KR20090087054A - 시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체 - Google Patents

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노파르티스 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 유기 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112009034769653-PCT00040
상기 식에서, R1은 본원에 기재된 바와 같다.
시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체

Description

시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체 {CYCLOPENTENE DIOL MONOACETATE DERIVATIVES}
본 발명은 유기 화합물, 구체적으로 하기 화학식 I의 시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체 화합물의 제법에 관한 것이다.
Figure 112009034769653-PCT00001
상기 식에서, R1은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, C1-C8-알콕시 및 C6-C10-아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 호모키랄 시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체 (a) 내지 (d), 및 디올 (e) 및 (f)는 각종 중요 분자, 특히 프로스타노이드 및 카르보시클릭 뉴클레오시드의 합성을 위한 핵심적인 구성 단위로서 사용되어 왔다.
Figure 112009034769653-PCT00002
시스 거울상이성질체 (a) 및 (b)로의 기존 합성 경로에는 유해한 출발 물질/중간체 (시클로펜타디엔 및 퍼옥시드) 및 작업 및/또는 불규칙적인 반응, 및/또는 특히 스케일업 (scale up) 규모에서의 효율성 및 유용성을 제한하는 불량한 선택성이 수반된다.
시클로펜텐 디올 모노아세테이트 (a) 및 (b)는 분해된 (cracked) 시클로펜타디엔 이량체로의 단일상태 (singlet) 산소 첨가 및 후속의 퍼옥시드 환원을 통해 제조되었다. 문헌 [Saito et al., "Structure-activity relationships of untenone A and its derivatives for inhibition of DNA polymerases" Frontier Research Center for Genome and Drug Discovery, Tokyo University of Science, Noda, Chiba, Japan, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, No. 8, pp. 1975-1977 (2004)] 및 [Zhang et al., "Versatile Photosensitization System for 1O2-Mediated Oxidation of Alkenes Based on Nafion-Supported Platinum(II) Terpyridyl Acetylide Complex", Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing, Peop. Rep. China, Org Lett, Vol. 5, No. 18, pp. 3221-3224 (2003)]을 참조한다. 디올을 디아실화시킨 후에 효소적으로 탈대칭화시켜 (1) 또는 (2)를 제공할 수 있다. 문헌 [Lalonde et al., "Cross- Linked Crystals of Candida rugosa Lipase: Highly Efficient catalysts for the Resolution of Chiral Esters", Altus Biologics Inc., Cambridge, MA, USA, JACS, Vol. 117, No. 26, pp. 6845-6852 (1995)]를 참조한다.
또한, 시클로펜타디엔의 브롬화 및 후속의 아세테이트 이탈이 기술되었으나, 수율이 낮다는 어려움이 있다. 문헌 [DePuy and Zaweski, "Cyclopentene-3,5-dione. I. Synthesis and properties", Iowa State Univ., Ames, JACS, Vol. 81, pp. 4920-4924 (1959)]를 참조한다.
또한, 시클로펜타디엔의 과산 산화를 이용하여 디올 전구체를 화합물 (1) 내지 (4)로 제조하였으나, 위치 및 입체 선택성이 불량하다는 어려움이 있다. 문헌 [Reimann and Poeschl, "Intramolecular alkylation of aromatic compounds. Part 32. Regioselective synthesis of 4-methyl-1-pyrindan-5-one", Inst. Pharm. Lebensmittelchemie, Univ. Muenchen, Munich, Germany, Pharmazie, Vol. 50, No. 9, pp. 589-592 (1995)]를 참조한다.
트랜스 이성질체 (f) 및 (g)를 위한 디올은 긴 합성 절차에 의해 키랄성으로 제조되었다. 문헌 [Kimura, Ehama and Inomata, "Chiral preparation of C2-symmetric 4-cyclopentene-1,3-diol", Tohoku Pharmaceutical University, Sendai, Japan, Synthesis, pp. 1027-1032 (2002)]를 참조한다.
따라서, 호모키랄 시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체의 보다 효율적인 제조 방법이 바람직하다. 이러한 방법은 고순도의 화합물을 제공하므로 대규모 합성에 적합할 것이다.
본 발명은
(1) 하기 화학식 II의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 푸르푸릴 알콜을 산성 용액 중에서 반응시키는 단계;
(2) 하기 화학식 III의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 보호기와 반응시키는 단계;
(3) 화학식 III의 화합물을 환원시키고, 상기 화학식 III의 화합물의 상기 보호기를 제거하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계;
(4) 하기 화학식 V의 화합물 또는 하기 화학식 Va의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계; 및
(5) 화학식 VI의 화합물을 효소와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 유기 화합물의 제법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009034769653-PCT00003
Figure 112009034769653-PCT00004
Figure 112009034769653-PCT00005
Figure 112009034769653-PCT00006
Figure 112009034769653-PCT00007
Figure 112009034769653-PCT00008
Figure 112009034769653-PCT00009
상기 식에서, 각 R1은 독립적으로, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, C1-C8-알콕시 및 C6-C10-아릴옥시로부터 선택되고, T는 보호기이고, X는 할로겐, 이미다졸 또는 N-히드록시벤조트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의:
하기 용어 및 약어가 본원에서 사용되며, 다음과 같이 정의된다.
"DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이다.
"MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르이다.
"DIBAL-H"는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (또는 DIBAH)이고, 화학식 iBu2AlH (식 중, iBu는 이소부틸 기를 나타냄)를 갖는 환원제이다.
본원에 청구된 합성 방법의 반응들은, 유기 합성 분야의 숙련자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행되고, 상기 적합한 용매는 일반적으로, 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물에 대해 실질적으로 비-반응성인 임의의 용매이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 적합한 용매는 특정 반응 단계에 따라 선택될 수 있다.
적합한 비양성자성 용매에는, 비제한적인 예로서 테트라히드로푸란, 벤젠, 클로로벤젠, o-, m-, p-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 펜탄, 메틸 t-부틸 에테르, N-메틸피롤리딘, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 술포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠 또는 헥사메틸포스포르아미드가 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 "염기"란 용어는, 동일계에서 알콜을 탈양성자화시키기에 충분한 염기성이면서 여전히 동일계에서 카르보닐과 상용성인, 당업자에게 공지된 임의의 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 및 N,N-디이소프로필아민을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미한다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 기 (예를 들어, 모노시클릭 기, 예컨대 페닐; 또는 비시클릭 기, 예컨대 나프틸일 수 있음)를 포함한다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 예를 들어, O-C1-C8-알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴옥시"는 산소에 연결된 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 예를 들어 O-아릴을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 효소로는 리파제, 에스테라제, 아실라제 등이 포함되나, 이에 특별히 제한되지는 않는다. 알칼리게네스 (Alkaligenes)에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제, 칸디다 (Candida)에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제, 슈도모나스 (Pseudomonas)에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제, 뮤코르 (Mucor)에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제 등이 바람직하다.
상기 알칼리게네스에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제에는 "리파제 PL" (메이토 상교 컴퍼니 (MEITO SANGYO Co.)의 등록된 제품 상표) 등이 포함된다. 상기 칸디다에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제에는 "노보짐 (Novozym) 435" ("노보 (Novo) SP435"로도 지칭됨) (노보-노르디스크 (Novo-Nordisk) A/S의 등록된 제품 상표), "리파제 OF" (메이토 상교 컴퍼니의 등록된 제품 상표), "리파제 MY" (메이토 상교 컴퍼니의 등록된 제품 상표) 등이 포함된다. 상기 슈도모나스에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제에는 "리파제 PS 아마노 (AMANO)" (아마노 파마슈티칼 컴퍼니 (AMANO PHARMACEUTICAL Co.)의 등록된 제품 상표) 등이 포함된다. 상기 뮤코르에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제에는 "리포자임 (Lipozyme) IM" (노보-노르디스크 A/S의 등록된 제품 상표)이 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물이 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하고, 이들이 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다는 점을 이해할 것이다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예컨대, 광학 활성 출발 물질로부터 라세미 형태의 분리 또는 합성)은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는다면, 구조물의 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태, 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다.
치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 본원에서, 안정한 화합물 또는 안정한 구조물이란 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리된 후에도 유지되도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본 발명은 하나 이상의 멀티그램 규모, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 규모 또는 공업적 규모로 실시되도록 고려된다. 본원에서 사용된 "멀티그램 규모"란, 바람직하게는 1종 이상의 출발 물질이 10 그램 이상, 보다 바람직하게는 적어도 50 그램 이상, 보다 더 바람직하게는 적어도 100 그램 이상으로 존재하는 규모이다. 본원에서 사용된 "멀티킬로그램 규모"란, 1 킬로그램을 넘는 1종 이상의 출발 물질이 사용되는 규모를 의미한다. 본원에서 사용된 "공업적 규모"란, 임상 시험 또는 소비자 배포에 충분한 제품을 공급하기에 충분하며 실험실 규모가 아닌 규모를 의미한다.
보호기 T는, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition (1991)]에 기재된 바와 같이 관능기의 성질에 적합한 보호기들로부터 선택될 수 있고, 상기 문헌에는 보호기를 수소로 대체하기 위한 적합한 절차도 기재되어 있다.
환원 또는 환원 단계(들)은 케톤의 공지된 환원 절차를 이용하여 수행하거나 유사한 방식으로, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행한다.
"친핵성 촉매"는 각종 반응에 대해 촉매 작용을 한다. 친핵성 촉매의 예로는 DMAP가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 반응의 예로는 무수물과의 에스테 르화, 베일리스-힐먼 (Baylis-Hillman) 반응, 실릴화, 트리틸화, 스테글리히 (Steglich) 재배열, β-락탐의 스타우딩어 (Staudinger) 합성, 및 문헌 [Berry et al., "Catalysis by 4-dialkylaminopyridines" and Hoefle, Steglich and Vorbrueggen, "O-401R 2001 and 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts", Angew Chem Int Ed Engl, Vol. 17, pp. 569-583 (1978)]에 기재된 수많은 반응이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (2)에서의 보호기는 적합하게는 클로로-트리메틸실란이다.
화학식 I의 화합물의 제법에 따르면, 화학식 V의 화합물은 바람직하게는
Figure 112009034769653-PCT00010
(여기서, 각 R1은 독립적으로, 적합하게는 C1-C8-알킬임)이다. 보다 바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 아세트산 무수물이다.
화학식 I의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (5)에서의 효소는 적합하게는 노보 SP435 또는 리파제 PS 아마노이다.
본 발명의 또다른 측면은
(1) 하기 화학식 IIa의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 푸르푸릴 알콜을, 물을 포함하는 산성 용액 중에서 반응시키는 단계;
(2) 하기 화학식 IIIa의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 화학식 IIa의 화합물을 디클로로메탄 중에서 염기의 존재 하에 클로로-트리메틸실란과 반응시키는 단계;
(3) 화학식 IIIa의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 환원시켜 하기 화학식 IVa의 화합물의 라세미 혼합물을 제공하는 단계;
(4) 하기 화학식 VIa의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 상기 화학식 IVa의 화합물의 라세미 혼합물을 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 아세트산 무수물과 반응시키는 단계; 및
(5) 화학식 VIa의 화합물을 노보 SP435 또는 리파제 PS 아마노 (LPS AB0351302)와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 Ia의 유기 화합물의 제법을 제공한다.
Figure 112009034769653-PCT00011
Figure 112009034769653-PCT00012
Figure 112009034769653-PCT00013
Figure 112009034769653-PCT00014
Figure 112009034769653-PCT00015
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (1)에서의 산성 용액은 인산수소칼륨 및 오르토 인산을 포함한다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (1)에서의 산성 용액은 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (2)에서의 염기는 적합하게는 트리에틸아민이다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (2)는 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP를 추가로 포함한다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, DIBAL-H는 단계 (3)에서 환원제로서 사용된다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (3)에서의 비양성자성 용매는 적합하게는 톨루엔 또는 tert-부틸 메틸 에테르이다. 바람직하게는, 비양성자성 용매는 톨루엔과 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물이다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (4)에서의 염기는 적합하게는 트리에틸아민이다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (4)는 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP를 추가로 포함한다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (4)에서의 비양성자성 용매는 적합하게는 디클로로메탄이다.
화학식 Ia의 화합물의 제법에 따르면, 단계 (5)는 생성물인 화학식 Ia의 화합물 중 거울상이성질체의 비율을 80％ 이상으로 제공한다. 바람직하게는, 생성물인 화학식 Ia의 화합물 중 거울상이성질체의 비율은 90％ 이상이다.
유기 합성 분야의 숙련자는 본원에 기재되거나 예시된 방법을 실시하여 화학식 I 내지 V의 화합물 및/또는 화학식 Ia 내지 Va의 화합물의 동족체를 제조할 수 있을 것으로 이해된다.
하기 반응식 1에는 시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체, 예컨대 아세트산 (1S,4R)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (6)의 합성에서의 핵심 단계가 개략되어 있다.
Figure 112009034769653-PCT00016
본 발명의 공정은 호모키랄 시클로펜텐 디올 모노아세테이트 유도체를 높은 순도로 제조하기 위한 보다 효율적인 방법을 기술한다. 또한, 본 발명의 공정은 유해한 출발 물질/중간체 (시클로펜타디엔 및 퍼옥시드) 및 작업 및/또는 불규칙적인 반응, 및/또는 스케일업 규모에서의 효율성 및 유용성을 제한하는 불량한 선택성을 수반하지 않는다.
하기 반응식 2에는 4-히드록시-시클로펜트-2-에논 (2)의 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure 112009034769653-PCT00017
반응식 2에서, 산, 바람직하게는 오르토인산을 물 중 푸르푸릴 알콜 및 인산수소칼륨의 용액에 첨가하여 용액의 pH를 약 4.1로 조정한다. 이후, 4-히드록시-시클로펜트-2-에논 (2)가 생성되기에 충분한 시간 동안 환류 온도에서 용액을 가열한다.
하기 반응식 3에서, 4-히드록시-시클로펜트-2-에논 (2)를 보호기, 예컨대 클로로-트리메틸실란으로 보호한다. 보호 공정에서는, 염기를 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄의 용액에 첨가한 후에 DMAP를 첨가한다. 생성된 용액을 약 0 ℃로 냉각시키고, 클로로-트리메틸실란을 첨가하면서 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시킨다. 4-트리메틸실란옥시-시클로펜트-2-에논 (3)이 생성되기에 충분한 시간 동안 반응물을 교반한다.
Figure 112009034769653-PCT00018
하기 반응식 4에서, 카르보닐 기를 환원시키고, 보호기를 제거하여 4-시클로펜텐-1,3-디올 (4)의 라세미 혼합물을 제공한다. DIBAL-H를 0 ℃ 미만의 온도, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 -30 ℃의 온도에서 불활성 분위기 (예컨대, 질소 또는 아르곤) 하에 비양성자성 용매 중에서 4-트리메틸실란옥시-시클로펜트-2-에논 (3)의 용액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 4-시클로펜텐-1,3-디올 (4)의 라세미 혼합물이 생성되기에 충분한 시간 동안 교반한다.
Figure 112009034769653-PCT00019
하기 반응식 5는 아세트산 (1S,4R)-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (5)를 우수한 수율로 생성하는 방법을 제공한다.
Figure 112009034769653-PCT00020
대략 실온에서 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 4-시클로펜텐-디올 (4)의 현탁액에 염기, 예컨대 트리에틸아민을 첨가한 후에 DMAP를 첨가한다. 생성된 혼합물에 무수물 또는 아실 할라이드, 바람직하게는 아세트산 무수물을 25 ℃ 미만 (통상적으로 0 내지 20 ℃의 범위)의 온도에서 첨가한다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 아세트산 (1S,4R)-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (5)가 생성되기에 충분한 시간 동안 대략 실온에서 가온한다.
하기 반응식 6에서, 디아세테이트 (5)에서 모노아세테이트 (6)으로의 가수분해를 수행하되, 화합물 (6)이 생성되기에 충분한 시간 동안 (1S,4R)-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (5)를 포스페이트 완충액 (pH 7), 예컨대 플루카 (Fluka) 73173 및 효소, 예컨대 리파제 PS 아마노에 첨가하고, 필요한 경우에 염기를 이용 하여 pH를 약 7로 조정함으로써 우수한 수율을 달성한다. 염기는 바람직하게는 1 M NaOH이다.
Figure 112009034769653-PCT00021
별법으로, C2-대칭 트랜스 알콜 (c) 및 (d)는 (효소적) 분리 및 이어서 알콜의 직접적인 트랜스 선택적 환원을 이용한, 본원에 기재된 경로의 변형에 의해서도 얻어질 수 있다.
Figure 112009034769653-PCT00022
하기 실시예는 본 발명의 설명을 목적으로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
4-히드록시-시클로펜트-2-에논 (2)의 제조
Figure 112009034769653-PCT00023
물 (24 L) 중 푸르푸릴알콜 (1) (1.2 L, 13.85 mol)의 교반 용액에 인산수소칼륨 (69 g, 0.507 mol)을 첨가하였다. 이후, 2 mL 오르토 인산을 적가하여 pH 4.5 내지 4.1로 조정하였다. 이후, 용액을 99 ℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하는 동안, 투명한 황색 용액이 연갈색의 점착성 (gummy) 현탁액으로 변했다. pH가 4.0으로 감소되었다. 반응 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 하이플로 (hyflo)를 통해 여과하였다. 투명한 황색 여액을 감압 (70 ℃, 10 mbar) 하에 농축하고, 생성된 갈색 고체를 디클로로메탄 (4 L)에 현탁시키고, 15분간 교반하였다. 이후, 현탁액을 여과에 의해 분리하고, 모액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물 (606 g)을 단경로 증류 컬럼 상에서 증류 (130 ℃ 및 0.0045 mbar)에 의해 정제하여 4-히드록시-시클로펜트-2-에논 (2) (448.8 g, 33％)를 무색 액체로서 얻었다.
4-트리메틸실란옥시-시클로펜트-2-에논 (3)의 제조
Figure 112009034769653-PCT00024
5 L 디클로로메탄 중 4-히드록시-시클로펜트-2-에논 (2) (400 g, 4.01 mol)의 용액에 트리에틸아민 (781.5 mL, 5.614 mol)을 첨가한 후에 4-DMAP (8 g, 0.064 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 클로로-트리메틸실란 (560 mL, 4.42 mol)을 적가하면서 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃로 유지시켰다. 형성된 진한 황색의 현탁액을 THF (1 L)로 희석시킨 후, 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 디클로로메탄 (5 L)으로 희석시키고, 15％ 수성 암모늄 클로라이드로 2회 (각각 5 L) 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 조질의 생성물 (672.8 g)을 80 ℃ 및 0.009 mbar에서 단경로 증류에 의해 정제하여 445.5 g의 4-트리메틸실란옥시-시클로펜트-2-에논 (3)을 황색 오일 (77％)로서 얻었다.
라세미 4-시클로펜텐-1,3-디올 (4)의 제조
Figure 112009034769653-PCT00025
2.1 L TBME 및 3.1 L 톨루엔의 혼합물 중 4-트리메틸실란옥시-시클로펜트-2-에논 (3) (520 g, 3.05 mol)의 냉각 (-30 ℃) 용액에 톨루엔 중의 20％ DIBAL-H (5.05 L, 대략 5.05 mol)를 아르곤 분위기 하에 적가하면서 온도를 -22 ℃ 내지 -25 ℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -22 ℃에서 교반한 후 (이때, TLC에 따르면 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타났음), 0 ℃로 가온하고, 포화 NH4Cl (350 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. CO2-EtOH 배스를 이용한 냉각에 의해 온도를 0 ℃ 내지 25 ℃로 유지시켰다. 혼합물을 MeOH (10 L)로 희석시키고, 하이플로 (125 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 흡인 여과하였다. 여과 케이크를 앞서 기재된 바와 같이 MeOH (5 L)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 증발 건조시켜 조질의 4-시클로펜텐-1.3-디올 (4) (329 g, 3.28 mol, 정량적 수율)를 적색의 무정형 고체로서 얻었다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
아세트산 (1S,4R)-4-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (5)의 제조
Figure 112009034769653-PCT00026
실온에서 디클로로메탄 (3.2 L) 중 4-시클로펜텐-디올 (4) (329 g, 3.05 mol)의 현탁액을 트리에틸아민 (1.27 L, 9.15 mol) 및 4-DMAP (11.2 g, 0.09 mol)로 처리하였다. 아세트산 무수물을 적가하면서 얼음 배스를 이용한 냉각에 의해 온도를 8 ℃ 내지 19 ℃로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 따르면, 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 잘 교반된 2 M 수성 HCl 용액 (5 L)에 부었다. 이를 15분간 잘 교반한 후, 수성 층을 분리한 다음, 디클로로메탄 (4 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 × 2.5 L) 및 염수 (2.5 L)로 순차적으로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 482 g의 조질의 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 생성물을 60 ℃ 및 0.8 mbar에서 단경로 증류에 의해 정제하여 아세트산 (1S,4R)-4-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (5) (370 g, 68％, 두 단계에 걸침)를 연황색 액체로서 얻었다. 화학적 순도: 87％ 시스 및 13％ 트랜스 이성질체 (GC-MS에 의해 분석됨).
아세트산 (1S,4R)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (6)의 제조
Figure 112009034769653-PCT00027
382.68 g 아세트산 (1S,4R)-4-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르 (5)를 2,100 g 포스페이트 완충액 (pH 7)에 첨가하고, 1 M NaOH를 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 4 g 리파제 PS 아마노 (LPS AB0351302)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다.
DCM을 이용한 추출을 통해 반응 혼합물을 유기 층으로 이동시켰다 (수성 층 (DCM/MeOH 95:5 중)의 TLC에 의해 확인됨). 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 280 g의 황색 오일을 얻었다.
오일을 가열된 에테르에 용해시키고, 헥산을 이용하여 침전시켰다. 백색 결정을 여과하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 174.02 g [58.9％; ee: 99.9％ 초과; 화학적 순도: 99.0％ 초과; 시스/트랜스 비율: 99.9/0.1 초과; [α]D 20 = +64.4° (c=1; CHCl3)]을 얻었다.
미반응 아세트산 (1S,4R)-4-아세톡시-시클로펜트-2-에닐 에스테르를 다시 단리하고, 다시 반응 조건 하에 처리하여 추가량의 아세트산 (1S,4R)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐 에스테르를 생성하였다. 이 공정은
- 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고;
- 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고;
- DMAP가 촉매 작용을 하는 아세틸화를 위해 Ac2O (60 g) 및 Et3N (60 g)을 잔류물에 직접 첨가하고;
- 얻어진 디아세테이트 (0.2 bar, 비점 62 ℃)를 증류시켜 44.1 g (0.239)의 연황색 액체를 얻는 것을 포함한다.
노보 SP435를 효소로서 사용하여 효소적 가수분해 반응을 반복한 결과, 부반응 (예컨대, 모노아세테이트 생성물이 상응하는 디올로 추가로 가수분해됨)이 없이 탁월한 선택성과 함께 우수한 수율이 얻어지는 것으로 밝혀졌다.

Claims (13)

  1. (1) 하기 화학식 II의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 푸르푸릴 알콜을 산성 용액 중에서 반응시키는 단계;
    (2) 하기 화학식 III의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 보호기와 반응시키는 단계;
    (3) 화학식 III의 화합물을 환원시키고, 상기 화학식 III의 화합물의 상기 보호기를 제거하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계;
    (4) 하기 화학식 V의 화합물 또는 하기 화학식 Va의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (5) 화학식 VI의 화합물을 효소와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 유기 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009034769653-PCT00028
    <화학식 II>
    Figure 112009034769653-PCT00029
    <화학식 III>
    Figure 112009034769653-PCT00030
    <화학식 IV>
    Figure 112009034769653-PCT00031
    <화학식 V>
    Figure 112009034769653-PCT00032
    <화학식 Va>
    Figure 112009034769653-PCT00033
    <화학식 VI>
    Figure 112009034769653-PCT00034
    상기 식에서, 각 R1은 독립적으로, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, C1-C8-알콕시 및 C6-C10-아릴옥시로부터 선택되고, T는 보호기이고, X는 할로겐, 이미다졸 또는 N-히드록시벤조트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    (1) 하기 화학식 IIa의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 푸르푸릴 알콜을, 물을 포함하는 산성 용액 중에서 반응시키는 단계;
    (2) 하기 화학식 IIIa의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 화학식 IIa의 화합물을 디클로로메탄 중에서 염기의 존재 하에 클로로-트리메틸실란과 반응시키는 단계;
    (3) 화학식 IIIa의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 환원시켜 하기 화학식 IVa의 화합물의 라세미 혼합물을 제공하는 단계;
    (4) 하기 화학식 VIa의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안 상기 화학식 IVa의 화합물의 라세미 혼합물을 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 아세트산 무수물과 반응시키는 단계; 및
    (5) 화학식 VIa의 화합물을 노보 SP435 (Novo SP435) 또는 리파제 PS 아마노 (Lipase PS Amano)와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 화학식 Ia의 유기 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009034769653-PCT00035
    <화학식 IIa>
    Figure 112009034769653-PCT00036
    <화학식 IIIa>
    Figure 112009034769653-PCT00037
    <화학식 IVa>
    Figure 112009034769653-PCT00038
    <화학식 VIa>
    Figure 112009034769653-PCT00039
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 (1)에서의 산성 용액이 오르토 인산을 포함하는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 단계 (1)에서의 산성 용액이 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 단계 (2)에서의 염기가 트리에틸아민인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 단계 (2)가 4-디메틸아미노피리딘을 친핵성 촉매로서 추가 로 포함하는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  7. 제2항에 있어서, 단계 (3)이 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 단계 (3)에서의 환원제로 포함하는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 단계 (3)에서의 비양성자성 용매가 톨루엔과 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 단계 (4)에서의 염기가 트리에틸아민인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  10. 제2항에 있어서, 단계 (4)가 4-디메틸아미노피리딘을 친핵성 촉매로서 추가로 포함하는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 단계 (4)에서의 비양성자성 용매가 디클로로메탄인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  12. 제2항에 있어서, 단계 (5)가 생성물인 화학식 Ia의 화합물 중 거울상이성질체의 비율을 80％ 이상으로 제공하는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
  13. 제2항에 있어서, 단계 (5)가 생성물인 화학식 Ia의 화합물 중 거울상이성질체의 비율을 90％ 이상으로 제공하는 것인 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
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