem de 84 horas ou 3,5 dias) ou um modo de troca de TTS de uma vez por semana (intervalo de dosagem de 168 horas, ou 7 dias).

[250] Em tal método, conforme apresentado anteriormente, o sistema terapêutico transdérmico pode fornecer uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

[251] Em outra modalidade, a presente invenção também se refere a um método para reduzir, em um paciente, pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual, sendo que o método compreende administrar um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.

[252] A invenção também se refere a um método para reduzir pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em um paciente que é tratado com terapia de asenapina sublingual, sendo que o método compreende a) descontinuar a terapia de asenapina sublingual; e b) administrar um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele do paciente, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

[253] Em tal método, o sistema terapêutico transdérmico pode entregar uma quantidade de asenapina equivalente à quantidade de asenapina originalmente fornecida pela terapia de asenapina sublingual.

[254] A concentração de asenapina no plasma sanguíneo relativamente constante pode ser descrita através de diversos parâmetros farmacocinéticos, conforme obtido em um estudo clínico in vivo em indivíduos humanos.

[255] Assim, em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico da presente invenção: fornece, através da entrega transdérmica, uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, 0,5 a 20 mg/24 h, 500 a 20000 µg/dia, 500 a 20000 µg/24 h, 0,021 a 0,833 mg/h ou 21 a 833 µg/h, preferencialmente 1,0 a 15 mg/dia, 1,0 a 15 mg/24 h, 1000 a 15000 µg/dia, 1000 a 15000 µg/24 h, 0,042 a 0,625 mg/h ou 42 a 625 µg/h, mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia, 2,0 a 10 mg/24 h, 2000 a 10000 µg/dia, 2000 a 10000 µg/24 h, 0,083 a 0,417 mg/h ou 83 a 417 µg/h durante pelo menos 48 horas ou 2 dias de administração, ou fornece, através da entrega transdérmica, uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, 0,5 a 20 mg/24 h, 500 a 20000 µg/dia, 500 a 20000 µg/24 h, 0,021 a 0,833 mg/h ou 21 a 833 µg/h, preferencialmente 1,0 a

15 mg/dia, 1,0 a 15 mg/24 h, 1000 a 15000 µg/dia, 1000 a 15000 µg/24 h, 0,042 a 0,625 mg/h ou 42 a 625 µg/h, mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia, 2,0 a 10 mg/24 h, 2000 a 10000 µg/dia, 2000 a 10000 µg/24 h, 0,083 a 0,417 mg/h ou 83 a 417 µg/h durante pelo menos 72 horas ou 3 dias de administração, ou fornece, através da entrega transdérmica, uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, 0,5 a 20 mg/24 h, 500 a 20000 µg/dia, 500 a 20000 µg/24 h, 0,021 a 0,833 mg/h ou 21 a 833 µg/h, preferencialmente 1,0 a 15 mg/dia, 1,0 a 15 mg/24 h, 1000 a 15000 µg/dia, 1000 a 15000 µg/24 h, 0,042 a 0,625 mg/h ou 42 a 625 µg/h, mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia, 2,0 a 10 mg/24 h, 2000 a 10000 µg/dia, 2000 a 10000 µg/24 h, 0,083 a 0,417 mg/h ou 83 a 417 µg/h durante pelo menos 84 horas ou 3,5 dias de administração.

[256] Além disto, em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico da presente invenção: fornece, através da entrega transdérmica, uma AUC0 a 48 de 20 a 300 (ng/ml)h ou de mais que 300 a 450 (ng/ml)h e preferencialmente de 30 a 200 (ng/ml)h, ou fornece, através da entrega transdérmica, uma AUC0 a 72 de 30 a 400 (ng/ml)h ou de mais que 400 a 600 (ng/ml)h e preferencialmente de 50 a 300 (ng/ml)h, ou fornece, através da entrega transdérmica, uma AUC0 a 84 de 35 a 450 (ng/ml)h ou de mais que 450 a 700 (ng/ml)h, e preferencialmente de 60 a 350 (ng/ml)h.

[257] Ainda, além disto, em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico da presente invenção: fornece, através da entrega transdérmica, uma razão de Cmax para C48 menor que 2,0, preferencialmente menor que 1,5 e mais preferencialmente menor que 1,3, ou fornece, através da entrega transdérmica, uma razão de Cmax para C72 menor que 3,0, preferencialmente menor que 2,5 e mais preferencialmente menor que 2,0, ou fornece, através da entrega transdérmica, uma razão de Cmax para C84 menor que 3,5, preferencialmente menor que 3,0, mais preferencialmente menor que 2,5 e com máxima preferência menor que 2,0.

[258] Ainda, além disto, em determinadas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico da presente invenção: fornece, através da entrega transdérmica, um valor de Cmax de 0,5 a 10 ng/ml e preferencialmente de 1 a 8 ng/ml.

[259] Em todas tais modalidades, conforme descrito anteriormente, o TTS pode ser para uso em um método de tratamento de um paciente humano, sendo que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[260] A invenção se refere, ainda, a um processo de fabricação de uma camada de matriz para uso em um sistema terapêutico transdérmico e uma camada de matriz estrutura correspondente e um TTS correspondente.

[261] De acordo com a invenção, o processo de fabricação de uma camada de matriz para uso em um sistema terapêutico transdérmico compreende as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol e palmitato de ascorbila, em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento em uma camada de suporte ou em um forro de liberação ou qualquer forro intermediário; e

3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada de matriz.

[262] Em determinadas modalidades, na etapa 1) pelo menos os componentes asenapina, o polímero acrílico, polímero adicional, α- tocoferol, palmitato de ascorbila e metabissulfito de sódio são combinados em um solvente para obter a composição de revestimento.

[263] Neste processo de fabricação, preferencialmente na etapa 1), a asenapina é dissolvida para obter uma composição de revestimento.

[264] No processo descrito acima, preferencialmente, o solvente é selecionado dentre solventes alcoólicos, em particular metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, e dentre solventes não alcoólicos, em particular acetato de etila, hexano, n-heptano, heptanos, éter de petróleo, tolueno e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente é selecionado dentre etanol e acetato de etila.

[265] Em determinadas modalidades, o polímero no processo acima é um polímero acrílico e preferencialmente um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila, que é fornecido como uma solução e preferencialmente como uma solução em acetato de etila, n-heptano, heptanos, metanol, etanol ou qualquer mistura dos mesmos com um teor de sólidos de 30 a 60% em peso.

[266] Em determinadas modalidades preferenciais, o polímero é um polímero acrílico e o polímero é reticulado. Conforme apresentado em detalhes acima, polímeros acrílicos comercialmente disponíveis podem ser fornecidos como uma solução com ou sem um agente de reticulação. Além disso, um agente de reticulação adicional (isto é, um agente de reticulação que não é dotado do polímero) pode ser adicionado na etapa 1) do processo de fabricação.

[267] Assim, em determinadas modalidades, um agente de reticulação adicional é usado na etapa 1) para obter a composição de revestimento, em que o agente de reticulação preferencialmente é um agente de reticulação de alumínio ou titânio. Em modalidades alternativas, nenhum agente de reticulação adicional é usado na etapa 1) para obter a composição de revestimento.

[268] Se uma solução de polímero com agente de reticulação for usada e/ou se um agente de reticulação adicional for usado na etapa 1), o polímero é reticulado. Em modalidades alternativas, o polímero é um polímero acrílico e o polímero não é reticulado.

[269] Na etapa 3), a secagem é realizada preferencialmente em um ou mais ciclos em temperatura ambiente e/ou em uma temperatura de 65 a 100°C, mais preferencialmente de 70 a 90°C.

EXEMPLOS

[270] A presente invenção será descrita mais completamente com referência aos exemplos anexos. Deve-se entender, no entanto, que a seguinte descrição é apenas ilustrativa e não deve ser tida de nenhuma maneira como uma restrição da invenção. Valores numéricos fornecidos nos exemplos com relação à quantidade de ingredientes na composição ou no peso de área podem variar levemente devido à variabilidade de fabricação. EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 1A A 1C

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[271] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos de Referência 1a a 1c são resumidas na Tabela 1.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 1.1.

Tabela 1.1 Ingrediente (Nome Comercial) Exemplo de Exemplo de Exemplo de Referência 1a Referência 1b Referência 1c Quantida Sólidos Quantida Sólidos Quantid Sólidos de [g] [%] de [g] [%] ade [g] [%] Base de asenapina 1,00 9,9 15,0 10,0 15,0 10,0 Adesivo acrílico em acetato de etila, 16,5 69,7 287,7 79,5 287,7 79,5 etanol, heptanos e metanol, com um agente de reticulação de titânio. Teor de sólidos de cerca de 42,5% (Exemplo de Referência 1a) ou 41,5% (Exemplo de Referência 1b e 1c) em peso (Duro- TakTM 387-2516) Polivinilpirrolidona (Povidona K90F) - - 15,0 10,0 15,0 10,0 Polivinilpirrolidona (Povidona K30) 1,00 9,9 - - - - α-Tocoferol 0,05 0,50 0,76 0,50 0,76 0,50 Triglicerídeos de cadeia intermediária 1,01 10,00 - - - - (Miglyol 812 N) Etanol desnaturado (1% em (v/v) de 4,72 - 43,5 - 43,5 - metil-etil-cetona) Total 24,3 100,0 361,9 100,0 361,9 100,0 Peso de área [g/m2] 136,8 151,5 222,6 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,357 1,514 2,224

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[272] Para o Exemplo de Referência 1a, um vaso de aço inoxidável foi carregado com o α-tocoferol. Os triglicerídeos de cadeia intermediária, o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387- 2516 e a polivinilpirrolidona foram adicionados e a mistura foi, então, agitada até que uma solução transparente fosse obtida (cerca de 40 min). A asenapina foi adicionada lentamente e dissolvida sob agitação até que uma solução transparente fosse obtida.

[273] Para os Exemplos de Referência 1b e 1c, um copo foi carregado com o α-tocoferol, a asenapina e o etanol. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado e a mistura foi, então, agitada até que uma solução transparente fosse obtida (cerca de 10 min). A polivinilpirrolidona foi adicionada lentamente durante agitação e dissolvida sob agitação até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO DOS EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 1A E 1B

[274] A composição de revestimento que contém asenapina resultante foi revestida em um filme de tereftalato de polietileno (um lado siliconado, 75 m de espessura, que pode funcionar como forro de liberação) e seca por aproximadamente 10 min em temperatura ambiente e 20 minutos a 80°C. A espessura de revestimento gerou um peso de área de 136,8 g/m2 (Exemplo de Referência 1a) e 151,5 (Exemplo de Referência 1b), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina. REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO, EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1C

[275] A composição de revestimento que contém asenapina resultante foi revestida em um filme de tereftalato de polietileno (siliconado, 100 m de espessura, que pode funcionar como forro de liberação) e seca por aproximadamente 10 min em temperatura ambiente e 20 minutos a 80°C. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 111,3 g/m2. Uma primeira parte do filme seco foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura). O filme de tereftalato de polietileno (siliconado, 100 mm de espessura, que pode funcionar como um forro de liberação) desta primeira parte foi, então, removido e o local de adesivo da primeira parte foi laminado no local de adesivo de uma segunda parte não modificada do filme seco (que compreende um forro de liberação, porém, não uma camada de suporte). Isto resulta em uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina com um peso de área da camada de matriz de 222,6 g/m2, com uma camada de suporte e um forro de liberação. PREPARAÇÃO DO TTS (COM RELAÇÃO A TODOS OS EXEMPLOS)

[276] Os sistemas (TTS) individuais foram, então, perfurados a partir da estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina. Em modalidades específicas, um TTS, conforme descrito acima, pode ser dotado de uma camada autoadesiva adicional de área de superfície maior, preferencialmente com cantos arredondados, que compreende uma camada de adesivo de matriz sensível à pressão que é livre de agente ativo. Isto é vantajoso quando o TTS, com base em suas propriedades físicas sozinhas, não adere de maneira suficiente na pele e/ou quando a camada de matriz que contém asenapina, com o propósito de evitar desperdício, tem cantos acentuados (formatos quadrados ou retangulares). Os TTS são, então, perfurados e vedados em bolsas do material de embalagem primário como é convencional na técnica, isto é, sob atmosfera protetora, nivelando-se com gás de nitrogênio.

MEDIÇÃO DE TAXA DE PERMEAÇÃO CUTÂNEA

[277] A quantidade permeada e as taxas de permeação cutânea correspondentes de TTS preparado de acordo com o Exemplo 1a, assim como os Exemplos de Referência 1b e 1c, foram determinadas pelos experimentos in vitro, de acordo com as orientações da OECD (adotadas em 13 de abril de 2004) realizados com uma célula de difusão de Franz de 7,0 ml. Divisão da espessura da pele humana a partir de cirurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1955) foi usada.

Um dermátomo foi usado para preparar a pele em uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS.

Cortes moldados com uma área de 1,151 cm2 foram perfurados a partir do TTS.

A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula de Franz (solução de tampão de fosfato, pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1ºC foi medida e a taxa de permeação cutânea correspondente calculada.

Os resultados são mostrados na Tabela 1.2 e na Figura 1a.

Tabela 1.2 Taxa de permeação cutânea com SD [µg/(cm2 h)]

Tempo Exemplo de Referência Exemplo de Referência Exemplo de Referência decorrido 1a (n = 3) 1b (n = 2) 1c (n = 3) [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD

2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

4 0,23 0,03 0,20 0,20 0,27 0,07

8 1,40 0,17 1,41 0,58 1,25 0,13

12 4,03 0,50 4,24 1,18 3,44 0,08

16 6,62 0,70 6,79 1,58 5,95 0,14

20 8,42 0,79 8,73 1,53 8,02 0,14

24 9,72 0,67 9,74 1,51 9,45 0,15

32 8,96 0,71 9,29 0,90 9,15 0,21

40 10,15 0,53 11,12 0,37 10,84 0,30

48 10,07 0,35 10,50 0,11 11,10 1,07

56 9,51 0,25 10,12 0,05 10,49 0,35

64 9,14 0,17 9,88 0,04 10,27 0,41

72 8,76 0,38 9,47 0,23 10,75 1,11

*: Desvio padrão neste Exemplo foi, como em todos os outros Exemplos, calculado com base no método n.

UTILIZAÇÃO DE ASENAPINA

[278] A utilização de asenapina em 72 horas foi calculada com base na quantidade permeada acumulativa em 72 horas e o teor de asenapina inicial. Os resultados são mostrados na Tabela 1.3 e na Figura 1b. Tabela 1.3 Utilização de asenapina após 72 horas [%] Exemplo de Exemplo de Exemplo de Referência 1a Referência 1b Referência 1c (n = 3) (n = 2) (n = 3) 42,4 40,1 27,6

[279] Os experimentos in vitro mostram a boa taxa de permeação cutânea assim como a utilização de asenapina das formulações de referência anteriormente desenvolvidas (Exemplos de Referência 1b e 1c). Exemplos de Referência 1b e 1c correspondem à formulação do Exemplo de Referência 2d (exceto pelo fato de que o peso de área é maior), para cada um, um estudo clínico in vivo bem-sucedido foi conduzido (consultar abaixo). EXEMPLOS 2A, 2B E EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 2C, 2D

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[280] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 2a e 2b assim como Exemplos de Referência 2b e 2d são resumidas na Tabela 2.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 2.1.

Tabela 2.1 Ingrediente (Nome Comercial) Exemplo 2a Exemplo 2b Exemplo de Exemplo de Referência 2c Referência 2d Quantid Sólidos Quantid Sólidos Quantid Sólidos Quantid Sólidos ade [g] [%] ade [g] [%] ade [g] [%] ade [g] [%] Base de asenapina 30,0 10,0 1,00 10,0 54,0 6,0 135 10,0 Adesivo acrílico em acetato de 487,2 69,6 16,3 69,5 1820 83,5 2580 79,5 etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de reticulação de titânio. Teor de sólidos de cerca de 42,9% (Exemplo 2a), 42,8% (Exemplo 2b) ou 41,5% (Exemplos de Referência 2c e 2d) em peso (Duro-TakTM 387- 2516) Polivinilpirrolidona (Povidona 30,0 10,0 - - 90,0 10,0 135 10,0 K90F) Polivinilpirrolidona (Povidona - - 1,00 10,0 - - - - K30) α-Tocoferol 0,15 0,05 0,01 0,10 4,50 0,5 6,75 0,5 Palmitato de ascorbila 0,60 0,20 0,02 0,21 - - - - Metabissulfito de sódio (solução 1,12 0,11 0,04 0,12 - - - - 30% aquosa) Triglicerídeos de cadeia 30,0 10,0 1,01 10,1 - - - - intermediária (Miglyol 812 N) Etanol desnaturado (1% em (v/v) 143,8 - 4,74 - 211,8 - 414,2 - de metil-etil-cetona) Total 722,9 100,0 24,1 100,0 2180,3 100,0 3271,0 100,0 Peso de área [g/m2] 140,2 a 143,8 133,0 140* 140* Teor de asenapina [mg/cm2] 1,40 a 1,44 1,33 0,88 1,47 * Peso de área de identificação

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[281] Para o Exemplo 2a, um copo foi carregado com α-tocoferol. O palmitato de ascorbila, os triglicerídeos de cadeia intermediária e a solução de metabissulfito de sódio foram adicionados. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado e a mistura foi, então, agitada até que uma solução transparente fosse obtida. A polivinilpirrolidona foi adicionada lentamente durante agitação e dissolvida sob agitação até que uma solução transparente fosse obtida. Cerca de 100 g do etanol foram adicionados e a solução resultante foi agitada. A asenapina foi transferida para o copo e a mistura agitada. O restante do etanol foi adicionado e a solução agitada.

[282] Para o Exemplo 2b, um copo foi carregado com a asenapina. O α-tocoferol, o palmitato de ascorbila, os triglicerídeos de cadeia intermediária, a solução de metabissulfito de sódio, o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516, a polivinilpirrolidona e o etanol foram adicionados nesta ordem na asenapina. A mistura resultante foi agitada.

[283] Para os Exemplos de Referência 2c e 2d, um vaso de aço inoxidável foi carregado com α-tocoferol. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado e a mistura foi, então, agitada até que uma solução transparente fosse obtida. A polivinilpirrolidona foi adicionada lentamente durante agitação e dissolvida sob agitação até que uma solução transparente fosse obtida. A asenapina foi suspensa no etanol e transferida para o vaso de aço inoxidável. Após a adição da asenapina, a mistura foi agitada até que uma solução transparente de cor levemente amarela fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO DOS EXEMPLOS 2A E 2B

[284] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área de 133,0 para o Exemplo 2b. Para o Exemplo 2a, filmes diferentes com um peso de área entre 140,2 e 143,8 g/m2 foram produzidos. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO DOS EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 2C E 2D

[285] A composição de revestimento que contém asenapina resultante foi revestida em um filme de tereftalato de polietileno (um lado siliconado, 75 m de espessura, que pode funcionar como forro de liberação) e seca por aproximadamente 15 min a 80°C. A espessura de revestimento gerou um peso de área de cerca de 140 g/m2 de acordo com as exigências de identificação (doravante, quando referência é feita a um valor de identificação, se entende que o valor real está dentro de uma tolerância de ± 7,5% do valor de identificação). O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 m de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina. Quantidades de solventes residuais cumpriram a exigência da orientação da ICH Q3C (R3), isto é, metanol  3000 ppm, etanol  5000 ppm, acetato de etila  5000 ppm e n-heptano  5000 ppm.

PREPARAÇÃO DO TTS

[286] Consultar o Exemplo 1 para os Exemplos 2a e 2b. Para os Exemplos de Referência 2c e 2d, sistemas (TTS) individuais de 10 cm2 (Exemplo de Referência 2c) assim como 15 cm2 (Exemplo de Referência 2d) foram perfurados a partir da estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[287] Um teste de estabilidade de armazenamento a longo prazo foi conduzido para o Exemplo 2a, assim como os Exemplos de Referência 2c e 2d sob diferentes condições de teste, isto é, armazenamento a 25°C e 60% de umidade relativa (RH), e a 40°C e

75% de RH. Todas as medições de estabilidade reveladas no presente documento (isto é, com relação a todos os Exemplos e Exemplos de Referência) foram conduzidas de acordo com a orientação de estabilidade da ICH Q1A (R2). Em diferentes pontos no tempo, amostras foram obtidas a partir dos TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis foram determinadas através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. A quantidade de outras substâncias relacionadas é apresentada de acordo com a orientação de estabilidade da ICH Q1A (R2) ao longo de toda a descrição. Os resultados são mostrados nas Tabelas 2.2 a 2.7. Uma plotagem da soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) é mostrada nas Figuras 2a e 2b. TABELA 2.2 Exemplo 2a – 25°C/60% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 4 meses 6 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 98 96 96 97 97 97 96 95 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR < LOR < LOR < LOR n.d. < LOR < LOR 0,11 N-Óxido de Asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR n.d. < LOR < LOR < LOR (Trans) Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR 0,14 n.d. 0,10 0,16 0,10 < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0,15 0,16 relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,14 0,00 0,10 0,16 0,25 0,27 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 2.3 Exemplo 2a – 40°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 4 meses 5 meses 6 meses Base de asenapina 98 95 95 95 95 95 94 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR < LOR < LOR < LOR 0,26 0,42 0,36 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR < LOR < LOR < LOR 0,24 0,37 0,32 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. < LOR < LOR n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. 0,12 0,19 < LOR 0,21 0,26 0,26 Outras substâncias n.d. < LOR < LOR n.d. < LOR < LOR 0,12 relacionadas Soma de todas as substâncias 0,00 0,12 0,19 0,00 0,71 1,05 1,06 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 2.4 Exemplo de Referência Exemplo 2c Quantidades detectadas [%] – 25°C/60% de RH Inicial† 1 mês† 3 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 92 92 94 88 88 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,38 0,45 0,18 0,51 0,67 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,40 0,48 0,19 0,49 0,62 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. n.d. n.d. 0,10 0,30 Outras substâncias relacionadas** n.d. n.d. 0,25 0,17 0,16 Soma de todas as substâncias 0,78 0,93 0,62 1,28 1,75 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais e de 1 mês são muito altos e não confiáveis

TABELA 2.5 Exemplo de Referência Exemplo 2c – Quantidades detectadas [%] 40°C/75% de RH Inicial† 1 mês† 3 meses 6 meses Base de asenapina 92 93 93 85 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,38 0,52 0,46 0,93 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,40 0,55 0,46 0,87 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. n.d. 0,10 0,23 Outras substâncias relacionadas** n.d. n.d. 0,17 0,17 Soma de todas as substâncias 0,78 1,07 1,19 2,21 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais e de 1 mês são muito altos e não confiáveis TABELA 2.6 Exemplo de Referência Exemplo 2d – Quantidades detectadas [%] 25°C/60% de RH Inicial† 1 mês† 3 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 96 98 97 93 93 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,36 0,41 0,22 0,37 0,59 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,38 0,43 0,23 0,35 0,55 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR 0,29 Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. 0,21 0,14 0,13 Soma de todas as substâncias relacionadas 0,74 0,84 0,66 0,86 1,56 * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais e de 1 mês são muito altos e não confiáveis

TABELA 2.7 Exemplo de Referência Quantidades detectadas [%] Exemplo 2d – 40°C/75% de RH Inicial† 1 mês† 3 meses 6 meses Base de asenapina 96 95 96 90 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,36 0,46 0,41 0,72 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,38 0,48 0,40 0,67 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. n.d. 0,13 0,18 Outras substâncias n.d. n.d. 0,14 n.d. relacionadas Soma de todas as substâncias 0,74 0,94 1,08 1,57 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais e de 1 mês são muito altos e não confiáveis

[288] Os dados de estabilidade mostram que, em determinadas modalidades da invenção, a estabilidade inicial, assim como a estabilidade de armazenamento foram substancialmente melhoradas em comparação com as formulações de referência anteriormente desenvolvidas (Exemplos de Referência 2c e 2d), tanto em termos da quantidade de base de asenapina (em particular com relação à quantidade de base de asenapina que permanece após o armazenamento) quanto da soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível).

EXEMPLOS 3A A 3E

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[289] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 3a a 3e são resumidas na Tabela 3.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 3.1. TABELA 3.1 Ingrediente (Nome Comercial) Exemplo 3a Exemplo 3b Exemplo 3c Exemplo 3d Exemplo 3e Quan- Sólido Quan- Sólido Quan- Sólido Quan- Sólido Quanti- Sólido tidade s [%] tidade s [%] tidade s [%] tidade s [%] dade [g] s [%] [g] [g] [g] [g] Base de asenapina 30,0 10,0 30,0 10,0 30,0 10,0 4,00 10,0 4,00 10,0 Adesivo acrílico em acetato de etila, 488,0 69,7 - - - - - - - - etanol, heptanos e metanol, com um agente de reticulação de titânio. Teor de sólidos ~ 42,8% em peso (Duro-TakTM 387-2516) Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor - - 406,1 69,7 403,6 69,3 - - - - de sólidos ~ 51,5% em peso (Duro-TakTM 387-2287) Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor - - - - - - 72,3 69,7 71,7 69,2 de sólidos ~ 38,6% em peso (Duro-TakTM 387-4287) Acetilacetonato de alumínio - - - - 1,38 0,46 - - 0,18 0,46 Polivinilpirrolidona (Povidona K30) 30,0 10,0 30,0 10,0 30,0 10,0 4,00 10,0 4,00 10,0 α-Tocoferol 0,15 0,05 0,15 0,05 0,15 0,05 0,02 0,05 0,02 0,05 Palmitato de ascorbila 0,60 0,20 - - - - - - - - Palmitato de ascorbila (10,0% em etanol) - - 6,16 0,21 6,01 0,21 0,80 0,20 0,80 0,20 Metabissulfito de sódio (solução 30% 0,56 0,056 0,59 0,06 0,56 0,06 0,08 0,06 0,08 0,06 aquosa) Triglicerídeos de cadeia intermediária 30,1 10,0 30,0 10,0 30,0 10,0 4,01 10,0 4,01 10,0 (Miglyol 812 N) Etanol desnaturado (1% em (v/v) de 143,2 - 220,3 - 221,9 - 11,5 - 12,1 - metil-etil-cetona) Total 722,6 100,0 723,3 100,0 723,6 100,0 96,7 100,0 96,9 100,0 Peso de área [g/m2] 135,9 a 147,0 144,2 a 150,1 143,1 a 150,7 149,7 146,8 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,36 a 1,47 1,44 a 1,50 1,43 a 1,51 1,50 1,47

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[290] A composição de revestimento do Exemplo 3a foi preparada conforme descrito no Exemplo 2a.

[291] Para os Exemplos 3b e 3c, um copo foi carregado com α- tocoferol. Os triglicerídeos de cadeia intermediária, a solução de metabissulfito de sódio e o adesivo sensível à pressão acrílico Duro- TakTM 387-2287 foram adicionados nesta ordem e a mistura foi, então, agitada. A solução de palmitato de ascorbila foi adicionada gota-a-gota sob agitação, a polivinilpirrolidona foi adicionada depois disto durante a agitação e, para o Exemplo 3c, o acetilacetonato de alumínio foi adicionado. A asenapina foi transferida para a mistura com o etanol em diversas porções, e a mistura resultante foi agitada.

[292] Para os Exemplos 3d e 3e, um copo foi carregado com α- tocoferol. Os triglicerídeos de cadeia intermediária, a solução de metabissulfito de sódio, o adesivo sensível à pressão acrílico Duro- TakTM 387-4287, a solução de palmitato de ascorbila e a polivinilpirrolidona foram adicionados nesta ordem e a mistura foi, então, agitada. A asenapina foi adicionada e a mistura agitada. O etanol foi adicionado durante agitação (Exemplo 3d) ou o acetilacetonato de alumínio foi dissolvido no etanol e adicionado durante agitação (Exemplo 3e).

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[293] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 149,7 g/m2 (Exemplo 3d) e 146,8 g/m2 (Exemplo 3e), respectivamente. Para os Exemplos 3a, 3b e 3c, diferentes filmes com um peso de área entre 135,9 e 147,0 g/m2, 144,2 e 150,1 g/m2, e 143,1 e 150,7 g/m2 foram produzidos, respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura)

para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[294] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[295] Um teste de estabilidade de armazenamento a longo prazo foi conduzido para os Exemplos 3a a 3c sob diferentes condições de teste, isto é, armazenamento a 25°C e 60% de umidade relativa (RH), e a 40°C e 75% de RH. Em diferentes pontos no tempo, amostras foram obtidas a partir do TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis, foi determinada através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados nas Tabelas 3.2 a

3.7. Uma plotagem da soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) é mostrada nas Figuras 3a e 3b.

[296] Além disto, da mesma maneira, a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis, foi determinada para o TTS dos Exemplos 2a, 2b, 3d e 3e armazenado a 5°C (embalada sob atmosfera de N2 conforme apresentado acima) por 4,5, 4, 2 e 2 meses, respectivamente. Os resultados são mostrados na Tabela 3.8 e na Figura 3c.

TABELA 3.2 Exemplo 3a – 25°C/60% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 2 meses 3 meses Base de asenapina 96 95 96 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR < LOR < LOR 0,16 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,10 < LOR < LOR 0,15 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. < LOR n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. n.d. n.d.

Soma de todas as substâncias 0,10 0,00 0,00 0,31 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 3.3 Exemplo 3a – 40°C/75% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 2 meses 3 meses Base de asenapina 96 95 95 94 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR 0,13 0,28 0,38 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,10 0,13 0,25 0,33 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. 0,11 n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR 0,16 < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. < LOR < LOR n.d.

Soma de todas as substâncias 0,10 0,37 0,69 0,71 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 3.4 Exemplo 3b – 25°C/60% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 2 meses Base de asenapina 96 96 94 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR 0,17 0,22 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR 0,17 0,22 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. < LOR n.d.

Soma de todas as substâncias 0,00 0,34 0,44 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 3.5 Exemplo 3b – 40°C/75% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 2 meses Base de asenapina 96 95 92 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR 0,41 0,90 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR 0,40 0,91 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. 0,15 n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. 0,11 0,13 Outras substâncias relacionadas n.d. 0,21 0,15 Soma de todas as substâncias 0,00 1,28 2,09 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 3.6 Exemplo 3c – 25°C/60% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 2 meses Base de asenapina 96 99 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR 0,14 0,18 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR 0,14 0,18 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. < LOR n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. < LOR n.d.

Soma de todas as substâncias 0,00 0,28 0,36 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 3.7 Exemplo 3c – 40°C/75% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 2 meses Base de asenapina 96 95 93 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR 0,24 0,42 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR 0,24 0,41 Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina n.d. 0,11 0,10 Outras substâncias relacionadas n.d. 0,14 < LOR Soma de todas as substâncias 0,00 0,73 0,93 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 3.8 Quantidades detectadas [%] TTS armazenado a 5°C Exemplo 2a Exemplo 2b Exemplo 3d Exemplo 3e 4,5 meses 4 meses 2 meses 2 meses Base de asenapina 96 97 96 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR < LOR 0,14 < LOR N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR < LOR 0,14 < LOR Descloro-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Cis-Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d.

Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOQ < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas < LOR n.d. n.d. n.d.

Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,28 0,00 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

[297] Os dados de estabilidade mostram que, em determinadas modalidades da invenção, os TTS fornecem uma estabilidade inicial excelente, assim como estabilidade de armazenamento. EXEMPLOS 4A E 4B

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[298] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 4a e 4b são resumidas na Tabela 4.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 4.1.

TABELA 4.1 4a 4b Ingrediente (Nome Comercial) Quantida Sólidos Quantida Sólidos de [g] [%] de [g] [%] Base de asenapina 1,00 10,0 1,00 10,0 Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de 16,3 69,7 - - reticulação de titânio. Teor de sólidos ~ 42,9% em peso (Duro-TakTM 387-2516) Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor de - - 13,4 68,9 sólidos ~ 51,8% em peso (Duro-TakTM 387-2287) Acetilacetonato de alumínio - - 0,05 0,53 Polivinilpirrolidona (Povidona K90F) 1,00 10,0 1,01 10,1 α-Tocoferol 0,005 0,05 0,008 0,08 Palmitato de ascorbila 0,02 0,20 0,02 0,21 Metabissulfito de sódio (solução 30% aquosa) 0,02 0,07 0,02 0,07 Triglicerídeos de cadeia intermediária (Miglyol 1,00 10,0 1,02 10,1 812 N) Etanol desnaturado (1% em (v/v) de metil-etil- 4,79 - 7,73 - cetona) Total 24,1 100,0 24,3 100,0 Peso de área [g/m2] 143,2 144,2 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,43 1,44

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[299] A composição de revestimento do Exemplo 4a foi preparada conforme descrito no Exemplo 2b.

[300] Para o Exemplo 4b, um copo foi carregado com a asenapina. O α-tocoferol, o palmitato de ascorbila, os triglicerídeos de cadeia intermediária, a solução de metabissulfito de sódio, o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2287 e a polivinilpirrolidona foram adicionados nesta ordem na asenapina e a mistura resultante foi agitada. O acetilacetonato de alumínio foi dissolvido no etanol e adicionado na mistura durante agitação.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[301] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 143,2 g/m2 (Exemplo 4a) e 144,2 g/m2 (Exemplo 4b), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 m de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[302] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÃO DE TAXA DE PERMEAÇÃO CUTÂNEA

[303] A quantidade permeada e as taxas de permeação cutânea correspondentes de TTS preparado de acordo com os Exemplos 4a e 4b assim como o Exemplo de Referência 1c, foram determinadas pelos experimentos in vitro, de acordo com as orientações da OECD (adotadas em 13 de abril de 2004) realizados com uma célula de difusão de Franz de 7,0 ml. Divisão da espessura da pele humana a partir de cirurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1982) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele em uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Cortes moldados com uma área de 1,188 cm2 foram perfurados a partir do TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula de Franz (solução de tampão de fosfato, pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1ºC foi medida e a taxa de permeação cutânea correspondente calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 4.2 e na Figura 4a.

TABELA 4.2 Taxa de permeação cutânea com SD [µg/(cm2 h)] Tempo Exemplo de Exemplo 4a (n = 3) Exemplo 4b (n = 3) decorrido Referência 1c (n = 3) [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD 4 0,30 0,20 0,16 0,01 0,18 0,06 8 2,39 0,74 2,31 0,22 2,59 0,75 12 6,05 1,53 6,52 0,46 7,09 1,78 24 10,47 1,84 10,64 0,52 10,15 1,63 48 12,30 1,31 11,57 0,31 11,69 1,25 72 12,03 0,90 10,26 0,13 10,51 0,12 *: Desvio padrão neste Exemplo foi, como em todos os outros Exemplos, calculado com base no método n.

UTILIZAÇÃO DE ASENAPINA

[304] A utilização de asenapina em 72 horas foi calculada com base na quantidade permeada acumulativa em 72 horas e o teor de asenapina inicial. Os resultados são mostrados na Tabela 4.3 e na Figura 4b. TABELA 4.3 Utilização de asenapina após 72 horas [%] Exemplo de Referência 1c Exemplo 4a Exemplo 4b (n = 3) (n = 3) (n = 3) 33,5 47,9 44,7

[305] Os experimentos in vitro mostram que a boa taxa de permeação cutânea, assim como a utilização de asenapina da formulação de referência anteriormente desenvolvida (Exemplo de Referência 1c) poderia ser surpreendentemente mantida para as formulações, de acordo com determinadas modalidades da presente invenção, que compreendem uma quantidade considerável de triglicerídeos de cadeia intermediária como taquificante, assim como uma combinação específica de estabilizadores. Exemplo de Referência 1c corresponde à formulação do Exemplo de Referência 2d (exceto pelo fato de que o peso de área é maior), para isto um estudo clínico in vivo bem-sucedido foi conduzido (consultar abaixo). EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 5A A 5C

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[306] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos de Referência 5a, 5b e 5c são resumidas na Tabela 5.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 5.1. TABELA 5.1 Ingrediente (Nome Comercial) Exemplo de Exemplo de Exemplo de Referência 5a Referência 5b Referência 5c Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos dade [g] [%] dade [g] [%] dade [g] [%] Base de asenapina 1,80 5,96 1,80 6,00 1,80 6,00 Adesivo acrílico em acetato de 61,6 84,1 61,0 83,9 60,8 83,8 etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de reticulação de titânio. Teor de sólidos de cerca de 41,3% em peso (Duro-TakTM 387-2516) Polivinilpirrolidona (Povidona 3,00 9,93 3,00 10,0 3,00 10,0 K90F) Palmitato de ascorbila 0,003 0,01 0,03 0,10 0,06 0,20 Etanol desnaturado (1% em (v/v) 6,49 - 6,48 - 6,46 - de metil-etil-cetona) Total 72,9 100,00 72,3 100,00 72,1 100,00 Peso de área [g/m2] 150,9 146,7 146,2 Teor de asenapina [mg/cm2] 0,90 0,88 0,88

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[307] Um copo foi carregado com o palmitato de ascorbila. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado, a mistura foi agitada e a polivinilpirrolidona foi adicionada durante agitação. A asenapina e o etanol foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[308] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 150,9 g/m2 (Exemplo de Referência 5a), 146,7 g/m2 (Exemplo de Referência 5b) e 146,2 g/m2 (Exemplo de Referência 5c), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 m de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[309] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[310] A estabilidade do TTS dos Exemplos de Referência 5a a 5c, armazenado a 40°C e 75% de RH por 2,5 meses, assim como do TTS dos Exemplos de Referência 5a e 5c, armazenado a 25°C e 60% de RH por 12 meses foi investigada. Amostras foram obtidas a partir dos TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis foram determinadas através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados nas Tabelas 5.2 e 5.3 assim como nas Figuras 5a e 5b.

TABELA 5.2 Quantidades detectadas [%] TTS armazenado a 40°C/75% de RH Exemplo de Exemplo de Exemplo de Por 2,5 meses Referência 5a Referência 5b Referência 5c Base de asenapina 96 97 97 N-Óxido de Asenapina (Cis) 1,08 0,80 0,80 N-Óxido de Asenapina (Trans) 1,04 0,76 0,74 Cis-Asenapina < LOR < LOR 0,15 Tetrade-hidro-asenapina 1,62 1,27 0,94 Outras substâncias relacionadas 0,19 0,11 0,10 Soma de todas as substâncias 3,93 2,94 2,73 relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 5.3 Quantidades detectadas [%] TTS armazenado a 25°C/60% de RH Exemplo de Exemplo de Por 12 meses Referência 5a Referência 5c N-Óxido de Asenapina (Cis) 1,24 1,15 N-Óxido de Asenapina (Trans) 1,18 1,06 Tetrade-hidro-asenapina 0,25 0,24 Outras substâncias relacionadas 0,11 < LOR Soma de todas as substâncias 2,78 2,45 relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%)

[311] Os dados de estabilidade dos Exemplos de Referência 5a a

5c mostram que a presença e determinadas quantidades superiores de palmitato de ascorbila têm uma influência positiva sobre a estabilidade inicial, assim como a estabilidade de armazenamento de formulações de asenapina que compreendem uma camada de matriz com base em um adesivo acrílico e que incluem um polímero adicional (polivinilpirrolidona). EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 6A A 6D

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[312] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos de Referência 6a, 6b, 6c e 6d são resumidas na Tabela 6.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 6.1. TABELA 6.1 Exemplo de Exemplo de Exemplo de Exemplo de Referência 6a Referência 6b Referência 6c Referência 6d Ingrediente (Nome Comercial) Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos dade [g] [%] dade [g] [%] dade [g] [%] dade [g] [%] Base de asenapina 1,80 5,99 1,80 6,00 1,80 5,95 1,80 6,00 Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de 61,1 84,0 61,1 84,0 61,6 84,1 60,7 83,5 reticulação de titânio. Teor de sólidos de cerca de 41,3% em peso (Duro-TakTM 387-2516) α-Tocoferol - - 0,002 0,006 0,02 0,05 0,15 0,5 Polivinilpirrolidona (Povidona 3,00 10,0 3,00 10,0 3,00 9,92 3,00 10,0 K90F) Etanol desnaturado (1% em 6,47 - 6,48 - 6,47 - 6,47 - (v/v) de metil-etil-cetona) Total 72,4 100,0 72,4 100,0 72,9 100,0 72,1 100,0 Peso de área [g/m2] 144,2 133,0 149,0 147,2 Teor de asenapina [mg/cm2] 0,86 0,80 0,89 0,88

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[313] Para o Exemplo de Referência 6a, um copo foi carregado com o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516. A polivinilpirrolidona foi adicionada durante agitação. A asenapina e o etanol foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada.

[314] Para os Exemplos de Referência 6b a 6d, um copo foi carregado com o α-tocoferol. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado, a mistura foi agitada e a polivinilpirrolidona foi adicionada durante agitação. A asenapina e o etanol foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[315] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 144,2 g/m2 (Exemplo de Referência 6a), 133,0 g/m2 (Exemplo de Referência 6b), 149,0 g/m2 (Exemplo de Referência 6c) e 147,2 g/m2 (Exemplo de Referência 6d), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[316] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[317] A estabilidade do TTS dos Exemplos de Referência 6a a 6d, armazenado a 40°C e 75% de RH por 2,5 meses, assim como do TTS dos Exemplos de Referência 6a, 6c e 6d, armazenado a 25°C e 60% de RH por 12 meses foi investigada. Amostras foram obtidas a partir dos TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis foram determinadas através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados nas Tabelas 6.2 e 6.3 assim como nas Figuras 6a e 6b. TABELA 6.2 Quantidades detectadas [%] TTS armazenado a Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 40°C/75% de RH de de de de Por 2,5 meses Referência Referência Referência Referência 6a 6b 6c 6d Base de asenapina 97 98 97 98 N-Óxido de Asenapina 0,82 0,59 0,61 0,56 (Cis) N-Óxido de Asenapina 0,84 0,61 0,59 0,54 (Trans) Cis-Asenapina n.d. < LOR < LOR n.d.

Tetrade-hidro-asenapina 1,63 0,93 1,04 1,14 Outras substâncias 0,18 0,25 0,25 0,24 relacionadas Soma de todas as 3,47 2,38 2,49 2,48 substâncias relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 6.3 Quantidades detectadas [%] TTS armazenado a 25°C/60% de RH Exemplo de Exemplo de Exemplo de Referência Referência Referência Por 12 meses 6a 6c 6d N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,95 0,77 0,64 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,91 0,72 0,60 Tetrade-hidro-asenapina 0,20 0,18 0,16 Outras substâncias 0,11 0,15 0,15 relacionadas Soma de todas as substâncias 2,17 1,82 1,55 relacionadas

[318] Os dados de estabilidade dos Exemplos de Referência 6a a 6d mostram que a presença e determinadas quantidades superiores de α-tocoferol têm uma influência positiva sobre a estabilidade inicial, assim como a estabilidade de armazenamento de formulações de asenapina que compreendem uma camada de matriz com base em um adesivo acrílico e que incluem um polímero adicional (polivinilpirrolidona). EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 7A A 7D

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[319] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos de Referência 7a, 7b, 7c e 7d são resumidas na Tabela 7.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 7.1.

TABELA 7.1 Exemplo de Exemplo de Exemplo de Exemplo de Referência 7a Referência 7b Referência 7c Referência 7d Ingrediente (Nome Quanti- Quanti- Quanti- Comercial) Quanti- Sólidos Sólidos Sólidos Sólidos dade dade dade dade [g] [%] [%] [%] [%] [g] [g] [g] Base de asenapina 1,80 5,89 1,80 5,99 1,80 6,00 1,80 5,97 Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de reticulação 62,4 84,3 61,1 84,0 60,9 84,0 61,4 84,0 de titânio. Teor de sólidos de cerca de 41,3% em peso (Duro-TakTM 387- 2516) Metabissulfito de sódio - - 0,009 0,01 0,03 0,03 0,06 0,06 (solução 30% aquosa) Polivinilpirrolidona 3,00 9,81 3,00 9,99 3,00 10,0 3,00 9,94 (Povidona K90F) Etanol desnaturado (1% em (v/v) de metil-etil- 6,48 - 6,48 - 6,47 - 6,47 - cetona) Água purificada 0,02 - - - - - - - Total 73,7 100,0 72,4 100,0 72,2 100,0 72,7 100,0 Peso de área [g/m2] 147,7 148,3 147,6 146,7 Teor de asenapina 0,87 0,89 0,89 0,88 [mg/cm2]

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[320] Para o Exemplo de Referência 7a, um copo foi carregado com a água purificada e o adesivo sensível à pressão acrílico Duro- TakTM 387-2516 foi adicionado. A esta mistura, a polivinilpirrolidona foi adicionada durante agitação. A asenapina e o etanol foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada.

[321] Para os Exemplos de Referência 7b a 7d, um copo foi carregado com a solução de metabissulfito de sódio e o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado. A polivinilpirrolidona foi adicionada durante agitação. A asenapina e o etanol foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[322] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 147,7 g/m2 (Exemplo de Referência 7a), 148,3 g/m2 (Exemplo de Referência 7b), 147,6 g/m2 (Exemplo de Referência 7c) e 146,7 g/m2 (Exemplo de Referência 7d), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[323] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[324] A estabilidade do TTS dos Exemplos de Referência 7a a 7d, armazenado a 40°C e 75% de RH por 2,5 meses foi investigada. Amostras foram obtidas a partir dos TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis foram determinadas através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados na Tabela 7.2 e na Figura 7a.

[325] Além disto, a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis das composições de revestimento dos Exemplos de Referência 6a, assim como de 7a a 7d, foi determinada também através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV alguns dias após a preparação das composições de revestimento. Os resultados são mostrados na Tabela 7.3 e na Figura 7b.

TABELA 7.2 Quantidades detectadas [%] TTS armazenado a Exemplo de Exemplo de Exemplo de Exemplo de 40°C/75% de RH Referência Referência Referência Referência Por 2,5 meses 7a 7b 7c 7d Base de asenapina 96 96 96 93 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,88 0,94 0,87 1,51 N-Óxido de Asenapina 0,91 0,97 0,89 1,51 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina 1,71 2,00 2,46 3,76 Outras substâncias 0,21 0,18 0,12 < LOR relacionadas Soma de todas as 3,71 4,09 4,34 6,78 substâncias relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 7.3 Quantidades detectadas [%]

Composições de Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo revestimento (antes do de de de de de revestimento) Referência Referência Referência Referência Referência 6a 7a 7b 7c 7d

Base de asenapina 100 100 99 100 100 N-Óxido de Asenapina 0,12 0,12 0,21 < LOR n.a. (Cis) N-Óxido de Asenapina 0,14 0,14 0,23 0,10 n.a. (Trans) Descloro-Asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Tetrade-hidro-asenapina n.a. n.a. n.a. < LOR 0,11 Soma de todas as 0,26 0,26 0,44 0,10 0,11 substâncias relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%)

[326] Os dados de estabilidade dos Exemplos de Referência 7a a 7d mostram que a presença e determinadas quantidades superiores de metabissulfito de sódio têm uma influência positiva sobre a estabilidade inicial de formulações de asenapina que compreendem uma camada de matriz com base em um adesivo acrílico e que incluem um polímero adicional (polivinilpirrolidona). EXEMPLOS 8A A 8E

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[327] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 8a a 8e são resumidas na Tabela 8.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 8.1. TABELA 8.1 8a 8b 8c 8d 8e Ingrediente (Nome Comercial) Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos dade [g] [%] dade [g] [%] dade [g] [%] dade [g] [%] dade [g] [%] Base de asenapina 1,80 6,00 1,80 5,99 1,80 5,99 1,80 6,00 1,80 6,00 Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de 60,6 83,4 61,1 83,9 61,0 83,8 60,8 83,7 60,8 83,8 reticulação de titânio. Teor de sólidos ~ 41,3% em peso (Duro-TakTM 387-2516) Polivinilpirrolidona (Povidona 3,00 10,0 3,00 9,99 3,00 9,98 3,00 10,0 3,00 10,0 K90F) α-Tocoferol 0,15 0,50 0,02 0,06 0,03 0,10 0,03 0,10 0,02 0,05 Palmitato de ascorbila 0,03 0,10 0,02 0,06 0,03 0,10 0,06 0,20 0,06 0,20 Etanol desnaturado (1% em 6,50 - 6,71 - 6,50 - 6,51 - 6,49 - (v/v) de metil-etil-cetona) Total 72,1 100,0 72,7 100,0 72,4 100,0 72,2 100,0 72,2 100,0 Peso de área [g/m2] 144,7 139,2 147,5 145,8 144,8 Teor de asenapina [mg/cm2] 0,87 0,83 0,88 0,88 0,87

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[328] Para os Exemplos 8a a 8e, um copo foi carregado com o α- tocoferol e o palmitato de ascorbila, o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi adicionado e a mistura resultante agitada. A polivinilpirrolidona foi adicionada durante agitação. A asenapina e o etanol foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[329] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 144,7 g/m2 (Exemplo 8a), 139,2 g/m2 (Exemplo 8b), 147,5 g/m2 (Exemplo 8c), 145,8 g/m2 (Exemplo 8d) e 144,8 g/m2 (Exemplo 8e), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 m de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[330] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[331] A estabilidade do TTS dos Exemplos 8a a 8e, armazenado a 40°C e 75% de RH por 2,5 meses, assim como a 25°C e 60% de RH por 12 meses foi investigada. Amostras foram obtidas a partir dos TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis foram determinadas através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados nas Tabelas 8.2 e 8.3 assim como nas Figuras 8a e 8b.

TABELA 8.2 TTS armazenado a Quantidades detectadas [%] 40°C/75% de RH Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Por 2,5 meses 8a 8b 8c 8d 8e Base de asenapina 98 97 98 99 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,44 0,60 0,39 0,29 0,23 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,43 0,60 0,39 0,28 0,23 Cis-Asenapina 0,14 0,15 0,10 0,10 < LOR Tetrade-hidro-asenapina 0,74 1,01 0,70 0,37 0,33 Outras substâncias relacionadas 0,20 0,21 0,16 0,14 0,13 Soma de todas as substâncias 1,95 2,57 1,74 1,18 0,92 relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 8.3 TTS armazenado a Quantidades detectadas [%] 25°C/60% de RH Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Por 12 meses 8a 8b 8c 8d 8e N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,70 0,92 0,61 0,47 0,44 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,65 0,85 0,57 0,43 0,42 Tetrade-hidro-asenapina 0,20 0,25 0,20 0,14 0,17 Outras substâncias relacionadas 0,10 0,11 0,10 < LOR 0,13 Soma de todas as substâncias 1,65 2,13 1,48 1,04 1,16 relacionadas * LOR = Limite de Relato (0,1%)

[332] Os dados de estabilidade dos Exemplos 8a a 8e mostram que a influência positiva de α-Tocoferol e palmitato de ascorbila em estabilidade inicial, assim como estabilidade de armazenamento de formulações de asenapina que compreendem uma camada de matriz com base em um adesivo acrílico e que incluem um polímero adicional (polivinilpirrolidona) é sinérgica para determinadas quantidades de α- Tocoferol e palmitato de ascorbila.

EXEMPLOS 9A A 9E

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[333] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 9a a 9e são resumidas na Tabela 9.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 9.1. TABELA 9.1 Exemplo 9a Exemplo 9b Exemplo 9c Exemplo 9d Exemplo 9e Ingrediente (Nome Sóli- Quanti- Sóli- Quanti- Sóli- Quanti- Sóli- Quanti- Sóli- Comercial) Quanti- dos dade dos dade dos dade dos dade dos dade [g] [%] [g] [%] [g] [%] [g] [%] [g] [%] Base de asenapina 40,0 10,0 40,0 10,0 40,0 10,0 8,00 10,0 8,00 10,0 Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de 676,4 69,7 674,2 69,4 672,4 69,2 134,2 68,9 133,3 68,6 reticulação de titânio. Teor de sólidos ~ 41,2% em peso (Duro-TakTM 387-2516) Polivinilpirrolidona 40,0 10,0 40,0 10,0 39,9 10,0 8,00 10,0 8,00 10,0 (Povidona K30) α-Tocoferol 0,21 0,05 0,20 0,05 0,21 0,05 0,13 0,17 0,06 0,07 Palmitato de ascorbila (solução de 10% em etanol 8,07 0,20 16,5 0,41 24,1 0,60 4,82 0,6 1,62 0,2 desnaturado, que contém 1% em (v/v) de metil-etil-cetona) Metabissulfito de sódio (solução 30% 1,51 0,11 1,51 0,11 1,51 0,11 0,29 0,11 0,33 0,12 aquosa) Triglicerídeos de cadeia intermediária 40,0 10,0 40,0 10,0 40,1 10,0 8,23 10,3 8,00 10,0 (Miglyol 812 N) Ácido isononanoico (ácido 3,5,5-trimetil- - - - - - - - - 0,80 1,00 hexanoico, 97%) Etanol desnaturado (1% em (v/v) de 175,9 - 175,0 - 191,4 - 29,0 - 32,7 - metil-etil-cetona) Total 982,1 100,0 987,4 100,0 1009,6 100,0 192,7 100,0 192,8 100,0 Peso de área [g/m2] 140,2 a 148,7 140,5 a 145,6 137,0 a 148,9 136,6 135,1 Teor de asenapina 1,402 a 1,487 1,405 a 1,456 1,370 a 1,489 1,366 1,351 [mg/cm2]

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[334] Um vaso de aço inoxidável (Exemplos 9a a 9c) ou um copo (Exemplos 9d e 9e) foi carregado com uma parte do etanol, a solução de metabissulfito de sódio foi adicionada gota-a-gota sob agitação e a mistura agitada pelo menos 10 min. O α-tocoferol e a solução de palmitato de ascorbila foram adicionados gota-a-gota sob agitação e a mistura resultante agitada por pelo menos 20 min. Após adicionar os triglicerídeos de cadeia intermediária sob agitação, polivinilpirrolidona foi ponderada em um copo e adicionada na mistura sob agitação. No caso do Exemplo 9e, o ácido isononanoico foi adicionado e a mistura agitada por pelo menos 10 minutos antes da adição da polivinilpirrolidona. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi ponderado na mistura de reação, a mistura resultante foi agitada e deixada em repouso, após isto a asenapina foi ponderada em um copo e adicionada na mistura com a parte restante do etanol. A mistura foi agitada até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[335] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 136,6 g/m2 (Exemplo 9d) e 135,1 g/m2 (Exemplo 9e), respectivamente. Para o Exemplo 9a, filmes diferentes com um peso de área entre 140,2 e 148,7 g/m2 foram produzidos. Para o Exemplo 9b, filmes diferentes com um peso de área entre 140,5 e 145,6 g/m2 foram produzidos. Para o Exemplo 9c, filmes diferentes com um peso de área entre 137,0 e 148,9 g/m2 foram produzidos. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[336] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[337] Um teste de estabilidade de armazenamento a longo prazo foi conduzido para os Exemplos 9a a 9e sob diferentes condições de teste, isto é, armazenamento a 25°C e 60% de umidade relativa (RH), a 30°C e 75% de RH e a 40°C e 75% de RH. Em diferentes pontos no tempo, amostras foram obtidas a partir do TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis, foi determinada através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados nas Tabelas 9.2 a 9.16. Uma plotagem da soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) é mostrada nas Figuras 9a a 9f, em comparação com o Exemplo de Referência 2d (para armazenamento a 25°C e 60% de RH, assim como a 40°C e 75% de RH). TABELA 9.2 Exemplo 9a – 25°C/60% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 2 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 96 96 95 95 95 95 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. n.d. < LOR < LOR 0,11 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR < LOR 0,13 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,24 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.3 Exemplo 9a – 30°C/75% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial 2 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Base de asenapina 96 96 95 96 95 95 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. 0,11 n.d. 0,13 (Cis) N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. 0,11 n.d. 0,14 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,22 0,00 0,27 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 9.4

Exemplo 9a – 40°C/75% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses

Base de asenapina 96 96 96 94 95

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR 0,17 (Cis)

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. n.d. 0,16 (Trans)

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR 0,10 < LOR < LOR

Outras substâncias n.d. n.d. < LOR n.d. 0,13 relacionadas

Soma de todas as 0,00 0,00 0,10 0,00 0,46 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.5

Exemplo 9b – 25°C/60% Quantidades detectadas [%]

de RH Inicial 2 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Base de asenapina 96 96 95 95 95 95

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR (Cis)

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR n.d. 0,10 (Trans)

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR

Outras substâncias n.d. n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR relacionadas

Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,10 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 9.6

Exemplo 9b – 30°C/75% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial 2 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Base de asenapina 96 95 95 95 94 94

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR 0,12 0,20 (Cis)

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR 0,11 0,20 (Trans)

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR 0,13

Outras substâncias n.d. n.d. n.d. < LOR n.d. 0,10 relacionadas

Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,00 0,23 0,63 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.7

Exemplo 9b – 40°C/75% de RH Quantidades detectadas [%]

Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses

Base de asenapina 96 97 96 94 95

N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. n.d. n.d. < LOR

N-Óxido de Asenapina (Trans) n.d. n.d. n.d. n.d. < LOR

Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR 0,11 < LOR < LOR

Outras substâncias n.d. n.d. n.d. n.d. 0,10 relacionadas

Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,11 0,00 0,10 relacionadas

* n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 9.8

Exemplo 9c – 25°C/60% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial 2 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Base de asenapina 96 97 94 95 94 94

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR 0,13 < LOR (Cis)

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR 0,13 < LOR (Trans)

Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR

Outras substâncias n.d. n.d. < LOR < LOR n.d. < LOR relacionadas

Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,00 0,26 0,00 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.9

Exemplo 9c – 30°C/75% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial 2 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Base de asenapina 96 95 94 95 94 94

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR < LOR 0,10 (Cis)

N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR < LOR 0,10 (Trans)

Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR 0,11

Outras substâncias n.d. n.d. < LOR < LOR n.d. < LOR relacionadas

Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,31 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.10

Exemplo 9c – 40°C/75% de RH Quantidades detectadas [%]

Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses

Base de asenapina 96 96 95 93 94

N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. n.d. n.d. 0,16

N-Óxido de Asenapina (Trans) n.d. n.d. n.d. n.d. 0,14

Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR 0,11 < LOR 0,17

Outras substâncias n.d. n.d. < LOR < LOR 0,15 relacionadas

Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,11 0,00 0,62 relacionadas

* n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.11 Exemplo 9d – 25°C/60% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 97 95 96 94 95 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. < LOR < LOR 0,13 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR 0,13 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR 0,10 0,13 0,12 Outras substâncias n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,10 0,13 0,38 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 9.12 Exemplo 9d – 30°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 97 94 96 95 95 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. < LOR < LOR < LOR N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR < LOR (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR 0,13 0,12 0,10 Outras substâncias n.d. < LOR < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,13 0,12 0,10 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.13 Exemplo 9d – 40°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 1 mês 3 meses 6 meses Base de asenapina 97 96 94 95 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. n.d. 0,10 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. n.d. < LOR (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR 0,17 Outras substâncias n.d. n.d. < LOR 0,15 relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,42 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 9.14 Quantidades detectadas [%] Exemplo 9e – 25°C/60% 12 de RH Inicial 3 meses 6 meses 9 meses meses Base de asenapina 97 96 97 96 96 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR (Cis) N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR (Trans) Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.15 Exemplo 9e – Quantidades detectadas [%] 30°C/75% de RH 3 6 9 12 Inicial meses meses meses meses Base de asenapina 97 96 97 95 95 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR 0,15 (Cis) N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. < LOR < LOR 0,15 (Trans) Tetrade-hidro- n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR asenapina Outras substâncias n.d. < LOR n.d. n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,00 0,00 0,30 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 9.16 Exemplo 9e – 40°C/75% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 1 mês 3 meses 6 meses Base de asenapina 97 97 95 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. n.d. 0,10 N-Óxido de Asenapina (Trans) n.d. n.d. n.d. < LOR Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. n.d. 0,11 Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,00 0,21 relacionadas

* n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

[338] Os dados de estabilidade mostram que, em determinadas modalidades da invenção, a estabilidade inicial, assim como a estabilidade de armazenamento foram substancialmente melhoradas em comparação com as formulações de referência anteriormente desenvolvidas (por exemplo, Exemplo de Referência 2d), tanto em termos da quantidade de base de asenapina (em particular com relação à quantidade de base de asenapina que permanece após o armazenamento) quanto da soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível). EXEMPLOS 10A E 10B

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[339] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 10a e 10b são resumidas na Tabela

10.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 10.1. TABELA 10.1 10a 10b Ingrediente (Nome Comercial) Quantidade [g] Sólidos [%] Quantidade [g] Sólidos [%] Base de asenapina 8,01 10,0 8,00 10,0 Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de reticulação de titânio. Teor de 135,4 69,7 133,6 69,8 sólidos de 41,2% (Exemplo 10a) ou 41,9% (Exemplo 10b) em peso (Duro-TakTM 387-2516) Polivinilpirrolidona (Povidona K30) 8,00 10,0 8,00 10,0 α-Tocoferol 0,07 0,09 0,04 0,05 Palmitato de ascorbila (solução de 10% em etanol 1,60 0,20 1,61 0,20 desnaturado, que contém 1% em (v/v) de metil-etil-cetona) Metabissulfito de sódio (solução 30% aquosa) 0,08 0,03 - - Triglicerídeos de cadeia intermediária (Miglyol 812 N) 8,01 10,0 8,01 10,0 Etanol desnaturado (1% em (v/v) de metil-etil-cetona) 32,4 - 34,3 - Total 193,6 100,0 193,6 100,0 Peso de área [g/m2] 135,9 137,2 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,359 1,372

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[340] Para o Exemplo 10a, um copo foi carregado com uma parte do etanol, a solução de metabissulfito de sódio foi adicionada gota-a- gota sob agitação e a mistura agitada pelo menos 10 minutos, antes do α-tocoferol ter sido adicionado gota-a-gota sob agitação. Para o Exemplo 10b, um copo foi carregado com o α-tocoferol assim como uma parte do etanol. Nesta mistura que compreende α-tocoferol (Exemplo 10b) e metabissulfito de sódio (Exemplo 10a) em etanol, a solução de palmitato de ascorbila foi adicionada gota-a-gota sob agitação e a mistura resultante agitada por pelo menos 20 min. Após adicionar os triglicerídeos de cadeia intermediária sob agitação, polivinilpirrolidona foi ponderada em um copo e adicionada na mistura sob agitação. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi ponderado na mistura de reação, a mistura resultante foi agitada e deixada em repouso, após isto a asenapina foi ponderada em um copo e adicionada na mistura com a parte restante do etanol. A mistura foi agitada até que uma solução transparente fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[341] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 135,9 g/m2 (Exemplo 10a) e 137,2 g/m2 (Exemplo 11b), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[342] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[343] Um teste de estabilidade de armazenamento a longo prazo foi conduzido para os Exemplos 10a e 10b sob diferentes condições de teste, isto é, armazenamento a 25°C e 60% de umidade relativa (RH), a 30°C e 75% de RH e a 40°C e 75% de RH.

Em diferentes pontos no tempo, amostras foram obtidas a partir do TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis, foi determinada através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado.

Os resultados são mostrados nas Tabelas 10.2 a 10.7. Uma plotagem da soma de todas as substâncias relacionadas (isto é, produto de degradação possível) é mostrada nas Figuras 10a a 10c em comparação com o Exemplo 9a, e em comparação com o Exemplo de Referência 2d (para armazenamento a 25°C e 60% de RH assim como a 40°C e 75% de RH). TABELA 10.2 Exemplo 10a – Quantidades detectadas [%] 25°C/60% de RH 12 Inicial 3 meses 6 meses 9 meses meses Base de asenapina 97 96 97 96 96 N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. 0,18 0,16 0,26 (Cis) N-Óxido de Asenapina n.d. n.d. 0,16 0,15 0,26 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,34 0,31 0,52 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 10.3 Exemplo 10a – 30°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Base de asenapina 97 95 96 96 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. < LOR 0,13 0,18 0,31 N-Óxido de Asenapina n.d. < LOR 0,13 0,16 0,31 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. < LOR n.d. n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,00 0,00 0,26 0,34 0,62 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) TABELA 10.4 Exemplo 10a – 40°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial 1 mês 3 meses 6 meses Base de asenapina 97 98 95 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) n.d. n.d. 0,11 0,21 N-Óxido de Asenapina (Trans) n.d. n.d. < LOR 0,20 Tetrade-hidro-asenapina n.d. < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,11 0,41 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 10.5 Exemplo 10b – 25°C/60% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial 3 meses 6 meses Base de asenapina 96 95 96 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,10 0,17 0,20 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,10 0,16 0,18 Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR 0,13 Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. n.d.

Soma de todas as substâncias 0,20 0,33 0,51 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 10.6

Exemplo 10b – Quantidades detectadas [%] 30°C/75% de RH Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses

Base de asenapina 96 97 95 96 96

N-Óxido de Asenapina 0,10 < LOR 0,10 0,20 0,21 (Cis)

N-Óxido de Asenapina 0,10 n.d. < LOR 0,19 0,19 (Trans)

Tetrade-hidro-asenapina < LOR n.d. < LOR < LOR 0,15

Outras substâncias n.d. n.d. < LOR n.d. n.d. relacionadas

Soma de todas as 0,20 0,00 0,10 0,39 0,55 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 10.7 Exemplo 10b – Quantidades detectadas [%] 40°C/75% de RH Inicial 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Base de asenapina 96 97 96 96 95 N-Óxido de Asenapina 0,10 < LOR 0,13 0,22 0,32 (Cis) N-Óxido de Asenapina 0,10 < LOR 0,12 0,21 0,28 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR 0,19 Outras substâncias n.d. < LOR < LOR n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,20 0,00 0,25 0,43 0,79 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

[344] Os dados de estabilidade mostram que uma estabilidade melhorada e também estabilidade de armazenamento podem ser alcançadas por uma combinação de α-tocoferol e palmitato de ascorbila, e que a adição de uma determinada quantidade de metabissulfito de sódio tem um impacto positivo sobre a estabilidade de armazenamento geral. EXEMPLO 11A E EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 11B, 11C E 11D

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[345] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina do Exemplo 11a, assim como dos Exemplos de Referência 11b, 11c e 11d, são resumidas na Tabela 11.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 11.1.

TABELA 11.1 Exemplo de Exemplo de Exemplo de Exemplo 11a Referência 11b Referência 11c Referência 11d Ingrediente (Nome Quanti- Quanti- Quanti- Quanti- Comercial) Sólidos Sólidos Sólidos Sólidos dade dade dade dade [%] [%] [%] [%] [g] [g] [g] [g] Base de asenapina 2,90 10,0 - - - - - - Maleato de asenapina - - 7,50 50,0 1,80 12,0 2,12 13,8 Hidróxido de sódio (solução de - - 14,9 9,95 - - 4,20 2,75 10% em etanol) Hidrogenocarbonato de sódio - - - - 0,75 5,03 - - Adesivo acrílico em acetato de etila, etanol, heptanos e metanol, com um agente de 47,5 69,5 14,2 40,1 29,4 82,9 23,1 63,9 reticulação de titânio.

Teor de sólidos ~ 42,4% em peso (Duro-TakTM 387-2516) Polivinilpirrolidona (Povidona 2,90 10,0 - - - - 1,50 9,80 K30) α-Tocoferol 0,04 0,14 - - - - - - Palmitato de ascorbila (solução de 10% em etanol 0,58 0,19 - - - - - - desnaturado, que contém 1% em (v/v) de metil-etil-cetona) Metabissulfito de sódio 0,10 0,11 - - - - - - (solução 30% aquosa) Triglicerídeos de cadeia 2,90 10,0 - - - - 1,50 9,77 intermediária (Miglyol 812 N) Etanol desnaturado (1% em 12,9 - 15,1 - 4,30 - 4,56 - (v/v) de metil-etil-cetona) Total 69,8 100,0 51,7 100,0 36,3 100,0 37,0 100,0 Peso de área [g/m2] 145,3 - 153,4 144,3 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,453 - 1,312 1,417

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[346] A composição de revestimento do Exemplo 11a foi preparada conforme descrito para os Exemplos 9d e 10a.

[347] Para o Exemplo de Referência 11b, um copo foi carregado com o maleato de asenapina, a solução de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura agitada. Conforme a mistura solidificou, etanol foi adicionado e a mistura agitada ainda. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi ponderado na mistura de reação, que foi, então, agitada e deixada em repouso, e agitada novamente. A mistura resultante foi não homogênea de modo que o revestimento da composição fosse impossível.

[348] Para o Exemplo de Referência 11c, um copo foi carregado com o maleato de asenapina e o etanol foi adicionado. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2516 foi ponderado na mistura de reação, que foi, então, agitada e deixada em repouso, e agitada novamente até que uma solução transparente que inclui partículas não dissolvidas fosse obtida.

[349] Para o Exemplo de Referência 11d, um copo foi carregado com o maleato de asenapina e o hidrogenocarbonato de sódio. O etanol foi adicionado e o adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387- 2516 foi ponderado na mistura de reação, que foi, então, agitada. A polivinilpirrolidona foi ponderada em um copo e adicionada na mistura sob agitação. A solução de hidróxido de sódio e os triglicerídeos de cadeia intermediária foram adicionados gota-a-gota e consecutivamente nesta ordem. Uma solução branca homogênea foi obtida. REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO, EXEMPLO 11A E EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 11C E 11D

[350] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. A espessura de revestimento gerou um peso de área da camada de matriz de 145,3 g/m2 (Exemplo 11a), 153,4 g/m² (Exemplo de Referência 11c) e 144,3 g/m2 (Exemplo de Referência 11d), respectivamente. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 m de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina. Conforme apresentado acima, revestimento foi impossível para o Exemplo de Referência 11b. A camada de matriz revestida do Exemplo de Referência 11c foi visivelmente não homogênea, provavelmente devido às partículas de hidrogenocarbonato de sódio não dissolvidas e a adesão pareceu insuficiente. A camada de matriz revestida do Exemplo 11a mostrou excelente adesão, enquanto a camada de matriz revestida do Exemplo de Referência 11d exibiu apenas adesão moderada.

PREPARAÇÃO DO TTS

[351] Consultar o Exemplo 1. As Figuras 11e a 11g mostram figurações do TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a, Exemplo de Referência 11c e Exemplo de Referência 11d, respectivamente. A partir destas Figuras, pode ser visto que a superfície de TTS dos Exemplos 11a e Exemplo de Referência 11d é lisa, enquanto a superfície de TTS do Exemplo de Referência 11b é áspera, o que sugere uma camada de matriz não homogênea.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[352] A estabilidade inicial, assim como a estabilidade após 1 mês de armazenamento a 40°C e 75% de RH do TTS do Exemplo 11a, assim como dos Exemplos de Referência 11c e 11d, foi investigada. Amostras foram obtidas a partir do TTS imediatamente após preparação do TTS e após 1 mês de tempo de armazenamento, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis foram determinadas através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado.

Os resultados são mostrados nas Tabelas 11.2 e 11.3 assim como nas Figuras 11a e 11b.

TABELA 11.2 Quantidades detectadas [%] Medição de estabilidade inicial Exemplo de Exemplo Exemplo de Referência 11a Referência 11d 11c Base de asenapina 97 97 97 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR < LOR 0,18 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR < LOR 0,20 Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. < LOR Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 0,38 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

TABELA 11.3 Quantidades detectadas [%] Armazenado por 1 mês Exemplo de Exemplo de a 40°C/75% de RH Exemplo Referência Referência 11a 11c 11d Base de asenapina 95 96 93 N-Óxido de Asenapina (Cis) < LOR < LOR 0,59 N-Óxido de Asenapina (Trans) < LOR < LOR 0,67 Descloro-Asenapina n.d. < LOR < LOR Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR 0,15 Outras substâncias relacionadas < LOR n.d. 0,27 Soma de todas as substâncias 0,00 0,00 1,68 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%)

[353] Estes dados demonstram que a formulação inventiva tem capacidade para estabilizar a base livre de asenapina com o uso de uma combinação de α-tocoferol e palmitato de ascorbila, e que a estabilidade obtida desta tal maneira é ainda maior que as formulações que dependem de uma produção in situ da base livre de asenapina a partir do sal de maleato de asenapina mais estável por meio da desprotonação com hidróxido de sódio (Exemplo de Referência 11d).

[354] Acredita-se que a produção in situ da forma de base livre do agente ativo seja desvantajosa devido à permeabilidade reduzida da forma salina, que é o motivo pelo qual o comportamento de permeação cutânea in vitro das formulações com base em maleato de asenapina pode ser inferior, assumidamente dependendo da temporização da reação de desprotonação (consultar a medição da taxa de permeação cutânea abaixo).

[355] Ainda, como os Exemplos de Referência 11b e 11c demonstram, o uso de agentes de desprotonação, tal como bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio, também resulta na dificuldade (consultar a Figura 11c) ou mesmo impossibilidade de formular composições de revestimento, de modo que nenhum TTS possa ser obtido (Exemplo de Referência 11b).

MEDIÇÃO DE TAXA DE PERMEAÇÃO CUTÂNEA

[356] A quantidade permeada e as taxas de permeação cutânea correspondentes de TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a, assim como os Exemplos de Referência 11c e 11d, foram determinadas pelos experimentos in vitro, de acordo com as orientações da OECD (adotadas em 13 de abril de 2004) realizados com uma célula de difusão de Franz de 7,0 ml. Divisão da espessura da pele humana a partir de cirurgias cosméticas (abdômen, data de nascimento 1964) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele em uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Cortes moldados com uma área de 1,157 cm2 foram perfurados a partir do TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula de Franz (solução de tampão de fosfato, pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1ºC foi medida e a taxa de permeação cutânea correspondente calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 11.4 e na Figura 11c. TABELA 11.4 Taxa de permeação cutânea com SD [µg/(cm2 h)] Exemplo de Exemplo de Exemplo 11a Tempo Referência 11c (n = Referência 11d (n = (n = 3) decorrido [h] 3) 3) Taxa SD Taxa SD Taxa SD 4 0,10 0,04 0,07 n.a. - - 8 2,00 0,45 0,48 0,06 0,64 0,28 12 6,90 1,02 1,02 0,12 3,16 1,00 24 11,07 1,29 1,28 0,17 8,02 1,44 36 15,67 1,02 1,74 0,25 12,43 1,87 48 15,32 0,58 1,99 0,14 12,70 1,00 60 13,83 1,06 2,11 0,10 11,25 1,86 72 11,24 0,29 2,25 0,23 10,78 0,29 84 9,20 0,13 2,41 0,13 8,61 0,58 96 7,22 0,20 2,43 0,13 7,51 0,67 *: Desvio padrão neste Exemplo foi, como em todos os outros Exemplos, calculado com base no método n.

UTILIZAÇÃO DE ASENAPINA

[357] A utilização de asenapina em 72 horas foi calculada com base na quantidade permeada acumulativa em 72 horas e o teor de asenapina inicial. Os resultados são mostrados na Tabela 11.5 e na Figura 11d.

TABELA 11.5 Utilização de asenapina após 72 horas [%] Exemplo de Exemplo de Exemplo 11a Referência 11c Referência 11d (n = 3) (n = 3) (n = 3) 57,9 9,0 47,8

[358] Os experimentos in vitro mostram que a boa taxa de permeação cutânea, assim como a utilização de asenapina das formulações de referência anteriormente desenvolvidas (Exemplos de Referência 1b e 1c) poderia ser surpreendentemente mantida para o Exemplo 11a, que representa uma formulação, de acordo com a presente invenção, e que fornece estabilidade melhorada (consultar acima e as Figuras 11a e 11b). Embora o Exemplo de Referência 11d tenha capacidade para fornecer uma taxa de permeação cutânea um pouco menor, porém, ainda aceitável, a estabilidade para o Exemplo de Referência 11d foi inaceitável (consultar acima). Por outro lado, o Exemplo de Referência 11c não fornece uma taxa de permeação cutânea aceitável (consultar a Figura 11c) e a utilização de asenapina também é muito baixa (Tabela 11.5 acima, assim como a Figura 11d).

[359] As formulações inventivas têm capacidade para fornecer estabilidade melhorada, tanto em termos de degradação de asenapina quanto em teor de asenapina, enquanto mantêm uma excelente taxa de permeação cutânea. EXEMPLOS 12A A 12C

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[360] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 12a a 12c são resumidas na Tabela

12.1 abaixo. As formulações são com base na porcentagem em peso, conforme indicado também na Tabela 12.1.

TABELA 12.1 Exemplo 12a Exemplo 12b Exemplo 12c Ingrediente (Nome Comercial) Quantid Sólidos Quantid Sólidos Quantid Sólidos ade [g] [%] ade [g] [%] ade [g] [%] Base de asenapina 50,0 10,0 50,0 10,0 50,0 10,0 Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor de sólidos ~ 38,7% em 894,3 69,1 892,8 69,0 895,8 69,3 peso (Duro-TakTM 387-4287) Acetilacetonato de alumínio 2,30 0,46 2,30 0,46 2,30 0,46 Polivinilpirrolidona (Povidona 50,4 10,0 49,9 10,0 50,0 10,0 K30) α-Tocoferol 0,25 0,05 0,25 0,05 0,26 0,05 Palmitato de ascorbila (solução de 10% em etanol desnaturado, 10,0 0,20 20,1 0,40 10,0 0,20 que contém 1% em (v/v) de metil- etil-cetona) Metabissulfito de sódio (solução 1,86 0,11 1,90 0,11 0,46 0,03 30% aquosa) Triglicerídeos de cadeia 50,2 10,0 50,0 10,0 50,0 10,0 intermediária (Miglyol 812 N) Etanol desnaturado (1% em (v/v) 241,9 - 226,5 - 247,3 - de metil-etil-cetona) Total 1301,2 100,0 1293,8 100,0 1306,1 100,0 Peso de área [g/m2] 139,9 a 149,7 142,0 a 147,5 138,2 a 143,3 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,399 a 1,497 1,420 a 1,475 1,382 a 1,433

PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[361] Um vaso de aço inoxidável foi carregado com uma parte do etanol, a solução de metabissulfito de sódio foi adicionada gota-a-gota sob agitação e a mistura agitada pelo menos 10 min. O α-tocoferol e a solução de palmitato de ascorbila foram adicionados gota-a-gota sob agitação e a mistura resultante agitada por pelo menos 20 min. Após adicionar os triglicerídeos de cadeia intermediária sob agitação, polivinilpirrolidona foi ponderada em um copo e adicionada na mistura sob agitação. O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-

4287 foi ponderado na mistura de reação, a mistura resultante foi agitada e deixada em repouso, após isto o acetilacetonato de alumínio e a asenapina foram, cada um, ponderados em um copo e adicionados na mistura com a parte restante do etanol. A mistura foi agitada até que uma solução homogênea fosse obtida.

REVESTIMENTO DA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO

[362] Consultar o Exemplo de Referência 1a e o Exemplo de Referência 1b para o processo de revestimento. Filmes diferentes com um peso de área entre 139,9 e 149,7 g/m2 (Exemplo 12a), 142,0 e 147,5 g/m2 (Exemplo 12b) e 138,2 e 143,3 g/m2 foram produzidos. O filme seco foi laminado com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 m de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva que contém asenapina.

PREPARAÇÃO DO TTS

[363] Consultar o Exemplo 1.

MEDIÇÕES DE ESTABILIDADE

[364] Um teste de estabilidade de armazenamento a longo prazo foi conduzido para os Exemplos 12a a 12c sob diferentes condições de teste, isto é, armazenamento a 25°C e 60% de umidade relativa (RH), a 30°C e 75% de RH e a 40°C e 75% de RH. Em diferentes pontos no tempo, amostras foram obtidas a partir do TTS, extraídas com um solvente de extração apropriado e a quantidade de base de asenapina, assim como de várias substâncias de degradação possíveis, foi determinada através de um método de HPLC quantitativa específico com um detector fotométrico UV, com base no teor de asenapina calculado a partir do peso de área (real) do TTS testado. Os resultados são mostrados nas Tabelas 12.2 a 12.10 assim como nas Figuras 12a a 12f, sendo que as Figuras 12a a 12c representam a soma de substâncias de degradação possíveis detectadas em comparação com o Exemplo de Referência 2d (para armazenamento a 25°C e 60% de

RH, assim como a 40°C e 75% de RH) e as Figuras 12d a 12f representam a quantidade de base de asenapina em comparação com o Exemplo 9a, e em comparação com o Exemplo de Referência 2d (quando os dados estão disponíveis). TABELA 12.2 Exemplo 12a – 25°C/60% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial† 1 mês 3 meses 6 meses Base de asenapina 98 99 99 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,21 n.d. n.d. n.d. N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,22 n.d. n.d. n.d. Tetrade-hidro-asenapina < LOR n.d. < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. n.d. n.d.

Soma de todas as substâncias 0,43 0,00 0,00 0,00 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis TABELA 12.3 Exemplo 12a – 30°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial† 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Base de asenapina 98 99 98 100 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,21 n.d. n.d. n.d. 0,12 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,22 n.d. n.d. n.d. 0,12 Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. n.d. n.d. < LOR Soma de todas as substâncias 0,43 0,00 0,00 0,00 0,24 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis

TABELA 12.4 Exemplo 12a – 40°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial† 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Base de asenapina 98 99 99 98 98 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,21 n.d. n.d. 0,19 0,17 N-Óxido de Asenapina 0,22 n.d. n.d. 0,18 0,18 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. 0,11 < LOR relacionadas Soma de todas as 0,43 0,00 0,00 0,48 0,35 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis TABELA 12.5 Exemplo 12b – 25°C/60% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial† 1 mês 3 meses 6 meses Base de asenapina 99 99 99 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,19 n.d. < LOR < LOR N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,20 n.d. < LOR < LOR Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as substâncias 0,39 0,00 0,00 0,00 relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis

TABELA 12.6 Exemplo 12b – 30°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial† 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Base de asenapina 99 99 99 99 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,19 n.d. n.d. < LOR < LOR N-Óxido de Asenapina 0,20 n.d. n.d. < LOR < LOR (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,39 0,00 0,00 0,00 0,00 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis TABELA 12.7 Exemplo 12b – 40°C/75% de Quantidades detectadas [%]

RH Inicial† 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Base de asenapina 99 99 99 99 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,19 n.d. < LOR 0,12 0,17 N-Óxido de Asenapina 0,20 n.d. < LOR 0,11 0,18 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR 0,11 Outras substâncias n.d. n.d. n.d n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,39 0,00 0,00 0,23 0,46 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis

TABELA 12.8 Exemplo 12c – 25°C/60% de RH Quantidades detectadas [%] Inicial† 1 mês 3 meses 6 meses Base de asenapina 98 99 99 99 N-Óxido de Asenapina (Cis) 0,21 n.d. < LOR 0,15 N-Óxido de Asenapina (Trans) 0,22 n.d. < LOR 0,16 Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias relacionadas n.d. n.d. n.d. < LOR Soma de todas as substâncias 0,43 0,00 0,00 0,31 relacionadas

* n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis

TABELA 12.9 Exemplo 12c – 30°C/75% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial† 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses

Base de asenapina 98 99 99 99 99 N-Óxido de Asenapina 0,21 n.d. < LOR < LOR 0,14 (Cis) N-Óxido de Asenapina 0,22 n.d. 0,10 < LOR 0,15 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR < LOR Outras substâncias n.d. n.d. n.d. n.d. < LOR relacionadas Soma de todas as 0,43 0,00 0,10 0,00 0,29 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis

TABELA 12.10 Exemplo 12c – 40°C/75% Quantidades detectadas [%] de RH Inicial† 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Base de asenapina 98 99 98 98 99 N-Óxido de Asenapina 0,21 < LOR 0,12 0,21 0,22 (Cis) N-Óxido de Asenapina 0,22 < LOR 0,12 0,20 0,25 (Trans) Tetrade-hidro-asenapina < LOR < LOR < LOR < LOR 0,10 Outras substâncias n.d n.d. n.d. < LOR < LOR relacionadas Soma de todas as 0,43 0,00 0,24 0,41 0,57 substâncias relacionadas * n.d. = não detectado, LOR = Limite de Relato (0,1%) † Devido a um erro sistemático na análise de HPLC (picos de artefato), os valores iniciais são muito altos e não confiáveis

[365] Os dados de estabilidade dos Exemplos 12a a 12c mostram que o uso de determinados polímeros acrílicos resulta em excelente estabilidade inicial, assim como estabilidade de armazenamento das formulações de asenapina, em particular em termos da quantidade de base de asenapina que permanece após armazenamento.

ESTUDO CLÍNICO IN VIVO ESTUDO CLÍNICO IN VIVO

[366] Um ensaio clínico in vivo foi conduzido para investigar a relativa biodisponibilidade de asenapina após aplicação transdérmica do TTS dos Exemplos de Referência 2c e 2d em comparação com a administração sublingual. O estudo foi realizado de acordo com os princípios éticos que têm sua origem na Declaração de Helsinki.

PROJETO DE ENSAIO

[367] O ensaio foi conduzido em um centro único, projeto aberto em Fase I com 3 tratamentos, 3 períodos de tratamento, uma sequência de tratamento fixada em 16 indivíduos machos e fêmeas saudáveis, em comparação com a relativa biodisponibilidade de asenapina em plasma após aplicação transdérmica de dose única do TTS preparado nos Exemplos de Referência 2c e 2d nos tabletes sublinguais atualmente comercializados (Sycrest®, 5 mg).

[368] Para cada indivíduo, o ensaio consistiu em: • Um período de exame ambulatório no qual o consentimento informado foi obtido e a elegibilidade dos indivíduos avaliada. Dependendo do resultado do exame, os indivíduos foram incluídos no ensaio. • Um período de tratamento e observação que consiste em 3 períodos de tratamento em sequência (cada um com duração de diversos dias). • Uma visita de acompanhamento ambulatório após o fim do último tratamento.

[369] Com relação os 3 períodos de tratamento sequenciais, os indivíduos receberam tabletes sublinguais de 5 mg de asenapina b.i.d. (= duas vezes ao dia) (Referência) no primeiro dia do período 1, uma dose única do TTS preparado no Exemplo de Referência 2c (3 TTS de 10 cm² cada) durante o período 2 e uma dose única do TTS preparado no Exemplo de Referência 2d (1 TTS de 15 cm²) durante o período 3.

SELEÇÃO DA POPULAÇÃO DE ENSAIO

[370] Apenas indivíduos que cumprem todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão foram incluídos na fase de tratamento. Os critérios foram avaliados no exame e uma reavaliação foi realizada no Dia -1 do Período 1.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

[371] Indivíduos tiveram que cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis à participação no período de tratamento.

1. Indivíduos que têm capacidade para entender e seguir instruções durante o estudo.

2. Consentimento informado assinado.

3. Branco.

4. Idade ≥18 e ≤ 55 anos.

5. Não fumante.

6. Em geral, boa saúde física conforme determinado pelo histórico médico e cirúrgico, exame físico, eletrocardiograma de 12 variações (ECG), sinais vitais e testes de laboratório clínico.

7. Peso dentro da faixa normal de acordo com valores aceitáveis para o índice de massa corporal (BMI) dentro de 18,0 a 29,4 kg/m2.

8. Pressão sanguínea normal (Pressão Sanguínea Sistólica (SBP) ≥90 ≤139 mmHg; Pressão Sanguínea Diastólica ≥ 55 ≤ 89 mmHg) medida após repouso de 5 minutos em posição supina.

9. Uma taxa de pulso de ≥ 50 e ≤ 99 b/min medida após repouso de 5 minutos em posição supina.

10. Gravação de ECG sem anormalidades clinicamente significativas.

11. Não ter tido enfermidade febril ou infecciosa por pelo menos 7 dias antes da primeira administração.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

[372] Para assegurar que os indivíduos são saudáveis e em uma situação comparável, os seguintes critérios de exclusão foram aplicados.

RESTRIÇÕES DE ESTILO DE VIDA

1. Demonstrar excesso em consumo de xantina (mais de 5 copos de café ou equivalente por dia).

2. Consumo de álcool mais que moderado (> 35 g de etanol regularmente por dia ou > 245 g regularmente por semana).

3. Qualquer histórico de abuso de álcool ou fármaco.

4. Vegetariano.

5. Exame de fármaco positivo.

6. Teste de hálito de álcool positivo.

7. Consumo de alimentos ou bebidas que contêm xantina assim como suco de toranja ou laranjas de Sevilha dentro de 48 horas antes da primeira dosagem.

8. Consumo de alimentos grelhados em carvão, brócolis ou brotos de couve dentro de 72 horas antes da primeira dosagem.

MEDICAÇÃO ANTERIOR

9. Uso de qualquer medicamento (automedicação ou medicação prescrita) exceto contraceptivo hormonal dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem (ou pelo menos 10 vezes a respectiva meia-vida de eliminação, qualquer que seja a mais longa).

HISTÓRICO MÉDICO E CIRÚRGICO

10. Demonstrar qualquer doença física ativa, aguda ou crônica.

11. Qualquer histórico de hipersensibilidade de fármaco, asma, urticária ou outra diátese alérgica grave, assim como febre dos fenos atual.

12. Qualquer histórico de hipersensibilidade de qualquer componente das formas de dosagem investigadas.

13. Qualquer histórico de gastrite crônica ou úlceras pépticas.

14. Qualquer histórico de doenças crônicas ou metabólicas recorrentes, renais, hepáticas, pulmonares, gastrointestinais, neurológicas (especialmente histórico de ataques epilépticos), endocrinológicas (especialmente diabetes mellitus), imunológicas, psiquiátricas ou cardiovasculares, miopatias, doenças dérmicas e tendência à hemorragia.

15. Síndrome de Gilbert.

16. Quaisquer reclamações gastrointestinais dentro de 7 dias antes da primeira dosagem.

17. Quaisquer cicatrizes, sinais, tatuagens, irritação cutânea ou crescimento de cabelo em excesso no local de aplicação do TTS.

18. Qualquer ideia suicida do tipo 2 a 5 na escala C-SSRS (Escala de Classificação de Gravidade Suicida de Columbia) nos últimos 12 meses (isto é, pensamento suicida ativo, pensamento suicida ativo com método, pensamento suicida ativo com intenção, porém, sem plano específico, ou pensamento suicida ativo com plano e intenção).

EXAMINES DE LABORATÓRIO

19. Valores de laboratório fora da faixa de referência que são de relevância clínica (por exemplo, que sugerem uma doença desconhecida e exigem avaliação clínica adicional, avaliados pelo investigador), especialmente com relação ao aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama- glutamila transpeptidase (GGT).

20. Teste positivo para anticorpos/p24 antígeno de vírus da imunodeficiência humana (HIV).

21. Teste para antígeno de superfície de vírus da hepatite B (HBsAg) positivo.

22. Teste para anticorpos de vírus anti-hepatite C (Anti-HCV) positivo.

OUTRO

23. Doação de sangue dentro de 30 dias antes da assinatura do consentimento informado para este ensaio.

24. Participação na fase de tratamento de um estudo clínico 30 dias ou bloqueado pelo período de acompanhamento de um ensaio clínico anterior antes da assinatura do consentimento informado para este ensaio.

25. Mulheres com potencial gravidez que não usam um método altamente eficaz de controle de natalidade. Métodos altamente eficazes de controle de natalidade são definidos como aqueles que resultam em uma taxa de baixa falha, isto é, menor que 1% ao ano, quando usados de maneira consistente e correta (por exemplo, combinação de dispositivo intrauterino e preservativo). Mulheres são consideradas com potencial gravidez a menos que esterilizadas cirurgicamente por histerectomia ou ligação das trompas bilaterais, ou após menopausa por pelo menos 2 anos.

26. Mulheres grávidas ou lactantes.

TRATAMENTOS DURANTE O ESTUDO

[373] Os tratamentos administrados durante o estudo são resumidos na Tabela 13.1 abaixo e suas características são detalhadas abaixo. TABELA 13.1 Dose (quantidade ativa com base na composição Modo de Tratamento Formulação de identificação da forma administração de dosagem) tablete Duas administrações Referência (Período 1) 5 mg por tablete sublingual b.i.d. (q12h) TTS de Exemplo de Administração única, Referência 2c (Período 3*(8,4 mg/10 cm2) TTS TTS aplicado por 3,5 2) dias TTS de Exemplo de Administração única, Referência 2d (Período 21,0 mg/15 cm2 TTS TTS aplicado por 3,5 3) dias b.i.d. = duas vezes ao dia; q12h = a cada 12 h

[374] A formulação de referência administrada no período 1 contém o ingrediente ativo maleato de asenapina e é comercializado sob o nome comercial Sycrest® 5 mg Sublingualtabletten pela N.V. Organon, Oss, Holanda. O número central de farmácia (PZN) é

07728207.

ADMINISTRAÇÃO DOS TABLETES SUBLINGUAIS (REFERÊNCIA)

[375] Tabletes sublinguais foram administrados na manhã e na noite do primeiro dia apenas com 12 horas entre as duas administrações de acordo com as instruções de administração dadas no resumo das características de produto. Os indivíduos foram instruídos a colocar os tabletes sob a língua por pelo menos 10 minutos para permitir a dissolvição do tablete sublingual e não mastigar ou engolir os tabletes sublinguais.

APLICAÇÃO DO TTS

[376] Os TTS foram aplicados na pele intacta sobre o peito superior ou as costas superiores. Os cabelos na área de aplicação foram cortados com tesouras (não raspados) antes da aplicação, caso necessário. Os indivíduos foram instruídos a verificar se a pele está livre de detergentes, óleos e gordura antes da aplicação do TTS. O TTS foi colocado na posição desejada e pressionado por pelo menos 30 segundos com os dedos ou com a palma da mão para fixar o TTS na superfície da pele. No caso de necessidade e para evitar descolamento futuro, o TTS foi ainda fixado a uma sobreposição de adesivo livre de agente ativo. A sobreposição de adesivo opcional foi colocada acima do TTS de uma tal maneira que cada lado estivesse igualmente coberto pela sobreposição de adesivo. Após isto, para fixar o TTS, o mesmo foi pressionado novamente por pelo menos 30 segundos com os dedos ou com a palma da mão. Os TTS foram removidos após 3,5 dias (84 horas, Período 2 e Período 3). Após a remoção, os TTS usados (que inclui a sobreposição de adesivo, caso aplicável) foram manuseados e armazenados sob nitrogênio no refrigerador até que fossem analisados adicionalmente.

TEMPORIZAÇÃO DE DOSE PARA CADA INDIVÍDUO

[377] No primeiro dia do Período 1, nenhum café da manhã foi servido; os indivíduos jejuaram de um dia para o outro antes da administração pela manhã. Um almoço padronizado foi dado 4 h e o jantar aproximadamente 10 horas após a administração pela manhã. A ingestão de fluido não foi permitida a partir de 1 hora antes até 1 hora após a administração pela manhã e pela noite. Como o alimento não interage com o TTS, os indivíduos receberam refeições padronizadas e bebidas durante os dias alojados em momentos habituais durante os Períodos 2 e 3. Durante os dias alojados, permitiu-se apenas que os indivíduos consumissem alimentos ou bebidas fornecidas pela unidade de estudo.

RESTRIÇÕES E PRECAUÇÕES

[378] Durante o ensaio, indivíduos foram instruídos a se abster de todas as atividades que poderiam aumentar a temperatura corporal, isto é, esforço físico, sauna, ambientes com mais calor. Durante o tempo em que os TTS foram utilizados, não se permitiu que os indivíduos realizassem quaisquer atividades que pudessem influenciar a adesão do TTS, tais como quaisquer atividades que poderiam aumentar a sudorese. Restrições adicionais sobre ingestão de alimentos e bebidas foram colocadas, por exemplo, de acordo com os critérios de exclusão.

COLETA DE AMOSTRA E DETERMINAÇÃO DE CONCENTRAÇÕES DE PLASMA SANGUÍNEO

[379] Amostras sanguíneas para a determinação da concentração de asenapina e seus metabólitos em plasma sanguíneo foram coletadas em pontos no tempo especificados após a administração.

[380] Um método de cromatografia líquida em tandem com espectrometria de massa padronizado internamente validado foi usado para a determinação da concentração plasmática sanguínea de asenapina, N-desmetil-asenapina e asenapina-glicuronídeo, que foi conduzido por uma GLP (Boa Prática Laboratorial) – certificada por laboratório. Concentrações plasmáticas de asenapina-glicuronídeo foram determinadas apenas para 8 indivíduos, que não tiveram influência sobre a validade dos resultados, ou a interpretação dos resultados de ensaio. Os limites inferiores de quantificação (LLOQs) foram 0,1 ng/ml para asenapina e N-desmetil-asenapina em plasma e 0,25 ng/ml para asenapina-glicuronídeo. EVENTOS ADVERSOS (AE)

[381] Eventos adversos foram determinados pelo investigador com o uso de questões não importantes, notados conforme relatado espontaneamente pelos indivíduos à equipe médica ou observados durante quaisquer medições em todos os dias de estudo após a administração da forma de dosagem e classificados por um médico do estudo.

[382] Além disto, o risco de suicido foi monitorado. Todos os relatos positivos durante o ensaio foram documentados como eventos adversos. A ideia suicida do tipo 1 a 3 foi documentada como um AE não grave. A ideia suicida do tipo 4 e 5 e todo comportamento suicida durante o ensaio foi documentado como um evento adverso grave (SAE) e relatado.

[383] Um AE se referiu ao tratamento e ao ponto no tempo após o mesmo ter acontecido, isto é, qualquer AE que ocorreu antes da primeira dosagem foi contado como reclamação de linha de base/AE de pré-tratamento e não é incluído na análise abaixo.

RESULTADOS E ANÁLISE

[384] Todos os 16 indivíduos completaram o período 1 (referência) do ensaio. Após o período 1 (referência) e antes de começar o período 2 (Exemplo de Referência 2c), 1 indivíduo desistiu. Outro indivíduo desistiu durante o período 3 (Exemplo de Referência 2d), porém, poderia ser avaliado para a análise de eventos adversos. Parâmetros de segurança de laboratório, sinais vitais e parâmetros de ECG não mostraram alterações medicamente relevantes. Os resultados do estudo são mostrados nas Tabelas 13.2 a 13.9 e nas Figuras 13a a 13e.

CONCENTRAÇÃO MÉDIA ARITMÉTICA DE ASENAPINA EM PLASMA SANGUÍNEO

[385] Valores médios aritméticos da concentração de asenapina no plasma sanguíneo com base em todos os 16 indivíduos para o período 1 e com base nos 15 e 14 indivíduos que completaram os períodos 2 e 3, respectivamente, juntamente com os valores de desvio padrão são apresentados na Tabela 13.2 assim como nas Figuras 13a e 13b. Valores de AUC foram calculados a partir da concentração de plasma sanguíneo. O tlag foi calculado aproximadamente como o valor aritmético médio do primeiro ponto no tempo quando uma concentração de asenapina no plasma sanguíneo mensurável (isto é, diferente de zero) foi obtida, e os resultados também indicados na Tabela 13.2. TABELA 13.2 Concentração de asenapina no plasma sanguíneo [ng/ml] Exemplo de Referência Exemplo de Referência Tempo [h] 2c Referência 2d (n = 16) (n = 15) (n = 14) média SD média SD média SD 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2,89 0,5 1,86 - - - - (n = 15) 1 3,58 1,68 - - - - 2 3,07 1,10 0,02 0,07 0,02 0,07 4 2,85 1,09 0,56 0,58 0,47 0,34 6 - - 0,92 0,70 0,86 0,44 8 1,48 0,57 1,63 1,09 1,47 0,63 12 0,73 0,28 2,13 0,98 1,95 0,67 12,5 3,76 1,65 - - - - 13 4,14 1,90 - - - - 14 3,27 1,56 - - - - 16 2,42 1,12 2,49 1,08 2,23 0,95 20 1,62 0,80 - - - -

24 1,27 0,71 2,93 1,14 2,44 0,80 36 0,39 0,18 1,81 (n = 14) 0,61 1,55 0,37 48 0,30 0,15 2,11 0,59 1,81 0,46 60 0,15 0,12 1,45 (n = 14) 0,34 1,31 0,29 72 0,14 0,13 1,67 0,37 1,42 0,36 84 0,06 0,09 1,21 (n = 14) 0,22 1,09 0,26 86 - - 1,19 0,24 1,02 0,23 88 - - 1,04 0,18 0,88 0,20 96 0,06 0,09 0,79 0,16 0,68 0,13 108 - - 0,41 0,09 0,36 0,06 120 0,03 0,06 0,37 0,11 0,30 0,07 132 - - 0,22 0,08 0,19 0,04 144 0,01 0,04 0,20 0,06 0,17 0,04 156 - - 0,11 0,07 0,09 0,07 168 0,01 0,03 0,11 0,07 0,09 0,07 192 - - 0,04 0,06 0,02 0,04 216 - - 0,01 0,03 0,01 0,03 240 - - 0,01 0,03 0,00 0,00

AUC(0 a 48) - - 95,06 37,20 82,26 25,65 [(ng/ml)h] AUC(0-72) [(ng/ml)h] - - 135,12 46,05 117,34 33,44 AUC(0-84) [(ng/ml)h] 178,44* 63,59 152,36 48,81 132,38 36,84 Cmax [ng/ml] 4,71 1,68 2,93 1,14 2,51 0,90 C48 [ng/ml] - - 2,11 0,59 1,81 0,46 C72 [ng/ml] - - 1,67 0,37 1,42 0,36 C84 [ng/ml] - - 1,21 0,22 1,09 0,26 tlag [h] 0,5 0 4,27 1,00 3,71 0,70 Quantidade 12,0 3,3 10,3 2,3 residual** [mg/área (3*10 cm2) (3*10 cm2) (15 cm2) (15 cm2) total de liberação] Taxa de liberação - - 3,8 0,9 3,1 0,6 média*** [mg/dia]

* : O valor de AUC(0 a 84) é calculado para o período de referência multiplicando-se o valor de AUC(0 a 24) por 3,5. ** : A quantidade residual é determinada pela extração do ativo a partir de uma amostra do TTS usado com um solvente apropriado seguido pela determinação da quantidade de ativo com o uso de um método de HPLC validado com um detector fotométrico UV. *** : A taxa de liberação média é calculada com base no teor de asenapina inicial no TTS (de acordo com a composição de identificação) aplicado e na quantidade residual no TTS após 84 horas com referência à dose total administrada (consultar a Tabela 13.1).

ANÁLISE FARMACOCINÉTICA DE ASENAPINA E METABÓLITOS

[386] Com base nos dados de tempo de concentração plasmática de asenapina e metabólitos, parâmetros farmacocinéticos plasmáticos foram calculados com o uso de procedimentos não comportamentais e os resultados são apresentados nas Tabelas 13.3 a 13.5, em que Cav representa a concentração média observada durante o intervalo de dosagem relevante (12 horas para o Período 1/Referência e 84 horas para os Períodos 2 e 3/Exemplos de Referência 2c e 2d), e em que tlag representa o tempo de primeira concentração quantificável após a administração. Para Cav e tlag da formulação de referência, meramente o primeiro intervalo de dosagem (0 a 12 horas) foi considerado. Além disto, o perfil de concentração de plasma sanguíneo dos metabólitos glicuronídeo de asenapina e N-desmetil-asenapina foi representado como valores médios geométricos e que indica a média geométrica multiplicada e dividida pelo desvio padrão geométrico como barras de erro nas Figuras 13c, 13d e 13e.

[387] A avaliação biométrica foi conduzida com o uso do software SAS, Versão 9.3 do sistema SAS para windows. Cálculos farmacocinéticos foram conduzidos com o uso de Phoenix WinNonlin versão 6.4. O cálculo farmacocinético ocorreu com base em todos os indivíduos que completaram pelo menos 2 períodos de tratamento, isto é, que têm dados avaliáveis para a Referência e pelo menos um dos Exemplos de Referência 2a ou 2b para asenapina e N-desmetil- asenapina. Assim, o número de indivíduo foi n = 15 para os Períodos 1 e 2 (Referência e Exemplo de Referência 2c) e n = 14 para o Período 3 (Exemplo de Referência 2d). Para asenapina-glicuronídeo, o número de indivíduo foi n = 8 para todos os Períodos. Valores abaixo de LLOQ foram excluídos de quaisquer cálculos para estatísticas descritivas. Estatísticas descritivas de concentrações foram calculadas caso pelo menos 1/2 dos pontos de dados individuais fossem medidos iguais ou acima de LLOQ.

[388] O cálculo das características farmacocinéticas foi com base nos tempos de amostragem sanguínea reais [h] (em relação ao tempo de administração correspondente – desvios aceitos a partir do tempo de amostragem sanguínea planejada estiveram dentro de 3,5%) arredondados para 2 dígitos decimais e tempos pré-dose negativos definidos em zero.

[389] Nos pontos no tempo no intervalo entre o tempo zero e a primeira concentração quantificável, concentrações abaixo de LLOQ foram calculadas como zero. Concentrações abaixo de LLOQ entre 2 concentrações quantificáveis foram calculadas com metade do LLOQ. Concentrações de rastreamento abaixo de LLOQ não foram usadas nos cálculos.

[390] Estatísticas descritivas dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas separadamente para cada um dos Períodos 1, 2 e 3. Para tmax, tabelas de frequência foram desenhadas por tratamento com base no tempo nominal de tmax.

[391] Para cada um dentre a Referência e os Exemplos de Referência 2c e 2d, parâmetros farmacocinéticos de asenapina e metabólitos foram comparados por meio de uma análise exploratória de modelo de variância (ANOVA). Médias aritméticas e geométricas usadas para o cálculo de estimadores de ponto, tais como diferenças ou razões entre tratamentos foram derivadas da ANOVA como médias de quadrado mínimo (LSMEANS) ou LSMEANS transformadas exponenciais, respectivamente. A inclusão de um intervalo de 90% de confiança implica um valor de α=0,05 para o erro tipo I. Nenhum α-ajuste foi realizado.

[392] Com base nas relações farmacocinéticas fundamentais, o modelo multiplicativo foi aplicado para todos os parâmetros relacionados à concentração. Isto implicou que estas características eram normalmente logarítmicas e não normalmente distribuídas. A ANOVA, portanto, foi realizada após a transformação logarítmica. Resultados exemplificativos são mostrados nas Tabelas 13.6 e 13.7.

[393] O perfil de concentração plasmática de asenapina mostra que concentrações terapêuticas podem ser mantidas durante o período de utilização inteiro do TTS sem maiores flutuações. Em comparação com a administração sublingual, as concentrações máximas foram inferiores e alcançadas posteriormente após a aplicação transdérmica. A formação dos maiores metabólitos, N-desmetil-asenapina e asenapina-glicuronídeo, é marcadamente reduzida em comparação com a administração sublingual.

TABELA 13.3 Estatísticas descritivas: meios geométricos e fatores de desvio padrão de concentração de asenapina no plasma sanguíneo [ng/ml] Exemplo de Referência Exemplo de Referência 2c Tempo [h] Referência 2d (n = 15) (n = 15) (n = 14) Média SD Média SD Média SD 0,5 2,32 2,11 - - - - 1 3,21 1,72 - - - - 2 2,9 1,47 - - - - 4 2,64 1,52 0,451 2,78 0,337 2,41 6 - - 0,65 2,45 0,703 1,81 8 1,37 1,55 1,28 2,08 1,25 1,68 12 0,683 1,57 1,92 1,61 1,76 1,46 12,5 3,21 1,78 - - - - 13 3,52 1,85 - - - - 14 2,88 1,7 - - - - 16 2,18 1,65 2,27 1,55 1,93 1,61 20 1,44 1,68 - - - - 24 1,12 1,76 2,72 1,49 2,32 1,39 36 0,35 1,57 1,71 1,44 1,51 1,28 48 0,273 1,64 2,03 1,33 1,75 1,3 60 0,182 1,59 1,41 1,27 1,28 1,25 72 0,183 1,63 1,62 1,28 1,37 1,31 84 - - 1,18 1,22 1,06 1,28 86 - - 1,17 1,22 1 1,24 88 - - 1,02 1,2 0,862 1,25 96 - - 0,776 1,24 0,665 1,24 108 - - 0,401 1,27 0,352 1,2 120 - - 0,35 1,35 0,291 1,28 132 - - 0,223 1,31 0,188 1,26 144 - - 0,194 1,33 0,163 1,31 156 - - 0,144 1,23 0,129 1,23 168 - - 0,148 1,26 0,132 1,21

Características farmacocinéticas importantes de Asenapina em plasma Referência Exemplo de Referência 2c Exemplo de Referência 2d (n = 15) (n = 15) (n = 14) AUC(0 a 24) * 47,4 (1,51) 38,6 (1,61) 35,6 (1,46) [(ng/ml)h] 27,3 a 89,6 22,3 a 77,5 19,7 a 72,8 AUC(24 a 48) * 12,6 (1,66) 49,2 (1,41) 42,7 (1,31) [(ng/ml)h] 5,61 a 28,3 27,5 a 86,8 31,0 a 67,6 AUC(48 a 72) * 39,0 (1,28) 34,1 (1,27) - [(ng/ml)h] 24,5 a 60,7 22,2 a 51,7 AUC(0 a 48) * 88,2 (1,49) 78,6 (1,36) [(ng/ml)h] 49,7 a 161 51,8 a 140 AUC(0 a 72) * 128 (1,42) 113 (1,33) [(ng/ml)h] 74,2 a 222 80,3 a 192 AUC(0 a 84) * 145 (1,39) 128 (1,32) - [(ng/ml)h] 85,5 a 245 89,4 a 215 3,47 (1,61) 2,72 (1,49) 2,37 (1,41) Cmax [ng/ml] * 1,43 a 6,88 1,46 a 5,08 1,56 a 4,78 2,03 (1,33) 1,75 (1,30) C48 [ng/ml] - 1,27 a 3,47 1,10 a 2,65 1,62 (1,28) 1,37 (1,31) C72 [ng/ml] - 1,01 a 2,26 0,822 a 2,13 1,18 (1,22) 1,06 (1,28) C84 [ng/ml] - 0,826 a 1,61 0,675 a 1,70 1,92 (1,52) 1,72 (1,39) 1,52 (1,32) Cav [ng/ml] * 0,796 a 3,34 1,02 a 2,92 1,06 a 2,56 1,03 24,0 24,0 tmax [h] ** 0,5 a 4,0 24,0 a 24,0 16,0 a 24,1 0,5 4,0 4,0 tlag [h] ** 0,5 a 1,1 2,0 a 6,0 2,0 a 4,0 16,5 (1,85) 28,0 (1,38) 27,1 (1,41) t½ λz [h] * 8,18 a 55,5 16,0 a 42,7 17,5 a 52,7 * : AUC, Cmax, Cav e t½ λz dados como média geométrica (desvio padrão), Mínimo a Máximo; desvio padrão (SD) dado é o fator de desvio padrão geométrico tanto para as estatísticas descritivas quanto para características PK importantes. **: tmax e tlag como Mediana (Mínimo – Máximo)

TABELA 13.4 Características farmacocinéticas importantes de asenapina-glicuronídeo em plasma Exemplo de Exemplo de Referência Referência 2c Referência 2d (n = 8) (n = 8) (n = 8) AUC(0 a 24) * 221 (1,41) 44,0 (1,68) 42,6 (1,69) [(ng/ml)h] 147 a 383 22,8 a 115 23,0 a 116 AUC(24 a 48) * 84,4 (1,35) 92,7 (1,52) 76,6 (1,49) [(ng/ml)h] 51,8 a 131 64,0 a 226 54,4 a 166 AUC(0 a 48) * 137 (1,56) 120 (1,55) - [(ng/ml)h] 87,6 a 340 77,4 a 281 AUC(0 a 72) * 220 (1,50) 185 (1,50) - [(ng/ml)h] 152 a 521 134 a 418 AUC(0 a 84) * 259 (1,48) 214 (1,49) - [(ng/ml)h] 183 a 593 158 a 478 13,4 (1,56) 4,66 (1,54) 3,84 (1,45) Cmax [ng/ml] * 7,75 a 28,0 3,05 a 11,1 2,68 a 7,71 4,00 36,0 36,0 tmax [h] ** 4,00 a 4,05 36,0 a 83,9 36,0 a 60,0 1,00 6,01 6,00 tlag [h] ** 1,00 a 1,03 4,00 a 8,00 4,00 a 8,02 15,9 (1,47) 27,9 (1,38) 21,6 (1,24) t½ λz [h] * 8,12 a 29,2 17,3 a 50,0 14,4 a 27,4 * : AUC, Cmax e t½ λz dados como média geométrica (desvio padrão), Mínimo a Máximo; desvio padrão dado é o fator de desvio padrão geométrico **: tmax e tlag como Mediana (Mínimo – Máximo)

TABELA 13.5

Características farmacocinéticas importantes de

N-desmetil-asenapina em plasma

Exemplo de Exemplo de Referência Referência 2c Referência 2d (n = 15) (n = 15) (n = 14)

AUC(0 a 24) * 11,5 (1,42) 1,67 (2,43) 1,27 (2,16) [(ng/ml)h] 6,34 a 20,1 0,452 a 5,79 0,420 a 3,87

AUC(0 a 48) * 9,10 (1,69) 7,51 (1,54) - [(ng/ml)h] 4,27 a 24,1 3,97 a 16,2

AUC(0 a 72) * 16,8 (1,62) 14,4 (1,51) - [(ng/ml)h] 8,27 a 42,9 7,79 a 30,8

AUC(0 a 84) * 20,3 (1,59) 17,5 (1,50) - [(ng/ml)h] 10,1 a 51,5 9,31 a 38,0

0,514 (1,43) 0,351 (1,58) 0,310 (1,49) Cmax [ng/ml] * 0,259 a 0,969 0,173 a 0,846 0,165 a 0,634

8,00 48,0 60,0 tmax [h] ** 4,00 a 11,9 36,0 a 84,1 36,0 a 72,0

2,02 16,0 16,0 tlag [h] ** 1,00 a 4,05 8,00 a 24,0 12,0 a 24,1 * : AUC e Cmax dados como média geométrica (desvio padrão), Mínimo a Máximo; desvio padrão dado é o fator de desvio padrão geométrico **: tmax e tlag como Mediana (Mínimo – Máximo)

TABELA 13.6 Intervalos de 90% de confiança para características farmacocinéticas transformadas logarítmicas de asenapina-glicuronídeo Limite Limite Estimativa inferior de superior de Comparação pontual (%) 90% de CI 90% de CI (%) (%)

Período 44,70 37,04 53,93 2/Referência

Período AUC (0 a 48) 39,04 32,35 47,10 3/Referência

Período 2/Período 114,49 94,90 138,14 3

Período 34,87 27,01 45,03 2/Referência

Período Cmax 28,74 22,26 37,11 3/Referência

Período 2/Período 121,34 93,97 156,70 3

TABELA 13.7 Intervalos de 90% de confiança para características farmacocinéticas transformadas logarítmicas de N-desmetil- asenapina Limite Limite Estimativa inferior de superior de Comparação pontual (%) 90% de CI 90% de CI (%) (%) Período 41,47 34,95 49,21 2/Referência AUC (0 a 48) Período 33,13 27,80 39,47 3/Referência Período 2/Período 3 125,18 105,05 149,17 Período 68,34 58,52 79,80 2/Referência Cmax Período 58,77 50,14 68,90 3/Referência Período 2/Período 3 116,28 99,19 136,31 EVENTOS ADVERSOS (AE)

[394] Tabelas 13.8 e 13.9 refletem o número de eventos adversos relatados nas diferentes categorias.

[395] Embora a duração de tratamento para o tablete sublingual (Referência) fosse apenas de 12 h (isto é, 2 administrações) em comparação com 3,5 dias de aplicação de TTS (Exemplos de Referência 2c e 2d), efeitos colaterais sistêmicos comuns de tratamento de asenapina, tal como fadiga e tontura, foram observados com menos frequência após a aplicação de TTS e, no caso de fadiga, apenas com intensidade leve. Em comparação com o tratamento administrado por via sublingual (Referência), a frequência e a intensidade de fadiga foram notavelmente inferiores após a administração transdérmica, e a tontura ocorreu com frequência inferior.

[396] Sintomas de desconforto oral, tal como hipoestesia e boca seca, conforme observado depois da administração do tratamento de referência, não foram observados sob aplicação de TTS (Exemplos de Referência 2c e 2d).

[397] A tolerância local no sítio de aplicação foi boa, apenas reações leves foram observadas ocasionalmente (cinco AEs), as quais diminuiram sem intervenção.

[398] A dismenorreia relatada durante o período 3, que foi moderada em intensidade, não teve relação com o TTS do Exemplo de Referência 2d administrado.

[399] Nenhum SAE foi relatado e nenhum dos indivíduos teve ideias suicidas.

[400] No geral, a aplicação transdérmica de asenapina foi segura e bem tolerada. Os AEs observados após a administração de qualquer TTS (Períodos 2 e 3) foram na maior parte leves e transientes, resolvidos sem intervenção, e a frequência de AEs foi menor em comparação com o período de referência 1. TABELA 13.8 Eventos adversos (AE) e eventos adversos graves (SAE) relatados durante o estudo Período 1 Período 2 Período 3 total (Referência) (Exemplo de (Exemplo de (n = 16) Referência 2c) Referência 2d) (n = 15) (n = 15) Leve (AE) 41 26 17 84 Moderado (AE) 13 1 2 16 Severo (AE) 3 0 1 4 Grave (SAE) 0 0 0 0 total 57 27 20 104 Resultado: Número de 57 27 20 104 indivíduos recuperados

TABELA 13.9 Eventos adversos (AE) por tipo de AE Período 1 Período 2 Período 3 total (Referência) (Exemplo de (Exemplo de (n = 16) Referência 2c) Referência 2d) (n = 15) (n = 15) Fadiga* 21 12 11 44 (8/11/2) (11/1/0) (10/1/0) Tontura 11 2 2 15 Hipoestesia oral 12 0 0 12 Distúrbios 5 1 0 6 gastrointestinais (dor abdominal superior, constipação, diarreia, boca seca) Outros distúrbios gerais e 1 6 2 9 afecções de sítio de administração Distúrbios de tecido 1 0 0 1 musculoesquelético e conjuntivo (dor nas extremidades) Outros distúrbios de 6 6 4 16 sistema nervoso (acatisia, desconforto na cabeça, dor de cabeça, parestesia, pré-síncope) Dismenorreia 0 0 1 1 total 57 27 20 104 *: Número em parênteses indicam incidências por intensidade (leve/moderada/grave) A INVENÇÃO SE REFERE, EM PARTICULAR, AOS SEGUINTES ITENS ADICIONAIS:

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, sendo que a dita estrutura de camada autoadesiva compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz que contém asenapina que consistem em uma composição de camada de matriz que compreende:

1. asenapina;

2. um polímero selecionado dentre polímeros acrílicos;

3. um polímero adicional; e

4. α-tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 2% da composição de camada de matriz e palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,01% da composição de camada de matriz como estabilizadores.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1, em que a composição de camada de matriz compreende ainda metabissulfito de sódio em uma quantidade de 0 a 0,5%, preferencialmente de 0,01 a 0,2%, e mais preferencialmente de 0,05 a 0,15% da composição de camada de matriz como estabilizador.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 2, em que a composição de camada de matriz compreende ainda metabissulfito de sódio em uma quantidade de cerca de 0,1% da composição de camada de matriz como estabilizador.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que a composição de camada de matriz compreende α- tocoferol em uma quantidade de pelo menos 0,025% da composição de camada de matriz, e/ou em que a composição de camada de matriz compreende α- tocoferol em uma quantidade de até 1,5% ou 0,75%, preferencialmente até 0,5%, e mais preferencialmente até 0,1% da composição de camada de matriz.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 4, em que a composição de camada de matriz compreende α- tocoferol em uma quantidade de cerca de 0,05% da composição de camada de matriz.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que a composição de camada de matriz compreende palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,02%, preferencialmente pelo menos 0,08%, e mais preferencialmente pelo menos 0,15% da composição de camada de matriz, e/ou em que a composição de camada de matriz compreende palmitato de ascorbila em uma quantidade de até 2,0 ou 1,0%, e preferencialmente até 0,6% da composição de camada de matriz.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 6, em que a composição de camada de matriz compreende palmitato de ascorbila em uma quantidade de 0,2% a 0,4% da composição de camada de matriz.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que o polímero adicional é selecionado dentre polímeros que fornecem uma absorção de água e/ou umidificação melhorada da camada de matriz, e mais preferencialmente dentre polivinilpirrolidonas, e com máxima preferência dentre polivinilpirrolidonas solúveis.

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 8, em que o polímero adicional é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro de uma faixa selecionada dentre o grupo de faixas que consistem em 9 a 15, e preferencialmente 10,2 a 13,8, 15 a 20, e preferencialmente 15,3 a 18,4,

20 a 27, e preferencialmente 22,5 a 27,0, 27 a 35, e preferencialmente 27,0 a 32,4, e 75 a 110, e preferencialmente 81,0 a 97,2, ou quaisquer misturas das mesmas, e preferencialmente é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro de uma faixa de 27,0 a 32,4 ou de 81,0 a 97,2 ou quaisquer misturas dos mesmos, e mais preferencialmente é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro da faixa de 27,0 a 32,4.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 8 ou 9, em que a composição de camada de matriz compreende um polímero adicional selecionado dentre polivinilpirrolidonas, e preferencialmente de polivinilpirrolidonas solúveis, em uma quantidade de 0 a 20% da composição de camada de matriz, preferencialmente de 5 a 15% da composição de camada de matriz e mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 10% da composição de camada de matriz.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que o sistema terapêutico transdérmico contém pelo menos 0,70 mg/cm², preferencialmente pelo menos 0,80 mg/cm², mais preferencialmente pelo menos 0,82 mg/cm² e com máxima preferência pelo menos 0,83 mg/cm² de asenapina.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o sistema terapêutico transdérmico contém de 0,70 mg/cm² a 4,0 mg/cm², preferencialmente de 0,80 mg/cm² a 3,0 mg/cm², mais preferencialmente de 0,82 mg/cm² a 2,0 mg/cm² e com máxima preferência de 0,83 mg/cm² a 1,7 mg/cm² de asenapina.

13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12,

em que o peso de área da camada de matriz está na faixa de 90 a 230 g/m², preferencialmente de 110 a 210 g/m², e com máxima preferência de 120 a 170 g/m².

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia durante pelo menos 48 horas, preferencialmente durante 72 horas, e mais preferencialmente durante 84 horas de administração.

15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 14, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, preferencialmente 1,0 a 15 mg/dia, mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia durante pelo menos 48 horas de administração, ou em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, preferencialmente 1,0 a 15 mg/dia, mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia durante pelo menos 72 horas de administração, ou em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, preferencialmente 1,0 a 15 mg/dia, mais preferencialmente de 2,0 a 10 mg/dia durante 84 horas de administração.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma AUC0 a 48 de 20 a 300 (ng/ml)h ou de mais que 300 a 450 (ng/ml)h, e preferencialmente fornece através da entrega transdérmica uma AUC0 a 48 de 30 a 200 (ng/ml)h.

17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16,

em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma AUC0 a 72 de 30 a 400 (ng/ml)h ou de mais que 400 a 600 (ng/ml)h, e preferencialmente fornece através da entrega transdérmica uma AUC0 a 72 de 50 a 300 (ng/ml)h.

18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma AUC0 a 84 de 35 a 450 (ng/ml)h ou de mais que 450 a 700 (ng/ml)h, e preferencialmente fornece através da entrega transdérmica uma AUC0 a 84 de 60 a 350 (ng/ml)h.

19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma razão de Cmax para C48 menor que 2,0, preferencialmente menor que 1,5 e mais preferencialmente menor que 1,3.

20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma razão de Cmax para C72 menor que 3,0, preferencialmente menor que 2,5 e mais preferencialmente menor que 2,0.

21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece através da entrega transdérmica uma razão de Cmax para C84 menor que 3,5, preferencialmente menor que 3,0, mais preferencialmente menor que 2,5 e com máxima preferência menor que 2,0.

22. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21,

em que a camada de matriz que contém asenapina não compreende palmitato de isopropila em uma quantidade de 10% da composição de camada de matriz, preferencialmente não compreende palmitato de isopropila em uma quantidade de 5 a 15% da composição de camada de matriz e com máxima preferência não compreende palmitato de isopropila.

23. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22, em que a composição de camada de matriz não compreende nenhum dos polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade de mais que 50% da composição de camada de matriz.

24. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 23, em que o sistema terapêutico transdérmico tem uma área de liberação de 5 a 100 cm².

25. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 24, em que a camada de matriz que contém asenapina não compreende miristato de isopropila em uma quantidade de 5% da composição de camada de matriz, preferencialmente não compreende miristato de isopropila em uma quantidade de 1 a 10% da composição de camada de matriz e com máxima preferência não compreende miristato de isopropila.

26. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25, em que a camada de matriz que contém asenapina não compreende celulose de etila em uma quantidade de 10 a 20% da composição de camada de matriz e preferencialmente não compreende celulose de etila.

27. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26, em que a camada de matriz que contém asenapina não compreende cloreto de hidrogênio.

28. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 27, em que a camada de matriz que contém asenapina não compreende tolueno.

29. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 28, em que a camada de matriz que contém asenapina é obtenível secando-se uma composição de revestimento revestida, em que nenhum ácido clorídrico foi incluído na composição de revestimento.

30. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, em que a camada de matriz que contém asenapina é obtenível secando- se uma composição de revestimento revestida que não compreende tolueno.

31. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 30, em que a asenapina na composição de camada de matriz é incluída na forma da base livre.

32. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31, em que a composição de camada de matriz é obtenível incorporando-se a asenapina na forma da base livre.

33. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32, em que pelo menos 90% em mol, preferencialmente pelo menos 95% em mol, mais preferencialmente pelo menos 98% em mol e com máxima preferência pelo menos 99% em mol da asenapina na camada de matriz está presente na forma da base livre.

34. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33, em que a asenapina na camada de matriz é completamente dissolvida.

35. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34, em que a composição de camada de matriz contém partículas de asenapina, preferencialmente constituída de base livre de asenapina.

36. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 35, em que a quantidade de asenapina na composição de camada de matriz está na faixa de 2 a 20%, preferencialmente de 3 a 15% e mais preferencialmente de 4 a 12% da composição de camada de matriz.

37. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36, em que a asenapina tem uma pureza de pelo menos 95%, preferencialmente de pelo menos 98% e mais preferencialmente de pelo menos 99%, conforme determinado pela HPLC quantitativa.

38. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 37, em que a composição de camada de matriz é uma composição de adesivo sensível à pressão.

39. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, em que o polímero é selecionado dentre polímeros adesivos sensíveis à pressão.

40. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 39, em que o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que compreendem grupos funcionais.

41. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 40, em que os grupos funcionais são selecionados dentre grupos hidroxila, grupos ácido carboxílico, grupos ácido carboxílico neutralizados e misturas dos mesmos.

42. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 41, em que os grupos funcionais são limitados aos grupos hidroxila.

43. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 42, em que o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos ácido carboxílico ou grupos ácido carboxílico neutralizados ou ambos os grupos.

44. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 43, em que o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos ácidos.

45. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 44, em que o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que compreendem grupos hidroxila e nenhum grupo ácido carboxílico.

46. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 45, em que o polímero é um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila.

47. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 39 a 46, em que o polímero é reticulado por um agente de reticulação e preferencialmente é reticulado por um agente de reticulação de alumínio ou titânio.

48. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 39 a 46, em que o polímero não é reticulado por um agente de reticulação.

49. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 48, em que o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos hidroxila e nenhum grupo ácido carboxílico.

50. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 49, em que o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que não compreendem grupos funcionais.

51. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 50, em que o polímero é um copolímero à base de acrilato de metila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilamida de t-octila, ou um copolímero à base de acrilato de 2-etil-hexila e acetato de vinila.

52. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 51, em que a quantidade do polímero está na faixa de 50 a 90%, preferencialmente de 60 a 85% e mais preferencialmente de 65 a 80% da composição de camada de matriz.

53. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 52, em que o teor de polímero total na composição de camada de matriz está na faixa de 60 a 95%, preferencialmente de 70 a 90% e mais preferencialmente de 75 a 85% da composição de camada de matriz.

54. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 53, em que o sistema terapêutico transdérmico tem uma área de liberação de 5 a 100 cm², preferencialmente de 5 a 80 cm², e mais preferencialmente de 10 a 50 cm² ou de 50 a 80 cm², de 10 a 40 cm² ou de 10 a 30 cm² ou de 55 a 65 cm².

55. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 54, em que a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico está na faixa de 5 a 100 mg, preferencialmente de 10 a 80 mg, e com máxima preferência de 15 a 60 mg.

56. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 55, em que o sistema terapêutico transdérmico tem uma área de liberação de 5 a 100 cm², e a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico está na faixa de 5 a 100 mg.

57. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 56, em que a composição de camada de matriz compreende excipientes ou aditivos adicionais selecionados dentre o grupo que consiste em polímeros, agentes de reticulação, solubilizadores, cargas, taquificantes, plastificantes, estabilizadores, amaciantes, substâncias para cuidados com a pele, intensificadores de permeação, reguladores de pH e conservantes adicionais.

58. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 57, em que o taquificante é selecionado dentre polietilenoglicóis, triglicerídeos, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de acetato de etileno-vinila,

dimetilpolissiloxanos e polibutenos, e misturas dos mesmos.

59. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 58, em que a composição de camada de matriz compreende triglicerídeos de cadeia intermediária como taquificante.

60. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 59, em que a composição de camada de matriz compreende triglicerídeos de cadeia intermediária como taquificante em uma quantidade de 0,1 a 14% da composição de camada de matriz, preferencialmente de 1 a 13% da composição de camada de matriz, mais preferencialmente de 3 a 12% da composição de camada de matriz, e com máxima preferência de 5 a 12% da composição de camada de matriz.

61. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 60, em que a composição de camada de matriz compreende triglicerídeos de cadeia intermediária como taquificante em uma quantidade de cerca de 10% da composição de camada de matriz.

62. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 61, em que a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em um ou mais dentre (i) Ácido hexanoico, (ii) Ácido octanoico, (iii) Ácido decanoico, (iv) Ácido dodecanoico e (v) Ácido tetradecanoico.

63. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 62, em que a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 5% de ácido hexanoico,

(ii) 40,0 a 90,0% de ácido octanoico, (iii) 10,0 a 55,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 5% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 2% de ácido tetradecanoico.

64. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 63, em que a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 2% de ácido hexanoico, (ii) 50,0 a 80,0% de ácido octanoico, (iii) 20,0 a 45,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

65. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 64, em que a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 2% de ácido hexanoico, (ii) 50,0 a 65,0% de ácido octanoico, (iii) 30,0 a 45,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico e (v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

66. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 64, em que a composição de ácido graxo dos triglicerídeos de cadeia intermediária consiste em (i) 0 a 2% de ácido hexanoico, (ii) 65,0 a 80,0% de ácido octanoico, (iii) 20,0 a 35,0% de ácido decanoico, (iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico e

(v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

67. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 66, em que o valor de ácido dos triglicerídeos de cadeia intermediária é 0,5 mg de KOH/g ou menos, preferencialmente 0,2 mg de KOH/g ou menos e com máxima preferência 0,1 mg de KOH/g ou menos.

68. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 67, em que o valor de peróxido dos triglicerídeos de cadeia intermediária é 5,0 mequi de O/kg ou menos, preferencialmente 2,0 mequi de O/kg ou menos e com máxima preferência 1,0 mequi de O/kg ou menos.

69. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 59 a 68, em que o valor de hidroxila dos triglicerídeos de cadeia intermediária é 10 mg de KOH/g ou menos, preferencialmente 8,0 mg de KOH/g ou menos e com máxima preferência 5,0 mg de KOH/g ou menos.

70. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 57, em que o estabilizador é selecionado dentre metabissulfito de sódio, ácido ascórbico e derivados de éster dos mesmos, hidroxitolueno butilado, tocoferol e derivados de éster dos mesmos, tais como acetato de tocoferila e linoleato de tocoferila, assim como qualquer combinação dos mesmos.

71. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 57, em que o intensificador de permeação é selecionado dentre éter monoetílico de dietilenoglicol, adipato de di-isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lactato de laurila, ureia de dimetilpropileno e uma mistura de monoésteres e diésteres de propilenoglicol de ácidos graxos.

72. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 71, em que a composição de camada de matriz não compreende um intensificador de permeação selecionado dentre ácidos oleicos, triglicerídeos, álcoois oleicos e misturas dos mesmos.

73. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 72, em que a composição de camada de matriz não compreende um intensificador de permeação.

74. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 73, que fornece uma taxa de permeação cutânea acumulativa de asenapina na hora 48 ou na hora 72, conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 1 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h), preferencialmente de 2 µg/(cm² h) a 15 µg/(cm² h) e mais preferencialmente de 4 µg/(cm² h) a 12 µg/(cm² h).

75. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 74, que fornece uma taxa de permeação cutânea de asenapina, conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0 µg/(cm² h) a 10 µg/(cm² h) nas primeiras 8 horas, 2 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 8 até a hora 24, 3 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 24 até a hora 32, 3 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 32 até a hora 48, 2 µg/(cm² h) a 15 µg/(cm² h) a partir da hora 48 até a hora 72.

76. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 75, que fornece uma quantidade permeada acumulativa de asenapina conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,05 mg/cm² a 1,0 mg/cm², preferencialmente de 0,1 mg/cm² a 0,7 mg/cm² durante um período de tempo de 48 horas.

77. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 76, que fornece uma quantidade permeada acumulativa de asenapina conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,1 mg/cm² a 2,0 mg/cm², preferencialmente de 0,2 mg/cm² a 1,0 mg/cm² durante um período de tempo de 72 horas.

78. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 77, em que a camada de matriz contém, inicialmente, uma quantidade de asenapina de pelo menos 95%, preferencialmente de pelo menos 96%, mais preferencialmente de pelo menos 97% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 98% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz.

79. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 78, em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade de asenapina de pelo menos 90%, preferencialmente de pelo menos 92%, mais preferencialmente de pelo menos 94% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 95% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz.

80. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 79, em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade de asenapina de pelo menos 88%, preferencialmente de pelo menos 90%, mais preferencialmente de pelo menos 91% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 92% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz.

81. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 80, em que a camada de matriz contém inicialmente uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 0,7%, preferencialmente menor que 0,5%, mais preferencialmente menor que 0,3% e ainda mais preferencialmente menor que 0,2%.

82. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 81, em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 1,0%, preferencialmente menor que 0,7%, mais preferencialmente menor que 0,5% e ainda mais preferencialmente menor que 0,4%.

83. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 79, em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 3,0%, preferencialmente menor que 2,0%, mais preferencialmente menor que 1,5% e ainda mais preferencialmente menor que 0,7%.

84. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 83, que compreende ainda um forro de liberação.

85. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 84, que compreende ainda uma sobreposição de adesivo ou que não compreende sobreposição de adesivo, e preferencialmente que não compreende sobreposição de adesivo.

86. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 85, em que a camada de suporte é substancialmente impermeável à asenapina.

87. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 86, em que a estrutura de camada autoadesiva não compreende uma camada de contato com a pele adicional.

88. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 87, em que a estrutura de camada autoadesiva compreende uma camada de contato com a pele adicional.

89. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 88, em que a estrutura de camada autoadesiva compreende uma membrana, que está localizada entre a camada de matriz e a camada de contato com a pele adicional, sendo que a membrana é preferencialmente uma membrana de controle de taxa.

90. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 89, em que a estrutura de camada autoadesiva compreende uma camada de reservatório adicional que está localizada entre a camada de suporte e a camada de matriz, e uma membrana de controle de taxa adicional que está localizada entre a camada de reservatório adicional e a camada de matriz.

91. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que o sistema terapêutico transdérmico é um TTS de tipo matricial.

92. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, para uso em um método de tratamento, preferencialmente para uso em um método de tratamento de psicose e mais preferencialmente para uso em um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco.

93. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 92, para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar.

94. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 92, para uso em um método de tratamento de distúrbio bipolar, em particular episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar.

95. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 92 a 94, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias.

96. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 92 a 95, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias, ou até 96 horas ou 4 dias.

97. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 95,

para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia.

98. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 95, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de 48 horas ou 2 dias.

99. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 95, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de 84 horas ou 3,5 dias.

100. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 92 a 99, para uso em um método de tratamento de um paciente, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

101. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 94, para uso em um método de tratamento de um paciente, em que o paciente é um paciente humano que sofre de fadiga, sonolência, tontura, ou qualquer combinação dos mesmos, ou pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga, sonolência, tontura, hipoestesia oral ou qualquer combinação dos mesmos, ou a incidência do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%, e/ou a intensidade do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga e a incidência de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% e/ou a intensidade de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é tontura, e a incidência de tontura em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.

102. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 101, para uso em um método para reduzir, em um paciente, pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

103. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 102, para uso em um método para reduzir, em um paciente, pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual, em que o paciente é um paciente humano que sofre de fadiga, sonolência, tontura, ou qualquer combinação dos mesmos, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga, sonolência, tontura, hipoestesia oral ou qualquer combinação dos mesmos, ou a incidência do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%, e/ou a intensidade do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga e a incidência de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% e/ou a intensidade de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é tontura, e a incidência de tontura em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.

104. Método de tratamento, e em particular um método de tratamento de psicose e mais preferencialmente um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, na pele de um paciente.

105. Método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, na pele de um paciente.

106. Método de tratamento de distúrbio bipolar e, em particular, episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, na pele de um paciente.

107. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 104 a 106, que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, por pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias na pele de um paciente.

108. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 104 a 106, que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, por até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias, ou até 96 horas ou 4 dias na pele de um paciente.

109. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 104 a 106, que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, por 24 horas ou 1 dia na pele de um paciente.

110. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 104 a 106, que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, por 48 horas ou 2 dias na pele de um paciente.

111. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 104 a 106, que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, por 84 horas ou 3,5 dias na pele de um paciente.

112. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 104 a 111, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

113. Método de tratamento, de acordo com o item 112, em que o paciente é um paciente humano que sofre de fadiga, sonolência, tontura, ou qualquer combinação dos mesmos.

114. Método de tratamento, de acordo com o item 112 ou 113, em que o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga, sonolência, tontura, hipoestesia oral, ou qualquer combinação dos mesmos.

115. Método de tratamento, de acordo com qualquer um dos itens 112 a 114, em que a incidência do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%, e/ou em que a intensidade do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida.

116. Método de tratamento, de acordo com o item 115, em que o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga e a incidência de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% e/ou a intensidade de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é tontura, e a incidência de tontura em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.

117. Método para reduzir, em um paciente, pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual, sendo que o método compreende administrar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91.

118. Método, de acordo com o item 117, em que o paciente é um paciente humano que sofre de fadiga, sonolência, tontura, ou qualquer combinação dos mesmos.

119. Método, de acordo com o item 117 ou 118, em que o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga, sonolência, tontura, hipoestesia oral, ou qualquer combinação dos mesmos.

120. Método, de acordo com qualquer um dos itens 117 a 119, em que a incidência do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%, e/ou em que a intensidade do pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida.

121. Método de acordo com o item 120, em que o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é fadiga e a incidência de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% e/ou a intensidade de fadiga em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida, ou o pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina é tontura, e a incidência de tontura em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual é reduzida em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.

122. Método para reduzir pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em um paciente que é tratado com terapia de asenapina sublingual, sendo que o método compreende: a) descontinuar a terapia de asenapina sublingual; e b) administrar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, na pele do paciente, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma redução em pelo menos um efeito colateral relacionado à asenapina em relação a uma dose equivalente de asenapina sublingual.

123. Método, de acordo com o item 122, em que o sistema terapêutico transdérmico entrega uma quantidade de asenapina equivalente à quantidade de asenapina originalmente fornecida pela terapia de asenapina sublingual.

124. Processo de fabricação de uma camada de matriz para uso em um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 103, que compreende as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol e palmitato de ascorbila, em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento em uma camada de suporte ou em um forro de liberação ou qualquer forro intermediário; e 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada de matriz.

125. Processo, de acordo com o item 124, em que na etapa 1) pelo menos os componentes asenapina, o polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol, palmitato de ascorbila e metabissulfito de sódio são combinados em um solvente para obter a composição de revestimento.

126. Processo, de acordo com o item 124 ou 125, em que na etapa 1) a asenapina é dissolvida para obter uma composição de revestimento.

127. Processo, de acordo com qualquer um dos itens 124 a 126, em que, preferencialmente, o solvente é selecionado dentre solventes alcoólicos, em particular metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, e dentre solventes não alcoólicos, em particular acetato de etila, hexano, n-heptano, heptanos, éter de petróleo, tolueno e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente é selecionado dentre etanol e acetato de etila.

128. Processo, de acordo com qualquer um dos itens 124 a 127, em que o polímero é um polímero acrílico e preferencialmente um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2- etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila, que é fornecido como uma solução e preferencialmente como uma solução em acetato de etila, n-heptano, heptanos, metanol, etanol ou quaisquer misturas dos mesmos, com um teor de sólidos de 30 a 60% em peso.

129. Processo, de acordo com qualquer um dos itens 124 a 128, em que o polímero é um polímero acrílico e em que o polímero é reticulado.

130. Processo, de acordo com o item 123, em que nenhum agente de reticulação adicional é usado na etapa 1) para obter a composição de revestimento.

131. Processo, de acordo com qualquer um dos itens 124 a 128, em que o polímero é um polímero acrílico e em que o polímero não é reticulado.

132. Processo, de acordo com o item 131, em que um agente de reticulação adicional é usado na etapa 1) para obter a composição de revestimento, em que o agente de reticulação é, preferencialmente, um agente de reticulação de alumínio ou titânio.

133. Processo, de acordo com qualquer um dos itens 124 a 132, em que a secagem é realizada em um ou mais ciclos em temperatura ambiente e/ou em uma temperatura de 65 a 100°C, mais preferencialmente de 70 a 90°C.

134. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que compreende:

A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz que contém asenapina que consistem em uma composição de camada de matriz que compreende:

1. asenapina incluída na forma da base livre;

2. um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2- etil-hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila;

3. triglicerídeos de cadeia intermediária em uma quantidade de 5 a 12% da composição de camada de matriz;

4. polivinilpirrolidona solúvel em uma quantidade de 5 a 15% da composição de camada de matriz; e

5. α-tocoferol em uma quantidade de 0,025 a 0,1% da composição de camada de matriz, palmitato de ascorbila em uma quantidade de 0,15 a 0,5% da composição de camada de matriz, e metabissulfito de sódio em uma quantidade de 0,05 a 0,15% da composição de camada de matriz, como estabilizadores;

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura de camada autoadesiva que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, sendo que a dita estrutura de camada autoadesiva compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz que contém asenapina que consiste em uma composição de camada de matriz que compreende:

1. asenapina;

2. um polímero selecionado dentre polímeros acrílicos;

3. um polímero adicional; e

4. α-tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 2% da composição de camada de matriz e palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,01% da composição de camada de matriz como estabilizadores.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de camada de matriz compreende ainda metabissulfito de sódio em uma quantidade de 0 a 0,5%, preferencialmente de 0,01 a 0,2%, mais preferencialmente de 0,05 a 0,15% e ainda mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,1% da composição de camada de matriz como estabilizador.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição de camada de matriz compreende α-tocoferol em uma quantidade de pelo menos 0,025% da composição de camada de matriz, e/ou em que a composição de camada de matriz compreende α- tocoferol em uma quantidade de até 1,5% ou 0,75%, preferencialmente até 0,5%, e mais preferencialmente até 0,1% da composição de camada de matriz, em que, preferencialmente, a composição de camada de matriz compreende α-tocoferol em uma quantidade de cerca de 0,05% da composição de camada de matriz.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição de camada de matriz compreende palmitato de ascorbila em uma quantidade de pelo menos 0,02%, preferencialmente pelo menos 0,08%, e mais preferencialmente pelo menos 0,15% da composição de camada de matriz, e/ou em que a composição de camada de matriz compreende palmitato de ascorbila em uma quantidade de até 2,0 ou 1,0%, e preferencialmente até 0,6% da composição de camada de matriz, em que, mais preferencialmente, a composição de camada de matriz compreende palmitato de ascorbila em uma quantidade de 0,2 a 0,4% da composição de camada de matriz.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o polímero adicional é selecionado dentre polímeros que fornecem uma absorção de água e/ou umidificação melhorada da camada de matriz, e mais preferencialmente dentre polivinilpirrolidonas, e com máxima preferência dentre polivinilpirrolidonas solúveis, e/ou em que o polímero adicional é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro de uma faixa selecionada dentre o grupo de faixas que consistem em 9 a 15, e preferencialmente 10,2 a 13,8, 15 a 20, e preferencialmente 15,3 a 18,4,

20 a 27, e preferencialmente 22,5 a 27,0, 27 a 35, e preferencialmente 27,0 a 32,4, e 75 a 110, e preferencialmente 81,0 a 97,2, ou quaisquer misturas das mesmas, e preferencialmente é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro de uma faixa de 27,0 a 32,4 ou de 81,0 a 97,2, e mais preferencialmente é uma polivinilpirrolidona que tem um Valor K dentro da faixa de 27,0 a 32,4.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição de camada de matriz compreende um polímero adicional selecionado dentre polivinilpirrolidonas, e preferencialmente de polivinilpirrolidonas solúveis, em uma quantidade de 0 a 20% da composição de camada de matriz, preferencialmente de 5 a 15% da composição de camada de matriz e mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 10% da composição de camada de matriz.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico contém pelo menos 0,70 mg/cm², preferencialmente pelo menos 0,80 mg/cm², mais preferencialmente pelo menos 0,82 mg/cm² e com máxima preferência pelo menos 0,83 mg/cm² de asenapina.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a asenapina na composição de camada de matriz é incluída na forma da base livre.

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos 90% em mol, preferencialmente pelo menos 95% em mol, mais preferencialmente pelo menos 98% em mol e com máxima preferência pelo menos 99% em mol da asenapina na camada de matriz está presente na forma da base livre.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade de asenapina na composição de camada de matriz está na faixa de 2 a 20%, preferencialmente de 3 a 15% e mais preferencialmente de 4 a 12% da composição de camada de matriz.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado dentre polímeros adesivos sensíveis à pressão. em que, preferencialmente, o polímero é selecionado dentre polímeros acrílicos que compreendem grupos hidroxila e nenhum grupo ácido carboxílico, e mais preferencialmente é um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de glicidila ou um copolímero à base de acetato de vinila, acrilato de 2- etil-hexila e acrilato de 2-hidroxietila.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o polímero é reticulado por um agente de reticulação e preferencialmente é reticulado por um agente de reticulação de alumínio ou titânio.

13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade do polímero está na faixa de 50 a 90%, preferencialmente de 60 a 85% e mais preferencialmente de 65 a 80% da composição de camada de matriz.

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a composição de camada de matriz compreende um taquificante selecionado dentre polietilenoglicóis, triglicerídeos, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de acetato de etileno-vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos, e misturas dos mesmos, em que, preferencialmente, a composição de camada de matriz compreende triglicerídeos de cadeia intermediária como taquificante.

15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição de camada de matriz compreende triglicerídeos de cadeia intermediária como taquificante em uma quantidade de 0,1 a 14% da composição de camada de matriz, preferencialmente de 1 a 13% da composição de camada de matriz, mais preferencialmente de 3 a 12% da composição de camada de matriz, ainda mais preferencialmente de 5 a 12% da composição de camada de matriz, e com máxima preferência em uma quantidade de cerca de 10% da composição de camada de matriz.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que fornece uma taxa de permeação cutânea acumulativa de asenapina na hora 48 ou na hora 72, conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 1 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h), preferencialmente de 2 µg/(cm² h) a 15 µg/(cm² h) e mais preferencialmente de 4 µg/(cm² h) a 12 µg/(cm² h), e/ou que fornece uma taxa de permeação cutânea de asenapina,

conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0 µg/(cm² h) a 10 µg/(cm² h) nas primeiras 8 horas, 2 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 8 até a hora 24, 3 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 24 até a hora 32, 3 µg/(cm² h) a 20 µg/(cm² h) a partir da hora 32 até a hora 48, 2 µg/(cm² h) a 15 µg/(cm² h) a partir da hora 48 até a hora

72.

17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a camada de matriz contém, inicialmente, uma quantidade de asenapina de pelo menos 95%, preferencialmente de pelo menos 96%, mais preferencialmente de pelo menos 97% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 98% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz, e/ou em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade de asenapina de pelo menos 90%, preferencialmente de pelo menos 92%, mais preferencialmente de pelo menos 94% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 95% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz, e/ou em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade de asenapina de pelo menos 88%, preferencialmente de pelo menos 90%, mais preferencialmente de pelo menos 91% e ainda mais preferencialmente de pelo menos 92% da quantidade teórica de asenapina incluída na camada de matriz.

18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a camada de matriz contém inicialmente uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 0,7%, preferencialmente menor que 0,5%, mais preferencialmente menor que 0,3% e ainda mais preferencialmente menor que 0,2%, e/ou em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 1,0%, preferencialmente menor que 0,7%, mais preferencialmente menor que 0,5% e ainda mais preferencialmente menor que 0,4%, e/ou em que a camada de matriz contém, após ter sido armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 2 meses, preferencialmente pelo menos 3 meses, uma quantidade total de substâncias de degradação relacionadas à asenapina menor que 3,0%, preferencialmente menor que 2,0%, mais preferencialmente menor que 1,5% e ainda mais preferencialmente menor que 0,7%.

19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento, preferencialmente para uso em um método de tratamento de psicose e mais preferencialmente para uso em um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco, em particular episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar.

20. Método de tratamento, e em particular um método de tratamento de psicose e mais preferencialmente um método de tratamento de uma ou mais afecções selecionadas dentre esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depressivo maior, psicose relacionada à demência, agitação e distúrbio maníaco, em particular episódios misturados ou maníacos agudos de distúrbio bipolar, caracterizado pelo fato de que inclui aplicar um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer umas das reivindicações 1 a 18, na pele de um paciente.

21. Processo de fabricação de uma camada de matriz para uso em um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol e palmitato de ascorbila, em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento em uma camada de suporte ou em um forro de liberação ou qualquer forro intermediário; e 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada de matriz.