KR20090051775A - 이미다졸 유도체 - Google Patents

이미다졸 유도체

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KR20090051775A
KR20090051775A KR1020097006879A KR20097006879A KR20090051775A KR 20090051775 A KR20090051775 A KR 20090051775A KR 1020097006879 A KR1020097006879 A KR 1020097006879A KR 20097006879 A KR20097006879 A KR 20097006879A KR 20090051775 A KR20090051775 A KR 20090051775A
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나오또 오사까다
마리꼬 오사까다
다까시 사와다
사또시 가네꼬
아쯔꼬 미즈따니
노리아끼 우에사까
요시스께 나까사또
게이시 가따야마
마사모리 스가와라
유시 기따무라
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 CB2 수용체 조절제 등을 제공한다.
<화학식 I>
[식 중, R1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 등을 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬 등을 나타내고, R3은 치환기를 가질 수 있는 아릴 등을 나타내고, n은 0 내지 3의 정수를 나타냄]

Description

이미다졸 유도체{Imidazole Derivative}
본 발명은 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 칸나비노이드 2형(CB2) 수용체 조절제, 및 CB2 수용체 조절 작용을 갖고, 동통의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규한 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
칸나비노이드는 마리화나의 생리 활성 성분으로서 단리된 물질이고, 제토 작용, 안내압 저하 작용, 항경련 작용, 진통 작용, 식욕 증진 작용, 기관지 확장 작용, 항천식 작용, 항염증 작용, 항불안 작용, 진정 작용, 항정신 작용 등을 갖는다.
칸나비노이드 수용체에는 1형(CB1) 수용체[네이처(Nature), 제346권, p.561(1990년)] 및 2형(CB2) 수용체의 2개의 서브 타입의 존재가 알려져 있다.
CB1 수용체는 주로 뇌 등의 중추 신경에 분포하여 있고, 칸나비노이드의 진정 작용, 항정신 작용 등의 중추 작용은 CB1 수용체에 의해 매개된다고 생각되고 있다. 또한 CB1 수용체는 척수 후각, 후근 신경절 세포(DRG) 등, 침해 수용의 정보 전달을 담당하는 조직에서의 분포도 인정되기 때문에[뉴로사이언스(Neuroscience), 제92권, p.1171(1999년); 몰큘러ㆍ앤드ㆍ셀룰러ㆍ뉴로사이언스(Molecular and cellular neurosciences), 제15권, p.510(2000년)], 칸나비노이드의 진통 작용은 CB1 수용체에 의해 매개된다고 생각되고 있었다.
한편, CB2 수용체는 비장, 림프절 및 백혈구, B 세포, T 세포, 마크로파지, 비만 세포 등에서의 분포가 확인되어 있다. 혈구계 세포를 비롯하여 주로 면역계의 조직이나 세포에서의 분포가 많은 점에서, 칸나비노이드의 항천식 작용, 항염증 작용은 CB2 수용체에 의해 매개된다고 생각되고 있다[네이처(Nature), 제365권, p.61(1993년); 브리티쉬ㆍ저널ㆍ오브ㆍ파마콜로지(British Journal of Pharmacology), 제139권, p.775(2003년)]. 또한, CB2 수용체 선택적 작동제가 말초성[페인(Pain), 제93권, p.239(2001년); 프로시딩스ㆍ오브ㆍ더ㆍ내셔널ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언스ㆍ오브ㆍ더ㆍ유나이티드ㆍ스테이츠ㆍ오브ㆍ아메리카(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America), 제102권, p.3093(2005년)], 및 중추성[유로피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(European Journal of Neurosciencc), 제17권, p.2750(2003년); 유로피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(European Journal of Neuroscience), 제22권, p.371(2005년); 유로피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(European Journal of Neuroscience), 제23권, p.1530(2006년)]에 진통 작용을 나타내는 것이 보고 되어, 칸나비노이드의 진통 작용은 CB2 수용체에 의해 매개됨이 분명하게 되었다. 또한 최근에 와서 CB2 수용체를 통한 작용으로서는 항소양 작용(WO2002/065997; WO2003/035109; WO2003/070277; WO2006/046778), 파골 세포의 증가ㆍ활동 억제 작용[프로시딩스ㆍ오브ㆍ더ㆍ내셔널ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언스ㆍ오브ㆍ더ㆍ유나이티드ㆍ스테이츠ㆍ오브ㆍ아메리카(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America), 제103권, p.696(2006년)] 등도 보고되어 있다.
상기한 바와 같이 칸나비노이드 수용체의 기능의 해명이 진행됨에 따라서, 칸나비노이드 수용체의 기능 조절제 중, CB1 수용체에 의해 매개되는 작용, 즉 진정ㆍ향정신 등의 중추성의 작용을 갖지 않는 약물은 칸나비노이드 특유의 부작용을 수반하지 않는 우수한 약물로서 기대되고 있다. 즉, CB2 수용체 선택적 조절제(modulator)는 칸나비노이드 특유의 부작용을 수반하지 않고, CB2 수용체가 관여하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 기대되고 있다. 그 중에서도 CB2 선택적 작동약(agonist)은, 예를 들면 동통(예를 들면 신경 인성 동통, 삼차 신경통, 당뇨병성 동통, 대상 포진후 신경통, 신경 인성 요통, HIV 관련통, 섬유근통, 암성 동통, 염증성 동통, 급성통, 만성통, 수술후 동통, 발치후 급성 동통, 만성 근골격통, 침해성 동통, 심인성 동통, 월경통 등), 편두통, 소양, 염증, 알레르기, 면역 부전, 자기 면역 질환, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 다발성 경화증, 천식(기도 염증성 세포 침윤, 기도 과민성 항진, 기관지 수축, 점액 분비 항진 등), 만성 폐색성 폐질환, 폐기종, 폐섬유증, 기침, 알레르기성 비염, 피부염, 아토피성 피부염, 동맥 경화, 녹내장, 식욕 부진, 골조송증 등의 치료 및/또는 예방제로서 기대되고 있다.
CB2 수용체 조절제로서는, 예를 들면 인돌 유도체, 벤즈이미다졸 유도체, 술폰아미드 유도체, 티아진 유도체, 피리미딘 유도체, 이민 유도체, 피리돈 유도체 등 다수의 화합물이 알려져 있다(예를 들면, 비특허 문헌 1, 특허 문헌 1, 2 및 3 등 참조). 또한, 4위치에 카르바모일기를 갖는 이미다졸 유도체도 알려져 있다(특허 문헌 4 참조).
한편, 4위치에 아릴이나 방향족 복소환기를 갖는 이미다졸 유도체로서는, 예를 들면 1위치에 지방족 복소환기가 치환된 저급 알킬을 갖는 화합물로서 하기 화학식 A, B 및 C로 표시되는 화합물(특허 문헌 5, 6 및 7 참조) 등이, 2위치에 저급 알킬을 갖는 화합물로서 예를 들면 하기 화학식 D로 표시되는 화합물(특허 문헌 8 참조) 등이 알려져 있다. 또한, 1위치에 지방족 복소환기가 치환된 저급 알킬을 갖는 화합물(예를 들면, 특허 문헌 9, 10 등 참조), 2위치에 아릴이 치환된 저급 알킬을 갖는 화합물(예를 들면, 특허 문헌 11, 12 및 13 등 참조) 등도 알려져 있다. 또한, 다수의 이미다졸 유도체가 알려져 있다(예를 들면, 특허 문헌 3, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21 등 참조).
특허 문헌 1: 국제 공개 제2004/035548호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제2006/051704호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제2006/046778호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제01/58869호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 (평)7-2851호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제03/002559호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제2005/090347호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제2006/002236호 공보
특허 문헌 9: 국제 공개 제2005/054188호 공보
특허 문헌 10: 국제 공개 제2005/065681호 공보
특허 문헌 11: 국제 공개 제2005/087229호 공보
특허 문헌 12: 국제 공개 제2005/087748호 공보
특허 문헌 13: 국제 공개 제2005/086836호 공보
특허 문헌 14: 일본 특허 공개 제2001-302643호 공보
특허 문헌 15: 국제 공개 제03/053922호 공보
특허 문헌 16: 국제 공개 제00/051611호 공보
특허 문헌 17: 미국 특허 제5039691호 명세서
특허 문헌 18: 미국 특허 제5817678호 명세서
특허 문헌 19: 국제 공개 제03/075921호 공보
특허 문헌 20: 국제 공개 제99/28314호 공보
특허 문헌 21: 미국 특허 제5028618호 명세서
비특허 문헌 1: 「엑스퍼트ㆍ오피니언ㆍ온ㆍ세러퓨틱ㆍ페이턴츠(Expert Opin. Ther. Patents.)」, 2004년, 제14권, p.1435
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 목적은 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 CB2 수용체 조절제, CB2 수용체 작동제 등을 제공하는 데에 있다. 또한 다른 목적은 CB2 수용체 조절 작용을 갖고, 예를 들면 CB2 수용체 작동제, 동통의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규한 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 데에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명은 이하의 (1) 내지 (27)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 칸나비노이드 2형(CB2) 수용체 조절제.
[식 중,
R1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
R2는 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기, 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
R3은 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 축합 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기, 또는 치환기를 가질 수 있는 비닐을 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타냄]
(2) 작동제인 (1)에 기재된 조절제.
(3) 하기 화학식 IA로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[식 중,
R1A는 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 또는 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐을 나타내고,
R2A는 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 또는 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기를 나타내고,
R3A는 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기군 A 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 축합 방향족 탄화수소기, 하기 치환기군 A 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기, 또는 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 비닐을 나타내고,
nA는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
치환기군 A는
(i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) -OR4(식 중, R4는 수소 원자, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알카노일, 또는 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아로일을 나타냄), (v) -COR6[식 중, R6은 수소 원자, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기 또는 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기를 나타냄], (vi) -NR7R8[식 중, R7 및 R8은 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알콕시, 아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알케닐, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알카노일, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬카르보닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬카르보닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아로일, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술포닐, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬술포닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬술포닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴술포닐, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술파모일, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 디-저급 알킬술파모일, 카르바모일, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬카르바모일, 또는 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 디-저급 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R7 및 R8이 인접하는 질소 원자와 하나 되어 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 나타냄], (vii) -C(=W)NR9R10[식 중, W는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R9 및 R10은 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알콕시, 아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알케닐, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알카노일, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 또는 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10이 인접하는 질소 원자와 하나 되어 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 나타냄], (viii) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, (ix) 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, (x) 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, (xi) 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, (xii) 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, (xiii) 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, (xiv) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술파닐, (xv) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술피닐, (xvi) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술포닐, (xvii) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술파모일, (xviii) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 디-저급 알킬술파모일, (xix) -C(=C(CN)2)R13(식 중, R13은 저급 알킬을 나타냄), 및 (xx) -C(=NOR14)R15(식 중, R14는 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, R15는 저급 알킬을 나타냄)로 이루어지는 군을 의미하고,
치환기 B는 시아노; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파닐; 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아르알킬옥시; -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬, 아르알킬, 아릴, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아로일, 저급 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타냄); 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; 및 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미하고,
치환기 C는 시아노; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파닐; 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아르알킬옥시; -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐); 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미하고,
치환기 D는 옥소; 시아노; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파닐; 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아르알킬옥시; -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐); 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미함]
(4) R1A가 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬인 (3)에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1A가 저급 알킬인 (3)에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(6) R1A가 tert-부틸인 (3)에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(7) R2A가 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬인 (3) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(8) R2A가 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기인 (3) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(9) 지방족 복소환기가 산소 함유 지방족 복소환기인 (8)에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(10) 지방족 복소환기가 하기 화학식 X로 표시되는 지방족 복소환기인 (8)에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(식 중, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타냄)
(11) R2A가 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로헥실, 또는 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 4-테트라히드로피라닐인 (3) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(12) R3A가 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 아릴인 (3) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(13) R3A가 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기인 (3) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(14) R3A가 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 비닐인 (3) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(15) 치환기군 A가 시아노, -COR6(식 중, R6은 상기와 동일한 의미를 가짐), -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 이루어지는 군인 (3) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(16) 치환기군 A가 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 이루어지는 군인 (3) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(17) n이 1인 (3) 내지 (16) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(18) (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
(19) (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 CB2 수용체 조절제.
(20) 작동제인 (19)에 기재된 조절제.
(21) (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 동통의 치료 및/또는 예방제.
(22) (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 CB2 수용체 조절 방법.
(23) 조절 방법이 작동 방법인 (22)에 기재된 방법.
(24) (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 동통의 치료 및/또는 예방 방법.
(25) CB2 수용체 조절제의 제조를 위한 (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(26) 조절제가 작동제인 (25)에 기재된 용도.
(27) 동통의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 (3) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 CB2 수용체 조절제(예를 들면 CB2 수용체 작동제 등) 등이 제공된다. 또한, CB2 수용체 조절 작용을 갖고, 예를 들면 CB2 수용체 작동제, 동통의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규한 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 (I)라고 한다. 다른 화학식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I 및 IA의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술파모일, 디-저급 알킬술파모일, 저급 알킬카르바모일 및 디-저급 알킬카르바모일의 저급 알킬 부분으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 디-저급 알킬술파모일 및 디-저급 알킬카르바모일의 2개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
저급 알케닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬, 및 시클로알킬카르보닐 및 시클로알킬술포닐의 시클로알킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아르알킬, 및 아르알킬카르보닐, 아르알킬술포닐 및 아르알킬옥시의 아르알킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 아르알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴, 및 아로일 및 아릴술포닐의 아릴 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
축합 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들면 탄소수 8 내지 12의 상기한 아릴과 시클로알킬이 축합한 탄화수소기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 인데닐, 인다닐, 디히드로나프탈레닐, 테트라히드로나프탈레닐, 디히드로아줄레닐, 테트라히드로아줄레닐, 벤조시클로부테닐, 벤조시클로헵테닐, 벤조시클로옥타닐 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 1-옥소-테트라히드로티오페닐, 1,1-디옥소-테트라히드로티오페닐, 1-옥소-테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피라닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐, 옥세타닐, [1,4]디옥세파닐, 7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미디닐, 1,2-디히드로피리딜 등을 들 수 있다.
산소 함유 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 상기 지방족 복소환기 중의 산소 원자를 함유하는 지방족 복소환기를 들 수 있고, 보다 구체적으로는 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로벤조디옥사닐, 옥세타닐, [1,4]디옥세파닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 피리도피리미디닐, 디히드로피리도피리미디닐, 7,8-디히드로피리도-5H-피리미디닐, 피리도피라지닐, 디히드로피리도피라지닐 등을 들 수 있다.
인접하는 질소 원자와 하나 되어 형성되는 질소 함유 복소환기로서는, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(상기 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있을 수 있음), 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 축환성 북소환기(상기 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있을 수 있음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 및 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의 (1) 할로겐, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) -ORa(식 중, Ra는 수소 원자, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C2-11 알카노일 또는 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-15 아로일을 나타냄), (5) -CORb[식 중, Rb는 수소 원자, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 히드록시, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬옥시, 또는 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴옥시를 나타냄], (6) -NRcRd[식 중, Rc 및 Rd는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시, 아미노, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬아미노, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 알킬아미노, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C2-10 알케닐, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C2-11 알카노일, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C4-9 시클로알킬카르보닐, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C8-17 아르알킬카르보닐, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-15 아로일, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시카르보닐, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬술포닐, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬술포닐, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬술포닐, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴술포닐, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬술파모일, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 알킬술파모일, 카르바모일, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬카르바모일 또는 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd가 인접하는 질소 원자와 하나 되어 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 나타냄], (7) -C(=V)NReRf[식 중, V는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Re 및 Rf는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알콕시, 아미노, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬아미노, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 알킬아미노, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C2-10 알케닐, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴, 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기를 나타내거나, 또는 Re 및 Rf가 인접하는 질소 원자와 하나 되어 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 나타냄], (8) 하기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, (9) 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, (10) -S(=O)mgRg(식 중, mg는 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rg는 수소 원자, 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬 또는 하기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴을 나타냄), (11) 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 저급 알킬술파모일, (12) 하기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 저급 알킬술파모일 등을 들 수 있다.
여기서, 치환기 P는 할로겐; 히드록시; 할로겐, 히드록시 및 C1-10 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알콕시; C7-16 아르알킬옥시; -NRhRi(식 중, Rh 및 Ri는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C7-16 아르알킬, C6-14 아릴, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알킬술포닐 또는 C6-14 아릴술포닐을 나타냄); 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; C3-8 시클로알킬; 술파닐; C1-10 알킬술파닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미하고,
치환기 Q는 할로겐; 히드록시; C1-10 알콕시; C7-16 아르알킬옥시; -NRhRi(식 중, Rh 및 Ri는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐); 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; C3-8 시클로알킬; 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 할로겐, 히드록시 및 C1-10 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-10 알킬; 술파닐 및 C1-10 알킬술파닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미하고,
치환기 R은 옥소; 할로겐; 히드록시; C1-10 알콕시; C7-16 아르알킬옥시; -NRhRi(식 중, Rh 및 Ri는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐); 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; C3-8 시클로알킬; 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 할로겐, 히드록시 및 C1-10 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-10 알킬; 술파닐 및 C1-10 알킬술파닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미한다.
치환기를 가질 수 있는 비닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬 및 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의, (1) 할로겐, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) -ORa(식 중, Ra는 상기와 동일한 의미를 가짐), (5) -CORb(식 중, Rb는 상기와 동일한 의미를 가짐), (6) -NRcRd(식 중, Rc 및 Rd는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐), (7) -C(=V)NReRf(식 중, V, Re 및 Rf는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐), (8) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, (9) 상기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, (10) 상기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬, (11) 상기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴, (12) 상기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, (13) -S(=O)mgRg(식 중, mg 및 Rg는 상기와 동일한 의미를 가짐), (14) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 C2-10 알케닐, (15) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬술파모일, (16) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 알킬술파모일, (17) -C(=C(CN)2)Rx(식 중, Rx는 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬을 나타냄), (18) -C(=NORy)Rz(식 중, Ry는 수소 원자 또는 C1-10 알킬을 나타내고, Rz는 C1-10 알킬을 나타냄) 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 축합 방향족 탄화수소기 및 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의, (1) 할로겐, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 옥소, (5) -ORa(식 중, Ra는 상기와 동일한 의미를 가짐), (6) -CORb(식 중, Rb는 상기와 동일한 의미를 가짐), (7) -NRcRd(식 중, Rc 및 Rd는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐), (8) -C(=V)NReRf(식 중, V, Re 및 Rf는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐), (9) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, (10) 상기 치환기 R로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, (11) 상기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C7-16 아르알킬, (12) 상기 치환기 Q로 치환될 수 있는 C6-14 아릴, (13) 상기 치환기 Q로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, (14) -S(=O)mgRg(식 중, mg 및 Rg는 상기와 동일한 의미를 가짐), (15) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 C1-10 알킬술파모일, (16) 상기 치환기 P로 치환될 수 있는 디-C1-10 알킬술파모일 등을 들 수 있다.
상기 치환기의 정의에서 예시한 C1-10 알킬, 및 C2-11 알카노일, C1-10 알콕시, C1-10 알콕시카르보닐, C1-10 알킬아미노, 디-C1-10 알킬아미노, C1-10 알킬술포닐, C1-10 알킬술파모일, 디-C1-10 알킬술파모일, C1-10 알킬카르바모일, 디-C1-10 알킬카르바모일 및 C1-10 알킬술파닐의 C1-10 알킬 부분은, 예를 들면 상기 저급 알킬의 예시에서 들었던 기가 예시되고, 디-C1-10 알킬아미노, 디-C1-10 알킬술파모일 및 디-C1-10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C1-10 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수도 있다. C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 시클로알킬옥시, C4-9 시클로알킬카르보닐 및 C3-8 시클로알킬술포닐의 C3-8 시클로알킬 부분은, 예를 들면 상기 시클로알킬의 예시에서 들었던 기가 예시되고, C6-14 아릴, 및 C7-15 아로일, C6-14 아릴옥시 및 C6-14 아릴술포닐의 C6-14 아릴 부분은, 예를 들면 상기 아릴의 예시에서 들었던 기가 예시된다. C2-10 알케닐, 방향족 복소환기, 지방족 복소환기, 인접하는 질소 원자와 하나 되어 형성되는 질소 함유 복소환기 및 할로겐은, 각각 예를 들면 상기 저급 알케닐, 상기 방향족 복소환기, 상기 지방족 복소환기, 상기 인접하는 질소 원자와 하나 되어 형성되는 질소 함유 복소환기 및 상기 할로겐의 예시에서 들었던 기가 예시된다. C7-16 아르알킬, 및 C7-16 아르알킬옥시, C8-17 아르알킬카르보닐 및 C7-16 아르알킬술포닐의 아르알킬 부분은 상기 아르알킬의 예시에서 들었던 기가 예시된다.
화합물 (I)의 각 기에 있어서,
R1로서는, 예를 들면 할로겐, 히드록시 및 C1-10 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 알킬이 바람직하고, C1-10 알킬 등이 보다 바람직하다. 보다 구체적으로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-헥실, 2-메틸-2-헥실, 3-에틸-3-헥실 등이 바람직하고, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-헥실, 2-메틸-2-헥실, 3-에틸-3-헥실 등의 4급 탄소를 갖는 C1-10 알킬기가 바람직하고, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필 등이 보다 바람직하고, tert-부틸 등이 더욱 바람직하다.
R2로서는, 예를 들면 시클로알킬, 지방족 복소환기 등이 바람직하다. 상기 시클로알킬로서는, 예를 들면 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 바람직하고, 시클로헥실 등이 보다 바람직하다. 상기 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, [1,4]디옥세파닐 등이 바람직하고, 테트라히드로-2H-피라닐 등이 보다 바람직하다. 이들 시클로알킬 및 지방족 복소환기는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기로서는, 예를 들면 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬, 옥소 등이 바람직하고, 구체적으로는 예를 들면 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 옥소 등이 바람직하고, 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 히드록시, 메톡시, 메틸, 옥소 등이 보다 바람직하다.
R3으로서는, 예를 들면 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기 등이 바람직하고, 상기 치환기로서는, 예를 들면 시아노, -COR6(식 중, R6은 상기와 동일한 의미를 가짐), -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 등이 바람직하고, -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 등이 보다 바람직하고, -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 등이 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면 치환기를 가질 수 있는 페닐, 치환기를 가질 수 있는 피리딜, 치환기를 가질 수 있는 티에닐, 치환기를 가질 수 있는 옥사졸릴, 치환기를 가질 수 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수 있는 피리미디닐 등이 바람직하고, 이들 치환기로서는, 예를 들면 시아노, C2-11 알카노일, 지방족 복소환 카르보닐, C1-10 알킬아미노, C2-11 알카노일아미노, C1-10 알킬카르바모일, 디-C1-10 알킬카르바모일 등이 바람직하고, 이들 치환기에는 추가로 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시, 시아노, 방향족 복소환기 등의 치환기가 치환되어 있을 수도 있다.
n은, 예를 들면 1 또는 2인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.
다음으로 화합물 (I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 상기 제조법의 조건하에서 변화되거나 또는 상기 제조법을 실시하는데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예를 들면, 프로텍티브ㆍ그룹스ㆍ인ㆍ오르가닉ㆍ신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T.W.Greene)저, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
제조법 1
화합물 (I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
(식 중, X1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, Y1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 OCOR1(식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타내고, R1, R2, R3 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1
화합물 (a-3)은 화합물 (a-1)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-2)와 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재하, 및/또는 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 150 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-1)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 대응하는 아릴 유도체, 방향족 복소환 유도체 또는 비닐 유도체와 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 스틸 커플링(Still Coupling) 반응[예를 들면, 부리텐ㆍ케미컬ㆍ소사이어티ㆍ재팬(Bull. Chem. Soc. Jpn.), 60권, p.767(1978년) 등]에 가하거나, 또는 대응하는 아실할라이드 또는 산 무수물과의 프리델ㆍ크래프트(Friedel-Crafts) 반응[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.799, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등]에 가하고, 필요에 따라 생성물의 아세틸기를 할로겐화[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.345, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등]함으로써 얻을 수도 있다. 화합물 (a-2)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1332, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (a-5)는 화합물 (a-3)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-4 a)와 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 20 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-4a)는 시판품으로서 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1106, 1120, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
또한, 화합물 (a-5)는 화합물 (a-3)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-4b)와 용매 중, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 적당한 축합제의 존재하, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 20 당량의 첨가제의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
축합제로서는, 예를 들면 1,3-디시클로헥산카르보디이미드(DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC), EDC의 염산염 등을 들 수 있다. 첨가제로서는, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ1 수화물(HOBtㆍH2O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 3
화합물 (I)는 화합물 (a-5)를 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 아세트산암모늄 또는 트리플루오로아세트산암모늄과 무용매로 또는 용매 중, 실온과 200 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는 화합물 (I)는 화합물 (a-5)를 트리플루오로아세트산암모늄 중에서 처리함으로써 얻어진다.
용매로서는, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 2
화합물 (I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, X2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타내고, X1, R1, R2, R3 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1
화합물 (a-7)은 화합물 (a-1)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-6)과 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재하, 및/또는 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 150 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-6)은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 실험 화학 강좌, 제5판, 14권, p.400, 마루젠 가부시끼가이샤(2005년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (I)는 화합물 (a-7)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-8)과 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재하, 및/또는 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 150 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-8)은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.361, 1793, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 3
화합물 (I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
[식 중, M1은 B(ORma)(ORmb)(식 중, Rma 및 Rmb는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 Rma와 Rmb가 하나 되어 메틸로 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌을 나타냄) 또는 SnRmcRmdRme(식 중, Rme, Rmd 및 Rme는 동일하거나 상이하고, C1-6 알킬 또는 페닐을 나타냄)를 나타내고, P는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질, 3,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸디메틸실릴 등의 보호기를 나타내고, X2, R1, R2, R3 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정 1
화합물 (a-11)은, 예를 들면 US5039691에 기재된 방법과 동일하게 하여 얻을 수 있다. 즉, 화합물 (a-11)은 화합물 (a-9)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-10)과, 무용매로 또는 용매 중, -10 ℃와 150 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-9)는 시판품으로서, 또는 대응하는 니트릴 화합물을 염화수소로 처리함으로써 얻을 수 있다(저어널ㆍ오브ㆍ디ㆍ아메리칸ㆍ케미컬ㆍ소사이어티(J. Am. Chem. Soc.), 68권, p.2738(1946년) 등). 또한, 화합물 (a-10)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (a-12)는 화합물 (a-11)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 요오드와 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다. 물과 1,4-디옥산의 혼합 용매(1:1)가 바람직하다.
공정 3
화합물 (a-13)은 화합물 (a-12)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 아황산나트륨으로, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 96시간 처리함으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다. 물과 에탄올의 혼합 용매가 바람직하다.
공정 4
화합물 (a-14)는 화합물 (a-13)을 이용하고, 제조법 2의 공정 2와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 5
화합물 (I)는 화합물 (a-14)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (a-15)와 용매 중, 바람직하게는 0.001 내지 1 당량의 팔라듐 촉매의 존재하, 필요에 따라 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-15)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 실험 화학 강좌, 제5판, 18권, p.95, 183, 마루젠 가부시끼가이샤(2004년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 원자에 포스핀 배위자가 배위한 화합물을 들 수 있고, 팔라듐 근원으로서 예를 들면 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 그의 클로로포름 부가물 등을 들 수 있다. 포스핀 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, o-톨릴포스핀 등을 들 수 있고, 이들을 상기 팔라듐 근원에 대하여 1 내지 10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 시판 시약을 이용할 수도 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다. 물과 1,4-디옥산의 혼합 용매가 바람직하다.
또한, R3이 치환기를 가질 수 있는 비닐인 경우에는 화합물 (a-14)와 R3에 대응하는 비닐 화합물을 상기와 동일한 팔라듐 촉매와 염기의 존재하에서 반응시킴으로써도 얻을 수 있다(Heck 반응).
공정 6
화합물 (a-16)은 화합물 (a-13)을 이용하고, 예를 들면 프로텍티브ㆍ그룹스ㆍ인ㆍ오르가닉ㆍ신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T.W.Greene)저, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 보호기의 도입 방법에 따라서 얻을 수 있다.
공정 7
화합물 (a-17)은 화합물 (a-16)을 이용하고, 상기 공정 5와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 8
화합물 (I)는 화합물 (a-17)을 예를 들면 프로텍티브ㆍ그룹스ㆍ인ㆍ오르가닉ㆍ신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T.W.Greene)저, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법에 따라서 보호기를 제거한 후, 상기 공정 4와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조법 4
화합물 (I) 중, R3에 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐을 갖는 화합물 (I-C), 카르복시를 갖는 화합물 (I-D), -CONR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)을 갖는 화합물 (I-E), 및 -CSNR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)을 갖는 화합물 (I-F)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, A는 R3의 정의 중의 아릴 부분, 축합 방향족 탄화수소 부분, 방향족 복소환 부분 또는 비닐 부분을 나타내고, R6a는 COR6a에서 상기 R3의 정의 중의 치환기로서의 저급 알콕시카르보닐 부분, 아르알킬옥시카르보닐 부분 또는 아릴옥시카르보닐 부분을 나타내고, R9, R10, R1, R2 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1
화합물 (I-C)는 제조법 1 내지 3에서 얻어지는 화합물 (I-A)를 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 R6aH(식 중, R6a는 상기와 동일한 의미를 가짐)와 용매 중, 바람직하게는 0.001 내지 1 당량의 팔라듐 촉매 및 바람직하게는 1 내지 100 당량의 염기의 존재하, 일산화탄소 가스 분위기하에서 -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 원자에 포스핀 배위자가 배위한 화합물을 들 수 있고, 팔라듐 근원으로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 그의 클로로포름 부가물 등을 들 수 있다. 포스핀 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, o-톨릴포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 디-tert-부틸디페닐포스핀 등을 들 수 있고, 이들을 상기 팔라듐 근원에 대하여 1 내지 10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐ㆍ디클로로메탄 1/1 부가물 등의 시판 시약을 이용할 수도 있다. 아세트산팔라듐과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 조합하여 (1:1) 이용하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (I-D)는 화합물 (I-C)를 물을 포함하는 용매 중, 바람직하게는 1 내지 100 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 처리함으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들 용매와 물과의 혼합 용매가 이용된다.
공정 3
화합물 (I-D)는 또한 제조법 1 내지 3에서 얻어지는 화합물 (I-B)를 이용하고, 상기 공정 2와 동일하게 하여 얻을 수도 있다.
공정 4
화합물 (I-E)는 화합물 (I-D)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-19)와 용매 중, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 적당한 축합제의 존재하, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 20 당량의 첨가제의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-19)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1332, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면 DCC, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, EDC, EDC의 염산염 등을 들 수 있다. 첨가제로서는, 예를 들면 HOBtㆍH2O, DMAP 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 5
화합물 (I-F)는 화합물 (I-E)를 이용하고, 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1827, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년) 등]에 따라서 얻을 수 있다. 즉, 화합물 (I-F)는 화합물 (I-E)를 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 20 당량의 염기의 존재하, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 예를 들면 로손 시약, 오황화이인 등의 황화제로 0 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 처리함으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, THF, DME, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 5
화합물 (I) 중, R3이 치환기를 갖는 비닐이고, 상기 치환기가 COR6a(식 중, R6a는 상기와 동일한 의미를 가짐)인 화합물 (Ia), 상기 치환기가 COOH인 화합물 (Ib), 상기 치환기가 CONR9R10(식 중 R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)인 화합물 (Ic) 및 상기 치환기가 CSNR9R10(식 중 R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)인 화합물 (Id)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
[식 중, R3aa 및 R3ab는 R3의 정의에 있어서의 치환기를 가질 수 있는 비닐 중의 비닐 부분에 결합한 치환기를 나타내고, R1, R2, R6a, R9, R10, n 및 X2는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정 1
화합물 (a-21)은, 예를 들면 실험 화학 강좌, 제5판, 18권, p.381, 마루젠 가부시끼가이샤(2004년) 등에 기재된 방법에 따라서 얻을 수 있다. 즉, 화합물 (a-21)은 제조법 3에서 얻어지는 화합물 (a-13)을 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (a-20)과, 용매 중, 바람직하게는 0.001 내지 1 당량의 팔라듐 촉매의 존재하, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-20)은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1017, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 원자에 포스핀 배위자가 배위한 화합물을 들 수 있고, 팔라듐 근원으로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 그의 클로로포름 부가물 등을 들 수 있다. 포스핀 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센, o-톨릴포스핀 등을 들 수 있고, 이들을 상기 팔라듐 근원에 대하여 1 내지 10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 시판 시약을 이용할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (Ia)는 화합물 (a-21)을 이용하고, 제조법 2의 공정 2와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 3
화합물 (Ib)는 화합물 (Ia)를 이용하고, 제조법 4의 공정 2와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 4
화합물 (Ic)는 화합물 (Ib) 및 화합물 (a-19)를 이용하고, 제조법 4의 공정 4와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 5
화합물 (Id)는 화합물 (Ic)를 이용하고, 제조법 4의 공정 5와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조법 6
화합물 (I) 중, R3에 치환기로서 COR6b(식 중, R6b는 상기 R6의 정의 중의 수소 원자를 제외하는 기를 나타냄)를 갖는 화합물 (I-G), R3에 치환기로서 CH(OH)R6b(식 중, R6b는 상기와 동일한 의미를 갖지만, CH(OH)R6b는 R3의 치환기로서 정의된 기 중 1개를 나타냄)를 갖는 화합물 (I-H) 및 R3에 C(OH)R6bR6c(식 중, R6b는 상기와 동일한 의미를 갖고, R6c는 상기 R6b와 동일한 의미를 갖지만, C(OH)R6bR6c는 R3의 치환기로서 정의된 기 중 1개를 나타냄)를 갖는 화합물 (I-I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, R1, R2, R6b, R6c, n 및 A는 각각 상기와 동일한 의미를 갖고, X3은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타냄)
공정 1
화합물 (I-G)는 제조법 1 내지 3 등에서 얻어지는 화합물 (I-B)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 그리냐르 시약[화합물 (a-22)] 또는 유기 리튬 시약[화합물 (a-23)]과, 용매 중, -90 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시키고, 이어서, 필요보다 과잉량의 산의 존재하, 가수분해를 행함으로써 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 염산, 황산 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, THF, DME, 헥산디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
유기 리튬 시약 및 그리냐르 시약은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 12권, p.43, 62, 마루젠 가부시끼가이샤(1976년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (I-H)는 화합물 (I-G)를 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.461, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년) 등]에 따라서, R3의 카르보닐기를 환원함으로써 얻을 수 있다.
공정 3
화합물 (I-I)는 화합물 (I-G)를 상기 공정 1과 동일하게, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 그리냐르 시약[화합물 (a-24)] 또는 유기 리튬 시약[화합물 (a-25)]와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
제조법 7
화합물 (I) 중, R3에 치환기로서 NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)을 갖는 화합물 (I-K)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, X4는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내고, R1, R2, R7, R8, n 및 A는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1
화합물 (I-K)는 제조법 1 내지 3 등에서 얻어지는 화합물 (I-J)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (a-26)과, 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 1 당량의 팔라듐 촉매의 존재하, 필요에 따라서 0.001 내지 1 당량의 포스핀 화합물의 존재하, -20 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-26)은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1332, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 그의 클로로포름 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐ㆍ디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다. 포스핀 화합물로서는, 예를 들면 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, o-톨릴포스핀, 트리부틸포스핀, 디-tert-부틸디페닐포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 8
화합물 (I) 중, R3에 치환기로서 NH2, NHR7a(식 중, R7a는 상기 R7의 정의 중에서 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬 또는 치환기를 가질 수 있는 아르알킬을 나타냄), NR7a 2(식 중, R7a는 상기와 동일한 의미를 가짐), NHR7b(식 중, R7b는 상기 R7의 정의 중에서 치환기를 가질 수 있는 저급 알카노일, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 아로일, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술파모일, 치환기를 가질 수 있는 디-저급 알킬술파모일, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 가질 수 있는 디-저급 알킬카르바모일을 나타냄), NR7b 2(식 중, R7b는 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 NR7aR7b(식 중, R7a 및 R7b는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)를 갖는 화합물 (I-M), (I-N), (I-O), (I-P), (I-Q) 및 (I-R)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
[식 중, R1, R2, R7a, R7b, n, X2 및 A는 각각 상기와 동일한 의미를 갖고, R7aa는 상기 R7a의 정의 중에서 말단의 탄소수가 1개 적은 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내고, Y2는 염소 원자, 브롬 원자 또는 OR7b(식 중, R7b는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타냄]
공정 1
화합물 (I-M)은 화합물 (I-L)을 이용하고, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1522, 마루젠 가부시끼가이샤(1978년)에 기재된 방법에 따라서 니트로기를 환원함으로써 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (I-N) 및/또는 (I-O)는 화합물 (I-M)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-27)과, 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 20 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-27)은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.331, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DMAP 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
또한 다른 방법으로서, 화합물 (I-N) 및/또는 (I-O)는 화합물 (I-M)을 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (a-28)과, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제 및 바람직하게는 1 내지 10 당량의 산의 존재하, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
화합물 (a-28)은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.636, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
추가로 또한, 화합물 (I-N) 중 R7a가 메틸인 화합물은 화합물 (I-M)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 클로로포름산메틸과 반응시킨 후, 얻어진 화합물을 수소화리튬알루미늄 등을 이용하여 환원함으로써 얻을 수도 있다.
공정 3
화합물 (I-P) 및/또는 (I-Q)는 화합물 (I-M)을 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (a-29)와, 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 20 당량의 염기의 존재하, -10 ℃와 150 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-29)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.1106, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DMAP 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 4
화합물 (I-R)은 화합물 (I-N)을 이용하고, 상기 공정 3과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조법 9
화합물 (I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, R1, R2, R3, X4 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1
화합물 (a-31)은 제조법 3의 공정 4에서 얻어지는 화합물 (a-14)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 비스(피나콜레이트)디보란(화합물 (a-30))과 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 1 당량의 팔라듐 촉매의 존재하, 용매 중, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 원자에 포스핀 배위자가 배위한 화합물을 들 수 있고, 팔라듐 근원으로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 그의 클로로포름 부가물 등을 들 수 있다. 포스핀 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, o-톨릴포스핀 등을 들 수 있고, 이들을 상기 팔라듐 근원에 대하여 1 내지 10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또한 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 등의 시판 시약을 이용할 수도 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (I)는 화합물 (a-31)을 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (a-32)와 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 1 당량의 팔라듐 촉매의 존재하, 용매 중, -10 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (a-32)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 14권, p.335, 369, 마루젠 가부시끼가이샤(1977년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 원자에 포스핀 배위자가 배위한 화합물을 들 수 있고, 팔라듐 근원으로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 및 그의 클로로포름 부가물 등을 들 수 있다. 포스핀 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, o-톨릴포스핀 등을 들 수 있고, 이들을 상기 팔라듐 근원에 대하여 1 내지 10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 등의 시판 시약을 이용할 수도 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 10
화합물 (I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, R1, R2, R3, M1, X4 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 갖고, X5는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메톡시, 에톡시 등의 이탈기를 나타냄)
공정 1
화합물 (a-34)는 제조법 3의 공정 4에서 얻어지는 화합물 (a-14)를 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 그리냐르 시약 또는 유기 리튬 시약과 용매 중, -78 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시키고, 이어서 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (a-33)과 -78 ℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
유기 리튬 시약 및 그리냐르 시약은 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, 신실험 화학 강좌, 제4판, 12권, p.43, 62, 마루젠 가부시끼가이샤(1976년) 등] 또는 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, THF, DME, 헥산디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (I)는 화합물 (a-34)를 이용하고, 제조법 3 공정 5와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조법 11
화합물 (I)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
(식 중, R1, R2, R3, M1, X4, X5, P 및 n은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정 1
화합물 (a-35)는 제조법 3의 공정 6에서 얻어지는 화합물 (a-16)을 이용하고, 제조법 10의 공정 1과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (a-17)은 화합물 (a-35)를 이용하고, 제조법 10의 공정 2와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
공정 3
화합물 (I)는 화합물 (a-17)을 이용하고, 제조법 3의 공정 8과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
화합물 (I)에 있어서의 R1, R2 또는 R3에 포함되는 관능기의 변환은 공지된 방법[예를 들면, 컴프리헨시브ㆍ오르가닉ㆍ트랜스포메이션즈 제2판(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R. C. 라로크(Larock)저, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년) 등에 기재된 방법]으로 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 통해서 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하는 것 없이 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 및 (IA) 중에는 기하 이성질체, 광학 이성질체 등의 입체 이성질체, 호변 이성질체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은 이들을 포함시켜 전체 가능한 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I)의 염을 얻고자 할 때, 화합물 (I)가 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있고, 또한, 유리된 형태로 얻어질 때에는 화합물 (I)를 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 (IA) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 것도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해서 얻어지는 화합물 (I) 및 (IA)의 구체예를 표 1 내지 표 25에 나타내었다. 다만, 본 발명의 화합물은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
다음으로, 대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대해서 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1 칸나비노이드 CB1 및 CB2 수용체 결합 작용([ 3 H]CP55940 결합 실험)
시험은 Hillard 등의 방법[더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ파마콜로지ㆍ앤드ㆍ익스페리멘탈ㆍ세라퓨틱스(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 제289권, p.1427(1999년)]에 준하여 행하였다. CB1 수용체에 대한 결합 실험에는 래트 전뇌막 표본을 CB2 수용체에 대한 결합 실험에는 래트 비장막 표본을 제조하여 이용하였다. 막 표본(전뇌: 최종 농도 0.5 mgㆍ단백질/mL, 비장: 최종 농도 2 mgㆍ단백질/mL)을 피검 화합물 및 [3H]CP55940(PerkinElmer사 제조)[(-)-시스-3-[2-히드록시-[3,5-3H]-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트랜스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올](최종 농도 0.5 nmol/L)과 함께, 0.1％ 소혈청 알부민을 포함하는 검정 완충액(50 mmol/L Tris-HCl 완충액(pH7.4), 1 mmol/L EDTA 및 3 mmol/L MgCl2) 중에서, 25 ℃에서 1시간 인큐베이션한 후, 1％ 폴리에틸렌이민으로 처리한 글라스 필터 GF/C(Whatman사 제조)를 이용하여 여과하였다. 글라스 필터를 0.2％ 소혈청 알부민을 포함하는 검정 완충액으로 세정 후, 액체 섬광 계수기(TRI-CARB 270OTR, Packard사 제조)를 이용하여 글라스 필터 상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합량은 10 μmol/L WIN-55215-2(Tocris사 제조)[(R)-(+)-[2,3-디히드로-5-메틸-3-(4-모르폴리닐메틸)피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-일]-1-나프타레닐메타논] 존재하에서의 결합량으로 하고, 총 결합량과 비특이적 결합량과의 차를 특이적 결합량으로 하였다. 특이적 결합에 대한 피검 화합물의 50％ 저해 농도(IC50 값)를 구하여, 이것과 [3H]CP55940 결합의 Kd 값으로부터 피검 물질의 Ki 값을 산출하였다.
그 결과, 화합물 28, 32, 42, 47, 48, 49, 65, 66, 70, 72, 76, 77, 82, 83, 84, 85, 90, 92, 102, 133, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 187, 188, 204, 205, 206, 207, 208, o, p 및 q의 CB2 수용체에 대한 Ki 값은＜1 μmol/L이었다. 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 CB2 수용체에 대하여 친화성을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 CB2 수용체에 대한 Ki 값은 CB1 수용체에 대한 Ki 값보다 작은 값을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 CB2 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 나타내었다.
시험예 2 인간 CBS 수용체를 통한 GTPγS 결합 실험
시험은 Hillard 등의 방법[더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ파마콜로지ㆍ앤드ㆍ익스페리멘탈ㆍ세라퓨틱스(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 제289권, p.1427(1999년)]에 준하여 행하였다. 막 표본은 인간 CB2 수용체[네이처(Nature), 제365권, p.61-65(1993년)]를 안정 발현시킨 CHO-K1 세포로부터 막 분획을 제조하여 이용하였다. 막 표본(최종 농도 40 μgㆍ단백질/mL)을 피검 화합물 및 [35S]GTPγS(PerkinElmer사 제조)(최종 농도 0.05 nmol/L)와 함께, 20 μmol/L 구아노신 5'-이인산(GDP)을 포함하는 검정 완충액[50 mmol/L Tris-HCl 완충액(pH 7.4), 100 mmol/L NaCl, 1 mmol/L EDTA, 3 mmol/L MgCl2, 0.1％ 소혈청 알부민] 중에서 30 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 글라스 필터 GF/B(Whatman사 제조)를 이용하여 여과하였다. 글라스 필터를 검정 완충액으로 세정한 후, 액체 섬광 계수기(TRI-CARB 270OTR, Packard사 제조)로 글라스 필터 상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합량은 10 μmol/L GTPγS 존재하에서의 결합량으로 하고, 총 결합량과 비특이적 결합량과의 차를 특이적 결합량으로 하였다. 피검 화합물 비존재하에서의 특이적 결합량에 대한 피검 화합물 존재하에서의 특이적 결합량의 증가율을 피검 화합물의 아고니스트 활성으로 하였다. 피검 화합물의 최대 작용의 50％를 나타내는 농도(EC50 값)는 농도-응답 데이터로부터 비선형 회귀 분석을 하여 산출하였다. 피검 화합물의 최대 작용의 백분율(Emax 값)은 동시에 측정한 CP55940(Tocris사 제조)의 최대 작용을 100％로 하여 산출하였다.
화합물 42, 38, 48, 49, 65, 66, 70, 72, 76, 77, 82, 83, 85, 102, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 204, 205, 206 및 208의 EC50 값은 ＜1 μmol/L이고, Emax 값은 ＞30％였다. 이들 화합물이 CB2 수용체에 대하여 아고니스트 활성을 갖는 것이 확인되었다. 즉, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 CB2 수용체에 대하여 아고니스트 활성을 갖는다고 생각되었다.
이상에 의해, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 CB2 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖고, CB2 수용체 작동제로서 유용한 것이 나타났다. 따라서, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 CB2 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각되었다.
CB2 수용체 작동제가 항염증약으로서[네이처(Nature), 제365권, p.61(1993년); 브리티시ㆍ저널ㆍ오브ㆍ파마콜로지(British Journal of Pharmacology), 제139권, p.775(2003년)], 또한, 동통[페인(Pain), 제93권, p.239(2001년); 프로시딩스ㆍ오브ㆍ더ㆍ내셔널ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언스ㆍ오브ㆍ더ㆍ유나이티드ㆍ스테이츠ㆍ오브ㆍ아메리카(Proceedings of the National Academy of Sciencc of the United States of America), 제102권, p.3093(2005년); 유로피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(European Journal of Neuroscience), 제17권, p.2750(2003년); 유로피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(European Journal of Neuroscience), 제22권, p.371(2005년); 유로피언ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(European Journal of Neuroscience), 제23권, p.1530(2006년)], 소양(WO2002/065997; WO2003/035109; WO2003/070277; WO2006/046778), 골조송증[프로시딩스ㆍ오브ㆍ더ㆍ내셔널ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언스ㆍ오브ㆍ더ㆍ유나이티드ㆍ스테이츠ㆍ오브ㆍ아메리카(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America), 제103권, p.696(2006년)] 등의 질환의 치료제로서 유효한 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 동통(예를 들면 신경 인성 동통, 삼차 신경통, 당뇨병성 동통, 대상 포진후 신경통, 신경 인성 요통, HIV 관련통, 섬유근통, 암성 동통, 염증성 동통, 급성통, 만성통, 수술후 동통, 발치후 급성 동통, 만성 근골격통, 침해성 동통, 심인성 동통, 월경통 등), 편두통, 소양, 염증, 알레르기, 면역 부전, 자기 면역 질환, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 다발성 경화증, 천식(기도 염증성 세포 침윤, 기도 과민성 항진, 기관지 수축, 점액 분비 항진 등), 만성 폐색성 폐질환, 폐기종, 폐섬유증, 기침, 알레르기성 비염, 피부염, 아토피성 피부염, 동맥 경화, 녹내장, 식욕 부진, 골조송증 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각되었다.
시험예 3 교액성 신경 손상 래트(chronic constriction nerve injury rat)에 있어서의 화합물의 동통 억제 작용
Mosconi and Kruger 등의 방법[페인(Pain), 1996년, 제64권, p37-57]을 일부 변형하여, 교액성 신경 손상 래트를 제조하였다.
웅성 Crl:CD(SD) 래트를 이용하고, 펜토바르비탈 마취 하에서 좌후지의 좌골 신경을 박리하여, 박리 부분에 길이 2 mm의 폴리에틸렌 튜브(상품명: Intramedic, 크기: PE-60, Becton Dickinson사 제조)를 덮어 씌웠다. 수술 후 14 내지 21일째에 래트를 하부에 금속 메쉬를 세팅한 아크릴제의 4연 케이지(폭 900×깊이 210×높이 140 mm)에 넣고, 적어도 20분간 환경에 익숙해진 후, 통증의 평가를 행하였다.
통증의 평가는 폰 프레이 필라멘트(von Frey filament, 상품명: touch test sensory evaluator, 모델 번호: model 58011, 무로마치 기카이(주) 제조)를 이용하여 행하고, 결과를 통각 역치로서 산출하였다. 즉, 자극 강도가 다른 폰 프레이 필라멘트를 교액성 신경 손상 래트의 손상측의 발뒤에 자극을 주고, 발을 움츠리는 자극 강도를 구하여, Dixon의 업다운법[애뉴얼ㆍ리뷰ㆍ오브ㆍ파마콜로지ㆍ앤드ㆍ톡시콜로지(Annual Review of Pharmacology and Toxicology), 제20권, p.441-462(1980년)]에 의해 50％ 통각 역치(Paw withdrawal threshold)(g)를 산출하였다. 또한, 정상 래트의 50％ 통각 역치는 평균 10 내지 12 g을 나타내었다.
시험 화합물의 평가에는 50％ 통각 역치가 4 g 미만인 래트를 이용하고, 시험 화합물은 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용액에 용해하여, 5 mL/kg의 용량을 경구 투여하였다. 1시간 후에 폰 프레이 필라멘트를 이용하여 통각 역치를 측정하였다.
그 결과, 화합물 65, 66, 70, 76, 83, 85, 102, 133, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 187, 188, 204, 205, 206, 207 및 208은 50 mg/kg 이하 용량에서 통각 역치의 유의한 증가 작용을 나타내었다. 즉, 이들 화합물에는 동통의 예방 및/또는 치료 효과가 있음이 확인되었다.
따라서, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 동통의 치료 및/또는 예방제로서 유용하고, 동통, 예를 들면 신경 인성 동통, 삼차 신경통, 당뇨병성 동통, 대상 포진후 신경통, 신경 인성 요통, HIV 관련통, 섬유근통, 암성 동통, 염증성 동통 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용함이 확인되었다.
화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는 치료할 때 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 예를 들면 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들면 정제 등은 유당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 예를 들면 주사제 등은 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중독도 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 한 사람당 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.05 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 한 사람당 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 대해서는 상술한 다양한 조건에 의해 변동된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예에 의해 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 실시예 및 참고예에서 이용되는 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 270 MHz 또는 300 MHz에서 측정된 것이고, 화합물 및 측정 조건에 따라서 교환성 양성자가 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상 이용되는 것을 이용하지만, br이란 외관상 폭 넓은 시그널인 것을 나타낸다.
실시예 1
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴(화합물 1)
질소 분위기하, 시클로헥산메틸아민(1.04 mL, 8.03 mmol)을 THF(15 mL)에 용해하여 -20 ℃에서 디이소프로필에틸아민(2.8 mL, 16.06 mmol)을 가하고, 이어서 3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴(1.50 g, 6.69 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하여 천천히 적하하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉하 1시간 교반한 후, 피발로일클로라이드(2.03 mL, 16.46 mmol)를 가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아르곤 분위기하에서 트리플루오로아세트산암모늄염(2.70 g, 23.7 mmol)을 가하고 140 ℃에서 15분간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=99/1→25/5)로 정제함으로써 표기 화합물 1을 얻었다(745 mg, 2.31 mmol, 수율 35％).
실시예 2
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-에틸벤즈아미드(화합물 2)
참고예 1에서 얻어지는 화합물 a(102 mg, 0.3 mmol)를 DMF 1.0 mL에 용해하여, 70％ 에틸아민 수용액(36 μL, 0.45 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(WSC·HCl)(86 mg, 0.45 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBtㆍH2O)(69 mg, 0.45 mmol)을 가하고, 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)로 정제함으로써 표기 화합물 2를 얻었다(67 mg, 0.18 mmol, 수율 60％).
실시예 3
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(3-톨릴)-1H-이미다졸(화합물 3)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 브리텐ㆍ케미컬ㆍ소사이어티ㆍ재팬(Bull. Chem. Soc., Jpn.) 제60권, p.1159(1987)에 기재된 방법에서 얻어지는 2-브로모-3'-메틸아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 3을 얻었다(67 mg, 0.22 mmol, 수율 10％).
실시예 4
2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리딘(화합물 4)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-(브로모아세틸)피리딘 브롬화수소산을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 4를 얻었다(11 mg, 0.04 mmol, 수율 2％).
실시예 5
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 5)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-2'-메톡시아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 5를 얻었다(35 mg, 0.11 mmol, 수율 4％).
실시예 6
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 6)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-3'-메톡시아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 6을 얻었다(175 mg, 0.54 mmol, 수율 21％).
실시예 7
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 7)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 7을 얻었다(0.14 g, 0.42 mmol, 수율 17％).
실시예 8
4-(4-브로모페닐)-2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸(화합물 8)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 4-브로모페나실브로마이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 8을 얻었다(2.71 g, 7.22 mmol, 수율 50％).
실시예 9
4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 9)
참고예 3에서 얻은 화합물 c(51 mg, 0.15 mmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 디에틸아민(30 μL, 0.29 mmol), WSCㆍHCl(59 mg, 0.31 mmol) 및 HOBtㆍH2O(50 mg, 0.33 mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제하고, 얻어진 조 결정을 헥산으로 재슬러리화함으로써 표기 화합물 9를 얻었다(47 mg, 0.12 mmol, 수율 80％).
실시예 10
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-일메타논(화합물 10)
디에틸아민 대신에 피페리딘을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 10을 얻었다(47 mg, 0.12 mmol, 수율 79％).
실시예 11
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-모르폴린-4-일메타논(화합물 11)
디에틸아민 대신에 모르폴린을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 11을 얻었다(51 mg, 0.12 mmol, 수율 84％).
실시예 12
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논(화합물 12)
디에틸아민 대신에 1-메틸피페라진을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 12를 얻었다(52 mg, 0.12 mmol, 수율 84％).
실시예 13
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-피페라진-1-일메타논(화합물 13)
디에틸아민 대신에 피페라진을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 13을 얻었다(21 mg, 0.051 mmol, 수율 54％).
실시예 14
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-(4-페닐피페라진-1-일)메타논(화합물 14)
디에틸아민 대신에 1-페닐피페라진을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 14를 얻었다(60 mg, 0.13 mmol, 수율 84％).
실시예 15
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메탄올(화합물 15)
참고예 2에서 얻어지는 화합물 b(112 mg, 0.293 mmol)를 THF(1.5 mL)에 용해하고, 리튬보로히드리드(20 mg, 0.92 mmol)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제함으로써 표기 화합물 15를 얻었다(96 mg, 0.29 mmol, 수율 정량적).
실시예 16
2-tert-부틸-4-(4-클로로메틸페닐)-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸(화합물 16)
실시예 15에서 얻어지는 화합물 15(102 mg, 0.31 mmol)를 진한 염산(0.5 mL)에 용해하고 50 ℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 방냉 후, 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제함으로써 표기 화합물 16을 얻었다(35 mg, 0.10 mmol, 수율 33％).
실시예 17
[4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤질]-디에틸아민(화합물 17)
실시예 16에서 얻어지는 화합물 16(35 mg, 0.10 mmol)을 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해하고, 디에틸아민(53 μL, 0.51 mmol)을 가하여 1시간 환류하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=80/20)로 정제함으로써 표기 화합물 17을 얻었다(39 mg, 0.10 mmol, 수율 98％).
실시예 18
4-(2-브로모페닐)-2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸(화합물 18)
4-브로모페나실브로마이드 대신에 2-브로모페나실브로마이드를 이용하고, 실시예 8과 동일하게 하여 표기 화합물 18을 얻었다(1.22 g, 3.25 mmol, 수율 13％).
실시예 19
[2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메탄올(화합물 19)
참고예 4에서 얻어지는 화합물 d를 이용하고, 실시예 15와 동일하게 하여 표기 화합물 19를 얻었다(82 mg, 0.25 mmol, 수율 79％).
실시예 20
2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 20)
참고예 5에서 얻어지는 화합물 e를 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 20을 얻었다(80 mg, 0.20 mmol, 수율 97％).
실시예 21
4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 21)
참고예 5에서 얻어지는 화합물 e 및 디메틸아민 염산염을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 21을 얻었다(91 mg, 0.25 mmol, 수율 정량적).
실시예 22
[2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤질]-디에틸아민(화합물 22)
실시예 19에서 얻어지는 화합물 19를 이용하고, 실시예 16 및 17과 동일하게 하여 표기 화합물 22를 얻었다(3.0 mg, 0.008 mmol, 수율 4％).
실시예 23
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(2-니트로페닐)-1H-이미다졸(화합물 23)
2-니트로페나실브로마이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 23을 얻었다(8.4 mg, 0.025 mmol, 수율 29％).
실시예 24
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(2-톨릴)-1H-이미다졸(화합물 24)
4-브로모페나실브로마이드 대신에 2-메틸페나실브로마이드를 이용하고, 실시예 8과 동일하게 하여 표기 화합물 24를 얻었다(76 mg, 0.24 mmol, 수율 21％).
실시예 25
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸(화합물 25)
2-플루오로페나실브로마이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 25를 얻었다(78 mg, 0.25 mmol, 수율 25％).
실시예 26
2-tert-부틸-4-(2-클로로페닐)-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸(화합물 26)
공정 1
2-클로로페나실브로마이드(310 mg, 1.33 mmol), tert-부틸카르바미딘 염산염(210 mg, 1.53 mmol), 탄산칼륨(0.420 mg, 3.04 mmol) 및 아세토니트릴(6 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 3시간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 2-tert-부틸-4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸을 얻었다(132 mg, 0.56 mmol, 수율 42％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸(132 mg, 0.563 mmol)의 DMF(2.0 mL) 용액에 아르곤 분위기하, 빙냉하에서 수소화나트륨(25 mg, 0.63 mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 계속해서 브로모메틸시클로헥산(86 μL, 4.47 mmol) 및 요오드화칼륨(103 mg, 0.63 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제하고, 얻어진 조 결정을 에탄올-물로부터 재결정함으로써 표기 화합물 26을 얻었다(76 mg, 0.23 mmol, 수율 41％).
실시예 27
1-[2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]에타논(화합물 27)
실시예 18에서 얻어지는 화합물 18(100 mg, 0.26 mmol)을 톨루엔(1.0 mL)에 용해하고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(130 μL, 0.39 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(21 mg, 0.030 mmol)을 가하고, 2시간 환류하였다. 실온까지 방냉하여 혼합물에 진한 염산(1 mL)을 가하고, 추가로 1시간 실온에서 교반하였다. 혼합물에 불화칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20)로 정제하여 얻어진 조 결정을 에탄올-물로부터 재결정함으로써 표기 화합물 27을 얻었다(35 mg, 0.10 mmol, 수율 39％).
실시예 28
2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸(화합물 28)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-3'-니트로아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 28을 얻었다(12 mg, 0.04 mmol, 수율 1％).
실시예 29
4-(3-브로모페닐)-2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸(화합물 29)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2,3'-디브로모아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 29를 얻었다(25 mg, 0.07 mmol, 수율 2％).
실시예 30
[3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메탄올(화합물 30)
아르곤 분위기하, 참고예 6에서 얻어지는 화합물 f(123 mg, 0.33 mmol)를 THF(1.5 mL)에 용해하고, 수소화붕소리튬(22 mg, 1.00 mmol)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=65/35)로 정제함으로써 표기 화합물 30을 얻었다(82 mg, 0.25 mmol, 수율 75％).
실시예 31
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)피리딘(화합물 31)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 3-(브로모아세틸)피리딘ㆍ1 브롬산염을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 31을 얻었다(134 mg, 0.45 mmol, 수율 18％)
실시예 32
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 32)
에틸아민 대신에 디에틸아민을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 32를 얻었다(467 mg, 1.18 mmol, 수율 69％).
실시예 33
벤조산[3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]에스테르(화합물 33)
공정 1
아르곤 분위기하, 3-히드록시아세토페논(0.68 g, 5 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 피리딘(2.0 mL, 25 mmol) 및 벤조일클로라이드(0.70 mL, 6.0 mmol)를 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2 mol/L 수산화나트륨 수용액, 2 mol/L 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5→50/50)로 정제함으로써 벤조산(3-아세틸페닐)에스테르를 얻었다(1.19 g, 4.96 mmol, 수율 99％).
공정 2
아르곤 분위기하, 상기에서 얻어진 벤조산(3-아세틸페닐)에스테르(118 g, 4.92 mmol)를 THF(5 mL)에 용해하고, 페닐트리메틸암모늄ㆍ트리브로마이드(1.85 g, 4.92 mmol)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정함으로써 벤조산[3-(2-브로모아세틸)페닐]에스테르를 얻었다(0.97 g, 3.03 mmol, 수율 62％).
공정 3
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 상기에서 얻어진 벤조산[3-(2-브로모아세틸)페닐]에스테르를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 33을 얻었다(0.14 g, 0.33 mmol, 수율 11％).
실시예 34
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페놀(화합물 34)
실시예 33에서 얻어지는 화합물 33(0.14 g, 0.32 mmol)을 에탄올(1.5 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.5 mL, 3.0 mmol)을 가하여, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-헥산(1/20)으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 34를 얻었다(59 mg, 0.19 mmol, 수율 59％).
실시예 35
4-[3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]모르폴린(화합물 35)
실시예 29에서 얻어지는 화합물 29를 이용하고, 실시예 44와 동일하게 하여 표기 화합물 35를 얻었다(15 mg, 0.04 mmol, 수율 17％).
실시예 36
1-시클로헥실메틸-2-이소프로페닐-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 36)
피발로일클로라이드 대신에 2-아세톡시이소부티릴클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 36을 얻었다(5 mg, 0.02 mmol, 수율 0.6％).
실시예 37
1-시클로헥실메틸-2-메톡시메틸-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸ㆍ1 염산염(화합물 37)
피발로일클로라이드 대신에 메톡시아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 유리 염기를 얻고, 계속해서 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 37을 얻었다(83 mg, 0.24 mmol, 수율 9％).
실시예 38
1-시클로헥실메틸-2-(2,2-디메틸프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 38)
피발로일클로라이드 대신에 tert-부틸아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 38을 얻었다(50 mg, 0.15 mmol, 수율 6％).
실시예 39
2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 39)
2-브로모-3'-니트로아세토페논 및 테트라히드로푸르푸릴브로마이드를 이용하고, 실시예 45와 동일하게 하여 표기 화합물 39를 얻었다(32 mg, 0.10 mmol, 수율 20％).
실시예 40
2-tert-부틸-1-시클로프로필메틸-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸(화합물 40)
참고예 A-1에서 얻어지는 화합물 A-1 및 시클로프로필메틸브로마이드를 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 40을 얻었다(25 mg, 0.084 mmol, 수율 정량적).
실시예 41
2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-4-일)에틸]-1H-이미다졸(화합물 41)
공정 1
(테트라히드로피란-4-일)메탄올 대신에 2-(테트라히드로피란-4-일)에탄올을 이용하고, 실시예 45의 공정 2와 동일하게 하여 (테트라히드로피란-4-일)에틸-메탄술포네이트를 얻었다(264 mg, 1.26 mmol, 수율 정량적).
공정 2
상기에서 얻어진 (테트라히드로피란-4-일)에틸-메탄술포네이트 및 참고예 A-1에서 얻어지는 화합물 A-1을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 41을 얻었다(12.4 mg, 0.035 mmol, 수율 28％).
실시예 42
2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 42)
2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 이용하고, 참고예 A-2와 동일하게 하여 표기 화합물 42를 얻었다(5.2 mg, 0.015 mmol, 수율 20％).
실시예 43
4-(3-브로모페닐)-2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 43)
2,3'-디브로모아세토페논을 이용하고, 실시예 45와 동일하게 하여 표기 화합물 43을 얻었다(830 mg, 2.20 mmol, 수율 55％).
실시예 44
1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}피페리딘(화합물 44)
아르곤 분위기하, 실시예 43에서 얻어지는 화합물 43(70 mg, 0.19 mmol)을 톨루엔(1 mL)에 용해하고, 피페리딘(37 μL, 0.37 mmol), 탄산세슘(121 mg, 0.37 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌((±)-BINAP)(23 mg, 0.04 mmol) 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(17 mg, 0.02 mmol)을 가하여, 100 ℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=65/35)로 정제함으로써 표기 화합물 44를 얻었다(4 mg, 0.01 mmol, 수율 6％).
실시예 45
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴(화합물 45)
공정 1
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴(500 mg, 2.23 mmol), tert-부틸카르바미딘 염산염(610 mg, 4.46 mmol), 탄산칼륨(770 mg, 5.58 mmol) 및 아세토니트릴(10 mL)의 혼합물을 1시간 환류하였다. 반응 종료 후, 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거함으로써 3-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴을 얻었다(500 mg, 2.22 mmol, 수율 99％).
공정 2
아르곤 분위기하에서, (테트라히드로피란-4-일)-메탄올(14.01 g, 120.6 mmol)을 디클로로메탄(241 mL)에 용해하고, 빙냉하에서 트리에틸아민(50.44 mL, 361.8 mmol)을 가하고, 이어서 메탄술포닐클로라이드(11.21 mL, 144.7 mmol)를 10 ℃ 이하에서 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 헥산으로 재슬러리화함으로써 (테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(20.51 g, 105.6 mmol, 수율 87％).
공정 3
아르곤 분위기하에서, 상기 공정 1에서 얻은 3-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴(671 mg, 2.98 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(286 mg, 7.15 mmol)을 가하여 50 ℃에서 30분간 교반하였다. 계속해서 혼합물에 상기 공정 2에서 얻은 (테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트(868 mg, 4.47 mmol)를 가하고, 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제함으로써 표기 화합물 45를 얻었다(235 mg, 0.73 mmol, 수율 25％).
실시예 46
1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-프로판-1-온(화합물 46)
아르곤 분위기하에서, 실시예 45에서 얻어지는 화합물 45(50 mg, 0.15 mmol)를 THF(1 mL)에 용해하고, 에틸마그네슘브로마이드의 에테르 용액(3.0 mol/L; 256 μL, 0.77 mmol)을 -60 ℃에서 가하여 그 온도에서 1시간 교반하였다. 실온에서 추가로 철야 교반한 후, 빙냉하 혼합물에 물을 가하고, 계속해서 1 mol/L 염산을 액성이 산성이 될 때까지 가하였다. 이어서 탄산수소나트륨 수용액을 액성이 염기성이 될 때까지 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=75/25)로 정제함으로써 표기 화합물 46을 얻었다(19 mg, 0.05 mmol, 수율 35％).
실시예 47
1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-2-메틸프로판-1-온ㆍ염산염(화합물 47)
에틸마그네슘브로마이드의 에테르 용액 대신에 이소프로필마그네슘클로라이드의 THF 용액(2.0 mol/L)을 이용하고 실시예 46와 동일하게 하여 표기 화합물의 유리 염기를 얻었다(39 mg, 0.11 mmol, 수율 59％). 또한 얻어진 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 47을 얻었다(43 mg, 0.11 mmol, 수율 정량적).
실시예 48
{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}페닐메타논ㆍ염산염(화합물 48)
에틸마그네슘브로마이드의 에테르 용액 대신에 페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액(2.0 mol/L)을 이용하고, 실시예 47과 동일하게 하여 표기 화합물 48을 얻었다(60 mg, 0.14 mmol, 수율 73％).
실시예 49
1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}에타논(화합물 49)
아르곤 분위기하, 실시예 43에서 얻어지는 화합물 43(184 mg, 0.49 mmol)을 톨루엔(1.5 mL)에 용해하고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(0.21 mL, 0.62 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(17 mg, 0.02 mmol)를 가하여, 8시간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 10 mol/L 염산(1 mL)을 가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 탄산칼륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10％ 불화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5→1/99)로 정제함으로써 표기 화합물 49를 얻었다(85 mg, 0.25 mmol, 수율 51％).
실시예 50
2-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}프로판-2-올(화합물 50)
아르곤 분위기하에서, 실시예 49에서 얻어지는 화합물 49(63 mg, 0.19 mmol)를 THF(1 mL)에 용해하고, 메틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(0.93 mol/L; 0.9 mL, 0.84 mmol)을 -60 ℃에서 가하여, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉하, 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하고, 이어서 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 액성을 염기성으로 되돌린 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=75/25)로 정제함으로써 표기 화합물 50을 얻었다(32 mg, 0.09 mmol, 수율 48％).
실시예 51
4-(3-벤질페닐)-2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸ㆍ1 염산염(화합물 51)
아르곤 분위기하에서, 실시예 48에서 얻어지는 화합물 48의 유리 염기(57 mg, 0.14 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL)에 용해하고, 트리에틸실란(91 μL, 0.57 mmol)을 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉하, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20)로 정제함으로써 표기 화합물의 유리 염기를 얻었다(35 mg, 0.09 mmol, 수율 64％). 얻어진 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 51을 얻었다(30 mg, 0.07 mmol, 수율 78％).
실시예 52
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 52)
공정 1
2-카르복시티오펜-5-보론산 및 디에틸아민을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 5-디에틸카르바모일티오펜-2-보론산을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻어진 5-디에틸카르바모일티오펜-2-보론산(132 mg, 0.58 mmol)을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 5-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다(63 mg, 0.20 mmol, 수율 36％(2 공정)).
공정 3
상기에서 얻어진 5-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸티오펜-2-카르복사미드를 이용하고, 실시예 45 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 52를 얻었다(14 mg, 0.03 mmol, 수율 17％).
실시예 53
2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-티오펜-3-일-1H-이미다졸(화합물 53)
3-티오펜보론산(77 mg, 0.60 mmol)을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다(39 mg, 0.13 mmol, 수율 32％).
실시예 54
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 54)
벤조티오펜-2-보론산(107 mg, 0.60 mmol)을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물 54를 얻었다(45 mg, 0.13 mmol, 수율 32％).
실시예 55
4-벤조[b]티오펜-3-일-2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 55)
1-벤조티오펜-3-일보론산(107 mg, 0.60 mmol)을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물 55를 얻었다(58 mg, 0.16 mmol, 수율 41％).
실시예 56
2-tert-부틸-4-(2,5-디클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 56)
공정 1
2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(2,5-디클로로벤젠)-1H-이미다졸을 얻었다(186 mg, 0.69 mmol, 수율 61％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(2,5-디클로로벤젠)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 56을 얻었다(56 mg, 0.15 mmol, 수율 22％).
실시예 57
2-tert-부틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 57)
공정 1
2-브로모-1-(2,3-디클로로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(2,3-디클로로벤젠)-1H-이미다졸을 얻었다(334 mg, 1.24 mmol, 수율 49％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(2,3-디클로로벤젠)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 57을 얻었다(271 mg, 0.74 mmol, 수율 60％).
실시예 58
4-(1-나프틸)-2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 58)
공정 1
2-브로모-1-나프탈렌-1-일에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 4-(1-나프틸)-2-tert-부틸-1H-이미다졸을 얻었다(670 mg, 2.68 mmol, 수율 92％).
공정 2
상기 공정 1에서 얻은 4-(1-나프틸)-2-tert-부틸-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 58을 얻었다(101 mg, 0.29 mmol, 수율 24％).
실시예 59
2-tert-부틸-4-(3,5-디클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 59)
공정 1
2-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(3,5-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 얻었다(187 mg, 0.69 mmol, 수율 88％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(3,5-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 59를 얻었다(77 mg, 0.21 mmol, 수율 64％).
실시예 60
2-tert-부틸-4-(2,4-디클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 60)
공정 1
2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 얻었다(289 mg, 1.07 mmol, 수율 61％).
공정 2
상기에서 얻은 2-tert-부틸-4-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 60을 얻었다(169 mg, 0.46 mmol, 수율 83％).
실시예 61
2-tert-부틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 61)
공정 1
2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 얻었다(219 mg, 0.81 mmol, 수율 68％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 61을 얻었다(82 mg, 0.22 mmol, 수율 54％).
실시예 62
2-tert-부틸-4-(2,6-디클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 62)
공정 1
2-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(2,6-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 얻었다(200 mg, 0.74 mmol, 수율 40％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(2,6-디클로로페닐)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 62를 얻었다(108 mg, 0.29 mmol, 수율 78％).
실시예 63
2-tert-부틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 63)
공정 1
1-(3-메틸-2-니트로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 33의 공정 2와 동일하게 하여 2-브로모-1-(2-메틸-1-니트로페닐)에타논을 얻었다(305 mg, 1.18 mmol, 수율 67％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-브로모-1-(2-메틸-1-니트로페닐)에타논을 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 2-tert-부틸-4-(2-메틸-1-니트로페닐)-1H-이미다졸을 얻었다(154 mg, 0.59 mmol, 수율 63％).
공정 3
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-4-(2-메틸-1-니트로페닐)-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 63을 얻었다(56 mg, 0.16 mmol, 수율 27％).
실시예 64
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드(화합물 64)
공정 1
3-브로모-2-메틸벤조산을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 3-브로모-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 얻었다(1.26 g, 4.65 mmol, 수율 정량적).
공정 2
상기에서 얻어진 3-브로모-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 이용하고, 실시예 49와 동일하게 하여 3-아세틸-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 얻었다(238 mg, 1.02 mmol, 수율 91％).
공정 3
상기에서 얻어진 3-아세틸-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 이용하고, 실시예 33의 공정 2와 동일하게 하여 3-(2-브로모아세틸)-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 얻었다(253 mg, 0.81 mmol, 수율 96％).
공정 4
상기에서 얻어진 3-(2-브로모아세틸)-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 이용하고, 실시예 45의 공정 1과 동일하게 하여 3-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 얻었다(176 mg, 0.56 mmol, 수율 69％).
공정 5
상기에서 얻어진 3-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드를 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 64를 얻었다(158 mg, 0.38 mmol, 수율 69％).
실시예 65
2-클로로-5-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 65)
2-클로로-5-브로모벤조산을 이용하고, 실시예 64와 동일하게 하여 표기 화합물 65를 얻었다(140 mg, 3.24 mmol, 수율 25％(5 공정)).
실시예 66
5-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸-2-플루오로벤즈아미드ㆍ염산염(화합물 66)
5-브로모-2-플루오로벤조산을 이용하고, 실시예 64와 동일하게 하여 화합물 66의 유리 염기를 얻었다(225 mg, 0.54 mmol, 수율 28％(5 공정)). 얻어진 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 66을 얻었다.
실시예 67
3-브로모-5-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 67)
3,5-디브로모벤조산을 이용하고, 실시예 64와 동일하게 하여 표기 화합물 67을 얻었다(36 mg, 0.076 mmol, 수율 5％(5 공정)).
실시예 68
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-피리딘(화합물 68)
3-(브로모아세틸)피리딘ㆍ1 브롬산염 및 4-아미노메틸테트라히드로피란을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 68을 얻었다(76 mg, 0.26 mmol, 수율 9％).
실시예 69
2-tert-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 69)
2-브로모-3'-메톡시아세토페논 및 4-아미노메틸테트라히드로피란을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 69를 얻었다(290 mg, 0.88 mmol, 수율 14％).
실시예 70
2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 70)
2-브로모-3'-니트로아세토페논을 이용하고, 실시예 45와 동일하게 하여 표기 화합물 70을 얻었다(918 mg, 2.69 mmol, 수율 27％).
실시예 71
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드(화합물 71)
N-메틸아닐린을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 71을 얻었다(30 mg, 0.07 mmol, 수율 50％).
실시예 72
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-에틸벤즈아미드(화합물 72)
참고예 13에서 얻어지는 화합물 m(102 mg, 0.3 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 에틸아민(36 μL, 0.45 mmol), WSCㆍHCl(86 mg, 0.45 mmol) 및 HOBtㆍH2O(69 mg, 0.45 mmol)를 가하여 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50→10/90)로 정제함으로써 표기 화합물 72를 얻었다(67 mg, 0.18 mmol, 수율 60％).
실시예 73
N-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N-메틸아민(화합물 73)
질소 분위기하, 실시예 87에서 얻어지는 화합물 87(201 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.79 mmol) 및 메틸클로로포르메이트(0.05 mL, 0.67 mmol)를 0 ℃에서 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 질소 분위기하, THF(3 mL)를 0 ℃로 냉각하고, 수소화리튬알루미늄(55 mg, 1.45 mmol), 이어서 얻어진 잔사(242 mg)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(0.6 mL), 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.6 mL) 및 물(1.8 mL)을 이 순서대로 가하여, 2시간 교반한 후, 셀라이트를 통해서 여과하여 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=99/1→1/99)로 정제함으로써 표기 화합물 73을 얻었다(131 mg, 0.40 mmol, 수율 69％).
실시예 74
N-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-3,N-디메틸-부틸아미드(화합물 74)
질소 분위기하, 실시예 73에서 얻어지는 화합물 73(42 mg, 0.13 mmol)을 디클로로에탄(1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.09 mL, 0.65 mmol) 및 이소발레릴클로라이드(0.05 mL, 0.39 mmol)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=99/1→1/99)로 정제함으로써 표기 화합물 74를 얻었다(35 mg, 0.09 mmol, 수율 66％).
실시예 75
N-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N,N',N'-트리메틸술파미드(화합물 75)
질소 분위기하, 실시예 73에서 얻어지는 화합물 73(42 mg, 0.13 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.04 mL, 0.26 mmol) 및 디메틸술파모일클로라이드(0.02 mL, 0.17 mmol)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 또한 트리에틸아민(0.04 mL, 0.26 mmol) 및 디메틸술파모일클로라이드(0.02 mL, 0.17 mmol)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=99/1→1/99)로 정제함으로써 표기 화합물 75를 얻었다(28 mg, 0.06 mmol, 수율 50％).
실시예 76
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸벤즈아미드ㆍ염산염(화합물 76)
디에틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 화합물 76의 유리 염기를 얻었다(530 mg, 1.34 mmol, 수율 86％). 얻어진 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 76을 얻었다.
실시예 77
{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-디에틸아민(화합물 77)
아르곤 분위기하, 실시예 87에서 얻어지는 화합물 87(115 mg, 0.37 mmol)을 DMSO(1.5 mL)에 용해하고, 에틸브로마이드(83 μL, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(102 mg, 0.74 mmol)을 가하여, 50 ℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=65/35)로 정제함으로써 표기 화합물 77을 얻었다(53 mg, 0.14 mmol, 수율 39％).
실시예 78
{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}에틸아민(화합물 78)
실시예 77의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 있어서, 다른 분획으로부터 표기 화합물 78을 얻었다(29 mg, 0.09 mmol, 수율 23％).
실시예 79
N-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N-메틸벤젠술폰아미드(화합물 79)
디메틸술파모일클로라이드 대신에 벤젠술포닐클로라이드를 이용하고, 실시예 75와 동일하게 하여 표기 화합물 79를 얻었다(29 mg, 0.06 mmol, 수율 52％).
실시예 80
N-[4-(N-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N-메틸술파모일)페닐]아세트아미드(화합물 80)
디메틸술파모일클로라이드 대신에 4-아세토아미노벤젠술포닐클로라이드를 이용하고, 실시예 75와 동일하게 하여 표기 화합물 80을 얻었다(18 mg, 0.03 mmol, 수율 26％).
실시예 81
2-tert-부틸-4-(5-메틸푸란-2-일)-1-(테트라히드로푸란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 81)
공정 1
트리메틸아세토니트릴(18.3 g, 0.22 mol)을 에탄올(12.8 mL, 0.22 mol)에 용해하고, 염산 가스를 -20 ℃에서 포화될 때까지 불어 넣어 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 얻어진 조 결정을 이소프로필에테르로 세정하여 에틸-tert-부틸-이미데이트(16.24 g, 98 mmol, 수율 45％)를 얻었다. 얻어진 에틸-tert-부틸-이미데이트(16.24 g, 98 mmol)를 메탄올(17.5 mL)에 용해하고, 아미노아세트알데히드=디메틸아세탈(11.7 mL, 0.11 mol)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사에 진한 염산(26.2 mL) 및 물(17.5 mL)을 가하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 물(9 mL)에 용해하여 탄산칼륨으로 pH를 10으로 조정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올(175 mL)에 용해하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써 2-tert-부틸-1H-이미다졸을 얻었다(9.7 g, 78.2 mmol, 수율 36％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-1H-이미다졸(1.0 g, 8.06 mmol)을 1,4-디옥산-물(1/1)(38 mL)에 용해하고, 탄산나트륨(2.56 g, 24.2 mmol) 및 요오드(4.5 g, 17.7 mmol)를 가하여, 빛의 차단하에 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 아세트산(70 mL)을 가하고, 교반하면서 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정하였다. 이어서 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써 4,5-디요오도-2-tert-부틸이미다졸을 얻었다(2.87 g, 7.65 mmol, 수율 95％).
공정 3
상기에서 얻어진 4,5-디요오도-2-tert-부틸이미다졸(1.0 g, 2.66 mmol)을 30％ 에탄올 수용액(44 mL)에 용해하고, 티오황산나트륨(2.68 g, 21.3 mmol)을 가하여 2일간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 물로 세정함으로써 4-요오도-2-tert-부틸이미다졸을 얻었다(532 mg, 2.13 mmol, 수율 80％).
공정 4
상기에서 얻어진 4-요오도-2-tert-부틸이미다졸(337 mg, 1.35 mmol)을 1,4-디옥산-물(2/1)(6 mL)에 용해하고, 5-메틸푸란-2-보론산(255 mg, 2.02 mmol), 탄산나트륨(429 mg, 4.05 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)(55 mg, 0.07 mmol)을 가하여, 100 ℃에서 3.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아르곤 분위기하에서 DMF(5 mL)에 용해하고, 빙냉하에서 수소화나트륨(139 mg, 3.47 mmol)을 가하여, 60 ℃에서 30분간 교반한 후, 실시예 45의 공정 2에서 얻어지는 (테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트(270 mg, 1.39 mmol)를 가하여, 60 ℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5→50/50)로 정제함으로써 표기 화합물 81을 얻었다(153 mg, 0.51 mmol, 수율 38％).
실시예 82
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(화합물 82)
아르곤 분위기하에서, 참고예 13에서 얻어지는 화합물 m(118 mg, 0.35 mmol)을 티오닐클로라이드/디클로로메탄(1/2) 용액(3.9 mL)에 용해하고, 6시간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(1.3 mL)에 용해하고, 빙냉하에서 N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아민(0.11 mL, 0.69 mmol)의 디클로로메탄(1.3 mL) 용액을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물 82를 얻었다(2.5 mg, 0.005 mmol, 수율 1％).
실시예 83
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-에틸-N-메틸벤즈아미드ㆍ염산염(화합물 83)
에틸아민 대신에 N-에틸메틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 화합물 83의 유리 염기를 얻었다(83 mg, 0.22 mmol, 수율 76％). 얻어진 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 83을 얻었다.
실시예 84
3-브로모-5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘(화합물 84)
5-메틸푸란-2-보론산 대신에 3-브로모피리딘-5-보론산을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물 84를 얻었다(89 mg, 0.24 mmol, 수율 24％).
실시예 85
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸니코틴아미드(화합물 85)
공정 1
참고예 14에서 얻어지는 화합물 n(110 mg, 0.29 mmol)을 70％ 에탄올 수용액(1.0 mL)에 용해하고, 수산화리튬ㆍ1 수화물(14 mg, 0.34 mmol)을 가하여, 1시간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사에 1 mol/L 염산을 가하고, 액성의 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 클로로포름/이소프로필알코올(6/1)로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세톤/헥산(1/3)으로 세정함으로써 3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴산을 얻었다(95 mg, 0.277 mmol, 수율 97％).
공정 2
상기에서 얻어진 3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴산을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 85를 얻었다(53 mg, 0.13 mmol, 수율 48％).
실시예 86
{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-피페리딘-1-일메타논(화합물 86)
에틸아민 대신에 피페리딘을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 86을 얻었다(41 mg, 0.10 mmol, 수율 73％).
실시예 87
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐아민(화합물 87)
실시예 70에서 얻어지는 화합물 70(198 mg, 0.58 mmol)을 메탄올/THF(2/1)(3 mL)에 용해하고, 팔라듐/탄소(20 mg, 10 중량％)를 가하여, 수소 분위기하 실온에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 농축함으로써 표기 화합물 87을 얻었다(201 mg, 0.64 mmol, 수율 정량적).
실시예 88
N-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(화합물 88)
디메틸술파모일클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 이용하고, 실시예 75와 동일하게 하여 표기 화합물 88을 얻었다(22 mg, 0.04 mmol, 수율 14％).
실시예 89
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸아크릴아미드(화합물 89)
참고예 20에서 얻어지는 화합물 t를 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 89를 얻었다(60 mg, 0.17 mmol, 수율 84％).
실시예 90
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드(화합물 90)
참고예 20에서 얻어지는 화합물 t(50 mg, 0.17 mmol)를 염화티오닐(1.0 mL)에 용해하고, 환류하 1시간 교반하였다. 염화티오닐을 감압 증류 제거하여 잔사를 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(45 μL, 0.26 mmol) 및 비스(2,2,2-트리플루오로)에틸아민(56 μL, 0.34 mmol)을 가하여, 환류하 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하였다. 얻어진 조 결정을 헥산으로 재슬러리화함으로써 표기 화합물 90을 얻었다(16 mg, 0.034 mmol, 수율 20％).
실시예 91
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸티오아크릴아미드(화합물 91)
실시예 89에서 얻어지는 화합물 89를 DME(1.0 mL)에 용해하고, 로손 시약(103 mg, 0.25 mmol)을 가하여, 환류하 철야 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제함으로써 표기 화합물 91을 얻었다(11 mg, 0.030 mmol, 수율 17％).
실시예 92
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디프로필아크릴아미드(화합물 92)
참고예 20에서 얻어지는 화합물 t 및 디프로필아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 92를 얻었다(11 mg, 0.029 mmol, 수율 35％).
실시예 93
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)아크릴아미드(화합물 93)
디에틸아민 대신에 이소프로필메틸아민을 이용하고, 실시예 89와 동일하게 하여 표기 화합물 93을 얻었다(97 mg, 수율 82％).
실시예 94
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드(화합물 94)
에틸아민 대신에 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 94를 얻었다(77 mg, 수율 92％).
실시예 95
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카르복실산디에틸아미드(화합물 95)
공정 1
5-메틸푸란-2-보론산 대신에 6-브로모피리딘-2-보론산을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 2-브로모-6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘을 얻었다(679 mg, 1.79 mmol, 수율 61％).
공정 2
화합물 84 대신에 상기에서 얻어진 2-브로모-6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘을 이용하고, 참고예 14와 동일하게 하여 6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-카르복실산프로필에스테르를 얻었다(380 mg, 0.99 mmol, 수율 75％).
공정 3
화합물 n 대신에 상기에서 얻어진 6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-카르복실산프로필에스테르를 이용하고, 실시예 85와 동일하게 하여 표기 화합물 95를 얻었다(16 mg, 수율 28％).
실시예 96
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸피리딘-2-카르복사미드(화합물 96)
공정 1
5-메틸푸란-2-보론산 대신에 2-클로로피리딘-4-보론산을 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로피리딘을 얻었다(435 mg, 1.30 mmol, 수율 62％).
공정 2
화합물 84 대신에 상기에서 얻어진 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로피리딘을 이용하고, 참고예 14와 동일하게 하여 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-카르복실산프로필에스테르를 얻었다(290 mg, 0.75 mmol, 수율 63％).
공정 3
화합물 n 대신에 상기에서 얻어진 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-카르복실산프로필에스테르를 이용하고, 실시예 85와 동일하게 하여 표기 화합물 96을 얻었다(20 mg, 0.05 mmol, 수율 42％).
실시예 97
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-시클로부틸-N-메틸니코틴아미드(화합물 97)
N-시클로부틸-N-메틸아민을 이용하고, 실시예 85와 동일하게 하여 표기 화합물 97을 얻었다(12 mg, 0.03 mmol, 수율 27％).
실시예 98
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 98)
N,N-디에틸아민을 이용하고, 후술하는 실시예 102와 동일하게 하여 표기 화합물 98을 얻었다(45 mg, 0.11 mmol, 수율 56％).
실시예 99
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(화합물 99)
후술하는 실시예 209에서 얻어지는 화합물 209(42 mg, 0.10 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 수소화나트륨(20 mg, 0.50 mmol) 및 요오드화메틸(31 μL, 0.50 mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉하, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=70/30)로 정제하여 표기 화합물 99를 얻었다(35 mg, 0.08 mmol, 수율 80％).
실시예 100
N-sec-부틸-3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸벤즈아미드ㆍ벤젠술폰산염(화합물 100)
공정 1
에틸아민 대신에 scc-부틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 N-sec-부틸-3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드를 얻었다(170 mg, 0.43 mmol, 수율 85％).
공정 2
상기에서 얻어진 N-sec-부틸-3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드를 이용하고, 실시예 99와 동일하게 하여 표기 화합물의 유리 염기를 얻었다(110 mg, 0.27 mmol, 수율 70％). 또한 얻어진 유리 염기를 tert-부틸메틸에테르에 용해하고, 벤젠술폰산(43 mg, 0.27 mmol)으로 처리함으로써 표기 화합물 100을 얻었다(130 mg, 0.23 mmol, 수율 85％).
실시예 101
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸푸란-2-카르복사미드(화합물 101)
공정 1
화합물 c 대신에 5-브로모푸란-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 5-브로모푸란-2-카르복실산디에틸아미드를 얻었다(3.29 g, 13.35 mmol, 수율 85％).
공정 2
아르곤 분위기하, 상기에서 얻어진 5-브로모푸란-2-카르복실산디에틸아미드(245 mg, 1.00 mmol)를 THF에 용해하고, n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.60 mol/L; 750 μL, 1.20 mmol)을 -78 ℃에서 가하여, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 염화트리부틸주석(272 μL, 1.00 mmol)을 가하고, -50 ℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉하, 혼합물에 1.0 mol/L 염산(3.0 mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20)로 정제함으로써 N,N-디에틸-5-트리부틸스타닐푸란-2-카르복사미드를 얻었다(150 mg, 0.33 mmol, 수율 33％).
공정 3
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(70 mg, 0.20 mmol)를 DMF에 용해하고, 상기에서 얻은 N,N-디에틸-5-트리부틸스타닐푸란-2-카르복사미드(145 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(12 mg, 0.01 mmol) 및 염화리튬(42 mg, 1.00 mmol)을 가하여, 110 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화불화암모늄 수용액(5 mL)을 가하여 10분간 교반하고, 석출한 고체를 셀라이트 여과에 의해 제거하여, 여액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제함으로써 표기 화합물 101을 얻었다(70 mg, 0.18 mmol, 수율 90％).
실시예 102
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 102)
공정 1
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(70 mg, 0.20 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(1 mL)에 용해하고, 2-카르복시티오펜-4-보론산피나콜에스테르(91 mg, 0.36 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐ㆍ디클로로메탄 1:1 부가물(12 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨(64 mg, 0.60 mmol)을 가하여, 110 ℃에서 8시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 물(5 mL)을 가한 후, 1 mol/L 염산에서 pH 7.0으로 제조하였다. 혼합액을 HP20 수지 칼럼 크로마토그래피(물→메탄올에서 용출)로 정제함으로써 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-티오펜-2-카르복실산을 얻었다(120 mg, 0.18 mmol, 수율 정량적).
공정 2
상기에서 얻어진 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-티오펜-2-카르복실산과 N-에틸-N-메틸아민을 이용하고 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 102를 얻었다(14 mg, 0.04 mmol, 수율 12％).
실시예 103
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸벤즈아미드(화합물 103)
에틸아민 대신에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 103을 얻었다(34 mg, 0.08 mmol, 수율 53％).
실시예 104
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드(화합물 104)
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 이용하고, 후술하는 실시예 210에서 얻어지는 화합물 210을 이용하고 실시예 99와 동일하게 하여 표기 화합물 104를 얻었다(30 mg, 0.07 mmol, 수율 72％).
실시예 105
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카르복사미드(화합물 105)
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 이용하고, 후술하는 실시예 211에서 얻어지는 화합물 211을 이용하고 실시예 99와 동일하게 하여 표기 화합물 105를 얻었다(27 mg, 0.06 mmol, 수율 60％).
실시예 106
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸푸란-2-카르복사미드(화합물 106)
디에틸아민 대신에 N-에틸메틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 106을 얻었다(40 mg, 0.11 mmol, 수율 3％).
실시예 107
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸이소옥사졸-3-카르복사미드(화합물 107)
공정 1
테트라헤드론(Tetrahedron), 47권, P.5111(1991년)에 기재된 방법에서 얻어지는 5-트리부틸스타닐이소옥사졸-3-카르복실산에틸에스테르를 이용하고 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소옥사졸-3-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다(70 mg, 0.19 mmol, 32％).
공정 2
상기에서 얻어진 5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소옥사졸-3-카르복실산에틸에스테르를 이용하고 실시예 85와 동일하게 하여 표기 화합물 107을 얻었다(25 mg, 0.06 mmol, 수율 36％).
실시예 108
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸이소니코틴아미드(화합물 108)
공정 1
5-브로모푸란-2-카르복실산디에틸아미드 대신에 화합물 u를 이용하고, 실시예 101의 공정 2와 동일하게 하여 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸의 조 정제물을 얻어, 이것을 정제하지 않고 후속 공정에 사용하였다.
공정 2
상기에서 얻어진 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸과 2-클로로이소니코티노니트릴을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소니코티노니트릴을 얻었다(60 mg, 0.19 mmol, 수율 12％).
공정 3
상기에서 얻어진 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소니코티노니트릴을 이용하고, 참고예 1과 동일하게 하여 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소니코틴산을 얻었다(100 mg, 0.29 mmol, 수율 정량적).
공정 4
상기에서 얻어진 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소니코틴산과 디에틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 108을 얻었다(35 mg, 0.09 mmol, 88％).
실시예 109
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸티아졸-5-카르복사미드(화합물 109)
공정 1
2-브로모-5-티아졸카르복실산과 디에틸아민을 이용하고 실시예 72와 동일하게 하여 2-브로모티아졸-5-카르복실산디에틸아미드를 얻었다(131 mg, 0.50 mmol, 34％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-브로모티아졸-5-카르복실산디에틸아미드를 이용하고 실시예 101의 공정 2 내지 3과 동일하게 하여 표기 화합물 109를 얻었다(33 mg, 0.08 mmol, 수율 33％).
실시예 110
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸푸란-2-카르복사미드(화합물 110)
공정 1
5-브로모푸란-2-카르복실산 대신에 저널ㆍ오브ㆍ오르가닉ㆍ케미스트리(J. 0rg. Chem.), 41권, p.2840(1976년)에 기재된 방법에서 얻어지는 4-브로모푸란-2-카르복실산을 이용하고 실시예 101의 공정 1과 동일하게 하여 4-브로모푸란-2-카르복실산디에틸아미드를 얻었다(25 mg, 0.10 mmol, 수율 70％).
공정 2
상기에서 얻어진 4-브로모푸란-2-카르복실산디에틸아미드와 실시예 108 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 110을 얻었다(20 mg, 0.05 mmol, 수율 52％).
실시예 111
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필티아졸-5-카르복사미드(화합물 111)
공정 1
N-메틸프로필아민 및 2-브로모-5-티아졸카르복실산을 이용하고 실시예 72와 동일하게 하여 2-브로모-N-메틸-N-프로필티아졸-5-카르복사미드를 얻었다(130 mg, 0.49 mmol, 수율 68％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-브로모-N-메틸-N-프로필티아졸-5-카르복사미드와 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 111을 얻었다(60 mg, 0.15 mmol, 수율 49％).
실시예 112
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸푸란-3-카르복사미드(화합물 112)
공정 1
5-브로모푸란-2-카르복실산 대신에 5-브로모푸란-3-카르복실산을 이용하고 실시예 101의 공정 1과 동일하게 하여 5-브로모-N,N-디에틸푸란-3-카르복사미드를 얻었다(200 mg, 0.81 mmol, 수율 81％).
공정 2
상기에서 얻어진 5-브로모-N,N-디에틸푸란-3-카르복사미드와 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 112를 얻었다(35 mg, 0.09 mmol, 수율 36％).
실시예 113
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 113)
후술하는 실시예 212에서 얻어지는 화합물 212를 이용하고 실시예 99와 동일하게 하여 표기 화합물 113을 얻었다(50 mg, 0.12 mmol, 수율 59％).
실시예 114
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 114)
공정 1
4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산과 디에틸아민을 이용하고 실시예 72와 동일하게 하여 4-브로모-N,N-디에틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드를 얻었다(669 mg, 2.59 mmol, 41％).
공정 2
상기에서 얻어진 4-브로모-N,N-디에틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드와 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 114를 얻었다(55 mg, 0.14 mmol, 수율 12％).
실시예 115
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 115)
N-에틸메틸아민 대신에 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 이용하고 실시예 102의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 115를 얻었다(25 mg, 0.06 mmol, 수율 40％).
실시예 116
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)티오펜-2-카르복사미드(화합물 116)
N-에틸메틸아민 대신에 2-(에틸아미노)에탄올을 이용하고 실시예 102의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 116을 얻었다(25 mg, 0.06 mmol, 수율 40％).
실시예 117
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소옥사졸-3-카르복사미드(화합물 117)
후술하는 실시예 213에서 얻어지는 화합물 213을 이용하고 실시예 105와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다(16 mg, 0.04 mmol, 수율 36％).
실시예 118
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-시아노메틸-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 118)
공정 1
4-브로모티오펜-2-카르복실산과 메틸아미노아세토니트릴 염산염을 이용하고 실시예 72와 동일하게 하여 4-브로모-N-시아노메틸-N-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다(325 mg, 1.25 mmol, 수율 84％).
공정 2
상기에서 얻어진 4-브로모-N-시아노메틸-N-메틸티오펜-2-카르복사미드와 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 118을 얻었다(150 mg, 0.37 mmol, 수율 47％).
실시예 119
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드(화합물 119)
공정 1
4-브로모티오펜-2-카르복실산과 2-메틸아미노피리딘을 이용하고 실시예 72와 동일하게 하여 4-브로모-N-메틸-N-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드를 얻었다(100 mg, 0.34 mmol, 67％).
공정 2
상기에서 얻어진 4-브로모-N-메틸-N-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드와 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 119를 얻었다(40 mg, 0.09 mmol, 수율 46％).
실시예 120
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸티아졸-4-카르복사미드(화합물 120)
공정 1
2-브로모티아졸-4-카르복실산에틸과 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]티아졸-4-카르복실산에틸을 얻었다(220 mg, 0.58 mmol, 수율 58％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]티아졸-4-카르복실산에틸을 이용하고 실시예 95의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 120을 얻었다(18 mg, 0.04 mmol, 수율 44％).
실시예 121
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 121)
공정 1
1-클로로-2-메틸-2-프로파놀(103 μL, 1.00 mmol)을 40％ 메틸아민메탄올 용액(0.5 mL)에 용해하고, 마이크로파 화학 합성 장치(CEM Discover) 중, 100 ℃, 100 W에서 15분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 아세토니트릴(3 mL)을 가하여 석출한 고체를 여과 제거하였다. 여액에 탄산수소나트륨 수용액(10 방울)을 가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올의 조 정제물을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 그대로 다음 공정에서 이용하였다.
공정 2
상기에서 얻어진 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 이용하고 실시예 102의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 121을 얻었다(60 mg, 0.14 mmol, 수율 69％).
실시예 122
{4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]티오펜-2-일}-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]메타논(화합물 122)
공정 1
피페라진(6.88 g, 80.0 mmol)을 에탄올(40 mL)에 용해하고, 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(2.18 g, 20.0 mmol)을 가하여 110 ℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 용매를 증류 제거하고 아세트산에틸을 가하여, 석출한 고체를 여과 제거하였다. 여액의 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=90/10)로 정제함으로써 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올을 얻었다(1.89 g, 11.96 mmol, 60％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올을 이용하고, 실시예 102의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 122를 얻었다(40 mg, 0.08 mmol, 수율 55％).
실시예 123
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 123)
에틸아민 수용액(12 mol/L)을 이용하고, 실시예 102의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 123을 얻었다(43 mg, 0.11 mmol, 수율 78％).
실시예 124
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소니코티노니트릴(화합물 124)
2-클로로-4-시아노피리딘과 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 124를 얻었다(70 mg, 0.22 mmol, 수율 68％).
실시예 125
1-{4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}에타논(화합물 125)
공정 1
WO2003/104230에 기재된 방법에서 얻어지는 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘(1.00 g, 4.16 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 빙냉하 염화아세틸(445 μL, 6.26 mmol) 및 트리에틸아민(2.17 mL, 15.57 mmol)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써 1-(2,4-디클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)에타논을 얻었다(884 mg, 3.61 mmol, 수율 87％).
공정 2
상기에서 얻어진 1-(2,4-디클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)에타논과 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 125를 얻었다(220 mg, 0.51 mmol, 수율 58％).
실시예 126
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-6-(옥사졸-2-일)피라진(화합물 126)
공정 1
2,6-디클로로피라진과 2-(트리-N-부틸스타닐)옥사졸을 이용하고 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피라진을 얻었다(110 mg, 0.60 mmol, 수율 30％).
공정 2
상기에서 얻어진 2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피라진과 실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 101의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 126을 얻었다(35 mg, 0.91 mmol, 수율 38％).
실시예 127
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-6-(피페리딘-1-일)피라진(화합물 127)
후술하는 실시예 136에서 얻어지는 화합물 136(50 mg, 0.15 mmol)을 피페리딘(1.0 mL)에 가하고, 마이크로파 화학 합성 장치(CEM Discover) 중, 110 ℃, 200 W에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과함으로써 표기 화합물 127을 얻었다(40 mg, 0.10 mmol, 수율 69％).
실시예 128
N-{6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-일}-N-메틸-N-페닐아민(화합물 128)
후술하는 실시예 214에서 얻어지는 화합물 214를 이용하고, 실시예 99와 동일하게 하여 표기 화합물 128을 얻었다(30 mg, 0.07 mmol, 수율 49％).
실시예 129
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드(화합물 129)
3-포르밀페닐보론산과 참고예 21에서 얻어지는 화합물 u를 이용하고, 실시예 81의 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물 129를 얻었다(491 mg, 1.51 mmol, 수율 87％).
실시예 130
1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}피롤리딘-2-온(화합물 130)
화합물 87의 염산염(70 mg, 0.20 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(138 mg, 5.00 mmol) 및 4-브로모부티릴클로라이드를 가하여, 60 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(1 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(40 mg, 1.00 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=70/30)로 정제함으로써 표기 화합물 130을 얻었다(27 mg, 0.07 mmol, 수율 35％).
실시예 131
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-6-페녹시-피라진(화합물 131)
후술하는 실시예 136에서 얻어지는 화합물 136(50 mg, 0.15 mmol) 및 페놀(28 mg, 0.30 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(12 mg, 0.30 mmol)을 가하여 90 ℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 포화염화암모늄 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=75/25)로 정제함으로써 표기 화합물 131을 얻었다(20 mg, 0.05 mmol, 수율 34％).
실시예 132
N-{6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-일}-N-메틸벤즈아미드(화합물 132)
후술하는 실시예 215에서 얻어지는 화합물 215(42 mg, 0.13 mmol)를 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 빙냉하 트리에틸아민(71 μL) 및 염화벤조일(30 μL)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제함으로써 표기 화합물 132를 얻었다(10 mg, 0.02 mmol, 수율 18％).
실시예 133
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]티오펜-2-카르복실산디메틸아미드(화합물 133)
N,N-디메틸아민을 이용하고, 실시예 102의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 133을 얻었다(32 mg, 0.09 mmol, 수율 75％).
실시예 134
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-메톡시피리딘(화합물 134)
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(1.00 g, 2.87 mmol)를 1,4-디옥산-물(5/1)(24 mL)에 용해하고, 2-메톡시-5-피리딘보론산(917 mg, 6.00 mmol), 탄산나트륨(848 mg, 8.00 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(183 mg, 0.200 mmol)를 가하여, 100 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 134를 얻었다(624 mg, 1.89 mmol, 수율 66％).
실시예 135
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1H-피리딘-2-온(화합물 135)
실시예 134에서 얻어지는 5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-메톡시피리딘을 브롬화수소산(5 mL)에 용해하고 110 ℃에서 30분 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름-2-프로판올(4/1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 135를 얻었다(624 mg, 1.89 mmol, 수율 47％).
실시예 136
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-6-클로로피라진(화합물 136)
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(1.50 g, 4.31 mmol)를 톨루엔에 용해하고, 저널ㆍ오브ㆍ오르가닉ㆍ케미스트리(J. Org. Chem.), 2005년, p.2616에 기재된 방법에서 얻어지는 2-클로로-6-트리부틸스타닐피라진(2.26 g, 5.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(498 mg, 0.431 mmol)을 가하여, 5시간 가열 환류하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 136(448 mg, 1.34 mmol, 수율 31％)을 얻었다.
실시예 137
1-{6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-일}에타논(화합물 137)
후술하는 실시예 149에서 얻어지는 화합물 149(250 mg, 0.645 mmol)를 THF(5 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하 0 ℃에서 메틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(0.87 mol/L; 2.23 mL, 1.29 mmol)을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 137(41.0 mg, 0.12 mmol, 수율 91％)을 얻었다.
실시예 138
1-벤질-5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1H-피리딘-2-온(화합물 138)
실시예 135에서 얻어지는 화합물 135(106 mg, 0.34 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해하고, 벤질브로마이드(105 μL, 0.67 mmol) 및 나트륨메톡시드(47.9 mg, 0.67 mmol)를 가하여, 50 ℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 138을 얻었다(56.0 mg, 0.14 mmol, 수율 41％).
실시예 139
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-(1-메틸에틸)-1H-피리딘-2-온(화합물 139)
벤질브로마이드 대신에 2-요오도프로판을 이용하고, 실시예 138과 동일하게 하여 표기 화합물 139(7.8 mg, 0.02 mmol, 수율 6％)를 얻었다.
실시예 140
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(화합물 140)
공정 1
THF(10 mL)에 디메틸아민 염산염(2.04 g, 25.0 mmol) 및 트리에틸아민(3.48 mL, 25.0 mmol)을 용해하고, 3-브로모벤젠술포닐클로라이드(0.721 mL, 5.00 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-브로모-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 얻었다(1.23 g, 4.66 mmol, 수율 93％).
공정 2
상기에서 얻어진 3-브로모-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(396 mg, 1.50 mmol)를 THF(5 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하 -78 ℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.60 mol/L; 1.03 mL, 1.65 mmol)을 가하여, -78 ℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물에 염화트리부틸주석(0.45 mL, 1.65 mmol)을 가하여, 0 ℃에서 30분 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 N,N-디메틸-3-트리부틸스타닐벤젠술폰아미드를 얻었다(503 mg, 1.06 mmol, 수율 71％).
공정 3
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(235 mg, 0.68 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해하고, 상기에서 얻어진 N,N-디메틸-3-트리부틸스타닐벤젠술폰아미드(416 mg, 0.88 mmol), 염화리튬(42.9 mg, 1.01 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(78.0 mg, 0.07 mmol)을 가하여, 3시간 환류하에서 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 140을 얻었다(49.0 mg, 0.12 mmol, 수율 18％).
실시예 141
N-아세틸-3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸벤즈아미드(화합물 141)
실시예 72에서 얻어지는 화합물 72(237 mg, 0.64 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(46.2 mg, 0.96 mmol) 및 염화아세틸(68 μL, 0.96 mmol)을 가하여 50 ℃에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 141을 얻었다(32.0 mg, 0.08 mmol, 수율 13％).
실시예 142
1-{6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-일}에타논-O-메틸옥심(화합물 142)
실시예 137에서 얻어지는 화합물 137(42.0 mg, 0.12 mmol)을 에탄올(1 mL)에 용해하고, O-메틸히드록실아민 염산염(20.5 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(33.9 mg, 0.25 mmol)을 가하여, 30분간 가열 환류하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 142(39.8 mg, 0.11 mmol, 수율 92％)를 얻었다.
실시예 143
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸피라진-2-카르복사미드(화합물 143)
참고예 25에서 얻어지는 화합물 y(98.0 mg, 0.29 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, WSCㆍHCl(109 mg, 0.57 mmol), HOBtㆍH2O(87.3 mg, 0.57 mmol) 및 디에틸아민(59 μL, 0.57 mmol)을 가하여, 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 143(60.0 mg, 0.15 mmol, 수율 52％)을 얻었다.
실시예 144
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 144)
디에틸아민 대신에 메틸프로필아민을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 144(188 mg, 0.47 mmol, 수율 65％)를 얻었다.
실시예 145
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복사미드(화합물 145)
후술하는 실시예 216에서 얻어지는 화합물 216(70.0 mg, 0.17 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(32.9 mg, 0.83 mmol) 및 요오도에탄(67 μL, 0.83 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 145(35.0 mg, 0.08 mmol, 수율 47％)를 얻었다.
실시예 146
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 146)
디에틸아민 대신에 N-에틸-N-메틸아민을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 146(934 mg, 2.42 mmol, 수율 83％)을 얻었다.
실시예 147
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에톡시-N-에틸피라진-2-카르복사미드(화합물 147)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 O-에틸히드록실아민을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 147(7.0 mg, 0.02 mmol, 수율 4％)을 얻었다.
실시예 148
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드(화합물 148)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 1-아미노피페리딘을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 148(29.0 mg, 0.06 mmol, 수율 41％)을 얻었다.
실시예 149
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 149)
디에틸아민 대신에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 149(41.0 mg, 0.11 mmol, 수율 91％)를 얻었다.
실시예 150
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)피라진-2-카르복사미드(화합물 150)
메틸아민 염산염 및 3-(클로로메틸)-3-메틸옥세탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 150(23.0 mg, 0.05 mmol, 수율 27％)을 얻었다.
실시예 151
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(푸란-2-일메틸)피라진-2-카르복사미드(화합물 151)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 푸르푸릴아민을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 151(50 mg, 0.11 mmol, 수율 69％)을 얻었다.
실시예 152
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(피리딘-3-일메틸)피라진-2-카르복사미드(실시예 152)
디에틸아민 대신에 3-피리딜메틸아민을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 152(36.0 mg, 0.08 mmol, 수율 61％)를 얻었다.
실시예 153
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 153)
디에틸아민 대신에 디메틸아민 염산염을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 153(918 mg, 2.47 mmol, 수율 71％)을 얻었다.
실시예 154
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-[2-(티오펜-2-일)에틸]피라진-2-카르복사미드(화합물 154)
2-(2-아미노에틸)티오펜 및 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 154(8.0 mg, 0.02 mmol, 수율 12％)를 얻었다.
실시예 155
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피라진-2-카르복사미드(화합물 155)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 테트라히드로푸르푸릴아민을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 155(56 mg, 0.12 mmol, 수율 70％)를 얻었다.
실시예 156
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)피라진-2-카르복사미드(화합물 156)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2-티오펜메틸아민을, 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 156(43 mg, 0.09 mmol, 수율 61％)을 얻었다.
실시예 157
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-[2-(메틸술파닐)에틸]피라진-2-카르복사미드(화합물 157)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2-(메틸술파닐)에틸아민을, 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 157(43 mg, 0.09 mmol, 수율 61％)을 얻었다.
실시예 158
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복사미드(화합물 158)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 3-아미노옥세탄을, 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 158(26 mg, 0.06 mmol, 수율 14％)을 얻었다.
실시예 159
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-[2-(메틸술파닐)에틸]피라진-2-카르복사미드(화합물 159)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2-(메틸술파닐)에틸아민을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 159(45 mg, 0.10 mmol, 수율 37％)를 얻었다.
실시예 160
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-(2-메탄술포닐에틸)피라진-2-카르복사미드(화합물 160)
실시예 159에서 얻어지는 화합물 159(39.2 mg, 0.09 mmol)를 클로로포름(1 mL)에 용해하고, m-클로로벤조산(45.6 mg, 0.26 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 160(18 mg, 0.04 mmol, 수율 42％)을 얻었다.
실시예 161
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(3-메틸술파닐프로필)피라진-2-카르복사미드(화합물 161)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 3-메틸술파닐프로필아민을, 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 161(68 mg, 0.15 mmol, 수율 38％)을 얻었다.
실시예 162
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(3-메탄술피닐프로필)-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 162)
실시예 161에서 얻어지는 화합물 161(57.0 mg, 0.13 mmol)을 클로로포름(1 mL)에 용해하고, m-클로로과벤조산(45.7 mg, 0.26 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물 162(18.0 mg, 0.04 mmol, 31％)를 얻었다.
실시예 163
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(3-메탄술포닐프로필)-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 163)
실시예 162에 있어서의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 있어서, 화합물 163(20 mg, 0.04 mmol, 31％)을 얻었다.
실시예 164
{3-[2-tert-부틸-(1-테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}시클로프로필메타논(화합물 164)
공정 1
3-요오도벤조산(3.01 g, 12.1 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해하고, HOBtㆍH2O(2.45 g, 18.1 mmol), WSCㆍHCl(3.02 g, 15.8 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(1.30 g, 13.3 mmol) 및 트리에틸아민(1.86 mL, 14.6 mmol)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 물(60 mL)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헵탄=100/0→50/50)로 정제하여, 3-요오도-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(3.23 g, 수율 82％)를 얻었다.
공정 2
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(0.191 g, 0.548 mmol)를 THF(4.0 mL)에 용해한 후, -78 ℃로 냉각하였다. 이어서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.6 mol/L; 0.51 mL, 0.82 mmol)을 가하고 동 온도에서 0.5시간 교반한 후, 트리메톡시보란(0.19 mL, 1.70 mmol)을 가하여, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 상기에서 얻어진 3-요오도-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(189 mg, 0.58 mmol), 디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드의 디클로로메탄 착체(36 mg, 0.04 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(158 mg, 1.64 mmol)를 가하여, 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 물(10 mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헵탄=100/0→40/60)로 정제하여, 3-[2-tert-부틸-(1-테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(174 mg, 수율 83％)를 얻었다.
공정 3
상기에서 얻어진 3-[2-tert-부틸-(1-테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(56 mg, 0.15 mmol)를 THF(2.0 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 시클로프로필마그네슘브로마이드의 THF 용액(0.5 mol/L; 435 μL, 0.22 mmol)을 가하고, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 추가로 1시간 교반하였다. 또한 시클로프로필마그네슘브로마이드의 THF 용액(0.5 mol/L; 435 μL, 0.22 mmol)을 추가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10)로 정제하고, 표기 화합물 164(4 mg, 0.01 mmol, 수율 7％)를 얻었다.
실시예 165
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]인단-1-온(화합물 165)
공정 1
6-브로모인단-1-온(300 mg, 1.42 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(433 mg, 1.70 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 염화메틸렌 착체(116 mg, 0.142 mmol), 및 아세트산칼륨(417 mg, 4.26 mmol)을 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 80 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하여 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1→2/1)로 정제함으로써 6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)인단-1-온을 얻었다(286 mg, 1.11 mmol, 수율 78％).
공정 2
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(316 mg, 0.91 mmo)를 1,4-디옥산-물(2/1)(6 mL)에 용해하고, 상기에서 얻어진 6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)인단-1-온(281 mg, 1.09 mmol), 탄산나트륨(289 mg, 2.73 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐염화메틸렌 착체(74 mg, 0.09 mmol)를 가하여, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써 표기 화합물 165를 얻었다(191 mg, 0.54 mmol, 수율 60％).
실시예 166
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-에틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 166)
후술하는 실시예 217에서 얻어지는 화합물 217(100 mg, 0.28 mmol)의 DMF(2.0 mL) 용액에 아르곤 분위기하, 빙냉하에서 수소화나트륨(14 mg, 0.35 mmol)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, 요오드화에틸(90 μL, 1.13 mmol)을 가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하고, 얻어진 조 결정을 헵탄으로 재슬러리화함으로써 표기 화합물 166을 얻었다(80 mg, 0.21 mmol, 수율 74％).
실시예 167
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 167)
공정 1
5-브로모-2-플루오로벤조산(500 mg, 2.23 mmol)을 DMF(5.0 mL)에 용해하고, 디메틸아민 염산염(223 mg, 2.72 mmol), WSCㆍHCl(511 mg, 2.66 mmol), HOBtㆍH2O(410 mg, 2.68 mmol) 및 탄산칼륨(367 mg, 2.66 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제함으로써 5-브로모-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드를 얻었다(550 mg, 2.23 mmol, 수율 99％).
공정 2
6-브로모인단-1-온 대신에 상기에서 얻어진 5-브로모-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드를 이용하고, 실시예 165의 공정 1과 동일하게 하여 2-플루오로-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)벤즈아미드를 얻었다(654 mg, 2.23 mmol, 수율 99％).
공정 3
6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)인단-1-온 대신에 상기에서 얻어진 2-플루오로-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)벤즈아미드를 이용하고, 실시예 165의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 167을 얻었다(730 mg, 1.89 mmol, 수율 66％).
실시예 168
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸퀴놀린-2-카르복사미드(화합물 168)
공정 1
4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산(1.00 g, 5.29 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하고, N-에틸메틸아민(91 μL, 10.6 mmol), WSCㆍHCl(2.03 g, 10.6 mmol) 및 HOBtㆍH2O(1.62 g, 10.6 mmol)를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써 N-에틸-4-히드록시-N-메틸-퀴놀린-2-카르복사미드를 얻었다(615 mg, 2.67 mmol, 수율 50％).
공정 2
상기에서 얻어진 N-에틸-4-히드록시-N-메틸퀴놀린-2-카르복사미드(615 mg, 2.67 mmol)를 피리딘(8.0 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 빙냉하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.0 mL, 5.92 mmol)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여, N-에틸-N-메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시퀴놀린-2-카르복사미드를 얻었다(914 mg, 2.52 mmol, 수율 94％).
공정 3
실시예 108의 공정 1에서 얻어지는 화합물 2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸(99 mg, 0.19 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 상기에서 얻어진 N-에틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-N-메틸퀴놀린-2-카르복사미드(96 mg, 0.39 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(23 mg, 0.02 mmol) 및 염화리튬(41 mg, 0.98 mmol)을 가하여, 100 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 불화칼륨 수용액을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써 표기 화합물 168을 얻었다(14 mg, 0.03 mmol, 수율 17％).
실시예 169
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸-2-플루오로니코틴아미드(화합물 169)
공정 1
화합물 c 대신에 5-브로모-2-플루오로니코틴산을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 5-브로모-N,N-디에틸-2-플루오로니코틴아미드를 얻었다(31 mg, 0.11 mmol, 75％).
공정 2
N-에틸-N-메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시퀴놀린-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 5-브로모-N,N-디에틸-2-플루오로니코틴아미드를 이용하고, 실시예 168의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 169를 얻었다(8.0 mg, 0.02 mmol, 수율 17％).
실시예 170
6-아미노-5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸니코틴아미드(화합물 170)
공정 1
4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산 대신에 6-아미노-5-브로모니코틴산을 이용하고, 실시예 168의 공정 1과 동일하게 하여 6-아미노-5-브로모-N-에틸-N-메틸니코틴아미드를 얻었다(501 mg, 1.94 mmol, 84％).
공정 2
N-에틸-N-메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시퀴놀린-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 6-아미노-5-브로모-N-에틸-N-메틸니코틴아미드를 이용하고, 실시예 168의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 170을 얻었다(52 mg, 0.13 mmol, 수율 60％).
실시예 171
8-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드(화합물 171)
공정 1
실시예 170의 공정 1에서 얻어지는 6-아미노-5-브로모-N-에틸-N-메틸니코틴아미드(250 mg, 0.97 mmol)를 에탄올(2.5 mL)에 용해하고, 클로로아세트알데히드 50％ 수용액을 가하여, 환류하 철야 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름/이소프로판올(6/1) 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여, 8-브로모-N-에틸-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드를 얻었다(65 mg, 0.23 mmol, 수율 24％).
공정 2
N-에틸-N-메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시퀴놀린-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 8-브로모-N-에틸-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드를 이용하고, 실시예 168의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 171을 얻었다(15 mg, 0.04 mmol, 수율 22％).
실시예 172
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸피리미딘-2-카르복사미드(화합물 172)
공정 1
화합물 8 대신에 실시예 218에서 얻어지는 화합물 218을 이용하고, 참고예 2와 동일하게 하여 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘-2-카르복실산 n-프로필을 얻었다(27 mg, 0.08 mmol, 수율 44％).
공정 2
화합물 b 대신에 상기에서 얻어진 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘-2-카르복실산 n-프로필을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘-2-카르복실산을 얻었다(53 mg, 0.15 mmol, 수율 99％).
공정 3
화합물 c 대신에 상기에서 얻어진 4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물 172를 얻었다(45 mg, 0.11 mmol, 수율 75％).
실시예 173
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸-2-(메틸아미노)벤즈아미드(화합물 173)
실시예 66에서 얻어지는 화합물 66(55 mg, 0.13 mmol)을 메틸아민 40％ 수용액(0.5 mL)에 용해하고, 마이크로파 화학 합성 장치(CEM Discover) 중, 180 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여, 표기 화합물 173을 얻었다(2.2 mg, 0.01 mmol, 수율 8％).
실시예 174
3-아세틸-5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 174)
화합물 43 대신에 실시예 67에서 얻어지는 화합물 67을 이용하고, 실시예 49와 동일하게 하여 표기 화합물 174를 얻었다(73 mg, 0.17 mmol, 수율 42％).
실시예 175
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸-5-(1-히드록시에틸)벤즈아미드(화합물 175)
화합물 f 대신에 실시예 174에서 얻어지는 화합물 174를 이용하고, 실시예 30과 동일하게 하여 표기 화합물 175를 얻었다(64 mg, 0.15 mmol, 수율 80％).
실시예 176
6-[2-tert-부틸-1-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 176)
공정 1
(테트라히드로피란-4-일)메탄올 대신에 저널ㆍ오브ㆍ아메리칸ㆍ케미컬ㆍ소사이어티(J. Am. Chem. Soc.) 제125권, p.4704(2003)에 기재된 방법에서 얻어지는 (3,6-디히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 이용하고, 실시예 45의 공정 2와 동일하게 하여 (3,6-디히드로-2H-피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(19 mg, 0.10 mmol, 수율 57％).
공정 2
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 상기에서 얻어진 (3,6-디히드로-2H-피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 이용하고, 후술하는 실시예 177과 동일하게 하여, 표기 화합물 176을 얻었다(16 mg, 0.04 mmol, 수율 24％).
실시예 177
6-[1-(4-벤질모르폴린-2-일메틸)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 177)
참고예 22에서 얻어지는 화합물 v(667 mg, 2.21 mmol)를 DMF(7.0 mL)에 용해하고, 저널ㆍ오브ㆍ메디시널ㆍ케미스트리(J. Med. Chem.) 제33권, p.1406(1990)에 기재된 방법에서 얻어지는 4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린(600 mg, 2.65 mmol) 및 탄산세슘(3.59 g, 11.0 mmol)을 가하여, 90 ℃에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써, 표기 화합물 177을 얻었다(336 mg, 0.68 mmol, 수율 31％).
실시예 178
6-[2-tert-부틸-1-(모르폴린-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 177)
공정 1
화합물 70 대신에 실시예 177에서 얻어지는 화합물 177을 이용하고, 실시예 87과 동일한 처리를 행함으로써 표기 화합물 178을 얻었다(111 mg, 0.28 mmol, 수율 47％).
실시예 179
6-[1-(4-벤질-5-옥소모르폴린-2-일메틸)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 179)
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 US636218에 기재된 방법에서 얻어지는 4-벤질-2-클로로메틸모르폴린-3-온을 이용하고, 실시예 177의 공정 1과 동일하게 하여, 표기 화합물 179를 얻었다(120 mg, 0.24 mmol, 수율 13％).
실시예 180
6-[2-tert-부틸-1-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 180)
공정 1
(테트라히드로피란-4-일)메탄올 대신에 미국 특허 출원 제2007/082931호 명세서에 기재된 방법에서 얻어지는 (테트라히드로티오피란-4-일)메탄올을 이용하고, 실시예 45의 공정 2와 동일하게 하여 (테트라히드로티오피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(870 mg, 4.14 mmol, 수율 59％).
공정 2
상기에서 얻어진 (테트라히드로티오피란-4-일)메틸메탄술포네이트(60 mg, 0.29 mmol)를 클로로포름(3.0 mL)에 용해하고, m-클로로과벤조산(150 mg, 0.87 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, (1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(41 mg, 0.17 mmol, 수율 60％).
공정 3
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 상기에서 얻어진 (1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)메틸-메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 177의 공정 1과 동일하게 하여 표기 화합물 180을 얻었다(22 mg, 0.05 mmol, 수율 79％).
실시예 181
6-[2-tert-부틸-1-([1,4]디옥세판-6-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 181)
공정 1
아르곤 분위기하에서, 리비히ㆍ아나렌ㆍ델ㆍ케미(Liebigs Ann. Chem.) 제736권, p.75(1970)에 기재된 방법에서 얻어지는 6-메틸렌-[1,4]-디옥세판(200 mg, 1.75 mmol)을 THF(5.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에서 보란의 THF 용액(1.0 mol/L; 1.9 mL, 1.9 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉하 혼합물에 37％ 과산화수소수(0.54 mL, 5.25 mmol) 및 10％ 수산화나트륨 수용액(1.9 mL, 5.25 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름-이소프로판올(6/1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, ([1,4]-디옥세판-6-일)메탄올을 얻었다(81 mg, 0.61 mmol, 수율 70％).
공정 2
(테트라히드로피란-4-일)메탄올 대신에 상기에서 얻어진 ([1,4]-디옥세판-6-일)메탄올을 이용하고, 실시예 45의 공정 2와 동일하게 하여([1,4]-디옥세판-6-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(111 mg, 0.53 mmol, 수율 87％).
공정 3
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 상기에서 얻어진 ([1,4]-디옥세판-6-일)메틸메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 177의 공정 1과 동일하게 하여 표기 화합물 181을 얻었다(150 mg, 0.36 mmol, 수율 84％).
실시예 182
6-[2-tert-부틸-1-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 182)
공정 1
아르곤 분위기하, 4,4-디메톡시테트라히드로피란(4.39 g, 30.0 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 용해하고, -78 ℃에서 tert-부틸이소시아니드(3.73 mL, 33.0 mmol) 및 사염화티탄(3.95 mL, 36.8 mmol)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 셀라이트를 통해서 여과하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20)로 정제하여, 4-메톡시테트라히드로피란-4-카르보니트릴을 얻었다(3.30 g, 23.4 mmol, 수율 78％).
공정 2
상기에서 얻어진 4-메톡시테트라히드로피란-4-카르보니트릴(3.30 g, 232.2 mmol)을 물(30 mL)에 용해하고, 수산화칼륨(9.90 g, 177 mmol)을 가하여 환류하 4시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물을 디에틸에테르로 세정하고 수층에 진한 염산(20 mL)을 가하여, 클로로포름-이소프로판올(6/1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 4-메톡시테트라히드로피란-4-카르복실산의 조 정제물을 얻었다(3.73 g, 23.2 mmol, 수율 99％). 이것을 그대로 다음 공정에 이용하였다.
공정 3
아르곤 분위기하, 수소화알루미늄리튬(240 mg, 6.24 mmol)을 THF(20 mL)에 현탁하고, 상기에서 얻어진 4-메톡시테트라히드로피란-4-카르복실산의 조 정제물(1.00 g, 6.24 mmol)을 빙냉하에서 서서히 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉하, 혼합물에 물(0.24 mmol), 15％ 수산화나트륨 수용액(0.24 mL) 및 물(0.72 mL)을 순서대로 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, (4-메톡시테트라히드로피란-4-일)메탄올을 얻었다(428 mg, 2.93 mmol, 수율 47％).
공정 4
(4-플루오로테트라히드로피란-4-일)메탄올 대신에 상기에서 얻어진 (4-메톡시테트라히드로피란-4-일)메탄올을 이용하고, 참고예 23의 공정 1과 동일하게 하여, 트리플루오로메탄술폰산(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)메틸을 얻었다(84 mg, 0.17 mmol, 94％).
공정 5
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 상기에서 얻어진 트리플루오로메탄술폰산(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)메틸을 이용하고, 실시예 177과 동일하게 하여, 표기 화합물 182를 얻었다(5.2 mg, 0.01 mmol, 4％).
실시예 183
6-[2-tert-부틸-1-(4-시아노테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 183)
공정 1
US2004/0072082에 기재된 방법에서 얻어지는 4-시아노테트라히드로피란-4-카르복실산메틸(200 mg, 1.18 mmol)을 THF(5.0 mL), 메탄올(1.0 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용액에 용해하고, 계속해서 수소화붕소나트륨(90 mg, 2.4 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉하, 혼합물에 아세톤 및 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50→0/100)로 정제함으로써, (4-시아노테트라히드로피란-4-일)메탄올을 얻었다(132 mg, 0.94 mmol, 수율 80％).
공정 2
(테트라히드로피란-4-일)메탄올 대신에 상기에서 얻어진 (4-시아노테트라히드로피란-4-일)메탄올을 이용하고, 실시예 45의 공정 2와 동일하게 하여, (4-시아노테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(201 mg, 0.94 mmol, 99％).
공정 3
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 상기에서 얻어진 (4-시아노테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 177과 동일하게 하여, 표기 화합물 183을 얻었다(61 mg, 0.14 mmol, 수율 39％).
실시예 184
6-[2-tert-부틸-1-(4-메틸테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 184)
공정 1
(테트라히드로피란-4-일)메탄올에 대신에 WO2003/022801에 기재된 방법에서 얻어지는 (4-메틸테트라히드로피란-4-일)메탄올을 이용하고, 실시예 45의 공정 2와 동일하게 하여, (4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다(208 mg, 1.00 mmol, 수율 87％).
공정 2
4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 상기에서 얻어진 (4-메틸테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 177과 동일하게 하여, 표기 화합물 184를 얻었다(80 mg, 0.19 mmol, 수율 34％).
실시예 185
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 185)
공정 1
4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산 대신에 피라진카르복실산을 이용하고, 실시예 168의 공정 1과 동일하게 하여 N-에틸-N-메틸피라진카르복사미드를 얻었다(37.6 g, 228 mmol, 수율 94％)
공정 2
N-메틸-N-프로필피라진카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 N-에틸-N-메틸피라진카르복사미드를 이용하고 참고예 22의 공정 2와 동일하게 하여 6-트리부틸스타닐-N-에틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드를 얻었다(6.45 g, 14.2 mmol, 수율 33％).
공정 3
6-트리부틸스타닐-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 6-트리부틸스타닐-N-에틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드를 2-tert-부틸-4-요오도-1H-이미다졸 대신에 참고예 23의 공정 2에서 얻어지는 화합물 w를 이용하고, 참고예 22의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 185를 얻었다(36 mg, 0.09 mmol, 41％).
실시예 186
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 186)
공정 1
화합물 8 대신에 후술하는 실시예 197에서 얻어지는 6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로피라진을 이용하고, 참고예 2와 동일하게 하여, 6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-카르복실산프로필을 얻었다(510 mg, 1.26 mmol, 수율 89％).
공정 3
화합물 b 대신에 상기에서 얻어진 6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-카르복실산프로필을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여, 6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피라진-2-카르복실산을 얻었다(370 mg, 1.02 mmol, 수율 82％).
공정 4
5-브로모-2-플루오로벤조산 대신에 상기에서 얻어진 6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 167의 공정 1과 동일하게 하여, 표기 화합물 186을 얻었다(115 mg, 0.30 mmol, 수율 71％).
실시예 187
3-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 187)
공정 1
화합물 u 대신에 참고예 23의 공정 2에서 얻어지는 화합물 w를 이용하고, 6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)인단-1-온 대신에 3-카르복시페닐보론산을 이용하고, 실시예 165의 공정 2와 동일하게 하여 3-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조산을 얻었다(137 mg, 0.380 mmol, 수율 70％).
공정 2
5-브로모-2-플루오로벤조산 대신에 상기에서 얻어진 3-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조산을 이용하고, 실시예 167의 공정 1과 동일하게 하여, 표기 화합물 187을 얻었다(8.0 mg, 0.02 mmol, 12％).
실시예 188
4-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 188)
공정 1
5-브로모-2-플루오로벤조산 대신에 4-브로모티오펜-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 167의 공정 1과 동일하게 하여, 4-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다(214 mg, 0.91 mmol, 수율 95％).
공정 2
6-트리부틸스타닐-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드 대신에 참고예 24에서 얻어지는 화합물 x를 이용하고, 2-tert-부틸-4-요오도-1H-이미다졸 대신에 상기에서 얻어진 4-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드를 이용하고, 참고예 22의 공정 3과 동일하게 하여, 표기 화합물 188을 얻었다(24 mg, 0.061 mmol, 수율 33％).
실시예 189
3-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸벤즈아미드(화합물 189)
4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산 대신에 실시예 187의 공정 1에서 얻어지는 3-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조산을 이용하고, 실시예 168의 공정 1과 동일하게 하여, 표기 화합물 189를 얻었다(36 mg, 0.90 mmol, 수율 50％).
실시예 190
5-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸니코틴아미드(화합물 190)
공정 1
5-브로모-2-플루오로벤조산 대신에 5-브로모니코틴산을 이용하고, 실시예 167의 공정 1과 동일하게 하여, 5-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드를 얻었다(212 mg, 0.925 mmol, 수율 93％).
공정 2
4-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 5-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드를 이용하고, 실시예 188의 공정 2와 동일하게 하여, 표기 화합물 190을 얻었다(15 mg, 0.039 mmol, 수율 20％).
실시예 191
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸피콜린아미드(화합물 191)
공정 1
4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산 대신에 6-브로모피콜린산을 이용하고, 실시예 168의 공정 1과 동일하게 하여, 6-브로모-N-에틸-N-메틸피콜린아미드를 얻었다(240 mg, 0.990 mmol, 수율 99％).
공정 2
4-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻은 6-브로모-N-에틸-N-메틸피콜린아미드를 이용하고, 실시예 188의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 191을 얻었다(13 mg, 0.032 mmol, 수율 16％).
실시예 192
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸피콜린아미드(화합물 192)
공정 1
5-브로모-2-플루오로벤조산 대신에 6-브로모피콜린산을 이용하고, 실시예 167의 공정 1과 동일하게 하여, 6-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드를 얻었다(120 mg, 0.594 mmol, 수율 39％).
공정2
4-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 6-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드를 이용하고 실시예 188의 공정 2와 동일하게 하여, 표기 화합물 192를 얻었다(13 mg, 0.033 mmol, 수율 9％).
실시예 193
5-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일)메틸-1H-이미다졸-4-일]-N-에틸-N-메틸니코틴아미드(화합물 193)
공정 1
4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산 대신에 5-브로모니코틴산을 이용하고, 실시예 168의 공정 1과 공일하게 하여, 5-브로모-N-에틸-N-메틸니코틴아미드를 얻었다(223 mg, 0.917 mmol, 수율 93％).
공정 2
4-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 5-브로모-N-에틸-N-메틸니코틴아미드를 이용하고, 실시예 188의 공정 2와 동일하게 하여, 표기 화합물 193을 얻었다(16 mg, 0.040 mmol, 수율 21％).
실시예 194
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 194)
2-tert-부틸-4-요오도-1H-이미다졸 대신에 참고예 22의 공정 3에서 얻어지는 화합물 v를 이용하고, 참고예 23의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 194(78.3 mg, 0.188 mmol, 수율 60％)를 얻었다.
실시예 195
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸피라진-2-카르복사미드(화합물 195)
공정 1
메틸프로필아민 대신에 디에틸아민을 이용하고, 참고예 22의 공정 1과 동일하게 하여 N,N-디에틸피라진카르복사미드를 얻었다(12.8 g, 71.4 mmol, 수율 89％).
공정 2
N-메틸-N-프로필피라진카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 N,N-디에틸피라진카르복사미드를 이용하고, 참고예 22의 공정 2와 동일하게 하여 6-트리부틸스타닐-N,N-디에틸피라진-2-카르복사미드를 얻었다(4.40 g, 9.40 mmol, 수율 22％).
공정 3
6-트리부틸스타닐-N-에틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기에서 얻어진 6-트리부틸스타닐-N,N-디에틸피라진-2-카르복사미드를 이용하고, 실시예 185의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 195를 얻었다(43.8 mg, 0.105 mmol, 48％).
실시예 196
5-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 196)
화합물 u 대신에 참고예 23의 공정 2에서 얻어지는 화합물 w를 이용하고, 실시예 167의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 196(99.0 mg, 0.244 mmol, 수율 65％)을 얻었다.
실시예 197
6-[2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로피라진(화합물 197)
6-트리부틸스타닐-N-에틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 6-트리부틸스타닐-2-클로로피라진을 이용하고, 실시예 185의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 197을 얻었다(545 mg, 1.55 mmol, 수율 71％).
실시예 198
2-(1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}에틸리덴)말로노니트릴(화합물 198)
실시예 49에서 얻어지는 화합물 49(46 mg, 0.14 mmol)를 아르곤 분위기하에서 톨루엔(2.0 mL)에 용해하고, 말로노니트릴(0.0900 mL, 1.62 mmol) 및 디에틸아민(0.168 mL, 1.62 mmol)을 가하여, 100 ℃에서 10시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써 표기 화합물 198을 얻었다(7.6 mg, 0.020 mmol, 수율 14％).
실시예 199
1-{3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1,3-디메틸티오우레아(화합물 199)
실시예 73에서 얻어지는 화합물 73(50 mg, 0.15 mmol)을 1,4-디옥산(2.0 mL)에 용해하고, 메틸이소티오시아네이트(0.0500 mL, 0.731 mmol)를 가하여, 70 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 표기 화합물 199를 얻었다(48 mg, 0.12 mmol, 수율 80％).
실시예 200
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피라진(화합물 200)
실시예 136에서 얻어지는 화합물 136(100 mg, 0.299 mmol), 아세트산팔라듐(3.4 mg, 0.015 mmol), 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스판(18 mg, 0.044 mmol), 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(102 mg, 0.600 mmol) 및 인산칼륨(190 mg, 0.895 mmol)을 아르곤 분위기하에서 톨루엔(1.0 mL)에 용해하여, 100 ℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제한 후, 얻어진 백색 고체를 디이소프로필에테르로 재슬러리화함으로써 표기 화합물 200을 얻었다(60 mg, 0.14 mmol, 수율 47％).
실시예 201
2-tert-부틸-4-(3-메틸술파닐페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 201)
참고예 21에서 얻어지는 화합물 u(1.00 g, 2.87 mmol)를 아르곤 분위기하에서 THF(10 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.6 mol/L; 2.70 mL, 4.32 mmol)을 가하여, 동 온도에서 20분간 교반한 후, 붕산트리메틸(1.00 mL, 8.62 mmol)을 가하여, 0 ℃에서 추가로 1시간 교반하였다. 혼합물에 3-브로모티오아니솔(0.610 g, 3.00 mmol)의 THF 용액(10 mL)을 적하하고, 추가로 디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드의 디클로로메탄 착체(469 mg, 0.574 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(830 mg, 8.64 mmol)를 가하여, 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→70/30)로 정제함으로써 표기 화합물 201을 얻었다(433 mg, 1.26 mmol, 수율 44％).
실시예 202
2-tert-부틸-4-(3-메탄술피닐페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 202)
실시예 201에서 얻어지는 화합물 201(160 mg, 0.464 mmol)을 아르곤 분위기하에서 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 3-클로로과벤조산(94.0 mg, 0.463 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→97/3)로 정제함으로써 표기 화합물 202를 얻었다(88 mg, 0.24 mmol, 수율 52％).
실시예 203
2-tert-부틸-4-(3-메탄술포닐페닐)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 203)
실시예 202에서 얻어지는 화합물 202(79 mg, 0.22 mmol)를 아르곤 분위기하에서 디클로로메탄(1.0 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 3-클로로과벤조산(89 mg, 0.44 mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→97/3)로 정제함으로써 표기 화합물 203을 얻었다(40 mg, 0.11 mmol, 수율 50％).
실시예 204
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소옥사졸-3-카르복사미드(화합물 204)
후술하는 실시예 213에서 얻어지는 5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소옥사졸-3-카르복사미드를 이용하고 실시예 99와 동일하게 하여 표기 화합물 204를 얻었다(40 mg, 0.09 mmol, 수율 72％).
실시예 205
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-시클로프로필-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 205)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 시클로프로필아민을, 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 205(209 mg, 0.53 mmol, 수율 60％)를 얻었다.
실시예 206
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-시클로프로필메틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 206)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 아미노메틸시클로프로판을, 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 이용하고, 후술하는 실시예 216, 이어서 실시예 145와 동일하게 하여 표기 화합물 206(282 mg, 0.69 mmol, 수율 79％)을 얻었다.
실시예 207
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-시아노메틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드(화합물 207)
디에틸아민 대신에 메틸아미노아세트니트릴을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 207(387 mg, 0.98 mmol, 수율 84％)을 얻었다.
실시예 208
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸피라진-2-카르복사미드ㆍ1 염산염(화합물 208)
디에틸아민 대신에 2-(프로필아미노)에탄올을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 유리 염기를 얻고, 계속해서 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸로 처리함으로써 표기 화합물 208을 얻었다(171 mg, 0.37 mmol, 수율 42％).
실시예 209
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(화합물 209)
에틸아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 209를 얻었다(190 mg, 0.45 mmol, 수율 75％).
실시예 210
3-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드(화합물 210)
에틸아민 대신에 2-플루오로에틸아민 염산염을 이용하고, 실시예 72와 동일하게 하여 표기 화합물 210을 얻었다(140 mg, 0.36 mmol, 수율 72％).
실시예 211
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카르복사미드(화합물 211)
실시예 95와 동일하게 하여 표기 화합물 211을 얻었다(85 mg, 0.20 mmol, 수율 80％).
실시예 212
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2,2-디플루오로에틸)티오펜-2-카르복사미드(화합물 212)
N-에틸메틸아민 대신에 2,2-디플루오로에틸아민을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 표기 화합물 212를 얻었다(125 mg, 0.31 mmol, 수율 정량적).
실시예 213
5-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]이소옥사졸-3-카르복실산(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드(화합물 213)
트리플루오로메틸아민을 이용하고 실시예 107의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 213을 얻었다.
실시예 214
N-{6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-일}-N-페닐아민(화합물 214)
피페리딘 대신에 아닐린을 이용하고, 실시예 127의 공정 1과 동일하게 하여 표기 화합물 214를 얻었다(60 mg, 0.15 mmol, 수율 60％).
실시예 215
N-{6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-일}-N-메틸아민(화합물 215)
N-메틸아민 40％ 수용액을 이용하고, 실시예 127과 동일하게 하여 표기 화합물 215를 얻었다(300 mg, 0.91 mmol, 수율 45％).
실시예 216
6-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복사미드(실시예 216)
디에틸아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 이용하고, 실시예 143과 동일하게 하여 표기 화합물 216(245 mg, 0.58 mmol, 수율 90％)을 얻었다.
실시예 217
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 217)
공정 1
6-브로모인단-1-온 대신에 WO2004/108672에 기재된 방법에서 얻어지는 4-브로모-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 이용하고, 실시예 164의 공정 1과 동일하게 하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 얻었다(381 mg, 1.47 mmol, 수율 31％).
공정 2
6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)인단-1-온 대신에 상기에서 얻어진 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 이용하고, 실시예 165의 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물 217을 얻었다(212 mg, 0.60 mmol, 수율 62％).
실시예 218
4-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로피리미딘(화합물 218)
N-에틸-N-메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시퀴놀린-2-카르복사미드 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 이용하고, 실시예 168의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 218을 얻었다(27 mg, 0.08 mmol, 수율 44％).
실시예 219
정제(화합물 o)
통상법에 의해, 다음의 조성을 포함하는 정제를 제조하였다. 화합물 o, 40 g, 유당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10％ 수용액 120 g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 통상법에 의해 연합하고, 조립하여 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 하였다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 가하여 혼합하고, 직경 8 mm의 막자를 구비한 타정기(키쿠스이사 제조 RT-15형)로 타정을 행하여, 정제(1 정제 당 활성 성분 20 mg을 함유함)를 얻었다.
실시예 220
주사제(화합물 q)
통상법에 의해, 다음의 조성을 포함하는 주사제를 제조하였다. 화합물 q, 1 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 추가로 염산 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 mL로 하였다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 mL씩 무균적으로 충전하여, 주사제(1 바이알 당 활성 성분 2 mg을 함유함)를 얻었다.
[참고예 A-1]
2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸(화합물 A-1)
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-3'-니트로아세토페논을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 A-1을 얻었다(247 mg, 1.00 mmol, 수율 65％).
[참고예 A-2]
1-벤질-2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸(화합물 A-2)
아르곤 분위기하에서, 화합물 A-1(68 mg, 0.28 mmol)을 DMF(0.7 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(29 mg, 0.67 mmol)을 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 계속해서 혼합물에 벤질브로마이드(40 μg, 0.34 mmol) 및 요오드화칼륨(112 mg, 0.67 mmol)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제함으로써 표기 화합물 A-2를 얻었다(90 mg, 0.27 mmol, 수율 95％).
[참고예 1]
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 a)
실시예 1에서 얻어지는 화합물 1(0.17 g, 0.53 mmol)을 에탄올(60 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(60 mL, 120 mmol)을 가하여, 철야 환류하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 2 mol/L 염산을 가하여 액성의 pH를 4로 조정하였다. 이어서 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표기 화합물 a를 얻었다(178 mg, 0.52 mmol, 수율 98％).
[참고예 2]
4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산 n-프로필(화합물 b)
실시예 8에서 얻어지는 화합물 8(2.51 g, 6.69 mmol), 아세트산팔라듐(230 mg, 1.01 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(413 mg, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨(1.14 g, 8.29 mmol)을 DMF(6.0 mL)에 용해하고, n-프로판올(20 mL)을 가하여, 일산화탄소 분위기하 3시간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=30/1→10/1)로 정제함으로써 표기 화합물 b를 얻었다(1.43 g, 3.74 mmol, 수율 56％).
[참고예 3]
4-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 c)
참고예 2에서 얻어지는 화합물 b(1.20 g, 3.13 mmol) 및 수산화리튬 1 수화물(0.149 g, 3.56 mmol)을 50％ 메탄올 수용액(6.0 mL)에 용해하고, 환류하 1시간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 3 mol/L 염산(1.2 mL)을 천천히 가하였다. 석출한 백색 고체를 여과하여 모아서, 표기 화합물 c를 얻었다(0.984 g, 2.89 mmol, 수율 93％).
[참고예 4]
2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산 n-프로필(화합물 d)
실시예 18에서 얻어지는 화합물 18을 이용하고, 참고예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 d를 얻었다(1.00 g, 2.61 mmol, 수율 91％).
[참고예 5]
2-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 e)
참고예 4에서 얻어지는 화합물 d를 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 표기 화합물 e를 얻었다(562 mg, 1.65 mmol, 수율 72％).
[참고예 6]
3-(2-tert-부틸-1-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산에틸(화합물 f)
아르곤 분위기하, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 a(300 mg, 0.94 mmol)를 에탄올(4 mL)에 용해하고, 염화티오닐(0.17 mL, 0.24 mmol)을 -20 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 추가로 1시간 환류하였다. 혼합물을 방냉한 후, 감압하 농축하였다. 잔사에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여, pH를 10으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=99/1→75/25)로 정제함으로써 표기 화합물 f를 얻었다(215 mg, 0.58 mmol, 수율 62％).
[참고예 7]
1-시클로헥실메틸-2-(4-에톡시벤질)-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 g)
피발로일클로라이드 대신에 4-에톡시페닐아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 g를 얻었다(474 mg, 1.17 mmol, 수율 47％).
[참고예 8]
1-시클로헥실메틸-2-(4-메톡시벤질)-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸ㆍ1 염산염(화합물 h)
피발로일클로라이드 대신에 4-메톡시페닐아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물의 유리 염기를 얻었다(357 mg, 0.92 mmol, 수율 36％). 얻어진 유리 염기에 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 모아서 표기 화합물 h를 얻었다(314 mg, 0.74 mmol, 수율 80％).
[참고예 9]
2-시클로부틸-1-시클로헥실메틸-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 i)
피발로일클로라이드 대신에 시클로부탄카르보닐클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 i를 얻었다(68 mg, 0.21 mmol, 수율 8％).
[참고예 10]
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-시클로헥실메틸-4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸(화합물 j)
피발로일클로라이드 대신에 벤조[1,3]디옥솔-5-일아세틸클로라이드를 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 j를 얻었다(32 mg, 0.08 mmol, 수율 3％).
[참고예 11]
4-[2-tert-부틸-4-(3-니트로페닐)이미다졸-1-일메틸]피리딘(화합물 k)
시클로헥산메틸아민 대신에 4-피콜릴아민을, 3-(2- 브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-3'-니트로아세토페논을 이용하고, 실시예 45와 동일하게 하여 표기 화합물 k를 얻었다(149 mg, 0.44 mmol, 수율 36％).
[참고예 12]
2-tert-부틸-1-(푸란-2-일메틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸(화합물 l)
시클로헥산메틸아민 대신에 푸르푸릴아민을, 3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 대신에 2-브로모-3'-니트로아세토페논을 이용하고, 실시예 45와 동일하게 하여 표기 화합물 l을 얻었다(8.8 mg, 0.027 mmol, 수율 2％).
[참고예 13]
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 m)
실시예 45에서 얻어지는 화합물 45(6.13 g, 19.0 mmol)를 에탄올(60 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(60 mL, 120 mmol)을 가하여 철야 환류하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 2 mol/L 염산을 가하여 액성의 pH를 4로 조정하였다. 계속해서 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표기 화합물 m을 얻었다(4.50 g, 13.2 mmol, 수율 69％).
[참고예 14]
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴산프로필(화합물 n)
실시예 84에서 얻어지는 화합물 84(188 mg, 0.50 mmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 1,3-(디페닐포스피노)프로판(21 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨(166 mg, 1.2 mmol), 아세트산팔라듐(II)(11 mg, 0.05 mmol) 및 프로필알코올(2 ml)을 가하여, 일산화탄소 분위기하 90 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→1/99)로 정제함으로써 표기 화합물 n을 얻었다(116 mg, 0.30 mmol, 수율 60％).
[참고예 15]
2-(4-에톡시벤질)-4-(3-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 o)
4-아미노메틸테트라히드로피란 염산염, 2-브로모-3'-메톡시아세토페논 및 4-에톡시페닐아세트산을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 o를 얻었다(160 mg, 0.39 mmol, 수율 31％).
[참고예 16]
3-[2-(4-에톡시벤질)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조니트릴(화합물 p)
tert-부틸카르바미딘 염산염 대신에 2-(4-에톡시페닐)-아세토아미딘을 이용하고, 실시예 45와 동일하게 하여 표기 화합물 p를 얻었다(40 mg, 0.10 mmol, 4％(2 공정)).
[참고예 17]
3-[2-(4-에톡시벤질)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸벤즈아미드(화합물 q)
공정 1
3-아세틸벤조산을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 3-아세틸-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻었다(530 mg, 2.42 mmol, 수율 81％).
공정 2
상기에서 얻어진 3-아세틸-N,N-디에틸벤즈아미드 및 2-(4-에톡시페닐)-아세토아미딘을 이용하고, 실시예 63과 동일하게 하여 표기 화합물 q를 얻었다(5 mg, 0.01 mmol, 수율 1％(3 공정)).
[참고예 18]
1-{3-[2-(4-에톡시벤질)-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}에타논(화합물 r)
참고예 16에서 얻어지는 화합물 p 및 메틸마그네슘브로마이드의 THF 용액을 이용하고, 실시예 46과 동일하게 하여 표기 화합물 r을 얻었다(12 mg, 0.03 mmol, 수율 31％).
[참고예 19]
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 tert-부틸(화합물 s)
공정 1
실시예 81의 공정 3에서 얻어지는 4-요오도-2-tert-부틸이미다졸(200 mg, 0.80 mmol), tert-부틸아크릴레이트(240 μL, 1.63 mmol), 아세트산팔라듐(18 mg, 0.080 mmol), 트리페닐포스핀(42 mg, 0.016 mmol), 탄산칼륨(133 mg, 0.962 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20)로 정제함으로써 3-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 얻었다(51 mg, 0.22 mmol, 수율 26％).
공정 2
상기에서 얻어진 3-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 이용하고, 실시예 45의 공정 3과 동일하게 하여 표기 화합물 s를 얻었다(35 mg, 0.10 mmol, 수율 49％).
[참고예 20]
3-(2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산(화합물 t)
참고예 19에서 얻어지는 화합물 s를 이용하고, 참고예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 t를 얻었다(199 mg, 0.68 mmol, 수율 71％).
이하의 표에 나타내는 화합물 u, v, w 및 x를 참고예 22 내지 24에 나타내는 방법에 의해 얻었다.
[참고예 21]
2-tert-부틸-4-요오도-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸(화합물 u)
실시예 81의 공정 3에서 얻어지는 4-요오도-2-tert-부틸이미다졸(5.00 g, 0.02 mol)을 DMF(86 mL)에 용해하고, 탄산세슘(32.59 g, 0.10 mol) 및 실시예 45 공정 2에서 얻어지는 (테트라히드로피란-4-일)메틸메탄술포네이트(5.05 g, 0.03 mol)를 가하여, 90 ℃에서 8시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 물을 가하여, 빙냉하 20분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 모아서, 표기 화합물 u를 얻었다(4.30 g, 0.01 mol, 수율 50％).
[참고예 22]
6-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-N-에틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(화합물 v)
공정 1
피라진카르복실산(1.00 g, 8.06 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고, 메틸프로필아민(99 μL, 9.69 mmol), WSCㆍHCl(1.85 g, 9.69 mmol) 및 HOBtㆍH2O(1.48 g, 9.69 mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제함으로써 N-메틸-N-프로필피라진카르복사미드를 얻었다(1.41 g, 7.86 mmol, 수율 98％).
공정 2
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(30.2 mL, 179 mmol)을 THF(40 mL)에 용해하고, n-부틸리튬의 THF 용액(2.6 mol/L; 66.0 mL, 172 mmol)을 -78 ℃에서 가하여, 0 ℃에서 20분간 교반하였다. 재차 -78 ℃까지 냉각한 후, 혼합물에 상기에서 얻어진 N-메틸-N-프로필피라진카르복사미드(7.63 g, 42.6 mmol) 및 염화트리부틸주석(23.1 mL, 85.2 mmol)의 THF 용액(35 mL)을 가하여, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 진한 염산-에탄올-THF(1/4/5)의 혼합액(60 mL)을 천천히 가하고, 3 mol/L 염산(100 mL)을 0 ℃에서 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제하여, 6-트리부틸스타닐-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드를 얻었다(6.26 g, 13.4 mmol, 수율 31％).
공정 3
실시예 81의 공정 3에서 얻어지는 2-tert-부틸-4-요오도-1H-이미다졸(3.01 g, 12.0 mmol)을 DMF(30 ml)에 용해하고, 상기에서 얻어진 6-트리부틸스타닐-N-메틸-N-프로필피라진-2-카르복사미드(6.20 g, 13.2 mmol), 아세트산팔라듐(II)(270 mg, 1.21 mmol), 트리(2-메틸페닐)포스핀(732 mg, 2.41 mmol) 및 요오드화 구리(I)(230 mg, 1.20 mmol)를 가하여, 100 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 불화칼륨 수용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써 표기 화합물 v를 얻었다(2.19 g, 7.27 mmol, 수율 61％).
[참고예 23]
2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-4-요오도-1H-이미다졸(화합물 w)
공정 1
WO2006/034093에 기재된 방법에서 얻어지는 (4-플루오로테트라히드로피란-4-일)메탄올(1.40 g, 10.4 mmol)을 피리딘(14 mL)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.80 mL, 22.6 mmol)을 천천히 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제함으로써 트리플루오로메탄술폰산(4-플루오로테트라히드로피란-4-일)메틸을 얻었다(1.80 g, 6.67 mmol, 수율 65％).
공정 2
실시예 81의 공정 3에서 얻어지는 2-tert-부틸-4-요오도-1H-이미다졸(1.50 g, 6.00 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해하고, 상기에서 얻어진 트리플루오로메탄술폰산(4-플루오로테트라히드로피란-4-일)메틸(1.75 g, 6.57 mmol) 및 탄산세슘(9.78 g, 30.0 mmol)을 가하여, 90 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 혼합물에 물을 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 감압하 건조시킴으로써 표기 화합물 w를 얻었다(2.07 g, 5.65 mmol, 수율 94％).
[참고예 24]
2-tert-부틸-1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일)메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸(화합물 x)
아르곤 분위기하, 참고예 23의 공정 2에서 얻어지는 화합물 w(500 mg, 1.64 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하고, n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.6 mol/L, 1.10 mL, 1.76 mmol)을 -78 ℃에서 적하하였다. 동 온도에서 30분간 교반한 후, 염화트리부틸주석(420 μL, 1.55 mmol)을 가하여, -15 ℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 1 mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표기 화합물 x의 조 정제물을 얻었다(445 mg, 0.84 mmol, 수율 63％).
[참고예 25]
2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-카르복실산(화합물 y)
공정 1
실시예 136에서 얻어지는 화합물 136(427 mg, 1.28 mmol)을 DMF-n-프로판올(1/3)(12 mL)에 용해하고, 아세트산팔라듐(28.6 mg, 0.128), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(79.4 mg, 0.128 mmol) 및 아세트산칼륨(151 mg, 1.54 mmol)을 가하고, 일산화탄소 분위기하 80 ℃에서 3.5시간 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-카르복실산 n-프로필에스테르(419 mg, 1.08 mmol, 수율 85％)를 얻었다.
공정 2
상기에서 얻어진 2-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]피라진-2-카르복실산프로필에스테르(419 mg, 1.08 mmol)를 에탄올-물(1/1)(10 mL)에 용해하고, 수산화리튬(91.0 mg, 2.17 mmol)을 가하여, 50 ℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 염산을 이용하여 pH3으로 조정한 후, 클로로포름-2-프로판올(4/1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 표기 화합물 y(354 mg, 1.03 mmol, 수율 95％)를 얻었다.
본 발명에 의해, CB2 수용체 조절 작용을 갖고, 동통의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규한 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 칸나비노이드 2형(CB2) 수용체 조절제.
    <화학식 I>
    [식 중,
    R1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
    R2는 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기, 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
    R3은 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 축합 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기, 또는 치환기를 가질 수 있는 비닐을 나타내고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, 작동제인 칸나비노이드 2형(CB2) 수용체 조절제.
  3. 하기 화학식 IA로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    [식 중,
    R1A는 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 또는 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐을 나타내고,
    R2A는 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 또는 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기를 나타내고,
    R3A는 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기군 A 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 축합 방향족 탄화수소기, 하기 치환기군 A 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기, 또는 하기 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 비닐을 나타내고,
    nA는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    치환기군 A는
    (i) 할로겐, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) -OR4(식 중, R4는 수소 원자, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알카노일, 또는 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아로일을 나타냄), (v) -COR6[식 중, R6은 수소 원자, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기 또는 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기를 나타냄], (vi) -NR7R8[식 중, R7 및 R8은 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알콕시, 아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알케닐, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알카노일, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬카르보닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬카르보닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아로일, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술포닐, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬술포닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬술포닐, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴술포닐, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술파모일, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 디-저급 알킬술파모일, 카르바모일, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬카르바모일, 또는 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 디-저급 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R7 및 R8이 인접하는 질소 원자와 하나 되어 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 나타냄], (vii) -C(=W)NR9R10[식 중, W는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R9 및 R10은 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알콕시, 아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알케닐, 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알카노일, 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 또는 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10이 인접하는 질소 원자와 하나 되어 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 나타냄], (viii) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬, (ix) 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 지방족 복소환기, (x) 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아르알킬, (xi) 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 아릴, (xii) 하기 치환기 C로 치환될 수 있는 방향족 복소환기, (xiii) 하기 치환기 D로 치환될 수 있는 시클로알킬, (xiv) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술파닐, (xv) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술피닐, (xvi) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술포닐, (xvii) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 저급 알킬술파모일, (xviii) 하기 치환기 B로 치환될 수 있는 디-저급 알킬술파모일, (xix) -C(=C(CN)2)R13(식 중, R13은 저급 알킬을 나타냄), 및 (xx) -C(=NOR14)R15(식 중, R14는 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, R15는 저급 알킬을 나타냄)로 이루어지는 군을 의미하고,
    치환기 B는 시아노; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파닐; 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아르알킬옥시; -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬, 아르알킬, 아릴, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아로일, 저급 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타냄); 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; 및 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미하고,
    치환기 C는 시아노; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파닐; 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아르알킬옥시; -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐); 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미하고,
    치환기 D는 옥소; 시아노; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파닐; 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아르알킬옥시; -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 각각 상기와 동일한 의미를 가짐); 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기; 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미함]
  4. 제3항에 있어서, R1A가 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R1A가 저급 알킬인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R1A가 tert-부틸인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 지방족 복소환기인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 지방족 복소환기가 산소 함유 지방족 복소환기인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, 지방족 복소환기가 하기 화학식 X로 표시되는 지방족 복소환기인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 X>
    (식 중, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타냄)
  11. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 시클로헥실, 또는 시아노, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 옥소, 저급 알콕시카르보닐 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 4-테트라히드로피라닐인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3A가 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 아릴인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3A가 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 방향족 복소환기인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3A가 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 비닐인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 A가 시아노, -COR6(식 중, R6은 상기와 동일한 의미를 가짐), -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 이루어지는 군인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 A가 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -C(=O)NR9R10(식 중, R9 및 R10은 각각 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 이루어지는 군인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
  19. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 CB2 수용체 조절제.
  20. 제19항에 있어서, 작동제인 CB2 수용체 조절제.
  21. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 동통의 치료 및/또는 예방제.
  22. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 CB2 수용체 조절 방법.
  23. 제22항에 있어서, CB2 수용체 조절이 CB2 수용체의 작동화인 방법.
  24. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 동통의 치료 및/또는 예방 방법.
  25. CB2 수용체 조절제의 제조를 위한 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조절제가 작동제인 용도.
  27. 동통의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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