KR20090061033A - 동결건조 방법 및 장치 - Google Patents

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KR20090061033A
KR20090061033A KR1020097007087A KR20097007087A KR20090061033A KR 20090061033 A KR20090061033 A KR 20090061033A KR 1020097007087 A KR1020097007087 A KR 1020097007087A KR 20097007087 A KR20097007087 A KR 20097007087A KR 20090061033 A KR20090061033 A KR 20090061033A
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KR
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primary drying
drying step
product
chamber pressure
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KR1020097007087A
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세르게이 에이. 체살로프
닉 원
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 생물학적 또는 약제학적 물질의 동결건조(lyophilization) 사이클의 1차 건조 단계를 최적화하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 물질에 대한 제품의 온도 프로파일에 기초하여 물질에 대한 계획된 1차 건조 사이클(designed primary drying cycle)을 계산하는 단계, 및 1차 건조 단계 동안 계획된 1차 건조 사이클에 따라 챔버 압력과 선반 온도를 둘 다 변경시키는 단계를 포함하는, 물질을 동결건조하기 위한 방법이다. 다른 측면에서, 본 발명은 컴퓨터-판독 매체, 컴퓨터-판독 매체와 전기적으로 전달하는 프로세서, 프로세서와 전기적으로 전달하는 챔버 압력 모듈 및 프로세서와 전기적으로 전달하는 선반 온도 모듈을 포함하는, 계획된 1차 건조 사이클에 따라 물질을 동결건조하기 위한 장치이다.
동결건조, 1차 건조, 약제학적 제제, 생물학적 제제

Description

동결건조 방법 및 장치{Lyophilization methods and apparatuses}
본 발명은 생물학적 및 약제학적 물질의 보존을 위한 동결건조(lyophilization 또는 freeze-drying) 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 원하는 제품 온도가, 동결건조 방법의 1차 건조 단계 동안 동결건조 챔버의 선반 온도 및/또는 챔버 압력을 변경함으로써 유지되는 동결건조 방법에 관한 것이다.
동결건조는 생물학적 및 약제학적 물질의 보존을 위한 제약 산업에서 널리 사용되는 프로세스이다. 동결건조에서, 물질에 존재하는 물은 동결 단계 동안 얼음으로 전환되고, 다음에, 1차 건조 단계 동안 저압력 조건하에서 직접 승화에 의해 물질로부터 제거된다. 그러나, 동결 동안 물의 전부가 얼음으로 전환되는 것은 아니다. 물의 일부는, 예를 들어 제형화 성분 및/또는 활성 성분을 함유하는 고체 매트릭스 내에 포획된다. 기질 내부에 있는 과량의 결합수는 2차 건조 단계 동안 원하는 수준의 잔류 수분으로 감소될 수 있다.
모든 동결건조 단계, 즉 동결 단계, 1차 건조 단계 및 2차 건조 단계는 최종 제품 특성을 결정한다. 그러나, 1차 건조 단계가 이 프로세스에서 통상적으로 가 장 길며 가장 비용이 많이 드는 단계이다. 따라서, 이러한 1차 건조 단계의 최적화가 동결건조 프로세스의 경제성 및 효율성 둘 다를 유의하게 향상시킨다.
발명의 개요
동결건조는 생물학적 및 약제학적 물질의 보존을 위해 매우 효율적이지만, 또한 매우 비용이 많이 드는 프로세스이기도 하다. 동결건조는 동결 단계, 1차 건조 단계, 및 2차 건조 단계의 순차적인 단계를 포함한다. 1차 건조 단계는 동결건조 프로세스의 가장 긴 단계일 뿐만 아니라, 이것은 또한 공정 변수에서의 편차(deviation)에 가장 민감한 단계이기도 하며, 이러한 공정 변수에는 선반 온도 및 챔버 압력이 포함된다.
생물학적 및 약제학적 물질에 대한 현재의 동결건조 방법은 1차 건조 단계 전체를 통하여 일정한 선반 온도와 일정한 챔버 압력을 유지한다. 실험실-규모 동결건조기, 파일럿(pilot)-규모 동결건조기 및 상업적-규모 동결건조기의 작동은 일정한 선반 온도 및 일정한 챔버 압력이 1차 건조 단계 전체를 통하여 유지될 때 간소화된다.
1차 건조 단계의 길이를 감소시키고, 따라서 비용을 감소시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 1차 건조 단계의 길이가, 물질의 제품 온도를 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지함으로써 감소된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 물질을 동결건조시키는 방법이다. 이 방법은 1차 건조 단계 동안 계획된 1차 건조 사이클에 따라 챔버 압력 및 선반 온도를 변 경시키는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 물질에 대한 제품의 온도 프로파일에 기초하여 물질에 대해 계획된 1차 건조 사이클을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 양태에서, 당해 방법은 물질의 케이크 저항(cake resistance)에 기초하여 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 양태에서, 이 방법은 물질의 케이크 저항에 기초하여 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 바이알 열 전달 계수에 기초하여 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 양태에서, 제품의 온도 프로파일은 실험용, 파일럿 또는 상업용 동결건조기에서 수행되는 1차 건조 단계 동안 획득된 제품 온도 데이터를 사용하여 계산된다.
하나의 양태에서, 계획된 1차 건조 사이클은 물질의 온도를 당해 물질의 타킷 온도 이하로 유지한다. 다른 양태에서, 계획된 1차 건조 사이클은 물질의 온도를 물질의 목표 온도의 약 15℃ 이내로 유지한다. 또다른 양태에서, 계획된 1차 건조 사이클은 물질의 온도를 물질의 목표 온도의 약 5℃ 이내로 유지한다. 또다른 양태에서, 챔버 압력 및 선반 온도는 동시에 변경된다.
추가의 양태에서, 계획된 1차 건조 사이클로 수행되는 물질에는 생물학적 제제, 약제학적 제제, 용액 중 단백질의 농도가 약 1mg/ml 내지 150mg/ml의 범위인 용질, 용액 중 단백질 농도가 약 1mg/ml 내지 50mg/ml 범위인 용질, 수크로오스, 글리신, 염화나트륨, 락토오스 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 벌크 화제(bulking agent), 스크로오스, 트레할로오스, 아르기닌 및 소르비톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정화제 및/또는 트리스, 히스티딘, 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트 및 석시네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제가 포함된다.
또다른 양태에서, 계획된 1차 건조 사이클의 1차 건조 단계는 상업용-규모 동결건조기, 파일럿-규모 동결건조기 또는 실험실-규모 동결건조기에서 수행된다.
다른 측면에서, 본 발명은 계획된 1차 건조 사이클을 기록하도록 적합화된 컴퓨터-판독 매체, 컴퓨터-판독 매체와 전기적으로 전달되고, 계획된 1차 건조 사이클을 실행하도록 적합화된 프로세서, 프로세서와 전기적으로 전달되고, 프로세서로부터 받은 지시에 따라 동결건조 챔버의 압력을 변경하도록 적합화된 챔버 압력 모듈, 및 프로세서와 전기적으로 전달되고, 프로세서로부터 받은 지시에 따라 동결건조 챔버의 선반 온도를 변경하도록 적합화된 선반 온도 모듈을 포함하는, 물질을 동결건조하기 위한 장치이다.
도면에서, 유사한 참조 문자들은 일반적으로 상이한 도면 전체를 통하여 동일한 부분을 의미한다. 이들 도면은 일정한 비율로 할 필요는 없으며, 대신 일반적으로 본 발명의 원리를 설명하는 것이 중요하다. 하기 설명에서는, 본 발명의 다양한 양태가 하기 도면을 참조하여 기술된다.
도 1은 4.5% 수크로오스 용액의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물 질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도는 약 -27℃로 일정하게 유지되고, 챔버 압력은 약 53mTorr로 일정하게 유지된다.
도 2는 단백질 농도가 10mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도는 0℃로 일정하게 유지되고, 챔버 압력은 약 50mTorr로 일정하게 유지된다.
도 3은 실험실 규모에서 단백질 농도가 50mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 챔버 압력은 약 50mTorr로 일정하게 유지되고, 선반 온도는, 제품 온도를 임계값 미만으로 유지하기 위해서 1차 건조 단계 동안 조정된다.
도 4는 단백질 농도가 10mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 챔버 압력은 50mTorr로 일정하게 유지되고, 선반 온도는, 제품 온도를 임계값 미만으로 유지하기 위해서 1차 건조 단계 동안 조정된다. 2단계 선반 온도 프로그램이, 상업적 규모에서 동결건조 사이클의 구현을 위해 계획된다.
도 5는 단백질 농도가 25mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도는 -25℃로 일정하게 유지되고, 챔버 압력은 1차 건조 단계 동안 조정된다.
도 6은 단백질 농도가 10mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도와 챔버 압력은 둘 다 1차 건조 단계 동안 조정된다.
도 7은 예시적인 파일럿 동결건조기에서 챔버 압력의 함수로서 예시적인 바이알 열 전달 계수의 그래프이다.
도 8은 예시적인 계획된 1차 건조 사이클의 그래프이다.
도 9는 상업적-규모 파일럿 동결건조기에서 5% 수크로오스 용액에 대해 추정된 제품의 온도 프로파일에 대한 프로세스 변동(variation)의 예시적인 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 도 9에 그래프로 나타낸 상업적-규모 파일럿 동결건조기에서 5% 수크로오스 용액에 대한 프로세스 변동 효과의 예시적인 데이터를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 실시 양태에 따른 동결건조 장치의 개략도이다.
동결건조는 동결 단계, 1차 건조 단계 및 2차 건조 단계의 순차적인 단계를 포함한다. 1차 건조 단계는, 동결건조 공정에서 가장 길고 이에 따라 가장 비용이 많이 드는 단계로서 공정 변수의 편차에 매우 민감하며, 이러한 공정 변수에는 선반 온도 및 챔버 압력이 포함된다.
생물학적 및 약제학적 물질에 대한 현재의 동결건조 방법은 1차 건조 단계 전체를 통하여 일정한 선반 온도 및 일정한 챔버 압력을 유지하며, 이는 동결건조 프로세스의 1차 건조 단계를 간소화시킨다. 그러나, 1차 건조 단계의 지속시간 전체를 통하여 선반 온도 및 챔버 압력의 일정한 공정 변수는 1차 건조 단계의 효율을 감소시키고 1차 건조 단계의 비용을 증가시킨다.
1차 건조 단계의 길이를 감소시키고, 이에 따라 비용을 감소시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 1차 건조 단계의 길이는, 선반 온도 및 챔버 압력의 공정 변수를 변경하여, 물질의 제품 온도를 1차 건조 단계 전체를 통하여 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지함으로써, 감소된다. 물질의 제품 온도는 건조동결 동안 임의의 주어진 시점에서의 당해 물질의 온도이다. 파일럿-규모 동결건조기 또는 실험실-규모 동결건조기를 사용하여 인타임(in-time)을 측정했을 때, 물질의 제품 온도는 바이알 바닥의 바로 위에 있는 당해 물질 내의 위치에서 종종 측정된다. 물질의 목표 온도는 동결건조 동안 임의의 주어진 시점에서의 당해 물질의 원하는 온도이며, 당해 물질의 붕괴 온도(collapse temperature)의 약 2 내지 3℃ 아래이다. 물질의 붕괴 온도는 동결건조 단계 동안 당해 물질의 구조적 완전성(structural integrity)의 붕괴를 야기하는 온도이다.
1차 건조 단계 동안 열과 질량 균형 사이의 관계가 하기 식에 의해 기술된다:
Figure 112009020711127-PCT00001
상기 수학식 1에서,
∂m/∂t - 승화 속도,
K v - 바이알 열 전달 계수,
T 선반 - 선반 온도(통상적으로 열 전달 액체의 입구 온도),
T 제품 - 제품 온도(통상적으로 바이알 바닥 바로 위에서 측정된다),
ΔH S - 승화의 비열,
S 외부 - 바이알의 외부 표면적,
S 내부 - 바이알의 내부 표면적,
P 승화 - 승화 표면상의 수증기의 압력,
P 챔버 - 챔버 압력, 및
R(h) i - 건조 층 높이 (h)i에서 건조 케이크 저항
1차 건조 단계 동안 승화의 비열(ΔH S ), 바이알의 외부 표면(S 외부 ), 바이알의 내부 표면(S 내부 ) 및 바이알 열 전달 계수(K v )는 비교적 일정하게 유지된다. 그러나, 물이 물질로부터 제거됨에 따라 승화 프런트(front)가 바이알의 상부로부터 바이알의 바닥으로 점차적으로 움직임에 따라 총 케이크 저항은 당해 물질 내부에 건조 층의 발달로 인해 점차적으로 증가한다.
케이크 저항은 승화 동안 발생되는 수증기 흐름에 대한 건조 다공성 물질의 저항이다. 일반적으로, 케이크 저항은 동결건조되는 물질 내 고체의 농도 및 당해 물질의 성질에 의존한다. 케이크 저항은 당해 물질 내 고체의 농도가 증가함에 따라 증가한다.
그러나, 고체 농도가 케이크 저항에 영향을 주는 유일한 인자는 아니다. 예를 들어, 생물학적 제제(예를 들어, 단백질, 펩티드 및 핵산) 및 약제학적 제제(예, 를 들어, 소분자)를 포함하는 동결건조되는 물질에는, 용매이외에 벌크화제, 안정화제, 완충제 및 기타 제품 제형화 성분이 종종 포함된다. 예시적인 벌크화제에는 수크로오스, 글리신, 염화나트륨, 락토오스 및 만니톨이 포함된다. 예시적인 안정화제에는 수크로오스, 트레할로오스, 아르기닌 및 소르비톨이 포함된다. 예시적인 완충제에는 트리스, 히스티딘, 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트 및 숙시네이트가 포함된다. 예시적인 추가의 제형화 성분에는 항산화제, 표면 활성제 및 등장화(tonicity) 성분이 포함된다. 제형화 성분은 물질의 케이크 저항에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 선택된 물질을 효율적으로 동결건조하는 데 필요한 공정 변수에 영향을 줄 수 있다. 예시적인 용매에는 물, 유기 용매 및 무기 용매가 포함된다. 예시적인 물질, 5% 수크로오스 용액은 동일한 고체 농도를 갖는 만니톨-수크로오스 완충제보다 더 낮은 상대적인 케이크 저항성을 갖는다. 수크로오스는 -32℃에 가까운 온도에서 부분 붕괴되기 쉬우며, 그 결과 더 큰 구멍들이 형성되고, 따라서 수증기 흐름에 대한 저항이 덜해진다. 이는 만니톨-계 제형에 비하여, 5% 수크로오스 용액의 상대적으로 작은 케이크 저항 때문인 것으로 설명할 수 있다. 그 결과, 5% 수크로오스 용액의 제품 온도는 동결건조의 1차 건조 단계 동안 5℃보다 많이 증가하지 않는다.
도 1은 4.5% 수크로오스 용액의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도는 -27℃로 일정하게 유지되고, 챔버 압 력은 53mTorr로 일정하게 유지된다. 도 1에 나타낸 예시적인 1차 건조 단계에 따라, 선반의 중심에 위치된 바이알 내 물질의 제품 온도가 -44℃에서 -39℃로 증가되며, 선반의 가장자리에 위치된 바이알 내 물질의 제품 온도가 -42℃에서 -39℃로 증가된다. 제품 온도의 예시적인 5℃ 증가는 작은 것으로 고려된다. 제품 온도의 예시적인 5℃ 증가인 경우에, 동결건조기의 선반 온도 및/또는 챔버 압력의 변경 복잡성의 증가는 1차 건조 단계의 지속시간을 감소시키는 이익을 상회할 수 있다. 따라서, 일정한 선반 온도 및 일정한 챔버 압력의 공정 변수가 이 물질에 합리적이다.
실제로는, 동결건조의 1차 건조 단계 동안 제품 온도의 5℃ 증가는 합리적인 온도 상승의 예이다. 따라서, 5% 수크로오스 용액의 경우, 예를 들어, 동결건조의 1차 건조 단계 동안 선반 온도 및/또는 챔버 압력 공정 변수를 변경하는 것은 필요하지 않다. 유사하게, 단백질 농도가 유사하게 낮고, 고체 농도가 예를 들어 5% 미만으로 상대적으로 작은, 유사한 물질의 1차 건조 단계 동안 선반 온도 및/또는 챔버 압력 공정 변수를 변경하는 것은 필요하지 않다.
그러나, 물질 내 고체 농도가 증가함에 따라, 예를 들어 단백질 농도가 증가함에 따라, 당해 물질의 케이크 저항이 또한 증가한다. 더 높은 고체 농도는 또한 선반 온도 및 챔버 압력이 일정하게 유지되는 1차 건조 단계 동안 제품 온도의 더 큰 증가를 야기한다.
도 2는 단백질 농도가 10mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도는 0℃로 일정하게 유지되고, 챔 버 압력은 50mTorr로 일정하게 유지된다. 단백질 농도가 더 높은 물질의 예시적인 1차 건조 단계에 따라, 당해 물질의 제품 온도가 -40℃에서 -18℃로 증가한다. 제품 온도의 예시적인 22℃ 증가는 다소 크고 경제적으로 용인될 없는 것으로 고려된다. 더욱이, 물질의 제품 온도가 이의 목표 온도인 -20℃보다 크게 증가한다. 따라서, 선택된 공정 변수를 일정한 값으로 유지하는 것은 이러한 높은 단백질 농도 물질에 대해서는 경제적으로 용인될 수 없는 것으로 고려된다.
도 2에 나타낸 예시적인 단백질 농도가 더 높은 물질의 제품 온도는, 선반 온도 및/또는 챔버 압력 공정 변수를 일정하지만 상대적으로 더 낮은 값으로 재설정함으로써, 동결건조의 1차 건조 단계 동안 -20℃의 목표 온도 미만으로 유지될 수 있다. 선반 온도 및 챔버 압력의 일정한 공정 변수는 수학식 1을 사용하여 계산될 수 있으며, 이에 따라 제품 온도는 1차 건조 단계의 종점에서 목표 온도를 결코 초과하지 않게 된다. 단백질 농도가 더 높은 물질 또는 케이크 저항이 더 높은 물질의 동결건조를 위해 일정한 선반 온도 및 일정한 챔버 압력을 선택하는 것이 제조 관점에서 안전하고 간단한 해결법일지라도, 이 방법은 매우 길고 따라서 매우 비용이 높은 1차 건조 단계를 야기한다.
그러나, 수학식 1의 분석은 일정한 선반 온도 및 일정한 챔버 압력을 유지하는 것이, 단백질 농도가 더 높은 물질 또는 케이크 저항이 더 높은 물질에 대한 1차 건조 단계를 수행하는 가장 경제적인 방법은 아님을 시사한다. 대안적으로, 선반 온도 및 챔버 압력의 공정 변수의 어느 하나 및/또는 이들 둘 다가 1차 건조 단계의 과정 동안 변경되어, 1차 건조 단계 동안 물질의 최적의 제품 온도를 유지할 수 있다.
수학적 모델이 수학식 1을 기반으로 구성될 수 있다. 예시적인 수학적 모델은 챔버 압력 및 선반 온도의 공정 변수, 건조 제품 케이크 저항, 바이알 열 전달 계수 및 제품 온도 사이의 관계를 기술한다. 이 수학적 모델은 선택된 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 데 사용될 수 있다. 먼저, 이 수학적 모델은, 1차 건조 단계 동안 공정 변수의 매 측정 시점에서 공지된 제품 특성을 갖는 특정 물질의 제품 온도를 추정하는 데 사용될 수 있다. 제품 온도의 추정 후, 1차 건조 단계의 매 시점에서의 승화 속도가 수학적 모델을 이용하여 계산되고, 시간의 함수로서 플롯될 수 있다. 프로세스의 매 시점에서의 물의 총 승화 질량은, 승화된 물의 계산값이 당해 물질의 총 물 함량에 도달할 때까지 승화 속도 프로파일을 적분함으로써 추정될 수 있다. 최적의 제품의 온도 프로파일은, 1차 건조 단계 동안 선반 온도 및/또는 챔버 압력의 공정 변수를 조작함으로써, 특정 물질에 대한 1차 건조 단계의 전 과정을 통하여 유지될 수 있다.
바람직한 양태에 따르면, 상기 기재된 수학식 1을 기반으로 한 수학적 모델이 선택된 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 데 사용된다. 1차 건조 단계 동안 제품의 온도 프로파일을 충분히 기술하는 임의의 수학적 모델이, 계획된 1차 건조 사이클을 생성하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 수학적 모델은 1차 건조 단계의 과정 동안 제품의 온도 프로파일을 실제의 제품 온도의 1℃ 이내로 계산하고, 물질의 목표 온도 또는 2℃ 미만 이내로 계산한다.
실험용, 파일럿 또는 상업용 1차 건조 사이클에서 획득된 제품의 온도 프로 파일이 (케이크 저항 및 바이알 열 전달 계수의 계산값에 기초하여) 계획된 1차 건조 사이클을 생성하는 데 사용되며, 여기서, 1차 건조 단계의 과정 동안 물질의 제품 온도는 실질적으로 일정한 온도로 유지되고, 선택된 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지된다. 바람직한 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클은 1차 건조 단계의 과정 동안 물질의 제품 온도를 목표 온도의 약 1℃ 이내로 유지한다. 다른 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클은 붕괴 온도가 낮은 물질, 예를 들어 붕괴 온도가 약 -30℃인 물질의 제품 온도를 목표 온도의 약 5℃ 이내로 유지한다. 붕괴 온도가 낮은 예시적인 물질은 수크로오스이다. 다른 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클은 붕괴 온도가 상대적으로 더 높은 물질, 예를 들어 붕괴 온도가 약 -5℃ 내지 -20℃인 물질의 제품 온도를 목표 온도의 약 15℃ 내로 유지한다.
목표 온도는 또한 물질의 임계 온도로서 기재되며, 이 온도는 당해 물질의 붕괴 온도의 약 2 내지 3℃ 아래이다. 물질의 임계 온도는 이 온도 위에서, 액상 및 기상의 구별이 존재하지 않는 온도이다. 임계 온도에 접근함에 따라, 기상 및 액상의 특성이 동일해지고, 그 결과 단지 하나의 상으로 된다: 초임계 유체. 임계 온도 위에서는, 압력 증가에 의해 액체가 형성될 수 없지만, 충분한 압력에 의해 고체가 형성될 수 있다. 물질에 따라서는, 물질의 임계 온도가 당해 물질의 붕괴 온도와 동일할 수 있다. 물질을 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지하는 것이 가장 짧고 가장 효율적인 1차 건조 단계를 가져온다.
하나의 양태에 따르면, 초기에 동결건조기의 최대 허용 온도까지 선반 온도를 처음에 증가시킴으로써, 제품 온도가 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지 된다. 하나의 예시적인 양태에 따르면, 동결건조기의 최대 허용 온도는 약 -30℃ 내지 60℃의 범위 내이며, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 60℃, 가장 바람직하게는 약 20℃ 내지 60℃의 범위 내이다.
1차 건조 단계의 개시시에, 케이크 저항은 1차 건조 속도 또는 승화 속도의 효율에 있어서 중요한 인자가 아니며; 제품 온도는 비교적 낮고; 제품 온도는 대부분 챔버 압력에 의존하다. 물이 물질로부터 제거됨에 따라, 제품 건조 층이 형성되기 시작한다. 제품 건조 층이 형성되기 시작하는 시점에서 시작하여, 제품 온도는, 당해 제품 온도가 물질의 목표 온도에 도달할 때까지 점차적으로 증가하기 시작한다. 물질이 이의 목표 온도에 도달하는 시점에서, 선반 온도 또는 챔버 압력의 어느 하나 또는 둘 다의 공정 변수가 동시에 조정되어, 당해 물질의 온도는 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지된다.
1차 건조 단계의 잔류물에 대해 계속해서, 선반 온도 및 챔버 압력이 모니터링되고, 임의로 및 필요한 경우, 조정되거나 변경되어, 제품 온도를 물질의 목표 온도 또는 바로 아래로 유지한다. "조정"이나 "변경"이라는 용어는, 공정 변수에 적용될 때, 이 파라미터의 값을 증가시키는 것 및/또는 이 파라미터의 값을 감소시키는 것을 고려하는 것으로 이해해야 한다.
도 3은 단백질 농도가 50mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 챔버 압력은 약 50mTorr로 일정하게 유지되고, 선반 온도는 1차 건조 단계 동안 조정된다. 챔버 압력이 일정하게 유지되고, 선반 온도가 변경되는 예시적인 1차 건조 단계에 따라, 선반 온도는 약 1℃/분 의 속도로 약 20℃로 점차로 증가시킨다. 일단 선반 온도가 약 20℃의 초기 높은 온도에 도달하면, 선반 온도는 이 온도를 약 3시간 동안 유지한다. 이 건조 기간 후에, 선반 온도는 점차로 감소하여 물질의 목표 온도를 약 -10℃나 바로 아래로 유지한다.
도 4는 단백질 농도가 10mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 챔버 압력은 약 50mTorr로 일정하게 유지되고, 선반 온도는 1차 건조 단계 동안 조정된다. 챔버 압력이 일정하게 유지되고, 선반 온도가 변경되는 예시적인 1차 건조 단계에 따라, 선반 온도는 약 0℃로 점차적으로 증가한다. 일단 제품 온도가 약 -20℃의 목표 온도에 도달하면, 선반 온도는 약 -10℃로 점차로 감소되고, 1차 건조 단계의 종점까지 이 온도로 유지된다. 제품 온도는 1차 건조 단계 동안 목표 온도 이하로 유지된다.
도 5는 단백질 농도가 25mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도는 약 -25℃로 일정하게 유지되고, 챔버 압력은 1차 건조 단계 동안 조정된다. 선반 온도가 일정하게 유지되고 챔버 압력이 조정되는 예시적인 1차 건조 단계에 따라, 챔버 압력은 초기에 약 75mTorr의 압력으로 설정된다. 약 50mTorr보다 더 높은 챔버 압력이 1차 건조 단계의 시작시에 선택되며, 이때 승화 속도는 최고값을 갖는다. 케이크 저항이 상대적으로 낮은 경우, 제품 온도를 물질의 목표 온도, 약 -31.4℃ 미만으로 유지하기 위해, 약 -25℃의 상대적으로 더 낮은 선반 온도가 1차 건조 단계의 시작시에 선택된다. 일단 제품 온도가 약 -34℃에 도달하면, 챔버 압력이 약 50mTorr로 감소되 어 제품 온도를 목표 온도 미만으로 유지한다. 1차 건조 단계의 마지막 부분 동안 챔버 압력이 다시 약 40mTorr로 감소되어, 제품 온도를 1차 건조 단계의 잔류물에 대한 목표 온도 미만으로 유지한다.
도 6은 단백질 농도가 10mg/ml인 물질의 예시적인 1차 건조 단계의 공정 변수 및 물질 특성의 그래프이며, 여기서, 선반 온도와 챔버 압력은 둘 다 1차 건조 단계 동안 조정된다. 선반 온도와 챔버 압력이 둘 다 변경되는 예시적인 1차 건조 단계에 따라, 공정 변수는 둘 다 3개의 시점에서 동시에 변경된다. 다른 양태에 따르면, 선반 온도가 챔버 압력이 변경되기 전 및/또는 후에 변경된다.
상업적 생물학적 및 약제학적 물질 동결건조 설비에서, 멸균 요구사항 및 부하 및 비부하 프로세스의 자동화로 인해, 인-타임 제품 온도 센서를 현대의 상업적-규모 동결건조기에 도입하는 것이 불가능하다. 따라서, 제품 온도를 모니터링하고, 이에 대해 선반 온도 및/또는 챔버 압력을 변경하여, 최적의 제품의 온도 프로파일을 유지하는 것은 불가능하다. 그러나, 이 수학적 모델은 특정 물질에 대한 계획된 1차 건조 사이클을 계산 및/또는 입증(validate)하는 데 이용될 수 있다. 이에 따라 상업적-규모 또는 파일럿-규모 동결건조기가 계획된 1차 건조 사이클에 따라 프로그램되어, 1차 건조 사이클에서 하나 이상의 예정된 시점에서의 예정된 수치 변화에 의해 선반 온도 및/또는 챔버 압력을 변경하여, 선택된 물질에 대한 1차 건조 단계를 최적화할 수 있다.
1차 건조 사이클 동안 3개의 프로그램된 파라미터 - 선반 온도, 챔버 압력 및 시간 - 가 수득된 제품의 온도 프로파일을 생성한다. 이들 프로그램된 파라미 터는 또한 동결건조기 성능에 영향을 주는데, 이는 승화 속도 및 선반으로부터 바이알로의 열 전달 속도 및 효율이 포함된다. 최적 공정 변수들은 인-타임 제품 온도 센서를 갖는 실험실-규모 동결건조기를 사용하여 측정 및/또는 계산될 수 있고, 이에 따라 선택된 물질의 파일럿-규모 또는 상업적-규모 동결건조기에 대한 계획된 1차 건조 사이클을 생성할 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 인-타임 공정 변수를 생성하기에 앞서, 선택된 물질의 제품 특성이 정의될 수 있다. 예시적인 제품 특성에는 제품의 물 함량, 액상 제품의 밀도, 동결된 제품의 밀도 및 건조 제품의 높이(height)의 함수로서 제품의 케이크 저항이 포함된다. 예시적인 바이알 특성에는 바이알 충전 부피, 바이알 기하학(geometry) 및 압력의 함수로서 바이알 열 전달 계수가 포함된다. 동결건조 챔버 특성이 또한 정의될 수 있다. 예시적인 동결건조 챔버 특성에는 동결건조기 벽 또는 문으로부터 제품으로의 열 방사가 포함되며, 이러한 열방사는 또한 가장자리 효과(edge effect)로서 알려져 있다.
상기-확인된 제품, 바이알 및/또는 챔버 특성의 일부 또는 전체를 알면, 추가적인 동결건조 프로세스 특성은 당업자에게 공지된 식을 사용하여 계산될 수 있다. 계산될 수 있는 예시적인 추가의 특성에는 임의의 주어진 시간에 동결 물질의 층을 통한 열 플럭스, 승화에 대한 총 열 플럭스, 개개의 바이알에 대한 승화 속도, 1차 건조 시간의 함수로서의 승화 속도, 승화 표면의 압력, 사이클에서 다양한 시점에서 승화 표면의 온도, 사이클에서 다양한 시점에서 승화된 얼음의 양, 1차 건조의 시작시 및 사이클에서 다양한 추가 시점에 동결층의 두께(케이크 높이로서 기재되기도 함) 및 총 승화 사이클 시간이 포함된다.
바람직한 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클이, 적어도 하나의 1차 건조 사이클 과정에 걸쳐 실험실-규모 동결건조기에 있는 인-타임 제품 온도 센서를 사용하여 선택된 물질의 공정 변수 및 제품 특성을 측정하고, 이어서 상기에 보다 상세하게 기재된 수학적 모델에 따라 공정 변수를 최적화함으로써 생성된다. 1차 건조 사이클은 1차 건조 단계 동안 물질의 제품 온도가 물질의 목표 온도 또는 바로 아래(약 1℃ 이내)로 유지될 때 최적화된다.
당해 수학적 모델을 사용하여, 선택된 물질에 대한 1차 건조 단계의 전 과정을 통하여, 공정 변수 및 제품 특성의 함수로서 후속적인 사이클을 위한 제품의 온도 프로파일이 추정된다. 제품의 온도 프로파일 추정 및 파일럿-규모 또는 상업적-규모 동결건조기의 공지된 특성(여기에는 바이알 열 전달 계수 및 가장자리 효과가 포함된다)을 이용하여, 선택된 물질을 효율적으로 동결건조하는 파일럿-규모 또는 상업적-규모 동결건조기에 대해 1차 건조 사이클이 계획될 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 동결건조기의 챔버 압력이, 적어도 하나의 1차 건조 사이클 과정 동안 공지된 압력 값으로 조정되고, 수학적 모델을 이용하여, 적절하고 임의로 조정 가능한 선반 온도를 최적화함으로써 제품의 온도 프로파일이 생성된다. 다른 양태에 따르면, 동결건조기의 선반 온도가 적어도 하나의 1차 건조 사이클의 과정 동안 공지된 온도 값으로 조정되고, 수학적 모델을 이용하여 적절하고 임의로 조정 가능한 챔버 압력을 최적화함으로써 제품의 온도 프로파일이 생성된다. 또다른 양태에 따르면, 물질의 제품 특성 및 바이알만이 알려져 있는 수학적 모델을 이용하여, 적절하고 임의로 조정 가능한 챔버 압력 및 선반 온도를 최적화함으로써 제품의 온도 프로파일이 생성된다.
바이알 열 전달 계수는 단시간 동안 승화하는 동안의 중량 손실로부터 계산된다. 바이알 열 전달 계수는 하기 식을 이용하여 계산될 수 있다:
Figure 112009020711127-PCT00002
수학식 2에서,
K V - 열 전달 유체로부터 바이알 내 제품으로의 열 전달 계수;
ΔH S - 얼음 승화열;
Δm - 얼음 승화로 인한 평균 바이알 중량 손실;
S 외부 - 바이알 바닥의 표면적;
ΔT i - 시점 i에서 제품과 선반 사이의 실제 온도 구배; 및
t i - 얼음이 승화하는 동안 임의로 주어진(기록된) 시점
하나의 예시적인 동결건조기에 따르면, 챔버 압력의 함수로서의 바이알 열 전달 계수가, 당해 파일럿-규모 동결건조기의 중심에 있는 바이알로서 및 당해 동결건조기의 가장자리에 있는 바이알로서 둘 다 통상적으로 사용되는 관형 바이알의 3개의 크기에 대해 측정된다. 도 7은 예시적인 파일럿 동결건조기에서 챔버 압력의 함수로서 예시적인 바이알 열 전달 계수의 그래프이다. 모든 예시적인 시험의 경우에, 상업적-규모 파일럿 동결건조기에서 열 전달 계수는 실험실-규모 동결건조기에서 측정된 열 전달 계수보다 낮았다.
상기에 보다 상세하게 기재된 수학식 1에 기초한 수학적 모델에 측정값을 입력함으로써 예시적인 계획된 1차 건조 사이클이 생성된다. 도 8은 예시적인 계획된 1차 건조 사이클의 그래프이다. 실험실-규모 동결건조에서 계획된 1차 건조 사이클에 기초하여 예측된 제품의 온도 프로파일은 동일한 선택된 물질의 실험실-규모 동결건조 동안 측정된 제품 온도값과 일치하였으며, 이는 당해 계획된 1차 건조 사이클을 입증한다.
수학식 1에 기초한 수학적 모델은, 계획된 1차 건조 사이클 동안 제품의 온도 프로파일에 대한 프로세스 편차의 영향을 평가하여, 계획된 1차 건조 사이클 견고성(robustness)을 평가하는 데 추가로 사용된다. 도 9는 파일럿-규모 동결건조기에서 5% 수크로오스 용액에 대해 추정된 제품의 온도 프로파일에 대한 프로세스 변동의 예시적인 영향의 그래프이다. 예시적인 양태에 따르면, 바이알의 가장자리로의 열 플럭스가 중심 바이알에 대한 것보다 2배 더 높을 것으로 가정된다. 물질이 5℃의 선반 온도의 최대 편차 및 20mTorr의 챔버 압력의 최대 편차를 허용할 수 있을 것이라고 가정하여, 2개의 최악의 경우의 시나리오가 도 9에 나타나 있다. 예시적인 추정된 제품의 온도 프로파일이 중심 곡선으로서 나타나 있다. 상부 곡선은 예시적인 가장자리 바이알을 나타내며, 이는 목표 온도 또는 붕괴 온도 위에서 실질적으로 건조됨을 보여주고 있다. 하부 곡선은 예시적인 중심 바이알을 나타내며, 이는 계획된 1차 건조 사이클의 종점에서 1차 건조 단계가 종결되지 않음 을 보여주고 있다. 도 10은 도 9에 그래프로 나타낸 파일럿-규모 동결건조기에서 5% 수크로오스 용액에 대한 프로세스 편차 효과의 예시적인 데이터를 나타낸다.
하나의 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클은 1차 건조 단계 과정 동안 적어도 한번 선반 온도를 변경시킨다. 다른 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클은 1차 건조 단계 과정 동안 적어도 한번 챔버 압력을 변경시킨다. 또다른 양태에 따르면, 계획된 1차 건조 사이클이 1차 건조 단계 과정 동안 적어도 한번 각각의 선반 온도 및 챔버 압력을 변경시킨다.
다른 측면에서, 본 발명은 선택된 물질에 대해 계획된 1차 건조 사이클을 수행하도록 프로그램된 상업적-규모 동결건조기, 파일럿-규모 동결건조기 또는 실험실-규모 동결건조기이다. 도 11은 본 발명의 실시 양태에 따른 동결건조기(10)의 개략도이다.
도 11을 참조하여, 하나의 양태에 따르면, 동결건조기(10)가 동결건조 챔버(40)에서 선택된 생물학적 또는 약제학적 물질(도시되지 않음)을 동결건조하기 데 적합화되고, 컴퓨터-판독 매체(12), 프로세서(14), 챔버 압력 모듈(16) 및 선반 온도 모듈(18)을 포함한다. 컴퓨터-판독 매체(12)는 계획된 1차 건조 사이클을 기록하도록 적합화되어 있다. 프로세서(14)는 컴퓨터-판독 매체(12)와 전기적으로 전달(22)하고, 계획된 1차 건조 사이클을 실행하도록 적합화되어 있다. 챔버 압력 모듈(16)은 프로세서(14)와 전기적으로 전달(24)하고, 동결건조 챔버(24)와 전기적으로 전달(40)한다. 챔버 압력 모듈(16)은 프로세서(14)로부터 받은 지시에 따라 동결건조 챔버(40)의 압력을 변경하도록 되어 있다. 선반 온도 모듈(18)은 프로세 서(14)와 전기적으로 전달(26)하고, 동결건조 챔버(40)와 전기적으로 전달(30)한다. 선반 온도 모듈(18)은 프로세스(14)로부터 받은 지시에 따라 동결건조 챔버(40)의 선반 온도를 변경하도록 되어 있다.
프로그램된 동결건조기의 하나의 양태에 따르면, 동결건조기가 1차 건조 단계 동안 적어도 한번 선반 온도를 변경하도록 프로그램된다. 다른 양태에 따르면, 동결건조기가 1차 건조 단계 동안 적어도 한번 챔버 압력을 변경하도록 프로그램된다. 또다른 양태에 따르면, 동결건조기가 1차 건조 단계 동안 적어도 한번 각각의 선반 온도 및 챔버 압력을 변경하도록 프로그램된다.
본 발명은 이의 사상이나 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 본 양태들은 예시적인 것으로 고려되어야 하며, 제한적인 것으로 고려되어서는 안 되며, 본 발명의 범위는 상기의 설명에 의해서라기보다 오히려 첨부되는 청구항에 의해 표시되며, 따라서, 이들 청구항과 등가의 의미 및 범위 내에 포함되는 모든 가능성은 여기에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

1차 건조 단계 동안 계획된 1차 건조 사이클(designed primary drying cycle)에 따라 챔버 압력과 선반 온도를 둘 다 변경시키는 단계를 포함하는, 물질을 동결건조(lyophilization)시키는 방법.
제1항에 있어서, 물질에 대한 제품의 온도 프로파일에 기초하여 물질에 대한 계획된 1차 건조 사이클을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제2항에 있어서, 물질의 케이크 저항(cake resistance)에 기초하여 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 단계를 추가로 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제2항에 있어서, 바이알 열 전달 계수에 기초하여 물질에 대한 제품의 온도 프로파일을 계산하는 단계를 추가로 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제2항에 있어서, 제품의 온도 프로파일이 실험용, 파일럿(pilot) 또는 상업용 동결건조기에서 수행되는 1차 건조 단계 동안 획득된 제품 온도 데이터를 사용하여 계산되는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 계획된 1차 건조 사이클이 물질의 온도를 물질의 목표 온도 이하로 유지하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 계획된 1차 건조 사이클이 물질의 온도를 물질의 목표 온도의 약 15℃ 이내로 유지하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제7항에 있어서, 계획된 1차 건조 사이클이 물질의 온도를 물질의 목표 온도의 약 5℃ 이내로 유지하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 챔버 압력 및 선반 온도가 동시에 변경되는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 생물학적 제제를 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 약제학적 제제를 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이, 용액 중 단백질의 농도가 약 1mg/ml 내지 150mg/ml 범위인 용질을 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이, 용액 중 단백질의 농도가 약 1mg/ml 내지 50mg/ml 범위인 용질을 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 수크로오스, 글리신, 염화나트륨, 락토오스 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 벌크화제(bulking agent)를 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 수크로오스, 트레할로오스, 아르기닌 및 소르비톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정화제를 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 트리스, 히스티딘, 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트 및 석시네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제를 포함하는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 건조 단계가 상업적-규모 동결건조기에서 수행되는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 건조 단계가 파일럿-규모 동결건조기에서 수행되는, 물질을 동결건조시키는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 건조 단계가 실험실-규모 동결건조기에서 수행되는, 물질을 동결건조시키는 방법.
a) 계획된 1차 건조 사이클을 기록하도록 적합화된 컴퓨터-판독 매체;
b) 컴퓨터-판독 매체와 전기적으로 전달되고, 계획된 1차 건조 사이클을 실행하도록 적합화된 프로세서;
c) 프로세서와 전기적으로 전달되고, 프로세서로부터 받은 지시에 따라 동결건조 챔버의 압력을 변경하도록 적합화된 챔버 압력 모듈; 및
d) 프로세서와 전기적으로 전달되고, 프로세서로부터 받은 지시에 따라 동결건조 챔버의 선반 온도를 변경하도록 적합화된 선반 온도 모듈
을 포함하는, 물질을 동결건조하기 위한 장치.
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