KR20090113382A - Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체 - Google Patents

Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090113382A
KR20090113382A KR1020097019657A KR20097019657A KR20090113382A KR 20090113382 A KR20090113382 A KR 20090113382A KR 1020097019657 A KR1020097019657 A KR 1020097019657A KR 20097019657 A KR20097019657 A KR 20097019657A KR 20090113382 A KR20090113382 A KR 20090113382A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
compounds
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020097019657A
Other languages
English (en)
Inventor
로베르트 에플레
미하이 아지미오아라
크리스토퍼 카우
로스 루소
빅토르 니쿨린
게랄트 렐라이스
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
Publication of KR20090113382A publication Critical patent/KR20090113382A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

본 발명은 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)을 조절하는데 유용한 하기 화학식 (1A) 또는 (1B)의 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공하고, 비정상적인 또는 탈조절된 GPR120과 관련된 증상을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 1A>
Figure 112009057794702-PCT00037
<화학식 1B>
Figure 112009057794702-PCT00038
G 단백질-커플링된 수용체, 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 식욕부진

Description

Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체 {THIAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제60/891,184호 (2007년 2월 22일 출원됨)를 우선권으로 주장하고, 상기 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 G 단백질-커플링된 수용체에 관한 것이다.
G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 세포 내에서 신호를 전달하는 역할을 하는 주요 부류의 단백질을 구성한다. 리간드가 GPCR의 세포외 부분에 결합하면, 신호가 세포 내로 전달되어, 세포의 생물학적 또는 생리학적 특성의 변화를 유발한다. GPCR은, G-단백질 및 이펙터 (G-단백질에 의해 조절된 세포내 효소 및 채널)와 함께, 세포내 2차 전달자의 상태를 세포외 자극에 연결시키는 모듈러(modular) 신호전달 시스템의 구성성분이다.
GPCR 유전자 및 유전자-생성물은 질환의 잠재적인 원인물질이다 (문헌 [Spiegel et al., J. Clin. Invest. 92:1119 1125 (1993)]). 예를 들어, 로돕신 유전자 및 V2 바소프레신(vasopressin) 수용체 유전자의 특이적 결함은 다양한 형 태의 색소성 망막염 (문헌 [Nathans et al., Annu. Rev. Genet. 26:403 424 (1992)]), 및 신성(nephrogenic) 요붕증 (문헌 [Holtzman et al., Hum. Mol. Genet. 2:1201 1204 (1993)])을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이들 수용체는 중추 신경계 및 말초 생리학적 과정 모두에 중요하다.
G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)은 장에서 풍부하게 발현되는 리간드-미지의(orphan) G 단백질-커플링된 수용체이고, 불포화 장쇄 유리 지방산 (FFA)에 대한 수용체로서 기능한다 (문헌 [Hirasawa et al., Nature Medicine 11:90-94 (2005)]). FFA에 의한 GPR120의 자극은 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)의 분비 및 순환 인슐린의 증가를 촉진하는 것으로 보고되었고, 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK) 캐스케이드를 활성화시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Katsuma et al., J. Biol. Chem. 280:19507-19515 (2005)]). 말초에서, GLP-1은 장 운동에 영향을 주고, 위산 및 글루카곤 분비를 억제한다. 중추 신경계에서, GLP-1은 포만감을 유도하여, 체중 증가를 감소시킨다. 췌장에서, GLP-1은 글루코스-자극된 인슐린 분비의 확대 이외에도, 인슐린-분비 ß-세포 질량의 팽창을 유도한다 (문헌 [MacDonald et al., Diabetes 51:Supp. 3 S434-S442 (2002)]).
식욕 및 섭식 조절에서의 강력한 인슐린친화성 인크레틴으로서의 GLP-1의 중요성에 따라, GPR120은 당뇨병, 비만증 및 여타 식이 장애의 치료를 위한 유망한 표적이다. 약물 작용 및 개발에 대한 표적으로서의 GPCR의 중요성 때문에, GPCR 기능을 조절하는 제제의 개발에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명은 G 단백질-커플링된 수용체, 보다 특히 GPR120을 조절하기 위한 화합물, 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (1A) 또는 (1B)를 포함하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
Figure 112009057794702-PCT00001
Figure 112009057794702-PCT00002
식 중,
L1은 결합 또는 -CR3 2-O-이고;
L2는 결합 또는 NR3이고;
R1은 OR이거나, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐이고;
R2는 NR3-(CR3 2)m-R4 또는 R4이고;
R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4는 C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (N, O 또는 S를 함유함)이고, 이들 각각은 할로, 히드록실, 니트로, OR, SR, NR2, NR3-(CR3 2)m-R4, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R은 각각 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 -(CR3 2)m-R4이고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (2A) 또는 (2B)를 포함한다:
Figure 112009057794702-PCT00003
Figure 112009057794702-PCT00004
식 중,
n은 각각 0이고;
R1 및 R2는 화학식 (1A) 및 (1B)에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (1A), (1B), (2A) 및 (2B)에서, R2는 임의로 치환된 페닐, 피페리디닐 또는 피리딜일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (3A) 또는 (3B)를 포함한다:
Figure 112009057794702-PCT00005
Figure 112009057794702-PCT00006
식 중,
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10은 독립적으로 CR5 또는 N이고;
R5는 H, 할로, 히드록실, 니트로, OR, SR, NR2, NR3-(CR3 2)m-R4, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐이고;
R, R3, R4 및 m은 화학식 (1A) 및 (1B)에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (3A) 또는 (3B)에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10은 각각 CR5일 수 있다. 다른 예에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10 중 하나는 N이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (4A) 또는 (4B)를 포함한다:
Figure 112009057794702-PCT00007
Figure 112009057794702-PCT00008
식 중,
R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
m은 0 또는 1이다.
상기 화학식 (4A) 및 (4B)에서, R4는 페닐일 수 있거나, 또는 R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 피페리디닐을 형성할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) 또는 (4B)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 세포 또는 조직 계 또는 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) 또는 (4B)를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 임의로 제2 치료제와 함께 투여함으로써 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)을 조절하는 것을 포함하는, GPR120을 조절하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPR120 효능제이다.
본 발명은 또한, 세포 또는 조직 계 또는 포유동물 대상체에게 유효량의 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) 또는 (4B)를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 임의로 제2 치료제와 함께 투여함으로써 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)에 의해 매개된 증상을 치료하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)에 의해 매개된 증상을 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)에 의해 매개된 증상을 치료하기 위한 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) 또는 (4B)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 GPR120에 의해 매개된 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) 또는 (4B)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 완화되거나 치료될 수 있는 증상의 예로는 당뇨병, 예컨대 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 예컨대 고지질혈증, 비만증 또는 식욕부진이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
정의
"알킬"은 하나의 잔기, 및 다른 기들, 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서 지칭되며, 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 본원에서 사용되는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF3), 또는 헤테로원자, 예컨대 NR, O 또는 S로 치환되거나 대체된 탄소를 하나 이상 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등).
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 고리 원 중 하나 이상이 헤테로원자인, 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같은 것이다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 인돌 릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "카르보시클릭 고리"는, 예를 들어 =O로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥사논 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릭 고리"는 하나 이상의 고리 탄소가 헤테로원자인, 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같은 것이다. 예를 들어, 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2- 또는 -NR- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 보호기일 수 있음)을 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 치환기가 "임의로 치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 그 치환기가, 예를 들어 임의로 할로겐화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아민, 알킬티오, 알키닐, 아미드, 아미노 (일치환- 및 이치환된 아미노 기 포 함), 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보닐, 카르보시클릭, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 머캅토, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 실릴, 술포닐, 티오카르보닐, 티오시아네이토, 트리할로메탄술포닐, 및 이들의 보호된 화합물로부터 개별적이고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 기임을 의미한다. 상기 치환기의 보호된 화합물을 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 참고문헌, 예컨대 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, 1999] 및 문헌 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994] (이들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 발견할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 한 명의 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하며, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방계획(regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약 조합물"은 활성 성분들의 혼합 또는 배합으로부터 획득되는 생성물을 지칭하며, 활성 성분의 고정된 조합 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 (1)의 화합 물 및 공동-제제가 모두 단일 물질 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 공동-제제가 모두 개별적 물질로서 동시에, 공동으로 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 체내에서 치료적으로 유효한 수준의 활성 성분을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법(cocktail therapy), 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 여타 임상의가 추구하는, 세포, 조직, 기관, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 대상 화합물의 양을 의미한다.
용어 대상 화합물의 "투여" 및/또는 "투여하는"은 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 (본 발명의 화합물의 전구-약물을 포함)을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 따른 징후를 완화 또는 감소시키는 방법을 지칭한다.
본 발명의 수행 방식
본 발명은 G 단백질-커플링된 수용체, 보다 특히 GPR120을 조절하기 위한 화합물, 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (1A) 또는 (1B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 1A>
Figure 112009057794702-PCT00009
<화학식 1B>
Figure 112009057794702-PCT00010
식 중,
L1은 결합 또는 -CR3 2-O-이고;
L2는 결합 또는 NR3이고;
R1은 OR이거나, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐이고;
R2는 NR3-(CR3 2)m-R4 또는 R4이고;
R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4는 C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (N, O 또는 S를 함유함)이고, 이들 각각은 할로, 히드록실, 니트로, OR, SR, NR2, NR3-(CR3 2)m- R4, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R은 각각 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 -(CR3 2)m-R4이고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (2A) 또는 (2B)를 포함한다:
<화학식 2A>
Figure 112009057794702-PCT00011
<화학식 2B>
Figure 112009057794702-PCT00012
식 중,
n은 각각 0이고;
R1 및 R2는 화학식 (1A) 및 (1B)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (3A) 또는 (3B)를 포함한다:
<화학식 3A>
Figure 112009057794702-PCT00013
<화학식 3B>
Figure 112009057794702-PCT00014
식 중,
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10은 독립적으로 CR5 또는 N이고;
R5는 H, 할로, 히드록실, 니트로, OR, SR, NR2, NR3-(CR3 2)m-R4, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐이고;
R, R3, R4 및 m은 화학식 (1A) 및 (1B)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (4A) 또는 (4B)를 포함한다:
<화학식 4A>
Figure 112009057794702-PCT00015
<화학식 4B>
Figure 112009057794702-PCT00016
식 중,
R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
m은 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량이 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자로 대체된 것으로서 정의한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 방 사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 검출가능성 때문에 사용될 수 있다. 다른 예에서, 동위원소, 예컨대 2H로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소로부터 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR), 특히 GPR120을 조절하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 GPR120 효능제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 GPR120에 의해 매개된 증상 (당뇨병, 예컨대 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 예컨대 고지질혈증, 비만증 또는 식욕부진을 포함하지만 이에 제한되지는 않음)을 치료하는데 유용할 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체를 조절할 수 있고, 이에 따라 GPCR이 그 질환의 병리 및 증상에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)에 의해 매개된 증상을 예방, 완화 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
GPR120에 의해 매개된 증상의 예로는 비만증, 당뇨병, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세리드 축적 질환, 바르뎃-비들(Bardet-Biedl) 증후군, 로렌스- 문(Lawrence-Moon) 증후군, 프라더-라브하르트-빌리(Prader-Labhart-Willi) 증후군, 식욕부진 및 악액질이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 예에서, 비만증은 체질량 지수 (BMI)가 30 kg/m 이상인 것으로 정의된다 (국립 보건원, 문헌 [Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)]). 그러나, 본 발명의 화합물은 체질량 지수 (BMI)가 25 kg/m 이상, 26 kg/m 이상, 27 kg/m 이상, 28 kg/m 이상, 29 kg/m 이상, 29.5 kg/m 이상, 또는 29.9 kg/m 이상 (이들 모두는 통상적으로 과체중으로 지칭됨 (국립 보건원, 문헌 [Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)]))인 특징을 갖는 증상을 예방, 완화 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 지방세포로부터의 글리세롤 생성 조절제, 혈중 글리세롤 조절제, 지방분해 조절제, 인슐린 내성 조절제, 스트레스 조절제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 조절제, 성장 호르몬 분비 조절제, 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 분비 조절제로서 유용할 수 있다.
GPR120 효능제이거나 또는 유리 지방산의 GPR120에의 결합 친화도를 강화시키는 본 발명의 화합물은, 지방세포로부터의 글리세롤 생성 억제제, 혈중 글리세롤 저하제, 지방분해 억제제, 인슐린 내성 억제제, 스트레스 조절제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 억제제, 성장 호르몬 분비 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 분비 촉진제로서 유용할 수 있다. 특정 예에서, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 억제제로서 유용한 GPR 효능제는, ACTH-생성 종양, 쿠싱(Cushing) 질 환, 감염성 질환, 속발성 부신피질 기능저하증, 소화성 궤양, 진성 당뇨병, 정신 장애, 백내장, 녹내장, 결핵 질환, 고혈압, 쿠싱 증후군 (예를 들어, 중심부 비만증, 부종, 고혈압, 월경 장애, 과도한 튼살(extensive stretch mark), 다모증, 진성 당뇨병, 보름달 안면증(full moon face), 골다공증, 출혈성 소인, 정신 장애 (예를 들어, 우울증, 불안증), 근위축증, 근력 상실, 저칼륨혈증, 고콜레스테롤혈증, 글루코스 내성 부전, 백혈구증가증), 부신피질 위축증 등과 같은 관련 질환을 예방/치료하는데 유용할 수 있다.
GPR120 길항제이거나 또는 유리 지방산의 GPR120에의 결합 친화도를 감소시키는 본 발명의 화합물은, 지방세포로부터의 글리세롤 생성 촉진제, 혈중 글리세롤 증가제, 지방분해 촉진제, 인슐린 내성 촉진제, 스트레스 조절제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 촉진제, 성장 호르몬 분비 촉진제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 분비 억제제로서 유용할 수 있다. 특정 예에서, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 촉진제로서 유용한 GPR120 길항제는, 결합 조직 질환 (예를 들어, 만성 관절 류마티스, 전신성 홍반성 루푸스, 다발근육염, 류마티스열, 경피증), 신장 질환 (예를 들어, 신장증), 호흡기 질환 (예를 들어, 기관지 천식, 폐결핵 흉막염, 사르코이드증, 미만성 간질성 폐렴), 식사성 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염, 담즙정체성 급성 간염, 전격 간염, 만성 간염, 경화증), 신경근육 질환 (예를 들어, 뇌척수염, 말초 신경염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안면 마비), 혈액 질환 (예를 들어, 용혈성 빈혈증, 과립구결핍증, 자색반증, 재생불량성 빈혈증, 백혈병, 악성 림프종), 내분비-대사 질환 (예를 들어, 급성 또는 만성 부신피질 기능저하 증, 부신성기 증후군, 갑상선 질환에 기인한 악성 안구돌출증, ACTH 단독 결핍증), 피부 질환 (예를 들어, 두드러기, 습진, 피부염, 헤르페스 포진, 건선, 약물 알레르기) 또는 아나필락시스 쇼크 등을 예방/치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 진성 당뇨병, 글루코스 내성 부전, 케톤증, 산증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 고지질혈증, 동맥경화증, 협심증, 심근 경색, 성기능 장애, 비만증, 뇌하수체 기능장애 (예를 들어, 뇌하수체저하증, 뇌하수체성 소인증, 요붕증, 말단비대증, 쿠싱 질환, 고황체자극호르몬혈증, 항이뇨 호르몬 부적절 분비 증후군), 암 (예를 들어, 직장결장암), 기억력 및 학습능력 결핍, 췌장 탈진(pancreatic exhaustion), 저혈당증, 인슐린 알레르기, 지질독성, 지방 위축증, 암성 악액질, 고인슐린혈증, 고혈당증, 높은 FFA 플럭스에 의해 유발된 장애, 고트리글리세리드혈증, 지방간, 열 생성 기능장애, 담석증, 식이 장애, 식욕부진, 장 호르몬 (예를 들어, 콜레시스토키닌 (CCK), 위 억제성 펩티드 (GIP), 가스트린(gastrin), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 소마토스타틴, 가스트린-방출 펩티드, 세크레틴, 혈관작용성 장 펩티드, 모틸린, 물질 P(substance P), 뉴로텐신, 갈라닌, 신경펩티드 Y, 엔케팔린, 펩티드 YY 등) 분비 장애, 또는 순환성 질환의 예방/치료제로서 유용할 수 있다. GPR120 효능제는 특히 진성 당뇨병, 고지질혈증, 동맥경화증, 협심증 또는 심근 경색을 예방/치료하는데 유용할 수 있고, 반면 GPR120 길항제는 식욕부진 및 비만증, 예컨대 내장 지방 축적을 동반하는 비만증을 예방/치료하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 동맥경화 질환 및 그의 속발성 질환 [예를 들어, 급성 관상동맥 증후군, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 급성 심근 경색, 불안정형 협심증 등, 허혈성 심장 질환, 예컨대 경피 경혈관 관상동맥 확장술 (PTCA) 후 재협착, 심근 경색, 협심증 등, 혈관석회증(angiocalcinosis) 등을 비롯한 동맥경화증, 간헐성 파행, 중풍 (뇌경색, 뇌색전증, 뇌출혈 등), 열공(lacunar) 경색, 뇌혈관 치매, 괴저, 사구체경화증, 신장병증, 탄지에르(Tangier) 질환 등], 아테롬성동맥경화증 및 그의 속발성 질환 (예를 들어, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 대뇌 허혈 등) 중 혈관성 병변, 지질 대사이상 및 그의 속발성 질환 등과 같은 질환의 예방/치료제로서 유용할 수 있다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용되는 방식을 통해, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물 중에 여타 치료제와 혼합될 수 있거나, 또는 개별적으로 여타 치료제 전, 동시 또는 후에 투여될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은, 여타 치료 물질, 예컨대 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증 및 보다 특히 고지질혈증의 치료제; 항고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 화학치료제, 면역치료제, 면역조절제, 항-염증제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항균제, 항진균제, 항원충제, 항생제, 진해성 및 거담성 약물, 진정제, 마취제, 항궤양제, 신경안정제, 항정신병제, 항종양제, 근육 이완제, 항간질제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈관수축제, 마약 길항제, 비타민, 비타민 유도체, 항천식제, 항치매제, 빈뇨 또는 요실금 치료제, 배뇨통 치료제, 아토 피성 피부염 치료제, 알레르기성 비염 치료제, 혈압상승제, 내독소 길항제 또는 항체, 신호 전달 억제제, 염증 매개체 효과 억제제, 염증 매개체 효과 억제성 항체, 항-염증 매개체 효과 억제제, 항-염증 매개체 효과 억제성 항체 등과 함께 사용될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
당뇨병에 대한 치료제로는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전자적으로 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1 등), 경구 인슐린 제제 등), 인슐린 감작화제(sensitizer) (예를 들어, 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 히드로클로라이드), 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 말레에이트), 레글릭산 (JTT-501), 네토글리타존 (MCC-555), YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, (γE)-γ-[[[4-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메톡시]페닐]메톡시]이미노]벤젠부탄산 등, WO 99/58510에 기재된 화합물 (예를 들어, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), WO 01/38325에 기재된 화합물, 테사글리타자르 (AZ-242), 라가글리타자르 (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, 발라글리타존 (NN-2344), T-131 또는 그의 염, THR-0921), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드(biguanide) (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지 드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등), 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘 염 수화물, 나테글리니드 등], GLP-1 수용체 효능제 [예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 제제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131 등], 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, LAF237, TS-021 등), β 3 효능제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 아밀린 효능제 (예를 들어, 프람린티드 등), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예를 들어, 바나드산 등), 글루코스신합성 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-글루코스 공수송체) 억제제 (예를 들어, T-1095 등), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, BVT-3498 등), 아디포넥틴 또는 그의 효능제, IKK 억제제 (예를 들어, AS-2868 등), 렙틴 내성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 효능제 (WO 01/25228, WO 03/42204에 기재된 화합물, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735에 기재된 화합물 등), 글루코키나제 활성화제 (예를 들어, Ro-28-1675) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
당뇨병성 합병증을 치료하기 위한 치료제로는 알도스 리덕타제 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), 미날레스타트 (ARI-509), CT-112 등), 신경영양 인자 및 그의 증가 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO 01/14372에 기재된 신경영양물질 생성-분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등), 단백질 키나제 C (PKC) 억제제 (예를 들어, LY-333531 등), AGE 억제제 (예를 들어, ALT-945, 피마게딘, 피라톡산틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, ALT-711, 피리도린, 피리독사민 등), 활성 산소 포착제 (예를 들어, 티옥트산(thioctic acid) 등), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아퓨리드(tiapuride) 등), 소마토스타틴 수용체 효능제 (BIM23190), 아팝토시스 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 억제제 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
고지질혈증을 치료하기 위한 치료제로는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨 염 등) 등), 스쿠알렌 신타제 억제제 (예를 들어, WO 97/10224에 기재된 화합물, 예컨대 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등), 항산화제 (예를 들어, 리포산, 프로부콜) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
항고혈압제의 예로는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸]-2-에 톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 클로니딘 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
항비만제의 예로는 중추 신경계 상에서 작용하는 항비만제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들어, SB-568849; SNAP-7941; WO 01/82925 및 WO 01/87834에 포함된 화합물 등); 신경펩티드 Y 길항제 (예를 들어, CP-422935 등); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, SR-141716, SR-147778 등); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, BVT-3498 등) 등), 췌장 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트, ATL-962 등), β 3 효능제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 펩티드 식욕억제제 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모 신경영양 인자) 등), 콜레시스토키닌 효능제 (예를 들어, 린티트립트(lintitript), FPL-15849 등), 섭식 억제제 (예를 들어, P-57 등) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
이뇨제의 예로는 크산틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질 히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메틸클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌(triamterene) 등), 카르보네이트 데히드라타제(dehydratase) 억제제 (예를 들어, 아세트아졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학치료제의 예로는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사성 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물-유래된 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
면역치료제의 예로는 미생물 또는 박테리아 구성물질 (예를 들어, 뮤라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐(Picibanil) 등), 면역 강화 활성을 갖는 폴리사카라이드 (예를 들어, 렌티난, 스키조필란(schizophyllan), 크레스틴(krestin) 등), 유전공학 기술에 의해 얻어진 시토킨 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립백혈구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않고, 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
항-염증제의 예로는 비-스테로이드성 항-염증제, 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
항혈전제의 예로는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨 등), 와파린 (예를 들어, 와파린 칼륨 등), 항트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들어, 우로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제 등), 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드 등) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
골다공증을 치료하기 위한 치료제로는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 연어 칼시토닌, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 2나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 2나트륨 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 비타민의 예로는 비타민 B1, 비타민 B12 등, 및 그의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
항치매제의 예로는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
빈뇨 또는 요실금에 대한 치료제로는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
배뇨통에 대한 치료제로는 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예를 들어, 디스티그민) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 동물 모델 및 임상적 상황에서 악액질-개선 효과를 갖는 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 그러한 치료제의 예로는 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, 인도메타신 등) (문헌 [Cancer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989]), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트) (문헌 [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994]), 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드 제제, 테트라히드로칸나비놀 제제 (상기 언급한 문헌들 모두), 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜탄산 등) (문헌 [British Journal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993]), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질-유도 인자 (예컨대, TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴(oncostatin) M 등)에 대한 항체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 글리코실화 억제제 (예를 들어, ALT-711 등), 신경 재생 촉진성 약물 (예를 들어, Y-128, VX853, 프로사프티드 등), 항우울제 (예를 들어, 데시프라민, 아미트리프틸린, 이미프라민 등), 항간질제 (예를 들어, 라모트리진, 트릴레프탈, 케프라, 조네그란(Zonegran), 프레가발린(Pregabalin), 하르코세리드, 카르바마제핀), 항부정맥제 (예를 들어, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, ABT-627), 모노아민 흡수 억제제 (예를 들어, 트라마돌), 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀), GABA 수용체 효능제 (예를 들어, 가바펜틴, 가바펜틴 MR 제제), α 2 수용체 효능제 (예를 들어, 클로니딘), 국소 진통제 (예를 들어, 캅사이신), 항불안증 약물 (예를 들어, 벤조디아제핀), 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 실데나필), 도파민 수용체 효능제 (예를 들어, 아포모르핀) 등 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효력 및 여타 인자들에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타났다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 처방되는 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 범위이고, 예를 들어 1일 당 4회 이하로 분할되거나 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 대한 적합한 단위 투여형은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 50 mg을 포함한다. 예를 들어, (활성 성분으로서의) 본 발명의 화합물은 고지질혈증을 앓고 있는 환자에게 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 30 mg으로; 일부 예에서는, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 20 mg으로; 그리고 다른 실시예에서는, 1일 당 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 20 mg으로 (한번에 또는 하루에 여러 부분으로 투여될 수 있음) 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 경로, 예컨대 EP 1688138 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 경로에 의해 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 소화기내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태), 또는 비경구로 (예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액 형태), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태), 또는 비내로 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구용 조 성물은, 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께; 정제에 대해서는 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 함께; 그리고 원하는 경우, d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
조성물은 멸균되고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여타 치료상 가치있는 물질들을 함유할 수도 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 전달을 돕기 위해 약리학상 허용되는 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는, 백킹 구성원(backing member), 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 미리정해진 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 배리어(barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지(bandage)의 형태이다. 매트릭스 경피 제제 또한 사용될 수 있다. 국소 적용, 예를 들어 피부 및 안구에의 적용에 적합한 제제는 당업계에 잘 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔일 수 있다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) 또는 (4B)의 화합물을 포함하는 제1 제제, 및 b) 하나 이상의 공동-치료제를 포함하는 제약 조합물들의 키트를 제공한다. 키트는 그 투여에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 실시예에서 예시된 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은, 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방식에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 대해 적용할 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법 동안에 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용한 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 제공한다. 전구약물 유도체의 본 발명의 화합물로의 전환은 문헌 ["Pharmaceutical Development", vol. 7 (Molecular Design), pp. 163-198 (1990)]에 기재된 바와 같은 생리학적 조건 하에 일어나거나, 또는 생체내에서 효소, 위산 등에 의한 반응 (예를 들어, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의한 전환)에 의해 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]). 예를 들어, 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 적절한 전구약물을 제조할 수 있다. 여타 예로는, 아미노 기가 아실, 알킬, 인산 등으로 치환된 본 발명의 화합물 (예를 들어, 아미노 기의 에이코사닐, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피바로일옥시메틸, tert-부틸 등으로의 치환); 히드록시 기가 아실, 알킬, 인산, 붕산 등으로 치환된 화합물 (예를 들어, 히드록실 기의 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐, 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로의 치환); 카르복실 기가 에스테르, 아미드 등으로 치환된 화합물 (예를 들어, 카르복실 기의 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피바로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르, 메틸 아미드 등으로의 변형) 등이 포함된다. 특정 예에서, 전구약물 유도체는 카르복실 기의 C1 -6 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 등과의 에스테르화에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을, 광학적으로 활성인 분할제(resolving agent)와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부 분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체들을 회수함으로써, 그의 개별적 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유결합성 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행할 수 있으나, 분리할 수 있는 복합체 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체들은 물성 (예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)이 서로 상이하며, 이러한 차이점을 이용하여 손쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 근거한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 라세미화를 유도하지 않는 임의의 실용적인 수단에 의해, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분할제와 함께 회수한다. 그의 라세미 혼합물로부터의 화합물의 입체이성질체들의 분할에 대해 적용할 수 있는 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 실시예에 예시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 임의로
(a) 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(b) 염 형태의 본 발명의 화합물을 비-염 형태로 전환시키는 단계;
(c) 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(d) 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(e) 이성질체들의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(f) 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(g) 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다.
출발 물질의 생성이 구체적으로 기재되어 있지 않다면, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 합성 방법론이 단지 본 발명의 화합물의 제조에 대한 대표적인 방법이며, 여타 잘 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
5-(4-(2-(2- 클로로페닐 )티아졸-4-일) 페닐 )-1H- 테트라졸
Figure 112009057794702-PCT00017
단계 A: 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (1) (0.34 g, 1.5 mmol) 및 2-클로로벤조티오아미드 (0.26 g, 1.5 mmol)를 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이 브 오븐을 사용하여 150℃로 3분 동안 가열하였다. 물로 희석시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(2-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)벤조니트릴 (2)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009057794702-PCT00018
C16H10ClN2S (M+H+)에 대한 MS 계산치 297.0, 실측치 296.8.
단계 B: 4-(2-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)벤조니트릴 (2) (0.10 g, 0.3 mmol)를 DMF (1.50 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (0.09 g, 1.4 mmol) 및 염화암모늄 (0.09 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 여과시키고, 역상 HPLC (TFA를 사용한 물/ACN 구배)로 정제하여 5-(4-(2-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)페닐)-1H-테트라졸 (A1)을 백색 고체로서 수득하였다. C16H11ClN5S (M+H+)에 대한 MS 계산치 340.0, 실측치 340.0.
표 1은 당업자에게 명백할 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 제조된 예시적 화합물을 나타낸다.
Figure 112009057794702-PCT00019
Figure 112009057794702-PCT00020
실시예 2
4-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-N-(2- 에톡시 - 페닐 )티아졸-2-아민
Figure 112009057794702-PCT00021
단계 A: 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (1) (0.022 g, 0.1 mmol) 및 1-(2-에톡시페닐)티오우레아 (0.020 g, 0.1 mmol)를 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 150℃로 3분 동안 가열하였다. 물로 희석시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(2-(2-에톡시페닐아미노)티아졸-4-일)벤조니트릴 (3)을 회백색 고체로서 수득하였다. C18H16N3OS (M+H+)에 대한 MS 계산치 322.1, 실측치 322.1.
단계 B: 4-(2-(2-에톡시페닐아미노)티아졸-4-일)벤조니트릴 (3) (0.030 g, 0.1 mmol)을 DMF (1.50 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (0.02 g, 0.3 mmol) 및 염화암모늄 (0.02 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 여과시키고, 역상 HPLC (TFA를 사용한 물/ACN 구배)로 정제하여 4-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-N-(2-에톡시페닐)티아졸-2-아민 (B1)을 백색 고체로서 수득하였다. C16H17N6OS (M+H+)에 대한 MS 계산치 365.1, 실측치 365.1;
Figure 112009057794702-PCT00022
표 2는 당업자에게 명백할 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 제조된 예시적 화합물을 나타낸다.
Figure 112009057794702-PCT00023
실시예 3
5-(4-(4-페닐티아졸-2-일) 페닐 )-1H- 테트라졸
Figure 112009057794702-PCT00024
단계 A: 4-브로모벤조티오아미드 (7) (0.02 g, 0.1 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에타논 (0.02 g, 0.1 mmol)을 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 150℃로 3분 동안 가열하였다. 물로 희석시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-(4-브로모페닐)-4-페닐티아졸 (8)을 회백색 고체로서 수득하였다. C15H11BrNS (M+H+)에 대한 MS 계산치 316.0, 실측치 315.8.
단계 B: 2-(4-브로모페닐)-4-페닐티아졸 (8) (0.03 g, 0.1 mmol), 시안화아연 (0.05 g, 0.4 mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐(0) (0.01 g, 0.09 mmol)을 DMA (1 mL) 중에 용해시키고, 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 4-(4-페닐티아졸-2-일)벤조니트릴 (9)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C16H11N2S (M+H+)에 대한 MS 계산치 263.1, 실측치 263.0.
단계 C: 조질의 4-(4-페닐티아졸-2-일)벤조니트릴 (9) (상기 단계 B로부터의)를 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (0.02 g, 0.3 mmol) 및 염화암모늄 (0.02 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 여과시키고, 역상 HPLC (TFA를 사용한 물/ACN 구배)로 정제하여 5-(4-(4-페닐티아졸-2-일)페닐)-1H-테트라졸 (C1)을 오일로서 수득하였다. C16H12N5S (M+H+)에 대한 MS 계산치 306.1, 실측치 306.1.
표 3은 당업자에게 명백할 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 제조된 예시적 화합물을 나타낸다.
Figure 112009057794702-PCT00025
Figure 112009057794702-PCT00026
실시예 4
N-(4-((1H- 테트라졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-4-(2- 클로로페닐 )티아졸-2-아민
Figure 112009057794702-PCT00027
단계 A: 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에타논 (4) (0.23 g, 1.0 mmol) 및 1-(4-히드록시페닐)티오우레아 (0.15 g, 1.0 mmol)를 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 150℃로 3분 동안 가열하였다. 물로 희석시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일아미노)페놀 (5)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009057794702-PCT00028
C15H11ClNOS (M+H+)에 대한 MS 계산치 288.1, 실측치 288.0.
단계 B: 4-(4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일아미노)페놀 (5) (0.032 g, 0.11 mmol) 및 클로로아세토니트릴 (0.015 mL, 0.24 mmol)을 ACN (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (0.05 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과시키고, 고체를 추가의 ACN으로 세척하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-(4-(4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일아미노)페녹시)아세토니트릴 (6)을 오일로서 수득하였다. C17H12ClN2OS (M+H+)에 대한 MS 계산치 327.0, 실측치 326.7.
단계 C: 2-(4-(4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일아미노)페녹시)아세토니트릴 (6) (0.027 g, 0.08 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (0.02 g, 0.3 mmol) 및 염화암모늄 (0.02 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 여과시키고, 역상 HPLC (TFA를 사용한 물/ACN 구배)로 정제하여 N-(4-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-4-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민 (D1)을 백색 고체로서 수득하였다. C17H13ClN5OS (M+H+)에 대한 MS 계산치 370.1, 실측치 369.7.
분석법
G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)을 조절하는 화합물의 적합성여부를 하기 기재된 분석법에 따라, 또는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 EP 1688138 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 이용하여 시험할 수 있다.
GPR120 -발현 세포의 생성
인간 GPR120을 발현하는 안정한 세포주를 HEK293 세포 중에서 생성하였다. GPR120 (기탁 번호 BC101175)을 무작위(promiscuous) G 단백질, Gα16에 융합시켰다. 발현 플라스미드를 제조자의 지시에 따라 Fugene6을 사용하여 HEK293 세포에 형질감염시켰다. 안정한 세포주를 약물 선별 후 생성하였다.
FLIPR 분석법
FLIPR (형광광도법 영상 플레이트 판독기, 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)) 분석을 수행하여 GPR120-발현 세포 중에서 효능제-유도된 칼슘 이동을 측정하였다. FLIPR 분석 하루 전날, HEK293-GPR120-Gα16 세포를 폴리-D-리신 코팅된 흑색벽 투명바닥 384 웰 플레이트 (팔콘(Falcon))에, 1％의 FBS가 보강된 DMEM 40 ㎕ 중 웰 당 25,000개 세포로 시딩하였다. 세포를 가습 인큐베이터 중에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지를 FLIPR 분석 당일에 흡인시켰다. 세포를, Fluo-4 NM 염료 (인비트로젠(Invitrogen) cat# F36205)를 함유하는 50 ㎕/웰의 분석 완충액 (HBSS, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)과 함께 37℃에서 45분 동안 인큐베이션한 후에, 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 분석 완충액으로 원하는 농도로 희석시켰다. 형광 결과치를 FLIPR 기계 상에서 화합물 첨가 (12.5 ㎕/웰) 후 즉시 측정하였다.
EC50 값은 반응 개시로부터의 형광 강도의 변화를 이용하여 계산하였다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 10 μM 이하, 예를 들어 0.1 μM 내지 10 μM의 EC50 값을 가질 수 있었다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 내지 5 μM; 또는 보다 특히 0.5 μM 내지 5 μM의 EC50 값을 가질 수 있었다. 여타 예에서, 본 발명의 화합물은 3 μM 이하; 예를 들어 0.1 μM 내지 3 μM의 EC50 값을 가질 수 있었다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 미만, 또는 10 μM 초과의 EC50 값을 가질 수 있었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제시될 것이고 이는 본 명세서의 취지 및 범위 내에, 그리고 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 사실상 본원에 참고로 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (1A) 또는 (1B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1A>
    Figure 112009057794702-PCT00029
    <화학식 1B>
    Figure 112009057794702-PCT00030
    식 중,
    L1은 결합 또는 -CR3 2-O-이고;
    L2는 결합 또는 NR3이고;
    R1은 OR이거나, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐이고;
    R2는 NR3-(CR3 2)m-R4 또는 R4이고;
    R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4는 C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (N, O 또는 S를 함유함)이고, 이들 각각은 할로, 히드록실, 니트로, OR, SR, NR2, NR3-(CR3 2)m-R4, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐로 임의로 치환되거나; 또는
    R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R은 각각 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 -(CR3 2)m-R4이고;
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (2A) 또는 (2B)인 화합물.
    <화학식 2A>
    Figure 112009057794702-PCT00031
    <화학식 2B>
    Figure 112009057794702-PCT00032
    식 중, n은 각각 0이다.
  3. 제1항에 있어서, R2가 임의로 치환된 페닐, 피페리디닐 또는 피리딜인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (3A) 또는 (3B)인 화합물.
    <화학식 3A>
    Figure 112009057794702-PCT00033
    <화학식 3B>
    Figure 112009057794702-PCT00034
    식 중, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10은 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    R5는 H, 할로, 히드록실, 니트로, OR, SR, NR2, NR3-(CR3 2)m-R4, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐이다.
  5. 제4항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10이 각각 CR5인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 및 Z10 중 하나가 N인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (4A) 또는 (4B)인 화합물.
    <화학식 4A>
    Figure 112009057794702-PCT00035
    <화학식 4B>
    Figure 112009057794702-PCT00036
    식 중,
    R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    R3 및 -(CR3 2)m-R4는 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    m은 0 또는 1이다.
  8. 제7항에 있어서, R4가 페닐이거나, 또는 R3 및 -(CR3 2)m-R4가 NR3-(CR3 2)m-R4 중 N과 함께 임의로 치환된 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)을 조절하기 위한, 임의로 제2 치료제와의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 GPR120 효능제인 용도.
  12. G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)에 의해 매개된 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 임의로 제2 치료제와 조합된 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 증상이 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증 또는 식욕부진인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 당뇨병이 진성 당뇨병인 용도.
  15. 제13항에 있어서, 상기 이상지질혈증이 고지질혈증인 용도.
KR1020097019657A 2007-02-22 2008-01-07 Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체 KR20090113382A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89118407P 2007-02-22 2007-02-22
US60/891,184 2007-02-22
PCT/US2008/050434 WO2008103500A1 (en) 2007-02-22 2008-01-07 Thiazole derivatives as modulators of g protein-coupled receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090113382A true KR20090113382A (ko) 2009-10-30

Family

ID=39327203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097019657A KR20090113382A (ko) 2007-02-22 2008-01-07 Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100022592A1 (ko)
EP (1) EP2121675A1 (ko)
JP (1) JP2010519258A (ko)
KR (1) KR20090113382A (ko)
CN (1) CN101663298A (ko)
AU (1) AU2008218950A1 (ko)
BR (1) BRPI0807637A2 (ko)
CA (1) CA2677705A1 (ko)
EA (1) EA200901098A1 (ko)
MX (1) MX2009008921A (ko)
WO (1) WO2008103500A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016105118A3 (ko) * 2014-12-24 2016-10-13 주식회사 엘지생명과학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2702225A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl substituted cycloalkanes
EP2300442A2 (en) * 2008-06-24 2011-03-30 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2013290100A1 (en) 2012-07-11 2015-01-29 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
KR101942752B1 (ko) 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
JP6322704B2 (ja) * 2013-06-27 2018-05-09 エルジー・ケム・リミテッド Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体
CA2935897C (en) 2014-02-19 2018-07-03 Piramal Enterprises Limited Compounds for use as gpr120 agonists
EP3172185B1 (en) 2014-07-25 2020-03-04 Piramal Enterprises Limited Substituted phenyl alkanoic acid compounds as gpr120 agonists and uses thereof
KR102259713B1 (ko) 2014-07-30 2021-06-01 데이진 화-마 가부시키가이샤 크산틴옥시다아제 저해약
CA2960757C (en) 2014-09-11 2022-09-06 Piramal Enterprises Limited Fused heterocyclic compounds as gpr120 agonists
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
AU2016213929C1 (en) 2015-02-05 2020-05-28 Piramal Enterprises Limited Compounds containing carbon-carbon linker as GPR120 agonists
WO2018049324A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Numerate, Inc. Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators
GB201704714D0 (en) * 2017-03-24 2017-05-10 Caldan Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019014315A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 Cyteir Therapeutics, Inc. RAD51 INHIBITORS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US7163952B2 (en) * 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
US7585880B2 (en) * 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
WO2007043401A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016105118A3 (ko) * 2014-12-24 2016-10-13 주식회사 엘지생명과학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
AU2015367977B2 (en) * 2014-12-24 2019-06-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
AU2015367977B9 (en) * 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
US11261186B2 (en) 2014-12-24 2022-03-01 Lg Chem. Ltd. Biaryl derivative as GPR120 agonist

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008218950A1 (en) 2008-08-28
EP2121675A1 (en) 2009-11-25
JP2010519258A (ja) 2010-06-03
CA2677705A1 (en) 2008-08-28
WO2008103500A1 (en) 2008-08-28
US20100022592A1 (en) 2010-01-28
CN101663298A (zh) 2010-03-03
EA200901098A1 (ru) 2010-04-30
BRPI0807637A2 (pt) 2014-06-03
MX2009008921A (es) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090113382A (ko) Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체
JP5175866B2 (ja) Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
JP5400878B2 (ja) Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
US7223791B2 (en) Function regulator for retinoid relative receptor
US20040063775A1 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
WO2008121570A1 (en) Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors
CA2479084C (en) Vdac regulator
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体
JP2003073377A (ja) ５員複素環誘導体
JP2003335676A (ja) Ｖｄａｃ調節剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application