KR20090060328A - Ｍｇｌｕｒ５ 조절제 - Google Patents

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압델마리크 슬라시
루이스 에드워즈
피터 도브
타오 신
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009020198373-PCT00140
상기 식에서, R1 내지 R5, X 및 Z는 본원에 더 정의되어 있다.
본 발명은 또한 화합물의 제조 과정, 제조에 사용되는 중간체, 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
MGLUR5 조절제, 위식도 역류 질환, 과민성 대장증후군, 통증, 불안증

Description

ＭＧＬＵＲ５ 조절제 {MGLUR5 MODULATORS}
본 발명은 신규 화합물, 요법에서의 그의 용도 및 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유동물 중추 신경계 (CNS)에서의 주요 흥분 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합하고, 이에 따라 이를 활성화시킴으로써 중추 뉴런 상에서 그의 효과를 발생한다. 이들 수용체는 수용체 단백질의 구조적 특징, 수용체가 신호를 세포 내로 도입하는 수단 및 약리학적 프로파일에 따라 2개의 주요 부류, 즉, 향이온성 및 향대사성 글루타메이트 수용체로 분류된다.
향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)는, 글루타메이트의 결합 후 다양한 세포내 제2의 메신저 시스템을 활성화시키는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 무손상 포유동물 뉴런에서 mGluR의 활성화는 하기 반응 중 하나 이상을 야기한다: 포스포리파제 C의 활성화; 포스포이노시티드 (PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스포리파제 D의 활성화; 아데닐 시클라제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 형성의 증가; 포스포리파제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-게이트 및 리간드-게이트 이온 채널 활성의 증가 또는 감소 (문헌 [Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993)], [Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)], [Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995)], 및 [Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)]).
분자 클로닝은 mGluR1 내지 mGluR8로 지칭되는 구분된 8가지의 mGluR 아형을 식별한다 (문헌 [Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994)], [Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995)], 및 [Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]). 또한, 수용체 다양성은 특정 mGluR 아형의 또다른 스플라이싱 형태의 발현을 통해 발생한다 (문헌 [Pin et al., PNAS 89:10331 (1992)], [Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994)], 및 [Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)]).
향대사성 글루타메이트 수용체의 아형은, 아미노산 서열의 상동성, 수용체에 의해 사용되는 제2의 메신저 시스템 및 이들의 약리학적 특성에 따라 I군, II군 및 III군 mGluR의 3개의 군으로 하위분류될 수 있다. I군 mGluR은 mGluR1, mGluR5 및 이들의 다르게 스플라이싱된 변이체를 포함한다. 이들 수용체에 대한 효능제의 결합은 포스포리파제 C를 활성화시키고, 이후 세포내 칼슘 이동을 일으킨다.
신경학상, 정신의학상 및 통증 장애
I군 mGluR의 생리학적 역할을 설명하려는 시도는 이들 수용체의 활성화가 뉴런 흥분을 도출한다는 것을 제시한다. 다양한 연구는, I군 mGluR 효능제가 해마, 대뇌 피질, 소뇌 및 시상, 뿐만 아니라 기타 CNS 영역에서의 뉴런에 적용될 때 시냅스후 흥분을 일으킬 수 있다는 것을 입증하였다. 이 증거는, 이러한 흥분이 시냅스후 mGluR의 직접적인 활성화로 인한 것임을 나타내지만, 또한 시냅스전 mGluR의 활성화가 일어나 신경전달물질의 방출을 증가시킨다는 것을 제시하였다 (문헌 [Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992)], [Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)], [Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995)], 및 [Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)]).
향대사성 글루타메이트 수용체는 포유동물 CNS에서 다수의 정상 과정에 관련되어 있다. mGluR의 활성화는 해마의 장기 증강 및 소뇌의 장기 저하를 유도하기 위해 요구되는 것으로 나타났다 (문헌 [Bashir et al., Nature 363:347 (1993)], [Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994)], [Aiba et al., Cell 79:365 (1994)], 및 [Aiba et al., Cell 79:377 (1994)]). 또한, 통각 및 진통에서 mGluR 활성화의 역할은 문헌 [Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993)], 및 [Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)]에서 입증된 바 있다. 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 발달, 아팝토시스성 뉴런 사멸, 시냅스 가소성, 공간 지각, 후각 기억, 심장 활동의 중추 제어, 각성, 운동 제어 및 전정 안구 반사의 제어를 비롯한 다양한 기타 정상 과정에서 조절 역할을 수행하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994)], [Pin et al., Neuropharmacology 34:1], 및 [Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]).
또한, I군 향대사성 글루타메이트 수용체 및 mGluR5는 특히 CNS에 영향을 미 치는 다양한 병리생리학적 과정 및 장애에서 역할을 수행하는 것으로 제시된 바 있다. 이들로는 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행성 장애, 예를 들어 알쯔하이머병 및 통증을 들 수 있다 (문헌 [Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993)], [Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994)], [Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994)], [Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995)], [Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)], [Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001)], 및 [Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)]). 이들 상태에서 병리의 대부분은 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-유도성 흥분으로 인한 것으로 여겨진다. I군 mGluR이 시냅스후 메카니즘 및 강화된 시냅스전 글루타메이트 방출을 통해 글루타메이트-매개의 뉴런 흥분을 증가시키는 것으로 나타나기 때문에, 이들의 활성화는 아마도 병리에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제는 특히 신경보호제, 진통제 또는 항경련제로서 치료상 유익할 수 있다.
일반적으로 향대사성 글루타메이트 수용체 및 특히 I군의 신경생리학적 역할의 설명에서 최근 발전은 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 장애 및 만성 및 급성 통증 장애의 요법에서 장래성 있는 약물 표적으로서 이들 수용체를 확립하였다.
위장장애
하부 식도 괄약근 (LES)은 간헐적으로 이완되는 경향이 있다. 그 결과, 물 리적 장벽이 순간적으로 없어져 위액이 식도로 넘어갈 수 있다 (이하에서 이러한 상태를 "역류"로 지칭한다).
위-식도 역류 질환 (GERD)은 가장 보편적인 상부 위장관 질환이다. 근래의 약물 요법은 위산 분비의 감소 또는 식도에서 산의 중화를 목적으로 하고 있다. 역류의 주요 배후 메카니즘은 저장성 하부 식도 괄약근에 좌우되는 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 예를 들어 문헌 [Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535]에는 대부분의 역류 현상이 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR) 중에 일어난다는 사실, 즉, 이완이 연하 (swallow)에 의해 유발되지 않는다는 사실이 나타나 있다. 또한, 위산 분비는 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 나타나 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물이 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)을 억제하는 데 유용하므로 위-식도 역류 장애 (GERD)를 치료하는 데 유용한 것으로 생각된다.
특정 화합물이 인간의 심장 재분극에 바람직하지 않은 영향 (심전도 (ECG) 상에서 QT 간격의 연장으로 관찰됨)을 야기할 수 있다는 것이 널리 알려져 있다. 극단적인 경우, 이러한 약물-유도된 QT 간격의 연장은 비틀림심실빈맥(Torsades de Pointes, TdP; 문헌 [Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246])으로 불리는 심장부정맥의 한 유형을 일으킬 수 있으며, 이는 궁극적으로 심실세동 및 돌연사를 야기한다. 이러한 증후군의 일차 사건은 이들 화합물에 의한 지연 정류 칼륨 전류 (IKr)의 급속 성분의 억제이다. 상기 화합물은 이러한 전류를 운반하는 채널 단백질의 개구-형성 알파 서브유닛에 결합하며, 이러한 서브유닛은 hERG (human ether-a-go-go-related gene)에 의해 코딩된다. IKr은 심장 활동 전위의 재분극에서 중요한 역할을 수행하기 때문에, 이를 억제하면 재분극이 지연되고, 이는 QT 간격의 연장으로 나타난다. QT 간격 연장은 그 자체로는 안정성의 문제가 없지만, 심혈관 부작용의 위험을 수반하고, 적은 비율의 사람들에 있어서는 TdP 및 심실세동으로의 퇴행을 야기할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 hERG-코딩된 칼륨 채널에 대해 낮은 활성을 갖는다. 이와 관련하여, hERG에 대한 낮은 시험관내 활성은 낮은 생체내 활성을 나타낸다.
또한, 약물 효능을 향상시키기 위해서 약물이 우수한 대사 안정성을 갖는 것이 바람직하다. 인간 마이크로솜 대사에 대한 시험관내 안정성은 대사에 대한 생체내 안정성을 나타낸다.
이들의 생리학적 및 병리생리학적 중요성으로 인해, mGluR 아형, 특히 I군 수용체 아형, 보다 특히 mGluR5에 대해 높은 선택성을 나타내는 신규의 잠재적 mGluR 효능제 및 길항제가 필요하다.
본 발명의 목적은 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR), 특히 mGluR5 수용체에서 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 주로 말초적으로 작용하는, 즉, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 제한된 능력을 갖는 다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 이소형, 호변이성질체 및/또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
Figure 112009020198373-PCT00001
식 중,
R1은 메틸, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
Figure 112009020198373-PCT00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는
Figure 112009020198373-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R6는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 목적은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 글루타메이트 기능이상과 관련된 신경학상 및 정신의학상 장애의 치료를 필요로 하는 동물에 대한 글루타메이트 기능이상과 관련된 신경학상 및 정신의학상 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법이다. 이 방법은 해당 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그 동물은 포유류이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의, 본원에서 논의된 임의의 상태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또다른 목적은 요법 용도를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반적이고 구체적인 과정은 아래에 더 자세하게 논의되어있다.
본 발명은 제약으로서의, 특히 향대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 활성을 나타내는 화합물의 발견에 기초하고 있다. 그 중에서도, 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체의 증진제로서의 활성을 나타내고, 요법에서, 특히 글루타메이트 기능이상과 관련된 신경학상 및 정신의학상 장애의 치료를 위해서 유용하다.
정의
본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 명명법은 일반적으로 예시 화학 구조 명칭 및 화학 구조 명명 규칙을 위하여 본원에 참조로 포함된 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 기재된 예시 및 규칙에 따른다. 임의로, 한 화합물의 이름은 화학물질 명명 프로그램 ACD/켐스케치 (ChemSketch), 버전 5.09 및 9.04를 이용하여 생성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 시클릭 기 (불포화되어있을 수 있음)를 의미하며, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, t-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 할로겐을 의미하며, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 방사성 및 비-방사성의 모든 형태로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 5개 내지 12개의 원자를 가지는 방향족을 의미하며, 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 방향족기를 의미하며, 피리딜, 인돌릴, 퓨릴, 벤조퓨릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 옥사졸릴 등을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 환자의 치료에 사용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 나타내어지는 염기 화합물 또는 이의 임의의 중간체의 비-독성 유기 또는 무기산 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속염, 예를 들어, 오르쏘인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리 카르복실산을 포함한다. 이러한 산의 예로는, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산과 같은 기타 술폰산이 있다. 모노-산 염 또는 디-산 염 모두 형성될 수 있고, 이 염들은 수화된 형태로, 용매화된 형태로, 또는 실질적으로 무수 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기용매에서 잘 용해하고, 그의 유리 염기 형태와 비교하였을 때 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다. 적합한 염의 선택 기준은 당업자에게 공지될 것이다. 기타 비-제약상 허용되는 염, 예를 들어, 옥살레이트를 실험실 용도로, 또는 이어서 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환하기 위하여 화학식 I의 화합물을 단리하는데 사용할 수 있다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 화학식 I로 나타내어지는 산 화합물 또는 이의 임의의 중간체의 비-독성 유기 또는 무기 염기의 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 무기 염기의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기 염기의 예로는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어 메틸아민, 트리메틸 아민 및 피콜린, 또는 암모니아를 포함한다. 분자 내 다른 곳에 에스테르 관능기는, 존재하는 경우, 가수분해되지 않기 때문에 적합한 염의 선택이 중요할 수 있다. 적합한 염의 선택 기준은 당업자에게 공지될 것이다.
용어 "용매화물"은 적합한 용매 분자가 결정 격자에 혼입된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 적합한 용매는 용매화물로 투여되는 용량에서 생리학적으로 견딜 수 있다. 적합한 용매의 예로는 에탄올, 물 등이 있다. 물이 용매인 경우, 그 분자는 수화물을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 증상을 경감시키고, 일시적 또는 영구적 기초에서 증상의 원인을 제거하거나, 또는 언급된 장애 또는 상태의 증상의 발현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 언급된 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 제약 조성물, 즉 환자에게 투여 가능한 제형의 형성을 허용하기 위해 활성 성분과 혼합되는 기타 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한 예는 전형적으로 비경구 투여를 위해 사용되는 제약상 허용되는 오일이다.
화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 이소형, 호변이성질체 및/또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009020198373-PCT00004
상기 식에서,
R1은 메틸, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
Figure 112009020198373-PCT00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는
Figure 112009020198373-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R6는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 클로로, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R2는 수소이다.
추가 실시양태에서, R3는 메틸이다.
추가 실시양태에서, R3는 C1-C3 알킬이고, R4는 수소이다.
추가 실시양태에서, R3는 C1-C3 알킬이고, R4는 C1-C3 알킬이다.
추가 실시양태에서, R4는 H이다.
추가 실시양태에서, R5는 C1-C3 알킬이다. 추가 실시양태에서, R5는 메틸이다.
추가 실시양태에서, R6는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R6는 수소이다.
추가 실시양태에서, R7은 수소이다. 추가 실시양태에서, R7은 C1-C3 알킬이다.
추가 실시양태에서, Z는
Figure 112009020198373-PCT00007
이다.
상기 화학식 I에서, X는 2개의 가능한 방향 중 어느 것으로도 존재할 수 있다.
또다른 실시양태는, 활성 성분으로서의 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
다른 실시양태는, 더 자세하게 하기 기재된 대로, 화학식 I에 따른 화합물의 요법, mGluR5 매개 장애의 치료, mGluR5 매개 장애의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도와 관련이 있다.
또다른 실시양태는, 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 mGluR5 매개 장애의 치료 방법과 관련이 있다.
또다른 실시양태에서, mGluR5 수용체를 포함하는 세포를 화학식 I에 따른 유효량의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, mGluR5 수용체의 활성화를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 요법, 특히, 신경학상, 정신의학상, 통증 및 위장 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태, 및 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다는 사실을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화된 형태를 포함한다는 사실도 또한 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 염 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 절차, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예를 들어 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들어 HCl, 아세트산 또는 메탄술폰산과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온과의 염을 수득함으로써 얻어진다. 적절하게 산성인 양성자를 가진 본 발명의 화합물, 예를 들어 카르복실산 또는 페놀을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드 (예를 들어 에톡사이드 또는 메톡사이드), 또는 적절하게 염기성인 유기 아민 (예를 들어, 콜린 또는 메글루민)을 수성 매질에서 처리하고 전형적인 정제 기술로 정제하여 상응하는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염을 수득하는 것도 가능하다. 또한, 4차 암모늄 염은 알킬화 시약, 예를 들어 중성 아민을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 염산, 브롬화수소산, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예는 하기 표에 기재된 화합물 36.1 내지 38.7, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 및 그들의 조합을 포함한다:
Figure 112009020198373-PCT00008
Figure 112009020198373-PCT00009
제약 조성물
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 통상의 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 산제, 정제, 분산가능한 입제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 고체 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필수 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하기 위해, 저온-용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 그 안에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고체화한다.
적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저온-용융 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "조성물"은 또한, 캡슐화 물질을 담체로 사용하여 활성 성분이 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이) 담체에 둘러싸여 이들과 함께 존재하는 캡슐제를 제공하는, 활성 성분의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 카세제가 포함된다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물로는 액제, 현탁액제 및 유제를 들 수 있다. 예를 들어, 멸균수, 또는 활성 화합물의 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 액제로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 목적하는 바에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 기타 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 예시적인 조성물은 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 99 중량％, 또는 약 0.10 중량％ 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 모든 중량 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 수행을 위한 치료 유효량은 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함한 공지된 기준을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있고, 치료 또는 예방하고자 하는 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.
의학적 용도
본 발명에 따른 화합물은 mGluR5의 흥분성 활성화와 관련된 상태의 치료 및 mGluR5의 흥분성 활성화에 기인한 뉴런 손상을 억제하는 데 유용하다. 해당 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 mGluR5의 억제 작용을 일으키는 데 사용될 수 있다.
mGluR5를 포함하는 I군 mGluR 수용체는 중추신경계와 말초신경계 및 기타 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 장애, 위장 장애 및 만성 및 급성 통증 장애와 같은 mGluR5-매개 장애의 치료에 매우 적합한 것으로 예상된다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 mGluR5-매개 장애의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 알츠하이머병 노인성 치매, AIDS-유발 치매, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 급성 불안증, 안과적 장애, 예를 들어 망막증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리학적 장애, 예를 들어 이명증, 화학요법-유발 신경병증, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존성, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 편두통, 염증성 통증, 신경병성 통증 장애, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 관절염 및 류마티스 질환, 요통, 수술후 통증, 및 암, 협심증, 신장 또는 담낭 급통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한 다양한 상태와 관련된 통증의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 손상, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 mGluR I군 수용체-매개 장애 및 상기에서 열거한 임의의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위장 장애의 치료에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD의 치료, 위식도 역류의 예방, 구토의 치료, 천식의 치료, 후두염의 치료, 폐질환의 치료, 성장 장애의 관리, 과민성 대장증후군 (IBS)의 치료 및 기능성 소화불량 (FD)의 치료를 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 과민성 방광 또는 요실금의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
용어 "TLESR", 즉, 일과성 하부 식도 괄약근 이완은 문헌 [Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610]에 따라 본원에서 정의된다.
용어 "역류"는 물리적 장벽이 일시적으로 없어져 위액이 식도로 넘어갈 수 있는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "GERD", 즉, 위-식도 역류 질환은 문헌 [van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774]에 따라 본원에서 정의된다.
상기 화학식 I의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방 (예를 들어, 체중 감소의 촉진 및 체중 감소의 유지), 체중 증가의 예방 또는 역전 (예를 들어, 반발현상, 약물치료-유발 또는 흡연 중지에 따른), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애 (예를 들어, 대식증, 거식증, 폭식증 및 강박증) 및 갈망 (약물, 담배, 알코올, 임의의 식욕촉진 다량영양소 또는 비필수적 식품류에 대한)의 조절에 유용하다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같이, 유효량의 화학식 I의 화합물을 mGluR5-매개 장애 및 상기에서 열거된 임의의 장애에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
특정 장애의 치료적 또는 예방적 처치를 위해 요구되는 투여량은 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법" 및 "치료"는, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 방지 또는 예방을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 이에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, "길항제" 및 "억제제"는 리간드에 의한 반응 생성을 유도하는 변환 경로를 임의의 수단에 의해 부분적으로 또는 완전히 차단하는 화합물을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "장애"는 향대사성 글루타메이트 수용체 활성과 연관된 임의의 상태 및 질환을 의미한다.
비-의학적 용도
치료 의약에서의 이들의 용도 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 염 및 수화물은 신규 치료제 연구의 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서의 mGluR 관련 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약리학적 도구로서 유용하다.
제조 방법
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다.
이러한 방법의 하기 기재 전반에 걸쳐, 적절한 경우, 적합한 보호기는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해되는 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부가되고 추후 제거될 것임을 이해해야 한다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상의 절차 및 적합한 보호기의 예가, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 또한, 기 또는 치환기의 화학 조작에 의한 다른 기 또는 치환기로의 변환은 최종 생성물로의 합성 경로에 있어서 임의의 중간체 또는 최종 생성물 상에서 수행될 수 있고, 여기서 가능한 유형의 변환은 변환에서 사용되는 조건 및 시약에 대한 그 단계에 있는 분자에 의해 수반되는 다른 관능기의 고유의 비상용성에 의해서만 제한됨을 이해해야 한다. 이러한 고유의 비상용성, 및 적절한 변환 및 적합한 순서의 합성 단계를 수행함으로써 이를 피하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 이해될 것이다. 변환의 예는 하기에 주어져 있으며, 기재된 변환은, 변환이 예시된 일반 기 또는 치환기에 대해서만 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 적합한 변환에 대한 참조 및 설명은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 제공되어 있다. 다른 적합한 반응에 대한 참조 및 설명은, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]의 유기 화학 교재에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술로는, 예를 들어 컬럼 또는 회전 평판 상의 정상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류, 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 들 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는 달리 정의된 것을 제외하고는 화학식 I에서와 같다.
용어 "실온" 및 "상온"은, 달리 한정되지 않는 한, 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.
용어 "환류"는, 달리 언급하지 않는 한, 사용된 용매와 관련하여 명명된 용매의 비점 또는 이를 초과하는 온도를 의미한다.
약어
atm 대기
aq. 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
CDI N,N’-카르보닐디이미다졸
DCC N,N-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DBU 디아자(1,3)비시클로[5.4.0]운데칸
DEA N,N-디이소프로필 에틸아민
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIC N,N’-디이소프로필카르보디이미드
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
DPPF 디페닐포스피노페로센
EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
EtI 요오도에탄
Et 에틸
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
h 시간
HetAr 헤테로아릴
HOBt N-히드록시벤조트리아졸
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS HPLC 질량분석기
MCPBA m-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MeI 요오도메탄
MeMgCl 염화메틸마그네슘
Me 메틸
n-BuLi 1-부틸리튬
NaOAc 아세트산나트륨
NMR 핵 자기 공명
NMP N-메틸 피롤리디논
nBuLi 1-부틸 리튬
o.n. 밤새
RT 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로퓨란
nBu 노르말 부틸
OMs 메실레이트 또는 메탄 술포네이트 에스테르
OTs 토실레이트, 톨루엔 술포네이트 또는 4-메틸벤젠 술포네이트 에스테르
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TLC 박막 크로마토그래피
pTsOH p-톨루엔술폰산
SPE 고체상 추출 (일반적으로 미니-크로마토그래피용 실리카겔을 함유함)
sat. 포화
화학식 I의 1,2,4- 옥사디아졸 화합물의 일반 합성
Figure 112009020198373-PCT00010
LG= 이탈기
R= 중간 전구체로부터의 기
R'= 화학식 I에 정의된 기
X가 1,2,4-옥사디아졸 (V)인 화학식 I의 화합물은 적절하게 활성화된 화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물로부터 순서대로 형성될 수 있는 화학식 IV의 화합물의 고리화를 통해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 적합한 니트릴로부터 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 다음과 같은 비제한적 방법에 의해 활성화될 수 있다: i) 옥살릴 클로라 이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적합한 시약을 사용한 산으로부터 형성된 산 클로라이드로; ii) 알킬 클로로포르메이트와 같은 시약으로 처리하여 형성된 무수물 또는 혼합 무수물로; iii) 예를 들어 EDCI와 HOBt 또는 HBTU와 같은 우로늄 염의 아미드 커플링 반응에서 산을 활성화시키는 전통적인 방법을 사용하여; iv) 히드록시아미딘이 나트륨 tert-부톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 강염기를 사용하여, 증가된 온도 (50~110 ℃)에서, 에탄올 또는 톨루엔과 같은 용매에서 탈양성자화될 때 알킬에스테르로.
화합물 II 및 III의 V 유형의 화합물로의 변형은 상기 기술된 것과 같이 IV 유형의 단리 중간체를 거쳐서 2개의 연속 단계에 따라 실시될 수 있거나, 또는 중간체의 고리화가 에스테르 형성 과정 중에 동일 반응 용기 내에서 동시에 발생할 수 있다. 에스테르 IV의 형성은 적합한 비양자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔을 이용하고, 임의로 적합한 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등, 또는 무기 염기, 예를 들어 중탄산나트륨, 탄산칼륨과 함께 사용하여 수행할 수 있을 것이다. 옥사디아졸을 형성하는 화학식 IV의 화합물의 고리화는 DMF와 같은 더 높은 비점의 용매의 증발 및 치환, 또는 반-정제된 물질을 제공하는 수성 추출, 또는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제된 물질을 이용하여 조 에스테르 상에서 수행될 수 있다. 고리화는 통상의 방법으로 가열하거나, 또는 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서의 마이크로웨이브 조사 (100~180 ℃)에 의해서, 또는 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약을 사용하는 더 낮은 온도의 방법을 사용하거나, 또는 임의의 적합한 공지의 문헌 방법에 의해서 수행될 수 있다.
상기 기술된 반응에 대한 추가의 예는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Further examples of the above described reactions can be found in Poulain et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98], [Ganglott et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441-43] 및 [Mathvink et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물 제법에서의 사용을 위한 니트릴과 산의 합성
아릴 니트릴은 팔라듐 또는 니켈의 촉매작용 하에 적합한 시아나이드 공급원, 예를 들어 아연 시아나이드를 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드에서 사용하는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 시안화 반응을 포함하는 다양한 방법에 의해 이용가능하다. 대응하는 산은 산성 또는 염기성 조건 하에서 알코올 수용액과 같은 적합한 용매에서의 가수분해에 의해 니트릴로부터 이용가능하다. 아릴산은 요오도- 또는 브로모-리튬 교환 후 CO2로 트래핑하여 직접적으로 산을 생성하는것을 포함하여 기타 다양한 원으로부터 또한 이용가능하다.
카르복실산은 산 (산 염화물 또는 혼합 무수물에 의한 것을 포함함)을 활성화시킨 후 적합한 염기의 존재 하의 암모늄 클로라이드, 암모늄 하이드록사이드, 메탄올 암모니아 또는 비양자성 용매, 예를 들어 디옥산 중 암모니아를 포함하는 암모니아의 임의의 공급원으로 트래핑하는 임의의 적합한 방법을 사용하여 일차 아 미드로 전환될 수 있다. 이러한 아미드 중간체는 다양한 탈수 시약, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 이용하여 니트릴로 전환될 수 있다. 산을 니트릴로 전환시키는 반응 시퀀스는 적합하게 보호된 아미노산 유도체를 포함하는 비-방향족 산에도 역시 적용될 수 있다. 아미노산 중 또는 기타 산 출발 물질의 떨어진 위치에서의 아민을 위한 적합한 보호기는 Boc과 같은 카바메이트 보호기를 포함하여 아민 관능기의 염기성과 친핵성을 제거하는 임의의 기일 수 있다.
일부 산은 상업적으로 이용가능한 유사체를 이용하여 쉽게 준비될 수 있다. 예를 들어, 6-메틸피리딘-4-카르복실산은 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복실산의 탈염소공정에 의해 준비된다. 특정 유형의 치환된 플루오로-벤조니트릴 및 벤조산은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 증가된 온도 (80~120 ℃)에서, 연장된 기간 동안, 이미다졸과 같은 적합한 친핵체와 하나의 플루오로 기의 치환을 통해 브로모-디플루오로-벤젠으로부터 이용가능하다. 브로모 기는 이어서 산 또는 니트릴로 상기와 같이 다듬어질 수 있다.
1,3-이중치환 및 1,3,5-삼중치환 벤조산 및 벤조니트릴은 쉽게 이용가능한 치환된 이소프탈산 유도체를 이용하여 준비할 수 있다. 디에스테르의 모노가수분해는 다양한 시약, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 이소부틸 클로로포르메이트 등과 같은 가장 전형적인 활성화제와 산의 선택적인 반응을 가능하게 한다. 활성화된 산으로부터, 다수의 생성물이 이용가능하다. 상기 언급된대로 탈수에 의해 니트릴을 형성하는데 사용되는 일차 아미드에 추가하여, 히드록시메틸 유사체로의 환원은 혼합 무수물 또는 산염화물 상에서 테트라하이드로퓨란과 같은 적 합한 용매 중 나트륨 보로하이드라이드와 같은 다양한 환원제를 이용하여 수행할 수 있다. 히드록시메틸 유도체는 에탄올과 같은 적합한 용매에서 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매원을 이용한 촉매 수소화 반응을 이용하여 메틸 유사체로 더 환원될 수 있다. 히드록시메틸 기는 또한 아실화, 알킬화, 할로겐으로의 변형 등과 같은 벤질 알코올에 적합한 임의의 반응에서도 사용될 수 있다. 이러한 유형의 할로메틸벤조산은 또한 상업적으로 이용가능하지 않은 경우 메틸 유도체의 브롬화 반응으로부터 얻을 수도 있다. 히드록시메틸 유도체를 알킬화시켜 얻어지는 에테르는 또한 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수산화나트륨을 이용하여, 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 알코올에서 반응시켜 할로메틸아릴 벤조에이트 유도체로부터 얻을 수도 있다. 기타 치환체가 있는 경우, 이는 표준 전환 반응에서 사용될 수도 있다. 산 및 아질산나트륨으로 아닐린을 처리하여 디아조늄 염을 수득할 수도 있는데, 디아조늄염은 테트라플루오로붕산을 이용하여 플루오라이드와 같은 할라이드로 전환될 수도 있다. 페놀은 탄산칼륨과 같은 적합한 염기 존재 하에 알킬화 시약과 반응하여 방향족 에테르를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 이속사졸 전구체의 형성
Figure 112009020198373-PCT00011
G1 및/또는 G2가 중간체로부터의 잔기이거나, 또는 화학식 I에 의해 정의된 기(들)인 화학식 IX의 화합물은 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기를, 적합한 온도 (0~100 ℃)에서, 톨루엔과 같은 용매에서 이용하는 염기성 조건 하에 화학식 VI 및 VII의 화합물간 1,3-쌍극성 고리첨가반응에 의해 제조될 수 있을 것이다. 유형 VI의 화합물의 합성은 문헌 [e.g. Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. 1992, 57, 6649-50]에 앞서 기재되어 있다. 유형 VII의 아세틸렌과의 1,3-쌍극성 고리첨가반응은 또한 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 증가된 온도 (50~100 ℃)에서 PhNCO와 같은 친전자성 시약을 이용한 활성화를 통해 유형 VIII의 치환된 니트로메탄을 이용하여 영향을 미칠 수 있다. 문헌 [Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. 2002 43; 3565 - 3568]. 유형 VII의 일부 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 합성 될 수도 있다.
Figure 112009020198373-PCT00012
별법으로, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하여 염기성 조건을 이용한 메틸 케톤 X 및 에스테르의 클라이젠 (Claisen) 축합반응 (반응식 3 참조)으로부터 이용가능한 화학식 I의 화합물은 축합, 그리고 이어서 히드록실아민을 이용한, 예를 들어 염산 염의 형태로, 증가된 온도에서, 고리화를 통해 화학식 XI의 화합물을 수득하여 중간체 XII를 얻을 수 있다.
두 방법 모두에서, 이어지는 IX 및 XII과 같은 중간체의 관능기의 전환이 필요할 수 있다. 중간체 XII의 에스테르기의 경우에, 이러한 전환은 다음 3가지 절차를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다: a) THF와 같은 용매 중 LAH와 같은 적합한 환원제를 사용하는 완전한 환원. b) DIBAL과 같은 적합한 선택적 환원제를 이용한 부분 환원 후 알킬금속 시약의 첨가. c) 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 알킬 마그네슘 할라이드와 같은 알킬금속 시약의 첨가 후, 예를 들어 메탄올 중 나트륨 보로하이드라이드를 이용한 환원.
화학식 I 의 화합물의 테트라졸 전구체의 형성
Figure 112009020198373-PCT00013
중간체 XVI (M = H 또는 Me)에서와 같이, X가 테트라졸인 경우 화학식 I의 화합물은 아릴술포닐히드라존 XIV과 아닐린 XIII로부터 유도된 디아조늄염간 축합 (반응식 4)을 통해 제조된다. XIII의 디아조늄염과 신남알데히드의 아릴술포닐히드라존으로부터 얻어지는 테트라졸 중간체 XV (M = H 또는 Me)는 절단되어 직접 한 반응 용기 과정에서 오존과 같은 시약을 이용하여, 또는 디히드록시화 시약, 예를 들어 오스뮴 테트록사이드를 이용한 디올을 통해, 그리고 이어서 납 (IV) 아세테이트와 같은 시약을 사용하여 추가로 절단되어 알데히드 (M = H) 또는 케톤 (M = Me) XV를 제공할 수 있다. 문헌 [J.Med.Chem. 2000, 43, 953~70].
올레핀은 또한 한 반응용기 내에서 오존분해시킨 후, 연이어 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원시킴으로써 알코올로 전환될 수 있다. 알데히드 XV (M = H)는 나트륨 또는 리튬 보로하이드라이드와 같은 공지된 환원제를 이용하여, 메탄올, THF 또는 DMF와 같은 용매에서, 0~80 oC의 온도에서, 화학식 XVII (M = H)의 1차 알코올로 환원될 수도 있다. M이 H가 아닌 경우의 2차 알코올은 또한 화학식 XVI (M = H)의 알데히드로부터 유기금속 시약, 예를 들어 그리냐르 (Grignard) 시약 (예를 들어, MeMgX)의 첨가 반응을 통해, THF와 같은 용매에서, -78 oC 내지 80 oC의 온도에서 형성될 수 있고, 전형적으로 0 oC와 실온 사이에서 실행된다.
Figure 112009020198373-PCT00014
별법으로, 중간체 XVI (M = H)에서와 같이, X가 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 아릴 히드라진 A와 글리옥살산 사이의 축합 (반응식 5)을 통해 제조된다. 수득한 중간체 B는 아지도 2,4,6-트리브로모벤젠과 고리첨가반응하여 테트라졸 코어를 모아 카르복실산 중간체 C를 생성한다. 산 C를 BH3 또는 NaBH4/BF3.Et2O으로 직접 환원시키거나, NaBH4로 환원시키기 전에 에스테르 유도체 D로 전환시켜 화학식 XVII (M = H)의 알코올을 제공한다. 예를 들어, Dibal-H을 이용한 에스테르 유도체 D의 부분 환원은 화학식 XVII (M = H 또는 Me)의 알코올로 쉽게 변환될 수 있는 알데히드를 제공할 수 있다. 문헌 [J. Med . Chem. 1978, 21, 1254; Heterocycles 1995, 40, 583].
트리아졸 술폰 중간체의 제조
디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 고리를 포함하는 화학식 XXIII의 화합물은 적합한 용매에서, 예를 들어 피리딘, DMF, DCM, THF 또는 아세토니트릴에서, -20 내지 100 ℃에서, 화학식 XVIII의 적합한 아실화 시약을 사용하여 화학식 XIX의 4-알킬티오세미카르바지드의 초기 N-아실화에 의해 제조될 수 있다. 산 할라이드 또는 에스테르와 같은 미리-형성된 아실화 시약을 사용하거나, 또는 산을 HOBt 또는 DMAP와 같은 보조-시약과 함께 또는 보조-시약 없이, DCC, DIC, EDCl 또는 HBTU와 같은 표준 활성화 시약으로 처리하여, 제자리에서 활성화시킬 수도 있다. 비고리형 중간체 XXII의 형성은 아실화 조건 하에서 자발적으로, 또는 피리딘 또는 수성 용매에서, 염기, 예를 들어 NaOH, NaHCO3 또는 Na2CO3의 존재 하에 디옥산, THF, MeOH, EtOH 또는 DMF와 같은 보조-용매와 함께, 또는 보조-용매 없이, 50 내지 150 ℃에서 가열하는 알칼리성 고리 닫기 반응에 뒤따른다. 화학식 XXII의 비고리형 중간체는 또한 적합한 용매에서, 예를 들어 2-프로판올, DCM, THF 등에서, -20 내지 120 ℃의 온도에서, 화학식 XXI의 적합한 이소티오시아네이트로 화학식 XX의 아실 히드라지드를 처리하여 형성될 수 있다.
Figure 112009020198373-PCT00015
MeOH, EtOH, THF, 아세톤 등에서, -30 내지 100 ℃에서, 일차 알킬 할라이드, 예를 들어 MeI 및 EtI (알킬은 각각 Me 및 Et임)를 이용하여 황 원자의 초기 알킬화에 의해 화학식 XXIV의 중간체를 형성하고, 이어서 -20 내지 120 ℃에서, 예를 들어, 물 및 아세트산의 혼합물 중 KMnO4, 또는 DCM 중 MCPBA를 이용하여, 또는 OXONE®과 같은 기타 임의의 적합한 산화제를 이용하여 중간체 XXIV를 산화시킴으로써, 화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XXV의 술폰으로 전환될 수 있다.
Figure 112009020198373-PCT00016
알코올의 술폰으로의 커플링
화학식 I의 화합물 (화학식 I에서 보이는 것처럼, X는 테트라졸, 옥사디아졸 또는 이속사졸임)은 염기성 조건 하에서, 알코올 또는 알콕사이드 친핵체에 의해, 화학식 XXV의 화합물로부터 알크 (alk)-SO2와 같은 이탈기의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 염기는, 0 내지 80 ℃의 온도에서, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매에서, 예를 들어, NaH와 같은 강 하이드라이드 염기 또는 Cs2CO3와 같은 약 염기를 포함한다. 기타 적합한 이탈기로는 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐을 포함한다.
Figure 112009020198373-PCT00017
Z가 적합한 보호기, 예를 들어 벤질, 메틸, t-부틸 또는 트리알킬실릴에톡시메틸을 포함하는 경우, 다양한 탈보호 조건을 포함하여, 금속 촉매 조건 하의 수소화, 산 또는 루이스 (Lewis) 산 매개 절단 조건 (예를 들어, HBr/아세트산 또는 Me2AlCl과 같은 디알킬알루미늄 클로라이드) 또는 친핵 조건 (예를 들어, Et2NCH2CH2SH.HCl, NaOtBu, DMF, 환류)을 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있을 것이다.
본 발명의 실시양태는 하기 비제한적 실시예에서 설명될 것이다.
일반적인 방법
모든 출발 물질들은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 문헌에 이전에 기재된 바 있다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은, TMS 또는 잔류 용매 신호를 기준으로 사용하여 300 MHz에서 브루커(Bruker) 300, 400 MHz에서 브루커 DPX400, 또는 100 MHz에서 바리안 +400 분석기 중 하나에서 기록되었다. NMR 측정은 델타-스케일 (δ)로 하였다. 질량 스펙트럼은 QTOF 글로벌 마이크로매스 또는 얼라이언스 (Alliance) 2795 (LC) 및 ZQ 단일 4중극자 (quadrupole) 질량 분석기로 구성된 워터스 (Waters) LCMS 상에서 기록되었다. 질량 분석기에는 양성 및/또는 음성 이온 모드에서 작동되는 전자분무 이온 공급원이 장착되어 있다. 이온 분무 전압은 ±3 kV였고, 질량 분석기는 0.8초의 스캔 시간에서 m/z 100-700으로부터 스캐닝되었다. 컬럼, 즉, 엑스-테라 MS (X-Terra MS), 워터스, C8, 2.1×50 nm, 3.5 μm에, 컬럼 온도는 40 ℃로 맞추었다. 0% 내지 100%의 아세토니트릴을 0.3 mL/min의 유속으로 4분간 작동시킨 선형 구배를 적용하였다. 이동상은 아세토니트릴/밀리큐 워터 (MilliQ Water) 중 5%의 아세토니트릴 중 10 mM의 아세트산암모늄이다. 정제용 크로마토그래피는 컬럼으로 엑스테라 MS C8, 19×300 mm, 7 μm를 사용하는 다이오드 어레이 검출기를 갖는 길슨 (Gilson) 자동정제용 HPLC 상에서 수행되었다. 구배는 아세토니트릴/밀리큐 워터 중 5%의 아세토니트릴 중 0.1 M의 아세트산암모늄이고, 일반적으로 20% 내지 60%의 아세토니트릴을 유속 20 mL/min으로 13분간 수행하였 다. MS-유발 정제용 LC는 다이오드 어레이 검출기 및 ZQ 질량 검출기를 갖는 워터스 자동정제 LC-MS 시스템 상에서 수행되었다. 컬럼으로 엑스테라 MS C8, 19×100 mm, 5 μm를 사용하고, 구배는 아세토니트릴/밀리큐 워터 중 5%의 아세토니트릴 중 0.1 M의 아세트산암모늄이고, 0% 내지 100% 아세토니트릴을 유속 20 mL/min으로 10분간 수행하였다. 일부 경우에서, 크로마토트론 (chromatotron)에 의한 정제는, TC 리서치 7924T 크로마토트론을 이용하여 회전하는 실리카겔/석고 (머크 (Merck), 황산칼슘과 60 PF-254) 코팅된 유리 시트 (2 mm의 코팅층) 상에서 수행되었다. 별법으로, 켐 엘룻 추출 (Chem Elut Extraction) 컬럼 (바리안, cat #1219-8002) 및 메가 BE-SI (본드 엘룻 실리카 (Bond Elut Silica)) SPE 컬럼 (바리안, cat #12256018; 12256026; 12256034)가 생성물의 정제 중 사용되었다.
마이크로웨이브 가열은 2450 MHz에서 연속 조사를 발생하는 스미쓰 신테사이저 싱글-모드 마이크로웨이브 공동 (Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity)에서 수행되었다 (퍼스널 케미스트리 아베 (Personal Chemistry AB), 스웨덴 웁살라 소재).
실시예 1: N',2-디히드록시프로판이미다미드
Figure 112009020198373-PCT00018
히드록실아민 히드로클로라이드 44 g (0.64 mol) 및 수산화나트륨 25.5 g (0.64 mol)을 실온에서 에탄올 (500 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 여과 후, 2-히드록시프로판니트릴 8.1 g (0.11 mol)을 여과액에 첨가한 후, 4시간 동안 교반하였다. 농축하여 건조시킨 후, 부제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009020198373-PCT00019
실시예 2: 1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올
Figure 112009020198373-PCT00020
실시예 1 (6.45 g)로부터의 표제 화합물을 THF (200 mL) 중 DEA 23.5 mL와 함께 빙조에서 냉각시켰다. 이러한 슬러리에 3-클로로벤조일 클로라이드 21.94 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 2시간 동안 교반하였다. Et2O (200 mL)를 첨가하고, NH4Cl 포화 수용액으로 세척하고, 수성 층을 재-추출하여, 유기층을 합하고 농축한 후, 진공에서 건조시켜 다음 단계에서 바로 사용되는 27.24 g을 수득하였다. 이 물질을 에탄올 (250 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류한 후, 물 (40 mL) 중 아세트산 나트륨 14.0 g (170 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 실온까지 냉각시키고, 물 (250 mL)을 첨가한 후, 혼합물은 진공에서 부피가 약 절반으로 될 때까지 농축시켜, 생성된 침전물을 여과하고 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 6.45 g (25%)를 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00021
실시예 3.1: 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디옥소-부티르산 에틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00022
나트륨 하이드라이드 (60% 오일 분산, 1.24 g, 31.1 mmol)를 DMF (32 mL) 중 3-클로로아세토페논 (4.0 g, 26 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (4.54 g, 31.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 80 ℃에서 반 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 3 M HCl로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 (3회) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물은 헥산 중 0~10%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.43 g, 67%, 황색 고체)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00023
하기 실시예들은 상기 절차에 따라서 제조되었다:
Figure 112009020198373-PCT00024
실시예 4.1: 5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00025
메탄올 (60 mL) 중 실시예 3.1의 표제 화합물 (3.00 g, 11.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.46 g, 35.4 mmol)의 용액을 4시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 메틸 에스테르 유사체와의 혼합물 (2.0 g, 71%, 백색 고체)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00026
하기 실시예들은 상기 절차에 따라 제조되었다:
Figure 112009020198373-PCT00027
실시예 4.4: 5-(3-메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 별법 합성
Figure 112009020198373-PCT00028
THF (50 mL) 중 실시예 4.3의 표제 화합물 (3.0 g, 8.7 mmol)의 용액에 Pd (PPh3)2Cl2 (614 mg, 0.87 mmol), 그리고 이어서 Me2Zn (4.8mL, 톨루엔 중 2M 용액, 9.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, CH2Cl2 및 HCl (물 20 mL 중 3 M HCl 7.2 mL)로 희석하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 (무수)로 건조시키고 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 1~9%의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 63%, 백색 고체)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00029
실시예 5.1: [5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-메탄올
Figure 112009020198373-PCT00030
리튬 알루미늄 하이드라이드 (320 mg, 8.4 mmol)를 THF (100 mL) 중 실시예 4.1에서 수득한 혼합물 (2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에, 실온에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 반응을 종료시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 15~40%의 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.32 g, 75%, 황색 고체)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00031
하기 실시예는 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00032
실시예 5.3: 5-m-톨릴-이속사졸-3-카르브알데히드
Figure 112009020198373-PCT00033
CH2Cl2 중 실시예 5.2로부터의 표제 화합물의 조 생성물 (960 mg, 5 mmol)을 PCC (1.6 g, 7.6 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 실리카 상에 흡수시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (5~8% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체 (739 mg, 77%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00034
하기 실시예는 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00035
실시예 6.1: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄온
Figure 112009020198373-PCT00036
교반자를 갖춘 나사마개 (screw cap) 바이알에 메틸 마그네슘 요오다이드 (디에틸 에테르 중 3 M) (0.79 mL, 2.38 mmol), 톨루엔 (1 mL), 테트라하이드로퓨란 (0.39 mL, 4.77 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.15 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 톨루엔 (5 mL) 중 실시예 4.1의 표제 화합물 (300 mg, 1.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 (수용액, 6.5 mL, 6.5 mmol)으로 반응 종결시키고, 톨루엔 (35 mL)으로 희석한 후, 물 (50 mL), 포화 중산탄나트륨 (수용액, 30 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 차례대로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 단리된 잔류물을 메탄올 (8 mL) 및 20%의 수산화 칼륨 (수용액, 1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 45 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 시점에서, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 단리된 잔류물을 톨루엔 (60 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL), 포화 중산탄나트륨 (수용액, 50 mL) 및 물 (50 mL)로 차례대로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 2%의 에틸 아세테이트를 이 용하는 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (156 mg, 60%)로 단리하였다.
Figure 112009020198373-PCT00037
실시예 7.1: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올
Figure 112009020198373-PCT00038
교반자를 갖춘 나사마개 바이알에 실시예 6.1의 표제 화합물 (100 mg, 0.45 mmol), 나트륨 보로하이드라이드 (34 mg, 0.90 mmol) 및 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 종결시키고, 디클로로메탄 (3회, 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (110 mg)로 단리하였다.
Figure 112009020198373-PCT00039
실시예 8.1: 1-[5-(3-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올
Figure 112009020198373-PCT00040
실시예 5.3의 표제 화합물 (739 mg, 3.9 mmol)을 아르곤 하에 THF (20 mL)에 용해시키고, 플라스크를 얼음에 담갔다. 반응물이 얼음에서 냉각되는 동안, 메틸 마그네슘 브로마이드 (1 M 용액/디에틸 에테르 6.6 mL, 19.7 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 15분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화) 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하면서 수성 워크업을 하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (3% MeOH/ DCM)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (818 mg, 100%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00041
실시예 9.1: 신남알데히드 토실 히드라존
Figure 112009020198373-PCT00042
신남알데히드 (8.80 g, 66.6 mmol)를 에탄올 (70 mL) 중 p-톨루엔 술폰아미드 (12.44 g, 66.79 mmol)에 첨가하였다. 반응물은 즉시 고체로 변화하였고, 에탄올 (20 mL)을 다시 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 감압으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (17.5 g, 87%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00043
실시예 9.2: 2-메틸 신남알데히드 토실 히드라존
Figure 112009020198373-PCT00044
2-메틸-3-페닐아크릴알데히드 (15.0 g, 103 mmol)를 에탄올 (70 mL) 중 p-톨루엔 술폰아미드 (19.2 g, 103 mmol)에 첨가하였다. 반응물은 즉시 고체로 변화하 였고, 에탄올 (20 mL)을 다시 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 감압으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (30.94 g, 96%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00045
실시예 10.1: 3-(3-클로로-페닐)-5-스티릴-2H-테트라졸
Figure 112009020198373-PCT00046
아질산나트륨 (540.9 mg, 7.839 mmol)의 수용액 (5 mL)을 물 (7 mL), 진한 염산 (3 mL) 및 에탄올 (7 mL) 중 3-클로로아닐린의 용액에 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 10분간 교반하였다. 용액을 적하 깔때기에 붓고, 얼음을 첨가하였다. 이것을 피리딘 (20 mL) 중 실시예 9.1에서 수득한 생성물 (2.3 g, 7.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 밤새 교반하였다. DCM으로 3회 추출하면서 수성 워크업을 하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 연보라색 고체 (433 mg, 19%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00047
실시예 10.2: 2-(3-클로로페닐)-5-[(E)-1-메틸-2-페닐비닐]-2H-테트라졸
Figure 112009020198373-PCT00048
아질산나트륨 (654 mg, 9.5 mmol)의 수용액 (5 mL)을 물 (10 mL), 진한 염산 (11.9 mL) 및 에탄올 (7 mL) 중 3-클로로아닐린 (0.92 mL, 8.7 mmol)의 용액에 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 10분간 교반하였다. 용액을 적하 깔때기에 붓고, 얼음을 첨가하였다. 이것을 피리딘 (10mL) 중 실시예 9.2의 표제 화합물 (2.5g, 7.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체 (736 mg, 28%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00049
실시예 11: 페닐 테트라졸 중간체의 오존 분해에 이은 나트륨 보로하이드라이드를 이용한 알데히드/케톤 환원의 일반 절차
실시예 9.1 또는 10.1의 페닐 테트라졸을 디클로로메탄에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 오존을 용액에 10~30분간 버블링시켰다. 반응의 진행을 10% EtOAc:헥산 TLC 용매 시스템을 이용하여 체크하였다. 반응이 완결된 것으로 보이면, 나트륨 보로하이드라이드 (70 mg/mmol 테트라졸) 및 MeOH (~5 mL/mmol)을 용액 에 첨가하였다. 실온으로 회복시켜 용액이 평형을 이루도록 하고, 밤새 내버려두었다. 물 (5 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 (5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 낮은 압력 하에 농축하고, DCM, 물 및 염수를 이용하여 수성 워크업을 수행하였다. 무수 황산나트륨을 이용하여 용액을 건조시켰다. 10~35%의 EtOAc:헥산 구배 용매 시스템을 사용하여 표준 플래시 컬럼을 작동시켰다. 샘플을 NMR 분석하였다. 하기 표는 수행한 모든 반응을 나타낸다.
하기 실시예는 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00050
실시예 14.1로부터 실시예 11.1의 제조:
실시예 14.1의 표제 화합물 (75.6 mg, 0.362 mmol)을 아르곤 하에 THF (2 mL)에 용해시키고, 플라스크를 얼음에 담갔다. 반응물이 얼음에서 냉각되는 동안, 메틸 마그네슘 브로마이드 (1 M 용액/부틸 에테르 0.51 mL, 0.51 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 15분 후, 빙조를 제거하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산 (1 M)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 수성 워크업을 하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (3% MeOH / DCM)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (62.4 mg, 77%)로 수득하였다.
실시예 12.1: 1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄온
Figure 112009020198373-PCT00051
실시예 10.1의 표제 화합물 (1.50 g, 5.06 mmol)을 디클로로메탄 (79 mL)에 용해시키고, 15분간 오존을 용액에 버블링하였다. 용액이 오렌지색에서 더 짙은 오렌지색으로 변화하였다. 10%의 EtOAc:헥산 TLC 용매 시스템을 사용하여 반응의 완결 정도를 체크하였다. 용액에 추가로 5분간 산소를 버블링하여 남아있는 여분의 오존을 제거하였다. 디메틸 설파이드 (5 mL)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 평형을 이루게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 오일의 갈색 물질이 남았다. 약 15 cm의 실리카와 약 3 cm의 모래를 포함하는 3 cm의 플래시 컬럼을 준비하였다. 5% EtOAc:헥산 용매 시스템을 사용하여 컬럼을 구동하였다. 생성물을 포함하는 용출된 분획을 모아서, 낮은 압력 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 5% EtOAc:헥산)로 표제 화합물 893 mg (수율 79.4%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00052
실시예 13.1: 1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올
Figure 112009020198373-PCT00053
실시예 9.1의 표제 화합물 (127 mg, 0.446 mmol)을 무게를 달아 바이알에 넣고, 시트르산 (171 mg, 0.892 mmol)을 첨가한 후, t-부탄올 및 물의 1:1 혼합물 (3 mL)을 첨가하였다. 산화오스뮴산칼륨 수화물 (0.3 mg)을 첨가한 후, 4-메틸 모르폴린 N-옥사이드 (물 1.5 mL 중)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 물 및 1 M 염산으로 세척하고, 표제 화합물을 베이지색 고체 (95 mg, 68%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00054
실시예 13.2: (2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-메탄올의 합성
Figure 112009020198373-PCT00055
a) (m-톨릴-히드라조노)-아세트산의 합성
60 ℃에서 가열하면서 3-메틸페닐히드라진 히드로클로라이드 (15.9 g, 100 mmol)을 물 (450 mL) 및 에탄올 (600 mL)에 용해시켰다. 물 (100 mL) 중 글리옥실산 (9.21 g, 100 mmol)의 용액을 따뜻한 용액에 첨가하고, 물 (3×15 mL)을 사용하여 헹구었다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 45분간 교반한 후, 약간 냉각시키고, 농축하여 에탄올을 제거하였다. 수성 혼합물을 NaOH로 중화시킨 후, 물 (800 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (3×100 mL)로 세척하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 갈색 고체 (12.2 g, 69%)로 수득하였다.
b) 아지도-2,4,6-트리브로모벤젠의 합성
2,4,6-트리브로모아닐린 (34.16 g, 103.6 mmol)을 실온에서 아세트산 (600 mL) 및 황산 (130 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 교반하여 용액을 수득한 후, 내부 온도가 10 ℃가 되도록 빙조에서 냉각하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 12 ℃ 아래로 유지하면서, 물 (22 mL) 중 NaNO2 (7.65 g, 111 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 물 (2 mL) 중 요소 (0.90 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분간 교반하였다. 물 (22 mL) 중 NaN3 (7.65 g, 118 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 찬 물 (900 mL)을 천천히 나누어 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 부제 화합물을 회백색의 고체 (34.2 g, 93%)로 수득하였다.
c) 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
에탄올 (270 mL)을 부제 화합물 13.2 a) (12.18 g, 68.3 mmol)에 첨가한 후, NaOEt (3.95 g, 206 mmol) 및 부제 화합물 13.2 b) (26.8 g, 75.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 뜨거울 동안, 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 여과액을 숯과 교반하고, 여과한 후, 진한 HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 생성물을 적색 고체로 수득하였 다. 수득한 고체를 전-처리한 에탄올 (0 ℃에서 아세틸 클로라이드 38 mL와 함께 200 mL)과 혼합하고 반응 혼합물을 85 ℃에서 24시간 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (95:5)를 사용하는 실리카겔로 정제하여 부제 화합물을 적색 오일 (9.4 g, 2단계에 거쳐 59%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00056
d) (2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-메탄올의 합성
부제 화합물 13.2 c) (9.42 g, 40.6 mmol)을 메탄올 (95 mL)과 혼합하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (3.22 g, 85.2 mmol)를 조심스럽게 소량으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분간 교반한 후, 농축하였다. 1 M HCl (100 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 30%의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하는 실리카겔로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 백색 고체 (6.42 g, 83%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00057
실시예 14.1: 2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카르브알데히드
Figure 112009020198373-PCT00058
실시예 13.1로부터의 표제 화합물의 조 생성물 (50.0 mg, 0.158 mmol)를 무게를 달아 바이알에 넣고, 톨루엔 (3 mL)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (47.0 mg, 0.340 mmol) 및 납 (IV) 아세테이트 (70.0 mg, 0.158 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 여과액에 첨가하고, 수성 워크업을 하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체 (22.3 mg, 68%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00059
실시예 14.2: 2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카르브알데히드
Figure 112009020198373-PCT00060
-78 ℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (4.0 mL, 46 mmol)의 용액에 DMSO (6.5 mL, 92 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, CH2Cl2 (30 mL) 중 실시예 13.2로부터의 표제 화합물 (7.92 mg, 41.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, Et3N (2.9 mL, 208 mmol)를 적가하였다. 이후, 반응물을 실온까지 데웠다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10~20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (4.98 g, 64%) 로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00061
하기 실시예는 실시예 14.1로부터 실시예 11.1의 제법을 위한 상기 절차에 따라 제조되었다:
Figure 112009020198373-PCT00062
실시예 16.1: (1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에틸 아세테이트
Figure 112009020198373-PCT00063
실시예 7.1의 표제 화합물 (106.5 g, 476 mmol) 및 노보짐 (Novozyme) 435® (13 g)을 Ar 하에 건식 톨루엔 (1.5 L)에서 흡수하였다. 비닐 아세테이트 (66 mL, 716 mmol)를 첨가한 후, 밤새 실온에서 반응을 시킨 후, 규조토에 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 g, 47%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00064
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00065
실시예 17.1: (1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에탄올
Figure 112009020198373-PCT00066
실시예 16.1의 표제 화합물 (56 g, 211 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (10.6 g, 253 mmol)을 THF/물 (7/5, 1.2 L)과 혼합하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물의 부피를 진공에서 약 절반으로 감소시킨 후, 염수로 희석하고, 에테르로 추출한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc (7:3)을 사용하는 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00067
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00068
실시예 18.1: 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00069
아세틸 클로라이드 (20 mL)를 실온에서 천천히 에탄올 (80 mL)에 첨가하였다. 투명한 용액을 5분간 교반한 후, 2-히드록시-4-피리딘카르복실산 (5.0 g, 35.9 mmol)을 고체로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올 대부분을 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 및 물로 희석하고, K2CO3를 조심스럽게 첨가하여 수성층을 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 추가로 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (5.74 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00070
실시예 18.2: 5-메틸-2H-피리다진-3-온
Figure 112009020198373-PCT00071
5-히드록시-4-메틸-5H-퓨란-2-온 (10.0 g, 87.6 mmol) 및 히드라진 수화물 (4.38 g, 87.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 중에서 1.5시간 동안 실온에서 힘차게 교반하였다. 고체가 침전하기 시작하였고, 반응물을 밤새 60 ℃에서 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (7.7 g, 80%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00072
실시예 18.3: 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산
Figure 112009020198373-PCT00073
실시예 18.2로부터의 표제 화합물 (0.90 g, 8.17 mmol)을 진한 황산 (13 mL)에서 교반시키고, 45 ℃로 가열하였다. 온도 증가를 피하기 위해, 과망간산칼륨 (3.6 g, 12.25 mmol)을 30분간 나누어 첨가하였다. 반응물을 45 ℃에서 30분간 더 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 반응 혼합물에 첨가하 였다. 생성된 침전물을 진공 여과하여 수집하고, 찬물 및 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물을 옅은 녹색의 고체 (0.978 g, 87%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00074
실시예 18.4: 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00075
실시예 18.3로부터의 표제 화합물 (1.0 g, 7.13 mmol)을 에탄올 (16 mL) 및 아세틸 클로라이드 (4 mL)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 75 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00076
실시예 19.1: 2-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00077
실시예 18.1의 표제 화합물 (32 g, 191 mmol) 및 탄산칼륨 (132 g, 957 mmol)을 디메틸포름아미드 (350 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (10 mL, 57 mmol)을 주사기로 첨가하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (44.0 mL, 249 mmol)를 이어서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민 (56.6 mL, 325 mmol)을 압력을 일정하게 한 첨가 깔때기를 통해 5시간 동안 첨가하였다. 이후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 결과 반응이 완료된 때에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 4회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 5~40%의 에틸 아세테이트에서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물 (80%, o-알킬화된 생성물이 미량 관찰됨)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00078
실시예 19.2: 6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00079
실시예 18.4로부터의 표제 화합물 (0.90 g, 5.35 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 및 디이소프로필 에틸아민 (1.39 mL, 8.025 mmol)에서 0 ℃에서 교반하고, (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (1.88 mL, 10.70 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반을 계속한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0~20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (0.85 g, 53%)로 수득 하였다.
Figure 112009020198373-PCT00080
실시예 20.1: 2-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112009020198373-PCT00081
실시예 19.1의 표제 화합물 (9.5 g, 32 mmol)을 78 ℃에서 에탄올 (100 mL) 중에 교반하였다. 히드라진 수화물 (7.8 mL, 159.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 교반하고, 여과하여 황색 고체 (8.5 g, 94%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00082
실시예 20.2: 6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112009020198373-PCT00083
실시예 19.2로부터의 표제 화합물 (0.85 g, 2.8 mmol)을 에탄올 중에 교반하였다. 히드라진 수화물 (0.720 g, 14.2 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 처리 하여 침전물을 수득하고, 진공 여과를 통해 표제 화합물 (0.56 g, 57%)로 수집하였다.
Figure 112009020198373-PCT00084
실시예 21.1: 4-(5-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112009020198373-PCT00085
실시예 20.1의 표제 화합물 (19.0 g, 67.0 mmol)을 메탄올 (150 mL) 중 교반하고, 60 ℃로 가열하였다. 메틸 이소티오시아네이트 (5.04 mL, 73.7 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 40분간 교반한 후, 물 (30 mL) 중 NaOH (2.95 g, 73.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하였다. 수성 잔류물을 중화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔로 정제하여 생성물 (24.0 g, 56%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00086
유사한 방법으로, 다음 화합물을 합성하였다:
Figure 112009020198373-PCT00087
실시예 22.1: 4-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112009020198373-PCT00088
실시예 21.1의 표제 화합물 (21.6 g, 63.8 mmol)을 물 (134 mL) 중 NaOH (5.36 g, 134 mmol)의 용액에 용해시켰다. 투명한 용액이 관찰되었을 때, 에탄올 (40 mL)을 첨가한 후, 요오도메탄 (6.37 mL, 102 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 4회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (22.0 g, 98%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00089
실시예 23.1: 2-메톡시-이소니코틴산 히드라지드
Figure 112009020198373-PCT00090
2-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (23.0 g, 137 mmol) 및 히드라진 수화물 (8.95 g, 178 mmol)을 에탄올에 용해시키고, 75 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 고체를 헥산/에테르 (80:20)로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체 (18.4 g, 80%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00091
실시예 24.1: 5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
Figure 112009020198373-PCT00092
실시예 23.1의 표제 화합물 (18.35 g, 109.8 mmol) 및 메틸 이소티오시아네이트 (8.83 g, 120 mmol)를 30분간 60 ℃에서 함께 교반하였다. 물 (32 mL) 중 수산화나트륨 (4.83 g, 120 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 12시간 동안 60 ℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하였다. 3 M HCl로 pH 4~5로 산성화시켰다. 고체가 침전되고, 침전물을 여과하고, 물로 나누어 세척한 후, 건조시켜 생성물을 베이지색 고체 (21.2 g, 87%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00093
실시예 25.1: 2-메톡시-4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
Figure 112009020198373-PCT00094
실시예 24.1의 표제 화합물 (21.30 g, 95.83 mmol)을 찬 수조 중 1M 수산화 나트륨에서 교반하였다. 에탄올 (63 mL) 중 요오도메탄 (21.76 g, 153.3 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응이 진행되면서, 고체가 침전되기 시작하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (22 g, 97%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00095
유사한 방법으로, 다음 화합물을 합성하였다:
Figure 112009020198373-PCT00096
실시예 26.1: 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시-피리딘
Figure 112009020198373-PCT00097
실시예 25.1의 표제 화합물 (21.97 g, 92.97 mmol)을 메탄올 (500 mL)에 부분적으로 용해시키고, 물 (500 mL)에 용해시킨 옥손® (OXONE®) (과산화모노황산 칼륨 화합물, 114.3 g, 186.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 부분적으로 농축하고, 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (22 g, 93%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00098
실시예 27.1: 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112009020198373-PCT00099
실시예 26.1의 표제 화합물 (6.4 g, 23.9 mmol)을 아세트산 (190 mL)에 용해시키고, 에탄올 (190 mL) 중 20~30%의 브롬화 수소를 반응물에 첨가하였다. 80 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1회 농축하고, 에탄올로 희석하고, 다시 농축하였다. 에탄올을 1회 더 첨가하고, 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 초음파로 처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (6.77 g, 85%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00100
실시예 28.1: 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112009020198373-PCT00101
절차 A
실시예 27.1의 표제 화합물을 0 ℃에서 디클로로메탄에 용해시키고, 4-(디메틸아미노)피리딘 (29 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (8.8 mL, 50.5 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (7.9 mL, 44.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물 을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2.5시간 동안 실온까지 데웠다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 나누어 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색의 포말형 고체 (5.15 g, 66%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00102
절차 B
메탄올 (250 mL) 중 실시예 22.1의 표제 화합물 (22.0 g, 62.4 mmol)의 용액에 물 (320 mL) 중 옥손® (76.7 g, 125 mmol)의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0→90:10)을 사용하는 실리카겔로 정제하여 표제 화합물을 끈적한 백색 포말 (21.0 g, 87%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00103
실시예 28.2: 5-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온
Figure 112009020198373-PCT00104
메탄올 (2.3 mL) 중 실시예 25.2로부터의 표제 화합물 (0.22 g, 0.62 mmol)에 물 (3.1 mL) 중 옥손® (0.766 g, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 나누어 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.172 g, 72%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00105
실시예 29.1: 2-벤질옥시-4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
Figure 112009020198373-PCT00106
실시예 27.1로부터의 표제 화합물 (0.95 g, 3.7 mmol) 및 은 (I) 카보네이트 (1.23 g, 4.48 mmol)를 둥근바닥 플라스크에 합하고, 질소로 퍼징하였다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가한 후, 벤질 브로마이드 (0.53 mL, 4.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 은 염을 규조토를 통해 여과하여 제거한 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축한 후, 디클로로메탄 중 0~10%의 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화 합물 (회백색의 고체, 549 mg, 43%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00107
실시예 30.1: 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009020198373-PCT00108
2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (5.0 g, 36 mmol) 및 탄산칼륨 (24.8 g, 179 mmol)을 실온에서 DMF (75 mL) 중 교반하였다. 요오도메탄 (6.72 mL, 108 mmol)을 주사기를 통해 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 수성 층으로부터 생성물이 제거될 때까지 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 농축하고, 에틸 아세테이트 중 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4 g, 66%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00109
실시예 31.1: 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112009020198373-PCT00110
실시예 30.1로부터의 표제 화합물 (4 g, 24 mmol)을 에탄올에 용해시키고, 78 ℃에서 교반하였다. 히드라진 수화물 (5.8 mL, 120 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 78 ℃에서 3시간 동안 교반하는 동안, 출발 물질은 더이상 TLC에 의해 나타나지 않았다. 반응 혼합물 (투명 용액)을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하여 생성물을 침전시키고, 이를 진공 여과로 수집하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체 (3.13 g, 78%)로 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00111
실시예 32.1: 4-(5-메르캅토-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112009020198373-PCT00112
실시예 31.1로부터의 표제 화합물 (1.0 g, 5.98 mmol)을 메탄올 (6 mL) 중 60 ℃에서 교반하였다. 메틸 이소티오시아네이트 (481 mg, 6.58 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하여 15분간 교반하였다. 15분 후, 물 (2 mL) 중 수산화나트륨 (263 mg)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 남아있는 잔류물을 3 M HCl ( aq )에서 교반하여 생성물을 침전시키고, 이를 진공 여과로 수집하였다 (회백색의 분말, 1.2 g, 90%).
Figure 112009020198373-PCT00113
실시예 33.1: 1-메틸-4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112009020198373-PCT00114
실시예 32.1로부터의 표제 화합물 (600 mg, 2.7 mmol)을 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (216 mg, 5.4 mmol)의 용액에 용해시켰다. 투명하고, 균등한 용액이 관찰될 때, 에탄올 (6 mL)을 첨가하고, 이어서 요오도메탄 (268 μL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (노란색을 띤 고체, 500 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00115
실시예 34.1: 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112009020198373-PCT00116
실시예 33.1로부터의 표제 화합물 (500 mg, 2.11 mmol)을 빙초산 (6.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 과망간산칼륨 (501 mg, 3.18 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과, 모든 출발 물질이 소비된 것을 확인하였을 때, 나트륨 설파이트 (포화 수용액)를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 탄산칼륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 중화시켰다. 생성물을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 에틸 아세테이트 중 0~10%의 메탄올에서, 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물 (옅은 회백색의 고체, 327 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00117
실시예 35.1: 2-벤질옥시-4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
Figure 112009020198373-PCT00118
실시예 29.1로부터의 표제 화합물 (103 mg, 0.298 mmol), 실시예 7.1로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.4471 mmol) 및 세슘 카보네이트 (291 mg, 0.894 mmol)를 나사마개 바이알에 합하고, 질소로 퍼징하였다. 디메틸포름아미드 (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 디클로로메탄, 그리고 이어서 에틸 아세테이트에서 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (129.4 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00119
다음 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
Figure 112009020198373-PCT00120
Figure 112009020198373-PCT00121
실시예 36.1: 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112009020198373-PCT00122
실시예 17.1로부터의 표제 화합물 (96 mg, 0.43 mmol), 실시예 34.1로부터의 표제 화합물 (100 mg, 0.36 mmol) 및 세슘 카보네이트 (419 mg, 1.29 mmol)을 교반 자를 갖춘 나사마개 바이알에 합하고, 질소로 퍼징하였다. 합한 시약을 DMF 중에 교반하고, 밤새 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 에틸 아세테이트 중 0~10%의 메탄올에서 크로마토그래피로 정제하였다 (담색의 고체, 105 mg, 68%).
Figure 112009020198373-PCT00123
다음 혼합물(들)을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00124
실시예 37.1: 4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
절차 A
Figure 112009020198373-PCT00125
실시예 35.1의 표제 화합물 (125 mg, 0.256 mmol)을 에탄올 (2 mL)에서 교반하였다. 탄소상 팔라듐 (10%, 50 mg)을 첨가하고, 반응물을 수소 (풍선 압력) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축한 후, 에틸 아세테이트 중 10%의 메탄올에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (38.5 mg, 38%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00126
다음 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
Figure 112009020198373-PCT00127
실시예 38.1: 4-(5-{(R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
절차 1
Figure 112009020198373-PCT00128
TBAF (THF 중 1.0 M, 37.4 mL, 37.4 mmol)를 THF (116 mL) 중 실시예 35.4의 혼합물 (6.59 g, 12.4 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 소량의 출발 물질이 계속해서 잔류하여, 추가로 TBAF (6.2 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 30분간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:MeOH 중 2 M NH3 (100:0→94:6)를 사용하는 실리카겔로 정제하여 생성물을 수득하였다. 단리된 생성물을 디에틸 에테르 및 메탄올의 혼합물로 처리하여 최종 생성물 (2.43 g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00129
절차 2
실시예 35.4로부터의 표제 화합물 (8.8 g, 16.6 mmol)을 디클로로메탄 (130 mL)에 용해시키고, 질소 하에 0 ℃에서 교반하였다. 디메틸 알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1 M 용액, 66.5 mL, 66.5 mmol)를 주사기를 통해 천천히 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, TLC 분석 결과 출발 물질이 소비 (약 2시간)된 것으로 확인될 때까지 교반하였다. 이후, 반응물을 다시 0 ℃로 냉각시키 고, 메탄올 (5 mL)을 조심스럽게 적가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 물 (200 mL) 중 시트르산 (40 g)의 용액과 함께 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물 중 0~10%의 메탄올에서 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하고, 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 단리하였다.
키랄 순도 (> 99%)는 40 ℃에서, 1 mL/min의 유속의, EtOH:이소프로판올 (50:50)의 키랄팩 (Chiralpak) AD를 사용하여 측정하였다. 체류 시간은 6.49분이었다.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009020198373-PCT00130
실시예 38.3: 5-(5-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112009020198373-PCT00131
실시예 35.3로부터의 표제 화합물 (0.136 g, 0.26 mmol)을 디클로로메탄 (2.5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 디메틸 알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1.0 M, 1.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 30분간 교반하고, 1시간 동안 실온으로 데웠다. 메탄올 (0.5 mL), 및 물 (3 mL) 중 시트르산 (0.5 g)으로 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 나누어 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH 중 1%의 2 M NH3/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 24%)을 수득하였다.
Figure 112009020198373-PCT00132
유사한 방법으로 다음 화합물들을 합성하였다:
Figure 112009020198373-PCT00133
생물학적 평가
mGluR5D 를 발현하는 세포주에서 mGluR5 길항작용의 기능적 평가
본 발명의 화합물의 특성은 약리 활성에 대한 표준 분석법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 분석법의 예는, 예를 들어 문헌 [Aramori et al., Neuron 8:757 (1992)], [Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992)], [Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995)], 및 [Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)]에 기재된 바와 같이 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 게시물에 기재된 방법은 인용을 통해 본원에 참고로 포함된다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 mGluR5를 발현하는 세포에서 세포내 칼슘, [Ca2 +]i의 이동을 측정하는 분석법 (FLIPR) 또는 이노시톨 포스페이트 회전율 (turnover)을 측정하는 또다른 분석법 (IP3)에 의해 연구될 수 있다.
FLIPR 분석
WO97/05252에 기재되어 있는 바와 같이, 인간 mGluR5d를 발현하는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 웰 당 100,000 세포의 밀도로 시딩하고, 시딩한 지 24시간 후에 실험을 수행하였다. 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0.7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/mL NaHCO3, 2.4 mg/mL HEPES, 1.8 mg/mL 글루코즈 및 1 mg/mL BSA 분획 IV를 함유한 완충액 (pH 7.4)에서 모든 분석을 수행하였다. 96-웰 플레이트 내 세포 배양물을 0.01％ 플루론산 (독점적 비이온성 계면활성제 폴리올 - CAC 번호 9003-11-6) 중 형광 칼슘 지시제 플루오-3 (몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes), 미국 오레곤주 유진 소재)의 아세톡시메틸 에스테르형 4 μM을 함유하는 상술한 완충액에 60분 동안 로딩하였다. 로딩 후, 플루오-3 완충액을 제거하고, 새로운 분석 완충액으로 교체하였다. 0.800 W로 설정된 레이저 및 셔터 속도 0.4초의 CCD 카메라를 이용하여 각각 488 nm 및 562 nm의 여기 및 방출 파장으로 FLIPR 실험을 수행하였다. 각각의 실험을 세포 플레이트의 각 웰에 존재하는 완충액 160 μL로 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40μL를 첨가한 후, 효능제 플레이트로부터 50 μL를 첨가하였다. 90초 간격으로 길항제 및 효능제를 개별적으로 첨가하였다. 형광 신호를 1초 간격으로 50회 샘플링하고, 이어서 각각 2회 첨가한 후 즉시 5초 간격으로 3회 샘플링하였다. 샘플 주기 내에서 배경 형광도 보다 작은, 효능제에 대한 반응의 피크 높이 간 차이로 반응을 측정하였다. 선형 최소 자승 피팅 프로그램을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
IP3 분석
mGluR5d에 대한 추가의 기능적 분석은 WO97/05252에 기재되어 있고, 이는 포스파티딜이노시톨 회전율에 기초한다. 수용체 활성화가 포스포리파아제 C 활성을 자극하여 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3)의 형성 증가를 유도한다. 인간 mGluR5d를 안정적으로 발현하는 GHEK를 1 μCi/웰의 [3H]미오-이노시톨 함유 배지에서 40×104 세포/웰로 24-웰 폴리-L-리신 코팅된 플레이트 상에 시딩하였다. 세포를 밤새 (16시간) 인큐베이션하고, 이어서 3회 세척하고, 1 단위/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충 염수 (146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 0.1％ 글루코즈, 20 mM HEPES, pH 7.4)에서, 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 HEPES 완충 염수로 1회 세척하고, 10 mM LiCl을 함유한 HEPES 완충 염수에서 10분 동안 예비 인큐베이션하였다. 화합물을 37 ℃에서 15분간 2벌로 인큐베이션한 후, 글루타메이트 (80 μM) 또는 DHPG (30 μM)를 첨가하고, 30분 더 인큐베이션하였다. 4 ℃에서 30분 이상 인큐베이션하면서 얼음 상 과염소산 (5％) 0.5 mL를 첨가하여 반응을 종결하였다. 샘 플을 15 mL 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 이노시톨 포스페이트를 이온-교환 수지 (도웩스 (Dowex) AG1-X8 포르메이트 형태, 200-400 메쉬, 바이오라드(BIORAD)) 컬럼을 이용하여 분리하였다. 먼저, 30 mM 포름산암모늄 8 mL로 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 용리하여 이노시톨 포스페이트 분리를 수행하였다. 이어서, 700 mM 포름산암모늄/100 mM 포름산 8 mL로 전체 이노시톨 포스페이트를 용리하여 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 이어서, 상기 용리액을 신틸란트 8 mL와 혼합하고, [3H] 이노시톨 혼입을 신틸레이션 계측으로 측정하였다. 2벌의 샘플로부터의 dpm 계수를 플로팅하고, IC50 측정값을 선형 최소 자승 피팅 프로그램을 이용하여 생성 하였다.
약어
BSA 우혈청 알부민
CCD 전하결합소자
CRC 농도 반응 곡선
DHPG 3,5-디히드록시페닐글리신
DPM 분 당 붕괴율
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
FLIPR 형광계 화상 플레이트 판독기
GHEK 인간 배아 신장 함유 GLAST
GLAST 글루타메이트/아스파르테이트 수송체
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충액)
IP3 이노시톨 트리포스페이트
일반적으로, 본 화합물은 상기 분석에서 10,000 nM 미만의 IC50 값으로 활성이었다. 본 발명의 한 측면에서, IC50 값은 1,000 nM 미만이었다. 본 발명의 추가 측면에서, IC50 값은 100 nM 미만이었다. 하기 표는 FLIPR 분석에서 선택된 실시예에 대한 데이타이다.
Figure 112009020198373-PCT00134
래트에서 뇌 대 혈장 ("B/P") 비의 측정
뇌 대 혈장 비를 암컷 스프라그 다우레이 래트에서 평가하였다. 본 화합물을 물 또는 또다른 적절한 비히클에 용해하였다. 뇌 대 혈장 비의 측정을 위해, 본 화합물을 피하, 또는 정맥내 볼루스 주사, 또는 정맥내 주입, 또는 경구 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시점에 혈액 샘플을 심장 천자를 이용하여 얻었다. 절개된 심장을 절단하여 래트를 희생시키고, 즉시 뇌를 확보하였다. 혈액 샘플을 헤파린 첨가 튜브에 수집하고, 30분 이내에 원심분리하여 혈액 세포로부터 혈장을 분리하였다. 상기 혈장을 96-웰 플레이트로 옮기고, 분석할 때까지 -20 ℃에서 저장하였다. 뇌를 절반으로 나누고, 각각의 절반을 미리 타르를 칠한 튜브에 두고, 분석할 때까지 -20 ℃에서 저장하였다. 분석 전에, 뇌 샘플을 녹이고, 뇌 조직 g 당 3 mL의 증류수를 상기 튜브에 첨가하였다. 뇌 샘플을 샘플이 균질화될 때까지 빙조에서 초음파 처리하였다. 뇌 및 혈장 샘플 모두를 아세토니트릴을 이용하여 침전시켰다. 원심분리 후, 상등액을 0.2％ 포름산으로 희석하였다. 빠른 구배 용리를 이용한 짧은 역상 HPLC 컬럼, 및 전자분무 이온화 및 선택 반응 모니터링 (SRM) 포착과 함께 삼중 사중극 장치를 이용한 MSMS 검출기 상에서 분석을 수행하였다. 액체-액체 추출을 또다른 샘플 클린-업(clean-up)으로 이용할 수 있다. 적합한 완충액을 첨가한 후 샘플들을 진탕하여 유기 용매로 추출하였다. 유기층의 분취액을 새로운 바이알로 옮기고, 질소 스트림 하에 증발 건조하였다. 잔류물을 재구성한 후, HPLC 컬럼 상에 주입할 샘플을 준비하였다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 래트에서 혈장내 약물에 대한 뇌내 약물의 비가 0.5 미만으로 말초적으로 제한되었다. 본 발명의 대표 화합물에 대한 비가 하기 표에 제시되어 있다. 비교 목적으로, 당업계에 공지된 화합물에 대한 대응하는 비도 역시 제시되어 있다.
Figure 112009020198373-PCT00135
TLESR 에 대해 활성인 화합물의 스크리닝
파블로프 슬링 (Pavlov sling)에 서있도록 훈련시킨 래브라도 리트리버 성견 암수 한 쌍을 이용하였다. 점막에서 피부로 식도문합술 (esophagostomy)을 수행하고, 임의의 실험을 수행하기 전에 상기 개들이 완전히 회복되도록 하였다.
운동성 측정
간략하게, 물만 자유롭게 공급하고 대략 17시간 동안 절식시킨 후, 식도문합 술을 통해 멀티루멘 슬리브/사이드홀 어셈블리 (multilumen sleeve/sidehole assembly) (덴트슬리브 (Dentsleeve), 호주 사우스 오스트레일리아주 애들레이드 소재)를 도입하여 위, 하부 식도 괄약근 (LES) 및 식도 압력을 측정하였다. 낮은 순응률 유체압력식 관류 펌프 (덴트슬리브, 호주 사우스 오스트레일리아주 애들레이드 소재)를 이용하여 어셈블리에 물을 관류시켰다. 공기-관류 튜브를 경구 방향으로 통과시켜 연하를 측정하였고, LES 3 cm 위에서 안티몬 전극으로 pH를 모니터링하였다. 모든 신호를 증폭시키고, 개인용 컴퓨터에서 10 Hz로 획득하였다.
절식 위/LES 단계 III의 운동 활성이 없는 기본 측정값이 얻어졌을 때, 위약 (0.9％ NaCl) 또는 시험 화합물을 앞다리 정맥에 정맥내 투여하였다 (i.v. 0.5 mL/kg). 정맥내 투여 10분 후, 영양식 (10％ 펩톤, 5％ D-글루코스, 5％ 인트라리피드, pH 3.0)을 100 mL/분으로 최종 부피가 30 mL/kg이 될 때까지 어셈블리의 중앙 루멘을 통해 위로 주입하였다. 영양식 주입에 이어, 10±1 mmHg의 위내 압력이 얻어질 때까지 500 mL/분의 속도로 공기를 주입하였다. 이어서, 위에 추가로 공기를 주입하거나 위로부터 공기를 배출시키기 위한 주입 펌프를 이용하여 압력을 실험 전체에 걸쳐 상기 수준으로 유지하였다. 영양식 주입의 시작에서 공기 흡입의 종료까지의 실험 시간은 45분이었다. 상기 절차는 TLESR을 유발하는 신뢰성 있는 수단으로 입증되었다.
TLESR은 하부 식도 괄약근 압력이 (위내 압력에 대하여) 1 mmHg/초를 초과하는 속도로 감소하는 것으로 정의된다. 이완은 그의 시작 2초 이하 전에 인두 신호에 의해 선행되어서는 안되며, 이 경우 이완은 연하-유도된 것으로 분류된다. LES 와 위 사이의 압력차는 2 mmHg 미만이어야 하고, 완전한 이완 기간은 1초 보다 길어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 이소형, 호변이성질체 또는 거울상이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112009020198373-PCT00136
    식 중,
    R1은 메틸, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112009020198373-PCT00137
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는
    Figure 112009020198373-PCT00138
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    R6는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z가
    Figure 112009020198373-PCT00139
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 C1-C3 알킬이고, R4가 수소인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R3가 C1-C3 알킬이고, R4가 C1-C3 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 클로로인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 C1-C3 알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C3 알킬인 화합물.
  13. 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트 리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{(1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온;
    5-(5-{(1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-메틸-5-{(1R)-1-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온; 및
    5-(4-메틸-5-{(1R)-1-[5-(3-메틸페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물.
  15. 활성 성분으로서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 약리학상 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  16. 5-m-톨릴-이속사졸-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    5-m-톨릴-이속사졸-3-카르브알데히드;
    1-[5-(3-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올;
    1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄온;
    (1R)-1-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸 아세테이트;
    (1R)-1-[5-(3-메틸페닐)이속사졸-3-일]에틸 아세테이트;
    (1R)-1-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]에탄올;
    (1R)-1-[5-(3-메틸페닐)이속사졸-3-일]에탄올;
    2-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 히드라지드;
    6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 히드라지드;
    4-(5-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡 시]메틸}피리딘-2(1H)-온;
    4-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피리딘-2(1H)-온;
    2-벤질옥시-4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘;
    5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올;
    2-메톡시-4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘;
    5-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온;
    4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시-피리딘;
    4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온;
    2-벤질옥시-4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘;
    4-(5-메르캅토-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온;
    1-메틸-4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온;
    2-벤질옥시-4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘;
    2-벤질옥시-4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘;
    4-(5-{(1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피리딘-2(1H)-온;
    4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피리딘-2(1H)-온;
    2-벤질옥시-4-(5-{(R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘;
    5-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온;
    5-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온;
    5-(5-{1-[5-(3-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온;
    5-(5-{1-[2-(3-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온; 및
    5-(5-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
  17. 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  18. 위식도 역류 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  19. 통증의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  20. 불안증의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  21. 과민성 대장증후군 (IBS)의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  22. 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 일과성 하부 식 도 괄약근 이완의 억제를 필요로 하는 대상체에 투여하여 일과성 하부 식도 괄약근 이완을 억제하는 방법.
  23. 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 위식도 역류 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하여 위식도 역류 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하여 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 불안증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하여 불안증을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 과민성 대장증후군 (IBS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하여 과민성 대장증후군 (IBS)을 치료 또는 예방하는 방법.
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