KR20090113243A

KR20090113243A - Robust sustained release formulations

Info

Publication number: KR20090113243A
Application number: KR1020097007890A
Authority: KR
Inventors: 애넌드 알 바이춸; 케빈 피츠머라이스; 스티브 라부드진스키
Original assignee: 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2009-10-29
Also published as: MX2009003771A; JP2010505949A; CA2652981A1; WO2008045060A1; CN101578096A; CA2652981C; AU2006349402A1; EP2079453A1; BRPI0621947A2; IL198168A0; JP5422388B2

Abstract

Robust sustained release formulations, solid dosage forms comprising robust sustained release formulations, and methods for making and using these fo'nulations and solid dosage forms are provided. Robustness of the sustained release formulation is related to the particle size of the hydrophilic gum. Sustained release formulations resist dose-dumping when ingested with alcohol. The formulations are useful for treating a patient suffering from a condition, e.g., pain. The formulations comprise at least one drug. In one embodiment, the drug is an opioid, e.g., oxymorphone.

Description

강건한 서방형 제제{ROBUST SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS}Robust Sustained Release Formulations {ROBUST SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS}

본 발명은 강건한(robust) 서방형 약학적 제제, 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 제제는 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템(sustained release delivery system)을 포함한다.The present invention provides robust sustained release pharmaceutical preparations and methods for their preparation and use. Formulations of the present invention include one or more drugs and a sustained release delivery system.

서방형 약물 제제는 종종 속방형 제제의 약물보다 더 많은 양을 함유한다. 서방형 제제의 기능 및 안전성은 8 내지 24 시간과 같이 투여 후 장기간에 걸쳐 제제로부터 약물이 방출되는 공지된 조절 속도에 기초한 것이다. 제제의 약물 방출 프로필은 종종 서방형 제제의 화학적 환경에 따라, 예컨대 pH, 이온 강도 및 에탄올과 같은 용매의 존재에 따라 달라진다.Sustained release drug formulations often contain higher amounts than drugs of immediate release formulations. The function and safety of sustained release formulations are based on known controlled rates of drug release from the formulation over a prolonged period of time, such as 8 to 24 hours. The drug release profile of the formulation often depends on the chemical environment of the sustained release formulation, such as pH, ionic strength and the presence of a solvent such as ethanol.

제제가 의도하는 조절 방출 속도보다 빠른 속도로 약물을 방출하는 경우, 서방형 제제에 존재하는 비교적 많은 양의 약물은 일부 경우에는 환자에게 해를 끼친다. 제제가 의도하는 조절 방출 속도보다 느린 속도로 약물을 방출하는 경우, 약물의 치료 효능이 감소될 수 있다.When the agent releases the drug at a rate faster than the intended controlled release rate, the relatively high amount of drug present in the sustained release formulation harms the patient in some cases. If the agent releases the drug at a rate slower than the intended controlled release rate, the therapeutic efficacy of the drug may be reduced.

대부분의 경우, 서방형 제제가 실패하면 약물이 혈류로 신속 방출된다. 이 신속 방출은 일반적으로 제제로부터의 약물의 의도하는 서방보다 더 빨라서, 이를 종종 "용량 덤핑(dose dumping)"이라고 지칭한다.In most cases, if a sustained release formulation fails, the drug is released quickly into the bloodstream. This rapid release is generally faster than the intended slow release of the drug from the formulation, so it is often referred to as “dose dumping”.

용량 덤핑은 영구적인 유해 및 심지어 사망을 비롯하여 환자에게 심각한 결과를 초래할 수 있다. 예컨대 용량 덤핑에 의해 치료에 유리한 용량이 초과되는 경우 치명적일 수 있는 약물의 예는 오피오이드와 같은 진통제를 포함한다.Dose dumping can have serious consequences for patients, including permanent harm and even death. Examples of drugs that can be fatal, for example when doses that are beneficial for treatment are exceeded, such as by dose dumping, include analgesics such as opioids.

경구 제형은 통상적으로 물, 쥬스, 탄산 음료 또는 종종 에탄올 함유 음료와 같이 상업적으로 구입 가능한 음료와 함께 복용한다. 에탄올 함유 음료를 통상적으로 에탄올을 마실 수 있는 음료, 술 또는 단순히 에탄올을 마실 수 있는이라고 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "에탄올을 마실 수 있는"은 에탄올, 또는 에탄올 함유("에탄올을 마실 수 있는") 음료, 예컨대 맥주, 와인 및 독한 술, 예컨대 보드카, 럼 또는 위스키를 지칭한다. 에탄올의 존재 하의 용량 덤핑은 환자가 에탄올을 마실 수 있는 음료와 함께 제제를 섭취하는 것과 유사하기 때문에 안전성 문제를 일으킨다. 이는 약물이 에탄올을 마실 수 있는과 상호 작용할 수 있는 경우 악화될 수 있다. 추가의 안전성 문제는, 환자가 에탄올을 마실 수 있는 음료와 동시에 제제를 섭취하지 않은 경우라도 제제 내 약물로 치료 받으면서 알콜 음료를 마실 수 있다는 것이다.Oral formulations are typically taken with commercially available beverages such as water, juice, carbonated beverages or often ethanol containing beverages. Ethanol containing beverages are commonly referred to as beverages capable of drinking ethanol, alcohol or simply drinkable ethanol. As used herein, the term "drinkable ethanol" refers to ethanol, or ethanol-containing ("drinkable ethanol") beverages, such as beer, wine and hard liquor, such as vodka, rum or whiskey. Dose dumping in the presence of ethanol raises safety issues because the patient is similar to ingesting the formulation with a beverage capable of drinking ethanol. This can be exacerbated if the drug can interact with being able to drink ethanol. A further safety issue is that the patient can drink alcoholic beverages while being treated with the drug in the formulation even if the patient has not taken the formulation simultaneously with the beverage that can drink ethanol.

약물, 예컨대 쾌감(euphoric) 효과를 가져오는 약물을 남용하길 원하는 환자는 약물의 쾌감 효과를 증대시키기 위해 의도적으로 용량 덤핑을 유도하고 싶어할 수 있다. 또한, 약물 남용을 원하는 개인은 이미 알콜 음료와 동시에 섭취 또는 복용하는 약물의 서방형 제제의 유사성을 증가시키는 알콜을 남용하고 있을 수 있다.A patient who wishes to abuse a drug, such as a drug that produces a euphoric effect, may want to intentionally induce dose dumping to enhance the drug's pleasant effect. In addition, individuals who desire drug abuse may already be abusing alcohol, which increases the similarity of sustained release formulations of drugs taken or taken concurrently with alcoholic beverages.

2005년에, 몇몇 약물은 약물의 서방형 제제에 대한 에탄올의 효과로 인해 시장에서 퇴출되거나 또는 경고 라벨을 붙였다.In 2005, some drugs were withdrawn from the market or labeled with warnings due to the effects of ethanol on the sustained release formulation of the drug.

예컨대, 미국 식약청(FDA)은 퍼듀 파르마로 하여금 시장에서 Palladone®(히드로모르폰 염산염) 장기 방출형 캡슐을 수거하도록 요청하였는데, 이는 Palladone을 알콜과 함께 복용할 경우 장기 방출형 제제가 손상되어 용량 덤핑이 일어날 수 있음이 연구로 밝혀졌기 때문이다(2005년 7월 13일의 FDA Press Release 참조). FDA는 Palladone®을 단일 알콜 음료와 함께 복용하면 환자에게 치명적인 결과를 가져올 수 있음을 추가로 경고하였다.For example, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has asked Purdue Parma to collect Palladone® (hydromorphone hydrochloride) long-term release capsules on the market, which will damage long-term release formulations when taken with Palladone alcohol, resulting in dose dumping. This can happen because studies have shown (see FDA Press Release on July 13, 2005). The FDA further warned that taking Palladone® with a single alcoholic beverage could be fatal for patients.

알파마는 FDA가 KADIAN®에 대한 라벨링에 알콜에 관한 경고 안내를 늘릴 것을 요구했다고 보고하는 보도 자료를 발행했다(2005년 7월 22일의 Alpharma press release 참조). 강화된 경고는 KADIAN®의 장기 방출 특성이 알콜의 존재 하에 보상됨을 증명하는 시험관내 연구의 결과였다.Alfama has issued a press release reporting that the FDA has required increased labeling for KADIAN® warnings on alcohol (see the July 22, 2005 Alpharma press release). The enhanced warning was the result of in vitro studies demonstrating that the long-term release properties of KADIAN® are compensated in the presence of alcohol.

AVINZA®(모르핀 설페이트 장기 방출 캡슐)는 에탄올과 함께 복용할 경우 용량 덤핑의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. FDA가 수행한 시험관내 연구에서, AVINZA 30 ㎎을 에탄올(20% 및 40%) 함유 완충액 900 ㎖와 혼합하는 경우, 방출된 모르핀의 용량은 알콜 농도 의존적이어서, 모르핀의 더욱 신속한 방출을 유도하고, 이것이 생체내에서 모르핀의 잠재적으로 치명적인 용량의 흡수를 초래할 수 있음을 FDA는 밝혔다. 그 결과, 2005년 10월 중에 또는 이 즈음에, 리간드 파마슈티컬즈 인코포레이티드는, 환자가 AVINZA®를 복용하는 동안 알콜을 마셔서는 안 된다는 경고를 강조 및 강화하기 위해 AVINZA® 처방 정보의 몇 개 섹션을 개정하였다. 추가로, 환자는 AVINZA® 치료를 하면서 알콜 함유 처방 또는 비처방 약제를 사용하지 않을 것을 경고 받았다.AVINZA® (morphine sulfate long-term release capsule) has been shown to increase the risk of dose dumping when taken with ethanol. In an in vitro study conducted by the FDA, when mixing 30 mg of AVINZA with 900 ml of ethanol (20% and 40%) buffer, the dose of morphine released was alcohol concentration dependent, leading to more rapid release of morphine, The FDA said this could result in the absorption of potentially lethal doses of morphine in vivo. As a result, during or around October 2005, Ligand Pharmaceuticals Incorporated, Inc., added some of the AVINZA® prescription information to highlight and reinforce the warning that patients should not drink alcohol while taking AVINZA®. The dog section has been revised. In addition, patients were warned not to use alcohol-containing prescriptions or over-the-counter medications with AVINZA® treatment.

FDA는 또한, 추가의 서방형 제품에 대해 서방 특성의 알콜 유도된 잠식(alcohol-induced undermining)에 대한 시험관내 시험을 하는 것은 일상적인 특성화 시험으로서 권할만 할 수 있다고 지적하였다. 또한, 특정 약물(예컨대 높은 C_max 또는 낮은 C_min의 무서운 결과 또는 좁은 치료 지수를 갖는 약물)에 대해, 알콜 민감성 서방형 제제는 승인되어서는 안 된다는 것이 FDA의 입장이다. 용량 덤핑이 생체내 연구를 통해 일어나지 않음을 단순히 확인하기보다는, 설계에 의해 제제를 에탄올 내성(ethanol-resistant)이 되게 제조하는 것을 FDA는 선호한다(2005년 10월 26일 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서 제시된 바의, 알콜 유도된 용량 덤핑에 관한 FDA의 입장 정리 참조).The FDA also noted that in vitro testing of sustained-release alcohol-induced undermining on additional sustained release products may be advisable as routine characterization testing. It is also the FDA's position that for certain drugs (such as those with a high C _max or a low C _min scary outcome or a narrow therapeutic index), alcohol sensitive sustained release formulations should not be approved. Rather than simply confirm that dose dumping does not occur through in vivo studies, FDA prefers to manufacture the formulation to be ethanol-resistant by design (at the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting, October 26, 2005). See FDA's positional clearance on alcohol-induced dose dumping as presented).

FDA에 따르면, 잠재적인 위해로 인해 시험이 인간 개체를 괴롭힐 수 있기 때문에 생체내 알콜 내성 시험은 바람직한 접근법이 아니다. FDA에 따른 바람직한 접근법은 40% 에탄올의 존재 하의 시험관내 용해 시험이다. 가장 흔한 "독한" 술의 강도가 약 80 표준 강도(proof)이거나 또는 약 40% 에탄올이기 때문에 이 접근법은 바람직할 수 있다. FDA는 제제를 3가지 군으로 분류하는 것을 제안하는데, 러그한(rugged) 것, 취약한 것 및 단정할 수 없는 것이 그것이다. 2005년 10월 26일의 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서, CDER(Center for Drug Evaluation and Research)에 있는 OPS(Office of Pharmaceutical Science) 직원은 취약한 제제에서 에탄올의 농도가 더 높으면(예컨대 40%) 에탄올의 농도가 더 낮은 경우보다(예컨대 20% 또는 4%) 더 빨리 약물 방출을 유도할 수도 있음을 증명하는 데이터를 제시하였다. 러그한 제제에 대한 FDA의 예에서, 40% 에탄올에 용해된 제제로부터의 약물 방출은 에탄올 없이 매질에 용해된 대조 제제에 비해 (유사하긴 하지만) 실질적으로 약간 느렸다(2005년 10월 26일의 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서의 프리젠테이션).According to the FDA, in vivo alcohol resistance testing is not a preferred approach because the test may plague human subjects due to potential harm. A preferred approach according to the FDA is an in vitro dissolution test in the presence of 40% ethanol. This approach may be desirable because the strength of the most common "strong" liquor is about 80 standard proof or about 40% ethanol. The FDA proposes to classify agents into three groups, rugged, vulnerable, and indeterminate. At the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting of October 26, 2005, the Office of Pharmaceutical Sciences (OPS) staff at the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) found that ethanol had a higher concentration (eg 40%) in vulnerable formulations. Data were presented demonstrating that drug release may be induced faster than at lower concentrations (eg 20% or 4%). In the FDA's example of a rugged formulation, drug release from the formulation dissolved in 40% ethanol was substantially slightly slower (although similar) compared to the control formulation dissolved in the medium without ethanol (Pharmaceutical, 26 October 2005). Presentation at the Sciences Advisory Committee Meeting.

제품 라벨링을 바꾸는 것(즉, 알콜과 함께 약물을 복용시의 위험에 대한 경고를 추가하는 것)은 단지 효과가 한정적이고, 약물을 남용하려고 하는 환자를 단념시키지 못하는 것 같다.Changing the product labeling (ie, adding a warning about the dangers of taking the drug with alcohol) is only limited in effect and does not seem to discourage patients trying to abuse the drug.

통증은 가장 흔히 보고되는 증상이고, 임상의가 직면하는 흔한 임상학적 문제이다. 미국 내 수천만인이 만성적으로 치료 부족(undertreatment)이거나 또는 부적절하게 관리된 심한 통증으로 고통받는다. 오피오이드의 진통 특성의 임상학적 유용성은 수 세기 동안 인지되어 왔으며, 모르핀 및 이의 유도체는 수 세기 동안 다양한 임상학적 통증 상태에서 진통에 널리 사용되어 왔다. Pain is the most commonly reported symptom and a common clinical problem facing clinicians. Tens of millions of people in the United States suffer from chronic undertreatment or inadequately administered severe pain. The clinical utility of the analgesic properties of opioids has been recognized for centuries, and morphine and its derivatives have been widely used for analgesia in various clinical pain states for centuries.

옥시모르폰 HCl(14-히드록시디히드로모르피논 염산염)은 다른 오피오이드 진통제와 유사한 진통 효능이 있는, 급성 및 만성 통증의 치료에 사용되는 반합성 페난트렌 유도체 오피오이드 작용 물질이다. 옥시모르폰은 현재 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 위한 주사제(1 ㎖ 앰플 중 1 ㎎/㎖)로서 시판 중이다. 한 때, 옥시모르폰 HCl의 10 ㎎ 경구 속방정 제제가 판매되었다. 옥시모르폰 HCl은 기본적으로 간에서 대사되어 글루쿠론산과 컨쥬게이션을 형성하고 6-알파 및 6-베타 히드록시 에피머로 환원된다.Oxymorphone HCl (14-hydroxydihydromorphinone hydrochloride) is a semisynthetic phenanthrene derivative opioid agonist used in the treatment of acute and chronic pain with analgesic efficacy similar to other opioid analgesics. Oxymorphone is currently marketed as an injection (1 mg / ml in 1 ml ampoule) for intramuscular, subcutaneous and intravenous administration. At one time, a 10 mg oral immediate release formulation of oxymorphone HCl was sold. Oxymorphone HCl is basically metabolized in the liver to form a conjugate with glucuronic acid and reduced to 6-alpha and 6-beta hydroxy epimers.

진통 요법의 주요 목적은 만성 통증의 계속적인 해소를 달성하는 것이다. 규칙적인 진통 투여는 일반적으로 이전 용량의 효과가 사라지기 전에 다음 용량의 제공을 보장하기 위해 필요하다. 필요 투여 빈도가 감소하면서 오피오이드에 대한 순응도는 증가한다. 비순응도로 인해 준최적 통증 제어 및 불량한 삶의 질이 생긴다. 만성 비악성 통증의 치료에 사용하기 위한 가이드라인에서는 현재 "필요에 의한 것"보다는 계획적인 오피오이드의 투여를 권유한다. 불행하게도, 이전의 임상학적 시도 및 임상학적 경험으로부터의 증거는, 만성 통증을 앓는 환자에서 진통의 최적 수준을 유지하기 위해서는 속방형 옥시모르폰의 짧은 작용 지속 기간은 매 4 시간마다의 투여를 필요로 함을 시사한다. 또한, 속방형 옥시모르폰은 낮은 경구 생체 이용률을 나타내는데, 이는 옥시모르폰이 간에서 널리 대사되기 때문이다.The main purpose of analgesic therapy is to achieve continuous relief of chronic pain. Regular analgesic administration is generally necessary to ensure the delivery of the next dose before the effects of the previous dose have vanished. Compliance with opioids increases as the frequency of administration required decreases. Non-compliance results in sub-optimal pain control and poor quality of life. Guidelines for use in the treatment of chronic non-malignant pain currently recommend deliberate administration of opioids rather than "as needed." Unfortunately, evidence from previous clinical trials and clinical experience suggests that the short duration of action of immediate release oxymorphone requires administration every four hours to maintain optimal levels of analgesia in patients with chronic pain. Suggests that Immediate release oxymorphone also exhibits low oral bioavailability because oxymorphone is widely metabolized in the liver.

다수의 약물, 예컨대 옥시모르폰과 같은 오피오이드는 서방형 제제가 실패하는 경우 환자에게 심각한 역효과 또는 심지어 사망까지 초래할 수 있기 때문에, 현재 구입 가능한 서방형 제제에 비해 더욱 강건하거나 러그해서 더 안전한 약학적 제제가 당업계에 필요하다.Many drugs, such as opioids such as oxymorphone, can lead to serious adverse effects or even death in patients if the sustained release formulation fails, making them more robust or lug safer than currently available sustained release formulations. Is needed in the art.

몇몇 서방형 제제가 미국 특허 제5,399,358호에 개시되어 있는데, 이의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다. 친수성 검, 예컨대 크산탄 검의 입자 크기가 서방형 제제의 강건함(robustness) 및 용해 특성에 영향을 미침이 이제 예상 밖으로 발견되었다.Several sustained release formulations are disclosed in US Pat. No. 5,399,358, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. It has now been unexpectedly found that the particle size of hydrophilic gums, such as xanthan gum, affects the robustness and dissolution properties of sustained release formulations.

본원의 배경 기술 섹션에서 참고 문헌을 인용하였다 해도, 참고 문헌이 종래 기술이라고 인정하는 것은 아니다.Although references are cited in the Background section of this application, references are not admitted to be prior art.

발명의 개요Summary of the Invention

본 발명은 서방형 약학적 제제, 및 서방형 제제를 포함하는 고상 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 서방형 제제를 사용하는 환자의 치료 방법, 및 예컨대 서방형 약물 제제의 치료 유효량을 환자에게 제공함으로써 용량 덤핑을 방지하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 약학적 제제는 통상적인 서방형 제제에 비해 용량 덤핑이 덜 일어날 수 있어서, 이로 인해 더 러그하고 더 안전하며 매우 다양한 약물에 적용 가능하다. The present invention provides a sustained release pharmaceutical formulation, and a solid dosage form comprising a sustained release formulation. The invention also provides a method of treating a patient using a sustained release formulation, and a method for preventing dose dumping, such as by providing a patient with a therapeutically effective amount of a sustained release drug formulation. The pharmaceutical formulations described herein may result in less dose dumping than conventional sustained release formulations, thereby making them more lug, safer and applicable to a wide variety of drugs.

본 발명은 에탄올 내성 약학적 제제, 및 약물 안전성을 증가시키고 약물 남용 가능성을 감소시키는 방법을 더 제공한다. 이는 에탄올 내성 약물 제제의 유효량을 환자에게 제공, 처방 및/또는 투여함으로써 달성될 수 있다. 에탄올 내성 약물 제제는 상업적으로 구입 가능한 제제에 비해 더 안전하며 남용 가능성이 적은데, 이는 이의 수용액 중 또는 에탄올 함유 용액 중 서방 용해 프로필이 실질적으로 동일하기 때문이다. 일구체예에서, 에탄올 내성 제제 내 약물은 오피오이드 화합물 또는 이의 유도체를 포함한다.The invention further provides ethanol resistant pharmaceutical agents and methods of increasing drug safety and reducing the likelihood of drug abuse. This can be accomplished by providing, prescribing and / or administering an effective amount of an ethanol resistant drug formulation to the patient. Ethanol resistant drug formulations are safer and less abuseable than commercially available formulations because their sustained dissolution profiles are substantially the same in aqueous or ethanol containing solutions. In one embodiment, the drug in the ethanol resistant formulation comprises an opioid compound or derivative thereof.

본 발명은 또한 에탄올 내성 약학적 제제, 및 용량 덤핑 방지 방법을 제공한다. 이는 에탄올 내성 약물 제제의 유효량을 환자에게 제공, 처방 및/또는 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 에탄올 내성 약학적 제제는 음료 강도 에탄올(beverage-strength ethanol)의 존재 하에 용량 덤핑을 일으키지 않는다. 일구체예에서, 에탄올 내성 제제 내 약물은 오피오이드 화합물, 오피오이드 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유도체를 포함한다.The invention also provides an ethanol resistant pharmaceutical agent, and a method for preventing dose dumping. This can be accomplished by providing, prescribing and / or administering an effective amount of an ethanol resistant drug formulation to the patient. Ethanol resistant pharmaceutical formulations described herein do not cause dose dumping in the presence of beverage-strength ethanol. In one embodiment, the drug in the ethanol resistant formulation comprises an opioid compound, a pharmaceutically acceptable salt of the opioid compound, or a derivative thereof.

일측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류(homopolysaccharide) 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.In one aspect, the invention is a drug; And a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a homopolysaccharide gum, and a pharmaceutical diluent, wherein at least about 30% of the hydrophilic gum used to prepare the sustained release formulation is a # 270 mesh. It can pass through a sieve and the sustained release formulation releases less than about 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol containing beverage.

다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.In another aspect, the invention is a drug; And hydrophilic gums; Cationic crosslinking compounds selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts; And a sustained release delivery system comprising a pharmaceutical diluent, wherein at least about 30% of the hydrophilic gums used in the manufacture of the sustained release formulation can pass through a # 270 mesh sieve, the sustained release formulation Releases less than about 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol containing beverage.

일부 구체예에서, 친수성 검은 이종 다당류 검이다. 일부 구체예에서, 친수성 검은 크산탄 검이다.In some embodiments, the hydrophilic gum is a heterologous polysaccharide gum. In some embodiments, the hydrophilic gum is xanthan gum.

일구체예에서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함한다. 일구체예에서, 양이온성 가교제는 나트륨 염이다.In one embodiment, the sustained release delivery system further comprises a cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts. In one embodiment, the cationic crosslinker is a sodium salt.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다.In another aspect, the invention is a drug; And a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a homologous polysaccharide gum, and a pharmaceutical diluent, wherein at least about 30% of the hydrophilic gum particles used in the preparation of the sustained release formulation are about 53 microns in diameter. Smaller, sustained release formulations release less than 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol containing beverage.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제를 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함한다.In another aspect, the invention is a drug; And hydrophilic gums; Cationic crosslinking compounds selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts; And a sustained release delivery system comprising a pharmaceutical diluent, wherein at least about 30% of the hydrophilic gum particles used to prepare the sustained release formulations are less than about 53 microns in diameter, and the sustained release formulations Less than 70% of the drug is released within 2 hours after ingestion with an ethanol free or ethanol containing beverage. In some embodiments, the sustained release delivery system further comprises a hydrophobic polymer.

일부 구체예에서, 서방형 제제는 외부 코팅을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 외부 코팅은 소수성 중합체 및/또는 가소제를 포함한다.In some embodiments, the sustained release formulation further comprises an outer coating. In some embodiments, the outer coating comprises a hydrophobic polymer and / or a plasticizer.

일부 구체예에서, 약물은 수용성 약물이다. 일부 구체예에서, 약물은 항우울제, 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물이다. 일부 구체예에서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium), 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택된다.In some embodiments, the drug is a water soluble drug. In some embodiments, the drug is a drug used for the treatment of antidepressants, bipolar disorder, panic disorder, epilepsy, migraine and / or attention deficit hyperactivity disorder. In some embodiments, the drug is a neutral sulphate of dextroseamphetamine and amphetamine with dextrome isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalproex sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. Salts, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

일부 구체예에서, 약물은 오피오이드, 예컨대 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀, 벤지트라마이드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인, 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메페프타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethyltiambutene), 디옥사페틸(dioxaphetyl) 부티레이트, 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진(etonitazine), 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보파놀(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘, 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메토폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰(oxymorphone), 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀(papaveretum), 펜타조신, 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 트라마돌, 틸리딘(tilidine), 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르, 이의 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. In some embodiments, the drug is an opioid, such as alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenor Buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, cyclazocine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diopramide diampromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepeheptanol, dimethyltiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipippa Dipipanone, Eptazocine, Ethoheptazine, Ethheptazine, Ethylmethylthiambutene, Ethylmorphine, Etoninitazine, Fentanyl, Heroin, Hydrocodone, Hydromorphone, Hydroxypetidine (hydroxypethidine), isome Isomethadone, ketobemidone, levalorphan, levophanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol , Metazocine, methadone, methopone, morphine, myropine (myrophine), nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone (normetorphanol) normethadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opiate, oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxyoxymorphone, papaveretum, pentazosin , Phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, phenoperidine, piminodine, pyritramide, propheptazine, promethol (promedol), properidine, propiram, propoxyphene, sufenta (Sufentanil), tramadol, Tilly Dean (tilidine), is its stereoisomers, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof, derivatives thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.

추가로, 본 발명은 서방형 약학적 제제의 제조 방법, 및 서방형 제제를 포함하는 고상 제형을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preparing a sustained release pharmaceutical formulation, and a solid dosage form comprising the sustained release formulation.

일측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 친수성 검에 적어도 일부의 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 제공하는 단계; 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.In one aspect, the invention is a drug; And a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a homopolysaccharide gum, and a pharmaceutical diluent, the method providing a hydrophilic gum with particles having at least a portion of a diameter less than about 53 microns. step; Granulating the hydrophilic gum, the homopolysaccharide gum, and the pharmaceutical diluent to form granules; Mixing the granules with the drug to form a granulation composition; And applying pressure to the granulation composition to prepare the formulation.

다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 친수성 검에 일부의 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 제공하는 단계; 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.In another aspect, the invention is a drug; And hydrophilic gums; Cationic crosslinking compounds selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts; And a sustained release delivery system comprising a pharmaceutical diluent, the method comprising the steps of providing a hydrophilic gum with particles having a portion of less than about 53 microns in diameter; Granulating the hydrophilic gum, the homopolysaccharide gum, and the pharmaceutical diluent to form granules; Mixing the granules with the drug to form a granulation composition; And applying pressure to the granulation composition to prepare the formulation.

일부 구체예에서, 제공 단계는 친수성 검을 수용, 제조 및/또는 가공하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검 입자의 크기를 측정하는 단계 및/또는 적어도 일부의 친수성 검을 체에 통과시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 체는 #270 메쉬 체이다.In some embodiments, the providing step comprises receiving, preparing and / or processing the hydrophilic gum. In some embodiments, the processing step includes measuring the size of at least some hydrophilic gum particles and / or passing at least some hydrophilic gums through a sieve. In some embodiments, the sieve is a # 270 mesh sieve.

일부 구체예에서, 서방형 제제 및 고상 제형의 제조 방법은 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함한다.In some embodiments, the method of making the sustained release formulation and the solid dosage form further comprises applying an outer coating to at least a portion of the sustained release formulation.

일부 구체예에서, 과립화 단계는 성분을 물 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 과립화는 성분을 알콜 용액, 예컨대 에탄올 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함한다.In some embodiments, the granulating step comprises mixing the component with a water comprising solution. In another embodiment, granulation comprises mixing the component with an alcohol solution, such as an ethanol containing solution.

일측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 평균(average) 및/또는 중간(mean) 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.In one aspect, the invention is a drug; And a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a homologous polysaccharide gum, and a pharmaceutical diluent, wherein the method has an average and / or mean particle size in diameter. Mixing hydrophilic gums, homopolysaccharide gums, and pharmaceutical diluents greater than about 53 microns with a solution comprising water to form granules; Mixing the granules with the drug to form a granulation composition; And applying pressure to the granulation composition to prepare the formulation.

다른 측면에서, 본 발명은 약물; 및 친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 평균 및/또는 중간 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 양이온성 가교 화합물 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계; 과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계를 포함한다.In another aspect, the invention is a drug; And hydrophilic gums; Cationic crosslinking compounds selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts; And a sustained release delivery system comprising a pharmaceutical diluent, said method comprising a hydrophilic gum, a cationic crosslinking compound having an average and / or median particle size greater than about 53 microns in diameter, and Mixing the pharmaceutical diluent with a solution comprising water to form granules; Mixing the granules with the drug to form a granulation composition; And applying pressure to the granulation composition to prepare the formulation.

일구체예에서, 서방형 제제의 제조 방법은 에탄올 함유 용액 중 서방형 제제, 또는 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함한다.In one embodiment, the method of making the sustained release formulation further comprises recording a dissolution profile of the sustained release formulation, or a solid dosage form comprising the sustained release formulation, in an ethanol containing solution.

일구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제 또는 이 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공한다.In one embodiment, the present invention provides a method for alleviating pain, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a sustained release formulation described herein or a solid dosage form comprising the sustained release formulation.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제, 또는 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 병태를 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a patient with a condition comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a sustained release formulation described herein, or a solid dosage form comprising a sustained release formulation.

다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 서방형 약물 제제의 용량 덤핑의 감소 방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method of reducing dose dumping of a sustained release drug formulation, comprising providing the patient with a sustained release formulation described herein.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 포함하는 고상 제형을 제공한다. 일부 구체예에서, 고상 제형은 분말, 과립, 정제 또는 캡슐이다.In another aspect, the present invention provides a solid dosage form comprising the sustained release formulation described herein. In some embodiments, the solid dosage form is a powder, granule, tablet or capsule.

일측면에서, 서방형 제제는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 80 내지 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하며, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다.In one aspect, the sustained release formulation comprises about 5 to about 80 mg of oxymorphone hydrochloride and about 80 to about 360 mg of the sustained release delivery system, wherein the sustained release delivery system contains about 8.3 to about 41.7 weight percent of the locust bean. Gum, about 8.3 to about 41.7 weight percent xanthan gum (at least about 30% of the xanthan gum particles can pass through a # 270 mesh sieve), about 20 to about 55 weight percent dextrose, about 5 to Comprising about 20% calcium sulfate dihydrate and about 2 to about 10% ethyl cellulose, wherein the sustained release formulation releases less than 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol-containing beverage .

다른 측면에서, 서방형 제제는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의, 직경이 약 53 미크론보다 작은 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출한다.In another aspect, the sustained release formulation comprises about 5 to about 80 mg of oxymorphone hydrochloride and about 300 to about 420 mg of a sustained release delivery system, wherein the sustained release delivery system comprises about 8.3 to about 41.7 weight percent of locust bean. Gum, about 8.3 to about 41.7 weight percent, xanthan gum having at least about 30% particle diameter less than about 53 microns, about 20 to about 55 weight percent dextrose, about 5 to about 20 weight percent sulfuric acid Comprising calcium dihydrate and about 2 to about 10 weight percent ethyl cellulose, the sustained release formulation releases less than 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol containing beverage.

일구체예에서, 서방형 제제는 약 20 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함한다. 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 25%의 로커스트 빈 검, 약 25%의 크산탄 검, 약 35%의 덱스트로오스, 약 10%의 황산칼슘 이수화물 및 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.In one embodiment, the sustained release formulation comprises about 20 mg of oxymorphone hydrochloride. In another embodiment, the sustained release formulation comprises about 160 mg of a sustained release delivery system. In another embodiment, the sustained release formulation comprises about 360 mg of a sustained release delivery system. In another embodiment, the sustained release delivery system includes about 25% locust bean gum, about 25% xanthan gum, about 35% dextrose, about 10% calcium sulfate dihydrate and about 5% ethyl cellulose It includes.

다른 측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 에탄올의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법을 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a drug to a patient who can drink ethanol while being treated with the drug; And providing an effective amount of the drug in the form of an ethanol resistant sustained release formulation comprising a sustained release delivery system comprising at least one hydrophilic gum, at least one homopolysaccharide gum, and at least one pharmaceutical diluent. A method for preventing dose dumping of a formulation, wherein at least about 30% of the hydrophilic gums used in the preparation of sustained release formulations can pass through a # 270 mesh sieve, and the sustained release formulations are combined with ethanol-free or ethanol-containing beverages. Less than about 70% of the drug is released within 2 hours after ingestion.

일측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 에탄올의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법을 제공하는데, 서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출한다.In one aspect, the invention provides a drug to a patient capable of drinking ethanol while being treated with the drug; And at least one hydrophilic gum; At least one cationic crosslinking compound selected from monovalent metal cations, polyvalent metal cations and salts; And providing an effective amount of the drug in the form of an ethanol resistant sustained release formulation comprising a sustained release delivery system comprising one or more pharmaceutical diluents, the method comprising: At least about 30% of the hydrophilic gums used in the manufacture of sustained release formulations can pass through a # 270 mesh sieve, and the sustained release formulations are less than about 70% of the drug within 2 hours of ingestion with ethanol-free or ethanol-containing beverages. Emits.

다른 측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법을 제공하는데, 상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과이다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a drug to a patient who can drink ethanol while being treated with the drug; And providing an effective amount of drug in the form of an ethanol resistant sustained release formulation comprising a sustained release delivery system comprising at least one hydrophilic gum, at least one homopolysaccharide gum, and at least one pharmaceutical diluent. A method of improvement is provided, wherein the improvement in safety is a result of controlled hydrophilic gum particle size and ethanol resistant sustained release properties of the formulation.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물; 및 1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법을 제공하는데, 상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과이다.In another aspect, the invention provides a drug to a patient who can drink ethanol while being treated with the drug; And at least one hydrophilic gum; At least one cationic crosslinking compound selected from monovalent metal cations, polyvalent metal cations and salts; And providing an effective amount of the drug in the form of an ethanol resistant sustained release formulation comprising a sustained release delivery system comprising one or more pharmaceutical diluents, wherein the improvement in safety is Results of controlled hydrophilic gum particle size and ethanol resistant sustained release properties of the formulation.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 환자에게 단일 용량을 경구 투여한 후, 제제는 투여 약 12 시간 후 혈중 옥시모르폰 농도의 2차 피크를 제공하고, 투여 후 적어도 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a sustained release oxymorphone formulation comprising a sustained release delivery system and about 5 to about 80 mg of oxymorphone, comprising about 4 to about 40% ethanol with about 200 to 300 ml of a patient After oral administration of a single dose to a patient, the formulation provides a secondary peak of oxymorphone concentration in the blood about 12 hours after administration and provides analgesia to the patient for at least about 12 hours after administration.

일부 구체예에서, 제제는 약 20 내지 약 60 ㎎의 옥시모르폰 또는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함한다. 일구체예에서, 제제는 고상 제형, 예컨대 정제, 과립, 캡슐 또는 분말이다. In some embodiments, the formulation comprises about 20 to about 60 mg of oxymorphone or about 40 mg of oxymorphone. In one embodiment, the formulation is a solid dosage form, such as a tablet, granules, capsule or powder.

다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여한 후, 제제는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 섭취시 약 5 배 미만으로 높은 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone, wherein after oral administration of a single dose to a patient, the formulation is ingested without ethanol. It provides a maximum blood concentration of oxymorphone at less than about 5 times when ingested with about 200 to about 300 ml of ethanol of about 40% or less compared to the hour, and the formulation provides pain relief to the patient for at least about 12 hours after administration. to provide.

일구체예에서, 옥시모르폰의 최대 혈액 농도는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 섭취시 약 2.5 배 미만으로 높다.In one embodiment, the maximum blood concentration of oxymorphone is less than about 2.5 times higher when ingested with about 200 to about 300 ml of ethanol of up to about 40% compared to when ingested without ethanol.

또 다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도 대 에탄올 없는 고지방식 후 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도의 비가 약 0.5 내지 약 2이며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone, wherein after oral administration of a single dose to the patient, the formulation provides about 40% The ratio of the maximum blood concentration of oxymorphone when ingested with about 200 to 300 ml of ethanol versus the maximum blood concentration of oxymorphone when ingested after high-fat without ethanol is about 0.5 to about 2, and the preparation is administered for at least about 12 hours after administration. Provide pain relief to the patient.

일구체예에서, 제제를 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도 대 제제를 에탄올 없는 고지방식 후 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도의 비는 약 0.8 내지 약 1.5이다. In one embodiment, the ratio of the maximum blood concentration of oxymorphone when ingesting the formulation with about 200% to 300 ml of about 40% ethanol to the maximum blood concentration of oxymorphone when ingesting the formulation after high fat without ethanol is about 0.8 to About 1.5.

일부 구체예에서, 제제는 약 20 내지 약 60 ㎎의 옥시모르폰 또는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함한다. 일구체예에서, 제제는 고상 제형, 예컨대 정제, 과립, 캡슐 또는 분말이다.In some embodiments, the formulation comprises about 20 to about 60 mg of oxymorphone or about 40 mg of oxymorphone. In one embodiment, the formulation is a solid dosage form, such as a tablet, granules, capsule or powder.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 0.1 내지 약 15 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a sustained release oxymorphone formulation comprising a sustained release delivery system and about 5 to about 80 mg of oxymorphone, wherein the patient has about 4 to about 40% ethanol about 200 to about 300 ml After oral administration of a single dose together, the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 0.1 to about 15 ng / ml, and the formulation provides analgesia to the patient for at least about 12 hours after administration.

일부 구체예에서, 제제는 약 0.5 내지 약 7.5 ng/㎖, 또는 약 1 내지 약 4 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In some embodiments, the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 0.5 to about 7.5 ng / ml, or about 1 to about 4 ng / ml.

일구체예에서, 제제는 약 10 내지 약 20 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.3 내지 약 3.2 ng/㎖, 또는 약 0.4 내지 약 2.8 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In one embodiment, the formulation comprises about 10 to about 20 mg of oxymorphone and the formulation has a maximum blood concentration of about 0.3 to about 3.2 ng / ml, or about 0.4 to about 2.8 ng / ml of oxymorphone. to provide.

일부 구체예에서, 제제는 약 10 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.3 내지 약 1.8 ng/㎖, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In some embodiments, the formulation comprises about 10 mg of oxymorphone and the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 0.3 to about 1.8 ng / ml, or about 0.5 to about 1.5 ng / ml.

다른 구체예에서, 제제는 약 20 내지 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.5 내지 약 7 ng/㎖, 또는 약 0.9 내지 약 6 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다. In another embodiment, the formulation comprises about 20 to about 40 mg of oxymorphone and the formulation has a maximum blood concentration of about 0.5 to about 7 ng / ml, or about 0.9 to about 6 ng / ml of oxymorphone. to provide.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 20 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.5 내지 약 3.2 ng/㎖, 또는 약 0.75 내지 약 2.8 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 20 mg of oxymorphone and the formulation provides a maximum blood concentration of about 0.5 to about 3.2 ng / ml, or about 0.75 to about 2.8 ng / ml of oxymorphone. .

일구체예에서, 제제는 약 40 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 1 내지 약 15 ng/㎖, 또는 약 1.9 내지 약 12 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In one embodiment, the formulation comprises about 40 to about 80 mg of oxymorphone and the formulation has a maximum blood concentration of about 1 to about 15 ng / ml, or about 1.9 to about 12 ng / ml of oxymorphone. to provide.

다른 구체예에서, 제제는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 1 내지 약 7 ng/㎖, 또는 약 1.4 내지 약 5 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 40 mg of oxymorphone and the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 1 to about 7 ng / ml, or about 1.4 to about 5 ng / ml.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 3.5 내지 약 15 ng/㎖, 또는 약 4 내지 약 13 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다. In another embodiment, the formulation comprises about 80 mg of oxymorphone and the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 3.5 to about 15 ng / ml, or about 4 to about 13 ng / ml. .

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 제공하는데, 제제는 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후 12 시간에서 약 0.013 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공하고, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a sustained release oxymorphone formulation comprising a sustained release delivery system and about 5 to about 80 mg of oxymorphone, wherein the formulation provides a patient with about 4 to about 40% ethanol about 200 to about A single dose with 300 ml provides a minimum blood concentration of oxymorphone of at least about 0.013 ng / ml at 12 hours after oral administration, and the formulation provides analgesia to the patient for at least about 12 hours after administration.

일구체예에서, 제제는 약 5 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.07 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.In one embodiment, the formulation comprises about 5 mg of oxymorphone and provides a minimum blood concentration of oxymorphone of about 0.07 ng / ml or more.

다른 구체예에서, 제제는 약 10 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.15 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 10 mg of oxymorphone and provides a minimum blood concentration of oxymorphone of at least about 0.15 ng / ml.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 20 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.3 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 20 mg of oxymorphone and provides a minimum blood concentration of oxymorphone of about 0.3 ng / ml or more.

일구체예에서, 제제는 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 0.6 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.In one embodiment, the formulation comprises about 40 mg of oxymorphone and provides a minimum blood concentration of oxymorphone of about 0.6 ng / ml or more.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 1.2 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 80 mg of oxymorphone and provides a minimum blood concentration of oxymorphone of at least about 1.2 ng / ml.

일부 구체예에서, 제제는 고상 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 또는 분말이다.In some embodiments, the formulation is a solid dosage form, such as a tablet, capsule, granule or powder.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 투여 약 12 시간 후 혈중 옥시모르폰 농도의 2차 피크를 제공하고, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In one aspect, the invention provides a method for alleviating pain, comprising administering to a patient a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone. After oral administration of a single dose with about 200 to about 300 ml of about 4 to about 40% ethanol, the formulation provides a secondary peak of oxymorphone concentration in the blood about 12 hours after administration, and the formulation is at least about 12 hours after administration Gives pain relief to the patient.

다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 300 ㎖ 섭취시 약 5 배 미만으로 높은 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하고, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method of alleviating pain, comprising administering to a patient a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone. After oral administration of a single dose, the formulation provides a high maximum blood concentration of oxymorphone of less than about 5 times with about 200% to 300 ml of ethanol up to about 40% compared to when ingested without ethanol and the formulation after administration Provide pain relief to the patient for at least about 12 hours.

일구체예에서, 옥시모르폰의 최대 혈액 농도는 에탄올 없이 섭취시와 비교하여 약 40% 이하의 에탄올 약 200 내지 300 ㎖ 섭취시보다 약 2.5 배 미만으로 높다.In one embodiment, the maximum blood concentration of oxymorphone is less than about 2.5 times higher than intake of about 200% to 300 ml of ethanol up to about 40% compared to ingestion without ethanol.

또 다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 40% 에탄올 약 200 내지 300 ㎖와 함께 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도 대 에탄올 없는 고지방식 후 섭취시 옥시모르폰의 최대 혈액 농도의 비가 약 0.5 내지 약 2이며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In another aspect, the invention provides a method of alleviating pain, comprising administering to a patient a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone. After oral administration of a single dose, the ratio of the maximum blood concentration of oxymorphone when ingested with about 200 to 300 ml of about 40% ethanol to the maximum blood concentration of oxymorphone when ingested after high fat without ethanol is about 0.5 to About 2 and the formulation provides analgesia to the patient for at least about 12 hours after administration.

일측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하는데, 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후, 제제는 약 0.1 내지 약 15 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In one aspect, the invention provides a method for alleviating pain, comprising administering to a patient a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone. After oral administration of a single dose with about 200 to about 300 ml of about 4 to about 40% ethanol, the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 0.1 to about 15 ng / ml and the formulation is about 12 Provide pain relief to patients for more than a hour.

다른 구체예에서, 제제는 약 20 내지 약 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 0.5 내지 약 7 ng/㎖, 또는 약 0.9 내지 약 6 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 20 to about 40 mg of oxymorphone and the formulation has a maximum blood concentration of about 0.5 to about 7 ng / ml, or about 0.9 to about 6 ng / ml of oxymorphone. to provide.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 제제는 약 3.5 내지 약 15 ng/㎖, 또는 약 4 내지 약 13 ng/㎖의 옥시모르폰의 최대 혈액 농도를 제공한다.In another embodiment, the formulation comprises about 80 mg of oxymorphone and the formulation provides a maximum blood concentration of oxymorphone of about 3.5 to about 15 ng / ml, or about 4 to about 13 ng / ml. .

다른 측면에서, 본 발명은 서방형 전달 시스템 및 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 옥시모르폰 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법을 제공하며, 제제를 환자에게 약 4 내지 약 40% 에탄올 약 200 내지 약 300 ㎖와 함께 단일 용량을 경구 투여 후 약 12 시간에서 약 0.013 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공하며, 제제는 투여 후 약 12 시간 이상 동안 환자에게 진통을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method for alleviating pain, comprising administering a sustained release delivery system and a sustained release oxymorphone formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone to the patient, The patient is provided with a minimum blood concentration of oxymorphone of at least about 0.013 ng / ml at about 12 hours after oral administration of a single dose with about 4 to about 40% ethanol about 200 to about 300 ml, and the formulation is about 12 after administration Provide pain relief to patients for more than a hour.

또 다른 구체예에서, 제제는 약 80 ㎎의 옥시모르폰을 포함하며, 약 1.2 ng/㎖ 이상의 옥시모르폰의 최소 혈액 농도를 제공한다. 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 요법에 사용할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다. 일구체예에서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 통증 경감을 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.In another embodiment, the formulation comprises about 80 mg of oxymorphone and provides a minimum blood concentration of oxymorphone of at least about 1.2 ng / ml. Sustained release formulations described herein can be used in therapy. In addition, the sustained release formulations described herein can be used in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition. In one embodiment, the sustained release formulations described herein can be used in the manufacture of a medicament for pain relief.

본 발명의 이들 및 다른 측면 및 구체예를 본 명세서에서 상세히 설명한다.These and other aspects and embodiments of the invention are described in detail herein.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

1. 정의1. Definition

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 접속사 "또는"은 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용되지만, "어느 하나/또는"을 배제하는 의미로 사용되는 것은 아니다.Unless otherwise specified, the conjunction "or" as used herein is used in the sense including "and / or" but is not used in the sense of excluding "any one or".

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "강건한"은 실질적으로 변경되거나, 손상되거나 또는 실패한 용해 프로필을 가질 가능성을 적게 하는 서방형 제제의 특성을 지칭한다. 서방형 제제의 실패의 예로는 용량 덤핑이 있다. "강건한" 및 "러그한"은 동의어를 의미한다.As used herein, the term "strong" refers to a property of a sustained release formulation that is less likely to have a dissolution profile that is substantially altered, damaged, or failed. An example of a failure in sustained release formulations is dose dumping. "Strong" and "rug" mean synonyms.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "미세"는 53 미크론 미만의 직경을 갖거나, 또는 대안적으로 #270 메쉬 체를 통과할 수 있는 입자를 갖는 중합체의 입자 크기를 지칭한다.As used herein, the term "fine" refers to the particle size of a polymer having a diameter of less than 53 microns, or alternatively having particles that can pass through a # 270 mesh sieve.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "용량 덤핑"은 서방형 제제로부터 혈류로 약물 또는 활성 성분이 신속히 방출되는 것을 지칭한다. 이러한 신속 방출은 일반적으로 제제로부터의 약물의 서방보다 빠르다. 용량 덤핑은 또한 약물의 의도된 서방의 최대 농도보다 높은 혈장 내 약물의 최대 농도를 갖는 방출을 지칭한다. 용량 덤핑은 일부 경우 치명적인 결과를 초래할 수 있는 위험한 과량 복용을 일으킬 수 있다.As used herein, the term "dose dumping" refers to the rapid release of a drug or active ingredient from the sustained release formulation into the bloodstream. This rapid release is generally faster than the sustained release of the drug from the formulation. Dose dumping also refers to a release having a maximum concentration of drug in plasma that is higher than the intended maximum concentration of drug in the West. Dose dumping can cause dangerous overdose, which in some cases can have fatal consequences.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "서방"은, 치료에 유리한 약물의 혈중 농도 (그러나 독성 농도 이하)를 장기간에 걸쳐 유지하도록 약물이 조절된 속도로 제제로부터 방출되는 것을 의미한다.As used herein, the term "sustained release" means that the drug is released from the formulation at a controlled rate to maintain the blood concentration (but below toxic concentration) of the drug for the treatment over a long period of time.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "서방", "장기 방출(extended release)" 및 "조절 방출(controlled release)"은 동의어를 의미한다. 즉, 동일한 의미를 갖는다.As used herein, the terms "sustained release", "extended release" and "controlled release" are synonymous. In other words, it has the same meaning.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "속방"은 약물이 단기간에, 예컨대 제제 투여 후 약 4 시간 이내에 제제로부터 방출됨을 의미한다.As used herein, the term “immediate release” means that the drug is released from the formulation in a short time, such as within about 4 hours after administration of the formulation.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "AUC"는 농도-시간 곡선 아래 면적을 지칭한다.The term "AUC" as used herein refers to the area under the concentration-time curve.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_max"는 최대 관찰 농도를 지칭한다.The term “C _max ” as used herein refers to the maximum observed concentration.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "RSD"는 상대 표준 편차를 지칭한다.The term "RSD" as used herein refers to relative standard deviation.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "CI"는 신뢰 구간을 지칭한다.The term "CI" as used herein refers to a confidence interval.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "고지방식"은, 식사의 총 칼로리 함량의 약 50%가 지방에서 유도된 식사를 지칭한다. 고지방식의 예는 버터로 프라이한 계란 2개, 베이컨 스트립 2개, 버터 바른 토스트 2 조각, 해쉬 브라운 포테이토 4 온스 및 전유 8 온스이다.As used herein, the term “high fat diet” refers to a meal wherein about 50% of the total calorie content of the meal is derived from fat. Examples of high-fat diets are two buttered eggs, two bacon strips, two pieces of buttered toast, 4 ounces of hash brown potatoes and 8 ounces of whole milk.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "액체"는 예컨대 위장 유체, 수용액(예컨대 시험관내 용해 시험에 사용되는 것들) 및 점액(예컨대 입, 코, 폐, 식도 등의 점액)을 포함한다.The term "liquid" as used herein includes, for example, gastrointestinal fluids, aqueous solutions (such as those used in in vitro dissolution testing) and mucus (such as mucus such as mouth, nose, lungs, esophagus, etc.).

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "에탄올 내성"은 0.1N HCl 및 40% 에탄올 용액 중에서 USP Procedure Drug Release USP 23에 의한 용해 프로필 측정에서 1 시간 이내에 활성 성분(예컨대 약물)의 50% 미만을 방출하는 것을 지칭한다.As used herein, the term “ethanol resistance” refers to releasing less than 50% of the active ingredient (eg drug) within 1 hour in dissolution profile determination by USP Procedure Drug Release USP 23 in 0.1N HCl and 40% ethanol solution. Refers to.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약물"은 증상의 경감, 병태의 치료 또는 예방에 사용되는 임의의 약학적으로 활성인 화학적 또는 생물학적 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.As used herein, the term "drug" includes any pharmaceutically active chemical or biological compound and any pharmaceutically acceptable salt thereof used for alleviating symptoms, treating or preventing a condition.

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제에 적절한 약물은 알프라졸람(XANAX XR®), 탄산리튬(LITHOBID®), 디발프로엑스 나트륨(DEPAKOTE®), 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염(ADDERALL XR®), 트라마돌 염산염(TRAMADOL ER®) 및 오피오이드, 예컨대 모르핀(AVINZA® 및 KADIAN®) 및 옥시코돈(OXYCONTIN®)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.Suitable drugs for the robust sustained release formulations described herein include alprazolam (XANAX XR®), lithium carbonate (LITHOBID®), divalproex sodium (DEPAKOTE®), amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. Dextromeamphetamine and neutral salt salts of amphetamine (ADDERALL XR®), tramadol hydrochloride (TRAMADOL ER®) and opioids such as morphine (AVINZA® and KADIAN®) and oxycodone (OXYCONTIN®) It is not limited to this.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "오피오이드"는 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및/또는 이의 유도체(예컨대 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함한다. 오피오이드는 mu-길항 물질 및/또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물일 수 있다. 예시적인 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및/또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 오피오이드는 모르핀, 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰(6-α-히드록시옥시모르폰 및/또는 6-β-히드록시옥시모르폰 포함) 또는 트라마돌을 포함한다.The term “opioid” as used herein includes its stereoisomers, metabolites thereof, salts thereof, ethers thereof, esters thereof and / or derivatives thereof (such as pharmaceutically acceptable salts thereof). The opioid may be a mu-antagonist and / or a mu-agonist / antagonist mixture. Exemplary opioids include alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anilridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butophanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine, dextromemora Amide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethyl thiambutene, dioxafetyl butyrate, dipipanone, eptazinine, etoheptazine, ethylmethyl thi Ambutene, ethylmorphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, revalorphan, levophanol, levofenacylmorphan, lofentanil, memeth Ferridine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, myropine, nalbuphine, narcane, nicomorphine, norrebopanol, normethadon, nallopine, normorphine, norfipanone, opium, oxycodone, oxy Morfon, 6-hydroxyoxy Lepon, papaveretum, pentazosin, phenadoxone, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, piminodine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxyphene, susu Fentanyl, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, salts thereof, ethers thereof, esters thereof and / or derivatives thereof. In some embodiments, the opioid is morphine, codeine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, dihydrocodeine, dihydromorphine, oxymorphone, 6-hydroxyoxymorphone (6-α-hydroxyoxymorphone and And / or 6-β-hydroxyoxymorphone) or tramadol.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "옥시모르폰"은 옥시모르폰, 이의 대사 산물 및 이의 유도체를 포함한다. 옥시모르폰의 대사 산물은 예컨대 6-히드록시옥시모르폰(예컨대 6-α-히드록시옥시모르폰 및/또는 6-β-히드록시옥시모르폰)을 포함한다.The term "oxymorphone" as used herein includes oxymorphone, metabolites thereof and derivatives thereof. Metabolites of oxymorphone include, for example, 6-hydroxyoxymorphone (such as 6-α-hydroxyoxymorphone and / or 6-β-hydroxyoxymorphone).

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "병태"는 약물로의 치료를 필요로 하는 임의의 질병 또는 증상의 집합을 포함한다. 예시적인 병태는 공황 장애(광장 공포증 동반 또는 비동반), 양극성 장애(조울병), 양극성 장애와 관련된 급성 조병성 또는 혼재성 에피소드, 간질, 편두통, 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 우울증 및 통증을 포함한다.The term "condition" as used herein includes any set of diseases or conditions that require treatment with a drug. Exemplary conditions include panic disorder (with or without plaque), bipolar disorder (manic illness), acute manic or mixed episodes associated with bipolar disorder, epilepsy, migraine, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), depression and pain Include.

통증은 경증(minor) 내지 중등(moderate), 또는 중등 내지 중증(severe)일 수 있다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 통증은 또한 지속성일 수 있으며, 장기간 동안 계속적인 24 시간 해소(relief)를 필요로 할 수 있다. 통증은 예컨대 암, 자가면역병, 감염, 수술 외상 또는 사고 외상과 관련될 수 있다. 환자는 동물, 포유 동물 또는 인간일 수 있다.The pain can be mild to moderate, or moderate to severe. The pain can be acute or chronic. Pain can also be persistent and may require continuous 24-hour relief for long periods of time. Pain can be associated with cancer, autoimmune disease, infection, surgical trauma or accident trauma, for example. The patient can be an animal, a mammal or a human.

약물은 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 팜산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴 황산, 나프탈린설폰산(napthalinesulfonic acid), 리놀레산, 리노렌산 등의 염을 포함한다.The drug may be in the form of any pharmaceutically acceptable salt known in the art. Exemplary pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, palmic acid, lauric acid, stearic acid, palmitic acid, oleic acid, myristic acid Salts such as lauryl sulfate, naphthalinsulphonic acid, linoleic acid and linolenic acid.

약물의 강건한 서방형 제제는 장기간 동안, 예컨대 약 8 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 12 내지 약 24 시간의 기간 동안 증상의 경감, 병태의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 투여한다. 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 경구 고상 제형은 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회 또는 1 일 단 1 회 투여할 수 있다.Robust sustained release formulations of the drug are administered in an amount sufficient to alleviate the symptoms, treat or prevent the condition for a long period of time, such as for about 8 to about 24 hours, or for a period of about 12 to about 24 hours. The robust sustained release oral solid dosage forms described herein can be administered four times a day, three times a day, twice a day or only once a day.

오피오이드의 서방형 제제는 장기간 동안, 예컨대 약 8 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 12 내지 약 24 시간의 기간 동안 통증의 경감에 충분한 양으로 투여한다. 본 명세서에 기재된 오피오이드 서방형 경구 고상 제형은 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회 또는 1 일 단 1 회 투여할 수 있다.Sustained release formulations of opioids are administered in an amount sufficient to relieve pain for a long period of time, such as for about 8 to about 24 hours, or for a period of about 12 to about 24 hours. The opioid sustained release oral solid dosage forms described herein may be administered four times a day, three times a day, twice a day or only once a day.

약물의 치료 유효량은 병태의 증상을 제거 또는 경감(예컨대 오피오이드 서방형 제제의 투여 전에 나타난 통증에 비해 통증을 감소시킴)하기에 충분한 양이다.The therapeutically effective amount of the drug is an amount sufficient to eliminate or alleviate the symptoms of the condition (eg, reduce pain as compared to pain seen before administration of the opioid sustained release formulation).

약물은 조성물에 약 0.5 내지 1000 ㎎의 양으로, 약 1 내지 약 800 ㎎의 양으로, 약 1 내지 약 200 ㎎의 양으로, 또는 약 1 내지 약 100 ㎎의 양으로 존재할 수 있다.The drug may be present in the composition in an amount of about 0.5 to 1000 mg, in an amount of about 1 to about 800 mg, in an amount of about 1 to about 200 mg, or in an amount of about 1 to about 100 mg.

2. 서방형 제제의 강건함에 대한 입자 크기 효과2. Effect of Particle Size on the Robustness of Sustained-Release Formulations

친수성 검, 예컨대 크산탄 검의 입자 크기가 서방형 제제, 및 서방형 제제를 포함하는 고상 제형의 용해 특성에 영향을 미쳐 이의 강건함에 영향을 미침이 예상 밖으로 발견되었다. 이러한 설계에 의한 품질 원리(quality-by-design principle)를 발견하고 이것이 약물(예컨대 오피오이드)의 장기 방출 제제의 용해 프로필에 어떻게 적용되는지를 이해하는 것은 이제까지 알려져 있지 않다.It has been unexpectedly found that the particle size of hydrophilic gums, such as xanthan gum, affects the dissolution properties of sustained release formulations, and solid dosage forms comprising sustained release formulations, affecting their robustness. It is not known until now to discover the quality-by-design principle and to understand how it applies to the dissolution profile of long-term release formulations of drugs (such as opioids).

특히, 친수성 검의 입자 크기는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 제제의 강건함에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예컨대 친수성 검으로서 크산탄 검을 포함하는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 제제는, 일부의 직경이 53 미크론보다 작은 입자가 약 30% 이상일 경우 강건하다. 상이한 친수성 검에 대해, 이 일부는 예컨대 약 20 내지 80%, 약 40 내지 60% 또는 약 50%로 더 적거나 더 클 수 있다. 또한, 친수성 검 입자를 상이한 메쉬 필터를 통해 스크리닝할 경우, 강건한 서방형 제제를 제조하는 데에 필요한 친수성 검의 크기 분포는 상이할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서방형 제제의 강건함은 입자 크기 분포 및 친수성 검의 선택의 조합으로 인한 것 같다. 일반적으로, 친수성 검이 더 거칠수록, 더 큰 일부의 소입자가 강건한 제제에 필요하다. 유사하게, 친수성 검이 더 미세할수록, 더 작은 일부의 소입자가 강건한 제제에 필요하다. 일부 경우, 제제를 강건하게 하는 양보다 더 많은 %의 친수성 검을 포함하는 제제가 요망될 수 있다. 친수성 검이 크산탄 검일 경우, 제제는 53 미크론보다 작은 크산탄 검 입자를 30% 초과하여, 예컨대 약 40%, 약 50% 또는 약 60% 포함할 수 있다.In particular, the particle size of the hydrophilic gum has been found to affect the robustness of the ethanol / ethylcellulose granulation formulation. For example, ethanol / ethylcellulose granulation formulations comprising xanthan gum as hydrophilic gums are robust when at least about 30% of the particles have a diameter smaller than 53 microns. For different hydrophilic gums, some of these may be less or larger, for example about 20 to 80%, about 40 to 60% or about 50%. In addition, when hydrophilic gum particles are screened through different mesh filters, the size distribution of the hydrophilic gums required to produce robust sustained release formulations may be different. The robustness of the sustained release formulations described herein is likely due to the combination of particle size distribution and selection of hydrophilic gums. In general, the coarser the hydrophilic gum, the larger some small particles are needed for the robust formulation. Similarly, the finer the hydrophilic gum, the smaller some of the small particles are needed for the robust formulation. In some cases, a formulation may be desired that comprises more than% of hydrophilic gums in an amount that makes the formulation robust. If the hydrophilic gum is xanthan gum, the formulation may comprise more than 30% xanthan gum particles smaller than 53 microns, such as about 40%, about 50% or about 60%.

임의의 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 특정 친수성 검(예컨대 크산탄 검)의 친수 특성은 서방형 제제 및 고상 제형의 초기 수화로 인한 것인데, 일구체예에서 이들은 약물, 1 이상의 이종 다당류 검 및 1 이상의 동종 다당류 검을 포함하고, 다른 구체예에서 약물, 1 이상의 이종 다당류 검 및 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 가교 화합물을 포함한다.Without wishing to be bound by any theory, the hydrophilic properties of certain hydrophilic gums (such as xanthan gum) are due to the initial hydration of the sustained release formulation and the solid dosage form, in one embodiment they are drug, one or more heteropolysaccharide gums, and one or more. Homologous polysaccharide gums, and in other embodiments includes one or more crosslinking compounds selected from drugs, one or more heterologous polysaccharide gums and monovalent cations, polyvalent cations and salts.

친수성 검, 예컨대 크산탄 검을 포함하는 서방형 제제 및 고상 제형의 무결성은 또한 크산탄 검 입자를 포함하는 제제의 과립화에 사용되는 방법에 민감한 것으로 밝혀졌다. The integrity of sustained release formulations and solid form formulations, including hydrophilic gums such as xanthan gum, has also been found to be sensitive to the method used to granulate formulations comprising xanthan gum particles.

선택된 과립화 방법이 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 다른 비수성 용매와 같은 비수성 용매를 사용하는 과립화인 경우, 크산탄 검의 입자 크기는 과립화된 서방형 제제 및 고상 제형의 수화 및 무결성에 실질적인 효과가 있을 것이다.When the granulation method chosen is granulation using non-aqueous solvents such as alcohols, glycerol, propylene glycol or other non-aqueous solvents, the particle size of xanthan gum is substantial to the hydration and integrity of the granulated sustained release formulation and the solid dosage form. Will work.

냉수 중 크산탄 검의 신속한 수화는 본 명세서에 기재된 비수과립화(non-water granulated) 서방형 제제 및 완성된 고상 제형의 무결성으로 인한 것이다. 크산탄 검의 수화 속도는 크산탄 검의 입자 크기에 따라 달라지는 것으로 밝혀졌다. 직경이 작은 크산탄 검 입자는 예컨대 직경이 큰 크산탄 검 입자보다 빨리 수화될 것이다. 따라서, 평균 및/또는 중간 직경이 작은 크산탄 검 입자를 포함하는 비수과립화 서방형 제제 및 고상 제형은, 평균 및/또는 중간 직경이 큰 크산탄 검 입자를 포함하는 과립화 서방형 제제 및 고상 제형보다 더 빨리 수화되고 더 강건할 것이다.Rapid hydration of xanthan gum in cold water is due to the integrity of the non-water granulated sustained release formulations and finished solid formulations described herein. The rate of hydration of xanthan gum was found to depend on the particle size of the xanthan gum. Small diameter xanthan gum particles will hydrate, for example, faster than larger diameter xanthan gum particles. Thus, non-aqueous granulated sustained release formulations and solid dosage forms comprising xanthan gum particles with small average and / or medium diameters are granulated sustained release formulations and solid phase comprising xanthan gum particles with large average and / or medium diameters. It will hydrate faster and be more robust than formulation.

일부 구체예에서, 비수성 용매를 사용하는 과립화는 환경 유체에 노출시 제제의 수화를 늦추는 데에 효과적인 양으로 1 이상의 소수성 물질(예컨대 알킬셀룰로오스, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 왁스, 쉘락, 제인, 수소화 식물성유 및 상기한 것 중 임의의 것의 혼합물)을 분산시키는 것을 포함한다.In some embodiments, granulation using a non-aqueous solvent may be used in an amount effective to slow hydration of the formulation when exposed to environmental fluids (eg, copolymers of alkylcellulose, acrylic acid and methacrylic acid esters, waxes, Shellac, zein, hydrogenated vegetable oil and mixtures of any of the foregoing).

예컨대, 선택한 과립화 방법이 에탄올 및 에틸셀룰로오스를 사용하는 과립화인 경우, 크산탄 검 입자의 크기는 과립화된 서방형 제제 및 고상 제형의 수화 특성 및 무결성에 영향을 미친다.For example, when the granulation method chosen is granulation using ethanol and ethylcellulose, the size of the xanthan gum particles affects the hydration properties and integrity of the granulated sustained release formulation and the solid dosage form.

선택된 과립화 방법이 물 또는 임의의 다른 수용액을 사용하는 습윤 과립화인 경우, 물을 사용하여 수용액으로부터 수화를 수행할 수 있으며, 크산탄 검의 입자 크기는 고상 제형의 수화에 대해 더 적거나, 무시할 만 하거나 또는 심지어 존재하지 않는 효과를 가져올 수 있다. 불량한 냉수 용해도를 기초로 하여, 로커스트 빈 검과 같은 특정 동종 다당류 검은 서방형 제제 및 고상 제형의 초기 수화에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 따라서, 이들 동종 다당류 검의 평균 및/또는 중간 입자 크기는 서방형 제제 및 고상 제형의 수화 특성 및 무결성에 영향을 미치지 않는다. If the granulation method chosen is wet granulation with water or any other aqueous solution, the water can be used to perform hydration from the aqueous solution, and the xanthan gum particle size is less or negligible for the hydration of the solid dosage form. It can have only beneficial or even nonexistent effects. Based on poor cold water solubility, certain homopolysaccharide gums, such as locust bean gum, are not expected to affect the initial hydration of sustained release formulations and solid dosage forms. Thus, the average and / or median particle size of these homopolysaccharide gums does not affect the hydration properties and integrity of sustained release formulations and solid dosage forms.

입자 크기는 당업계에서 이용되는 임의의 적절한 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 아마도, 입자 크기를 측정하는 가장 흔한 방법은 체를 통한 입자 스크리닝을 포함한다. 다른 예시적인 방법은 광학적 방법, 예컨대 레이저 회절 측정, 광 현미경법, 표면적 측정(예컨대 수은 다공도 측정법, 질소 가스 흡착, 크립톤 가스 흡착)을 포함한다. 다른 물리학적 측정을 또한 입자 크기 계산에 이용할 수 있다.Particle size can be measured using any suitable method used in the art. Perhaps the most common method of measuring particle size involves particle screening through a sieve. Other exemplary methods include optical methods such as laser diffraction measurements, light microscopy, surface area measurements (eg mercury porosimetry, nitrogen gas adsorption, krypton gas adsorption). Other physical measurements can also be used to calculate particle size.

고상 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 및 분말의 강건함 및 무결성은 용해 프로필 측정과 같은 몇 가지 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 예시적인 용해 프로필 측정은 USP I형, II형, III형 또는 IV형 용해 장치를 이용하는 약물 방출 측정을 포함한다.The robustness and integrity of solid dosage forms such as tablets, capsules, granules and powders can be measured using several techniques, such as dissolution profile measurements. Exemplary dissolution profile measurements include drug release measurements using USP type I, type II, III or IV dissolution devices.

3. 서방형 제제의 강건함에 대한 에탄올 효과3. Ethanol Effect on the Robustness of Sustained-Release Formulations

본 명세서에 기재된 서방형 제제는 에탄올의 존재 하에 이의 서방 용해 특성을 유지함이 발견되었다.It has been found that the sustained release formulations described herein retain their sustained solubility properties in the presence of ethanol.

임의의 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 가교제(예컨대 로커스트 빈 검)에 의해 가교된 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 물리화학적 특성은, 이들이 함께 에탄올에 불용성이거나 또는 실질적으로 불용성인 검 또는 검 유사 매트릭스를 형성하도록 하는 특성이다. 제제의 이러한 용해 특성은 서방형 전달 시스템의 친수 성질에 원인이 있을 수 있는데, 상기 서방형 전달 시스템은 일구체예에서 1 이상의 친수성 검 및 1 이상의 동종 다당류 검을 포함하고, 다른 구체예에서 1 이상의 친수성 검, 및 1 이상의 일가 양이온, 다가 양이온 및/또는 염을 포함한다. 소량의 소수화제(예컨대 에틸셀룰로오스와 같은 소수성 중합체)는 에탄올 중 제제의 용해 특성을 실질적으로 변경시키지 않는데, 이는 아마 서방형 전달 시스템이 이의 친수 특성을 유지하기 때문이다. 약물의 특성은 매트릭스의 검 또는 검 유사 특성에 영향을 미치지 않아서 본 명세서에 기재된 제제가 광범위한 약물에 적절하고 및/또는 적용 가능하게 하는 것 같다.Without wishing to be bound by any theory, the physicochemical properties of hydrophilic compounds (such as xanthan gum) crosslinked by crosslinking agents (such as locust bean gum) are gum or gum-like matrices in which they together are insoluble or substantially insoluble in ethanol. To form. Such dissolution properties of the formulation may be attributed to the hydrophilic nature of the sustained release delivery system, which in one embodiment comprises at least one hydrophilic gum and at least one homopolysaccharide gum, and in other embodiments at least one hydrophilicity Gums, and one or more monovalent cations, polyvalent cations and / or salts. Small amounts of hydrophobicizing agents (such as hydrophobic polymers such as ethylcellulose) do not substantially alter the dissolution properties of the formulation in ethanol, probably because the sustained release delivery system maintains its hydrophilic properties. The properties of the drug do not seem to affect the gum or gum-like properties of the matrix so that the formulations described herein are appropriate and / or applicable to a wide range of drugs.

다음과 같은 몇 가지 인자가 에탄올의 존재 하의 제제로부터의 약물의 방출에 영향을 미치는 것으로 여겨진다: 에탄올 중 약물의 용해도, 제제를 포함하는 물질(예컨대, 친수성 화합물은 소수성 화합물보다 에탄올에 더욱 내성이 있음), 및 제제의 제형(예컨대 정제는 캡슐보다 에탄올에 더욱 내성이 있음).Several factors are believed to affect the release of the drug from the formulation in the presence of ethanol: the solubility of the drug in ethanol, the substance containing the formulation (eg, hydrophilic compounds are more resistant to ethanol than hydrophobic compounds). ), And formulations of formulations (eg tablets are more resistant to ethanol than capsules).

에탄올의 존재 하의 제제로부터의 약물의 방출에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 추가의 인자는 제형의 압축도(예컨대 더 단단한 정제는 더 부드러운 정제보다 에탄올에 더욱 내성이 있음), 정제 조성물[예컨대 일체식(monolithic) 정제 조성물은 젤라틴 캡슐에 밀봉된 다중 미립자 입자 단위 제형보다 에탄올에 덜 내성이 있음], 및 에탄올 중 용해에 내성이 있는 겔 유사 코팅의 존재(예컨대 특정 셀룰로오스)이다.Additional factors that are believed to affect the release of the drug from the formulation in the presence of ethanol include the compressibility of the formulation (eg, harder tablets are more resistant to ethanol than softer tablets), tablet compositions [eg, monolithic ( monolithic) tablet compositions are less resistant to ethanol than multiparticulate particle unit formulations sealed in gelatin capsules], and the presence of a gel-like coating that is resistant to dissolution in ethanol (such as certain celluloses).

따라서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 제제로부터의 약물의 방출에 대한 임의의 원하지 않은 에탄올의 효과를 방지하거나 또는 실질적으로 감소시키는 데에 사용할 수 있다. 예시적인 원하지 않는 효과는 용량 덤핑 및 서방 용해 프로필 변경을 포함한다.Thus, the sustained release formulations described herein can be used to prevent or substantially reduce the effect of any unwanted ethanol on the release of the drug from the formulation. Exemplary undesirable effects include dose dumping and slow release dissolution profile changes.

서방 프로필의 변경은 예컨대 에탄올 함유 음료와 함께 또는 이것 없이 약물을 투여한 후 변경된 혈중 혈장 농도 시간 곡선과 같은 약물의 생체 이용률 프로필에서 나타날 수 있다. 측정된 통상적인 변수는 높은 최대 약물 농도(C_max), 약물의 안전성 위험을 증가시킬 수 있는 증가, 치료 기간 말기에서의 약물 농도(C_min), 약물의 효능을 감소시킬 수 있는 감소이다. 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 0% 알콜과 비교시 40% 알콜과 함께 복용시 약 1.7 배의 C_max 평균 증가를 나타낸다. 이는 허용 가능한 것으로 고려되는데, 약물을 (표준 고지방식과 함께) 섭취한 개인 대 금식한(fasted) 개인의 C_max 비가 약 0.7에서 약 3.5로 변경될 수 있기 때문이다(평균 C_max 비는 약 1.5임). 따라서, 40% 에탄올과 함께 약물을 복용하는 것은 고지방식 후 약물을 복용하는 것과 유사한 효과가 있다. 20% 또는 4% 에탄올과 함께 약물을 복용하는 것은 각각 약 1.2 및 약 1.1의 평균 C_max 비로 나타난 바와 같이 고지방식보다 C_max에 대한 효과가 적다.Alteration of the sustained-release profile can be seen in the bioavailability profile of the drug, such as, for example, an altered plasma concentration time curve after administration of the drug with or without ethanol-containing beverages. Typical variables measured are high maximum drug concentration (C _max ), an increase that can increase the safety risk of the drug, drug concentration (C _min ) at the end of the treatment period, and a decrease that can decrease the efficacy of the drug. Sustained release formulation described herein shows an increase of about 1.7 times the average C _max when taken together with 0% to 40% alcohol in comparison with alcohol. This is considered acceptable because the C _max ratio of fasted individuals to individuals who have taken the drug (with standard high-fat diets) can change from about 0.7 to about 3.5 (average C _max ratio is about 1.5). being). Therefore, taking the drug with 40% ethanol has a similar effect to taking the drug after high fat diet. Taking the drug with 20% or 4% ethanol has less effect on C _max than the high fat diet, as indicated by the average C _max ratio of about 1.2 and about 1.1, respectively.

예시적인 시나리오에서, 에탄올에 의해 서방 프로필이 변경된 제제는 예컨대 투여 직후(예컨대 0 내지 6 시간 이내) 다량의 약물을 방출하여 의도했던 것보다 더 높은 C_max가 나올 수 있다. 약물이 독성이 있을 경우, 의도했던 것보다 더 높은 C_max는 사망을 비롯하여 환자에게 유해한 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 신속한 방출의 결과, 후속 방출에 더 적은 약물이 필요하게 되어 치료 기간 말기(즉 후속 용량의 투여 직전)에 의도했던 것보다 더 낮은 C_min이 나온다. 의도했던 것보다 더 낮은 C_min은 약물 효능 감소, 또는 심지어 환자의 병태 재발을 초래할 수 있는 약물 무효력을 가져올 수 있다.In an exemplary scenario, an agent whose sustained profile has been altered by ethanol may release a large amount of drug, eg immediately after administration (eg, within 0-6 hours), resulting in higher C _max than intended. If the drug is toxic, higher C _max than intended can cause adverse side effects, including death. As a result of this rapid release, fewer drugs are needed for subsequent release, resulting in lower C _min than intended at the end of the treatment period (ie, immediately before administration of the subsequent dose). Lower C _min than intended may result in drug efficacy that may lead to decreased drug efficacy, or even relapse of the patient's condition.

의도했던 것보다 더 높은 최대 약물 농도 C_max는 예컨대 의도했던 C_max보다 4 배 더 높은 농도일 수 있다. 의도했던 것보다 더 낮은 C_min은 예컨대 의도했던 C_min의 1/3 미만의 농도일 수 있다.The maximum drug concentration C _max higher than intended may be, for example, a concentration four times higher than the intended C _max . Lower C _min than intended may be, for example, a concentration less than 1/3 of the intended C _min .

2005년 10월 26일의 Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting에서, FDA 직원은 공지된 약물의 승인전 생체내 연구의 결과를 제시하였다. 40% 알콜을 함유하는 음료와 함께 약물을 복용하면 C_max가 5 배 증가하고, 20% 알콜을 함유하는 음료와 함께 동일 약물을 복용하면 C_max가 2 배가 됨을 연구는 증명하였다. 5% 알콜을 함유하는 음료와 함께 약물을 복용하면 평균 효과가 적지만, 1 이상의 개체는 C_max가 2 배가 되었다.At the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting of October 26, 2005, FDA staff presented the results of pre-approval in vivo studies of known drugs. Studies have shown that taking a drug with a beverage containing 40% alcohol increases the C _max by five times and that C _max doubles when taking the same drug with a beverage containing 20% alcohol. Taking the drug with a beverage containing 5% alcohol had a lower average effect, but one or more individuals doubled C _max .

따라서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 고농도에서 잠재적으로 유해한 효과를 갖는 약물의 안전성을 증가시키고, 오피오이드와 같은 쾌감 효과를 생성시키는 약물의 남용을 감소시키는 데에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 제제는 또한 (예컨대 치료에 유리한 수준보다 낮은) 감소된 수준의 약물이 환자의 건강에 역효과를 미칠 수 있는 상황에서 환자에 대한 유해를 감소시키거나 또는 방지하는 데에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 제제는 종종 좁은 치료 지수 약물로서 지칭되는 좁은 치료 범위 약물의 제제에 유용할 수 있다.Thus, the sustained release formulations described herein can be used to increase the safety of drugs that have potentially harmful effects at high concentrations and to reduce the abuse of drugs that produce pleasure effects such as opioids. The formulations described herein can also be used to reduce or prevent harm to a patient in situations where reduced levels of the drug (such as lower than therapeutically beneficial levels) can adversely affect the patient's health. The formulations described herein may be useful for formulations of narrow therapeutic range drugs, often referred to as narrow therapeutic index drugs.

본 명세서에 기재된 제제를 알콜 음료와 함께 섭취하거나, 또는 알콜 음료를 마시기 전 또는 후에 환자가 섭취하는 경우, 제제는 실질적으로 이의 서방 특성을 유지할 것이고, 생성되는 친수성 겔 매트릭스로부터 약물을 천천히 방출할 것이다. If a patient described herein is taken with an alcoholic beverage, or if the patient ingests before or after drinking an alcoholic beverage, the formulation will substantially retain its sustained release properties and will slowly release the drug from the resulting hydrophilic gel matrix. .

본 명세서에 기재된 제제는 에탄올의 존재 하에 용량 덤핑을 일으키지 않기 때문에, 이는 남용 잠재 약물 및 알콜 및/또는 약물 남용자에게 처방된 약물과 같이 에탄올과 함께 복용될 위험이 있는 약물의 제제, 또는 과량 복용시 유해하거나 또는 치명적인 부작용을 초래하는 약물의 제제에 사용할 수 있다. 이러한 약물의 예는 오피오이드를 포함한다. Since the formulations described herein do not cause dose dumping in the presence of ethanol, it is used in preparations of drugs that are at risk of being taken with ethanol, such as abuse potential drugs and drugs prescribed to alcohol and / or drug abusers, or when overdose It can be used in the preparation of drugs which cause harmful or fatal side effects. Examples of such drugs include opioids.

또한, 공황 장애(광장 공포증 동반 또는 비동반), 양극성 장애(조울병), 양극성 장애와 관련된 급성 조병성 또는 혼재성 에피소드, 간질, 편두통, 주의력 결핍 과다 활동 장애(ADHD), 우울증 및/또는 통증과 같은 병태를 치료받고 있는 환자는 일반 개체에 비해 알콜을 마실 가능성이 더 클 수 있다. 이는 술취한 상태에서 쾌감 효과를 경험하거나 및/또는 통증과 같은 이들의 병태의 증상을 제거 또는 경감하려는 환자의 요망의 결과일 수 있다.In addition, panic disorder (with or without accompany phobia), bipolar disorder (manic depression), acute manic or mixed episodes associated with bipolar disorder, epilepsy, migraine, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), depression and / or pain Patients who are treated for the same condition may be more likely to drink alcohol than regular individuals. This may be the result of a patient's desire to experience a pleasant effect in a drunken state and / or to eliminate or alleviate the symptoms of their condition, such as pain.

본 명세서에 기재된 제제로부터의 약물의 방출이 느리기 때문에, 환자(예컨대 약물 중독자)는 경구 흡입/섭취 또는 알콜 음료와 함께 하는 경구 섭취에 의해 통상적인 제제(예컨대 오피오이드 제제)를 남용함으로써 즉시 이용 가능할 수 있는 쾌감을 경험할 수 없을 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 약물 제제는 환자가 남용할 수 없거나, 또는 환자의 남용 가능성이 상당히 감소될 수 있다(예컨대 통상적인 오피오이드 제제와 비교시).Because of the slow release of drugs from the formulations described herein, patients (eg drug addicts) may be readily available by abuse of conventional formulations (eg opioid formulations) by oral inhalation / ingestion or oral intake with alcoholic beverages. You may not be able to experience that pleasure. Thus, the drug formulations described herein may not be abused by the patient, or the likelihood of abuse by the patient may be significantly reduced (such as compared to conventional opioid formulations).

예컨대, 본 명세서에 기재된 서방형 제제는 고상 제형을 분말로 분쇄하고, 95% 에탄올에 붓고, 생성된 용액을 물과 함께 음료 강도 에탄올로 희석시키고, 커피 또는 다른 종이 필터를 통한 여과에 의해 미용해 물질을 제거함으로써 제제로부터 약물이 추출되지 않게 한다. 독한 술의 에탄올 함량은 통상적으로 40 내지 45% 범위이다. 이 추출 방법은 제제로부터 추출된 약물을 주사함으로써, 오피오이드와 같은 서방형 제제로부터 약물을 남용하길 원하는 약물 중독자가 이용할 것으로 생각된다.For example, the sustained release formulations described herein can be used to grind the solid formulation into powder, pour into 95% ethanol, dilute the resulting solution with beverage strength ethanol with water, and cope with filtration through coffee or other paper filters. Removing the substance prevents the drug from being extracted from the formulation. Ethanol content of strong liquor typically ranges from 40 to 45%. This extraction method is believed to be used by drug addicts who wish to abuse drugs from sustained release formulations such as opioids by injecting drugs extracted from the formulation.

추가로, 약물이 장기간에 걸쳐 서방형 제제로부터 천천히 방출되기 때문에, 다수의 서방형 제제는 비교적 다량의 약물을 함유한다. 다량의 약물을 함유하는 서방형 제제는 일반적으로 소량의 약물을 함유하는 속방형 제제에 비해 실패시 환자에게 더욱 유해할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 약물 제제는 치료에 유리한 수준보다 높은 수준에서 유해하고 및/또는 치명적일 수 있는 약물의 안전성을 증가시킬 수 있다.In addition, many sustained release formulations contain relatively large amounts of drug because the drug is slowly released from the sustained release formulation over a long period of time. Sustained release formulations containing a large amount of drug are generally more harmful to the patient upon failure than immediate release formulations containing a small amount of drug. Thus, the drug formulations described herein may increase the safety of drugs that may be harmful and / or fatal at levels above the level advantageous for treatment.

4. 서방형 전달 시스템4. Sustained release delivery system

서방형 전달 시스템은 1 이상의 친수성 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물은 검, 예컨대 이종 다당류 검이며, 액체에 노출시 일정 속도로 약물을 방출하는 겔 매트릭스를 형성한다.Sustained release delivery systems include one or more hydrophilic compounds. In some embodiments, the hydrophilic compound is a gum, such as a heterologous polysaccharide gum, and forms a gel matrix that releases the drug at a constant rate upon exposure to liquid.

겔 매트릭스로부터의 약물의 방출 속도는 겔 매트릭스의 성분과 위장관 내 수상 사이의 약물 분배 계수에 따라 달라진다. 본 명세서에 기재된 조성물에서, 약물 대 친수성 화합물의 중량 비는 일반적으로 약 1:0.5 내지 약 1:25 범위, 또는 약 1:0.5 내지 약 1:20 범위이다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 친수성 화합물을 약 20 내지 약 80 중량%의 양으로, 약 20 내지 약 60 중량%의 양으로, 약 40 내지 약 60 중량%의 양으로, 또는 약 50 중량%의 양으로 포함한다.The rate of drug release from the gel matrix depends on the drug partition coefficient between the components of the gel matrix and the aqueous phase in the gastrointestinal tract. In the compositions described herein, the weight ratio of drug to hydrophilic compound is generally in the range from about 1: 0.5 to about 1:25, or from about 1: 0.5 to about 1:20. Sustained release delivery systems generally comprise a hydrophilic compound in an amount of about 20 to about 80 weight percent, in an amount of about 20 to about 60 weight percent, in an amount of about 40 to about 60 weight percent, or in an amount of about 50 weight percent Include as.

친수성 화합물은 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 예시적인 친수성 화합물은 검, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 수지, 폴리비닐 피롤리돈, 단백질 유도 화합물 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 검은 이종 다당류 검 및 동종 다당류 검, 예컨대 크산탄, 트래거캔스, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알기네이트, 한천, 구아(guar), 히드록시프로필 구아, 캐러기난, 로커스트 빈 검 및 겔란 검을 포함한다. 예시적인 셀룰로오스 에테르는 히드록시알킬 셀룰로오스 및 카르복시알킬 셀룰로오스, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 아크릴 수지는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물은 검, 예컨대 이종 다당류 검, 예컨대 크산탄 검 또는 이의 유도체이다. 크산탄 검의 유도체는 예컨대 디아실화 크산탄 검, 크산탄 검의 카르복시메틸 에스테르 및 크산탄 검의 프로필렌 글리콜 에스테르를 포함한다. The hydrophilic compound can be any known in the art. Exemplary hydrophilic compounds include gums, cellulose ethers, acrylic resins, polyvinyl pyrrolidones, protein derived compounds, and mixtures thereof. Exemplary black heteropolysaccharide gums and homopolysaccharide gums such as xanthan, tragacanth, pectin, acacia, karaya, alginate, agar, guar, hydroxypropyl guar, carrageenan, locust bean gum and gellan gum Include. Exemplary cellulose ethers include hydroxyalkyl celluloses and carboxyalkyl celluloses such as hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, carboxy methylcellulose and mixtures thereof. Exemplary acrylic resins include polymers and copolymers of acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate and methyl methacrylate. In some embodiments, the hydrophilic compound is a gum, such as a heterologous polysaccharide gum, such as xanthan gum or a derivative thereof. Derivatives of xanthan gum include, for example, diacylated xanthan gum, carboxymethyl esters of xanthan gum and propylene glycol esters of xanthan gum.

다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 가교제를 더 포함한다. 가교제는 친수성 화합물을 가교시켜 액체의 존재 하에 겔 매트릭스를 형성할 수 있는 화합물일 수 있다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 가교제를 약 0.5 내지 약 80 중량%의 양으로, 약 2 내지 약 54 중량%의 양으로, 약 20 내지 약 30 중량%의 양으로, 또는 약 25 중량%의 양으로 포함한다.In another embodiment, the sustained release delivery system further includes one or more crosslinkers. The crosslinker may be a compound capable of crosslinking the hydrophilic compound to form a gel matrix in the presence of a liquid. Sustained release delivery systems generally comprise a crosslinker in an amount of about 0.5 to about 80 weight percent, in an amount of about 2 to about 54 weight percent, in an amount of about 20 to about 30 weight percent, or in an amount of about 25 weight percent Include.

예시적인 가교제는 동종 다당류를 포함한다. 예시적인 동종 다당류는 갈락토만난 검, 예컨대 구아 검, 히드록시프로필 구아 검 및 로커스트 빈 검을 포함한다. 일부 구체예에서, 가교제는 로커스트 빈 검, 구아 검 또는 이의 유도체이다. 다른 구체예에서, 가교제는 알긴산 유도체 또는 히드로콜로이드이다.Exemplary crosslinkers include homopolysaccharides. Exemplary homopolysaccharides include galactomannan gums such as guar gum, hydroxypropyl guar gum and locust bean gum. In some embodiments, the crosslinking agent is locust bean gum, guar gum or derivatives thereof. In another embodiment, the crosslinker is an alginic acid derivative or hydrocolloid.

서방형 전달 시스템이 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 가교제를 포함하는 경우, 친수성 화합물 대 가교제의 비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다. When the sustained release delivery system includes at least one hydrophilic compound and at least one crosslinker, the ratio of hydrophilic compound to crosslinker is generally about 1: 9 to about 9: 1, or about 1: 3 to about 3: 1.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 양이온성 가교 화합물을 가교제 대신에 또는 가교제에 더해 사용할 수 있다. 양이온성 가교 화합물은 친수성 화합물을 가교시켜 액체의 존재 하에 겔 매트릭스를 형성하기에 충분한 양으로 사용할 수 있다. 양이온성 가교 화합물은 서방형 전달 시스템에 약 0.5 내지 약 30 중량%, 또는 약 5 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.In some embodiments, the sustained release delivery system includes one or more cationic crosslinking compounds. In some embodiments, cationic crosslinking compounds may be used in place of or in addition to crosslinking agents. The cationic crosslinking compound can be used in an amount sufficient to crosslink the hydrophilic compound to form a gel matrix in the presence of a liquid. The cationic crosslinking compound is present in the sustained release delivery system in an amount of about 0.5 to about 30 weight percent, or about 5 to about 20 weight percent.

예시적인 양이온성 가교 화합물은 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온, 및 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 보레이트, 브로마이드, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트 및 이의 혼합물을 비롯한 무기 염을 포함한다. 예컨대 양이온성 가교 화합물은 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산칼슘, 황산마그네슘, 플루오르화나트륨 또는 이의 혼합물 중 1 이상일 수 있다. Exemplary cationic crosslinking compounds include monovalent metal cations, polyvalent metal cations, and inorganic salts including alkali metal and / or alkaline earth metal sulfates, chlorides, borates, bromides, citrate, acetates, lactates and mixtures thereof. For example, cationic crosslinking compounds include calcium sulfate, sodium chloride, potassium sulfate, sodium carbonate, lithium chloride, tripotassium phosphate, sodium borate, potassium bromide, potassium fluoride, sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium chloride, sodium citrate, sodium acetate, calcium lactate, At least one of magnesium sulfate, sodium fluoride or a mixture thereof.

서방형 전달 시스템이 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 포함하는 경우, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다.When the sustained release delivery system includes at least one hydrophilic compound and at least one cationic crosslinking compound, the ratio of hydrophilic compound to cationic crosslinking compound is generally about 1: 9 to about 9: 1, or about 1: 3 to about 3: 1.

액체에 노출시 겔 매트릭스를 형성하는 화합물(예컨대 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 가교제; 또는 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 양이온성 가교 화합물)의 2가지 특성은 화합물/제제의 빠른 수화, 및 겔 강도가 높은 겔 매트릭스이다. 겔 매트릭스의 방출을 늦추는 데에 필요한 이들 2가지 특성은 화합물의 특정 조합(예컨대 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 가교제; 또는 1 이상의 친수성 화합물 및 1 이상의 양이온성 가교 화합물)에 의해 최대화된다. 예컨대 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)은 빠른 수화를 제공하는 물 위킹(water-wicking) 특성이 우수하다. 이에 의해 친수성 화합물과 친수성 화합물의 강성 나선형 구조체를 가교시킬 수 있는 재료(예컨대 가교제 및/또는 양이온성 가교 화합물)의 조합은 상승 작용하여 겔 매트릭스의 예상했던 것보다 더 높은 점도(즉, 높은 겔 강도)를 제공한다.Two properties of a compound that forms a gel matrix upon exposure to a liquid (such as at least one hydrophilic compound and at least one crosslinking agent; or at least one hydrophilic compound and at least one cationic crosslinking compound) may result in rapid hydration of the compound / formulation and gel strength. High gel matrix. These two properties necessary to slow the release of the gel matrix are maximized by certain combinations of compounds (such as at least one hydrophilic compound and at least one crosslinking agent; or at least one hydrophilic compound and at least one cationic crosslinking compound). For example, hydrophilic compounds (such as xanthan gum) have good water-wicking properties that provide fast hydration. Thereby the combination of materials capable of crosslinking the rigid helical structure of the hydrophilic compound with the hydrophilic compound (such as a crosslinking agent and / or cationic crosslinking compound) synergistically results in a higher viscosity (ie higher gel strength than expected) of the gel matrix. ).

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 당업계에 공지된 1 이상의 약학적 희석제를 더 포함한다. 예시적인 약학적 희석제는 단당류, 이당류, 다가 알콜 및 이의 혼합물, 예컨대 전분, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토오스 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 희석제는 수용성, 예컨대 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스 또는 이의 혼합물이다. 약학적 희석제 대 친수성 화합물의 비는 일반적으로 약 1:8 내지 약 8:1, 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 1 이상의 약학적 희석제를 약 20 내지 약 80 중량%, 예컨대 약 35 중량%의 양으로 포함한다. 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 약학적 희석제를 약 40 내지 약 80 중량%의 양으로 포함한다.In some embodiments, the sustained release delivery system further comprises one or more pharmaceutical diluents known in the art. Exemplary pharmaceutical diluents include monosaccharides, disaccharides, polyhydric alcohols and mixtures thereof such as starch, lactose, dextrose, sucrose, microcrystalline cellulose, sorbitol, xylitol, fructose and mixtures thereof. In another embodiment, the pharmaceutical diluent is water soluble, such as lactose, dextrose, sucrose or mixtures thereof. The ratio of pharmaceutical diluent to hydrophilic compound is generally about 1: 8 to about 8: 1, or about 1: 3 to about 3: 1. Sustained release delivery systems generally include one or more pharmaceutical diluents in an amount of about 20 to about 80 weight percent, such as about 35 weight percent. In another embodiment, the sustained release delivery system includes one or more pharmaceutical diluents in an amount of about 40 to about 80 weight percent.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 더 포함한다. 소수성 중합체는 친수성 화합물을 분쇄하지 않고 친수성 화합물의 수화를 늦추는 데에 충분한 양으로 사용할 수 있다. 예컨대 소수성 중합체는 서방형 전달 시스템에 약 0.5 내지 약 20 중량%의 양으로, 약 2 내지 약 10 중량%의 양으로, 약 3 내지 약 7 중량%의 양으로, 또는 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.In some embodiments, the sustained release delivery system further includes one or more hydrophobic polymers. The hydrophobic polymer can be used in an amount sufficient to slow the hydration of the hydrophilic compound without grinding the hydrophilic compound. For example, the hydrophobic polymer may be present in the sustained release delivery system in an amount of about 0.5 to about 20 weight percent, in an amount of about 2 to about 10 weight percent, in an amount of about 3 to about 7 weight percent, or in an amount of about 5 weight percent May exist.

예시적인 소수성 중합체는 알킬 셀룰로오스(예컨대 C_1-6 알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스), 다른 소수성 셀룰로오스 물질 또는 화합물(예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 폴리비닐 아세테이트 중합체(예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르부터 유도된 중합체 또는 공중합체, 제인, 왁스, 쉘락, 수소화 식물성유 및 이의 혼합물을 포함한다. 소수성 중합체는 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 프로필 셀룰로오스일 수 있다.Exemplary hydrophobic polymers include alkyl cellulose (such as C _1-6 alkyl cellulose, carboxymethylcellulose), other hydrophobic cellulose materials or compounds (such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate), polyvinyl acetate polymers (such as polyvinyl acetate Phthalates), polymers or copolymers derived from acrylic acid and / or methacrylic acid esters, zein, waxes, shellac, hydrogenated vegetable oils and mixtures thereof. The hydrophobic polymer can be for example methyl cellulose, ethyl cellulose or propyl cellulose.

본 명세서에 기재된 조성물을 1 이상의 습윤제(예컨대 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 수소화 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산, 수소화 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산), 1 이상의 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘), 1 이상의 완충제, 1 이상의 착색제 및/또는 다른 통상적인 성분과 추가로 혼합할 수 있다.The composition described herein comprises at least one wetting agent (such as polyethoxylated castor oil, polyethoxylated hydrogenated castor oil, polyethoxylated fatty acid from castor oil, polyethoxylated fatty acid from hydrogenated castor oil), It may further be mixed with a lubricant (such as magnesium stearate), one or more buffers, one or more colorants and / or other conventional ingredients.

일부 구체예에서, 약물을 포함하는 강건한 서방형 제제는 고상 제형, 예컨대 경구 투여 가능한 고상 제형, 예컨대 정제, 복수의 과립을 포함하는 캡슐, 설하 정제, 분말 또는 과립이다. 일부 구체예에서, 경구 투여 가능한 고상 제형은 정제이다. 정제는 임의로 장용 코팅 또는 소수성 코팅을 포함한다.In some embodiments, the robust sustained release preparations comprising the drug are solid dosage forms, such as orally administrable solid dosage forms, such as tablets, capsules comprising a plurality of granules, sublingual tablets, powders or granules. In some embodiments, the orally administrable solid dosage form is a tablet. Tablets optionally include enteric coatings or hydrophobic coatings.

5. 옥시모르폰을 포함하는 강건한 서방형 제제5. Robust Sustained Release Formulations Containing Oxymorphone

일구체예에서, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 옥시모르폰 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 진통 유효량을 포함한다.In one embodiment, the robust sustained release formulations described herein comprise an analgesic effective amount of oxymorphone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

옥시모르폰의 투여는 종종 4 시간마다의 투여 빈도를 필요로 하는 옥시모르폰의 경구 속방형 제제의 매우 낮은 생체 이용률에 의해 방해 받는다. 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제의 생체 이용률은 충분히 높아서, 강건한 서방형 제제를 1 일 단 1 회 또는 2 회 투여로 통증을 앓고 있는 환자의 치료에 사용할 수 있다.The administration of oxymorphone is often hindered by the very low bioavailability of the oral immediate release preparation of oxymorphone, which requires an administration frequency every four hours. The bioavailability of the robust sustained release formulations described herein is sufficiently high that the robust sustained release formulations can be used to treat patients suffering from pain with only one or two administrations per day.

옥시모르폰의 강건한 서방형 제제는 장기간 동안, 예컨대 8 내지 약 24 시간의 기간 동안, 또는 약 12 내지 약 24 시간의 기간 동안 통증을 경감하기에 충분한 양으로 투여한다.Robust sustained release formulations of oxymorphone are administered in an amount sufficient to relieve pain for a long period of time, such as for a period of 8 to about 24 hours, or for a period of about 12 to about 24 hours.

본 명세서에 기재된 옥시모르폰 서방 경구 고상 제형은 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회 또는 1 일 1 회 투여할 수 있다.The oxymorphone sustained release oral solid dosage forms described herein may be administered four times a day, three times a day, twice a day or once a day.

특정 구체예에서, 옥시모르폰을 포함하는 강건한 서방형 제제를 경구 섭취하고 이 제제를 위장 유체와 접촉시키면, 강건한 서방형 제제는 팽윤 및 겔화되어 옥시모르폰이 방출되는 친수성 겔 매트릭스를 형성한다. 겔 매트릭스의 팽윤은 제제의 벌크 밀도의 감소를 초래하고, 겔 매트릭스를 위 내용물 위에 뜨게 하는 데에 필요한 부력을 제공하여 옥시모르폰을 천천히 전달한다. 그 크기가 원래 제제의 크기에 따라 달라지는 친수성 매트릭스는 상당히 팽윤되어 유문 개구부 가까이에서 폐색될 수 있다. 옥시모르폰이 제제 전체에(그리고 결과적으로 겔 매트릭스 전체에) 분산되기 때문에, 일정량의 옥시모르폰이 친수성 겔 매트릭스 외부의 분산 또는 침식에 의해 생체내에서 단위 시간당 방출된다. 겔 매트릭스가 위 내에 부유한 상태로 있으면서 실질적으로 모든 옥시모르폰이 방출될 때까지 공정이 계속된다.In certain embodiments, upon oral ingestion of a robust sustained release formulation comprising oxymorphone and contact with the gastrointestinal fluid, the robust sustained release formulation swells and gels to form a hydrophilic gel matrix from which oxymorphone is released. Swelling of the gel matrix results in a decrease in the bulk density of the formulation and provides the buoyancy needed to float the gel matrix over the stomach contents, thus delivering oxymorphone slowly. Hydrophilic matrices whose size depends on the size of the original formulation can swell significantly and occlude near the pyloric opening. Since oxymorphone is dispersed throughout the formulation (and consequently throughout the gel matrix), an amount of oxymorphone is released per unit time in vivo by dispersion or erosion outside the hydrophilic gel matrix. The process continues until substantially all of the oxymorphone is released while the gel matrix remains suspended in the stomach.

특정 구체예에서, 제제의 성분 중 특정의 것, 예컨대 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 화학은, 성분들이 옥시모르폰의 용해도에 실질적으로 민감하지 않은 자기 완충제로 여겨지며, 위장관의 길이에 따라 pH가 변화하는 그런 화학이다. 또한, 성분들의 화학은 특정한 공지된 점막 점착(muco-adhesive) 물질, 예컨대 폴리카르보필과 유사한 것으로 여겨진다. 점막 점착 특성은 볼 전달 시스템에 바람직하다. 따라서, 강건한 서방형 제제는 위장관 내에서 무친과 약하게 상호 작용하여, 옥시모르폰의 일정한 전달 속도가 달성되는 다른 모드를 제공할 수 있다.In certain embodiments, the chemistry of certain of the components of the formulation, such as hydrophilic compounds (such as xanthan gum), is believed to be a magnetic buffer in which the components are not substantially sensitive to the solubility of oxymorphone and, depending on the length of the gastrointestinal tract, Is such a chemistry to change. In addition, the chemistry of the components is believed to be similar to certain known muco-adhesive materials such as polycarbophil. Mucoadhesive properties are desirable for ball delivery systems. Thus, robust sustained release formulations may weakly interact with mucin in the gastrointestinal tract, providing another mode in which a constant rate of delivery of oxymorphone is achieved.

일구체예에서, USP Procedure Drug Release USP 23(본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용함)에 의해 측정시, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 1 시간 후 약 15 내지 약 50 중량%의 옥시모르폰, 4 시간 후 약 45 내지 약 80 중량%의 옥시모르폰, 및 10 시간 후 약 80 중량% 이상의 옥시모르폰의 시험관내 용해 속도를 나타낸다. 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제의 시험관내 및 생체내 방출 특성은, 상이한 가소제를 사용하고 1 이상의 상이한 수불용성 및/또는 수용성 화합물의 혼합물을 사용하여 변경시킬 수 있는데, 코팅에 방출 변경 화합물을 제공하고 및/또는 코팅을 통해 통로를 제공하는 것 등에 의해 서방 필름의 두께를 변경시킨다.In one embodiment, the robust sustained release formulations described herein, as measured by USP Procedure Drug Release USP 23 (incorporated herein by reference in its entirety), contain about 15% to about 50% by weight of oxymor In vitro dissolution rates of the phone, about 45 to about 80 weight percent oxymorphone after 4 hours, and at least about 80 weight percent oxymorphone after 10 hours. The in vitro and in vivo release properties of the robust sustained release formulations described herein can be altered using different plasticizers and using a mixture of one or more different water insoluble and / or water soluble compounds, providing a release modifying compound for the coating. And / or vary the thickness of the sustained release film, such as by providing a passage through the coating.

일부 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 80 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 120 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의, 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 또는 약 25%의, 입자의 약 30% 이상의 직경이 약 53 미크론보다 작은 크산탄 검; 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 10%의 에틸 셀룰로오스 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.Some embodiments include about 1 to about 200 mg of oxymorphone hydrochloride, or about 5 to about 80 mg oxymorphone hydrochloride; And a sustained release solid dosage form comprising about 80 to about 200 mg of a sustained release delivery system, or about 120 to about 200 mg of a sustained release delivery system, or about 160 mg of a sustained release delivery system. The system comprises about 8.3 to about 41.7% locust bean gum, or about 25% locust bean gum; From about 8.3 to about 41.7% xanthan gum having at least about 30% of particles less than about 53 microns in diameter, or about 25% of xanthan gum having a diameter of at least about 30% of the particles less than about 53 microns; About 20 to about 55% dextrose, or about 35% dextrose; About 5 to about 20% calcium sulfate dihydrate, or about 10% calcium sulfate dihydrate; And about 2-10% ethyl cellulose or about 5% ethyl cellulose.

다른 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 80 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 120 내지 약 200 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 또는 약 25%의 크산탄 검(이의 입자의 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음); 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 약 10%의 에틸 셀룰로오스, 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.Other embodiments include about 1 to about 200 mg of oxymorphone hydrochloride, or about 5 to about 80 mg oxymorphone hydrochloride; And a sustained release solid dosage form comprising about 80 to about 200 mg of a sustained release delivery system, or about 120 to about 200 mg of a sustained release delivery system, or about 160 mg of a sustained release delivery system. The system comprises about 8.3 to about 41.7% locust bean gum, or about 25% locust bean gum; From about 8.3 to about 41.7% xanthan gum (at least about 30% of the xanthan gum particles can pass through a # 270 mesh sieve), or about 25% of xanthan gum (at least 30% of its particles are # 270 Can pass through a mesh sieve); About 20 to about 55% dextrose, or about 35% dextrose; About 5 to about 20% calcium sulfate dihydrate, or about 10% calcium sulfate dihydrate; And about 2 to about 10% ethyl cellulose, or about 5% ethyl cellulose.

일부 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 200 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의, 직경이 약 53 미크론 미만인 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 또는 약 25%의, 입자의 30% 이상의 직경이 약 53 미크론보다 작은 크산탄 검; 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 10%의 에틸 셀룰로오스, 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다. Some embodiments include about 1 to about 200 mg of oxymorphone hydrochloride, or about 5 to about 80 mg oxymorphone hydrochloride; And a sustained release solid dosage form comprising about 200 to about 420 mg of a sustained release delivery system, or about 300 to about 420 mg of a sustained release delivery system, or about 360 mg of a sustained release delivery system. The system comprises about 8.3 to about 41.7% locust bean gum, or about 25% locust bean gum; From about 8.3 to about 41.7% xanthan gum having at least about 30% of particles less than about 53 microns in diameter, or about 25% of xanthan gum having a diameter of at least 30% of the particles less than about 53 microns; About 20 to about 55% dextrose, or about 35% dextrose; About 5 to about 20% calcium sulfate dihydrate, or about 10% calcium sulfate dihydrate; And about 2-10% ethyl cellulose, or about 5% ethyl cellulose.

다른 구체예는 약 1 내지 약 200 ㎎의 옥시모르폰 염산염, 또는 약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염; 및 약 200 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템, 또는 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 강건한 서방형 고상 제형을 제공하는데, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7%의 로커스트 빈 검, 또는 약 25%의 로커스트 빈 검; 약 8.3 내지 약 41.7%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 또는 약 25%의 크산탄 검(이의 입자의 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음); 약 20 내지 약 55%의 덱스트로오스, 또는 약 35%의 덱스트로오스; 약 5 내지 약 20%의 황산칼슘 이수화물, 또는 약 10%의 황산칼슘 이수화물; 및 약 2 내지 10%의 에틸 셀룰로오스, 또는 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.Other embodiments include about 1 to about 200 mg of oxymorphone hydrochloride, or about 5 to about 80 mg oxymorphone hydrochloride; And a sustained release solid dosage form comprising about 200 to about 420 mg of a sustained release delivery system, or about 300 to about 420 mg of a sustained release delivery system, or about 360 mg of a sustained release delivery system. The system comprises about 8.3 to about 41.7% locust bean gum, or about 25% locust bean gum; From about 8.3 to about 41.7% xanthan gum (at least about 30% of the xanthan gum particles can pass through a # 270 mesh sieve), or about 25% of xanthan gum (at least 30% of its particles are # 270 Can pass through a mesh sieve); About 20 to about 55% dextrose, or about 35% dextrose; About 5 to about 20% calcium sulfate dihydrate, or about 10% calcium sulfate dihydrate; And about 2-10% ethyl cellulose, or about 5% ethyl cellulose.

환자에게 경구 투여시, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 하기 생체내 특성을 나타낸다: (a) 옥시모르폰의 최대 혈장 수준이 투여 후 약 2 내지 약 6 시간 이내에 일어나고; (b) 옥시모르폰 진통 효과의 지속 기간은 약 8 내지 약 24 시간이며; (c) 상대적인 옥시모르폰 생체 이용률은 옥시모르폰의 경구 투여 수용액에 비해 약 0.5 내지 약 1.5이다. Upon oral administration to a patient, the robust sustained release formulations described herein exhibit the following in vivo properties: (a) the maximum plasma level of oxymorphone occurs within about 2 to about 6 hours after administration; (b) the duration of the oxymorphone analgesic effect is from about 8 to about 24 hours; (c) The relative oxymorphone bioavailability is about 0.5 to about 1.5 compared to the aqueous solution of oral administration of oxymorphone.

본 명세서에 기재된 옥시모르폰 조성물은 본 명세서에 기재된 방법으로 단독 활성 약학적 화합물로서 투여할 수 있지만, 이는 통증에 대해 치료 효과적인 것으로 공지된 1 이상의 화합물과 함께 사용할 수도 있다.The oxymorphone composition described herein can be administered as the sole active pharmaceutical compound by the methods described herein, but it can also be used with one or more compounds known to be therapeutically effective for pain.

일구체예에서, 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 옥시모르폰 제제 중 1 이상으로 충전된 1 이상의 용기를 포함하는 약학적 키트가 제공된다. 상기 키트는 통증에 대해 치료 효과적이라고 당업계에 공지된 다른 약학적 화합물 및 사용을 위한 지시서를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, there is provided a pharmaceutical kit comprising one or more containers filled with one or more of the robust sustained release oxymorphone formulations described herein. The kit may further comprise instructions for use and other pharmaceutical compounds known in the art to be therapeutically effective for pain.

6. 강건한 서방형 제제의 제조6. Preparation of Robust Sustained-Release Formulations

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제는 습윤 과립화 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 명세서에 기재된 고상 제형은 제제의 직접 압축에 의해 또는 제제의 습윤 과립화에 의해 제조할 수 있다. The robust sustained release formulations described herein can be prepared by wet granulation methods. Solid dosage forms described herein can be prepared by direct compression of the formulation or by wet granulation of the formulation.

일부 구체예에서, 서방형 제제는 습윤 과립화 기술에 의해 제조한다. 습윤 과립화 기술, 성분(예컨대 친수성 화합물, 예컨대 크산탄 검, 가교제, 약학적 희석제, 양이온성 가교 화합물, 소수성 중합체 등)을 함께 혼합한 후, 1 이상의 액체(예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알콜)로 습윤화시켜 습윤화 덩어리를 제조하고, 이어서 이를 건조시킨다. 그 다음, 건조된 덩어리를 통상적인 장비를 이용하여 서방형 전달 시스템의 과립으로 분쇄한다. 그 후, 서방형 전달 시스템을 소정량 약물 및 임의로 1 이상의 습윤제, 1 이상의 윤활제, 1 이상의 완충제, 1 이상의 착색제 또는 다른 통상적인 성분과 혼합하여 과립화 조성물을 제조한다. 서방형 전달 시스템 및 약물을 예컨대 고전단 믹서로 블렌딩할 수 있다. 약물은 서방형 전달 시스템에 미세하게 그리고 균일하게 분산될 수 있다. 정제의 균일한 배취를 제조하기에 충분한 양의 과립화 조성물을 보통 압축 압력에서, 즉 약 2,000 내지 16,000 psi에서 통상적인 생산 규모의 타정기에서 정제시킨다. 혼합물은 이어서 액체에 노출시 수화되기 어려운 지점까지 압축해서는 안 된다. 서방형 전달 시스템을 제조하기 위한 예시적인 방법이 미국 특허 제4,994,276호, 제5,128,143호, 제5,135,757호, 제5,455,046호, 제5,512,297호 및 제5,554,387호에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.In some embodiments, sustained release formulations are prepared by wet granulation techniques. Wet granulation techniques, components (such as hydrophilic compounds such as xanthan gum, crosslinkers, pharmaceutical diluents, cationic crosslinking compounds, hydrophobic polymers, etc.) are mixed together and then one or more liquids (such as water, propylene glycol, glycerol, alcohols) Wet) to form a wetted mass, which is then dried. The dried mass is then ground into granules of a sustained release delivery system using conventional equipment. The sustained release delivery system is then mixed with a predetermined amount of drug and optionally one or more wetting agents, one or more lubricants, one or more buffers, one or more colorants, or other conventional ingredients to produce the granulation composition. Sustained release delivery systems and drugs can, for example, be blended with a high shear mixer. The drug may be finely and uniformly dispersed in the sustained release delivery system. An amount of granulation composition sufficient to produce a uniform batch of tablets is usually purified at compression pressure, ie, at a tablet press of a typical production scale at about 2,000 to 16,000 psi. The mixture should then not be compressed to the point where it is difficult to hydrate upon exposure to liquid. Exemplary methods for making sustained release delivery systems are disclosed in US Pat. Nos. 4,994,276, 5,128,143, 5,135,757, 5,455,046, 5,512,297, and 5,554,387, the disclosures of which are disclosed herein. Cite the entirety by reference.

서방형 전달 시스템이 비수용액, 예컨대 에탄올/에틸셀로오스 현탁액인 경우, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기가 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에 영향을 미침이 예상 밖으로 발견되었다.When the sustained release delivery system is a non-aqueous solution such as an ethanol / ethylcellulose suspension, it was unexpectedly found that the particle size of the hydrophilic compound (such as xanthan gum) affects the robustness and integrity of the formulation and the solid dosage form.

특히, 일부의 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 소입자(예컨대 직경 53 미크론 미만)는 비수용성 용매를 사용한 습윤 과립화에 의해 제조된 서방형 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에 영향을 미친다. 예컨대, 제제의 제조에 사용되는 크산탄 검이 특정 일부 미만의(예컨대 약 30%) 크산탄 검 소입자를 함유하는 경우, 서방형 제제는 실패인 것으로 밝혀졌다. 제제의 제조에 사용되는 크산탄 검 소입자의 일부가 특정 임계치를 충족하거나 또는 이를 초과하는 경우, 제제는 강건하며 실패하지 않은 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 직경이 53 미크론보다 작은 크산탄 검 입자 중 약 30%의 임계 일부가 충족되거나 또는 이를 초과하는 경우, 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에는 변화가 관찰되지 않는다(하기 표 4 참조).In particular, small particles of some hydrophilic compounds (such as xanthan gum) (such as less than 53 microns in diameter) affect the robustness and integrity of sustained release formulations and solid dosage forms prepared by wet granulation with a non-aqueous solvent. . For example, when the xanthan gum used to prepare the formulation contains less than a certain portion (eg about 30%) xanthan gum small particles, the sustained release formulation has been found to be a failure. If some of the xanthan gum small particles used in the preparation of the formulation meet or exceed a certain threshold, the formulation has been found to be robust and not to fail. For example, if a critical portion of about 30% of xanthan gum particles smaller than 53 microns in diameter are met or exceeded, no change is observed in the robustness and integrity of the formulation and solid formulation (see Table 4 below).

크산탄 검 입자 크기 및 임계 일부의 다른 조합을 또한 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제의 제조에 사용할 수 있음이 당업자에게는 명백하다. 예컨대 임계 일부가 약 30% 미만, 예컨대 약 5 내지 25%, 또는 약 10 내지 20%일 경우, 직경이 45, 38, 32, 25 또는 20 미크론보다 작은 크산탄 검 입자를 포함하는 제제는 강건할 수 있다. 임계 일부가 약 30% 초과, 예컨대 약 30 내지 100%, 또는 약 50 내지 90%일 경우, 직경이 63, 75, 90, 106, 125 또는 150 미크론보다 작은 크산탄 검 입자를 포함하는 제제는 강건할 수 있다. 비수용액으로 과립화된 서방형 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성은 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기 분포를 조절함으로써 개선시킬 수 있다. 친수성 화합물의 입자 크기 분포의 조절은 예컨대 특정 크기(예컨대 직경 53 미크론)보다 작은 입자가 통과하게 하는 체(예컨대 #270 메쉬 체)를 통해 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검) 입자를 스크리닝함으로써 달성할 수 있다. 그 다음, 소정 크기를 갖는 소정 일부의 입자를 갖는 이의 배취, 로트(lot) 및 조합을 강건한 서방형 제제의 제조를 위해 다른 성분과 함께 사용할 수 있다.It will be apparent to those skilled in the art that other combinations of xanthan gum particle sizes and some critical thresholds may also be used in the preparation of the robust sustained release formulations described herein. For example, if the critical portion is less than about 30%, such as from about 5 to 25%, or from about 10 to 20%, formulations comprising xanthan gum particles smaller than 45, 38, 32, 25 or 20 microns in diameter will be robust. Can be. When the critical portion is greater than about 30%, such as from about 30 to 100%, or from about 50 to 90%, formulations comprising xanthan gum particles smaller than 63, 75, 90, 106, 125 or 150 microns in diameter are robust. can do. The robustness and integrity of sustained-release formulations and solid dosage forms granulated with non-aqueous solutions can be improved by controlling the particle size distribution of hydrophilic compounds (such as xanthan gum). Control of the particle size distribution of the hydrophilic compound can be achieved by screening the hydrophilic compound (eg xanthan gum) particles, for example, through a sieve (eg # 270 mesh sieve) that allows particles smaller than a particular size (eg 53 microns in diameter) to pass through. have. Thereafter, batches, lots and combinations thereof having some of the particles having a certain size may be used with other ingredients for the production of robust sustained release formulations.

대안적으로, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)은 소정의 입자 분포를 가지도록 제조할 수 있는데, 이러한 경우 스크리닝 또는 다른 가공이 필요하지 않다. 또한, 소정 입자 크기 분포(예컨대 평균 입자 크기, 중간 입자 크기, 최소 입자 크기, 최대 입자 크기 또는 이의 조합)를 갖는 친수성 화합물을 외부 공급원, 예컨대 상업적 제조자 또는 판매자로부터 받을 수 있다. Alternatively, hydrophilic compounds (such as xanthan gum) can be prepared to have a desired particle distribution, in which case no screening or other processing is required. In addition, hydrophilic compounds having a predetermined particle size distribution (eg, average particle size, median particle size, minimum particle size, maximum particle size, or a combination thereof) can be received from external sources such as commercial manufacturers or vendors.

서방형 전달 시스템을 물 또는 임의의 다른 수용액을 사용하여 습윤 과립화하는 경우, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기는 서방형 제제 및 고상 제형의 강건함 및 무결성에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다(하기 표 5 참조).When the sustained release delivery system is wet granulated with water or any other aqueous solution, the particle size of the hydrophilic compound (such as xanthan gum) does not appear to affect the robustness and integrity of the sustained release formulation and the solid dosage form. (See Table 5 below).

정제화 전 약학적 제제의 평균 입자 크기는 약 50 내지 약 400 미크론, 또는 약 185 내지 약 265 미크론이다. 약학적 제제의 평균 밀도는 약 0.3 내지 약 0.8 g/㎖, 또는 약 0.5 내지 약 0.7 g/㎖이다. 약학적 제제로부터 형성된 정제는 일반적으로 경도가 약 6 내지 약 8 kg이다.The average particle size of the pharmaceutical formulation before tableting is about 50 to about 400 microns, or about 185 to about 265 microns. The average density of the pharmaceutical formulation is about 0.3 to about 0.8 g / ml, or about 0.5 to about 0.7 g / ml. Tablets formed from pharmaceutical formulations generally have a hardness of about 6 to about 8 kg.

고상 제형의 제조에서 정제화 단계를 직접 압축 대신에 습윤 과립화를 이용하여 수행하는 경우, 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 입자 크기는 고상 제형의 강건함 및 용해 특성에 영향을 미치지 않는다.When the tableting step in the preparation of a solid dosage form is carried out using wet granulation instead of direct compression, the particle size of the hydrophilic compound (such as xanthan gum) does not affect the robustness and dissolution properties of the solid dosage form.

일부 구체예에서, 내부 코어 상의 서방 코팅은 1 이상의 약물을 포함한다. 예컨대 약물을 포함하는 내부 코어를 액체에 노출시 일정 속도로 약물을 방출하는 서방 필름으로 코팅할 수 있다.In some embodiments, the sustained release coating on the inner core comprises one or more drugs. For example, the inner core containing the drug may be coated with a sustained release film that releases the drug at a constant rate upon exposure to the liquid.

일구체예에서, 서방 코팅은 1 이상의 수불용성 화합물을 포함한다. 수불용성 화합물은 소수성 중합체일 수 있다. 소수성 중합체는 서방형 전달 시스템에 사용되는 소수성 중합체와 동일 또는 상이할 수 있다. 예시적인 소수성 중합체는 알킬 셀룰로오스(예컨대 C_1-6 알킬 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스), 다른 소수성 셀룰로오스 물질 또는 화합물(예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 폴리비닐 아세테이트 중합체(예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르로부터 유도된 중합체 또는 공중합체, 제인, 왁스(단독 또는 지방 알콜과의 혼합물), 쉘락, 수소화 식물성유 및 이의 혼합물을 포함한다. 소수성 중합체는 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 프로필 셀룰로오스일 수 있다. 강건한 서방형 제제는 중량 증가가 약 1 내지 약 20 중량%가 되도록 수불용성 화합물로 코팅할 수 있다.In one embodiment, the sustained release coating comprises one or more water insoluble compounds. The water insoluble compound may be a hydrophobic polymer. The hydrophobic polymer may be the same or different from the hydrophobic polymer used in the sustained release delivery system. Exemplary hydrophobic polymers include alkyl cellulose (such as C _1-6 alkyl cellulose, carboxymethylcellulose), other hydrophobic cellulose materials or compounds (such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate), polyvinyl acetate polymers (such as polyvinyl acetate Phthalates), polymers or copolymers derived from acrylic acid and / or methacrylic acid esters, zein, waxes (alone or mixtures with fatty alcohols), shellac, hydrogenated vegetable oils and mixtures thereof. The hydrophobic polymer can be for example methyl cellulose, ethyl cellulose or propyl cellulose. Robust sustained release formulations may be coated with a water insoluble compound such that the weight gain is between about 1 and about 20 weight percent.

서방 코팅은 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 혼합물과 같은 1 이상의 가소제를 더 포함할 수 있다.The sustained release coating may further comprise one or more plasticizers, such as triethyl citrate, dibutyl phthalate, propylene glycol, polyethylene glycol or mixtures thereof.

서방 코팅은 또한 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물과 같은 1 이상의 수용성 화합물을 함유할 수 있다. 서방 코팅은 1 이상의 수용성 화합물을 약 1 내지 약 6 중량%의 양으로, 예컨대 약 3 중량%의 양으로 포함할 수 있다.Sustained release coatings may also contain one or more water soluble compounds such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose or mixtures thereof. Sustained release coatings may include one or more water soluble compounds in an amount of about 1 to about 6 weight percent, such as in an amount of about 3 weight percent.

약물 코어 상에 수불용성 화합물의 수성 분산액을 분무함으로써 서방 코팅을 약물 코어에 도포할 수 있다. 약물 코어는 예컨대 약물 및 1 이상의 결합제의 혼합 분말을 건식 또는 습윤 과립화함으로써; 불활성 비드(bead)를 약물 및 1 이상의 결합제로 코팅함으로써; 또는 약물 및 1 이상의 스퍼로나이징제(spheronizing agent)의 혼합 분말을 스퍼로나이징함으로써 제조된 과립화 조성물일 수 있다. 예시적인 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다. 예시적인 스퍼로나이징제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 내부 코어는 과립을 압축하거나 또는 약물 포함 분말을 압축하여 제조된 정제일 수 있다.Sustained release coatings may be applied to the drug core by spraying an aqueous dispersion of the water insoluble compound onto the drug core. The drug core can be, for example, by dry or wet granulation of a mixed powder of drug and one or more binders; By coating inert beads with the drug and one or more binders; Or a granulation composition prepared by spheroidizing a mixed powder of drug and one or more spheroonizing agents. Exemplary binders include hydroxypropylmethylcellulose. Exemplary spurizing agents include microcrystalline cellulose. The inner core may be a tablet made by compressing the granules or by compressing the drug containing powder.

다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 본 명세서에 기재된 바의 서방 코팅으로 코팅한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 본 명세서에 기재된 바의 소수성 중합체로 코팅한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 장용 코팅, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트 또는 이의 혼합물로 코팅한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의, 1 이상의 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 본 명세서에 기재된 바의 소수성 중합체로 코팅하고, 본 명세서에 기재된 바의 장용 코팅으로 더 코팅한다. 본 명세서에 기재된 구체예 중 임의의 것에서, 본 명세서에 기재된 바의, 약물 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물은 서방 필름 위에 또는 아래에, 소수성 코팅 위에 또는 아래에, 및/또는 장용 코팅 위에 또는 아래에 도포할 수 있는 친수성 코팅으로 임의로 코팅할 수 있다. 예시적인 친수성 코팅은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.In another embodiment, a composition comprising one or more drugs and a sustained release delivery system as described herein is coated with a sustained release coating as described herein. In another embodiment, a composition comprising one or more drugs and a sustained release delivery system, as described herein, is coated with a hydrophobic polymer as described herein. In another embodiment, a composition comprising one or more drugs and a sustained release delivery system, as described herein, is prepared by enteric coatings such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinylacetate phthalate, methacrylic acid aerials. Coating with coalescing, shellac, hydroxypropylmethylcellulose succinate, cellulose acetate trimelliate or mixtures thereof. In another embodiment, a composition comprising one or more drugs and a sustained release delivery system as described herein is coated with a hydrophobic polymer as described herein and further coated with an enteric coating as described herein. . In any of the embodiments described herein, a composition comprising a drug and a sustained release delivery system, as described herein, may be on or under a sustained release film, on or under a hydrophobic coating, and / or on an enteric coating or It can optionally be coated with a hydrophilic coating which can be applied below. Exemplary hydrophilic coatings include hydroxypropylmethylcellulose.

본 발명을 임의의 이론에 의해 구속시키려는 것은 아니지만, 약물 서방형 제제를 경구 섭취하고 제제를 위장 유체와 접촉시킬 때, 서방형 제제는 팽윤 및 겔화되어 약물이 방출되는 친수성 겔 매트릭스를 형성시킨다. 겔 매트릭스의 팽윤은 제제의 벌크 밀도의 감소를 초래하고, 겔 매트릭스를 위 내용물 위에 뜨게 하는 데에 필요한 부력을 제공하여 약물을 천천히 전달한다. 그 크기가 원래 제제의 크기에 따라 달라지는 친수성 매트릭스는 상당히 팽윤되어 유문 개구부 가까이에서 폐색될 수 있다. 약물이 제제 전체에(그리고 결과적으로 겔 매트릭스 전체에) 분산되기 때문에, 일정량의 약물이 친수성 겔 매트릭스 외부의 분산 또는 침식에 의해 생체내에서 단위 시간당 방출될 수 있다. 이 현상을 0차 방출 프로필 또는 0차 속도론이라고 지칭한다. 겔 매트릭스가 위 내에 부유한 상태로 있으면서 실질적으로 모든 약물이 방출될 때까지 공정이 계속된다.While not wishing to be bound by any theory, the sustained release formulation swells and gels to form a hydrophilic gel matrix from which the drug is released, when orally ingesting the drug sustained release formulation and bringing the formulation into contact with the gastrointestinal fluid. Swelling of the gel matrix results in a decrease in the bulk density of the formulation and provides the buoyancy needed to float the gel matrix onto the stomach contents, resulting in slow drug delivery. Hydrophilic matrices whose size depends on the size of the original formulation can swell significantly and occlude near the pyloric opening. Since the drug is dispersed throughout the formulation (and consequently throughout the gel matrix), an amount of drug can be released per unit time in vivo by dispersion or erosion outside the hydrophilic gel matrix. This phenomenon is referred to as zero order emission profile or zero order kinetics. The process continues until the gel matrix remains suspended in the stomach and substantially all of the drug is released.

본 발명을 임의의 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 제제의 성분 중 특정의 것, 예컨대 친수성 화합물(예컨대 크산탄 검)의 화학은, 성분들이 약물의 용해도에 실질적으로 민감하지 않은 자기 완충제로 여겨지며, 위장관의 길이에 따라 pH가 변화하는 그런 화학이다. 또한, 성분들의 화학은 특정한 공지된 점막 점착 물질, 예컨대 폴리카르보필과 유사한 것으로 여겨진다. 점막 점착 특성은 볼 전달 시스템에 바람직하다. 따라서, 강건한 서방형 제제는 위장관 내에서 무친과 잠재적으로 약하게 상호 작용하여, 약물의 일정한 전달 속도가 달성되는 다른 모드를 제공할 수 있다.While not wishing to be bound by any theory, the chemistry of certain of the components of the formulation, such as hydrophilic compounds (such as xanthan gum), is considered a magnetic buffer in which the components are not substantially sensitive to the solubility of the drug, and the gastrointestinal tract It is such a chemical that the pH changes over the length of the. In addition, the chemistry of the components is believed to be similar to certain known mucoadhesive materials such as polycarbophil. Mucoadhesive properties are desirable for ball delivery systems. Thus, robust sustained release formulations may potentially interact weakly with mucin in the gastrointestinal tract, providing another mode in which a constant rate of delivery of the drug is achieved.

상기 논의한 2가지 현상(친수성 겔 매트릭스 및 점막 점착 특성)은 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제가 무친 및 위장관 유체와 상호 작용할 수 있으며 약물의 일정한 속도로 전달하는 가능한 기전이다.The two phenomena discussed above (hydrophilic gel matrix and mucoadhesive properties) are possible mechanisms by which the robust sustained release formulations described herein can interact with odorless and gastrointestinal fluids and deliver drugs at a constant rate.

7. 강건한 서방형 제제의 유용성7. Usefulness of Robust Sustained Release Formulations

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제 및 고상 제형은 제제 실패의 경우 환자에게 위험을 가져오는 약물의 제제에 유용하다. 본 명세서에 기재된 제제 및 제제를 포함하는 고상 제형은 제제 실패의 경우 환자에게 위험을 가져오는 약물의 제공(예컨대 처방, 투여)에 유용하다. 이러한 약물의 예는 예컨대 오피오이드, 예컨대 옥시모르폰을 포함한다.The robust sustained release formulations and solid dosage forms described herein are useful in the formulation of drugs that pose a risk to the patient in case of formulation failure. Solid formulations comprising the formulations and formulations described herein are useful for the provision (eg, prescription, administration) of drugs that pose a risk to the patient in case of formulation failure. Examples of such drugs include, for example, opioids such as oxymorphone.

본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제 및 고상 제형은 약물로 치료를 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게 약물(예컨대 옥시모르폰과 같은 오피오이드)의 강건한 서방형 제제의 치료 유효량을 처방 및/또는 투여함으로써 병태(예컨대 통증)를 치료하는 데에 유용하다. 치료 유효량은 병태의 제거 또는 병태의 경감(즉, 강건한 서방형 제제의 투여 전에 존재했던 증상에 비한 증상의 감소)에 충분한 양이다.The robust sustained release formulations and solid dosage forms described herein may be formulated and / or administered by a therapeutically effective amount of a robust sustained release formulation of the drug (eg, an opioid such as oxymorphone) to a patient capable of drinking ethanol while being treated with the drug. It is useful for treating conditions (such as pain). The therapeutically effective amount is an amount sufficient to eliminate the condition or to reduce the condition (ie, to reduce the symptoms compared to those present before the administration of the robust sustained release formulation).

본 명세서에 기재된 제제 및 고상 제형은 본 명세서에 기재된 방법으로 단독 활성 약학적 조성물로서 투여할 수 있지만, 이는 또한 병태에 대해 치료 효과적인 것으로 공지된 1 이상의 화합물 및/또는 조성물과 함께 사용할 수 있다.The formulations and solid dosage forms described herein may be administered as the sole active pharmaceutical composition by the methods described herein, but they may also be used with one or more compounds and / or compositions known to be therapeutically effective for the condition.

본 명세서에 기재된 약물 제제 중 1 이상을 포함하는 약학적 키트가 제공된다. 약학적 키트는 예컨대 본 명세서에 기재된 강건한 서방형 제제 및/또는 고상 제형 중 1 이상으로 충전된 1 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 병태에 대해 치료 효과적인 것으로 당업계에 공지된 다른 약학적 화합물, 및 사용을 위한 지시서를 더 포함할 수 있다.There is provided a pharmaceutical kit comprising one or more of the drug formulations described herein. The pharmaceutical kit may, for example, comprise one or more containers filled with one or more of the robust sustained release formulations and / or solid dosage forms described herein. The kit may further comprise other pharmaceutical compounds known in the art as therapeutically effective for the condition, and instructions for use.

하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 하는 것으로서, 청구 범위를 한정하려는 것은 아니다.The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the claims.

일부 실험은 오피오이드, 예컨대 옥시모르폰 및 옥시코돈과 용량, 용해도 및 다른 물리화학적 특성이 유사한 알부테롤 설페이트를 사용하여 수행하였다.Some experiments were performed using albuterol sulfate, which is similar in capacity, solubility and other physicochemical properties to opioids such as oxymorphone and oxycodone.

실시예 1Example 1

에탄올/에틸셀룰로오스 과립화를 이용하는 TIMERx-N® 서방형 전달 시스템의 제조Preparation of TIMERx-N® Sustained Release Delivery System Using Ethanol / Ethylcellulose Granulation

본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제4,994,276호, 제5,128,143호 및 제5,554,387호에 개시된 것과 관련된 절차에 따라 TIMERx-N® 서방형 전달 시스템의 로트를 제조하였다.Lots of TIMERx-N® sustained release delivery systems were prepared following procedures associated with those disclosed in US Pat. Nos. 4,994,276, 5,128,143, and 5,554,387, which are incorporated herein by reference in their entirety.

일련의 메쉬 체를 이용하여 크산탄 검의 로트(오스트리아 퍼호벤 소재 정분즐라우어 또는 미국 일리노이스주 시카고 소재 씨피 켈코 제품)에 대해 입자 크기 시험을 하였다. 이들 체는 직경이 53 미크론보다 작은 입자(미세 입자)를 통과하게 하는 #270 메쉬 체를 포함하였다. 체를 통과하는 크산탄 검 입자의 중량 분획(즉, 미세 크산탄 검의 분획)을 측정하였다. 그 다음, 공지된 미세 크산탄 검 입자의 분획을 갖는 배취를 제조하였다. 고속 믹서/과립화기에서 3 분 동안 소정량의 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 황산칼슘 및 덱스트로오스를 건식 블렌딩하여 TIMERx-N®을 제조하였다. 에틸 셀룰로오스를 에틸 알콜에 용해시켜 소수성 중합체(에틸셀룰로오스)의 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 건식 블렌딩된 혼합물에 첨가하고, 이어서 초퍼(chopper)/임펠러를 작동시키면서 재료를 4 분 동안 과립화하였다. 그 다음, 유동층 건조기에서 LOD(건조시 손실)가 9 중량% 미만이 되도록(예컨대 통상적인 LOD는 ∼3 내지 5%임) 과립을 건조시켰다. 그 다음 1.0 ㎜(0.040") 스크린을 이용하여 과립을 분쇄하였다. 서방형 부형제의 성분을 하기 표 1에 기재한다.A series of mesh sieves were used for particle size testing on lots of xanthan gum (a fraction zlauer from Perhoven, Austria or Cfi Kelco, Chicago, Illinois, USA). These sieves included a # 270 mesh sieve that allowed the passage of particles (fine particles) smaller than 53 microns in diameter. The weight fraction of the xanthan gum particles passing through the sieve (ie, the fraction of the fine xanthan gum) was measured. A batch with a fraction of the known fine xanthan gum particles was then prepared. TIMERx-N® was prepared by dry blending a predetermined amount of xanthan gum, locust bean gum, calcium sulfate and dextrose in a high speed mixer / granulator for 3 minutes. Ethyl cellulose was dissolved in ethyl alcohol to prepare a slurry of hydrophobic polymer (ethylcellulose). The slurry was added to the dry blended mixture, and then the material was granulated for 4 minutes while running the chopper / impeller. The granules were then dried in a fluid bed dryer so that the LOD (loss on drying) was less than 9% by weight (eg conventional LOD was ˜3-5%). The granules were then ground using a 1.0 mm (0.040 ") screen. The components of the sustained release excipients are described in Table 1 below.

TIMERx-N® 조성물TIMERx-N® Composition 성분ingredient %% 1. 크산탄 검2. 로커스트 빈 검3. 황산칼슘4. 덱스트로오스5. 에틸 셀룰로오스6. 에틸 알콜Xanthan gum 2. Locust Bean Sword 3. Calcium sulfate 4. Dextrose 5. Ethyl cellulose 6. Ethyl alcohol 252510355∼20^* 252510355-20 ^* * 가공 중에 제거됨* Removed during machining

실시예 2Example 2

수과립화를Water granulation 이용하는 Used TIMERxTIMERx -- M50AM50A ® 서방형 전달 시스템의 제조® Sustained Release Delivery System

본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,399,358호에 개시된 것과 관련된 절차에 따라 TIMERx-M50A® 서방형 전달 시스템의 로트를 제조하였다.Lots of TIMERx-M50A® sustained release delivery systems were prepared according to procedures associated with those disclosed in US Pat. No. 5,399,358, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

미세 입자의 분획이 공지된 크산탄 검 배취를 실시예 1에 따라 제조하였다. 고속 믹서/과립화기에서 3 분 동안 소정량의 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 황산칼슘 및 만니톨을 건식 블렌딩하여 TIMERx-M50A®을 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서 물을 건식 블렌딩된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가 3 분 동안 과립화하였다. 그 다음, 유동층 건조기에서 건조시 손실(LOD)이 약 6 중량% 미만이 되도록 과립을 건조시켰다. 통상적인 LOD는 ∼3 내지 5%였다. 그 다음, 0.065" 스크린을 이용하여 과립을 분쇄하였다. 서방형 전달 시스템의 성분을 하기 표 2에 기재한다.Xanthan gum batches with known fractions of fine particles were prepared according to Example 1. TIMERx-M50A® was prepared by dry blending an amount of xanthan gum, locust bean gum, calcium sulfate and mannitol in a high speed mixer / granulator for 3 minutes. Water was added to the dry blended mixture with the chopper / impeller running and the mixture was granulated for an additional 3 minutes. The granules were then dried so that the loss on drying (LOD) in the fluid bed dryer was less than about 6% by weight. Typical LOD was-3-5%. The granules were then ground using a 0.065 "screen. The components of the sustained release delivery system are described in Table 2 below.

TIMERx-M50A® 조성물TIMERx-M50A® Composition 성분ingredient %% 크산탄 검로커스트 빈 검만니톨황산칼슘물Xanthan gum locus bean gum mannitol calcium sulfate 20304010∼30-40^* 20304010-30-40 ^* * 가공 중에 제거됨* Removed during machining

실시예 3Example 3

다양한 양의 미세 크산탄 검을 포함하는 서방형 제제 및 고상 제형의 제조Preparation of sustained release formulations and solid dosage forms comprising varying amounts of fine xanthan gum

알부테롤 셀페이트, ProSolv SMCC® 90(규화 미정질 셀룰로오스, 미국 뉴욕주 패터슨 소재 제이알에스 파르마 엘피 제품) 및 TIMERx-N® 또는 TIMERx-M50A®을 각각 #20 메쉬 체를 통해 스크리닝하여 서방형 제제를 제조하였다. 실시예 1 및 2에 따라 각각 제조된 알부테롤 셀페이트, ProSolv SMCC® 90 및 TIMERx-N® 또는 TIMERx-M50A®을 Patterson-Kelley P/K Blendmaster V-Blender에서 11 분 동안 블렌딩하였다. Pruv™(나트륨 스테아릴 푸마레이트, 미국 뉴욕주 패터슨 소재 제이알에스 파르마 엘피 제품)을 이 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 블렌딩하였다. 블렌딩된 과립을 5/16" 라운드 표준 오목 경사 에지 공구(5/16" round standard concave beveled edge tooling)를 이용하여 정제 프레스 상에서 224.0 ㎎ 및 ∼11 Kp로 압축하였다. 최종 정제 조성물을 하기 표 3에 기재한다.Sustained-release formulations were screened by # 20 mesh sieves of albuterol sulphate, ProSolv SMCC® 90 (silicated microcrystalline cellulose, JALS Parma Elphi, Paterson, NY) and TIMERx-N® or TIMERx-M50A®, respectively, through a # 20 mesh sieve Prepared. Albuterol sulfate, ProSolv SMCC® 90 and TIMERx-N® or TIMERx-M50A®, prepared according to Examples 1 and 2, respectively, were blended for 11 minutes in Patterson-Kelley P / K Blendmaster V-Blender. Pruv ™ (sodium stearyl fumarate, JRS Parma Elphi, Paterson, NY) was added to this mixture and the mixture was blended for 5 minutes. The blended granules were compressed to 224.0 mg and ˜11 Kp on a tablet press using 5/16 "round standard concave beveled edge tooling. The final tablet composition is listed in Table 3 below.

정제 조성물Tablet composition 성분ingredient %% ㎎/정제Mg / tablet 알부테롤 설페이트TIMERx-N® 또는 TIMERx-M50A®ProSolv SMCC® 90Pruv™Albuterol sulfate TIMERx-N® or TIMERx-M50A® ProSolv SMCC® 90Pruv ™ 17.971.48.91.817.971.48.91.8 40.0160.020.04.040.0160.020.04.0

실시예 4Example 4

다양한 양의 미세 크산탄 검을 포함하는 고상 제형의 용해 프로필 측정Determination of Dissolution Profile of Solid Forms Containing Various Amounts of Fine Xanthan Gum

TIMERx-N® 및 TIMERx-M50A® 서방형 전달 시스템을 포함하는 알부테롤 셀페이트 정제를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 900 ㎖의 5 mM 인산칼륨 완충액(pH 4.5) 중에서 USP Apparatus 2 용해 시험기를 이용하여 정제의 용해 프로필을 평가하였다. 용액을 50 r.p.m.에서 교반하였다. 일련의 약 1.5 ㎖ 샘플을 14 시간 이하의 기간 동안 소정 간격으로 배출시켰다. An albuterol sulphate tablet comprising a TIMERx-N® and TIMERx-M50A® sustained release delivery system was prepared as described in Example 3. The dissolution profile of the tablets was evaluated using a USP Apparatus 2 dissolution tester in 900 mL of 5 mM potassium phosphate buffer, pH 4.5. The solution was stirred at 50 r.p.m. A series of about 1.5 ml samples were discharged at predetermined intervals for a period of up to 14 hours.

Phenomenex® SecurityGuard™ C18(4×3.0 ㎜) 보호 컬럼을 이용한 후 Water Symmetry® C18 컬럼(4.6×25 ㎜)(또는 등가물)을 이용하여 모든 정제의 약물 방출을 RP-HPLC에 의해 모니터링하였다. 모니터링 파장을 226 ㎚로 설정하였다. 이동상은 85:10:5 v/v 비의 완충액:아세토니트릴:메탄올로 구성되었다. 완충액은 1 ℓ의 H₂O 중 1 ㎖의 트리에틸아민 및 1 ㎖의 트리플루오로아세트산으로 구성되었다. 컬럼 온도는 30℃였고, 유속을 1.5 ㎖/분으로 설정하였다. 각각의 시점에서 방출된 약물의 %를 측정하기 위해, 그 시점에서 취한 샘플의 농도를 표준 용액의 농도와 비교하였다. 45 ㎎의 알부테롤 셀페이트를 100 ㎖의 50 mM 인산칼륨 완충액(pH 4.5)에 용해시킨 후 이 용액을 5 ㎖ 취하여 이를 추가의 50 mM 인산칼륨 완충액(pH 4.5)으로 50 ㎖로 희석함으로써 표준 용액을 제조하였다.Drug release of all tablets was monitored by RP-HPLC using a Phenomenex® SecurityGuard ™ C18 (4 × 3.0 mm) guard column followed by a Water Symmetry® C18 column (4.6 × 25 mm) (or equivalent). The monitoring wavelength was set to 226 nm. The mobile phase consisted of a buffer: acetonitrile: methanol in an 85: 10: 5 v / v ratio. The buffer consisted of 1 ml of triethylamine and 1 ml of trifluoroacetic acid in 1 L of H ₂ O. The column temperature was 30 ° C. and the flow rate was set to 1.5 ml / min. To determine the percentage of drug released at each time point, the concentration of the sample taken at that time point was compared with that of the standard solution. Standard solution by dissolving 45 mg of albuterol sulphate in 100 ml of 50 mM potassium phosphate buffer (pH 4.5) followed by 5 ml of this solution and diluting it to 50 ml with additional 50 mM potassium phosphate buffer (pH 4.5). Was prepared.

입자 크기 분포가 상이한 크산탄 검을 포함하는 알콜/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N®로 제조된 정제를 사용한 용해 실험의 결과를 하기 표 4에 나타낸다.The results of dissolution experiments using tablets made with alcohol / ethylcellulose granulation TIMERx-N® comprising xanthan gum with different particle size distributions are shown in Table 4 below.

에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N® 중 13.7% 및 27.9%의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 거의 즉시 약물의 거의 전량을 방출하였다. 이는 원하지 않는 용량 덤핑의 예이다. 31.6% 이상의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 예상한 서방 방식으로 용해되었다. 상기 표 4의 데이터는, 약 31.6 내지 약 88.8%의 미세 크산탄 검 입자를 함유하는 제제의 용해 프로필에는 실질적인 차이가 없는 것으로 보임을 시사한다.Tablets containing 13.7% and 27.9% fine xanthan gum in ethanol / ethylcellulose granulation TIMERx-N® almost immediately released almost the entire amount of drug. This is an example of unwanted dose dumping. Tablets containing at least 31.6% fine xanthan gum were dissolved in the expected sustained manner. The data in Table 4 above suggests that there appears to be no substantial difference in dissolution profiles of formulations containing from about 31.6 to about 88.8% of fine xanthan gum particles.

입자 크기 분포가 상이한 크산탄 검을 포함하는 수과립화 TIMERx-M50A®로 제조된 정제를 사용한 용해 실험의 결과를 하기 표 5에 나타낸다.The results of dissolution experiments using tablets made with water granulation TIMERx-M50A® containing xanthan gum with different particle size distributions are shown in Table 5 below.

크산탄 검을 포함하는 수과립화 TIMERx-M50A® 제제의 직접 압축에 의해 제조된 정제는 크산탄 검 입자 크기에 민감하지 않다. 상기 표 5의 데이터는, 제제 제조 공정에서 크산탄 검을 물로 과립화할 경우, 입자 크기가 180 미크론 미만인 크산탄 검으로 제조된 정제와 75 미크론 미만인 크산탄 검으로 제조된 정제의 용해 프로필 사이에는 실질적인 차이가 없는 것으로 보임을 시사한다.Tablets made by direct compression of water granulation TIMERx-M50A® formulations comprising xanthan gum are not sensitive to xanthan gum particle size. The data in Table 5 above shows a substantial difference between the dissolution profiles of tablets made with xanthan gum with a particle size less than 180 microns and tablets made with xanthan gum with less than 75 microns when the xanthan gum is granulated with water in the formulation preparation process. Implies that there seems to be no.

하기 표 6은 #270(미세) 메쉬 크산탄 검 입자의 상이한 분획을 포함하는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 서방형 제제의 직접 압축 및 과립화에 의해 제조된 정제의 용해 프로필을 나타낸다.Table 6 below shows the dissolution profiles of tablets prepared by direct compression and granulation of ethanol / ethylcellulose granulated sustained release formulations comprising different fractions of # 270 (fine) mesh xanthan gum particles.

정제화 단계에서 직접 압축 또는 습윤 과립화를 이용하여 제조된 TIMERx-N® 포함 정제의 용해 프로필의 비교는, 정제를 직접 압축에 의해 제조할 경우, 그러나 습윤 과립화에 의해 제조하지 않을 경우, 정제의 강건함은 크산탄 검 입자 크기에 민감한 것으로 보임을 보여준다. 27.9%의 미세 입자를 포함하는 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N®을 포함하는 정제는 습윤 과립화를 이용하여 정제화할 경우, 그러나 직접 압축을 이용하여 정제화하지 않을 경우, 소정의 용해 프로필을 가졌다. 미세 크산탄 검의 분획이 약 30%를 초과할 경우, 에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 제제의 직접 압축으로 소정의 용해 프로필을 갖는 정제가 제조되었다.A comparison of the dissolution profiles of TIMERx-N® containing tablets made using direct compression or wet granulation in the tableting step, if the tablets were prepared by direct compression, but not by wet granulation, Robustness seems to be sensitive to xanthan gum particle size. Ethanol / Ethylcellulose Granulation with 27.9% Fine Particles Tablets comprising TIMERx-N® had a predetermined dissolution profile when tableted using wet granulation, but not tableted using direct compression. . If the fraction of fine xanthan gum exceeds about 30%, a tablet with the desired dissolution profile was prepared by direct compression of the ethanol / ethylcellulose granulation formulation.

실시예 5Example 5

다양한 양의 미세 크산탄 검을 포함하는 고상 제형의 에탄올 내성Ethanol Resistance of Solid Forms Containing Various Amounts of Fine Xanthan Gum

알부테롤 셀페이트의 TIMERx-N® 제제의 정제를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 각각의 제제의 용해 프로필을 실시예 4에 기재된 바와 같이 측정하였다. 알콜의 존재 하에 40% 에탄올 및 60% 0.1M HCl의 매질을 용해 모델로서 이용하였다. 서방형 제제가 우선 약물 방출을 시작하는 상부 위장관/위 영역의 생물학적 환경을 모방하도록 0.1M HCl을 선택하였다. Tablets of TIMERx-N® formulations of albuterol sulphate were prepared as described in Example 3. The dissolution profile of each formulation was measured as described in Example 4. A medium of 40% ethanol and 60% 0.1M HCl in the presence of alcohol was used as the dissolution model. 0.1 M HCl was chosen to mimic the biological environment of the upper gastrointestinal tract / stomach area where the sustained release formulations first initiate drug release.

상기 설명한 방법에 따라 USP II형 용해 장치를 이용하여 용해 실험을 수행하였다. 입자 크기 분포가 상이한 크산탄 검을 포함하는 알콜/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N®로 제조된 정제를 사용한 용해 실험의 결과를 하기 표 7에 나타낸다.Dissolution experiments were performed using a USP Type II dissolution apparatus according to the method described above. The results of dissolution experiments using tablets made with alcohol / ethylcellulose granulation TIMERx-N® comprising xanthan gum with different particle size distributions are shown in Table 7 below.

에탄올/에틸셀룰로오스 과립화 TIMERx-N® 중 28%의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 거의 즉시 약물의 거의 전량을 방출하였다. 이는 원하지 않는 용량 덤핑의 예이다. 35% 이상의 미세 크산탄 검을 포함하는 정제는 예상한 서방 방식으로 용해되었다. 상기 표 7의 데이터는, 약 86%의 미세 크산탄 검 입자를 함유하는 제제가 표준 완충액보다는 40% 에탄올 용액에 약간 더 느리게 용해되긴 하지만, 약 35% 내지 약 86%의 미세 크산탄 검 입자를 함유하는 제제의 용해 프로필에는 실질적인 차이가 없는 것으로 보임을 시사한다.Tablets containing 28% fine xanthan gum in ethanol / ethylcellulose granulation TIMERx-N® almost immediately released almost all of the drug. This is an example of unwanted dose dumping. Tablets containing at least 35% fine xanthan gum were dissolved in the expected sustained manner. The data in Table 7 shows that from about 35% to about 86% fine xanthan gum particles, although formulations containing about 86% fine xanthan gum particles dissolve slightly slower in 40% ethanol solution than standard buffer It appears that there is no substantial difference in the dissolution profile of the containing formulation.

따라서, 약 30% 이상의 미세 크산탄 검을 함유하는 제제는 강건한 용해 특성을 나타내며, 음료 강도 에탄올의 존재 및 부재 하에 서방 방식으로 용해된다.Thus, formulations containing at least about 30% fine xanthan gum exhibit robust dissolution properties and dissolve in a sustained manner in the presence and absence of beverage strength ethanol.

실시예 6Example 6

강건한 서방형 옥시모르폰 제제 및 고상 제형의 제조Preparation of Robust Sustained Release Oxymorphone Formulations and Solid Forms

고속 믹서/과립화기에서 수 분 동안 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 황산칼슘 이수화물 및 덱스트로오스를 건식 블렌딩하여 조절 방출 전달 시스템을 제조하였다. 에틸 셀룰로오스를 알콜과 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서 슬러리를 건조 블렌딩된 혼합물에 첨가하고, 수 분 동안 과립화하였다. 그 다음, LOD(건조시 손실)가 약 10 중량% 미만이 되도록 과립을 건조시켰다. 그 다음 스크린을 이용하여 과립을 분쇄하였다. 서방형 전달 시스템의 제조에 사용되는 성분의 상대량을 하기 표 8A에 기재한다.A controlled release delivery system was prepared by dry blending xanthan gum, locust bean gum, calcium sulfate dihydrate and dextrose for several minutes in a high speed mixer / granulator. Ethyl cellulose was mixed with alcohol to prepare a slurry. The slurry was added to the dry blended mixture with the chopper / impeller running and granulated for several minutes. The granules were then dried so that the LOD (loss on drying) was less than about 10% by weight. The granules were then ground using the screen. The relative amounts of the components used to make the sustained release delivery system are listed in Table 8A below.

부형제Excipient 제제의 %% Of formulation 로커스트 빈 검, FCCLocust bean gum, FCC 25.025.0 크산탄 검, NFXanthan Gum, NF 25.025.0 덱스트로오스, USPDextrose, USP 35.035.0 황산칼슘 이수화물, NFCalcium Sulfate Dihydrate, NF 10.010.0 에틸셀룰로오스, NFEthyl Cellulose, NF 5.05.0 알콜, SD3A(무수)Alcohol, SD3A (anhydrous) (10)10 총gun 100.0100.0

상기 표 8A에 나타낸 조절 방출 전달 시스템을 이용하여 40 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함하는 정제를 제조하였다. 정제당 성분의 양을 하기 표 8B에 기재한다.Tablets containing 40 mg of oxymorphone hydrochloride were prepared using the controlled release delivery system shown in Table 8A above. The amount of refined sugar component is shown in Table 8B below.

성분ingredient 정제당 양(㎎)Refined sugar amount (mg) 옥시모르폰 HCl, USP(㎎)Oxymorphone HCl, USP (mg) 4040 TIMERx-N® 서방형 전달 시스템TIMERx-N® sustained release delivery system 160160 규화 미정질 셀룰로오스, N.F.Silicified microcrystalline cellulose, N.F. 2020 나트륨 스테아릴 푸마레이트, N.F.Sodium stearyl fumarate, N.F. 22 코팅되지 않은 약물 생성물의 총 이론 중량Total theoretical weight of uncoated drug product 222222 메틸파라벤Methylparaben 0.081400.08140 오파드라이(Opadry)(착색됨)Opadry (colored) 8.888.88 오파드라이(투명)Opadray (transparent) 1.111.11 최종 약물 생성물의 총 이론 중량(코팅됨)Total theoretical weight of final drug product (coated) 232.07232.07

실시예 7Example 7

분말화된 서방형 옥시모르폰 정제의 추출 내성Extraction Resistance of Powdered Sustained Release Oxymorphone Tablets

40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 TIMERx-N® 서방형 제제의 정제에 대해 정맥 투여 경로로 남용 가능성을 시험하였다. 인간, 예컨대 제제를 남용하려 하는 약물 중독자는 정제로부터 오피오이드를 추출하여 생성된 용액을 주입하려고 시도할 수 있다.Tablets of TIMERx-N® sustained release formulations containing 40 mg of oxymorphone were tested for abuse by the intravenous route of administration. Humans, such as drug addicts who want to abuse the agent, may attempt to inject the resulting solution by extracting the opioid from the tablet.

40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 TIMERx-N® 서방형 제제의 정제를 실시예 6의 절차에 따라 제조하고, 분말로 분쇄하였다. 물 추출 시험에서, 생성된 분말을 30 ㎖의 물에 분산시키고, 5 초 동안 교반하였다. 95% 에탄올/물 추출 시험에서, 생성된 분말을 15 ㎖의 95% 에탄올에 분산시키고, 5 초 동안 교반한 후, 추가 15 ㎖의 물로 희석하였다. 95% 에탄올 추출 시험에서, 생성된 분말을 30 ㎖의 95% 에탄올에 분산시키고, 5 초 동안 교반하였다. 각각의 시험에서, 생성된 용액을 종이 필터를 통해 여과하기 전에 15 분 동안 놓아 두었다. 여과된 용액으로부터 나온 옥시모르폰 회수물을 Zorbax® XDB-C18 컬럼 및 230 ㎚로 설정된 UV 검출기를 이용하여 40℃에서 HPLC를 이용하여 측정하였다. 각각의 시험으로부터 나온 옥시모르폰의 회수물을 하기 표 9에 나타낸다.Tablets of TIMERx-N® sustained release formulations containing 40 mg of oxymorphone were prepared according to the procedure of Example 6 and ground to a powder. In the water extraction test, the resulting powder was dispersed in 30 ml of water and stirred for 5 seconds. In the 95% ethanol / water extraction test, the resulting powder was dispersed in 15 mL of 95% ethanol, stirred for 5 seconds and then diluted with an additional 15 mL of water. In a 95% ethanol extraction test, the resulting powder was dispersed in 30 ml of 95% ethanol and stirred for 5 seconds. In each test, the resulting solution was left for 15 minutes before filtering through a paper filter. Oxymorphone recovery from the filtered solution was measured using HPLC at 40 ° C. using a Zorbax® XDB-C18 column and a UV detector set to 230 nm. The recovery of oxymorphone from each test is shown in Table 9 below.

정제refine 하기 중 추출 후 회수된 용량(%)Volume recovered after extraction in% 물water 95% 에탄올/물95% ethanol / water 95% 에탄올95% ethanol 123123 3.33.83.33.33.83.3 14.813.311.314.813.311.3 87.385.382.587.385.382.5 평균Average 3.53.5 13.013.0 85.085.0

입자의 30% 이상이 #270 메쉬 체를 통과할 수 있는 크산탄 검으로 제조된 TIMERx-N®로 제제화된 40 ㎎의 옥시모르폰을 포함하는 서방형 제제를 분말화하고, 물로 추출하였으며, 15 분 후 약 3 내지 4%의 옥시모르폰이 물로 방출되었다. 정제를 95% 에탄올에 적하한 후, 이를 섭취 가능한 농도로 희석함으로써 남용을 모방하기 위해, 분말화된 정제를 우선 5 초 동안 95% 에탄올에 현탁시킨 후, 물로 희석하여 47.5% 에탄올 용액을 제공하였다. 이 실험에서, 15 분 후 약 11 내지 15%의 옥시모르폰이 물/에탄올 용액에 방출되었다. 이에 따라, 입자의 30% 이상이 #270 메쉬 체를 통과할 수 있는 크산탄 검으로 제조된 TIMERx-N®로 제제화된, 분말화된 40 ㎎의 옥시모르폰 정제는 1 이상의 가능한 남용 시나리오에서 추출에 내성이 있었다.Sustained-release formulations containing 40 mg of oxymorphone formulated with TIMERx-N® made of xanthan gum, wherein at least 30% of the particles could pass through a # 270 mesh sieve, were powdered and extracted with water, 15 After 3 minutes, about 3-4% of oxymorphone was released into water. To mimic abuse by dropping tablets into 95% ethanol and diluting them to edible concentrations, the powdered tablets were first suspended in 95% ethanol for 5 seconds and then diluted with water to provide a 47.5% ethanol solution. . In this experiment, about 11-15% of oxymorphone was released in water / ethanol solution after 15 minutes. Accordingly, powdered 40 mg oxymorphone tablets formulated with TIMERx-N® made with xanthan gum, which can pass through # 270 mesh sieve, where at least 30% of the particles can pass through, extract in one or more possible abuse scenarios. Was resistant to.

실시예 8Example 8

음료 강도 에탄올의 존재 하의 서방형 옥시모르폰 정제의 용해 프로필Dissolution Profile of Sustained-Release Oxymorphone Tablets in the Presence of Drink Strength Ethanol

서방형 40 ㎎ 옥시모르폰 정제를 실시예 6에 기재된 대로 제조하였다. 4%, 20% 및 40% 에탄올 농도에서 500 ㎖의 0.1N HCl 및 에탄올/0.1N HCl 용액 중에서 12 개 정제의 세트에 대해 용해 시험을 수행하였다. 상기 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 옥시모르폰 방출을 측정하였다.Sustained release 40 mg oxymorphone tablets were prepared as described in Example 6. Dissolution testing was performed on a set of 12 tablets in 500 ml of 0.1N HCl and ethanol / 0.1N HCl solution at 4%, 20% and 40% ethanol concentrations. Oxymorphone release was measured by HPLC as described above.

정제는 모든 매질 중에서 용해 시험을 거쳐도 무손상 상태로 남아 있었다. 방출된 옥시모르폰의 평균 농도를 하기 표 10A에 나타낸다. 0.1N HCl 매질에 대한 에탄올 용해 매질에 대한 유사성 인자(f₂)를 표준 방법을 이용하여 계산하였는데, 이 결과는 약물 방출 속도가 용해 매질 중 에탄올의 양과 역 상관 관계에 있음을 시사한다. 용해 매질의 에탄올 함량 증가는 약물 방출 속도를 적당히 감소시켰다.The tablets remained intact after dissolution testing in all media. The average concentration of oxymorphone released is shown in Table 10A below. Similarity factor (f ₂ ) for ethanol dissolution media for 0.1 N HCl media was calculated using standard methods, suggesting that the drug release rate is inversely correlated with the amount of ethanol in the dissolution medium. Increasing the ethanol content of the dissolution medium moderately reduced the rate of drug release.

용해 시험의 결과를 하기 표 10A에 정리한다.The results of the dissolution test are summarized in Table 10A below.

40% 이하의 에탄올의 존재는 서방형 40 ㎎ 옥시모르폰 정제의 용해 프로필에 유의적으로 영향을 미치지 않았다. 4% 에탄올의 존재는 에탄올 부재 하의 이의 용해 프로필에 비해 40 ㎎ 서방형 옥시모르폰 정제의 용해 프로필에 비유의적인 효과가 있었다. 옥시모르폰 방출은 용해 매질 중 에탄올의 양과 역 상관 관계에 있었다. 용해 매질 중 20% 및 40% 에탄올의 존재는 옥시모르폰의 방출을 늦췄는데, 옥시모르폰은 여전히 조절된 방식으로 방출되었다. 0% 및 40% 사이의 에탄올 농도에서 용량 덤핑은 관찰되지 않았다. 따라서, 본 명세서에 기재된 서방형 제제를 포함하는 정제는 적어도 40% 이하의 에탄올의 존재 하에 조절된 방식으로 옥시모르폰을 방출하였다.The presence of up to 40% ethanol did not significantly affect the dissolution profile of the sustained release 40 mg oxymorphone tablets. The presence of 4% ethanol had a non-significant effect on the dissolution profile of the 40 mg sustained release oxymorphone tablets compared to its dissolution profile in the absence of ethanol. Oxymorphone release was inversely correlated with the amount of ethanol in the dissolution medium. The presence of 20% and 40% ethanol in the dissolution medium slowed the release of oxymorphone, while oxymorphone was still released in a controlled manner. No dose dumping was observed at ethanol concentrations between 0% and 40%. Thus, tablets comprising sustained release formulations described herein released oxymorphone in a controlled manner in the presence of at least 40% or less ethanol.

0.1N HCl 및 에탄올 용액 중 40 ㎎ 옥시모르폰 서방형 제제의 용해 프로필에 대한 유사성 인자(f₂)Similarity Factor (f ₂ ) for Dissolution Profile of 40 mg Oxymorphone Sustained-Release Formulation in 0.1N HCl and Ethanol Solution 매질medium 4% 에탄올4% ethanol 20% 에탄올20% ethanol 40% 에탄올40% ethanol 0.1N HCl에 비한 수치Figures relative to 0.1 N HCl 9797 6060 4545

0.1N HCl 매질(0% 에탄올)에 비한 에탄올 함유 매질에 대한 유사성 인자는 4%, 20% 및 40% 에탄올 용액에 대해 각각 97, 60 및 45였다. 따라서, 옥시모르폰 정제는 에탄올의 음료 강도 농도에 내성이 있고, 적어도 40% 이하의 에탄올의 존재 하에 용량 덤핑을 일으키지 않았다.Similarity factors for ethanol containing media relative to 0.1 N HCl media (0% ethanol) were 97, 60 and 45 for 4%, 20% and 40% ethanol solutions, respectively. Thus, oxymorphone tablets are resistant to beverage strength concentrations of ethanol and do not cause dose dumping in the presence of at least 40% or less ethanol.

실시예Example 9 9

서방형 Sustained release 옥시모르폰Oxymorphone 정제로부터 나온 From tablets 옥시모르폰의Oxymorphone 생체 이용률에 대한 에탄올의 효과 Effect of Ethanol on Bioavailability

240 ㎖의 40%, 20%, 4% 및 0%(물) 에탄올과 공동 투여시 옥시모르폰 40 ㎎ 서방정의 약동학을 평가하기 위한 연구에 건강한 지원자를 이용하였다.Healthy volunteers were used in the study to evaluate the pharmacokinetics of oxymorphone 40 mg sustained-release tablet when co-administered with 240 ml of 40%, 20%, 4% and 0% (water) ethanol.

연구 설계는 28 개 개체에서 랜덤화, 오픈 라벨, 단일 용량, 4 주기 크로스오버로 실시하였다. 옥시모르폰의 오피오이드 효과를 차단하기 위해, 날트렉손 HCl(50 ㎎)을 각각의 옥시모르폰 투여 약 12 및 2 시간 전에 투여하고, 투여 12 시간 후에 재차 투여하였다. 투여 전 적어도 8 시간 동안 개체들을 밤새 금식시켰다. 투여 1 시간 전부터 투여 후 1 시간까지를 제외하고는 물을 무제한으로 제공하였다. 표준 식사를 투여 4 시간 및 10 시간 후 제공하였다.The study design was performed on 28 subjects with randomization, open label, single dose, 4 cycle crossover. To block the opioid effect of oxymorphone, naltrexone HCl (50 mg) was administered about 12 and 2 hours prior to each oxymorphone administration and again 12 hours after administration. Subjects were fasted overnight for at least 8 hours prior to dosing. Unlimited water was provided except 1 hour before dosing and 1 hour after dosing. Standard meals were given 4 and 10 hours after dosing.

옥시모르폰 40 ㎎ 서방정을 240 ㎖의 A) 40% 에탄올, B) 20% 에탄올, C) 4% 에탄올 또는 D) 0% 에탄올과 함께 4번의 각각의 경우에 대해 투여하였다. 연속 혈액 샘플을 투여 0 내지 48 시간 후에 얻었다. 혈장 샘플에 대해 옥시모르폰을 어세이하였다. 옥시모르폰에 대한 약동학 변수를 데이터 평가를 위한 비구분 방법을 이용하여 정의하였다. 자연 대수 변형 C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf에 대한 점 추정값 및 90% 신뢰 구간(CI)을 최소 제곱법(LSMean)을 이용하여 계산하였다. 개체가 투여 간격(0 내지 12 시간) 동안 구토한 임의의 치료는 1차 약동학 분석에서 제외시켰다.Oxymorphone 40 mg sustained-release tablets were administered for each of the four cases with 240 ml of A) 40% ethanol, B) 20% ethanol, C) 4% ethanol or D) 0% ethanol. Continuous blood samples were obtained 0-48 hours after administration. Oxymorphone was assayed for plasma samples. Pharmacokinetic parameters for oxymorphone were defined using non-differential methods for data evaluation. Point estimates and natural 90% confidence intervals (CI) for the natural logarithmic strains C _max , AUC ₀ _-t and AUC ₀ _- _inf were calculated using the least square method (LSMean). Any treatment in which the subject vomited during the dosing interval (0-12 hours) was excluded from the primary pharmacokinetic analysis.

30 개 개체를 연구에 등록하였다. 25 개 개체가 연구를 완료하였고, 이는 이들 개체가 모든 4 가지 치료를 받았음을 의미한다. 투여 간격(0 내지 12 시간) 내에 구토한 개체는 치료를 약동학적 분석으로부터 제외해야 했다. 치료 A(40% 에탄올)에 대해 0 내지 12 시간 사이에 구토한 개체가 10 개 있었고, 치료 B(20% 에탄올)에 대해 0 내지 12 시간 사이에 구토한 개체가 5 개 있었다. 치료 C(4% 에탄올) 또는 D(0% 에탄올)에 대해 구토한 개체는 없었다. 개체가 구토한 경우 치료로부터 개체 데이터를 제외한 각각의 치료에 대한 평균 혈장 농도-시간 데이터를 하기 표 11에 나타낸다.Thirty subjects were enrolled in the study. Twenty-five subjects completed the study, which means that they received all four treatments. Subjects vomiting within the dosing interval (0-12 hours) had to exclude treatment from pharmacokinetic analysis. There were 10 individuals vomiting between 0 and 12 hours for Treatment A (40% ethanol) and 5 individuals vomiting between 0 and 12 hours for Treatment B (20% ethanol). No subjects vomited for Treatment C (4% ethanol) or D (0% ethanol). Mean plasma concentration-time data for each treatment except individual data from the treatment when the subject vomited was shown in Table 11 below.

약동학적 변수의 통계 분석을 하기 표 12에 제시한다.Statistical analysis of pharmacokinetic parameters is presented in Table 12 below.

개체가 0 내지 12 시간 사이에 구토하지 않고 연구를 완료한 이들 치료에 대한 기하학적 평균 비(GMR) 및 90% CI를 하기 표 13에 나타낸다.The geometric mean ratio (GMR) and 90% CI for these treatments in which the subject completed the study without vomiting between 0 and 12 hours are shown in Table 13 below.

표 11의 평균 혈장 농도-시간 데이터는, 40% 및 20% 에탄올 치료로 0% 에탄올 치료에 비해 처음 4 내지 6 시간 동안 더 높은 혈장 농도가 생성됨을 보여준다. 4% 에탄올 치료 평균 혈장 농도는 0% 에탄올 치료에 대한 것과 유사하였다. 모든 데이터는 투여 16 내지 48 시간 후와 유사하였다. 2차 피크가 4% 및 0% 에탄올 치료에 대해 5 시간에서, 그리고 모든 4 개 치료에 대해 12 시간에서 관찰되었다. 40% 에탄올 치료 평균 혈장 농도는 0.5 내지 6 시간에서 0%, 4% 또는 20%보다 높았지만, 그 다음 농도는 감소하였고 8 내지 12 시간에서 다른 3 개의 치료보다 더 낮았다. C_max는 에탄올 치료와 직접 관련되는 것으로 보인 유일한 약동학적 변수였다(표 12). 상기 표 13에 나타낸 비로부터, C_max의 증가가 0% 에탄올 치료에 비해 40% 에탄올, 20% 에탄올 및 4% 에탄올 치료에 대해 각각 70%, 31% 및 7%임을 알 수 있다. AUC_0-t 및 AUC_0-inf에서의 변화는 0% 에탄올에 비해 에탄올 치료에 대해 1 내지 13% 범위였다(표 13). C_max 외에, 다양한 치료 사이에서 약동학적 변수에 대한 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.Average plasma concentration-time data in Table 11 shows that 40% and 20% ethanol treatment produced higher plasma concentrations during the first 4-6 hours compared to 0% ethanol treatment. 4% ethanol treatment Average plasma concentrations were similar to those for 0% ethanol treatment. All data were similar to 16-48 hours after dosing. Secondary peaks were observed at 5 hours for 4% and 0% ethanol treatment and at 12 hours for all 4 treatments. 40% ethanol treatment mean plasma concentrations were higher than 0%, 4% or 20% at 0.5-6 hours, but then the concentrations were decreased and lower than the other three treatments at 8-12 hours. C _max was the only pharmacokinetic variable that appeared to be directly related to ethanol treatment (Table 12). From the ratios shown in Table 13, it can be seen that the increase in C _max is 70%, 31% and 7% for 40% ethanol, 20% ethanol and 4% ethanol treatment, respectively, compared to 0% ethanol treatment. Changes in AUC _0-t and AUC _0-inf ranged from 1 to 13% for ethanol treatment compared to 0% ethanol (Table 13). In addition to C _max , no significant differences in pharmacokinetic variables were observed between the various treatments.

구토 여부와 관계 없이 모든 개체의 분석을 하기 표 14 및 표 15에 제시하였다. 구토를 제외하지 않은 각각의 치료에 대한 평균 혈장 농도-시간 데이터를 하기 표 14에 나타낸다.Analysis of all individuals with or without vomiting is presented in Tables 14 and 15 below. Mean plasma concentration-time data for each treatment without vomit are shown in Table 14 below.

개체가 구토한 치료(n=25)를 제외하지 않은 평균 혈장 농도-시간 프로필(표 14)은 5 시간에서 2차 피크를 갖는 40% 에탄올 치료를 보여주었는데, 이는 15 개 개체만을 나타낸 표 11에서는 명백하지 않았다. 20% 에탄올 치료(n=25)는 20 개 개체를 나타낸 표 11과 유사한 것으로 보였다. 4% 및 0% 에탄올 치료는 표 11에서와 같이 개체의 동일한 샘플을 나타냈다. 표 12에서 이미 지적한 바와 같이, C_max는 단지 에탄올 치료(표 15)와 직접 관련된 것으로 보이는 약동학적 변수였다.The mean plasma concentration-time profile (Table 14), which did not exclude the vomiting treatment (n = 25), showed 40% ethanol treatment with a second peak at 5 hours, which is shown in Table 11 showing only 15 individuals. It wasn't obvious. 20% ethanol treatment (n = 25) appeared similar to Table 11 showing 20 individuals. 4% and 0% ethanol treatment represented the same sample of the subject as in Table 11. As already pointed out in Table 12, C _max was only a pharmacokinetic variable that appears to be directly related to ethanol treatment (Table 15).

표 16에 나타낸 GMR 데이터는, 0% 에탄올 치료에 비해 C_max 증가가 40% 에탄올, 20% 에탄올 및 4% 에탄올 치료 각각에 대해 62%, 15% 및 8%임을 보여준다. AUC₀ _-t 및 AUC_0-inf에서의 변화는 0% 에탄올에 비해 에탄올 치료에 대해 -10 내지 7% 범위였다. 40% 및 20% C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf 증가는 구토한 개체를 포함시킨 때보다 낮았다.The GMR data shown in Table 16 show that the C _max increase compared to 0% ethanol treatment is 62%, 15% and 8% for 40% ethanol, 20% ethanol and 4% ethanol treatment, respectively. Changes in the AUC ₀ _-t and AUC _0-inf was -10 to 7% range for ethanol treatment compared to the 0% ethanol. 40% and 20% C _max , AUC ₀ _-t and AUC ₀ _- _inf increases were lower than when including the vomiting subjects.

실시예Example 10 10

40 ㎎ 서방형 옥40 mg sustained release jade 시모르폰Cymorphone 정제 및 4×10 ㎎ Tablets and 4 × 10 mg 옥시모르폰Oxymorphone 속방정의 생체 이용률에 대한 음식의 효과 Effect of food on bioavailability of rapid release

서방형 40 ㎎ 옥시모르폰 정제 및 옥시모르폰 속방정(4×10 ㎎)의 생체 이용률에 대한 음식의 효과를 측정하기 위해 건강한 지원자에서 연구를 수행하였다. 연구 설계는 28 개 개체에서 랜덤화, 오픈 라벨, 단일 용량, 4 주기 크로스오버로 실시하였다. 40 ㎎ 옥시모르폰 서방정 및 4×10 ㎎ 옥시모르폰 속방정을 음식 섭취(fed) 및 금식 조건 하에서 평가하였다. 옥시모르폰의 오피오이드 효과를 차단하기 위해, 날트렉손 HCl(50 ㎎)을 각각의 옥시모르폰 투여 약 12 시간 전에 투여하였다. 투여하기 적어도 8 시간 전에 개체들을 밤새 금식시켰다. 음식 섭취 치료를 위해, 개체에게 고지방 아침 식사를 제공하고, 아침 식사 완료 10 분 후 투여하였다. 각각의 용량을 240 ㎖의 물과 함께 투여하였다. 투여 후 4 시간까지 개체에게 임의의 다른 음식을 허용하지 않았다. 연속 혈액 샘플을 투여 0 내지 72 시간 후에 얻었다. 혈장 샘플에 대해 옥시모르폰을 어세이하였다. 옥시모르폰에 대한 약동학적 변수를 비구분 방법을 이용하여 측정하였다. 자연 대수 변형 C_max, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf에 대한 점 추정값 및 90% CI를 LSMean을 이용하여 계산하였다.Studies were conducted in healthy volunteers to determine the effect of food on the bioavailability of sustained release 40 mg oxymorphone tablets and oxymorphone rapid release tablets (4 × 10 mg). The study design was performed on 28 subjects with randomization, open label, single dose, 4 cycle crossover. 40 mg oxymorphone sustained-release tablets and 4 × 10 mg oxymorphone rapid release tablets were evaluated under food fed and fasting conditions. To block the opioid effect of oxymorphone, naltrexone HCl (50 mg) was administered about 12 hours before each oxymorphone dose. Subjects fasted overnight at least 8 hours prior to dosing. For food intake treatment, subjects were given a high fat breakfast and administered 10 minutes after breakfast completion. Each dose was administered with 240 ml of water. Subjects were not allowed any other food until 4 hours after dosing. Continuous blood samples were obtained 0-72 hours after administration. Oxymorphone was assayed for plasma samples. Pharmacokinetic parameters for oxymorphone were determined using a non-differential method. Point estimates and 90% CI for the natural logarithmic strains C _max , AUC ₀ _-t and AUC ₀ _- _inf were calculated using LSMean.

25 개 개체가 연구를 완료하였다. 서방정에 대한 금식 및 음식 섭취 치료에 대한 평균 혈장 농도-시간 데이터를 하기 표 17에 나타낸다.25 individuals completed the study. Mean plasma concentration-time data for fasting and food intake treatment for sustained-release tablets are shown in Table 17 below.

상기 표 17에 나타난 바와 같이, 음식 섭취 치료는 금식 치료에 비해 처음 8 시간 동안 더 높은 혈장 옥시모르폰 농도가 생성되었다. 양쪽 치료에 대한 평균 혈장 농도는 투여 10 내지 48 시간 후에 유사하였다. 2차 피크가 금식 치료에 대해 5 시간에서, 양쪽 치료에 대해 12 시간에서 관찰되었다. 평균 혈장 옥시모르폰 농도-시간 데이터, 또는 속방정에 대한 금식 또는 음식 섭취 치료를 하기 표 18에 나타낸다. 음식 섭취 치료로 금식 치료에 비해 처음 10 시간 동안 더 높은 혈장 농도가 생성되었다. 양쪽 치료에 대한 평균 혈장 농도는 투여 12 내지 48 시간 후에 유사하였다. 금식 및 음식 섭취 치료에 대해 12 시간에서 2차 피크가 보였다.As shown in Table 17 above, the food intake treatment produced higher plasma oxymorphone concentrations in the first 8 hours than the fasting treatment. Mean plasma concentrations for both treatments were similar 10 to 48 hours after administration. Secondary peaks were observed at 5 hours for fasting treatment and at 12 hours for both treatments. Mean plasma oxymorphone concentration-time data, or fasting or food intake treatment for immediate release, are shown in Table 18 below. Food intake treatment produced higher plasma concentrations in the first 10 hours than fasting therapy. Mean plasma concentrations for both treatments were similar after 12 to 48 hours of administration. Secondary peaks were seen at 12 hours for fasting and food intake treatment.

속방형 옥시모르폰 정제(4×10 ㎎)에 대한 음식 섭취 및 금식 치료에 대한 평균 혈장 옥시모르폰 농도-시간 프로필을 하기 표 18에 나타낸다.The mean plasma oxymorphone concentration-time profile for food intake and fasting treatment for immediate release oxymorphone tablets (4 × 10 mg) is shown in Table 18 below.

4×10 ㎎ 속방형 옥시모르폰 정제를 이용한 음식 섭취 치료로 금식 치료에 비해 처음 10 시간 동안 더 높은 혈장 옥시모르폰 농도가 생성되었다. 양쪽 치료에 대한 평균 혈장 옥시모르폰 농도는 투여 12 내지 48 시간 후 유사하였다. 금식 치료 및 음식 섭취 치료에 대해 12 시간에서 2차 피크가 관찰되었다. C_max는 음식의 존재 하에 서방정 및 속방정 모두에 대해 증가하였고, AUC는 속방정에 대해 음식 치료에 의해 증가하였다(하기 표 19). GMR 데이터(하기 표 20)로부터, 금식 조건 하에서의 투여에 비해, 음식이 서방정 및 속방정 각각에 대해 C_max를 51% 및 38% 증가시켰음을 알 수 있다. 음식은 속방정에 대해 AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf를 각각 43% 및 38% 증가시켰다. 음식과 함께 투여한 서방정에 대해, AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf 증가는 10% 미만이었고, 90% CI는 80 내지 125% 이내였다.Food intake treatment with 4 × 10 mg immediate release oxymorphone tablets produced higher plasma oxymorphone concentrations in the first 10 hours than fasting therapy. Mean plasma oxymorphone concentrations for both treatments were similar after 12 to 48 hours of administration. Secondary peaks were observed at 12 hours for fasting and food intake treatment. C _max was increased for both sustained and rapid release in the presence of food, and AUC was increased by food treatment for rapid release (Table 19). From the GMR data (Table 20 below), it can be seen that the food increased C _max by 51% and 38% for slow release and rapid release, respectively, compared to administration under fasting conditions. Food increased AUC ₀ _-t and AUC ₀ _- _inf by 43% and 38%, respectively, for immediate release. For sustained-release tablets administered with food, the AUC _0- _t and AUC ₀ _- _inf increases were less than 10% and 90% CI was within 80-125%.

GMR 데이터(표 20)로부터, 금식 조건 하에서의 투여와 비교시, 음식이 서방정 및 속방정 각각에 대해 C_max를 51% 및 38% 증가시켰음을 알 수 있다. 음식은 속방정에 대해 AUC₀ _-t 및 AUC₀ _- _inf를 각각 43% 및 38% 증가시켰다. 서방정에 대해, 음식 섭취시 AUC_0-t 및 AUC₀ _- _inf 증가는 적었고, 90% CI는 80 내지 125%였다.From the GMR data (Table 20), it can be seen that when compared to administration under fasting conditions, food increased C _max by 51% and 38% for slow- and slow-release tablets, respectively. Food increased AUC ₀ _-t and AUC ₀ _- _inf by 43% and 38%, respectively, for immediate release. For sustained-release tablets, the increase in AUC _0-t and AUC ₀ _- _inf was minimal with food intake, and 90% CI was 80-125%.

시험관내 연구(실시예 8)는, 40% 에탄올이 옥시모르폰 40 ㎎ 서방정의 용해 속도를 증가시키지 않음을 보여 주었다. 이들 데이터는, 제제 약물 방출 매트릭스가 음료 강도 에탄올 농도에 의해 보상되지 않으며, 40% 이하의 농도의 에탄올에 노출시킬 때 옥시모르폰의 미숙 방출이 일어나지 않음을 시사한다. 그러나, 인간 에탄올 연구로부터의 데이터는, 240 ㎖의 40% 에탄올 및 20% 미만 정도의 에탄올의 공동 투여가 AUC에 대해서는 명백한 효과가 없는 반면, 40 ㎎ 서방정으로부터 옥시모르폰의 C_max를 증가시킴을 증명하였다(표 12 및 13). 시험관내 및 생체내 결과는, 음료 강도 에탄올이 제제의 무결성에 직접 영향을 미치지는 않지만, 옥시모르폰의 흡수 속도를 명백히 증가시킬 수 있는 다른 효과(들)를 일으킬 수 있음을 시사한다.In vitro studies (Example 8) showed that 40% ethanol did not increase the dissolution rate of oxymorphone 40 mg sustained-release tablets. These data suggest that the formulation drug release matrix is not compensated by the beverage strength ethanol concentration and that immature release of oxymorphone does not occur when exposed to ethanol at a concentration of 40% or less. However, data from human ethanol studies showed that co-administration of 240 ml of 40% ethanol and less than 20% ethanol had no apparent effect on AUC, while increasing C _max of oxymorphone from 40 mg sustained-release tablets. Proved (Tables 12 and 13). In vitro and in vivo results suggest that beverage strength ethanol does not directly affect the integrity of the formulation, but may cause other effect (s) that may obviously increase the rate of absorption of oxymorphone.

흥미롭게도, 고지방식 후에 옥시모르폰 40 ㎎ 서방정을 투여할 경우 옥시모르폰의 흡수 속도 증가가 또한 관찰되었다(표 19 및 20). 증가 정도 및 혈장 농도-시간 과정은 TIMERx-N®과 함께 제제화된 옥시모르폰 정제를 고지방식 후에 또는 에탄올과 함께 투여할 경우와 유사하다(표 11 및 16 참조). 이 관찰은, C_max를 증가시키는 음식과 에탄올 사이에 공통 기전이 있을 수 있음을 시사한다. 옥시모르폰 속방정 및 경구 용액의 투여 후 측정된 약동학적 변수도 고지방식 후에 취할 경우 영향을 받았다(표 19 및 20). C_max의 증가 외에도, AUC가 에탄올 또는 음식 섭취 후 뚜렷히 변화하지 않은, 서방정에 대한 결과와는 달리, 속방정에 대한 AUC도 증가하였다. 이러한 차이는, 서방정이 에탄올의 존재 하에 가속화된 속도로 옥시모르폰을 방출하지 않음을 시시하지만, 이는 단지 음식 또는 에탄올에 의해 영향을 받은 위장관에 용해된 옥시모르폰의 수준이 아니다.Interestingly, an increase in the rate of absorption of oxymorphone was also observed when oxymorphone 40 mg sustained release tablets were administered after the high fat diet (Tables 19 and 20). The degree of increase and the plasma concentration-time course are similar to when oxymorphone tablets formulated with TIMERx-N® are administered after high fat diet or with ethanol (see Tables 11 and 16). This observation suggests that there may be a common mechanism between food and ethanol that increases C _max . The pharmacokinetic parameters measured after administration of oxymorphone rapid release and oral solution were also affected when taken after high fat diet (Tables 19 and 20). In addition to the increase in C _max , the AUC for rapid release also increased, unlike the results for slow-release tablets, where AUC did not change significantly after ethanol or food intake. This difference suggests that sustained-release tablets do not release oxymorphone at an accelerated rate in the presence of ethanol, but this is not just the level of oxymorphone dissolved in the gastrointestinal tract affected by food or ethanol.

시험관내 결과는, 옥시모르폰 서방형 제제-에탄올 상호 작용이 없음을 시사한다. 생체 이용률 연구로부터의 결과는, 40 ㎎ 옥시모르폰 서방정을 에탄올의 과량 섭취를 나타내는 240 ㎖의 40% 에탄올과 함께 섭취할 경우 약동학적 상호 작용이 존재함을 증명하였는데, 결과로 나온 최대 혈장 농도의 증가는 표준화 고지방식 후 옥시모르폰 서방정을 취할 경우 관찰되는 것과 유사하다. 이 현상의 근본적인 기전은 현재 명백하지 않다.In vitro results suggest no oxymorphone sustained release formulation-ethanol interaction. Results from the bioavailability studies demonstrated that pharmacokinetic interactions exist when 40 mg oxymorphone sustained-release tablets are ingested with 240 ml of 40% ethanol, indicating an excess intake of ethanol. The increase is similar to that observed with oxymorphone sustained release after standardized high fat diet. The underlying mechanism of this phenomenon is currently unclear.

시험관내 및 초기 생체내 데이터의 평가를 기준으로, 관찰된 C_max의 증가는 서방형 전달 시스템의 붕괴(즉, 용량 덤핑)로 인한 옥시모르폰의 조기 방출에 의해 생기는 것이 아니라, 대신에 제제와는 독립적인 명백한 흡수 속도 증가에 의해 생기는 것으로 여겨진다.Based on the evaluation of in vitro and initial in vivo data, the observed increase in C _max is not caused by premature release of oxymorphone due to disruption of the sustained release delivery system (ie, dose dumping), but instead with the formulation. Is believed to be caused by an independent apparent absorption rate increase.

서방 시스템의 특성이 제제의 용해 특성에 제제 중 약물의 성질보다 상당히 더 큰 정도로 영향을 미치기 때문에, 다른 약물을 사용하여도 유사한 결과가 얻어질 것으로 예상된다. 에탄올 용해 시험은 새로운 서방형 제품의 개발에서 표준 절차가 될 것으로 생각된다.Since the properties of the sustained-release system affect the dissolution properties of the formulation to a significantly greater extent than the properties of the drug in the formulation, similar results are expected to be obtained with other drugs. Ethanol dissolution testing is believed to be a standard procedure in the development of new sustained release products.

본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 공개물은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.Patents, patent applications, and publications mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

본 명세서에 기재된 것 외에, 상기 명세서로부터 본 발명의 다양한 변형이 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 변경을 청구 범위에 포함시키고자 한다.In addition to those described herein, it will be apparent to those skilled in the art from the above description that various modifications of the invention are possible. Such changes are intended to be included in the claims.

Claims

약물; 및drug; And

친수성 검, 동종 다당류(homopolysaccharide) 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템(sustained release delivery system)Sustained release delivery system, including hydrophilic gums, homopolysaccharide gums and pharmaceutical diluents

을 포함하는 서방형 제제로서,As a sustained release formulation comprising:

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.At least about 30% of the hydrophilic gums used in the manufacture of sustained release formulations can pass through a # 270 mesh sieve, and the sustained release formulations are less than about 70% of the drug within 2 hours of ingestion with ethanol-free or ethanol-containing beverages. Sustained release formulations that release the

제1항에 있어서, 친수성 화합물은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 1, wherein the hydrophilic compound is xanthan gum.

제1항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 1, wherein the sustained release delivery system further comprises a hydrophobic polymer.

제1항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 1, wherein the sustained release delivery system further comprises a cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations, and salts.

제1항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 1, further comprising an outer coating comprising a hydrophobic polymer.

제1항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 1, further comprising an outer coating comprising a plasticizer.

제1항 또는 제2항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium), 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.3. The drug of claim 1 or 2, wherein the drug is dextroamphetamine having dextrose isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalproex sodium, amphetamine sulphate and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. And a neutral sulfate salt of amphetamine, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제1항 또는 제2항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 1 or 2, wherein the drug is an opioid.

제8항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 8, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제9항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀, 벤지트라마이드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인, 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메페프타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethyltiambutene), 디옥사페틸(dioxaphetyl) 부티레이트, 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진(etonitazine), 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보파놀(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘, 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메토폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰(oxymorphone), 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀(papaveretum), 펜타조신, 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 트라마돌, 틸리딘(tilidine), 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.10. The method of claim 9, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anilredine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine ( buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, cyclazocine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide ), Dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepeheptanol, dimethyltiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone dipipanone, eptazocine, etoheptazine, ethoheptazine, ethylmethyl thiambutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine ), Isometadone (isomethadone), Ketobemidone, levalorphan, levophanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine ), Methadone, metopon, morphine, myropin (myrophine), nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, normethadone, nallophine (nalorphine), normorphine, norpipanone, opiate, oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxone ), Phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, phenoperidine, piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, promedol, pro Properidine, propiram, propoxyphene, sufentannil, Madol, Tilly Dean (tilidine), the sustained-release formulation thereof, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers, and esters thereof is selected from the group consisting of their derivatives.

제10항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 10, wherein the opioid is oxymorphone.

약물; 및drug; And

친수성 검; 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물; 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템Hydrophilic gums; Cationic crosslinking compounds selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts; And sustained release delivery systems comprising a pharmaceutical diluent

제12항에 있어서, 친수성 화합물은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.13. The sustained release formulation of claim 12 wherein the hydrophilic compound is xanthan gum.

제12항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 12, wherein the sustained release delivery system further comprises a hydrophobic polymer.

제12항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.13. The sustained release formulation of claim 12 further comprising an outer coating comprising a hydrophobic polymer.

제12항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.13. The sustained release formulation of claim 12 further comprising an outer coating comprising a plasticizer.

제12항 또는 제13항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.The drug according to claim 12 or 13, wherein the drug is neutral of dextroseamphetamine and amphetamine with dextrome isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalprox sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. Sustained release preparations selected from the group consisting of sulfate salts, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제12항 또는 제13항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 12 or 13, wherein the drug is an opioid.

제18항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 18, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제19항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.20. The opioid of claim 19, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, aniliridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine. , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Sustained release formulations selected from the group consisting of pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제20항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 20, wherein the opioid is oxymorphone.

약물; 및 drug; And

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템Sustained release delivery system including hydrophilic gum, homopolysaccharide gum and pharmaceutical diluent

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검 입자의 약 30% 이상은 직경이 약 53 미크론보다 작고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.At least about 30% of the hydrophilic gum particles used to prepare the sustained release formulations are less than about 53 microns in diameter, and the sustained release formulations release less than 70% of the drug within 2 hours of ingestion with ethanol-free or ethanol-containing beverages. Sustained release formulation.

제22항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 22, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제22항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 22, wherein the sustained release delivery system further comprises a hydrophobic polymer.

제22항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 22, wherein the sustained release delivery system further comprises a cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations, and salts.

제22항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.23. The sustained release formulation of claim 22 further comprising an outer coating comprising a hydrophobic polymer.

제22항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제. 23. The sustained release formulation of claim 22 further comprising an outer coating comprising a plasticizer.

제22항 또는 제23항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염및 이의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.24. The method of claim 22 or 23, wherein the drug is neutral of dextroseamphetamine and amphetamine with dextro isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalprox sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. Sustained release formulations selected from the group consisting of sulfate salts, tramadol hydrochloride and other pharmaceutically acceptable salts thereof.

제22항 또는 제23항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 22 or 23, wherein the drug is an opioid.

제29항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 29, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제30항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.31. The opioid of claim 30, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, aniliredine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Sustained release formulations selected from the group consisting of pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제31항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.32. The sustained release formulation of claim 31 wherein the opioid is oxymorphone.

약물; 및 drug; And

을 포함하는 서방형 제제로서, As a sustained release formulation comprising:

제33항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 33, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제33항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 소수성 중합체를 더 포함하는 것인 서방형 제제.The sustained release formulation of claim 33, wherein the sustained release delivery system further comprises a hydrophobic polymer.

제33항에 있어서, 소수성 중합체를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.34. The sustained release formulation of claim 33 further comprising an outer coating comprising a hydrophobic polymer.

제33항에 있어서, 가소제를 포함하는 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.34. The sustained release formulation of claim 33 further comprising an outer coating comprising a plasticizer.

제33항 또는 제34항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.35. The drug according to claim 33 or 34, wherein the drug is neutral of dextroseamphetamine and amphetamine with dextrome isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalproex sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. Sustained release preparations selected from the group consisting of sulfate salts, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제33항 또는 제34항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 서방형 제제.35. A sustained release formulation according to claim 33 or 34 wherein the drug is an opioid.

제39항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 서방형 제제.40. The sustained release formulation of claim 39 wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제40항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.41. The opioid according to claim 40, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Sustained release formulations selected from the group consisting of pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제41항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 서방형 제제.42. The sustained release formulation of claim 41 wherein the opioid is oxymorphone.

약물; 및 drug; And

을 포함하는 서방형 제제의 제조 방법으로서,As a method for producing a sustained release formulation comprising:

친수성 검에 직경 약 53 미크론 미만이 30% 이상인 입자를 제공하는 단계; Providing a hydrophilic gum with particles of less than about 53 microns in diameter and at least 30%;

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계;Granulating the hydrophilic gum, the homopolysaccharide gum, and the pharmaceutical diluent to form granules;

과립을 약물과 혼합하여 과립화 조성물을 형성시키는 단계; 및 Mixing the granules with the drug to form a granulation composition; And

과립화 조성물에 압력을 가하여 제제를 제조하는 단계Preparing a formulation by applying pressure to the granulation composition

를 포함하는 방법.How to include.

제43항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법. The method of claim 43, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제43항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 수용하는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 43, wherein providing comprises receiving a hydrophilic gum.

제43항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.44. The method of claim 43, wherein providing comprises preparing a hydrophilic gum.

제43항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 가공하는 단계를 포함하는 것인 방법.44. The method of claim 43, wherein providing comprises processing a hydrophilic gum.

제47항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 다당류 검 입자의 크기를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.48. The method of claim 47, wherein the processing step comprises measuring the size of at least some polysaccharide gum particles.

제47항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검을 체에 통과시키는 단계를 포함하는 것인 방법.48. The method of claim 47, wherein processing comprises passing at least some hydrophilic gums through a sieve.

제49항에 있어서, 체는 #270 메쉬 체인 것인 방법.The method of claim 49, wherein the sieve is a # 270 mesh chain.

제43항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.The method of claim 43, further comprising applying an outer coating to at least a portion of the sustained release formulation.

제51항에 있어서, 외부 코팅은 소수성 중합체를 포함하는 것인 방법.The method of claim 51, wherein the outer coating comprises a hydrophobic polymer.

제51항에 있어서, 외부 코팅은 가소제를 포함하는 것인 방법.The method of claim 51, wherein the outer coating comprises a plasticizer.

제43항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 물 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.44. The method of claim 43, wherein the granulating step comprises mixing the component with a water comprising solution.

제43항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 알콜 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.44. The method of claim 43, wherein the granulating step comprises mixing the component with an alcohol solution.

제55항에 있어서, 알콜 용액은 에탄올을 포함하는 것인 방법.The method of claim 55, wherein the alcohol solution comprises ethanol.

제43항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.The method of claim 43, wherein the sustained release delivery system further comprises a cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations, and salts.

제43항 또는 제44항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.45. The method of claim 43 or 44, wherein the drug is neutral of dextroseamphetamine and amphetamine with dextro isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalprox sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. The sulfate salt, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제43항 또는 제44항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.45. The method of claim 43 or 44, wherein the drug is an opioid.

제59항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법. 60. The method of claim 59, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제60항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 서방형 제제.61. The method of claim 60, wherein the opioids are alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anilridedine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Sustained release formulations selected from the group consisting of pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제43항에 있어서, 에탄올 함유 용액 중 제제의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.The method of claim 43, further comprising recording the dissolution profile of the formulation in ethanol containing solution.

제62항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.63. The method of claim 62, wherein the opioid is oxymorphone.

약물; 및 drug; And

친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 과립화시켜 과립을 형성시키는 단계; Granulating the hydrophilic gum, the homopolysaccharide gum, and the pharmaceutical diluent to form granules;

를 포함하는 방법.How to include.

제64항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.The method of claim 64, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제64항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 수용하는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 64, wherein providing comprises receiving a hydrophilic gum.

제64항에 있어서, 제공 단계는 친수성 검을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 64, wherein the providing comprises preparing a hydrophilic gum.

제64항에 있어서, 제공 단계는 1 이상의 친수성 검을 가공하는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 64, wherein the providing comprises processing the one or more hydrophilic gums.

제68항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검 입자의 크기를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.69. The method of claim 68, wherein the processing step comprises measuring the size of at least some hydrophilic gum particles.

제68항에 있어서, 가공 단계는 적어도 일부의 친수성 검을 체에 통과시키는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 68, wherein processing comprises passing at least some hydrophilic gums through a sieve.

제70항에 있어서, 체는 #270 메쉬 체인 것인 방법.The method of claim 70, wherein the sieve is a # 270 mesh chain.

제64항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.65. The method of claim 64, further comprising applying an outer coating to at least a portion of the sustained release formulation.

제72항에 있어서, 외부 코팅은 소수성 중합체를 포함하는 것인 방법.73. The method of claim 72, wherein the outer coating comprises a hydrophobic polymer.

제72항에 있어서, 외부 코팅은 가소제를 포함하는 것인 방법.73. The method of claim 72, wherein the outer coating comprises a plasticizer.

제64항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 물 포함 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 64, wherein the granulating step comprises mixing the component with a water comprising solution.

제64항에 있어서, 과립화 단계는 성분을 알콜 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.The method of claim 64, wherein the granulating step comprises mixing the component with an alcohol solution.

제76항에 있어서, 알콜 용액은 에탄올을 포함하는 것인 방법.The method of claim 76, wherein the alcohol solution comprises ethanol.

제64항 또는 제65항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.66. The method of claim 64 or 65, wherein the drug is neutral of dextroseamphetamine and amphetamine with dextrome isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalprox sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. The sulfate salt, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제64항 또는 제65항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.66. The method of claim 64 or 65, wherein the drug is an opioid.

제79항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.80. The method of claim 79, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제80항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.81. The method of claim 80, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anilridedine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제81항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.82. The method of claim 81, wherein the opioid is oxymorphone.

제64항에 있어서, 에탄올 함유 용액 중 서방형 제제, 또는 서방형 제제 포함 고상 제형의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.65. The method of claim 64, further comprising recording the dissolution profile of the sustained release formulation, or the solid dosage form comprising the sustained release formulation, in an ethanol containing solution.

약물; 및drug; And

평균(average) 및/또는 중간(mean) 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 동종 다당류 검 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계;Mixing the hydrophilic gum, homopolysaccharide gum, and pharmaceutical diluent with an average and / or mean particle size greater than about 53 microns in diameter to form granules;

를 포함하는 방법.How to include.

제84항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.85. The method of claim 84, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제84항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.85. The method of claim 84, wherein the sustained release delivery system further comprises a cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations, and salts.

제84항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.85. The method of claim 84, further comprising applying an outer coating to at least a portion of the sustained release formulation.

제84항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.85. The drug of claim 84, wherein the drug is a neutral sulfate salt of dextromeamphetamine and amphetamine, tramadol with dextrome isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalprox sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. Hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제84항 또는 제85항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.86. The method of claim 84 or 85, wherein the drug is an opioid.

제89항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.90. The method of claim 89, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제90항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.95. The opioid of claim 90, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, aniliridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine. , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제91항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.92. The method of claim 91, wherein the opioid is oxymorphone.

제84항에 있어서, 에탄올 함유 용액 중 서방형 제제, 또는 서방형 제제 포함 고상 제형의 용해 프로필을 기록하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.85. The method of claim 84, further comprising recording the dissolution profile of the sustained release formulation, or of the sustained release formulation, in a ethanol containing solution.

약물; 및 drug; And

평균 및/또는 중간 입자 크기가 직경으로 약 53 미크론보다 큰 친수성 검, 양이온성 가교 화합물 및 약학적 희석제를 물 포함 용액과 혼합하여 과립을 형성시키는 단계; Mixing the hydrophilic gum, the cationic crosslinking compound, and the pharmaceutical diluent with an average and / or median particle size greater than about 53 microns in diameter to form granules;

를 포함하는 방법.How to include.

제94항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.95. The method of claim 94, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제94항에 있어서, 외부 코팅을 서방형 제제의 적어도 일부에 도포하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.95. The method of claim 94, further comprising applying an outer coating to at least a portion of the sustained release formulation.

제94항 또는 제95항에 있어서, 약물은 알프라졸람, 탄산리튬, 디발프로엑스 나트륨, 암페타민 당산염 및 d,l-암페타민 아스파르트산염 일수화물의 덱스트로 이성체를 갖는 덱스트로암페타민 및 암페타민의 중성 설페이트 염, 트라마돌 염산염, 및 이의 활성 약학적 성분의 다른 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.98. The drug of claim 94 or 95, wherein the drug is neutral of dextroseamphetamine and amphetamine with dextrome isomers of alprazolam, lithium carbonate, divalprox sodium, amphetamine saccharide and d, l-amphetamine aspartate monohydrate. The sulfate salt, tramadol hydrochloride, and other pharmaceutically acceptable salts of the active pharmaceutical ingredients thereof.

제94항 또는 제95항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.95. The method of claim 94 or 95, wherein the drug is an opioid.

제98항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.99. The method of claim 98, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제99항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.107. The method of claim 99, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine. , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxy Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

제100항에 있어서, 오피오이드는 옥시모르폰인 것인 방법.101. The method of claim 100, wherein the opioid is oxymorphone.

제1항, 제2항, 제12항, 제13항, 제22항, 제23항, 제33항 또는 제34항 중 어느 한 항의 서방형 제제의 치료 유효량을 병태를 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 병태를 갖는 환자의 치료 방법.34. A method of administering a therapeutically effective amount of a sustained release formulation of any one of claims 1, 2, 12, 13, 22, 23, 33, or 34 to a patient with a condition. A method of treating a patient with a condition, comprising.

제10항, 제11항, 제20항, 제21항, 제31항, 제32항, 제41항 또는 제42항 중 어느 한 항의 서방형 제제의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 경감 방법.43. A method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a sustained release formulation of any one of claims 10, 11, 20, 21, 31, 32, 41, or 42. How to alleviate pain.

제1항, 제12항, 제22항 또는 제33항 중 어느 한 항의 서방형 제제를 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 서방형 약물 제제의 용량 덤핑(dose dumping)의 감소 방법.34. A method of reducing dose dumping of a sustained release drug formulation, comprising providing the patient with the sustained release formulation of any one of claims 1, 12, 22 or 33.

제10항, 제11항, 제20항, 제21항, 제31항, 제32항, 제41항 또는 제42항 중 어느 한 항의 서방형 제제를 포함하는 고상 제형.43. A solid dosage form comprising the sustained release formulation of any one of claims 10, 11, 20, 21, 31, 32, 41 or 42.

제105항에 있어서, 분말을 포함하는 것인 고상 제형.107. The solid dosage form of claim 105 comprising a powder.

제105항에 있어서, 정제를 포함하는 것인 고상 제형.105. The solid dosage form of claim 105 comprising a tablet.

제105항에 있어서, 캡슐을 포함하는 것인 고상 제형.107. The solid dosage form of claim 105 comprising a capsule.

약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 80 내지 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제로서, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 크산탄 검(크산탄 검 입자의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있음), 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하며, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 서방형 제제.A sustained release formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone hydrochloride and about 80 to about 360 mg of a sustained release delivery system, wherein the sustained release delivery system comprises about 8.3 to about 41.7 weight percent of locust bean gum, about 8.3 To about 41.7 weight percent xanthan gum (at least about 30% of the xanthan gum particles may pass through a # 270 mesh sieve), about 20 to about 55 weight percent dextrose, about 5 to about 20 weight percent A sustained release formulation comprising calcium sulfate dihydrate of about 2 to about 10% by weight of ethyl cellulose, wherein the sustained release formulation releases less than 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol-containing beverage.

제109항에 있어서, 약 20 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함하는 것인 서방형 제제.112. The sustained release formulation of claim 109 comprising about 20 mg of oxymorphone hydrochloride.

제109항에 있어서, 약 160 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 것인 방법.109. The method of claim 109, comprising about 160 mg of a sustained release delivery system.

제109항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 약 25%의 로커스트 빈 검, 약 25%의 크산탄 검, 약 35%의 덱스트로오스, 약 10%의 황산칼슘 이수화물 및 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 방법.109. The sustained release delivery system of claim 109, wherein the sustained release delivery system comprises about 25% locust bean gum, about 25% xanthan gum, about 35% dextrose, about 10% calcium sulfate dihydrate and about 5% ethyl cellulose. Method comprising a.

제109항에 있어서, 외부 코팅을 더 포함하는 것인 방법.109. The method of claim 109, further comprising an outer coating.

제109항의 서방형 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 앓고 있는 환자의 치료 방법.109. A method of treating a patient suffering from pain, comprising administering a therapeutically effective amount of the sustained release formulation of claim 109.

약 5 내지 약 80 ㎎의 옥시모르폰 염산염 및 약 300 내지 약 420 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제로서, 서방형 전달 시스템은 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의 로커스트 빈 검, 약 8.3 내지 약 41.7 중량%의, 직경이 약 53 미크론보다 작은 입자를 약 30% 이상 갖는 크산탄 검, 약 20 내지 약 55 중량%의 덱스트로오스, 약 5 내지 약 20 중량%의 황산칼슘 이수화물 및 약 2 내지 약 10 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 70% 미만을 방출하는 것인 방법.A sustained release formulation comprising about 5 to about 80 mg of oxymorphone hydrochloride and about 300 to about 420 mg of a sustained release delivery system, wherein the sustained release delivery system comprises about 8.3 to about 41.7 weight percent of locust bean gum, about 8.3 To about 41.7 weight percent xanthan gum having at least about 30% of particles smaller than about 53 microns in diameter, about 20 to about 55 weight percent dextrose, about 5 to about 20 weight percent calcium sulfate dihydrate and And from about 2 to about 10 weight percent ethyl cellulose, wherein the sustained release formulation releases less than 70% of the drug within 2 hours after ingestion with an ethanol-free or ethanol containing beverage.

제115항에 있어서, 약 20 ㎎의 옥시모르폰 염산염을 포함하는 것인 서방형 제제.116. The sustained release formulation of claim 115, wherein the sustained release formulation comprises about 20 mg of oxymorphone hydrochloride.

제115항에 있어어서, 약 360 ㎎의 서방형 전달 시스템을 포함하는 것인 서방형 제제.116. The sustained release formulation of claim 115, wherein the sustained release formulation comprises about 360 mg of a sustained release delivery system.

제115항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 약 25%의 로커스트 빈 검, 약 25%의 크산탄 검, 약 35%의 덱스트로오스, 약 10%의 황산칼슘 이수화물 및 약 5%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 서방형 제제.116. The sustained release delivery system of claim 115, wherein the sustained release delivery system comprises about 25% locust bean gum, about 25% xanthan gum, about 35% dextrose, about 10% calcium sulfate dihydrate and about 5% ethyl cellulose. Sustained release formulation comprising a.

제115항에 있어서, 외부 코팅을 더 포함하는 것인 서방형 제제.116. The sustained release formulation of claim 115, further comprising an outer coating.

제115항의 서방형 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 앓고 있는 환자의 치료 방법.116. A method of treating a patient suffering from pain, comprising administering a therapeutically effective amount of the sustained release formulation of claim 115.

제109항 내지 제113항 또는 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항의 서방형 제제를 포함하는 고상 제형.119. A solid dosage form comprising the sustained release formulation of any one of claims 109-113 or 115-119.

제121항에 있어서, 분말을 포함하는 것인 고상 제형.121. The solid dosage form of claim 121 comprising a powder.

제121항에 있어서, 정제를 포함하는 것인 고상 제형.121. The solid dosage form of claim 121 comprising a tablet.

제121항에 있어서, 캡슐을 포함하는 것인 고상 제형.121. The solid dosage form of claim 121 comprising a capsule.

약물로 치료 받는 동안 에탄올을 마실 수 있는 환자에게Patients who can drink ethanol while on medication

약물; 및 drug; And

1 이상의 친수성 검, 1 이상의 동종 다당류 검 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템Sustained release delivery system comprising at least one hydrophilic gum, at least one homopolysaccharide gum, and at least one pharmaceutical diluent

을 포함하는 에탄올 내성(ethanol-resistant) 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 에탄올의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법으로서,A method for preventing dose dumping of a drug in the presence of ethanol, comprising providing an effective amount of the drug in the form of an ethanol-resistant sustained release formulation comprising:

서방형 제제의 제조에 사용되는 친수성 검의 약 30% 이상은 #270 메쉬 체를 통과할 수 있고, 서방형 제제는 에탄올 무함유 또는 에탄올 함유 음료와 함께 섭취 후 2 시간 이내에 약물의 약 70% 미만을 방출하는 방법.At least about 30% of the hydrophilic gums used in the manufacture of sustained release formulations can pass through a # 270 mesh sieve, and the sustained release formulations are less than about 70% of the drug within 2 hours of ingestion with ethanol-free or ethanol-containing beverages. How to emit.

제125항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the patient has a history of substance abuse.

제126항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.126. The method of claim 126, wherein the substance abuse is alcohol abuse.

제126항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.126. The method of claim 126, wherein the substance abuse is drug abuse.

제125항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the ethanol resistant sustained release formulation is a solid dosage form.

제125항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제129항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착(muco-adhesive) 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.129. The method of claim 129, wherein the solid dosage form forms a gel matrix having muco-adhesive properties when contacted with the fluid and pulverized or powdered.

제129항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.129. The method of claim 129, wherein the solid dosage form forms a viscous solution when contacted with the fluid to be ground or powdered.

제129항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.129. The method of claim 129, wherein the solid dosage form is a tablet.

제125항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the sustained release delivery system further comprises one or more hydrophobic polymers in an amount of less than about 5 weight percent.

제125항에 있어서, 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the delivery system further comprises at least one cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations, and salts.

제125항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the drug is an antidepressant.

제125항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the drug is a drug used for the treatment of bipolar disorder, panic disorder, epilepsy, migraine and / or attention deficit hyperactivity disorder.

제125항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.126. The method of claim 125, wherein the drug is an opioid.

제138항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.138. The method of claim 138, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제138항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.137. The opioid of claim 138 wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, aniliridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine. , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydrate Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, salts thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

약물; 및 drug; And

1 이상의 친수성 검; 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물; 및 1 이상의 약학적 희석제를 포함하는 서방형 전달 시스템At least one hydrophilic gum; At least one cationic crosslinking compound selected from monovalent metal cations, polyvalent metal cations and salts; And sustained release delivery systems comprising one or more pharmaceutical diluents

을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 음료 강도 에탄올(beverage-strength ethanol)의 존재 하에 약물의 용량 덤핑을 방지하는 방법으로서,A method for preventing dose dumping of a drug in the presence of beverage-strength ethanol, comprising providing an effective amount of the drug in the form of an ethanol resistant sustained release formulation comprising:

제141항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.142. The method of claim 141, wherein the patient has a history of substance abuse.

제142항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.142. The method of claim 142, wherein the substance abuse is alcohol abuse.

제142항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.142. The method of claim 142, wherein the substance abuse is drug abuse.

제141항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.141. The method of claim 141, wherein the ethanol resistant sustained release formulation is a solid dosage form.

제141항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.141. The method of claim 141, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제145항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.145. The method of claim 145, wherein the solid dosage form forms a gel matrix having mucoadhesive properties when in contact with the fluid and pulverized or powdered.

제145항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.145. The method of claim 145, wherein the solid dosage form forms a viscous solution when contacted with the fluid to be ground or powdered.

제145항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.145. The method of claim 145, wherein the solid dosage form is a tablet.

제141항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.142. The method of claim 141, wherein the sustained release delivery system further comprises at least one hydrophobic polymer in an amount of less than about 5 weight percent.

제141항에 있어서, 1 이상의 양이온성 가교 화합물은 나트륨 염인 것인 방법.142. The method of claim 141, wherein the at least one cationic crosslinking compound is a sodium salt.

제141항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.141. The method of claim 141, wherein the drug is an antidepressant.

제141항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.145. The method of claim 141, wherein the drug is a drug used for the treatment of bipolar disorder, panic disorder, epilepsy, migraine and / or attention deficit hyperactivity disorder.

제141항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.141. The method of claim 141, wherein the drug is an opioid.

제154항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.154. The method of claim 154, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제155항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.162. The opioid according to claim 155, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, aniliredine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine. , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydrate Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, salts thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

약물; 및 drug; And

을 포함하는 에탄올 내성 서방형 제제의 형태로 유효량의 약물을 제공하는 것을 포함하는, 약물 제제의 안전성의 개선 방법으로서,A method for improving the safety of a drug formulation comprising providing an effective amount of the drug in the form of an ethanol resistant sustained release formulation comprising:

상기 안전성의 개선은 조절된 친수성 검 입자 크기 및 제제의 에탄올 내성 서방 특성의 결과인 것인 방법.Said improvement in safety is a result of controlled hydrophilic gum particle size and ethanol resistant sustained release properties of the formulation.

제157항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.158. The method of claim 157, wherein the patient has a history of substance abuse.

제158항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.158. The method of claim 158, wherein the substance abuse is alcohol abuse.

제158항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.158. The method of claim 158, wherein the substance abuse is drug abuse.

제157항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.162. The method of claim 157, wherein the ethanol resistant sustained release formulation is a solid dosage form.

제157항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.162. The method of claim 157, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제161항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.161. The method of claim 161, wherein the solid dosage form forms a gel matrix having mucoadhesive properties when in contact with the fluid and when pulverized or powdered.

제161항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.161. The method of claim 161, wherein the solid dosage form forms a viscous solution when contacted with the fluid to be ground or powdered.

제160항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.161. The method of claim 160, wherein the solid dosage form is a tablet.

제157항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.162. The method of claim 157, wherein the sustained release delivery system further comprises at least one hydrophobic polymer in an amount of less than about 5 weight percent.

제157항에 있어서, 전달 시스템은 일가 양이온, 다가 양이온 및 염에서 선택되는 1 이상의 양이온성 가교 화합물을 더 포함하는 것인 방법.162. The method of claim 157, wherein the delivery system further comprises at least one cationic crosslinking compound selected from monovalent cations, polyvalent cations and salts.

제157항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.158. The method of claim 157, wherein the drug is an antidepressant.

제157항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.158. The method of claim 157, wherein the drug is a drug used for the treatment of bipolar disorder, panic disorder, epilepsy, migraine and / or attention deficit hyperactivity disorder.

제157항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.158. The method of claim 157, wherein the drug is an opioid.

제170항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.172. The method of claim 170, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제171항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.171. The opioid according to claim 171, wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydrate Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, salts thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.

약물; 및 drug; And

제173항에 있어서, 환자는 물질 남용의 병력이 있는 것인 방법.173. The method of claim 173, wherein the patient has a history of substance abuse.

제174항에 있어서, 물질 남용은 알콜 남용인 것인 방법.174. The method of claim 174, wherein the substance abuse is alcohol abuse.

제174항에 있어서, 물질 남용은 약물 남용인 것인 방법.174. The method of claim 174, wherein the substance abuse is drug abuse.

제173항에 있어서, 에탄올 내성 서방형 제제는 고상 제형인 것인 방법.174. The method of claim 173, wherein the ethanol resistant sustained release formulation is a solid dosage form.

제173항에 있어서, 친수성 검은 크산탄 검인 것인 방법.174. The method of claim 173, wherein the hydrophilic gum is xanthan gum.

제177항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점막 점착 특성을 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 것인 방법.178. The method of claim 177, wherein the solid dosage form forms a gel matrix having mucoadhesive properties when contacted with the fluid to be ground or powdered.

제177항에 있어서, 고상 제형은 유체와 접촉하여 분쇄 또는 분말화될 경우 점성 용액을 형성하는 것인 방법.178. The method of claim 177, wherein the solid dosage form forms a viscous solution when contacted with the fluid to be ground or powdered.

제177항에 있어서, 고상 제형은 정제인 것인 방법.178. The method of claim 177, wherein the solid dosage form is a tablet.

제173항에 있어서, 서방형 전달 시스템은 1 이상의 소수성 중합체를 약 5 중량% 미만의 양으로 더 포함하는 것인 방법.173. The method of claim 173, wherein the sustained release delivery system further comprises at least one hydrophobic polymer in an amount of less than about 5 weight percent.

제173항에 있어서, 1 이상의 양이온성 가교 화합물은 나트륨 염인 것인 방법.174. The method of claim 173, wherein the at least one cationic crosslinking compound is a sodium salt.

제173항에 있어서, 약물은 항우울제인 것인 방법.173. The method of claim 173, wherein the drug is an antidepressant.

제173항에 있어서, 약물은 양극성 장애, 공황 장애, 간질, 편두통 및/또는 주의력 결핍 과다 활동 장애의 치료에 사용되는 약물인 것인 방법.173. The method of claim 173, wherein the drug is a drug used for the treatment of bipolar disorder, panic disorder, epilepsy, migraine and / or attention deficit hyperactivity disorder.

제173항에 있어서, 약물은 오피오이드인 것인 방법.173. The method of claim 173, wherein the drug is an opioid.

제186항에 있어서, 오피오이드는 mu-작용 물질 또는 mu-작용 물질/길항 물질 혼합물인 것인 방법.186. The method of claim 186, wherein the opioid is a mu-agonist or mu-agonist / antagonist mixture.

제187항에 있어서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 6-히드록시옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 이의 입체 이성체, 이의 대사 산물, 이의 염, 이의 에테르, 이의 에스테르 및 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.186. The opioid of claim 187 wherein the opioid is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anilridedine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butopanol, clonitogen, codeine, cyclazosin, desormorphine. , Dextromoramide, dezosin, diopromide, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, epthazosin, etoheptazine , Ethylmethyl thiabutene, ethyl morphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypettidine, isometadon, ketobemidone, levalorphan, levopanol, levofenacyl morphan, Lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, nalbuphine, narchane, nicomorphine, norrebopanol, normethatadon, nallopine, normorphine, norpipanone, opiate , Oxycodone, oxymorphone, 6-hydrate Cyoxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxin, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, finomidine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propyram, propoxy Pen, sufentanil, tramadol, tilidine, stereoisomers thereof, metabolites thereof, salts thereof, ethers thereof, esters thereof and derivatives thereof.