CZ304433B6

CZ304433B6 - Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové

Info

Publication number: CZ304433B6
Application number: CZ2013-171A
Authority: CZ
Inventors: Václav Vaněk; Jan Pícha; Miloš Buděšínský
Original assignee: Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd ČR, v. v. i.
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2014-04-30
Also published as: CZ2013171A3

Abstract

Způsob přípravy čisté bezvodé kyseliny (R)- nebo (S)-1,2-diaminopropan-N,N, N´,N´-tetraoctové, která je využitelná v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii. Vylepšený postup spočívá v tom, že tato kyselina není přímo syntetizována ve volné formě, která následně vyžaduje komplikované odsolování a izolaci přes iontoměnič, ale připraví se nejprve její tetrabenzylester, který lze pro jeho lipofilní charakter snadno izolovat pomocí chromatografie a/nebo extrakce do nepolárního rozpouštědla. Surový tetrabenzylester se poté podrobí hydrogenolýze za přítomnosti palladiového katalyzátoru a takto vzniklá surová tetrakyselina se výhodně přečistí krystalizací ze směsi methanolu a vody, přičemž již po jedné krystalizaci se získá cílová tetrakyselina ve vysoké čistotě a v bezvodé formě.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká metody přípravy enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-WΝ',N -tetraoctové v čisté bezvodé formě, využitelných v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii.

Dosavadní stav techniky

Příprava racemické kyseliny 1,2-diaminopropan-W/V'N-tetraoctové (dále PDTA) byla poprvé publikována roku 1944 (US 2 384 816), příprava jejích opticky čistých (7?)- a (5)-enantiomerů pak v roce 1959 (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tyto enantiomery začaly být využívány v koordinační chemii jakožto strukturně nejjednodušší chirální komplexon (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039). První průmyslovou aplikaci nalezla (Xj-PDTA jako klíčový prekurzor syntézy 4-[(25)-2-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propyl]piperazin-2,6-dionu (ICRF-187), který je v současné době pod názvem Dexrazoxan (nástupce racemického Razoxanu) široce využíván jako kardioprotektivum, zvláště při chemoterapii anthracyklinovými antibiotiky (Hellmann, K.: Seminars in Oncolovy, 1998, 25, Suppl. 10, 48-54). V 90. letech 20. století pak (7?)- i (5)-PDTA nalezla uplatnění při přípravě chirálních posunových činidel pro NMR spektroskopii, především ve formě komplexu se samaritými ionty, známého jako (R)- a (Sj-Sm-pdta (Inamoto, A.: Org. Letí., 2000, 2, 3543-3545), později i ve formě částečně deuterovaného analogu (Omata, K.: Chem. Commun., 2008, 4903—4905).

Racemická kyselina 1,2-diaminopropan-A,TV,N',N -tetraoctové byla nejprve připravována ve formě soli oxidací příslušného tetraalkoholu za přítomnosti alkalického hydroxidu za zvýšené teploty (US 2 384 816, GB 601 816, GB 601 817) nebo zahříváním 1,2-diaminopropanu s alkalickým kyanidem ve vodném prostředí za přítomnosti formaldehydu (US 2 387 735, US 2 407 645, US 2 461 519).

Opticky čistý (7?)- a (5)-enantiomer PDTA připravil poprvé Dwyer působením chloracetátu sodného na (7ř)- nebo (5)-1,2-propylendiamin v silně bazickém prostředí za laboratorní teploty po dobu 6 dní a uvádí, že zatímco racemická PDTA snadno vykrystalizuje po okyselení roztoku své alkalické soli minerální kyselinou, (7?)- nebo (5)-enantiomer nelze tímto způsobem izolovat v důsledku vysoké rozpustnosti ve vodě. Čisté enantiomery tak Dwyer získal až náročným několikastupňovým odsolováním a izolací přes iontoměnič (předem zbavený železitých iontů) pomocí eluce vroucí vodou ve výtěžku pouze okolo 50 % (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tento nepříliš efektivní postup, problematický zvláště v průmyslovém měřítku, byl v prakticky nezměněné formě využíván i v následujících letech (Wing, R. M.: Inorg. Chem., 1969, 8, 2303-2306; Reptá, A. J.: Pharm. Sci., 1976, 65, 238-242). Postup dle Repty spočívá v působením chloracetátu sodného na (5)-l,2-propylendiamin v prostředí NaOH za laboratorní teploty po dobu 7 dní, následném okyselení reakční směsi konc. HCl, částečném zahuštění roztoku a odfiltrování vyloučených solí. Produkt z filtrátu byl zachycen na katexové koloně v H⁺formě, a po promytí studenou vodou byla volná tetrakyselina eluována z ionexu vroucí vodou za současného zahřívání kolony zvenku tak, aby teplota neklesla pod 90 °C. Získaný roztok byl zahuštěn a cílová (5)-PDTA po krystalizaci odfiltrována a důkladně vysušena.

Částečně deuterované analogy (7?)— a (5)-PDTA byly později syntetizovány za použití C1CD₂COOD obdobným postupem (JP 2006/070007 A, Omata, K.: Chem. Commun., 2008, 4903—4905).

- 1 CZ 304433 B6

V patentu z roku 1997 (US 5 618 936) MacDonald podrobně zhodnotil všechny dříve publikované metody přípravy (5)-PDTA. Při pokusu o reprodukování Reptova postupu zahrnujícího izolaci přes iontoměnič zpochybnil jím uváděný vysoký výtěžek tetrakyseliny (67 %) a potvrdil nižší výtěžek procesu (51 %), který je v souladu s výsledku dřívějších prací. (5)-PDTA získaná tímto způsobem je navíc hydratovaná, což může negativně ovlivnit její využitelnost, zvláště pro následnou cyklizaci na Dexrazoxan. MacDonald dále uvádí, že při snaze o odstranění kontaminujících solí pomocí trakční krystalizace dochází k významným ztrátám produktu a že pokusy o vysrážení tetrakyseliny z různých směsí organických rozpouštědel a vody vedou za přítomnosti těchto solí většinou ke vzniku nezpracovatelných gelů. Podstata MacDonaldova vynálezu pak spočívá ve zjištění, že cyklizaci na Dexrazoxan lze provádět i s (5)-PDTA kontaminovanou značným množstvím balastního NaCl, pokud je látka dostatečně vysušena. Publikuje proto postup, ve kterém je sice (5)-PDTA syntetizována standardně působením chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného za laboratorní teploty po dobu 7 dní, poté je reakční směs okyselena kyselinou chlorovodíkovou a vlita do methanolu, přičemž prvotně vzniklý gel rychle ztuhne na krystalickou masu. Dle patentu dochází k vysrážení reakční směsi pouze ze směsí voda-methanol nebo voda-dimethylformamid, preferována je pak směs vodamethanol o obsahu vody okolo 20 %. MacDonald ještě uvádí, že při pH 5,3 vzniká disodná sůl (5)-PDTA, zatímco při pH cca 3 je získána tetrakyselina; v obou případech je produkt kontaminován cca 40 až 70 % NaCl. Když je však část NaCl odfiltrována po zahuštění reakční směsi ještě před zředěním methanolem, je nakonec získán produkt s obsahem 13,4 % NaCl a výtěžek (5)-PDTA činí 54,5 %.

Postup vycházející převážně z tohoto patentu byl následně publikován ještě dvěma dalšími autory (Wang, Y.: Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 2, 106-107; Yu, C.: Fine Chemical Intermediates, 2010, 3 8-40).

Později popisuje syntézu (5)-PDTA Koch (WO 2008/061270), metoda zahrnuje standardní působení chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného, zde při teplotě 40 až 45 °C po dobu 3 až 6 dní, reakční směs je poté zpracována okyselením a několikanásobným odsolováním za pomoci methanolu, acetonu, kyseliny sírové a kyseliny octové; u produktu nejsou uvedena analytická data, ale zdá se pravděpodobné, že fSý-PDTA byla získána jako diacetát ve výtěžku blížícímu se předchozím publikovaným postupům.

Nejnověji publikoval metodu přípravy dihydrochloridu (5)-PDTA Florini (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039), který místo přímé syntézy tetrakyseliny zchloracetátu zvolil postup spočívající v meziizolaci lipofílního tetraethylesteru, jehož zmýdelněním byla získána volná (5)-PDTA. Florini popisuje reakci (5)-l,2-propylendiamin dihydrochloridu s dvacetinásobným molámím ekvivalentem ethylbromacetátu v acetonitrilu za přítomnosti K3PO4, jehož bazicita (pX_a ⁼ 12,4) byla určena jako optimální pro vysoký výtěžek kondenzace. Po 6 dnech byl přebytek výchozího esteru oddestilován a zbytek činidla po okyselení extrahován do etheru, pH pak bylo hydroxidem sodným upraveno na 14 a produkt byl extrahován do etheru. Alkalickou hydrolýzou v prostředí NaOH a následným okyselením byla získána (5)-PDTA ve formě dihydrochloridu.

Z dosud publikovaných postupů je zřejmé, že nejvyšší překážkou při přípravě a izolaci kyseliny (Rf- nebo (5)-1,2-diaminopropan-jV,A,A'A-tetraoctové je její vysoká rozpustnost ve vodě v okolí izoelektrického bodu znemožňující vysrážení a její amfotemí a zároveň komplexotvomý charakter, který způsobuje, že volnou tetrakyselinu lze jen velmi obtížně zbavit cizích iontů či molekul rozpouštědla, zvláště vody. Z těchto důvodů se jeví jako výhodné syntetizovat (Rf- nebo (5)-PDTA nejprve ve formě lipofílního derivátu, např. tetraesteru, který lze přečistit standardními metodami organické chemie, např. extrakcí do nepolárního rozpouštědla a/nebo izolací pomocí sloupcové chromatografie. Tento přístup zvolil Florini, jenž připravil a izoloval vysoce lipofilní tetraethylester (5)-PDTA, který ovšem v následujícím kroku zmýdelnil hydroxidem sodným, a poté izoloval tetrakyselinu ve formě dihydrochloridu, čímž byly do procesu opět zavedeny cizí

-2CZ 304433 B6 ionty a počáteční výhoda nebyla využita. Vysoký výtěžek tetraethylesteru (86 %) se navíc při ověřování Floriniho postupu nepodařilo reprodukovat (40 %).

Podstata vynálezu

Nyní jsme překvapivě zjistili, že pokud se (R)- nebo (Ój-PDTA syntetizuje nejprve ve formě lipofilního tetrabenzylesteru, kjeho hydrogenolýze na volnou (7?)- nebo (5)-tetrakyselinu a jejímu přečištění nejsou, přes její vyhraněný komplexotvomý charakter, potřeba žádné iontové sloučeniny ani jiné vysoce polární látky. Surová (7?)- nebo (Sj-PDTA se nadto velmi efektivně přečistí krystalizací z horkého vodného methanolu, přičemž se získá bezvodý produkt o čistotě >98 % obvykle již po první krystalizací.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že se čisté bezvodé enantiomery kyseliny 1,2-diaminopropanAAA/A-tetraoctové obecného vzorce IV

YOOC

COOY kde Y značí vodík nebo deuterium, R¹ značí methyl nebo CD₃ a R² vodík nebo deuterium v případě (7?)-enantiomeru, nebo R¹ a R² mají opačný význam v případě (Yj-enantiomeru, připraví tak, že v prvním kroku se (/?)- nebo (.Sj-propylen-l ,2-diamin obecného vzorce I kde R¹, R² a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, volný nebo ve formě soli, alkyluje za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, benzylhalogenacetátem obecného vzorce II

COOBn kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (7?)— nebo (5)-1,2-diaminopropanAAA/A-tetraoctové vzorce III

COOBn

COOBn kde R¹, R², Bn a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše,

-3CZ 304433 B6 který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle na cílovou tetrakyselinu obecného vzorce IV, kde R¹, R² a Y mají stejný význam jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi alkoholu C] až C₄ a vody, výhodně ze směsi methanolu a vody.

Význakem popsaného způsobu výroby je, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.

Význakem výše popsaného způsobu výroby dále je, že se surová kyselina (R)- nebo (*S)-l,2-diaminopropan-W/V(V-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 až 60 % objemových, s výhodou 7 až 15 % objemových, mající teplotu 50 až 80 °C a s výhodou 70 °C.

Příklady provedení vynálezu

Seznam zkratek:

ekv. ekvivalent

Rf retenční faktor

TLC chromatografie na tenké vrstvě

RVO rotační vakuová odparka

Ph fenyl obj. objemový br s široký signál s singlet d dublet m multiplet dd dublet dubletů

J interakční konstanta δ chemický posun

HRMS hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením

ESI ionizace elektrosprejem

Tetrabenzylester kyseliny (^l,2-diaminopropan-V,V,VlV-tetraoctové

K roztoku dihydrochloridu (S)-propylen-l,2-diaminu (4,00 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (200 ml) byl přidán K3PO4 (57,60 g, 272 mmol, 10 ekv.) a benzylbromacetát (34 ml, 214 mmol, 8 ekv.) a reakční směs byla intenzivně míchána za laboratorní teploty na magnetickém míchadle. Po 7 dnech byl acetonitril odpařen a zahuštěná reakční směs byla rozdělena mezi 500 ml H₂O a 350 ml diethyletheru/100 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla extrahována ještě 2x150 ml diethyletheru. Spojená organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena na RVO. Odparek byl přečištěn chromatografií na silikagelové koloně za použití lineárního gradientu ethylacetátu v toluenu. Byly spojeny frakce v rozmezí Rf 0,3-0,4 (TLC prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem od firmy Fluca, mobilní fáze toluen-ethylacetát

-4CZ 304433 B6

4:1 v/v, detekce sprejováním 1% vodným roztokem KMnO₄). Po odpaření na RVO byl odparek vysušen ve vakuu. Bylo získáno 22,25 g surového tetrabenzylesteru ve formě světle žluté olejovité kapaliny.

IČ Vmax/crn’¹ (CC1₄): 1751 (C=O); 1139 (C-O); 1184, 696 (Ph).

Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 70,25; H 6,35; N 4,20; O 19,20.

Nalezeno (%): C 69,10; H 6,32; N 2,35.

'H NMR (600 MHz, CDC1₃): δ = 7,38 - 7,28 (m, 20H, 4x C₆H₅), 5,10 a 5,08 (2x d, J= 12,5 Hz, 4H, H-9), 5,08 (s, 4H, H-8), 3,63 (bs, 4H, H-5), 3,62 a 3,58 (2x d, J= 17,5 Hz, 4H, H-4), 3,08 (m, 1H, H-2), 2,92 (dd, J= 13,5 a 7,0 Hz, 1H, H-la), 2,55 (m, 1H, H-lb), 0,99 (d, J= 6,7, 3H, H-3).

¹³CNMR (150,9 MHz, CDC1₃): δ = 171,84 (2C, C-6), 171,15 (2C, C-7), 135,77 (2C), 135,72 (2C), 128,52 (4C), 128,50 (4C), 128,24 (8C), 128,23 (2C) a 128,19 (2C, 4x C₆H₅), 66,22 (2C, C9), 66,14 (2C, C-8), 58,30 (C-l), 56,17 (C-2), 55,44 (2C, C-5), 52,43 (2C, CM), 15,34 (C-3).

Kyselina (6)-1,2-diaminopropan-V, jV,V(7V-tetraoctová

Tetrabenzylester získaný v předchozím kroku (22,95 g, 34,4 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 60 ml ethylacetátu a 240 ml methanolu. Po přidání 220 mg 10% Pd/C byla za intenzivního míchání na magnetické míchačce provedena hydrogenolýza za tlaku vodíku 103,5 kPa (15 psi). Po 12 hodinách byla reakční směs naředěna 100 ml vody k rozpuštění vysrážené tetrakyseliny, přefiltrována přes křemelinu a odpařena na RVO. Odparek byl rozpuštěn v malém množství (cca 10 ml) vody a zfiltrován přes hydrofilní filtr (Rotilabo ® 0,22 pm, PVDF, Carl Roth GmbH). Filtrát byl odpařen na RVO a následně 2x kodestilován s malým množstvím methanolu (5 ml) a dvakrát s ethanolem (2x5 ml). Odparek byl při 70 °C rozpuštěn ve směsi voda-methanol 1:9 (obj./obj., cca 250 ml) na nasycený roztok a tento roztok byl ponechán krystalizovat při 4 °C po dobu 20 hodin. Vzniklé krystaly byly odsáty na fritě, promyty postupně malým množstvím methanolu a diethyletheru a vysušeny v exsikátoru za vakua nad P₂O₅; byla získána cílová kyselina (*S)—1,2-diaminopropan-V,V,/V(V-tetraoctová ve formě čistě bílých jehlicovitých krystalků (5,248 g, výtěžek 63,0 % přes dva kroky z výchozího dihydrochloridu).

IR v_max/cm^_1 (KBr): 3419 (COOH); 1738 (C-O); 3017, 2977 (CH₂); 1218 (COH).

HRMS (ESI) vypočítáno pro CnHi₈O₈N₂Na, m/z 329,09554, nalezeno 329,09549 (M+Na)⁺. Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 43,05; H 5,99; N 8,85; O 41,79.

Nalezeno (%): C 42,41; H 5,95; N 8,58.

[a]²⁰o= +50,42° (c 7,00 g/100 ml H₂O)

Teplota tání: 199 až 201 °C ’HNMR (600 MHz, D₂O): δ = 3,92 (d, J = 17,1 Hz, 2, H-5a), 3,83 (s, 4H, HM), 3,81 (d, J= 17,1 Hz, 2H, H-5b), 3,71 (m, 1H, H-2), 3,26 (dd, J= 14,8 a 3,8 Hz, 1H, H-la), 3,09 (dd, J= 14,8 a 11,8 Hz, 1H, H-lb), 1,22 (d, J= 6,7 Hz, 3H, H-3). ^{13 *} ¹³C NMR (150,9 MHz, D₂O): δ = 175,38 (2C, C-6), 173,77 (2C, C-7), 59,96 (C-2), 57,84 (4C,

C-l a CM), 55,12 (2C, C-5), 12,76 (C-3).

-5CZ 304433 B6

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný pro jednoduchou a finančně nenáročnou výrobu velmi čisté bezvodé kyše liny (R)- nebo (5)-1,2-diaminopropan-WΝ',V-tetraoctové, vhodné například k syntéze kar dioprotektivních léčiv nebo k přípravě chirálních posunových činidel, využívaných v NMR spek troskopii.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny l,2-diaminopropan-V,V,V(7Vtetraoctové obecného vzorce IV

YOOC

COOY kde Y značí vodík nebo deuterium, R¹ značí methyl nebo CD₃ a R² vodík nebo deuterium v přípa dě (7ř)-enantiomeru, nebo R¹ a R² mají opačný význam v případě (5)-enantiomeru, vyznačující se tím, že se v prvním kroku ponechá reagovat (7?)- nebo (5)-propylen1,2-diamin vzorce I volný nebo ve formě soli, za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, s benzylhalogen acetátem obecného vzorce II

X COOBn kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (7?)- nebo (S)-l,2-diaminopropanW V(V-tetraoctové vzorce III

BnOOC

COOBn

-6CZ 304433 B6 kde R¹, R², Bn a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle, na tetrakyselinu obecného vzorce IV

YOOCxjA Υψσοογ YOOCx ._N ^cooy ^Y Y R¹' R² (IV), kde R¹, R² a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi Ci až C₄alkoholu a vody a výhodně ze směsi methanolu a vody.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
3. Způsob výroby podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se surová kyselina (/?)- nebo (5)-1,2-diaminopropan-V,/V,/V(/V-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 až 60 % objemových, s výhodou 7 až 15 % objemových, o teplotě 50 až 80 °C, s výhodou 70 °C.