KR20090059136A

KR20090059136A - 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090059136A
Application number: KR1020097006570A
Authority: KR
Inventors: 카나이얄랄 알. 파텔; 스티븐 도르두누; 데이비드 켈러
Original assignee: 에이자이 코포레이션 오브 노쓰아메리카
Priority date: 2006-10-05
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-06-10
Also published as: WO2008045189A3; US20100311698A1; CN101583271B; IL197913A0; EP2068630A2; CN101583271A; WO2008045189A2; AU2007307301A1; JP2010505826A; CA2662643A1; EP2068630A4

Abstract

본 발명은 프로포폴의 수용성 프로드럭(prodrug)의 수성 기반 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 항산화제의 부재 하에 수성 매질에 유효량의 프로포폴의 수용성 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 제제는 특히 정맥내 주사로서 유용하다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 보관 동안 프로드럭의 분해를 최소화하기에 적합한 pH로 완충된다. 본 발명의 제제는 유해한 공-용매(co-solvent) 또는 계면활성제의 사용 없이 제조될 수 있고 연장된 시간 동안 실온에서 안정하다.

프로포폴, 프로드럭, 수성 제제.

Description

프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제{Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol}

최근 15년 동안 전신 마취(general anesthesia)의 유도 및 유지에서 전반적으로 주사용 마취제, 특히, 프로포폴의 사용이 마취 분야에서 널리 인정을 받았다. 프로포폴의 정맥 주사에 의한 마취는 환자가 마스크, 질식 또는 강력한 휘발성 마취제 냄새로 인한 공포를 가질 필요가 없고, 회복이 신속하고 예측가능하며, 프로포폴의 IV 투여량을 조절하여 마취 정도를 쉽게 조절할 수 있고, 흡입 마취에 비해 부작용 발생 빈도가 낮으며, 마취에서 회복될 때의 불쾌감 및 구토 등이 적기 때문에 보다 용이한 내약물성 유도(more readily tolerated induction)와 같이 기존의 방법들을 능가하는 여러 가지 이점을 갖는다는 것이 개시되어 있다[Padfield N.L., Introduction, History and Development, in: Padfield NL(Ed.) Ed., Total Intraveneous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000].

프로포폴은 진정 및 마취 효과 이외에도 다른 생물학적 및 의약적 적용 범위를 갖는다. 예를 들어, 항구토제[McCollum JSC et al., Anesthesia 43(1988) 239], 항간질제[Chilvers C.S., Laurie P.S., Anesthesia 45 (1990) 995] 및 항소양증제 [Borgeat et al., Anesthesiology 76 (1992) 510]인 것으로 보고된 바 있다. 항구토 효과 및 항소양증 효과는 통상 마취 용량 미만(subhypnotic dose), 즉 진정 또는 마취에 필요한 양보다 낮은 프로포폴 혈장 농도를 얻을 수 있는 투여량일 때 관찰된다. 한편, 항간질 활성은 다양한 범위의 혈장 농도에 걸쳐서 관찰된다[Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642]. 프로포폴의 마취역하(subanesthetic) 투여량의 단기적인 정맥내 투여가 또한 난치성 편두통 및 비편두통성(nonmigrainous) 두통의 치료를 위해 현저하게 효과적인 것으로 보고되었다[Krusz JC, et al., Headache, 40 (2000) 224-230]. 또한, 프로포폴은 항불안제(anxiolytic)[Kurt et al., Pol. J. Pharmacol. 55 (2003) 973-7], 신경보호제[Velly et al., Anesthesiology 99 (2003) 368-75], 근육 이완제[O'Shea et al., J. Neurosci. 24 (2004) 2322-7] 로서 유용할 것으로 추측되었고, 생물학적 시스템에서의 그의 항산화제 특성 때문에 프로포폴은 염증 상태의 치료, 특히, 호흡기의 염증 상태의 치료 및 신경퇴행 또는 외상과 관련된 신경 손상의 치료에서도 유용할 것이다. 그와 같은 상태들은 반응성 산소종의 발생과 관련이 있을 것이며, 이에 따라 항산화제를 이용하여 치료하는 것이 적합할 것으로 사료된다. Hendler 등의 미국특허 제 6,254,853호를 참조한다.

프로포폴은 통상적으로 임상적 용도를 위해 수중유(oil-in-water) 유제로 제제화된다. 이 제제는 한정된 보관-수명을 가지며, 수술 후 감염을 일으키는 세균 또는 진균 오염에 민감한 것으로 나타났다[Bennett S.N. et al., N Eng. J Med 333 (1995) 147]. 제제가 불투명 백색을 띄기 때문에 세균 또는 진균 감염이 애초에 바이알의 육안 검사로 검출될 수 없다.

프로포폴은 수용성이 낮을 뿐 아니라 감염 부위에서 통증을 유발하는데, 이러한 통증은 종종 국소마취에 의해 완화되어야 한다[Dolin S.J., Drugs and Pharmacology, in: N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]. 프로포폴은 또한, 지방 유제로 제제화되기 때문에 정맥 투여하면, 환자, 특히 장기간 투여 환자에게서 나타나는 바람직하지 않은 고중성지방혈증과 관련된다[Fulton B. 및 Sorkin E.M., Drugs 50(1995) 636]. 지방 유제로서 제제화되면 다른 IV 약물과 함께 투여하기가 어려워진다. 액적의 크기 변화와 같은 제제의 물리적 변화는 약물의 약리학적 성질 변화를 일으킬 수 있으며 폐색전증과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.

또한, 프로포폴을 이용한 마취 유도는 호흡정지의 빈번한 발생과 관련이 있으며, 이러한 호흡정지 발생은 투여량, 주사속도 및 사전 약물투여(premeditation)에 따라 나타나는 것으로 보고되었다[Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A., Non-barbiturate Intraveneous Anesthetics. In: R.D. Miller et al., Eds, Anesthesia, 5th Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000)]. 1 회 호흡 량(tidal volume) 감소와 무호흡을 포함하여 마취 유도량의 프로포폴 투여로 인한 호흡 문제가 83%에 이르는 환자에게서 발생한다[Bryson et al., Drugs 50(1995) at 520]. 마취 유도량의 프로포폴은 투여량-의존적이고 혈장 농도-의존적인 현저한 저혈압 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다[Reves et al., supra]. 프로포폴의 신속한 볼루스(bolus) 주사 이후 최고 혈장 농도와 관련된 저혈압으로 인해 때로는 제어형 주입 펌프를 사용할 필요가 있거나 유도 볼루스 주사량을 분할하여 조금씩 투여량을 증가시켜가면서 여러 번 투여할 필요가 있다. 또한, 볼루스 유도 투여량의 주사에 의해 유발되는 단기간의 무의식 때문에 프로포폴은 단기 의학적 처치에만 적합하다. 상기 모든 이유로 인하여, 마취의 유도 및/또는 유지를 위한 프로포폴은 통상적으로 마취과 의사의 감독 하에 입원환자에게 투여되어야 하며, 비마취과 의사가 외래, 즉 당일 환자에게 투여하기는 부적절하다는 것으로 여겨진다.

마취를 유도하고 유지시키는 용도 외에도, 프로포폴은 의식이 있는 환자를 국소 또는 부분 마취시키는 진정제로도 성공적으로 사용된다. 그러한 진정 효과는 결장내시경 또는 영상화 방법(imaging procedure)절차와 같이 의식이 있는 환자에게 불안정한 상태를 제공하는 진단 절차에서 사용될 수도 있다. 프로포폴은 어린이를 대상으로 진행하는 진단 조영 절차 또는 방사선 치료에서도 진정제로서 사용된다. 최근에 개발된 것은 프로포폴을 이용한 환자-제어 진정(patient-controlled sedation)이다. 이 기법은 환자에 의해 선호되며 마취과의사-투여에 의한 진정 효과만큼 효과적이다.

프로포폴은 환자가 적절한 진정 수준인 때의 진정의 질 및/또는 진정 지속 시간을 측정했을 때, 널리 사용되는 진정제인 미다졸람이나 기타 다른 작용제와 비교하여 유사하거나 더 우수한 진정 효과를 제공하였다[Fulton B. 및 Sorkin E.M., Drugs 50(1995) 636 참조]. 프로포폴은 보다 빠른 회복 효과 및 유사하거나 다소 낮은 기억상실 증상 때문에 다른 진정제, 특히 단기간의 진정 효과만을 필요로 하는 환자에게는 매력적인 대체 약물이다. 그러나, 현재의 프로포폴 제제와 관련된 고지혈증 발병 가능성 및 그 진정 효과에 대한 내성 발현으로 인해 장시간 동안의 진정을 필요로 하는 환자에 대한 프로포폴의 유용성은 제대로 정립되지 않았다.

매우 낮은 경구 생체이용률(bioavailability) 때문에, 상업적으로 이용가능한 제제의 프로포폴은 일반적으로 비경구 투여가 아닌 투여에는 적합하지 않은 것으로 인식되며, 일반적으로 정맥내로 주사되거나 또는 주입되어야 한다. 프로포폴은 임상적 상황에서 정맥내로 투여되나, 프로포폴이 네뷸라이저(nebulizer)를 이용한 흡입, 상부 소화관의 상피를 통한 경점막 투여, 또는 좌제 제형에 의한 직장 투여와 같은, 다른 비-경구 경로를 통해 일부 적응증을 위해 전달될 수 있다는 것이 시사되었다[예를 들면, Cozanitis, D.A., et ah, Acta Anaesthesiol. Scand. 35 (1991) 575-7 참조; 예를 들면, 미국특허 제5,496,537호 및 제5,288,597호 참조]. 그러나, 정맥내 경로가 아닌 다른 경로에 의해 투여된 경우, 프로포폴의 저조한 생체이용률은 그와 같은 치료의 개발을 방해했다.

Stella 등에게 허여된 미국 특허 제6,204,257호에 개시되어 있는, 수용성이면서 안정한 프로포폴의 프로드럭의 개발로 인해 이전에는 충족되지 못했던 요구들에 부응할 수 있고, 경구로 생체이용가능한 프로포폴-프로드럭의 치료제로서의 약 학적 장점을 이용할 수 있게 되었다. 본 발명의 프로드럭은 프로포폴의 1-히드록시기가 포스포노옥시메틸 에테르기로 치환되었다는 점에서 프로포폴과는 다르다:

본 발명을 이론과 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 프로드럭은 내피 세포 표면의 알칼리 포스파타아제에 의해 가수분해되어 프로포폴을 방출하는 것으로 여겨진다.

Stella는 프로드럭이 약제학적 제제를 제조하기에 적절한 pH 수준에서 우수한 안정성을 가지며, 생리학적 조건 하 인 비보(in vivo)에서 신속하게 분해된다는 것을 보고하였다. 프로드럭은 경구 투여를 위한 탁월한 특성 및 편두통, 간질, 불안증, 불면증, 구토, 및 기타 의학적 상태의 치료 및 진정 및 마취 처치를 위한 경구로 생체이용가능한 치료제로서의 유리한 약리적 프로파일을 갖는다.

공동으로 소유된 WO 2003/057153 A2에서, 전술된 프로드럭의 수성 제제가 항산화제와 함께 제조되었다. 이 항산화제-함유 제제는 탁월한 안정성, 특히, 유리 바이알과 같은, 실질적으로 산소-불투과성인 용기에 포장된 경우, 탁월한 안정성을 제공한다. 그러나, 제제가 산소에 대해 보다 투과적인 용기, 특히, 취입-충진 밀봉(blow-filled seal: BFS) 바이알과 같은 다양한 종류의 플라스틱 용기에 포장되 는 경우, 항산화제가 이용될 수 있다. 연장된 시간동안 안정성을 보이고, 실질적으로 산소-불투과성인 용기에 포장되지 않아도 되는 수성 제제를 개발하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본 발명은 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성-기반 약제학적 제제(aqueous-based pharmaceutical formulation)에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 제제는 수성 매질에 하기 식 I로 표시되는 화합물의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 포함한다:

식 중에서, 각 Z는 수소, 알칼리 금속 이온 및 아민으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 양태에 따르면, 상기 수성 제제는 실질적으로 항산화제를 포함하지 않는다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 복수개, 바람직하게는 두 개의 완충제를 포함한다. 완충제는 제제가 프로드럭의 분해를 최소화하면서 연장된 시간 동안 안정될 수 있도록, pH를 정해진 범위 내에서 유지하는 것으로 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올(TRIS)과 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)의 조합이 완충 시스템으로 이용된다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 제제는 약 8 내지 약 12, 바람직하게는 약 9 내지 약 10의 pH 범위에서 완충된다. 프로드럭의 분해는 pH 의존적인 것으로 확인되었다. pH가 이 범위 내에서 유지되는 경우, 본 발명의 제제는 항산화제에 대한 필요 없이, 연장된 시간 동안 안정성을 보였다.

본 발명의 수성 제제는 정맥내 주사제로 특히 유용한다. 본 발명의 제제는 연장된 시간 동안 안정하고, BFS 바이알과 같은 플라스틱 용기에 포장하기에 적합하다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 약제학적 조성물은 수성 매질에 하기 식 I로 표시되는 수용성 프로드럭의 치료적 유효량을 포함한다:

식 중에서, 각 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 양태에서, 본 발명의 제제는 실질적으로 항산화제를 포함하지 않는다. 수성-기반 제제는 또한 장성 변형제(tonicity modifier) 및/또는 완충제(들)와 같은 다른 성분들을 포함할 수 있다.

식 I의 유도체를 합성하는 방법이 그 개시가 전체로서 본 명세서에 포함된, 미국특허 제6,204,257 Bl호에 기재된다. 식 I의 화합물의 대표적인 예는 그 구조가 하기에 예시된, O-포스포노옥시메틸-프로포폴이다:

제제 내에서 프로드럭의 상대적인 양은 프로드럭의 본질(identity), 치료 대상인 특정 질환에 대한 모 약물(parent drug)의 생활성, 및 의도된 투여 방식을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 인자들에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 제제 내에서 프로드럭의 상대적인 양은 가장 흔하게는 0.5 내지 약 20% (w/v), 가장 통상적으로 약 1 내지 약 10%의 범위이다.

충분히 높은 순도의 물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 수성 매질이 제제에서 이용될 수 있다.

프로드럭의 분해가 pH 의존적이라는 것이 밝혀졌다. 특히, pH < 8의 조건 하에서, 프로드럭은 산화적 분해를 통해 난 수용성(poorly water-soluble) 성분으로 분해된다. 프로드럭은 수성 가수분해(또는 혈액에서의 효소에 의한 과정)에 의해 프로포폴(DIP)로 전환되는 것으로 사료된다. DIP는 이어서 산화 과정을 통해 관련 물질인 퀴논 및 히드로퀴론으로 전환된다. DIP, 퀴논 및 히드로퀴논 모두는 난 수용성이다. 낮은 농도에서도, 이 화합물들은 용액에 황색을 부여하기 때문에, 제제 내에서 난 수용성 화합물의 형성 또는 존재를 최소화하는 것이 바람직할 것이다. 시간의 경과에 따라, 용액은 흐려지고, 궁극적으로 입자를 형성한다.

제제의 pH는 바람직하게는 실온에서 제제의 장기적 안정성을 제공하기 위해 유지된다. 일 양태에 따르면, 제제는 약 8 내지 약 12, 종종 약 9 내지 약 10, 또는 약 8.6 내지 약 9.5의 pH 범위에서 완충된다. 이 pH 범위는 프로드럭의 가수분해를 최소화하고, 동시에, 정맥내 투여를 위해 적합하다. 용액은 이 pH 범위에 대해 효과적인 완충제, 예를 들면, 카르보네이트, 포스페이트, 보레이트, 또는 글리신을 이용하여 완충될 수 있다. 완충제의 양은 통상적으로 약 2 내지 약 50 mmol, 보다 통상적으로 약 5 내지 약 25 mmol이다.

일 양태에서, 통상적으로 TRIS로 불리는 트로메타민(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)과 탄산수소나트륨의 조합이 완충제 시스템으로 이용된다. 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올이 단독으로 완충제로 이용되는 경우, 제제의 pH는 시간의 경과에 따라 감소되는 경향이 있다는 것이 확인되었다. 탄산수소나트륨이 단독으로 완충제로 이용되는 경우, pH는 시간의 경과에 따라 증가되는 경향이 있다. 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올과 탄산수소나트륨이 함께 이용되는 경우, pH는 시간의 경과에 따라 보다 안정적으로 유지된다.

특히 비경구 투여를 위해 의도된 제제의 경우, 조성물과 생리적 유체(physiological fluid) 간의 차등적 이온 농도 때문에 투여 후 팽창이나 조성물의 빠른 흡수를 방지하기 위해, 장성(tonicity), 즉, 삼투압이 본질적으로 정상적인 생리적 유체와 동일하도록 용액을 구성하는 것이 바람직하다. 필요한 경우, 장성 변형제(tonicity modifier)가 첨가될 수 있다. 사용되는 경우, 사용되는 장성 변형제의 양은 가장 흔하게는 약 0.1 내지 약 1%(w/v)의 범위이다. 적합한 장성 변형제의 비-한정적인 예는 염화나트륨, 글리세린, 붕산, 염화칼슘, 덱스트로오스, 및 염화칼륨을 포함한다.

제제 내에 다른 성분들이 존재할 수 있다. 예를 들면, 다중-투여 바이알(multi-dose vial)의 경우, 벤질 알코올과 같은 보존제가 포함될 수 있다. 제제는 또한, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 400), 프로필렌 글리콜, 및/또는 에탄올과 같은 공용매(co-solvent)를 포함할 수 있다. 공용매의 농도는 넓은 범위, 가장 흔하게는, 0 내지 약 20%의 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제제가 항산화제 없이 제조될 수 있으나, 예를 들면, 제제가 보다 낮은 산소 투과성을 갖는 물질과 함께 포장되는 경우 항산화제 손실을 방지하기 위해 항산화제가 이용될 수 있다. 항산화제의 비-한정적인 예는 모노티오글리세롤(MTG), 글루타티온, 시트르산, 아스코르브산, 소디움 메타비술피트, 및 소디움 술피트를 포함한다. 금속 킬레이트제인 EDTA가 페놀의 촉매적 산화에 대한 보호를 제공한다.

본 발명의 제제는 임의의 적합한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 정맥내 주사용 제제가 예를 들면, 유리 바이알, 미리-충진된 주사기(pre-filled syringe), 또는 앰플로 포장될 수 있다. 본 발명의 제제는 항산화제를 필요로하지 않기 때문에, 제제가 유리 바일과 같은 산소-불투과성 용기에 포장될 필요는 없으나, 대안적으로 BFS(blow-filled vial)와 같은 다양한 플라스틱 용기에 포장될 수 있다. 본 발명의 제제는 표준 IV 희석 용액, 예를 들면, D5W, 생리 식염수(normal saline), 또는 락테이티드 링거액(Lactated Ringer's solution)과 함께 투여될 수 있다.

수성-기반 제제를 플라스틱 용기에 포장하는 경우, 본 명세서에 기재된 바와 같이 항산화제를 실질적으로 포함하지 않는 제제를 제공하는 것 외에, 또는 그 대신에 다른 단계들이 취해질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 알루미늄 호일과 같은 산소- 및 이산화탄소 차단 물질(barrier material)로 제조된 파우치에 진공 밀봉(vacuum sealing)에 의해, 및/또는 포장재에 산소- 및 이산화탄소 제거제(scavenger)를 첨가하는 것에 의해 취입-충진 밀봉(BFS) 바이알로 포장될 수 있다. 대안적으로, BFS 용기가 산소 및 이산화탄소에 대한 더 낮은 투과성을 갖는 물질(예를 들면, 다중층)을 이용하여 제조될 수 있다. 하기의 표 I에 예시된 바와 같이, 이 기법들 각각은 pH를 안정화시키고 항산화제의 손실을 피하기 위해 효과적이다.

표 I - BFS 바이알에서 수성 제제의 안정성

	시간	비파우치형 (unpouched)	진공 밀봉 파우치형(vacuum seal pouched)	O₂ + CO₂ 제거제(scavenger를 포함한 파우치형	공압출된 다중층(coextruded multi-layer)
pH	0	8.4	8.3	8.3	8.5
pH	2주	8.3	8.3	8.3	8.5
pH	4주	8.2	8.4	8.3	8.5
pH	12주	8.0	8.4	8.6	8.1, 8.7

MTG	0	0.16%	0.19%	0.21%	0.20%
MTG	4주	미검출(ND)	0.14%	0.19%	0.15%
MTG	12주	미검출	0.11%	0.16%	미검출, 0.12%

ND = 미검출(Not detected)

적합한 투여량은 프로드럭의 속성 및 치료대상 질병의 종류와 같은 인자에 따라 확인될 것이다. 투여량은 예를 들면, 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 약 5 내지 500 mg/ml의 범위일 수 있다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명확한 바와 같이, 환자의 연령, 성별, 식이 및 신체적 상태을 포함한, 약물의 작용을 변형시키는 다수의 인자들이 투여량을 결정하는데 고려될 것이다.

프로포폴 프로드럭을 투여하는 경우, 마취 분야의 숙련된 마취과 의사는 과도한 실험 없이, 본 발명의 제제를 투여하기 위한 적합한 치료 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다. 투여량, 투여 방식 및 투여 일정이 특별하게 제한적이지 않으나, 특정한 적응증에 따라 변할 것이다. 제제는 비경구로 투여될 수 있다. 투여량은 예를 들면, 전신 마취의 유도 또는 전신 마취의 유지를 위한 절차에 따라 투여되는 0.5 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 투여량, 투여 방식 및 투여 일정은 특별히 제한되지 않으나, 특정한 적응증에 따라 변할 것이다. 제제는 비경구로 투여될 수 있다. 투여량은 예를 들면, 전신 마취의 유도 또는 전신 마취의 유지를 위한 절차에 따라 0.5 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 대안적으로, 제제는 비경구 주입에 의해 투여될 수 있고, 투여량은 예를 들면, 전신 마취의 유지, MAC 진정의 개시 및 유지, 또는 ICU 진정의 개시 및 유도를 위한 절차에 따라 2 ㎍/kg/분 내지 800 ㎍/kg/분의 범위일 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 본 명세서에 기재된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

본 실시예는 O-포스포노옥시메틸 프로포폴의 분해가 pH 의존적이라는 것을 예시한다. 특히, 보다 높은 pH 조건은 일반적으로 프로드럭의 보다 낮은 속도의 가수분해(분해)를 초래하고, 보다 낮은 pH 조건은 가수분해의 속도를 증가시킨다. 정맥내 주사를 위해 적합한, 약 9 - 9.5의 pH에서, 40℃ 및 75% RH의 가속 안정성(accelerated stability) 조건에서 최소량의 가수분해를 관찰하였다. 표 II는 다양한 pH 조건 하에서 프로포폴(DIP)의 형성을 보여준다.

표 II: 가속 안정성 조건(40℃/75% RH)에서의 DIP 형성(% w/v)

시간	pH 6.9	pH 7.4	pH 8.0	pH 8.5	pH 9.1	pH 9.9
1개월	1.22	0.83	0.32	0.15	NMT LOQ (0.05%)	NMT LOQ (0.05%)
3개월	1.90	0.67	0.76	0.41	0.12	NMT LOQ (0.05%)
6개월	3.47	2.14	0.72	0.73	0.22	0.09

NMT LOQ = 정량 한계 이하(not more than limit of quantitation)

실시예 2

본 실시예는 WO 2003/057153 A2에 개시된 바와 같이, 항산화제를 함유한 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 제제의 함수로서 색 형성을 예시한다. 표 III은 pH 8.5에서 제조된 제제가 6개월 후에 무색으로 남아있었다는 것을 보여준다. pH > 8.6에서 보다 낮은 양의 DIP가 생성되기 때문에, pH > 8.6에서 항산화제에 대한 요구 없이, 안정한 수성 제제가 제조될 수 있다는 것을 밝혔다.

표 III: 가속 안정성 조건에서 색 형성에 대한 pH의 영향

시간	pH 6.9	pH 7.4	pH 8.0	pH 8.5	pH 9.1	pH 9.9
1개월	연한 노랑	연한 노랑	무색	무색	무색	무색
3개월	연한 노랑	매우 연한 노랑	매우 연한 노랑	무색	연한 노랑	무색
6개월	매우 연한 노랑	매우 연한 노랑	매우 연한 노랑	무색	무색	무색

실시예 3

본 실시예는 항산화제 없이 제조된 0-포스포노옥시메틸 프로포폴(40 mg/mL) 제제의 안정성을 예시한다. 상기 제제는 0.12% (w/v) 2-아미노-2-히드록시메틸-l,3-프로판디올 및 10 mmol 탄산수소나트륨(pH 9.0 - 9.3)을 함유했다. 하기의 표 IV에 표시된 바와 같이, 가속 안정성 조건(40℃, 75% RH) 하에서, 제제는 3개월의 보관 후 무색으로 유지되었고 pH는 실질적으로 일정하게 유지되었다.

표 IV: 가속 안정정 조건에서 항산화제-불포함 제제의 안정성

시간	외양	pH
0	투명(clear), 무색	9.31
1주	투명, 무색	9.27
2주	투명, 무색	9.27
4주	투명, 무색	9.31
5주	투명, 무색	9.34
6주	투명, 무색	9.34
8주	투명, 무색	9.39
12주	투명, 무색	9.29

실시예 4

본 실시예는 10 mmol (0.12%) 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올(TRIS) 및 다양한 함량의 탄산수소나트륨을 함유한 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 의 시간의 경과에 따른 pH 안정성을 예시한다. 하기의 표 V에 표시된 바와 같이, 일부 제제는 항산화제(MTG)를 함유한 반면, 다른 제제들은 항산화제를 함유하지 않았다.

표 V: 시간의 경과에 따른 다양한 수성 제제의 pH 안정성

본 발명의 특정한 구체예가 설명되고 예시되었으나, 본 발명의 변형이 당해 기술 분야의 당업자에 의해 이루어질 수 있기 때문에 본 발명이 그에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원은 본 명세서에서 개시되고 청구된 기본 발명의 원리(spirit) 및 범위에 속하는 모든 변형을 고려한다.

Claims

수성 매질(aqueous medium)에 하기 식 I로 표시되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하고, 실질적으로 항산화제를 포함하지 않는 약제학적 제제:

식 I

상기에서, 각 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 완충제를 더 포함하는 것인 제제.
제2항에 있어서, 상기 완충제는 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올과 탄산수소나트륨의 조합을 포함하는 것인 제제.
제2항에 있어서, 약 8 내지 약 12의 pH 범위로 완충된 것인 제제.
제4항에 있어서, 약 9 내지 약 10의 pH 범위로 완충된 것인 제제.
제1항의 제제를 담은 플라스틱 용기.
제6항에 있어서, 취입-충진된 바이알(blow-filled vial)인 것인 플라스틱 용기.
수성 매질에

(i) 치료적 유효량의 O-포스포노옥시메틸 프로포폴;

(ii) 약 2 내지 약 50 mmol의 2-아미노-2-히드록시메틸-l,3-프로판디올; 및

(iii) 약 2 내지 약 50 mmol의 탄산수소나트륨;을 포함하는 제제로서,

상기 제제는 약 8 내지 약 12의 pH 범위로 완충된 것인 제제.
제8항에 있어서, 약 9 내지 약 10의 pH 범위로 완충된 것인 제제.
제8항에 있어서, 약 2 내지 약 25 mmol의 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올을 포함하는 것인 제제.
제8항에 있어서, 약 2 내지 약 25 mmol의 탄산수소나트륨을 포함하는 것인 제제.
제8항의 제제를 담은 플라스틱 용기.
제12항에 있어서, 취입-충진된 바이알인 것인 플라스틱 용기.