KR20090091080A - Pharmaceutical formulation with chronotherapeutically controlled-release - Google Patents

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Abstract

A pharmaceutical formulation for treating cardiovascular diseases, which contains an atorvastatin and amlodipine is provided to prevent antagonism and side effect and easily administer by a patient. A pharmaceutical formulation comprises an immediate compartment having an atorvatatin as a pharmacological active ingredient, its pharmaceutical acceptable salt and an amlodipine as a pharmacological active ingredient or its pharmaceutically acceptable salt. The 90% of atorvastatin is released within one hour after releasing. The amlodipine strats to release after the atorvastatin is released and is released for eight hours. The amlodipine is (S) isomer, (R) isomer, or racemic body.

Description

방출성이 제어된 시간차 투여 약제학적 제제{Pharmaceutical formulation with chronotherapeutically controlled-release} Pharmaceutical formulation with chronotherapeutically controlled-release

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy) 원리와 약물의 체내 대사 원리(Xenobiotics)를　적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 암로디핀 및 약학적으로 허용가능한 그 염류와 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 그 염류를 활성성분으로 하는 복합제제에 관한 것이다. The present invention is designed to control and release each drug at a specific rate by applying the so-called Chronotherapy principle and Xenobiotics, which are administered at a time difference at the time of expression of pharmacological action of each of the complex components. The present invention relates to a combination formulation comprising amlodipine, controlled release, and a pharmaceutically acceptable salt thereof and atorvastatin and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

고지질혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있으며, 이러한 고지질혈증에는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상베타지단백혈증, 당뇨병 이상지질혈증, 신증 이상지질혈증 및 가족성 복합고지질혈증 등이 있다. 이 중 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 및 혈청내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 하는데, 혈청내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추면 심혈관 질환의 발병 가능성이 저하될 수 있으며, 동맥경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도할 수 있다.[American diabetes association, Diabetic care, 23(supple.), p. 57-65, 2000] Hyperlipidemia or elevated serum lipids are associated with increased incidence of cardiovascular disease and atherosclerosis, which include hypercholesterolemia, familial dyslipidemia, diabetic dyslipidemia, nephropathy dyslipidemia, and Familial complex hyperlipidemia. Hypercholesterolemia is characterized by elevated serum low density lipoprotein (LDL) -cholesterol and serum total cholesterol. Lowering serum levels of lipids, especially LDL-cholesterol, can reduce the likelihood of developing cardiovascular disease. The progression of sclerosis may be delayed or may lead to the regression of atherosclerosis. [American diabetes association, Diabetic care, 23 (supple.), P. 57-65, 2000]

다시 말해서, 고콜레스테롤혈증 및 고지질혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 죽종 분포는 관상 동맥 손상과 심혈관 질환의 특징이 된다[Am.J.Cardiol., vol.59(14), p.91-94, 1987]. In other words, hypercholesterolemia and hyperlipidemia are involved in the early development of atherosclerosis, characterized by an uneven distribution of lipid deposits in arteries including coronary, carotid and peripheral arteries. Irregular atherosclerosis distribution is also a hallmark of coronary artery injury and cardiovascular disease [Am. J. Cardiol., Vol. 59 (14), p. 91-94, 1987].

따라서, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체의 심혈관 질환, 특히 관상동맥 질환의 위험을 감소시키기 위해 동맥경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법이 연구되고 있다.Therefore, lipid lowering therapies that delay the progression of atherosclerosis or induce regression of atherosclerosis have been studied to reduce the risk of cardiovascular disease, particularly coronary artery disease, in individuals diagnosed with hyperlipidemia or hypercholesterolemia. .

동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압 치료제인 암로디핀과 같은 칼슘채널 길항제를 지질 강하제와 함께 투여하여 큰 상승 효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며[Kramsch et.al., Journal of Human Hypertension, 9 (Suppl.1), p.53-59, 1995], 사람에서도 칼슘채널 길항제가 초기 동맥경화성 병소의 치료에 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다[Lancet, 335, p.1109-1139, 1990 ;및 Circulation, 82, p.1940-1953, 1990]. 오레코브(Orekhov) 등의 문헌[Int J Cardiol, 62, p.67-77, 1997]에는 동맥경화증의 치료를 위해 지질저하제(로바스타틴)와 배합한 암로디핀의 용도가 개시되어 있다. In order to treat atherosclerosis, it is known that calcium channel antagonists such as amlodipine, a hypertension drug, can be combined with lipid lowering agents to obtain a great synergistic effect. [Kramsch et.al., Journal of Human Hypertension, 9 (Suppl. 1). , p.53-59, 1995], it is known that calcium channel antagonists may have beneficial effects in the treatment of early atherosclerotic lesions in humans [Lancet, 335, p. 1109-1139, 1990; and Circulation, 82, p. 194-1953, 1990]. Orekhov et al. (Int J Cardiol, 62, p. 67-77, 1997) disclose the use of amlodipine in combination with a lipid lowering agent (lovastatin) for the treatment of atherosclerosis.

스타틴(Statin)계 지질저하제는 다음과 같은 일반 정보를 가진다. 협심증이나 심근경색 등, 관상동맥경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴계 지질저하제가 일차 선택 약임은 주지의 사실이다[Lancet, 346, p.750-753, 1995 ; Am J Cardiol, 82, p. 57-59 1998 ; Am J Cardiol , 76, p.107-112, 1995 ; Hypertens Res , 26, p. 699-704, 2003 ; Hypertens Res, 26, p.273-280, 2003 ; Br Med Bull, 59, p.3-16, 2001 ; Am J Med , 104(Suppl1), p.6-8, 1998 ; Clin Pharmacokinet, 41, p. 343-370, 2002]. 칼슘 채널 길항제는 스타틴계 지질저하제와 가장 많이 병용 처방 되는 항압제의 하나로서 대표적인 약물이 암로디핀으로 전 세계적으로 가장 많이 처방 되고 있다. [Cardiology, 80(Suppl1), p.31-36, 1992 ; J Cardiovasc Pharmacol, 12(Suppl7), p.110-113, 1988 ; Lancet, 356, p.359-365, 2000 ; Hypertens Res, 25, p. 717-725, 2002 ; Hypertens Res , 25, p. 329-333, 2002].Statin-based lipid lowering agents have the following general information: It is well known that statin-based lipid lowering drugs, HMG-CoA reductase inhibitors, are the primary choice for the prevention and treatment of coronary heart disease such as angina and myocardial infarction [Lancet, 346, p. 750-753, 1995; Am J Cardiol, 82, p. 57-59 1998; Am J Cardiol, 76, p. 107-112, 1995; Hypertens Res, 26, p. 699-704, 2003; Hypertens Res, 26, p. 273-280, 2003; Br Med Bull, 59, p. 3-16, 2001; Am J Med, 104 (Suppl1), p. 6-8, 1998; Clin Pharmacokinet, 41, p. 343-370, 2002. Calcium channel antagonists are one of the most prescribed anti-pressure drugs in combination with statin-based lipid lowering agents. Cardiology, 80 (Suppl1), p. 31-36, 1992; J Cardiovasc Pharmacol, 12 (Suppl7), p. 110-113, 1988; Lancet, 356, p. 359-365, 2000; Hypertens Res, 25, p. 717-725, 2002; Hypertens Res, 25, p. 329-333, 2002.

동맥내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증을 보인 환자는 혈관벽 내의 NO 생성계(eNOs)가 비정상적이며, 이 때문에 NO 생성이 감소하여 혈압을 높이게 된다. 일반적인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 NO 방출 효과가 거의 없지만 암로디핀은 NO방출을 촉진하는 기능을 갖는다. 그러나 암로디핀과 아토르바스타틴의 복합투여는 NO에 대한 상승효과가 훨씬 더 발휘된다. 아토르바스타틴이 타 스타틴계 약물과 달리 페녹시기(phenoxy group)가 있으며 이 작용기에 의해 양자 공여 및 전자 안정화로 인하여 항산화 작용을 촉매함을 알 수 있다. 이는 O2.-는 혈관 수축 작용을 NO.-는 혈관 확장 작용을 하는 것으로 즉, 암로디핀과 아토르바스타틴의 복합투여는 이러한 혈관벽 내 eNOS 에 대한 상승효과로 인해 지질저하제인 아토르바스타틴이 칼슘채널 길항제인 암로디핀의 효과를 도와주는 복 합처방인 것이다[The American Journal of Medicine, 118, 54-61, 2005]Patients with atherosclerosis, characterized by an uneven distribution of lipid deposits in the arteries, have an abnormal NO production system (eNOs) in the vessel wall, which reduces NO production and increases blood pressure. Although general HMG-CoA reductase inhibitors have little NO release effect, amlodipine has a function of promoting NO release. However, the combination of amlodipine and atorvastatin has a much more synergistic effect on NO. Unlike other statin drugs, atorvastatin has a phenoxy group, and this functional group catalyzes antioxidant activity due to proton donation and electron stabilization. This is O2 . -NO vasoconstrictor action . In other words, the combination of amlodipine and atorvastatin is a complex prescription in which the lipid lowering agent atorvastatin helps the calcium channel antagonist amlodipine due to its synergistic effect on eNOS. Journal of Medicine, 118, 54-61, 2005]

아토르바스타틴은 HMG-CoA가 그 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA)에 의해서 메발로네이트로 환원되는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 효과로 복합 고지혈증의 치료, 임상적으로 정상적인 동맥경화장애의 치료 및 이의 진행을 예방하는데 뛰어나다. 더욱이 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 작용은 관상 심장 질환에 매우 효과적이다. Atorvastatin strongly inhibits the reduction of HMG-CoA to mevalonate by its reductase, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA), which inhibits liver cholesterol production and lowers density. It has the effect of lowering lipoprotein cholesterol (LDL-C). These effects are excellent for the treatment of complex hyperlipidemia, the treatment of clinically normal atherosclerosis, and prevention of its progression. Moreover, the action of reducing the levels of low density lipoprotein cholesterol is very effective in coronary heart disease.

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다. 아토르바스타틴은 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 배설되므로, 사이토크롬 P450 3A4 효소를 억제하는 약물과 병용투여시 아토르바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중농도가 증가하게 되고, 이로 인해 근육용해증과 같은 부작용이 발생할 수 있고, 암로디핀은 그 자체가 활성형으로 간에 유입되면 이미 존재하는 사이토크롬 P450 3A4에 의해 자신이 일부 대사되어 불활성화 됨과 동시에 P450 3A4를 억제할 수 있는데, 본 발명의 제제를 사용함으로써 이와 같은 부작용을 피할 수 있다. Since lipid synthesis in the liver becomes vigorous after early dinner, HMG-CoA reductase inhibitors have been recommended for early evening use. Since atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 and acts in the liver, it is excreted in combination with drugs that inhibit the cytochrome P450 3A4 enzyme, which inhibits hepatic metabolism of atorvastatin, resulting in increased blood concentration. Side effects such as symptom may occur, and amlodipine itself may be partially metabolized and inactivated by cytochrome P450 3A4 which is already present when the liver is introduced into the active form, and at the same time, it inhibits P450 3A4. By using these side effects can be avoided.

또한 두 약물의 단순 혼합시 아토르바스타틴의 용해도가 감소함을 비교용출 실험을 통하여 확인하였다. 이는 아토르바스타틴과 암로디핀을 동시 투여시 각각의 약물이 최적의 효과를 갖지 못하며 두 약물의 복용시 시간차를 두어야 각각의 약물이 최적의 효과를 갖을 수 있음을 알 수 있다. In addition, it was confirmed through the comparative dissolution experiment that the solubility of atorvastatin decreases when the two drugs are simply mixed. This suggests that each drug does not have an optimal effect when atorvastatin and amlodipine are simultaneously administered, and each drug may have an optimal effect when a time difference is taken between the two drugs.

본 발명의 시간차 투여 아토르바스타틴과 암로디핀 복합제는 각 성분의 최고 약리 효과를 제공할 뿐만 아니라 2성분을 함께 사용하였을 때 각 성분의 부작용을 줄이고, 약리 효과는 극대화한 시간차투여 복합 조성물인 것이다. Timed-dose administration of the present invention atorvastatin and amlodipine complexes not only provide the highest pharmacological effect of each component, but also reduce the side effects of each component when the two components are used together, the pharmacological effect is to maximize the time-dose complex composition.

이와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 디히드로피리딘계 칼슘채널길항제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것이 알려져 있으나, 복합제제에 관한 연구는 충분히 이루어지고 있지 않다. As described above, it is known that the combination and combination administration of HMG-CoA reductase inhibitor and dihydropyridine-based calcium channel antagonist are advantageous in the treatment of cardiovascular diseases, but studies on the combination preparations have not been conducted sufficiently.

본 발명자들은 고혈압과 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사증후군의 예방 및 치료에 효과적인 복합제제를 개발하기 위해 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.The inventors of the present invention have completed the present invention as a result of research to develop an effective combination for the prevention and treatment of hypertension and hyperlipidemia and the resulting cardiovascular disease or metabolic syndrome.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 약물간 상호작용을 최소화하여 부작용을　감소시키고, 고혈압, 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 및 대사증후군 등의 치료 및 예방에 대하여는 상승효과를 나타내며, 복약순응도를 높일 수 있는 복합제제를 제공하고자 하는 것이다. The problem to be solved by the present invention, by minimizing the interaction between the drugs to reduce the side effects, the synergistic effect on the treatment and prevention of hypertension, hyperlipidemia and the resulting cardiovascular disease and metabolic syndrome, and can improve the medication compliance It is to provide a combination formulation.

본 발명에 의하면 암로디핀과 아토르바스타틴을 하나의 경구 투여용 제제로 복용함으로써 병용 투여에 따른 상승효과를 제공하고, 제어 방출을 통해서 시간에 따른 개별 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전에 따라 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하며, 저녁시간대에, 바람직하게는 저녁 5시 내지 11시 사이에 1일 1회 1정을 복용함으로써 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있다. According to the present invention, by taking amlodipine and atorvastatin in one oral dosage form, a synergistic effect can be achieved by concomitant administration, and a controlled release of the drug according to the body's absorption, metabolism and mechanism of action of the individual drug over time through controlled release. Avoiding antagonism maximizes the effectiveness of each active ingredient, minimizes side effects, and adds convenience to the patient by taking one tablet once daily, preferably between 5 and 11 pm in the evening hours. It can increase the compliance even more.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.The present invention relates to a sustained release compartment comprising atorvastatin, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient and a delayed release agent comprising amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient. Provided is a pharmaceutical formulation comprising a compartment.

이하에서, '아토르바스타틴' 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미하며, '암 로디핀' 또한 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미한다.Hereinafter, it is meant to include all of its racemates, isomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof unless otherwise specified by 'atorvastatin', and 'amlodipine' also includes its racemates, unless otherwise noted, It is meant to include both isomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명은 선방출성 구획 중 아토르바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 약 80% 이상이 방출되는, 바람직하게는 약 90% 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical formulation wherein the atorvastatin in the prior release compartment releases at least about 80%, preferably at least about 90%, of the total amount of atorvastatin in the unit formulation within about 1 hour after the start of release.

본 발명은 또한 제제 중 암로디핀의 방출이, 아토르바스타틴 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이전에 완료되는, 바람직하게는 아토르바스타틴 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완료되는 약제학적 제제를 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical formulation wherein the release of amlodipine in the formulation is initiated about 1 hour after the release of atorvastatin and is completed before about 8 hours, preferably about 1 hour after the release of atorvastatin and completed about 6 hours before. To provide.

본 발명의 약제학적 제제는 아토르바스타틴의 방출 개시 후, 암로디핀 총량의 약 20% 이하 방출이 유지되는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내인 제제를 제공하여, 암로디핀의 약효를 일정 지연시간 경과 후 효과적으로 발현할 수 있게 한다. The pharmaceutical formulation of the present invention provides a formulation having a time for which the release of atorvastatin up to about 20% or less of the total amount of amlodipine is maintained within about 2 hours, preferably within about 3 hours, more preferably within about 4 hours. By providing a drug of amlodipine can be effectively expressed after a certain delay.

본 발명의 바람직한 제제에 있어서, 아토르바스타틴은 약 1시간 이내 약 80% 이상이, 바람직하게는 약 90% 이상이 용출되고; 암로디핀은 약 2시간 이후에 용출이 개시 되며, 약 4시간까지의 용출율이 약 40%를, 바람직하게는 약 30%를 넘지 않는 수준으로 방출되도록 조절된다.In a preferred formulation of the invention, the atorvastatin elutes at least about 80%, preferably at least about 90%, within about 1 hour; Amlodipine begins to dissolve after about 2 hours and is adjusted to release up to about 4 hours at a dissolution rate of about 40%, preferably no more than about 30%.

또한 상기 제시된 선방출성 구획과 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.In addition, the above-mentioned prior release compartment and controlled release compartment may be embodied in various formulations.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같 다.Each component of the pharmaceutical formulation of the present invention will be described in more detail as follows.

1. 선(先)방출성 구획1.Preventive compartment

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획과 물리적으로 분리되고 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.Pre-release compartment refers to a compartment that is physically separated from the delayed-release compartment and released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention.

(1) 약리학적 활성성분(1) pharmacologically active ingredients

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 아토르바스타틴은 그의 이성질체인 (R,R) 이성질체, (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체 또는 (S,R )이성질체와 이들의 라세미체를 포함한다. 선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 아토르바스타틴으로 약 1 ~ 160 mg, 바람직하기로는 약 10 ~ 80 mg 포함될 수 있다.The pharmacologically active ingredient of the prior release compartment comprises atorvastatin and pharmaceutically acceptable salts, wherein the atorvastatin is an isomer thereof (R, R) isomer, (R, S) isomer, (S, S) isomer or (S) , R) isomers and their racemates. The active ingredient in the prior release compartment may comprise about 1 to 160 mg, preferably about 10 to 80 mg, of atorvastatin in the unit formulation.

선방출성 구획 중 아토르바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다. The atorvastatin in the pre-release compartment releases at least about 80%, preferably at least about 90%, of the total amount of atorvastatin in the unit formulation within about 1 hour after initiation of release, thereby providing rapid drug efficacy.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제(2) pharmaceutically acceptable additives

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제, 착색제, 향료 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 이의 함량은 아토르바스타 틴 1 중량부에 대하여 약 1~30 중량부가 바람직하다.Formulations of the present invention may also be formulated using additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, pH adjusting agents, colorants, flavoring agents, etc., without departing from the effects of the present invention. The content is preferably about 1 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of atorvastatin.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. The diluent may be starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, dicalcium phosphate, or a mixture thereof.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. The binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin Or mixtures thereof.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.The pH adjusting agent may be an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and a basicizing agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine and the like.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. The disintegrant may be a starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch; Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. The lubricant is talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and the like, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostea Latex, glyceryl palmitostearate, polyethylene glycol and the like can be used.

상기 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체를 사용할 수도 있다.The stabilizer may be an alkali metal salt, a salt of alkaline earth metal, or an alkalizing agent which is a mixture thereof, and preferably calcium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, or the like. Ascorbic acid, citric acid, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene and tocopherol derivatives may also be used.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. In addition to the various additives selected from colorants and flavorings, pharmaceutically acceptable additives may be selected and used to formulate the formulations of the present invention.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다. The range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.

2. 지연방출성 구획2. Delayed release block

지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 암로디핀, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1) 방출제어물질 및/또는 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 아토르바스타틴제제와 동시에 복용될 수도 있다.Delayed-release compartment refers to the compartment in which the active ingredient is released after a certain time after the release of the prior-release compartment active ingredient in the pharmaceutical formulation according to the present invention. The delayed-release compartment comprises (1) the pharmacologically active ingredient amlodipine, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2-1) a release controlling substance and / or (2-2) an osmotic pressure regulator and a semipermeable membrane coating base. If necessary, it may further include (3) a pharmaceutically acceptable additive. The delayed-release compartment according to the invention can also be taken simultaneously with commercially available atorvastatin preparations.

(1) 약리학적 활성성분(1) pharmacologically active ingredients

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 암로디핀, 그의 (S)이성질체, (R)이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. Pharmacologically active ingredients of the delayed-release compartment include amlodipine, the (S) isomer, the (R) isomer and a pharmaceutically acceptable salt.

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 암로디핀으로 약 1~40mg, 바람직하게는 약 1 ~ 20mg 포함될 수 있다.The active ingredient in the delayed-release compartment may comprise about 1-40 mg, preferably about 1-20 mg, as amlodipine in the unit formulation.

암로디핀은 아토르바스타틴의 방출 개시 후, 단위제제 중 암로디핀 총량의 약 20% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간이며, 그 결과 약효 발현시간을 지연시킨다. Amlodipine has a time of about 20% or less of the total amount of amlodipine in the unit formulation reaching release after initiation of release of atorvastatin, within about 2 hours, preferably within about 3 hours, more preferably about 4 hours. Delay expression time.

(2-1) 방출제어물질(2-1) Release Control Substances

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 혼합물일 수 있다. 상기 장용성 고분자 및 친수성 고분자 혼합물은 각각 암로디핀 1 중량부에 대하여 약 0.5~10 중량부 및 약 0.5~20 중량부로 포함될 수 있다.The delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention comprises at least one release controlling substance selected from the group consisting of enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers and mixtures thereof, preferably enteric polymers and hydrophilic polymers. It may be a mixture of. The enteric polymer and hydrophilic polymer mixture may be included in about 0.5 to 10 parts by weight and about 0.5 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of amlodipine, respectively.

상기 방출제어물질은 암로디핀 1중량부에 대하여, 약 0.05 ~ 30 중량부를 포 함한다. 방출제어물질이 0.05 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 30 중량부 초과 시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다. The release controlling substance includes about 0.05-30 parts by weight based on 1 part by weight of amlodipine. When the release control material is less than 0.05 parts by weight, it may be difficult to have a sufficient delay time, and when more than 30 parts by weight, there is a problem that the release of the drug does not occur or becomes too long since it is 9 hours or more of the delay time.

상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉,독일), 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모 노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트를 사용하며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체를 사용한다. The enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a polymer that is dissolved or decomposed under conditions of pH 5 or higher, such as an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric maleic acid copolymer, or an enteric polyvinyl derivative. , And mixtures thereof. The enteric cellulose derivative is hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl ethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, cellulose propio At least one selected from nate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose and ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate, and methyl hydroxyethyl cellulose; The enteric acrylic acid copolymer may be a styrene-acrylic acid copolymer, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methyl methacrylate acrylic acid copolymer, butyl styrene-acrylate-acrylic acid copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (eg, Eudragit L 100, Eudragit S, Evonik, Germany), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (e.g. Eudragit L 100-55, Evonik, Germany), and methyl acrylate-methacrylic acid- At least one selected from octyl acrylate copolymers; The enteric maleic acid copolymers include vinyl acetate-maleic anhydride copolymers, styrene-maleic anhydride copolymers, styrene-maleic acid monoester copolymers, vinylmethyl ether-maleic anhydride copolymers, ethylene-maleic anhydride copolymers, and vinyl butyl ethers. At least one selected from maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl methacrylate-maleic anhydride copolymer, and butyl styrene-maleic-maleic anhydride copolymer; Or the enteric polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinyl acetacetal phthalate. Preferably, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetacetal phthalate are used, and more preferably hydroxypropyl methyl Cellulose phthalate, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer are used.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~20 중량부, 바람직하게는 약 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20중량% 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다. The enteric polymer according to the present invention may be included in an amount of about 0.1 to 20 parts by weight, preferably about 0.5 to 10 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, and when it is less than 0.1 parts by weight, it is easily dissolved at a pH of less than 5, 20 In the case of more than% by weight, there is a problem that the total weight of the formulation is unnecessarily large or excessively delayed dissolution.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 중합체를 말하며, 예컨대, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이 트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트를 사용하며, 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스를 사용한다. The water-insoluble polymer refers to a polymer that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug, for example polyvinylacetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) air Copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate) copolymer (e.g. Eudragit RS PO), ethylcellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, Cellulose triacetate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and mixtures thereof. Preferably polyvinylacetate, Eudragit RS PO, ethyl cellulose, cellulose acetate is used, More preferably, polyvinylacetate, Eudragit RS PO, ethylcellulose is used.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~30 중량부, 바람직하게는 약 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.The water-insoluble polymer according to the present invention may be included in about 0.1 to 30 parts by weight, preferably about 0.5 to 20 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, and when less than 0.1 part by weight, there is a problem in that the release of the drug is not controlled. In the case of more than 30 parts by weight, there is a problem that excessive dissolution is delayed.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질을 사용하며, 보다 바람직하게는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류를 사용한다. The hydrophobic compound refers to a substance which does not dissolve in the pharmaceutically acceptable water controlling the release of the drug, and is selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic substances, and mixtures thereof. Wherein the fatty acid and fatty acid esters are at least one selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and sleanic acid; The fatty acid alcohols are waxes such as cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol, and at least one selected from carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax; Alternatively, the inorganic material may be at least one selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and non-gum. Preferably, fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, and inorganic substances are used, and more preferably fatty acid esters and fatty alcohols are used.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~20 중량부, 바람직하게는 약 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다. The hydrophobic compound according to the present invention may be included in an amount of about 0.1 to 20 parts by weight, preferably about 0.5 to 10 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, and when less than 0.1 part by weight, there is a problem in that the release of the drug is not controlled. If the amount is more than the weight part, there is a problem that excessive dissolution is delayed.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 카 르복시비닐폴리머로서 카보머; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌 유도체를 사용하며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, 폴리에틸렌 옥사이드를 사용한다. The hydrophilic polymer refers to a polymer material dissolved in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug, for example, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl polymers , And mixtures thereof, wherein the cellulose derivative is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl methylcellulose At least one selected from acetate succinate, and hydroxyethylmethylcellulose; The gum is at least one selected from guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum, and xanthan gum; The protein is at least one selected from gelatin, casein, and zein; The polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl acetal diethylamino acetate; The polymethacrylate copolymer may be a poly (butyl methacrylate- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, a poly (methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, and a poly One or more selected from (methacrylic acid-ethylacrylate) copolymers; The polyethylene derivative is at least one selected from polyethylene glycol, and polyethylene oxide; Carbomers as carboxyvinylpolymers; And mixtures thereof. Preferably, a cellulose derivative, a polyvinyl derivative, a carboxyvinyl polymer, or a polyethylene derivative is used, and more preferably hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, polyvinylpyrrolidone, carbomer, polyethylene oxide Use

본 발명에 의한 친수성 고분자는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.05~30 중량부, 바람직하게는 약 0.5~20중량부로 포함될 수 있으며, 0.05중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.The hydrophilic polymer according to the present invention may be included in an amount of about 0.05 to 30 parts by weight, preferably about 0.5 to 20 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, and when less than 0.05 parts by weight, there is a problem in that the release rate is not controlled, and 30 weights. In the case of excessive excess, there is a problem in that the release rate is not controlled, and in the case of more than 30 parts by weight, dissolution is excessively delayed.

본 발명에서 바람직한 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것; 카르복시비닐폴리머, 폴리메타크릴레이트 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것; 또는 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 들 수 있다. Preferred release control materials in the present invention include polyvinylacetate, polymethacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate, ethylcellulose, polyethylene oxide and hydroxypropylmethylcellulose phthalate. At least one selected from the group consisting of; At least one selected from the group consisting of carboxyvinyl polymers, polymethacrylate copolymers and hydroxypropylmethylcelluloses; Or a mixture of carboxyvinyl polymer and hydroxypropylmethylcellulose.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제(2-2) Osmotic pressure regulator and semipermeable membrane coating base

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기 제로 코팅된 구획일 수 있다.The delayed-release compartment of the present invention includes an osmotic pressure control agent and may be a compartment coated with a semipermeable membrane coater.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며, 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 도 있다. 본 발명에서 사용가능한 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 셀룰로오스 에스테르, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트를 사용한다. In the delayed-release compartment of the present invention, the semi-permeable membrane coating base is a pharmaceutically usable coating base, which is formulated into the coating layer of the pharmaceutical formulation to be used to form a film which allows some components to pass but not others. It is also possible to use the above-mentioned water insoluble polymer. Semipermeable membrane coating bases usable in the present invention are polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylamino Chill Methacrylate) Copolymer, Ethyl Cellulose, Cellulose Ester, Cellulose Ether, Cellulose Acylate, Cellulose Disylate, Cellulose Triacylate, Cellulose Acetate, Cellulose Diacetate, Cellulose Triacetate, and mixtures thereof It is selected. Preferably, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethylmethacrylate) copolymer, cellulose ester, ethylcellulose, cellulose acetate are used.

본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.5~20 중량부, 바람직하게는 약 1~10중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30 중량% 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다. The semi-permeable membrane coating base according to the present invention may be included in about 0.5 to 20 parts by weight, preferably about 1 to 10 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, and when less than 0.1 part by weight, there is a problem in that the release rate is not controlled. In the case of more than 30% by weight, there is a problem that excessive dissolution is delayed.

상기 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 삼투압조절제는 황산마그네 슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 황산나트륨을 사용한다. The osmotic pressure control agent refers to a component used to control the release rate of the drug using the principle of osmotic pressure. Osmotic pressure control agents usable in the present invention are selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, and mixtures thereof. Preferably magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, sodium sulfate is used.

본 발명에 의한 삼투압조절제는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.05~30 중량부, 바람직하게는 약 0.1~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.Osmotic pressure control agent according to the present invention may be included in about 0.05 to 30 parts by weight, preferably about 0.1 to 20 parts by weight relative to 1 part by weight of amlodipine, when less than 0.1 parts by weight, there is a problem that the effect of generating osmotic pressure is weak, 30 weight If it is excessive, there is a problem in that it is impossible to unnecessarily increase the total weight of the formulation or to realize a suitable drug release rate.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제(3) pharmaceutically acceptable additives

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다. The formulations of the present invention may also be formulated using additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusters, antifoams, dissolution aids and the like without departing from the effect of the present invention.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. The diluent may be starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, dicalcium phosphate, or a mixture thereof.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. The binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin Or mixtures thereof.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. The disintegrant may be a starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch; Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. The lubricant is talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and the like, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostea Latex, glyceryl palmitostearate, polyethylene glycol and the like can be used.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다. As a pharmaceutically acceptable additive of the present invention, the pH adjusting agent may include acidifying agents such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, and basicizing agents such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, and meglumine. Can be used.

본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.As the pharmaceutically acceptable additive of the present invention, the antifoaming agent may use dimethicone, oleyl alcohol, propylene glycol alginate, simethicone such as simethicone emulsion and the like.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다.In the pharmaceutically acceptable additive of the present invention, as a dissolution aid, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, docuate sodium and the like can be used.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. In addition to the various additives selected from colorants and flavorings, pharmaceutically acceptable additives may be selected and used to formulate the formulations of the present invention.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다. The range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제수 또는 에탄올을 사용할 수 있다. In addition, in the delayed-release agent of the present invention, purified water, ethanol, methylene chloride, or the like may be used as a solvent of the binding solvent and the delayed-release additive, and preferably, purified water or ethanol may be used.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.The pharmaceutical preparations of the present invention can be prepared in a variety of formulations and can be formulated, for example, in tablets, powders, granules, capsules, and the like, such as uncoated tablets, coated tablets, multilayer tablets, or nucleated tablets.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다. The pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a two-phase matrix tablet obtained by tableting after the delayed-release compartment and the prior-release compartment are uniformly mixed.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 아토르바스타틴이 먼저 용출되게 된다. In addition, the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a film coated tablet consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film coating layer consisting of a pre-release compartment surrounding the outside of the tablet, the film coating layer of the film coating layer as it is dissolved Atorvastatin is eluted first.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다. In addition, the pharmaceutical formulation of the present invention is a delayed-release compartment, obtained by mixing the pharmaceutical additives in the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment, and tableting in a double or triple tablet using a multiple tableting machine and The pre-release compartment may be in the form of a multi-layered tablet forming a multi-layered structure. This formulation is a tablet for oral administration which is formulated to enable pre-release and delayed release in layers.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 삼투성 반투막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성 구획인 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출성 구획이 둘러싼 형태의 제형이다. In addition, the pharmaceutical preparation of the present invention may be in the form of a nucleated tablet consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer consisting of a prior-release compartment surrounding the outer surface of the inner core. The nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic agent inside the tablet for delayed release, followed by compression, and then coated with the osmotic semipermeable membrane coating base to form an inner core. It is a dosage form in which the granules constituting the prior release compartment are mixed with pharmaceutical additives and compressed into an outer layer, and then compressed into tablets to have an inner core, which is a delayed-release compartment, and surround the surface of the inner core.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다. Pharmaceutical formulations of the invention may be in the form of particles, granules, pellets, or tablets comprising delayed-release compartments, or capsules comprising particles, granules, pellets, or tablets, consisting of pre-release compartments.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다. The formulations of the present invention may further form a coating layer on the exterior of the delayed release compartment and / or the prior release compartment. In other words, the surface of the particles, granules, pellets, or tablets consisting of delayed-release compartments and / or pre-release compartments may be coated for the purpose of release control or formulation stability.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입 자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다. In addition, the pharmaceutical preparation of the present invention may be in the form of a kit comprising a delayed-release compartment and a prior-release compartment, and specifically, the present invention provides a preparation of the particles, granules, pellets, or tablets constituting the prior-release compartment. In the present invention, the granules, pellets, or tablets constituting the delayed-release compartment may be separately prepared, and may be in the form of a kit prepared in a form that can be simultaneously taken by filling together a foil, a blister, a bottle, and the like.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다. The formulation according to the present invention may be provided in a state such as uncoated tablet without additional coating, but may be in the form of a coated tablet further comprising a coating layer by forming a coating layer on the outside of the formulation, if necessary. By forming the coating layer, it is possible to provide a formulation that can further ensure the stability of the active ingredient.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다. The method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer, a method such as a fluidized bed coating method, a fan coating method may be applied, and preferably Fan coating can be applied.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. The coating layer may be formed using a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof. Specifically, the coating agent may be a cellulose derivative such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, fats, gelatin, or the like. Or a mixture thereof, and the like, and a coating aid may be polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate, a mixture thereof, or the like.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 약 0.5 ~ 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다. The coating layer may be included in the range of about 0.5 to 15 weight percent (% w / w) relative to the total weight of the tablet.

본 발명에 의한 약제학적 제제는 저녁투여용일 수 있다. The pharmaceutical preparations according to the invention may be for evening administration.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다. 상기 심혈관계 질환은 협심증, 심근경색, 뇌졸증, 뇌출혈, 심부전증, 고혈압, 저혈압, 동맥경화, 고지혈증 등 심장과 혈관계에 발생 가능한 질병을 일컫는다. The present invention provides a method for treating cardiovascular disease comprising administering the pharmaceutical formulation of the present invention to a mammal. The cardiovascular disease refers to diseases that can occur in the heart and vascular system such as angina pectoris, myocardial infarction, stroke, cerebral hemorrhage, heart failure, hypertension, hypotension, arteriosclerosis, hyperlipidemia.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. The pharmaceutical preparations of the present invention may be formulated according to the respective diseases or according to the ingredients, using the time-dose dosing principle disclosed by Chronotherapeutics (2003, Peter Redfern, PhP), as an appropriate method in the art, Specifically, it may be produced by a method comprising the following steps.

제 1 단계는 암로디핀 또는 그의 염을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자, 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 암로디핀을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다. The first step is mixing, associating and drying the amlodipine or salt thereof by administering one or two release controlling substances selected from an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, and a hydrophilic polymer, and a conventional additive pharmaceutically used. To obtain delayed-release granules or tablets through granulation, granulation, or tableting, or to mix, associate, dry, size, or tablet amlodipine with an osmotic pressure-controlling agent and a conventional additive used in pharmaceutical formulations. Obtaining delayed-release granules or tablets through coating.

제 2 단계는 아토르바스타틴 또는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다. The second step is a pre-release granule obtained through a conventional procedure for producing oral solids by mixing, coalescing, drying, sizing or coating, and tableting the atorvastatin or salt thereof by administering a pharmaceutically acceptable conventional additive. Or obtaining a tablet.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 첨가제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다. In the third step, the granules or tablets obtained in the first and second steps are mixed with pharmaceutical additives to be compressed or filled to obtain a preparation for oral administration.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다. The first step and the second step may be reversed or executed simultaneously.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The composite formulation of the present invention may be prepared by the above process, and the formulation method is described in more detail as follows, but is not limited thereto.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조 [A] Preparation of two-phase matrix tablet

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다. The particles or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release controlling material, and then mixed with the granules prepared in the second step and compressed into a certain amount of weight to prepare a tablet. The obtained tablet can be film coated as necessary for the purpose of improving stability or property.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조 [B] Preparation of Film-Coated Tablets Containing Active Ingredients

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 아토르바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다. The coated tablets or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to prepare tablets as they are or further coated. Separately, the atorvastatin is dissolved in an aqueous film coating solution and then dispersed. By coating on the tablet outer layer obtained in the first step it can be prepared orally administered film coating tablet containing the active ingredient in the film coating.

[다] 다층정의 제조 Preparation of multi-layered tablets

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다. The granules obtained in the first step as they are or are additionally coated and dried with a release controlling substance and the granules obtained in the second step can be prepared in double tablets using a tablet press. Coated multi-layered tablets can be prepared by formulating or coating triple or more multi-layered tablets by adding a release aid layer as needed, or by formulation design.

[라] 유핵정의 제조 [D] Preparation of Nucleated Tablets

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출성 구획이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다. The coated tablet or granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to be coated as it is or additionally to the inner core, followed by a nucleated tableting machine together with the granules obtained in the second step. The coated nucleated tablet may be prepared by preparing or coating a nucleated tablet in a form surrounded by a pre-release compartment by coating the surface of the first-stage tablet.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조 [E] Preparation of Capsules (Granules or Tablets)

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. The granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release controlling substance, and the dried granules or tablets and the granules or tablets obtained in the second step are placed in a capsule charger and filled into capsules of a predetermined size by an effective amount of each active ingredient in an appropriate amount. Can be prepared.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조 [Bar] Preparation of capsules (pellets)

(1) 암로디핀과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. (1) Dissolve or suspend amlodipine and the release control material and, if necessary, pharmaceutically acceptable additives in water, an organic solvent, or a mixed solvent and coat the spherical granules with sugar, and release the release control material alone or as necessary. Capsules may be prepared by dissolving in water, an organic solvent or a mixed solvent using more than one species, coating, drying, granulating obtained in the second step or tablets obtained in the third step, and then mixing the capsules and filling the capsule with a capsule filler. have.

(2)　아토르바스타틴과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 암로디핀를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. (2) Dissolve or suspend atorvastatin and pharmaceutically acceptable additives in water, organic solvents or mixed solvents to coat spherical granules, dry them, mix them with release control pellets containing amlodipine, and then fill the capsules. Capsules can be filled to form a capsule.

[사] 키트의 제조 [Product] Kit Preparation

제 1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 아토르바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다. The amlodipine-containing preparation obtained in the first step and the atorvastatin-containing preparation obtained in the second step can be filled together in a foil, blister, bottle, etc. to prepare a kit that can be taken simultaneously.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 니페디핀과 아토르바스타틴을 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로써 각 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 대사 간섭 작용이 일어나지 않아 이에 따른 부작용을 감소 시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절효과가 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다. The complex drug system of the present invention as described above is nifedipine and atorvastatin as an active ingredient is formulated in combination to be administered only once in the evening time, so that each medication is formulated separately, easier to take the medication guidance, In addition, metabolic interference between drugs does not occur, thereby reducing side effects, and blood pressure control and lipid control effects of each drug appear to be improved than their own effects alone.

암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 강하하는 항고혈압 약물로서 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에 유효한 특성을 갖는다.Amlodipine is an antihypertensive drug that lowers blood pressure by blocking calcium influx in vascular smooth muscle and inducing peripheral artery dilation, and is effective in angina due to convulsive vasoconstriction.

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해진다. 병태생리학적인 견지에서 볼 때, 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 상승은 스트레스 자극에 기인하는 혈관벽 경련에 의한 혈압 상승인데, 암로디핀은 이러한 경련성 혈관 수축을 이완시키는 작용이 주작용이므로 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 강하 작용이 강하게 나타난다. 따라서, 저녁시간(17~23시)에 복용하게 되면 기상전에 최고 혈중농도에 도달하게 되고, 기상 후 일과 중에 가장 강력하게 혈압 강하 작용을 나타나게 할 수 있다[Clin Invest 72:864-869]. 상기와 같은 본 발명의 약제학적 제제는 암로디핀과 아토르바스타틴을 유효 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여하여 각 유효 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절이 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타나게 된다.Lipid synthesis in the liver is vigorous after early dinner. From a pathophysiological point of view, an increase in blood pressure in the morning after morning waking up is due to an increase in blood pressure due to vascular wall spasm due to stress stimulation. Since amlodipine is mainly responsible for relaxing this constrictive vasoconstriction, especially during morning waking up Blood pressure lowering action is strong. Therefore, when taken in the evening (17-23 hours), the highest blood concentration can be reached before waking up, and the blood pressure drop can be shown most strongly during the day after waking up (Clin Invest 72: 864-869). The pharmaceutical formulation of the present invention as described above is a combination formulation containing amlodipine and atorvastatin as the active active ingredient is administered only once in the evening time to prepare each active active ingredient separately than when taking the same medication guidance, In addition, the antagonism between drugs does not occur can reduce the side effects due to the antagonism, blood pressure control and lipid control of each drug appears to be improved than their own effects alone.

본 발명의 약제학적 제제는 약물간 상호작용에 따른 부작용을 감소시키고 약리효과 상승작용에 의한 고혈압, 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사 증후군 등의 치료 및 예방에 효과적이며, 복약 순응도를 높일 수 있다. The pharmaceutical preparations of the present invention can reduce side effects due to drug interactions and are effective in the treatment and prevention of hypertension, hyperlipidemia and consequent cardiovascular diseases or metabolic syndrome due to pharmacological effect synergism, and can enhance medication compliance. .

즉, 본 발명의 제제는 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현에 시간차 투약(Chronotherapy)원리와 약물의 체내 대사(Xenobiotics)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 흡수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템이다.In other words, the formulation of the present invention applies the principle of chronotherapy and the principle of Xenobiotics of the drug to the expression of pharmacological action of each of the complex components to control release in the body at a specific rate to achieve the most ideal effect upon absorption in the body. Is a drug delivery system designed to help.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention and methods for achieving them will be apparent with reference to the embodiments described below in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but will be implemented in various forms, and only the embodiments are intended to complete the disclosure of the present invention, and the general knowledge in the technical field to which the present invention pertains. It is provided to fully convey the scope of the invention to those skilled in the art, and the present invention is defined only by the scope of the claims.

[실시예]EXAMPLE

실시예Example 1:  One: 유핵정의Nuclear Justice 제조  Produce

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조(내핵) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartment (inner core)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말 상태로 투입한 후, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다. As shown in Table 1, amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and hydroxypropylmethylcellulose was separately purified. The binder solution dissolved in the spray was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added and mixed in a final double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong), which was then used as an inner core. It was.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분 및 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 1, atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with a main ingredient mixture. Then, it was granulated using an oscillator with a No. 20 sieve, dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then again with No. 20 sieve. It was established. Croscarmellose sodium was mixed and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표1기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian), the composition containing amlodipine inner core and atorvastatin as an outer layer was compressed into tablets, and then a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) was used as the ingredients and contents of Table 1 A nucleated tablet was manufactured by forming a film coating layer.

　

실시예Example 2:  2: 유핵정의Nuclear Justice 제조  Produce

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조(내핵) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartment (inner core)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다. As shown in Table 1, amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and hydroxypropylmethylcellulose was separately purified. The binder solution dissolved in the spray was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto, mixed with a final double cone mixer, and the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong), which was used as an inner core.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. To the ingredients and contents shown in Table 1 were prepared according to the method of Example 1.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표 1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian), the composition containing amlodipine inner core and atorvastatin as an outer layer was compressed into tablets, and then a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) was used as the ingredients and contents of Table 1. A nucleated tablet was prepared by forming a film coating layer.

실시예Example 3:  3: 유핵정의Nuclear Justice 제조  Produce

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartment (inner core)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.　상기의 혼합물을 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 염화메틸렌에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 핵정으로 하였다. As shown in Table 1, the amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were appled into No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer. The mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a binder solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in purified water separately to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a Eudragit RS PO solution dissolved in methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong), which was used as a nuclear tablet.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예1-2)의 방법에 따라 제조하였다.To the ingredients and contents shown in Table 1 were prepared according to the method of Example 1-2.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표 1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian), the composition containing amlodipine inner core and atorvastatin as an outer layer was compressed into tablets, and then a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) was used as the ingredients and contents of Table 1. A nucleated tablet was prepared by forming a film coating layer.

　

실시예Example 4: 다층정의 제조  4: Preparation of Multi-Layered Tablets

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.　연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호로 정립하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Next, as shown in Table 1, amlodipine maleate and microcrystalline cellulose were apologized and mixed with No. 35 sieve, and then fed into a high speed mixer, and then added with Colicoat SR30D. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 20 sieve, which was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then re-established in No. 20. Magnesium stearate was added thereto and finally mixed in a double cone mixer.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 무수물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당 및 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 1, atorvastatin calcium anhydride, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with a main ingredient mixture. Then, it was granulated using an oscillator with a No. 20 sieve, dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then again with No. 20 sieve. It was established. Croscarmellose sodium was mixed and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing the atorvastatin is placed in the primary powder feeder, the composition containing amlodipine is placed in the secondary powder feeder, and tableted under conditions that can minimize the incorporation between layers, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ltd.) , Korea) to form a film coating layer with the ingredients and contents described in Table 1 to prepare a multilayer tablet.

　

실시예Example 5: 다층정의 제조  5: Manufacture of Multi-Layered Tablets

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰 로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, as shown in Table 1, amlodipine malate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer. And dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 스트론튬 오수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당 및 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 1, atorvastatin calcium strontium pentahydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with a main ingredient mixture. Then, it was granulated using an oscillator with a No. 20 sieve, dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then again with No. 20 sieve. It was established. Croscarmellose sodium was mixed and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1 기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing the atorvastatin is placed in the primary powder feeder, the composition containing amlodipine is placed in the secondary powder feeder, and tableted under conditions that can minimize the incorporation between layers, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ltd.) , Korea) to form a multi-layer tablet by forming a film coating layer with the ingredients and contents described in Table 1.

　

실시예Example 6: 2상 매트릭스 정제의 제조  6: Preparation of Two-Phase Matrix Tablets

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.　연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호로 정립하였다. Next, as shown in Table 1, amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were appled and mixed with No. 35 sieve, and then fed into a high speed mixer, and then added with Colicoat SR30D. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 20 sieve, which was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then re-established in No. 20.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스과 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. As shown in Table 1, atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol and crospovidone were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with the mixture of the main components, and then granulated using an oscillator in a No. 20 sieve. It was dried at and then reconstituted as No. 20.

3)　후혼합, 타정 및 코팅 3) After mixing, tableting and coating

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콜산 나트륨을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Each final composition prepared above was mixed with a double cone mixer, sodium starch glycolate was mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing with a double cone mixer.

상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1 기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 　 The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) and then a high-coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to form a film coating layer with the ingredients and contents shown in Table 1 to prepare a two-phase matrix tablet. Prepared.

실시예Example 7: 2 상 매트릭스 정제의 제조 7: Preparation of Two Phase Matrix Tablets

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.　상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 염화메틸렌에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. As shown in Table 1, the amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were appled into No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer. The mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a bonding liquid prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in purified water separately to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a Eudragit RS PO solution dissolved in methylene chloride.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 실시예6-2)의 방법으로 제조하였다To the ingredients and contents shown in Table 1 were prepared by the method of Example 6-2)

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콜산 나트륨을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.　 Each final composition prepared above was mixed with a double cone mixer, sodium starch glycolate was mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing with a double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) and then a high-coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to form a film coating layer with the ingredients and contents shown in Table 1 to prepare a two-phase matrix tablet. Prepared.

실시예Example 8: 2 상 매트릭스 정제의 제조  8: Preparation of Two Phase Matrix Tablets

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트 대신 S-암로디핀 베실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 6-1)의 방법과 동일하게 제조하였다.In the same manner as in Example 6-1) except that S- amlodipine besylate was used instead of amlodipine besylate with the ingredients and contents shown in Table 1 below.

2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of atorvastatin prior-release compartment

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신 아토르바스타틴 칼슘 무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예6-2)의 방법과 동일하게 제조하였다.In the same manner as in Example 6-2) except that atorvastatin calcium anhydride was used instead of atorvastatin calcium trihydrate with the ingredients and contents shown in Table 1 below.

3)타정 및 코팅3) tableting and coating

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 실시예6-3)의 방법과 동일하게 제조하였다.To the ingredients and contents shown in Table 1 were prepared in the same manner as in Example 6-3).

실시예Example 9: 2상 캡슐 제제의 제조  9: Preparation of two-phase capsule formulation

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments (granules)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 S-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　 Following the ingredients and contents shown in Table 1, S-amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropylmethylcellulose. Was sprayed to form a granule by spraying the binder solution dissolved in purified water. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립) 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment (Granule)

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. As shown in Table 1, atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch and sodium lauryl sulfate were appled into No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer together with the mixture of the main ingredients. It was established as a body.

3)　혼합 및 캡슐충전 3) Mixing and capsule filling

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콜산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하였다. The final compositions of steps 1) and 2) were mixed with a double cone mixer, sodium starch glycolate was added thereto, mixed with a double cone mixer, and magnesium stearate was added to the final mixture. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled into capsule 1 using a capsule charger.

　

실시예Example 10: 2상 캡슐 제제의 제조  10: Preparation of two-phase capsule formulation

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments (granules)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 다음 이를 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다. Next, the amlodipine maleate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer as shown in Table 1, and then poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with Colicoat SR30D. Formed and dried.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립) 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment (Granule)

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 스트론튬 오수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스과 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. As shown in Table 1, atorvastatin strontium pentahydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol and crospovidone were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with the mixture of the main components, and then granulated using an oscillator in a No. 20 sieve. It was dried at and then reconstituted with No. 20 sieve.

3)　혼합 및 캡슐 충전 3) Mix and capsule filling

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콜산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하였다. The final compositions of steps 1) and 2) were mixed with a double cone mixer, sodium starch glycolate was added thereto, mixed with a double cone mixer, and magnesium stearate was added to the final mixture. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled into capsule 1 using a capsule charger.

　

실시예Example 11:  11: 유핵정의Nuclear Justice 제조  Produce

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartment (inner core)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　　　　 As shown in Table 2, amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, and dicalcium phosphate were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropyl. The binding solution made by dissolving methyl cellulose in purified water was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added thereto and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).

다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 내핵을 제조하였다. In the above purification, a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution and acetylated monoglycerides dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride were mixed with 100: 1, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) ) To form a film coating layer to prepare the inner core.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 스테아르산 칼슘, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 전분 글리콘산 나트륨를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 2, ingredients and content of atorvastatin calcium trihydrate, calcium stearate, microcrystalline cellulose, corn starch and lactose were apples in No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture, and then combined, and granulated using No. 20 sieve using an oscillator. After drying, it was established as No. 20 sieve again. To this, starch sodium glyconate was mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표2 기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian), the composition containing the amlodipine inner core and atorvastatin as an outer layer was compressed and then coated with a film and ingredients as described in Table 2 as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). A layer was formed to prepare a nucleated tablet.

　

실시예Example 12 : 다층정의 제조  12: Preparation of Multi-Layered Tablets

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 S-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하였다. Next, S-Amlodipine besylate and microcrystalline cellulose and dicalcium phosphate were mixed with a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer as shown in Table 2, followed by spraying a binder solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in purified water. Granules were formed and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride and a mixture of acetylated monoglycerides in a ratio of 100: 1. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 11-2)의 방법으로 제조하였다.It was prepared by the method of Example 11-2) with the ingredients and contents shown in the following Table 2.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표2 기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). That is, the composition containing the atorvastatin is placed in the primary powder feeder, the composition containing amlodipine is placed in the secondary powder feeder, and tableted under conditions that can minimize the incorporation between layers, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery Co., Ltd.) , Korea) to form a film coating layer with the ingredients and contents described in Table 2 to prepare a multilayer tablet.

　

실시예Example 13: 캡슐제의 제조 13: Preparation of Capsule

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments (purification)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다. Next, amlodipine besylate and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 and mixed in a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) as shown in Table 2, and hydroxypropylmethylcellulose was separately purified. The binder solution dissolved in the spray was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added thereto and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). In the above purification, a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution and acetylated monoglycerides dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride were mixed with 100: 1, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) Tablets were made by forming a film coating layer.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제) 2) Preparation of Pyatorvastatin Prior-Release Compartment (Tablet)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘 및 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 상기 정제는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅액을 이용하여 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로 코팅하였다. Next, atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate and microcrystalline cellulose were appled into No. 35 and mixed in a high speed mixer as shown in Table 2 below. Separately, hydroxypropyl cellulose and polysorbate 80 were dissolved in purified water to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture, and then combined, and granulated using No. 20 sieve using an oscillator. After drying, it was established as No. 20 sieve again. Sodium starch glyconate was mixed thereto, magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing with a double cone mixer, and the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). The tablets were coated with a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) using a coating solution prepared by dissolving and dispersing hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol 6000, titanium oxide and talc in 80% ethanol.

3)　캡슐충전 3) Filling capsule

공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 정제를 캡슐충전기를 이용하여 3호 캡슐에 충전하였다. The amlodipine tablet of step 1) and the atorvastatin tablet of step 2) were filled into No. 3 capsules using a capsule charger.

　

실시예Example 14: 캡슐제의 제조  14: Preparation of Capsule

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments (purification)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예13-1)의 방법에 의해 제조하였다. It was prepared by the method of Example 13-1) with the ingredients and contents shown in the following Table 2.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립) 2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment (Granule)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 전분 글리콘산 나트륨를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 2, ingredients and content of atorvastatin calcium trihydrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch and sodium lauryl sulfate as No. 35 were apples and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with a main ingredient mixture. It was established. To this, starch sodium glyconate was mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3)　캡슐충전 3) Filling capsule

공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 과립을 캡슐충전기를 이용하여 2호의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 경질캡슐에 충전하였다. The amlodipine tablet of step 1) and the atorvastatin granules of step 2) were filled into the hydroxypropylmethylcellulose hard capsule of No. 2 using a capsule charger.

　

실시예Example 15:  15: 코팅정의Coating Definition 제조  Produce

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartments (purification)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수 에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1혼합한 용액을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다.　　　 As shown in Table 2, amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, and dicalcium phosphate were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropyl. The binding solution made by dissolving methyl cellulose in purified water was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added thereto and mixed with a final double cone mixer. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). Again, the hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution and acetylated monoglyceride solution 100: 1 mixed in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride in the above purification was a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). Tablets were made by forming a film coating layer using.

2)　아토르바스타틴 선방출성 코팅액의 제조 2) Preparation of Pytorvastatin Prior-Release Coating Liquid

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 히드록시프로필셀룰로오스를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 선방출성 아토르바스타틴 코팅액을 제조하였다. Next, the atorvastatin calcium trihydrate and hydroxypropyl cellulose were dissolved and dispersed in 80% ethanol as shown in Table 2 to prepare a pre-release atorvastatin coating solution.

3)　1차 코팅 3) first coating

위에서 제조한 암로디핀정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투여한 후 아토르바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다. The amlodipine tablets prepared above were administered to a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) and first coated with an atorvastatin coating solution.

4)　2차 코팅 4) 2nd coating

표 2의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. After dissolving the film coating layer composition of Table 2 in a solvent to prepare a film coating solution to prepare a film-coated tablet by applying a secondary coating on the primary coated tablets.

　

실시예Example 16:  16: 삼투성Osmotic 유핵정의Nuclear Justice 제조  Produce

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (삼투성 정제) 1) Preparation of amlodipine delayed-release compartment (osmotic tablets)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　타정 후 트리에틸시트레이트와 삼투성 기제로서 콜리코트 SR 30D를 정제수에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵을 제조하였다. Next, amlodipine besylate, microcrystalline cellulose, and sodium chloride were apologized with No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer. Magnesium stearate was added to the final double cone mixer to mix the final mixture. It was compressed using a tablet press (MRC-33: Sejong). After tableting, collicoat SR 30D was dispersed in purified water as triethyl citrate and an osmotic base, and then coated with an inner core using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to prepare an osmotic inner core.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)2) Preparation of Gyatorvastatin Prior-Release Compartment (Granule)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 14-2)의 방법으로 제조하였다. It was prepared by the method of Example 14-2) with the ingredients and contents shown in the following Table 2.

3)　타정 및 코팅 3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 삼투성 유핵정제를 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian), the composition containing amlodipine inner core and atorvastatin as an outer layer was compressed into tablets, and then a high-coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) was used to form a film coating layer. Tablets were prepared.

　

실시예Example 17:  17: 블리스터Blister 포장  Packing 키트의Of kit 제조  Produce

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 13-1) 및 13-2)의 방법으로 암로디핀 지연방출성 구획(정제) 및 아토르바스타틴 선방출성 구획(정제)을 제조하고, 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하여 제조하였다. The amlodipine delayed-release compartment (tablet) and the atorvastatin pre-release compartment (tablet) were prepared by the method of Examples 13-1) and 13-2) as shown in Table 2 below, and simultaneously placed in a blister packaging container. Prepared and packaged to be doseable.

[표1]Table 1

Figure 112009011031447-PAT00001
Figure 112009011031447-PAT00001

Figure 112009011031447-PAT00002
Figure 112009011031447-PAT00002

[표2]

Figure 112009011031447-PAT00003
[Table 2]
Figure 112009011031447-PAT00003

Figure 112009011031447-PAT00004
Figure 112009011031447-PAT00004

실험예Experimental Example 1:  One: 암로디핀Amlodipine -- 아토르바스타틴Atorvastatin 유핵정의Nuclear Justice 비교 용출시험( Comparative dissolution test comparativecomparative dissolution  dissolution profileprofile testtest ))

상기 실시예 1에 따라 제조된 암로디핀 /아토르바스타틴 유핵정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 화이자,　노바스크: 암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다.　　암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.　각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1과 같이 나타내었다. Comparative dissolution test of the amlodipine / atorvastatin nucleated tablet prepared according to Example 1 and the reference drug (Lipitor: atorvastatin single agent, Pfizer, Genovask: amlodipine single agent, Pfizer). In the case of the amlodipine component dissolution test, the dissolution test was performed by changing the eluate from artificial gastric fluid to artificial intestinal fluid from 2 hours. The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in FIG.

도 1에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다.　 본 발명의 암로디핀/아토르바스타틴의 유핵정제는 약 4시간까지의 암로디핀 성분의 용출률이 약 20% 이내로서 1시간 대에 이미 약 99%에 이른 대조 제제의 용출률보다 훨씬 낮아 뛰어난 지연방출 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 이후 다시 약 2시간 이내에 약 80% 수준의 용출에 이르는 급격한 방출을 나타냄을 확인할 수 있었다.According to Figure 1, the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the atorvastatin component in the dissolution test under the following conditions almost the same dissolution characteristics compared to the control lipid Lipitor, the amlodipine component is very slow dissolution rate compared to the control Novask You can check. The nucleated tablet of amlodipine / atorvastatin of the present invention exhibits an excellent delayed-release effect as the dissolution rate of the amlodipine component up to about 4 hours is within about 20%, much lower than the dissolution rate of the control agent which has already reached about 99% in one hour. Afterwards, it was confirmed that a rapid release reaching about 80% of elution within about 2 hours.

이처럼 본 발명의 암로디핀/아토르바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 현저히 지연되어 본 발명의 유핵 정제 복용시 제제 중 암로디핀이 제제 중 아토르바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 현저히 낮아지게 됨을 알 수 있다. As described above, the nucleotablet of amlodipine / atorvastatin of the present invention, unlike the amlodipine single agent, which is the reference drug, has a significantly delayed initial release of amlodipine than atorvastatin, and thus the probability that amlodipine is metabolized in the liver prior to atorvastatin in the formulation when taking the nucleus tablet of the present invention. It can be seen that this is significantly lower.

　

　[암로디핀 시험방법] [Amlodipine Test Method]

용출시험 근거: 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법 Dissolution test basis: Dissolution test method of General Test Method

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분 Test method: Paddle method, 50 revolutions / minute

시험액: 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간) Test solution: 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (0 ~ 2 hours)

　　　　　　　　　pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후) pH 6.8 artificial intestine, 1,000 mL (after 2 hours)

분석방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 246nm) Analytical Method: Ultraviolet-visible Spectrophotometry (Detect Wavelength = Max 246nm)

　

[아토르바스타틴 시험방법]　　　 [Atorvastatin Test Method]

용출시험 근거: 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법 Dissolution test basis: Dissolution test method of General Test Method

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분 Test method: Paddle method, 50 revolutions / minute

시험액: 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간) Test solution: 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (0 ~ 2 hours)

　　　　　　　　　pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후) pH 6.8 artificial intestine, 1,000 mL (after 2 hours)

분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 246nm) Analytical Method: Ultraviolet-visible Spectrophotometry (Detect Wavelength = Max 246nm)

　

실험예Experimental Example 2:  2: 아토르바스타틴Atorvastatin -- 암로디핀Amlodipine 유핵정의Nuclear Justice 비교 용출 시험( Comparative dissolution test comparativecomparative dissolutiondissolution profile  profile testtest ) )

상기 실시예 1, 2, 3의 제제에 대하여 암로디핀의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀의 용출시험 방법은 실험예 1과 동일하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.The comparative dissolution test of amlodipine was performed on the formulations of Examples 1, 2, and 3 above. Dissolution test method of amlodipine was the same as in Experiment 1, the results are shown in FIG.

도 2에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 유핵 정은 친수성 고분자를 타정 전 후혼합한 것(실시예 1)보다, 타정 후 장용성 고분자로 코팅을 하였을 때(실시예2) 및 타정 후 수불용성 중합체로 코팅을 하였을 때 (실시예3), 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 더 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 성분의 용출률은 총 480분까지 약 90% 이내이며, 방출제어물질 및 방출제어 코팅의 종류에 따라 암로디핀 베실레이트 성분이 급격하게 방출되었다.According to Figure 2, when the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1, the controlled release nucleated tablet of the present invention when the hydrophilic polymer was mixed with the enteric polymer after tableting (Example 2) than after mixing before the tableting (Example 1) And after coating with a water-insoluble polymer after tableting (Example 3), it was confirmed that the amlodipine component is released more rapidly after having a delay time to the intended time. The dissolution rate of the amlodipine component was within about 90% for a total of 480 minutes, and the amlodipine besylate component was rapidly released depending on the type of the release controlling material and the release controlling coating.

이처럼 본 발명의 아토르바스타틴/암로디핀의 유핵정은 방출제어물질을 사용함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀를 방출시킬 수 있다.As described above, the nucleated tablet of atorvastatin / amlodipine of the present invention can rapidly release amlodipine after having a delay time to the intended time by using a release controlling substance.

또한, 본 발명의 아토르바스타틴/암로디핀의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 단일제와 암로디핀 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.In addition, unlike the dissolution of the atorvastatin / amlodipine mononuclear tablets of the present invention at the same time when the atorvastatin single agent and amlodipine single agent at the same time, the release of amlodipine is much slower than atorvastatin, so atorvastatin is first metabolized in the liver. Metabolism-related enzyme cytochrome P450 can be secured enough time to regenerate, reducing the possibility of side effects and the like.

실험예Experimental Example 3 :  3: 아토르바스타틴Atorvastatin -- 암로디핀Amlodipine 2상 매트릭스정의 비교 용출 시험( Comparative Dissolution Test of Two-Phase Matrix Tablets comparativecomparative dissolution  dissolution profileprofile testtest ))

상기 실시예 6, 7의 제제에 대하여 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.The comparative dissolution test was conducted for the formulations of Examples 6 and 7. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.

도 3에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 2상 매트릭스정제는 결합제로 수불용성 중합체를 사용한 것(실시예 6)과 과립 제조 후 수불용성 중합체로 코팅을 하였을 때(실시예7), 암로디핀 베실레이트 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 베실레이트 성분의 용출률은 총 480분까지 약 90% 이내이며, 방출제어물질 및 방출제어 코팅의 종류에 따라 암로디핀 베실레이트 성분이 급격하게 방출되었다.3 shows that the controlled release biphasic matrix tablet of the present invention was used in the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1 when the water-insoluble polymer was used as the binder (Example 6) and when the coating was performed with the water-insoluble polymer after the preparation of the granules. Example 7) It was confirmed that the amlodipine besylate component was released relatively rapidly after having a delay time to the intended time. The dissolution rate of the amlodipine besylate component was about 90% up to a total of 480 minutes, and the amlodipine besylate component was rapidly released depending on the release controlling material and the type of the release controlling coating.

이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 2상 매트릭스 정제는 방출제어물질을 사용함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀 베실레이트를 방출시킬 수 있다.As such, the two-phase matrix tablet of atorvastatin calcium / amlodipine besylate of the present invention can rapidly release amlodipine besylate after having a delay time to the intended time by using a release controlling substance.

또한, 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 칼슘 단일제와 암로디핀 베실레이트 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.In addition, unlike the dissolution of the atorvastatin calcium / amlodipine besylate tablets of the present invention atorvastatin calcium monotherapy and amlodipine besylate monotherapy simultaneously atorvastatin because the initial release of amlodipine besylate is much slower than atorvastatin After calcium is first metabolized in the liver, metabolic enzyme cytochrome P450 can be sufficiently regenerated, thereby reducing the possibility of side effects.

실험예Experimental Example 4: 혈중농도시험 4: blood concentration test

본 실험은 대조군으로서 시판중인 '리피토정'(아토르바스타틴 칼슘 10.85mg, 화이자)과 '노바스크정'(베실산 암로디핀 6.94mg, 화이자)을 단독 투여 군으로 하고, 실험군으로 실시예1에서 제조된 제제를 투여하여 본 발명에 의한 방출 지연효 과를 확인하는 혈중농도시험을 실시하였다.In this experiment, as a control, commercially available 'lipitor tablets' (10.85 mg of atorvastatin calcium, Pfizer) and 'Novask tablets' (6.94 mg of besyl acid amlodipine, Pfizer) were administered alone, and the preparation prepared in Example 1 was used as an experimental group. A blood concentration test was performed to confirm the delayed release effect of the present invention by administration.

한편, 대조군1, 대조군2, 시험군에 대하여 각 시험군당 피험자는 6명, 총 18명으로 시험을 실시하였으며, 자세한 내용은 표 3과 같다.On the other hand, for the control group 1, control group 2, the test group for each test group was conducted in six people, a total of 18 people, the details are shown in Table 3.

[표3]Table 3

Figure 112009011031447-PAT00005
Figure 112009011031447-PAT00005

대조군 1과 시험군에 의한 아토르바스타틴의 혈중농도 시험결과는 표4(아토르바스타틴의 혈중농도) 및 도 4에 나타내었다.The blood concentration test results of atorvastatin by the control group 1 and the test group are shown in Table 4 (blood concentration of atorvastatin) and FIG. 4.

[표4]Table 4

Figure 112009011031447-PAT00006
Figure 112009011031447-PAT00006

시험군과 대조군 1의 평균 Tmax 값의 차이는 없었으며, Cmax 값과 AUC(0-8)값에서도 유의적인 차이가 없었다.There was no difference in mean Tmax between the test and control groups, and there was no significant difference between the Cmax and AUC (0-8) values.

대조군 2와 시험군에 의한 암로디핀의 혈중농도 시험결과는 표5(암로디핀의 혈중농도) 및 도 5에 나타내었다.The blood concentration test results of amlodipine by the control group 2 and the test group are shown in Table 5 (blood concentration of amlodipine) and FIG. 5.

[표5]Table 5

Figure 112009011031447-PAT00007
Figure 112009011031447-PAT00007

대조군 2에 의한 암로디핀의 Tmax는 6.5시간임을 알 수 있었으며, 시험군의 암로디핀의 Tmax가 대조군 2에 의한 암로디핀의 Tmax에 비해서 약 3시간 이상 지연됨이 확인되었다.It was found that the Tmax of amlodipine in the control group 2 was 6.5 hours, and the Tmax of the amlodipine in the test group was delayed by about 3 hours or more compared to the Tmax of the amlodipine in the control group 2.

한편, 암로디핀의 Cmax 및 AUC 값은 시험군과 대조군 두 군에서 유의적인 차이가 없었다. On the other hand, the Cmax and AUC values of amlodipine were not significantly different between the test and control groups.

이로서 본 발명에 의한 복합제제(실시예1)로 1일 1회 저녁에 투약함으로써, 병용처방에 따른 약물 상호작용을 배제할 수 있음을 확인하였다.As a result, it was confirmed that the drug interaction according to the combination prescription could be eliminated by administering the compound preparation according to the present invention (Example 1) once a day in the evening.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 암로디핀/아토르바스타틴 유핵정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 노바스크: 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 1 is a graph showing the comparative elution curves of amlodipine / atorvastatin nucleated tablets prepared according to Example 1 and a control (lipitor: atorvastatin monotherapy, Novask: amlodipine monotherapy).

도 2 는 실시예 1, 2, 3의 암로디핀 용출 양상을 나타낸 그래프이다.Figure 2 is a graph showing the amlodipine elution pattern of Examples 1, 2, 3.

도 3은 실시예 6, 7의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.3 is a graph showing the dissolution patterns of Examples 6 and 7. FIG.

도 4는 실시예 1 및 대조약의 아토르바스타틴 혈중 농도-시간 프로필을 나타낸 그래프이다.4 is a graph showing the atorvastatin blood concentration-time profile of Example 1 and the control drug.

도 5는 실시예 1 및 대조약의 암로디핀 혈중 농도-시간 프로필을 나타낸 그래프이다.Figure 5 is a graph of the amlodipine blood concentration-time profile of Example 1 and the control drug.

Claims (36)

약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획; 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제. Prior-release compartments comprising atorvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a pharmacologically active ingredient; And a delayed-release compartment comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the pharmacologically active ingredient. 제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 그 방출개시 후 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 90% 이상이 방출되는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the atorvastatin is released at least 90% of the total amount of atorvastatin in the unit formulation within 1 hour after the release of the atorvastatin. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 아토르바스타틴 방출 1시간 이후에 방출 개시되고 8시간 이전에 방출 완료되는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the amlodipine is released 1 hour after release of atorvastatin and completes release before 8 hours. 제 3 항에 있어서, 상기 암로디핀은 아토르바스타틴 방출 1시간 이후에 방출 개시되고 6시간 이전에 방출 완료되는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 3, wherein the amlodipine is released 1 hour after release of atorvastatin and completes release 6 hours before. 제 3 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 아토르바스타틴 방출 개시 후 4시 간 이내에 단위 제제 중 암로디핀 총량의 20% 이내가 방출되는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 3, wherein the pharmaceutical formulation releases less than 20% of the total amount of amlodipine in the unit formulation within 4 hours after initiation of atorvastatin release. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 그의 (S)이성질체, (R) 이성질체, 및 라세미체로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the amlodipine is selected from the group consisting of (S) isomers, (R) isomers, and racemates. 제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 그의 (RR)이성질체, (RS) 이성질체 (SR)이성질체, (SS) 이성질체, 및 라세미체로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the atorvastatin is selected from the group consisting of (RR) isomers, (RS) isomers (SR) isomers, (SS) isomers, and racemates. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the delayed-release compartment comprises one or more release controlling substances selected from the group consisting of enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers, and mixtures thereof. 제 8항에 있어서, 상기 방출제어물질은 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 혼합물인 약제학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 8, wherein the release controlling substance is a mixture of an enteric polymer and a hydrophilic polymer. 제9항에 있어서, 상기 장용성 고분자 및 친수성 고분자는 각각 암로디핀 1중량부에 대해 0.5 내지 10 중량부 및 0.5 내지 20 중량부로 포함되는 약제학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 9, wherein the enteric polymer and the hydrophilic polymer are included in an amount of 0.5 to 10 parts by weight and 0.5 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of amlodipine, respectively. 제 8 항 내지 제10항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것인 약제학적 제제. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the enteric polymer is at least one selected from the group consisting of an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric maleic acid copolymer, an enteric polyvinyl derivative, and a mixture thereof. Formulation. 제 11항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공 중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　　 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제. 12. The method of claim 11, wherein the enteric cellulose derivative is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzo At least one selected from eight phthalate, cellulose propionate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose and ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate, and methyl hydroxyethyl cellulose; The enteric acrylic acid copolymer may include styrene-acrylic acid copolymer, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methyl methacrylate acrylate, butyl styrene-acrylic acid copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, and methacrylic acid. At least one selected from acid and ethyl acrylate copolymers and methyl acrylate-methacrylate and octyl acrylate copolymers; The enteric maleic acid copolymers include vinyl acetate-maleic anhydride copolymers, styrene-maleic anhydride copolymers, styrene-maleic acid monoester copolymers, vinylmethyl ether-maleic anhydride copolymers, ethylene-maleic anhydride copolymers, and vinyl butyl ether- At least one selected from maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl acrylate maleic anhydride copolymer, and butyl styrene-maleic-maleic anhydride copolymer; Or the enteric polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinyl acetal phthalate. 제 8 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제. 10. The method of claim 8, wherein the water-insoluble polymer is polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl Methacrylate) copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, and mixtures thereof At least one pharmaceutical agent. 제 8 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 8, wherein the hydrophobic compound is at least one selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic substances, and mixtures thereof. 제 14 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.15. The method of claim 14, wherein the fatty acids and fatty acid esters are at least one selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and sleanic acid; The fatty acid alcohols are waxes such as cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol, and at least one selected from carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax; Or the inorganic substance is at least one selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium monohydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite and non-gum. 제 8 항 내지 제10항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제. The method according to claim 8, wherein the hydrophilic polymer is one selected from the group consisting of cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl polymers, and mixtures thereof. Pharmaceutical formulations. 제 16 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제. 17. The method of claim 16 wherein the cellulose derivative is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, and hydrate At least one selected from oxyethylmethylcellulose; The gum is at least one selected from guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum, and xanthan gum; The protein is at least one selected from gelatin, casein, and zein; The polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl acetal diethylamino acetate; The polymethacrylate copolymer may be a poly (butyl methacrylate- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, a poly (methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, and a poly One or more selected from (methacrylic acid-ethylacrylate) copolymers; The polyethylene derivative is at least one selected from polyethylene glycol, and polyethylene oxide; Or the carboxyvinyl polymer is a carbomer. 제 1항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 복합제제.The combination according to claim 1, wherein the delayed-release compartment comprises an osmotic pressure regulator and is coated with a semipermeable membrane coating base. 제 18 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제. 19. The method of claim 18, wherein the semipermeable membrane coating base is polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethyl Aminoethyl methacrylate) copolymer, ethylcellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, and mixtures thereof At least one pharmaceutical agent selected from the group. 제 18 항에 있어서, 상기 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제. 19. The pharmaceutical formulation of claim 18, wherein the osmotic pressure regulator is at least one selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate, and mixtures thereof. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 단위제제 중 1 내지 20mg 포함되는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the amlodipine is included in an amount of 1 to 20 mg in a unit formulation. 제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 단위제제 중 5 내지 160 mg 포함 되는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the atorvastatin is comprised between 5 and 160 mg in unit dosage form. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the preparation is in the form of a biphasic matrix tablet obtained by compression after the delayed-release compartment and the prior-release compartment are uniformly mixed. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is in the form of a film-coated tablet consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film-coating layer consisting of a prior-release compartment surrounding the exterior of the tablet. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is in the form of a multi-layered tablet in which the delayed-release compartment and the prior-release compartment are layered. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the formulation is in the form of a nucleus tablet consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer consisting of a prior-release compartment surrounding an outer surface of the inner core. 제 26 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제. 27. The pharmaceutical formulation of claim 26, wherein the nucleated tablet is an osmotic nucleated tablet. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is in the form of a capsule comprising particles, granules, pellets, or tablets consisting of delayed-release compartments, and particles, granules, pellets, or tablets consisting of prior-release compartments. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, further comprising a coating layer on the exterior of at least one of the delayed-release compartment or the prior-release compartment. 제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation according to claim 1, which is in the form of a coated tablet further comprising a coating layer on the outside. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is in the form of a kit comprising a delayed release compartment and a prior release compartment. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is for evening administration. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법. 31. A method for treating cardiovascular disease, comprising administering the pharmaceutical formulation of any one of claims 1 to 30 to a mammal. 제8항에 있어서, 상기 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.The method of claim 8, wherein the release control material is a polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene oxide and hydroxypropylmethyl At least one pharmaceutical agent selected from the group consisting of cellulose phthalates. 제8항에 있어서, 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머, 폴리메타크릴레이트 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 8, wherein the release controlling substance is at least one selected from the group consisting of carboxyvinyl polymer, polymethacrylate copolymer, and hydroxypropylmethylcellulose. 제8항에 있어서, 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 약제학적 제제.The pharmaceutical formulation of claim 8, wherein the release controlling substance is carboxyvinyl polymer and hydroxypropylmethylcellulose.
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