CN101636145A - 长期24小时经肠给予左旋多巴/卡比多巴 - Google Patents

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Abstract

治疗帕金森病的方法，其包括在大于16小时的期间内连续将药学上有效量的组合物经肠给予有此需要的患者，所述组合物包含左旋多巴并任选包含卡比多巴。

Description

长期24小时经肠给予左旋多巴/卡比多巴
相关申请
[0001]本申请要求2006年5月31日提交的序号为60/809,889的美国临时申请的优先权，通过参考以法律允许的程度将其完整地并入本申请。
技术领域
[0002]本发明涉及用于治疗帕金森病(“PD”)的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的药物组合物的用途。
背景技术
[0003]帕金森病是进行性疾病；该疾病持续恶化。例如，当帕金森病变得更晚期(“晚期PD”)，面部运动、眨眼和自发微笑和表情都变得更困难，并且人有增加的独立活动困难。
[0004]经肠，例如十二指肠和/或空肠给予(通过外部接触点)包含左旋多巴/卡比多巴的药物组合物，诸如以商品名
Figure A20078001972600051
在美国以外销售的组合物已发展为患有PD的患者中的备选治疗。仅推荐白天使用
Figure A20078001972600052
一个原因是医师担心产生耐受性。
[0005]
Figure A20078001972600053
(左旋多巴/卡比多巴肠凝胶剂)可用于治疗晚期左旋多巴反应性PD，其中不能通过可利用的帕金森药物产品的组合获得对严重、致残性运动波动和运动过度/运动障碍的令人满意的控制。使用便携的、患者控制的CADD-Lega cy
Figure A20078001972600054
泵通过直接给予(输注)将
Figure A20078001972600055
递送至上小肠(十二指肠或空肠)，需要在腹壁经皮内镜胃造瘘术(PEG)***持久性进入导管。对所有的患者推荐，在***持久性PEG导管前，通过临时的经鼻十二指肠导管对给予的
Figure A20078001972600056
进行临床反应的阳性测试。
[0006]最近，可以通过三种单独调整的剂量给予剂量
Figure A20078001972600061
早上一次性大剂量(bolus dose)、继续的维持剂量和额外的一次性大剂量。通过泵给予早上一次性大剂量，以快速达到治疗剂量水平(例如，在10-30分钟内)。早上总剂量通常是约5-10mL，相对应于约100-200毫克左旋多巴。早上总剂量不应超过约15mL(例如，约300毫克左旋多巴)。可按约2毫克/小时(0.1mL/小时)的等级调节维持剂量。应将继续的维持剂量保持在约1-10mL/小时(例如，约20-200毫克左旋多巴/小时)的范围内，并且通常是在约2-6mL/小时(例如，约40-120毫克左旋多巴/小时)。应单独调节额外剂量，通常是约0.5-2.0mL。
[0007]根据泵用法说明手册提供的用法说明，就在使用前，应将含有
Figure A20078001972600062
的盒与便携的泵和***连接，所述***与用于给药的经鼻十二指肠导管或经腹壁端口/十二指肠导管连接。药物盒只能用于单次使用，即使还残留一些药物产品，也不应使用超过一天(至多16小时)。打开的盒不应再使用。到保存时间结束(即使用16小时后或当接近失效期时)，凝胶剂可能变为浅黄色。这不影响药物的浓度或治疗。
[0008]但是，因为对于患有PD，特别是晚期PD的患者来说，夜间不能活动以及睡眠障碍是常见问题，所以需要能增强患有PD，特别是晚期PD的患者的运动表现并且改善睡眠，不产生临床上相关的耐受性或副作用的治疗方法。
发明概述
[0009]在一个实施方案中，本申请公开内容提供用于治疗PD的呈肠凝胶剂形式的药物组合物，该药物组合物包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴，其在每天超过16小时直到每天24小时的期间内连续给药。
[0010]在另一个实施方案中，本申请公开内容提供一种治疗PD的方法，该方法包括经肠(例如在十二指肠或空肠)将药学上有效量的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物在24小时期间内连续给予有需要的患者。
[0011]在另一个实施方案中，本申请公开内容提供一种治疗PD的方法，该方法包括经肠将药学上有效量的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物在超过一天的长期期间内连续给予有需要的患者。
附图简述
[0012]图1是描述随时间5位患者对左旋多巴/卡比多巴的剂量需求的线图。
[0013]图2是描述随时间一位患者的PD睡眠量表评定的柱状图。
发明详述
[0014]尽管可以用不同形式体现本发明，但作出下列几个实施方案的描述，同时应理解，应将本申请的公开内容应被认为是本发明的例证，并且不打算将本发明限制于举例说明的具体的实施方案。
[0015]除非另有清楚地说明，在本申请中具体指明的不同范围中用数字表达的值的应用被表述为近似值，好像在表述的范围中的最小值和最大值之前都有词语“大约”一样。照这样，可使用表述的范围之上和之下的细小变化值得到与范围内的值相同的结果。如本申请中使用的，当指用数字表达的值时，术语“大约”和“近似”对于药物科学领域或与争论中的范围或要素相关的领域的技术人员来说应具有明白和普通的意思。严格数字边界的扩展的量取决于很多因素。例如，被考虑的一些因素可以包括要素的关键程度和/或给定的变化的量对要求保护的主题的表现的效果，以及本领域技术人员已知的其它需要考虑的事项。因此，作为一般问题，“大约”或“近似”扩展了用数字表达的值。例如，在某些情况，根据相关技术，“大约”或“近似”可以是平均值±5％或±10％或±20％或±30％。而且，范围的公开内容打算作为包括在叙述的最小值和最大值之间的每个值的连续的范围。
[0016]应该理解，可以由本申请提供的任何数字或数据形成的任何范围、比率和比率的范围代表本发明的进一步的实施方案。这包括可以形成的、包括或不包括限定的上边界和/或下边界的范围。因此，本领域技术人员可以理解，这类比率、范围和值可从本申请提供的数据毫无岐义地推导出来。
[0017]如本申请中使用的，术语“改善”对药学或医学科学领域的技术人员来说应具有明白和普通的意思。另外，“改善”也应意指改善PD的效果或减少或减轻PD的副作用。
[0018]如本申请中使用的，术语“减少”或“减轻”对药学或医学科学领域的技术人员来说具有明白和普通的意思。另外，“减少”应意指减少或减小PD副作用，诸如运动障碍或幻觉发生的次数、持续时间或强度。
[0019]如本申请中使用的，术语“治疗”应对药学或医学科学领域的技术人员来说具有明白和普通的意思。另外，“治疗”应意指改善生活质量或减少PD症状。
[0020]如本申请中使用的，术语“剂量”、“剂量单位”和/或“给药单位”指药物组合物的一部分，其包括适于单次给予以提供治疗效果的治疗剂的量。可以将这类剂量单位连续、每天一次至小多次(例如1至约4次)或引起治疗反应需要的许多次数给予。可以选择具体的剂型以满足达到特定的日剂量的任何期望的给药频率。通常一个连续剂量单位、一个剂量单位或小多次(例如至多约4次)剂量单位提供足以产生期望的反应或效果的量的活性药物。
[0021]如本申请中使用的，术语“治疗上有效剂量”或“治疗和/或预防上有效剂量”指当具体的治疗背景可能需要时，足以引起需要的或期望的治疗和/或预防反应的化合物或药剂的量。
[0022]可以理解，给患者的药物的治疗上和/或预防上有效量尤其取决于患者的体重。可以将治疗剂或其组合物给予的本申请的“患者”包括任何性别和任何年龄的人类受试者，并且也包括任何非人动物，特别是家养动物或伴侣动物，例如猫、狗或马。
[0023]在本发明中，通过肠给药给予包含左旋多巴和可选的卡比多巴的凝胶剂。可以将凝胶剂经由使用外部经腹壁的导管和内部肠导管的经皮内镜胃造瘘术通过持久性导管直接给予(“输注”)至肠，例如十二指肠或空肠内。在另一个实施方案中，可以通过放射学胃空肠吻合术给予凝胶剂。也可以通过临时的经鼻十二指肠导管给予凝胶剂，所述导管最初被***患者中以确定在持久导管***前患者是否对本发明的治疗方法反应良好。
[0024]在本发明的一个实施方案中，使用便携的泵，诸如以商品名CADD-Legacy
Figure A20078001972600091
泵销售的泵给予凝胶剂。具体地说，将凝胶剂包含在盒、小袋或小瓶中，其与泵连接以形成递送***。然后将递送***与用于肠给药的经鼻十二指肠导管、经腹壁端口、十二指肠导管或空肠导管连接。
[0025]在另一个实施方案中，公开了治疗PD的方法，其包括经肠将药学上有效量的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物在每天超过16小时的期间内连续给予有需要的患者。
[0026]另外，公开了减轻患有PD的患者的睡眠障碍的方法，其包括经肠将药学上有效量的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物在每天超过16小时的期间内连续给予有需要的患者。
[0027]在另一个实施方案中，公开了改善患有PD的患者的运动表现的方法，其包括经肠将药学上有效量的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物在每天超过16小时的期间内连续给予有需要的患者。
[0028]在一个实施方案中，公开了一种减轻患有PD的患者的夜间不能活动的方法，其包括经肠将药学上有效量的包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物在每天超过16小时的期间内连续给予有需要的患者。
[0029]因此，可以将本申请公开内容中所有的组合物在约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时期间内连续给药。另外，可以将所述组合物在约26小时、约28小时、约30小时、约32小时、约34小时、约36小时、约38小时、约40小时、约42小时、约44小时、约46小时、约48小时或更长时间期间内连续给药。
[0030]另外，本申请公开内容涉及使用包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的组合物治疗患者，其呈在含水载体中悬浮的颗粒形式，所述颗粒具有的最大粒度不超过约80微米并且所述载体在适度的剪切速率时具有的黏滞度至少为300mPas。在一个实施方案中，所述颗粒是微粉化的。使用Micron Technologies UK进行微粉化和粒度分布分析。可以用约20微米或更小的D90值表征所述颗粒。也可用约5微米或更小的D50值表征所述颗粒。在另一个实施方案中，最大粒度不超过约70微米、约60微米、约50微米、约40微米或约30微米。在另一个实施方案中，载体在适度的剪切速率时，具有约350mPas、约400mPas、约450mPas、约500mPas、约550mPas或约600mPas的黏滞度。
[0031]可以制备这类组合物以使左旋多巴和卡比多巴的重量比的范围是约10∶1至约1∶1，或约5∶1至约2∶1，或约4.5∶1至约3.5∶1，或其中所述重量比是约4∶1。
[0032]在另一个实施方案中，调整左旋多巴和/或卡比多巴凝胶剂的剂量以优化患者作出的临床反应，这意味着通过最小化停歇时间事件(OFF-time episodes)(即运动迟缓)的数目和持续时间以及最小化致残性运动障碍的工作时间(ON-time)，最大化白天期间的活动工作时间。
[0033]在另一个实施方案中，在24小时期间内连续给予左旋多巴和非必需的卡比多巴凝胶剂的PD患者经历了睡眠质量的改善。
[0034]在本发明的一个实施方案中，将左旋多巴和非必需的卡比多巴凝胶剂作为单一疗法给予。在另一个实施方案中，将左旋多巴和/或卡比多巴凝胶剂与治疗PD中使用的其它药物产品同时给予。
[0035]在一个实施方案中，根据本发明的方法患者接受的左旋多巴的剂量可以是，例如每天约20至约5000毫克、约20毫克至约4000毫克、约20毫克至约3000毫克，约20毫克至约2000毫克，或约20毫克至约1000毫克。例如，根据本发明的方法，患者可以每天接受约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480、1490、1500、1510、1520、1530、1540、1550、1560、1570、1580、1590、1600、1610、1620、1630、1640、1650、1660、1670、1680、1690、1700、1710、1720、1730、1740、1750、1760、1770、1780、1790、1800、1810、1820、1830、1840、1850、1860、1870、1880、1890、1900、1910、1920、1930、1940、1950、1960、1970、1980、1990、2000、2010、2020、2030、2040、2050、2060、2070、2080、2090、2100、2110、2120、2130、2140、2150、2160、2170、2180、2190、2200、2210、2220、2230、2240、2250、2260、2270、2280、2290、2300、2310、2320、2330、2340、2350、2360、2370、2380、2390、2400、2410、2420、2430、2440、2450、2460、2470、2480、2490、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900或5000毫克左旋多巴。
[0036]在另一个实施方案中，根据本发明的方法，患者接受的卡比多巴的剂量可以是，例如每天0至约625毫克、0毫克至约500毫克、0毫克至约375毫克、0毫克至约250毫克或0毫克至约125毫克。例如，根据本发明的方法，患者可以每天接受约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240或1250毫克卡比多巴。
[0037]在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，所述药物组合物是包含比率为4∶1的左旋多巴和卡比多巴的凝胶剂。在一个实施方案中，制剂(
Figure A20078001972600121
)包括下列成分(w/w)：
左旋多            2.0％
卡比多巴一水合物  0.5％
羟甲纤维素钠      2.92％
纯化水            适量(qs)至100％
[0038]在另一个实施方中，连续经肠给予包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴的药物组合物减少了运动波动并且增加了患有晚期PD的患者的工作时间，所述患者以前接受过使用左旋多巴/脱羧酶抑制剂的片剂治疗。由于左旋多巴的血浆浓度在单独治疗窗中保持稳态水平，所以本发明减少了运动波动和运动过度/运动障碍。
[0039]申请人意外发现本申请描述的左旋多巴/卡比多巴组合物的连续经肠给予引起低耐受性或低快速减敏性。而且，在一个实施方案中，在一年期间内增加左旋多巴/卡比多巴的持续经肠给予的剂量，没有观察到副作用，诸如运动障碍或幻觉的增加。在另一个实施方案中，在二年期间内增加左旋多巴/卡比多巴的持续经肠给予的剂量，也没有观察到副作用，诸如运动障碍或幻觉的增加。在另一个实施方案中，在三年期间内增加左旋多巴/卡比多巴的持续经肠给予的剂量，也没有观察到副作用，诸如运动障碍或幻觉的增加。
[0040]另外，连续给予延长了左旋多巴的半衰期。
[0041]因此，本发明的组合物可以经肠连续给予，不需要在晚上口服给予左旋多巴/卡比多巴以帮助睡眠。如下列实施例所示，当连续给予所述组合物时，改善睡眠并且减轻了与PD相关的其它无能。在一个实施方案中，使用左旋多巴和卡比多巴的经肠给予使患者经历了改善的睡眠质量。在另一个实施方案中，当开始24小时给药时，使用PDS S检查的患者报告了从一晚到另一晚的总得分增加130％(从53至122)。在另一个实施方案中，当开始24小时给药时，使用PDSS检查的患者报告了从一晚到另一晚的总得分增加约100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。在另一个实施方案中，经两年后的随访，PDSS评分的改善显示为持久的。
[0042]在一个实施方案中，本发明包括组合物的用途，所述组合物包含20毫克/毫升左旋多巴、5毫克/毫升卡比多巴、增稠剂(例如纤维素)和水。
[0043]本发明的组合物包含或不包含一种或多种附加的药学上可接受的赋形剂。本申请的术语“赋形剂”意指任何物质，其本身不是治疗剂，用作将治疗剂递送至受试者的载体或介质或被加入药物组合物以改善其处理性质或保存性质或允许或有利于形成所述组合物的单位剂量。
[0044]说明性的赋形剂包括抗氧化剂、调节pH和渗透性的物质、防腐剂、增稠剂、着色剂、缓冲剂、抑菌剂和稳定剂。一般地说，给定的赋形剂，如果存在，以约0.001％至约95％、约0.01％至约80％、约0.02％至约25％或约0.3％至约10％重量的量存在。
[0045]本发明使用的说明性的抗氧化剂包括，但不限于丁羟甲苯、丁羟茴醚、焦亚硫酸钾等。
[0046]说明性的增加黏滞度(例如增稠剂)的物质包括，但不限于纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、角叉菜胶、卡巴普和/或其组合。
[0047]在一个实施方案中，本发明的组合物包含或不包含缓冲剂。缓冲剂包括减小pH变化的物质。在本发明不同实施方案中使用的缓冲剂的说明性的类别包括IA族金属的盐，所述盐包括例如IA族金属的碳酸氢盐、IA族金属的碳酸盐、碱金属缓冲剂或碱土金属缓冲剂、铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂或镁缓冲剂。适合的缓冲剂包括前述任何的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、酞酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、硼酸钠或硼酸钾、乙酸钠或乙酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及碳酸钠或碳酸钾。
[0048]适合的缓冲剂的非限制性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸铝、乙酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、酞酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钠、干燥的氢氧化铝凝胶、乙酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、硅酸镁、氧化镁、酞酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、酞酸钾、磷酸钾、聚磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡糖酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、乳酸钠、酞酸钠、磷酸钠、聚磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成碳铝镁石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨丁三醇。(部分以默克索引，Merck & Co.Rahway，N.J.(2001)提供的列表为基础)。另外，在本申请描述的药物组合物中可以使用任何两种或更多种上述缓冲剂的组合物或混合物。
[0049]如本领域众所周知地，前述赋形剂可以具有多种用途。因此，上述赋形剂的分类不应被解释为任何形式的限制。
[0050]根据下列提供的实施例，本发明的这些和很多其它方面对于本领域的普通技术人员来说是完全明显的。本申请提供的实施例是说明性的，不应被解释为任何形式的对本发明的限制。
实施例1
[0051]大部分患有PD的患者受困于睡眠障碍。在晚期PD中，有时在晚上频繁地使用多巴胺能药物以改善睡眠。因为担心发生耐受性和精神病副作用，仅在非常小数量的患者中和在短期内考察连续24小时给予左旋多巴。研究了24小时十二指肠给予左旋多巴/卡比多巴()的5个病例，持续直到37个月。
[0052]方法
[0053]在5位PD患者中回顾性地审查了医院图表，所述患者接受连续24小时凝胶剂中的4∶1重量比的左旋多巴/卡比多巴(
Figure A20078001972600152
)的经肠给予的十二指肠给药。配方描述在美国专利第5,635,213号，通过引用将其并入本申请。记录剂量、功效、睡眠模式和副作用。
[0054]为了他们的健康，用这种方案治疗所述患者。因此，没有使用前瞻性研究方案。在一个病例中使用PD睡眠量表(“PDSS”)以评价给药对睡眠的影响。
[0055]在下列表1中显示人口统计数据和临床数据。所有患者对各自最佳化的传统药物的组合以及所有经历的夜间运动不能都有“开始-停止”的波动。仅在白天开始的左旋多巴十二指肠给予在所有患者中导致运动波动和运动障碍的显著减少。对于24小时给药，在晚上开始对所有患者给予低给药速率，但是三位患者最终24小时需要最佳的剂量。最近随访时的每日平均剂量是3,015毫克左旋多巴(范围是2,002毫克至4,320毫克)。
Figure A20078001972600161
[0057]病例1使用白天给药开始治疗2.5年。24-小时给药后，显著改善睡眠并且数年不能睡眠的患者能够睡6小时。在其连续给药的第一晚之后的早上，PDSS的自我-评分从53增加至122。在最近随访时，运动功能和睡眠都良好。
[0058]病例2已经较早经历了对多巴胺激动剂的包括幻觉的副作用。在白天给药1年后，连续24-小时给药基本上改善了晚上运动功能和睡眠。在最近随访时，运动表现稳定。
[0059]在先前的4年，每小时使用左旋多巴/卡比多巴和24-小时给予阿扑***治疗病例3。使用氯氮平治疗轻度夜间幻觉几年。尽管将左旋多巴的剂量增加至非常高的水平，但可以停止氯氮平，没有任何幻觉损伤。在24小时给予左旋多巴3年后，现在是180毫克/小时，患者基本上根本没有运动波动。
[0060]在白天给药1周后，病例4开始24小时给药。患者白天运动表现稳定，但是在晚上依然有张力障碍以及分段睡眠模式。由于运动过度，增加3个月的金刚烷胺，并且患者的运动表现得到改善。现在所述患者频繁地改变他的给药速率，因此模仿口服治疗。在最近的随访时，该患者的“开始-停止”波动处于与使用口服组合治疗相同的量。
[0061]在开始给药治疗后2周，病例5开始24小时给药。使用这种方案，所述患者的运动表现并且特别是他的睡眠模式得到了改善。所述患者曾经有幻觉的一次单个发作，其在睡眠剥夺和营养不足的期间后发生。该患者运动表现保持稳定，仅在一条腿有轻度的张力障碍。
[0062]结果
[0063]在最近的观察时，已经用连续给药23个月(范围是13-37个月)治疗患者。所有患者有相对高剂量的左旋多巴(单一治疗)。在3位患者中随时间过去剂量需要增加，但是根据在所有患者中(除了一位患者)中的临床观察，对十二指肠左旋多巴给药的稳定反应得到维持(参见图1)。开始时，在晚上给予所有患者较低的给药速率，但是最终3位患者24小时需要最佳的剂量。没有观察到副作用，诸如运动障碍或幻觉的增加。使用给药的所有患者经历了改善的睡眠质量。当开始24小时给药时，使用PDSS检查的患者报告了从一晚到另一晚的总得分增加130％(从53至122)，参见图2。在2年后的随访时，显示PDSS得分的改善是持久的。
[0064]讨论
[0065]对于所述5位患者来说，24-小时十二指肠左旋多巴给药治疗已经代替了在晚上频繁的口服药物摄取。在约2年的平均治疗期间内给药速率的平均变化是+14％。先前24小时左旋多巴给药的长期经历限于1位患者，其中给药速率在约5周不得不从86增加至100毫克/小时(16％)。在所述患者任何一位中没有发现剂量需要的这样快速增加。在2位患者中随时间减小剂量。没有观察到运动障碍或幻觉的增加。在所有患者(除了一位)中对左旋多巴给药的稳定反应得到维持。因此，连续24-小时十二指肠左旋多巴给药可以增加患有晚期PD的患者的运动表现并且改善睡眠，不产生临床相关的耐受性或副作用。
[0066]尽管使用具体的实施方案和实施例描述了本发明，但是应该理解，在不偏离本发明的范围的情况下其它使用本发明的概念的实施方案是可能的。通过要求保护的要素以及任何和所有落入潜在原则的真实精神和范围内的修饰、变化或等价体定义本发明。

Claims (17)

1.左旋多巴和非必需的卡比多巴用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病，其中所述药物包含药学上有效量的左旋多巴和非必需的卡比多巴，用于在每天超过16小时，优选每天至多24小时，更优选每天24小时的期间内连续经肠给药。
2.权利要求1的用途，其中所述治疗用于晚期帕金森病。
3.权利要求1或2的用途，其中持续所述给药作为超过1天的长期治疗。
4.左旋多巴和非必需的卡比多巴用于制备药物的用途，所述药物用于治疗患有帕金森病的患者的睡眠障碍，其中所述药物包含药学上有效量的左旋多巴和非必需的卡比多巴，用于在每天超过16小时，优选每天至多24小时，更优选每天24小时的期间内连续经肠给药。
5.权利要求4的用途，其中所述治疗用于晚期帕金森病。
6.权利要求4或5的用途，其中持续所述给药作为超过1天的长期治疗。
7.左旋多巴和非必需的卡比多巴用于制备药物的用途，所述药物用于治疗患有帕金森病的患者的运动表现，其中所述药物包含药学上有效量的左旋多巴和非必需的卡比多巴，用于在每天超过16小时，优选每天至多24小时，更优选每天24小时的期间内连续经肠给药。
8.权利要求7的用途，其中所述治疗用于晚期帕金森病。
9.权利要求7或8的用途，其中持续所述给药作为超过1天的长期治疗。
10.左旋多巴和非必需的卡比多巴用于制备药物的用途，所述药物用于治疗患有帕金森病的患者的夜间无能，其中所述药物包含药学上有效量左旋多巴和非必需的卡比多巴，用于在每天超过16小时，优选每天至多24小时，更优选每天24小时的期间内连续经肠给药。
11.权利要求10的用途，其中所述治疗用于晚期帕金森病。
12.权利要求10或11的用途，其中持续所述给药作为超过1天的长期治疗。
13.权利要求1至12中任何一项的用途，其中所述组合物包含左旋多巴以及包含或不包含卡比多巴，其呈悬浮在含水载体中的颗粒形式，所述颗粒具有的最大粒度不超过80微米并且在适度的剪切速率时所述载体具有至少为300mPas的黏滞度。
14.权利要求1至13中任何一项的用途，其中所述颗粒的特征在于D90值为20微米或更小，优选D50值为5微米或更小。
15.权利要求1至14中任何一项的用途，其中左旋多巴的日剂量范围是0.5毫克至5000毫克，优选20毫克至4000毫克，更优选20毫克至3000毫克，甚至更优选20毫克至2000毫克，并且最优选20毫克至1000毫克。
16.权利要求1至15中任何一项的用途，其中左旋多巴和卡比多巴的重量比的范围是10∶1至1∶1，优选5∶1至2∶1，更优选4.5∶1至3.5∶1，并且最优选的重量比是4∶1。
17.权利要求1至16中任何一项的用途，其中所述药物呈凝胶剂的形式。
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