KR20090049597A

KR20090049597A - 첩부제

Info

Publication number: KR20090049597A
Application number: KR1020097004590A
Authority: KR
Inventors: 히로코 우다가와; 토시카즈 코모다; 마사루 하마베; 유키히코 노다; 사키코 시바타; 마사시 야마다; 아키히로 카와시마; 히로토 스즈키
Original assignee: 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-11
Publication date: 2009-05-18
Also published as: US20120171274A1; JP4148988B2; WO2008032718A1; US20090258063A1; ATE545412T1; EP2062575A1; EP2062575B1; KR101426364B1; JPWO2008032718A1; EP2062575A4

Abstract

본 발명은 DMAE류의 보존 안정성 및 경피 흡수성이 우수한 첩부제를 제공한다. 본 발명의 첩부제는 지지체와, 지지체의 한쪽 면에 적층 일체화된 플라스터층을 갖고, 플라스터층은 DMAE류와, 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르 30∼99중량% 및 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르 1∼70중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜서 이루어지는 아크릴계 점착제와, 알킬기의 탄소수가 10∼20인 포화 지방산과 알킬기의 탄소수가 2∼20인 포화 지방족 1가 알콜을 탈수 축합해서 이루어지는 지방산 에스테르를 구성 성분으로 하고, DMAE류의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도가 0.05∼5g인 것을 특징으로 한다.

첩부제

Description

첩부제{ADHESIVE PREPARATION}

본 발명은 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올(이하, 「DMAE」라고 함) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 경피 투여하기 위한 첩부제에 관한 것이다.

DMAE는 선택적으로 α₁-수용체를 자극해서 말초혈관을 수축시킴으로써 혈압을 상승시키는 것이 알려져 있고, 이 DMAE를 글리신에 의해 프로드러그화한 미도드린이 본태성 저혈압 및 기립성 저혈압의 치료에 이용되어지고 있다. 또한 최근 임상현장에서는 DMAE의 α₁-수용체 자극에 의한 평활근 수축 작용에 주목해서 DMAE나 미도드린을 복압성 요실금의 치료에 응용하는 것도 기대되고 있다.

상기 미도드린을 성분으로 하는 약품으로서는 현재 일본국 내에서는 미도드린의 염산염인 염산 미도드린을 주성분으로 하는 경구제가 시판되고 있으며, 그 일반적인 용법·용량으로서는 2mg정을 하루 2회 복용하는 것이다. 그러나, 상기 경구제의 복용후, 염산 미도드린 대사물인 DMAE의 혈중농도가 급격하게 상승해서 부작용인 앙와성 고혈압증을 발현시켜 버릴 우려가 있다는 문제가 있었다.

그래서, 상기 문제의 해결 방법으로서 DMAE 및 점착제를 함유하는 플라스터층(plaster layer)을 갖는 첩부제를 피부에 붙임으로써 DMAE를 경피 투여하는 방법 이 제안되어 있다. 이렇게 첩부제에 의해 DMAE를 투여하는 이점으로서는 (1)DMAE를 피부로부터 장시간에 걸쳐서 완만한 속도로 흡수시킬 수 있으므로, 혈중농도의 급격한 상승이 발생되기 어렵고, (2)DMAE의 간장 내에 있어서의 1차 대사가 회피되어 생물학적 이용능(바이오 어베일러빌리티)이 향상되고, (3)부작용이 발생한 경우에 있어서도 첩부제를 박리함으로써 DMAE의 투여를 즉시 중지시킬 수 있다는 점을 들 수 있다.

상기 첩부제로서는 특허문헌1에 DMAE 또는 그 염류를 함유하는 경피 흡수 제제가 제안되고, 또한 DMAE 또는 그 염류의 경피 흡수성을 높이기 위한 첨가제로서 글리세린, 프로필렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산 이소프로필, 카프린산, 미리스틴산 등의 습윤·보습제나 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 염기성 물질의 pH 조정제를 배합한 경피 흡수 제제가 개시되어 있다.

그러나, 상기 경피 흡수 제제는 사용되는 점착제에 따라서는 DMAE 또는 그 염류의 보존 안정성이 불충분하게 되어 DMAE 또는 그 염류의 함유량이 저하되거나, 부착시에 있어서 DMAE 또는 그 염류의 분해물에 기인하는 피부 자극이 생긴다는 문제가 있었다.

또한, 특허문헌 2에 지지체의 한쪽 면에 DMAE 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 비가교의 점착제층(A)이 적층되어 있고, 상기 비가교의 점착제층(A) 상에 가교 점착제층(B)이 적층되어 있는 첩부제가 제안되어 있다.

상기 특허문헌 2에 기재된 첩부제는 그 보존중에 비가교의 점착제층(A)중의 DMAE 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 가교 점착제층(B)으로 확산되거나, 또는 가교 점착제층(B)중의 미반응의 가교제가 비가교의 점착제층(A)으로 확산됨으로써 DMAE 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 미반응의 가교제가 반응해서 첩부제중의 DMAE 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 함유량이 감소되어 버린다는 문제가 생겼다. 또한 이 첩부제는 점착제층을 2층 적층한다는 복잡한 제조공정이기 때문에, 품질의 균일성 확보가 어렵고, 제조 비용도 높아졌다.

특허문헌 1: 일본 특허 3571511호 공보

특허문헌 2: 일본 특허 공개 2003-300873호 공보

본 발명은 DMAE 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 보존 안정성 및 경피 흡수성이 우수하고, 또한 그 제조법이 간이한 첩부제를 제공한다.

본 발명의 첩부제는 지지체의 한쪽 면에 플라스터층이 적층 일체화되어 이루어지는 첩부제로서, 상기 플라스터층은 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르 30∼99중량% 및 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르 1∼70중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 아크릴계 점착제 40∼96중량%와, 알킬기의 탄소수가 10∼20인 포화 지방산과 알킬기의 탄소수가 2∼20인 포화 지방족 1가 알콜을 탈수 축합해서 이루어지는 지방산 에스테르 3∼40중량%를 구성 성분으로 하고, 상기 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 25℃에 있어서의 상기 지방산 에스테르에 대한 용해도가 0.05∼5g인 것을 특징으로 한다.

상기 첩부제의 플라스터층에는 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올(DMAE) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 함유되어 있다. 상기 DMAE의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 예를 들면 DMAE와, 무기산 또는 유기산의 염을 들 수 있다. 이러한 무기산으로서는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 또, 유기산으로서는 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로산, 프로피온산, 락트산, 주석산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 시트르산, 말론산, 메탄술폰산 등을 들 수 있다.

상기 플라스터층중에 있어서의 DMAE 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(이하, 합쳐서 「DMAE류」라고 한다)의 함유량은 0.5∼40중량%가 바람직하고, 2∼30중량%가 보다 바람직하고, 5∼30중량%가 특히 바람직하고, 5∼25중량%가 가장 바람직하다. 이것은 플라스터층중에 있어서의 DMAE류의 함유량이 적으면 DMAE류의 경피 흡수량이 적어져서 첩부제의 면적을 크게 하지 않으면 DMAE 혈중농도를 원하는 범위까지 상승시킬 수 없는 경우가 있다. 플라스터층중에 있어서의 DMAE류의 함유량이 많으면 플라스터층에 DMAE류의 결정이 과잉으로 석출되어 첩부제의 점착력이나 DMAE류의 확산성이 저하되는 경우가 있기 때문이다.

본 발명의 첩부제는 치료약으로서 DMAE 혈중농도를 원하는 범위까지 상승시키는 것이 필요로 되고 있으며, 이러한 효과를 얻기 위해서는 그 플라스터층중에 충분한 양의 DMAE류가 안정적으로 함유되고, 또한, DMAE류가 용해된 상태로 플라스터층중에 확산되어 피부와의 부착면에 DMAE류가 계속적으로 공급되는 것이 요구된다. 이러한 DMAE류의 보존 안정성 및 경피 흡수성이 우수한 플라스터층을 구성하기 위해서 본 발명의 첩부제에서는 그 플라스터층을 구성하는 점착제로서 단량체에서의 DMAE류의 보존 안정성이 우수하지만 DMAE류의 용해성 및 확산성은 떨어지는 메타크릴산 알킬에스테르와, 단량체에서의 DMAE류의 보존 안정성은 떨어지지만 DMAE류의 용해성 및 확산성이 우수한 아크릴산 알킬에스테르를 소정량씩 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 아크릴계 점착제를 사용하고 있다. 이 점착제를 사용함으로써 메타크릴산 알킬에스테르만으로는 불충분한 DMAE류의 용해성 및 확산성을 아크릴산 알킬에스테르의 장점인 우수한 용해성 및 확산성에 의해 보완하고 있음과 아울러, 아크릴산 알킬에스테르의 단점인 DMAE류에 대한 보존 안정성의 문제를 메타크릴산 알킬에스테르의 장점인 우수한 DMAE류의 보존 안정성에 의해 해결하고 있다.

따라서, 상기 아크릴계 점착제는 DMAE류의 보존 안정성이 매우 우수함과 아울러, 약효를 발현시키는데에 충분한 양의 DMAE류를 용해시킬 수 있고, 또한 DMAE류의 경피 흡수성을 보다 향상시키기 위해서 배합하는 지방산 에스테르와의 상용성도 우수하다. 또한, 아크릴계 점착제를 구성하는 메타크릴산 알킬에스테르 성분 및 아크릴산 알킬에스테르 성분의 점착 물성에의 기여가 각각 다르므로, 이들의 조성을 조절함으로써 플라스터층의 점착력을 용이하게 조절할 수 있다.

상기 메타크릴산 알킬에스테르로서는 알킬기의 탄소수가 6∼22인 것에 한정된다. 메타크릴산 알킬에스테르의 알킬기의 탄소수가 5이하이면 알킬기에 의한 가소화 효과가 저하되어 아크릴계 점착제가 굳어져서 점착제로서의 탄성이 부족하다. 메타크릴산 알킬에스테르의 알킬기의 탄소수가 23이상이면 아크릴계 점착제중에 있어서의 메타크릴산 알킬에스테르 성분의 알킬기끼리의 얽힘이 강해져서 점착제의 점성이 지나치게 높아진다. 따라서, 메타크릴산 알킬에스테르의 알킬기의 탄소수는 많거나 적어도 아크릴계 점착제의 피부에 대한 점착력이 저하된다. 또한 메타크릴산 알킬에스테르의 알킬기의 탄소수가 지나치게 많으면 DMAE류의 용해성 및 확산성이 저하되는 경우가 있으므로, 알킬기의 탄소수는 6∼16이 바람직하다.

상기 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 헥실메타크릴레이트, 옥틸메타크릴레이트, 데실메타크릴레이트, 도데실메타크릴레이트, 트리데실메타크릴레이트, 옥타데실메타크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 테트라데실메타크릴레이트 등을 들 수 있고, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 도데실메타크릴레이트가 바람직하다. 또, 메타크릴산 알킬에스테르는 단독으로 사용되어도, 2종 이상이 병용되어도 좋다.

아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체중에 있어서의 메타크릴산 알킬에스테르의 함유량은 적으면 아크릴계 점착제의 DMAE류에의 반응성이 높아져서 DMAE류의 보존 안정성이 저하되거나, 아크릴계 점착제의 탄성이 저하되어 피부에의 점착제 잔류가 생기기 쉽다. 아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체중에 있어서의 메타크릴산 알킬에스테르의 함유량은 많으면 플라스터층중의 DMAE류의 용해성 및 확산성이 저하되거나, 또는 플라스터층이 굳어져서 피부에의 초기 점착력이 저하된다. 따라서, 아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체중에 있어서의 메타크릴산 알킬에스테르의 함유량은 30∼99중량%에 한정되고, 50∼99중량%가 바람직하고, 50∼95중량%가 보다 바람직하다.

상기 아크릴산 알킬에스테르로서는 알킬기의 탄소수가 2∼20인 것에 한정된다. 이것은 아크릴산 알킬에스테르의 알킬기가 메틸기이어도, 탄소수가 21이상이어도 아크릴계 점착제의 탄성 또는 점성이 저하되어 어느 경우나 피부에의 점착력이 저하되기 때문이다.

알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 에틸아크릴레이트, 프로필아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 데실아크릴레이트, 도데실아크릴레이트, 트리데실아크릴레이트, 옥타데실아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트 등을 들 수 있고, 2-에틸헥실아크릴레이트가 바람직하다. 또, 아크릴산 알킬에스테르는 단독으로 사용되어도 2종 이상이 병용되어도 좋다.

아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체중에 있어서의 아크릴산 알킬에스테르의 함유량은 적으면 플라스터층중의 DMAE류의 용해성 및 확산성이 저하되거나, 피부에의 초기 점착력이 저하되고, 많으면 플라스터층중의 DMAE류의 보존 안정성이 저하되거나, 플라스터층의 내부 응집력이 저하되어 후술하는 지방산 에스테르에 의해 플라스터층이 과도하게 가소화되고, 첩부제를 피부로부터 박리시켰을 때에 피부에 점착제 잔류가 생기므로, 1∼70중량%에 한정되고, 1∼50중량%가 바람직하다.

상기 아크릴계 점착제로서는 2-에틸헥실메타크릴레이트 70∼95중량% 및 2-에틸헥실아크릴레이트 1∼30중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 아크릴계 점착제가 바람직하고, 2-에틸헥실메타크릴레이트 70∼95중량%, 2-에틸헥실아크릴레이트 1∼20중량% 및 도데실메타크릴레이트 4∼29중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 아크릴계 점착제가 보다 바람직하다. 이것은 특히 후술하는 지방산 에스테르와 배합했을 때에, 아크릴계 점착제가 보다 우수한 DMAE류의 보존 안정성, 경피 흡수성 및 우수한 피부에의 부착성을 발현하기 때문이다.

상기 플라스터층중에 있어서의 아크릴계 점착제의 함유량은 적으면 피부에의 점착력이 저하되고, 많으면 원하는 DMAE 혈중농도를 얻기 위해서 필요한 양의 DMAE류 및 지방산 에스테르를 배합할 수 없으므로, 40∼96중량%에 한정되고, 45∼90중량%가 바람직하고, 55∼85중량%가 보다 바람직하다.

상기 아크릴계 점착제는 DMAE류의 보존 안정성이나 경피 흡수성 및 피부에의 부착성을 손상시키지 않는 범위내이면 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르 및 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르 이외의 단량체를 함유해서 이루어지는 단량체를 공중합시킨 것이어도 좋다.

상기 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르 및 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르 이외의 단량체로서는 예를 들면 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트 등의 알킬기의 탄소수가 5이하인 메타크릴산 알킬에스테르; (메타)아크릴산; 1-비닐-2-피롤리돈; 아세트산 비닐; (메타)아크릴산 히드록시알킬에스테르 등을 들 수 있다. 이러한 단량체를 아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체로서 함유시킴으로써, 플라스터층중의 DMAE류의 보존 안정성이나 첩부제의 점착력을 조절할 수 있다. 또, (메타)아크릴산은 메타크릴산 또는 아크릴산을 의미한다.

또한, 상기 아크릴계 점착제로서는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내이면 다관능성 단량체를 함유시켜 이루어지는 단량체를 공중합해서 이루어지는 것이어도 좋다. 상기 다관능성 단량체란 비닐기, 알릴기 등의 라디칼 중합성의 관능기를 1분자중에 2개 이상 갖는 것이며, 예를 들면 디비닐벤젠, 메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌글리콜디(메타)아크릴레이트, 헥산디올디(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜디(메타)아크릴레이트, 트리메티롤프로판트리(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이렇게, 아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체에 다관능성 단량체를 첨가함으로써 아크릴계 점착제의 내부 응집력이 높아지므로, 첩부제를 피부로부터 박리시킬 때에 피부에 점착제 잔류가 생기기 어렵게 할 수 있다. 또, (메타)아크릴레이트는 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트를 의미한다.

또한, 상기 아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체중에 DMAE류의 보존 안정성을 손상시키지 않는 범위내이면 상기 다관능성 단량체 이외의 에폭시 화합물, 폴리이소시아네이트 화합물, 금속 킬레이트 화합물, 금속 알콕시드 화합물 등의 가교제를 첨가해도 좋다. 이렇게, 아크릴계 점착제의 원료가 되는 단량체중에 가교제를 첨가함으로써 아크릴계 점착제의 내부 응집력이 높아지므로, 첩부제를 피부로부터 박리시킬 때에 피부에 점착제 잔류가 생기기 어렵게 할 수 있다.

그리고, 상기 아크릴계 점착제의 중합방법으로서는 종래 공지의 방법으로 행하면 좋고, 예를 들면 중합 개시제의 존재 하에서 상술한 바와 같은 단량체를 배합해서 용액 중합을 행함으로써 중합한다. 구체적으로는 소정량의 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르, 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르, 중합 개시제 및 필요에 따라 첨가하는 가교제를 중합 용매와 함께 교반장치 및 기화 용매의 냉각 환류 장치를 구비한 반응기에 공급하고, 약 80℃의 온도에서 4∼48시간에 걸쳐서 가열해서 상기 단량체를 라디칼 중합 반응시킨다. 상기 중합 반응은 질소 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다.

상기 중합 개시제로서는 예를 들면 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 1,1'-아조비스(시클로헥산-1-카르보니트릴), 2,2'-아조비스-(2,4'-디메틸발레로니트릴) 등의 아조비스계 중합 개시제, 벤조일퍼옥사이드(BPO), 라우로일퍼옥사이드(LPO), 디-t-부틸퍼옥사이드 등의 과산화물계 중합 개시제 등을 들 수 있다. 상기 중합 용매로서는 예를 들면 아세트산 에틸이나 톨루엔 등을 들 수 있다.

본 발명의 첩부제는 그 플라스터층을 피부에 붙임으로써 플라스터층중에 함유되어 있는 DMAE류를 피부로부터 흡수시키기 위해 높은 경피 흡수성이 요구된다. 이 경피 흡수성을 양호하게 하기 위해서는 플라스터층중에 있어서의 DMAE류의 용해성 및 확산성을 높이는 것이 바람직하지만, DMAE류의 용해성이 지나치게 높으면 DMAE류의 보존 안정성이 손상되어 버리는 경우가 있다. 또한, 플라스터층중에 있어서의 DMAE류의 용해성이 지나치게 높으면 DMAE류가 플라스터층으로부터 피부로 분배·확산되지 않게 되어 DMAE류의 경피 흡수성이 저하되는 경우가 있다.

그래서, 본 발명의 첩부제에서는 그 플라스터층중에 알킬기의 탄소수가 10∼20인 포화 지방산과 알킬기의 탄소수가 2∼20인 포화 지방족 1가 알콜을 탈수 축합해서 이루어지는 특정 범위의 DMAE류의 용해성을 갖는 지방산 에스테르를 배합함으로써 플라스터층중의 DMAE류의 보존 안정성을 손상시키지 않고, 플라스터층의 DMAE류의 용해성을 적절하게 향상시키고 있다. 또한, 상기 지방산 에스테르는 아크릴계 점착제와의 상용성이 우수하고, 아크릴계 점착제를 가소화해서 플라스터층중에 있어서의 DMAE류의 확산성을 향상시켜 약효를 발휘시키는데에 충분한 경피 흡수성을 부여하고 있다.

또한, 상기 지방산 에스테르는 피부의 각질층을 유연하게 하거나, 또는 피부의 수화성을 높임으로써 DMAE류의 피부 투과성을 향상시키는 효과나, 피부 내에 DMAE류를 운반하는 캐리어로서 작용한다는 효과도 갖고 있으므로, DMAE류의 경피 흡수성을 크게 향상시킬 수 있다.

상기 포화 지방산이란 R-COOH(R은 알킬기)의 식으로 나타내어지는 1가의 카르복실산이다. 알킬기(R)의 탄소수는 적으면 얻어지는 지방산 에스테르와 아크릴계 점착제의 상용성이 저하되고, 아크릴계 점착제의 가소화가 불충분해져서 플라스터층에 있어서의 DMAE류의 확산성이 저하되고, DMAE류의 경피 흡수성이 저하된다. 알킬기(R)의 탄소수가 많으면 DMAE류의 용해성이 저하되거나, 아크릴계 점착제의 가소화가 불충분해져서 플라스터층에 있어서의 DMAE류의 확산성이 저하되고, DMAE류의 경피 흡수성이 저하된다. 따라서, 알킬기(R)의 탄소수는 10∼20에 한정되고, 11∼16이 바람직하다.

상기 포화 지방족 1가 알콜이란 R'-OH(R'은 알킬기)의 식으로 나타내어지는 1가의 알콜이다. 알킬기(R')의 탄소수는 적으면 얻어지는 지방산 에스테르와 아크릴계 점착제의 상용성이 저하되고, 아크릴계 점착제의 가소화가 불충분해져서 플라스터층에 있어서의 DMAE류의 확산성이 저하되고, DMAE류의 경피 흡수성이 저하된다. 알킬기(R')의 탄소수가 많으면 플라스터층의 DMAE류의 용해성이 저하되거나, 아크릴계 점착제의 가소화가 불충분해져서 플라스터층에 있어서의 DMAE류의 확산성이 저하되고, DMAE류의 경피 흡수성이 저하된다. 따라서, 알킬기(R')의 탄소수는 2∼20에 한정되고, 2∼14가 바람직하다.

이러한 지방산 에스테르로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 라우린산 헥실, 미리스틴산 이소프로필, 미리스틴산 미리스틸, 미리스틴산 옥틸도데실, 팔미틴산 이소프로필 등을 들 수 있고, 미리스틴산 이소프로필이 바람직하다.

상기 플라스터층중에 있어서의 지방산 에스테르의 함유량은 3∼40중량%에 한정되고, 5∼40중량%가 바람직하고, 10∼35중량%가 보다 바람직하다. 이것은 플라스터층중에 있어서의 지방산 에스테르의 함유량이 적으면 아크릴계 점착제의 가소화가 불충분해져서 플라스터층에 있어서의 DMAE류의 확산성이 저하되고, DMAE류의 경피 흡수성이 저하된다. 플라스터층중에 있어서의 지방산 에스테르의 함유량이 많으면 아크릴계 점착제가 과도하게 가소화되어 첩부제를 피부로부터 박리할 때에 점착제 잔류가 생기기 때문이다.

본 발명에서는 플라스터층에 함유되어 있는 DMAE류의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도는 0.05∼5g에 한정되고, 0.1∼5g이 바람직하고, 0.1∼3g이 보다 바람직하고, 0.1∼1g이 가장 바람직하다. DMAE류의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도가 작으면 DMAE류의 경피 흡수량이 적어져서 첩부제의 면적을 크게 하지 않으면 DMAE 혈중농도를 원하는 범위까지 상승시킬 수 없다. DMAE류의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도가 크면 플라스터층중에 있어서의 DMAE류의 보존 안정성이 저하되기 때문이다. 상기 플라스터층에 함유되어 있는 DMAE류의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도란 100g의 지방산 에스테르에 25℃에서 용해할 수 있는 DMAE류의 최대의 g수를 말한다.

또, 상기 DMAE류의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도의 측정 방법은 이하에 설명하는 바와 같다. 미리 중량〔W₀(g)〕을 측정한 지방산 에스테르중에 DMAE류를 과잉량 첨가하고, 액온을 50℃로 해서 1시간 이상 보온한 후, 25℃의 수욕중에서 10분간 초음파로 진탕해서 DMAE류 액을 제작한다. 이어서, 이 DMAE류 액을 25℃에서 24시간 정치한 후, 3000rpm의 회전속도로 원심분리하고, 이 DMAE류 액의 상청을 일정량 채취한다. 그리고, 채취한 상청에 대해서 HPLC 측정을 행함으로써 DMAE류 액중에 용해되어 있는 DMAE류의 중량〔W₁(g)〕을 정량하고, 하기 식(1)에 기초해서 지방산 에스테르에 대한 DMAE류의 용해도를 산출한다.

DMAE류의 용해도(g)=(W₁/W₀)×100…식(1)

상기 플라스터층에는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위내에서 가소화제, 용해제, 흡수 촉진제, 안정화제, 충전제 등을 첨가해도 좋다.

상기 가소화제는 첩부제의 점착력이나 플라스터층에 있어서의 DMAE류의 확산성을 향상시키는 목적으로 첨가된다. 이러한 가소화제로서는 예를 들면 유동 파라핀 등의 탄화수소; 모노라우린산 글리세린, 세바신산 디에틸 등의 지방족 카르복실산과 1가 또는 다가 알콜의 에스테르; 미리스틸알콜, 옥틸도데칸올 등의 지방족 알콜; 라놀린, 올리브유 등의 천연물 유래의 유지 등을 들 수 있고, 플라스터층중에 1∼10중량% 첨가되면 좋다.

상기 용해제는 플라스터층중의 DMAE류의 용해도를 높이는 목적으로 첨가된다. 이러한 용해제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 다가 알콜이나, 트리아세틴 등의 에스테르류를 들 수 있고, 플라스터층중 1∼10중량% 첨가되면 좋다.

상기 흡수 촉진제는 피부에 작용해서 DMAE류의 피부 투과성을 높이기 위해서 사용되며, 각질층을 유연하게 하는 것이나 각질층의 수화성을 높이는 것이 이용된다. 이러한 흡수 촉진제로서는 폴리솔베이트, 라우린산 디에탄올아미드, 라우로일사르코신, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬아민 등의 계면활성제 등을 들 수 있고, 플라스터층중에 0.05∼10중량% 첨가되면 좋다.

상기 안정화제는 DMAE류의 산화나 분해를 억제하는 목적으로 첨가된다. 이러한 안정화제로서는 예를 들면 부틸히드록시톨루엔, 소르브산 등의 산화 방지제, 시클로덱스트린, 에틸렌디아민 4아세트산 등을 들 수 있고, 플라스터층중에 0.05∼10중량% 첨가되면 좋다.

상기 충전제는 첩부제의 점착력이나 DMAE류의 경피 흡수성을 조절하기 위해서 첨가된다. 이러한 충전제로서는 예를 들면 탄산칼슘, 스테아린산 마그네슘 등의 유기 금속염류, 무수 규산, 산화티탄 등의 무기 충전제; 유당, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 비닐피롤리돈이나, (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 유도체를 단량체로 하는 고분자 등을 들 수 있고, 무수 규산, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 가교형 폴리비닐피롤리돈이 DMAE류의 경피 흡수성이나 보존 안정성에 영향을 주지 않고, 점착 물성을 양호하게 조절할 수 있는 점에서 바람직하다. 충전제는 플라스터층중에 1∼15중량% 첨가되면 좋다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서는 예를 들면 셀룰로오스의 저치환도 히드록시프로필에테르(USP, 의약품 첨가물 규격), 건조후에 히드록시프로필기 5∼16%를 함유하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(의약품 첨가물 규격) 등을 들 수 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 신에츠 카가쿠 고교사에서 상품명 「LH-20」, 「LH-30」, 「LH-11」, 「LH-21」, 「LH-31」, 「LH-22」, 「LH-32」로 시판되고 있다.

가교형 폴리비닐피롤리돈은 ISP 재팬사에서 상품명 「폴리플라스돈XL」, 「폴리플라스돈XL-10」, 「폴리플라스돈INF-10」으로 시판되고, BSF 재팬사에서 상품명 「코리돈CL」, 「코리돈CL-M」, 「코리돈CL-SF」로 시판되고 있다.

상기 플라스터층의 두께는 10∼250㎛가 바람직하고, 20∼200㎛가 보다 바람직하다. 상기 플라스터층의 두께가 10㎛보다 얇으면 플라스터층에 원하는 DMAE 혈중농도를 얻는데에 필요한 양의 DMAE류를 함유시킬 수 없게 되는 경우가 있다. 플라스터층의 두께가 250㎛보다 두꺼우면 첩부제의 보존시나 부착시에 플라스터층이 첩부제로부터 밀려 나오기 쉬워지며, 첩부제를 붙였을 때의 부착감이 악화되어 버리고, 또한 첩부제를 후술하는 용제 도포에 의해 제조했을 때에 용제의 제거에 장시간을 요하여 제조 효율이 저하되는 등의 문제가 발생되는 경우가 있다.

상기 플라스터층과 적층 일체화되어 본 발명의 첩부제를 구성하는 지지체는 플라스터층중의 DMAE류의 손실을 막고, 플라스터층을 보호하는 것이며, 첩부제에 자기 지지성을 부여하기 위한 강도를 가지면서 첩부제의 양호한 부착감을 부여하기 위한 유연성을 갖고 있는 것이 요구된다.

이러한 지지체로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 수지 시트, 발포 수지 시트, 부직포, 직포, 편포(編布), 알루미늄 시트 등을 들 수 있고, 단층으로 이루어지는 것이어도, 복수층이 적층 일체화되어 이루어지는 것이어도 좋다.

상기 수지 시트를 구성하는 수지로서는 예를 들면 아세트산 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 레이온, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 가소화 아세트산 비닐-염화비닐 공중합체, 나일론, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 가소화 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐리덴 등을 들 수 있고, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다.

상기 지지체로서는 그 유연성이나 DMAE류의 손실 방지 효과의 관점으로부터 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포나 유연한 수지 시트가 적층 일체화되어 이루어지는 것이 바람직하고, 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포가 적층 일체화되어 이루어지는 것이 보다 바람직하다. 상기 부직포를 구성하는 소재로서는 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 에틸렌-(메타)아크릴산 메틸 공중합체, 나일론, 폴리에스테르, 비닐론, SIS 공중합체, SEBS 공중합체, 레이온, 면 등을 들 수 있고, 폴리에스테르가 바람직하다. 또, 이들 소재는 단독으로 이용되어도 2종 이상이 병용되어도 좋다.

상기 지지체가 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포를 적층 일체화시켜서 이루어지는 경우, 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트의 두께는 얇으면 부직포와 적층 일체화할 때에 균일하게 접착시킬 수 없거나, 얻어지는 지지체의 강도가 부족하거나, 핀홀이 발생해서 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포의 계면에서 박리가 생기기 쉬워지는 경우가 있다. 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트의 두께가 두꺼우면 얻어지는 지지체의 유연성이 부족하고, 첩부제의 부착시에 있어서의 피부에의 추종성이 저하되어 첩부제의 부착감이 악화되는 경우가 있다. 따라서, 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트의 두께는 5∼200㎛가 바람직하다.

또한 상기 지지체가 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포를 적층 일체화해서 이루어지는 경우, 부직포의 두께는 얇으면 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와의 접착성이 악화되거나, 지지체의 강도가 부족하게 되는 경우가 있는 한편, 두꺼우면 지지체의 유연성이 저하되는 경우가 있으므로 10∼300㎛가 바람직하다.

상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포를 적층 일체화시켜서 지지체를 제조하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 바인더에 의해 적층 일체화시키는 방법이나 열융착하는 방법 등을 들 수 있다. 또, 지지체의 제조시에 있어서, 바인더를 첨가하는 것이나, 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포를 부분적으로 열융착시키는 것에 의해 지지체의 강도나 감촉을 조절할 수 있다.

본 발명의 첩부제에 있어서는 플라스터층중의 DMAE류의 손실 방지나 플라스터층을 보호하는 목적으로 첩부제의 플라스터층의 표면에 박리지를 박리 가능하게 적층 일체화시켜 두는 것이 바람직하다.

상기 박리지로서는 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등으로 이루어지는 수지 필름이나 종이 등을 들 수 있고, 플라스터층과 대향시키는 면에 이형처리가 실시되어 있는 것이 바람직하다. 또, 상기 박리지는 단층으로 이루어지는 것이어도, 복수층으로 이루어지는 것이어도 좋다.

상기 박리지는 박리지의 배리어성을 향상시키는 목적으로 알루미늄박이나 알루미늄 증착의 층을 형성한 것이어도 좋다. 또한, 상기 박리지가 종이로 이루어지는 경우, 박리지의 배리어성을 향상시키는 목적으로 종이에 폴리비닐알콜 등의 수지를 함침시켜도 좋다.

이어서, 본 발명의 첩부제의 제조 방법을 설명한다. 상기 첩부제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 DMAE류, 아크릴계 점착제, 지방산 에스테르 및 필요에 따라 첨가하는 첨가제를 아세트산 에틸 등의 용제중에 첨가해서 균일해질 때까지 교반해서 얻어진 플라스터층 용액을 용제 도포법, 핫멜트 도포법 등의 도포법에 의해 지지체의 한쪽 면에 도포한 후에 건조시킴으로써 지지체의 한쪽 면에 플라스터층을 적층 일체화하고, 필요에 따라 플라스터층에 박리지를 박리지의 이형처리가 실시된 면이 플라스터층에 대향한 상태가 되도록 적층 일체화시키는 방법이나, 상술한 바와 같은 도포법에 의해 박리지의 이형처리가 실시된 면 위에 플라스터층 용액을 도포하고, 건조시킴으로써 박리지 상에 플라스터층을 형성하고, 이 플라스터층에 지지체를 적층 일체화시키는 방법 등을 들 수 있다.

(발명의 효과)

본 발명의 첩부제는 그 플라스터층중에 특정 구조의 아크릴계 점착제 및 지방산 에스테르를 함유함으로써 플라스터층중의 DMAE류의 보존 안정성을 손상시키지 않고 DMAE류의 용해성 및 확산성을 향상시키고 있고, 플라스터층중에 충분한 양의 DMAE류가 확산된 상태로 함유되어 있다.

또한 본 발명의 첩부제는 상기 특정 구조의 지방산 에스테르에 의해 DMAE류의 피부 투과성이 향상되고, 또한, 상기 지방산 에스테르 자체가 피부 내로 DMAE류를 운반하는 캐리어로서 작용하므로, DMAE류의 경피 흡수성이 우수하다. 따라서, 상기 첩부제는 본태성 저혈압, 기립성 저혈압의 치료약이며 금후의 복압성 요실금의 치료에의 응용이 기대되는 DMAE류의 투여약으로서 바람직하게 사용된다.

또한, 상기 첩부제는 그 플라스터층중에 특정 구조의 아크릴계 점착제 및 지방산 에스테르를 함유하고 있으므로, 플라스터층중의 DMAE류의 보존 안정성이 양호하며, DMAE류가 거의 분해되지 않는다. 따라서, 첩부제의 부착시에 있어서 DMAE류의 분해물에 기인하는 피부 자극의 발생이 거의 생기지 않는다.

그리고, 상기 첩부제는 그 부착시에 있어서는 피부로부터 예측치 못하게 박리되는 일이 없을 뿐만 아니라, 그 박리시에 있어서는 피부에 점착제 잔류가 생기는 일이 거의 없는 첩부제로서 적당한 점착력을 갖고 있으므로, DMAE류를 투여하기 위한 첩부제로서 바람직하게 이용된다.

도 1은 실시예1∼4 및 비교예1의 방출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예13 및 비교예13의 방출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 3은 비교예15, 18의 방출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 4는 비교예16, 19의 방출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 5는 비교예17, 20의 방출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 6은 실시예4, 5 및 비교예9, 11의 투과성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 7은 실시예13 및 비교예13의 투과성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 8은 실시예14 및 비교예14의 투과성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 9는 비교예15, 18의 투과성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 10은 비교예16, 19의 투과성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 11은 비교예17, 20의 투과성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

우선, 메타크릴산 알킬에스테르, 아크릴산 알킬에스테르 및 그 밖의 단량체에 있어서의 DMAE, 툴로부테롤(TB), 인도메타신(IMT) 및 질산 이소소르비드(ISDN)(이하, 이들 4종의 화합물을 합쳐서 「활성 물질」이라고 한다)의 용해성 및 활성 물질 잔존율(중량%)을 하기의 요령으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타냈다.

(활성 물질 용해성)

표 1에 나타내는 단량체 100중량부와, DMAE, TB, IMT 및 ISDN 중 어느 1종의 화합물 3중량부를 충분히 혼합시켜서 활성 물질액을 조제하고, 이 활성 물질액에 있어서의 활성 물질의 용해 상황을 육안으로 관찰했다. 그리고, 이 활성 물질액을 25℃의 온도 하에서 7일간 보존한 후, 다시 활성 물질액에 있어서의 활성 물질의 용해 상황을 육안으로 관찰하고, 하기 기준에 의해 활성 물질 용해성을 평가했다.

우수:조제 직후 및 7일간 보존후의 어느 활성 물질액에도 활성 물질의 석출은 확인되지 않았다.

양호:조제 직후의 활성 물질액에는 활성 물질의 석출이 확인되었지만, 7일간 보존후의 활성 물질액에는 활성 물질의 석출이 확인되지 않았다.

불량:조제 직후 및 7일간 보존후의 어느 활성 물질액에나 활성 물질의 석출이 확인되었다.

(활성 물질 잔존율)

상기 요령으로 조제한 직후의 활성 물질액, 및, 상기 요령으로 조제한 활성 물질액을 25℃의 온도 하에서 7일간 보존한 활성 물질액을 준비하고, 이들 활성 물질액중의 활성 물질의 중량〔W₃(g)〕을 HPLC에 의해 측정하고, 하기 식(2)에 기초하여 활성 물질 첨가량〔W₂(g)〕에 대한 잔존율(중량%)을 산출했다.

활성 물질 잔존율(중량%)=(W₃/W₂)×100…식(2)

또, 표 1중의 「N.D.」란 활성 물질액중에 있어서의 활성 물질의 잔존량이 HPLC의 검출한계 이하였던 것을 나타내고, 조제 직후의 DMAE액에 있어서의 DMAE의 잔존량이 HPLC의 검출한계 이하였던 에틸아크릴레이트에 대해서는 7일간 보존후의 DMAE액의 평가를 행하지 않았다.

계속해서, 첩부제에 사용하는 지방산 에스테르 및 첨가제의 DMAE 보존 안정성, DMAE 용해성 및 DMAE 용해도에 대해서 평가를 행하고, 그 결과를 표 2에 나타 냈다.

(DMAE 보존 안정성)

DMAE 3중량부 및 표 2에 나타내는 화합물 100중량부를 충분히 혼합시킨 후, 이 혼합물을 밀봉 용기에 넣고, 60℃의 온도 조건하에서 10일간 보존했다. 그리고, 이 보존후의 혼합물의 색을 육안으로 관찰하고, 보존전에 대하여 변색이 보여지지 않는 것을 「우수」, 변색이 확인된 것을 「불량」으로 평가했다.

또한 상기 보존후의 혼합물중에 분해되지 않고 남아 있는 DMAE의 중량〔W₅(g)〕을 HPLC에 의해 정량하고, 하기 식(3)에 기초하여 DMAE 첨가량〔W₄(g)〕에 대한 DMAE 잔존율(중량%)을 산출했다.

DMAE 잔존율(중량%)=(W₅/W₄)×100…식(3)

또, 표 2중의 「N.D.」란 혼합물중의 DMAE의 양이 HPLC의 검출한계 이하였던 것을 나타낸다. 또한, 육안에 의해 변색이 확인된 이소스테아린산, 올레인산, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르에 대해서는 DMAE 잔존율의 평가를 행하지 않았다.

(DMAE 용해성)

DMAE 50중량부 및 용매로서 표 2에 나타내는 화합물 950중량부로 이루어지는 DMAE액을 조제했다. 다음에 이 DMAE액을 50℃에서 2시간 보온하고, 이어서 25℃의 수욕중에서 10분간 초음파로 진탕했다. 그리고, 이 DMAE액을 원심관으로 바꿔옮겨서 25℃에서 24시간 정치한 후, DMAE액을 원심분리기에 의해 3000rpm의 회전속도로 원심분리하고, 원심관의 바닥에 DMAE의 결정이 석출되어 있던 것을 「우수」, DMAE 의 결정이 석출되어 있지 않은 것을 「불량」으로 평가했다.

(DMAE 용해도)

그리고, 상기 「DMAE 용해성」의 평가에 있어서 DMAE의 결정이 석출되어 있던 것에 대해서는 원심분리후의 DMAE액의 상청의 일정량을 채취하고, 채취한 상청에 대해서 HPLC 측정을 행함으로써, 상기 DMAE액중에 용해되어 있는 DMAE의 중량〔W₇(g)〕을 정량하고, 하기 식(4)에 기초하여 용매로 한 화합물에 대한 25℃에 있어서의 DMAE의 용해도(g)를 산출했다.

DMAE 용해도(g)=(W₇/W₆)×100…식(4)

〔W₆:DMAE액중에 있어서의 용매가 되는 화합물의 중량(g)〕

이어서, 본 발명의 첩부제의 점착제로서 사용하는 아크릴계 점착제A∼I의 조제를 하기의 요령으로 행하고, 실시예1∼20 및 비교예1∼20의 첩부제를 제조했다.

(아크릴계 점착제A의 조제)

도데실메타크릴레이트 2,286중량부(12.56중량%), 2-에틸헥실메타크릴레이트 14,256중량부(78.34중량%), 2-에틸헥실아크릴레이트 1,656중량부(9.10중량%) 및 아세트산 에틸 8,500중량부로 이루어지는 반응액을 40ℓ 중합기에 투입하고, 중합기 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 상기 반응액에 벤조일퍼옥사이드 16중량부를 시클로헥산 1,500중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 24시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후에 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제A 함유량 35중량%의 아크릴계 점착제A 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제B의 조제)

2-에틸헥실아크릴레이트 100중량부, 에틸아크릴레이트 80중량부, 1-비닐-2-피롤리돈 20중량부 및 아세트산 에틸 200중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 벤조일퍼옥사이드 1중량부를 시클로헥산 100중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 27시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제B 함유량 32중량%의 아크릴계 점착제B 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제C의 조제)

2-에틸헥실아크릴레이트 150중량부, 1-비닐-2-피롤리돈 50중량부 및 아세트산 에틸 200중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 벤조일퍼옥사이드 1중량부를 시클로헥산 100중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 27시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제C 함유량 32중량%의 아크릴계 점착제C 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제D의 조제)

도데실메타크릴레이트 20중량부, 헥실메타크릴레이트 30중량부, 부틸아크릴레이트 50중량부 및 아세트산 에틸 40중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 벤조일퍼옥사이드 1중량부를 시클로헥산 100중량부에 용해시켜 이 루어지는 중합 개시제 용액을 10시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가하여 아크릴계 점착제D 함유량 35중량%의 아크릴계 점착제D 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제E의 조제)

도데실메타크릴레이트 15중량부, 2-에틸헥실메타크릴레이트 85중량부 및 아세트산 에틸 50중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 아조비스이소부티로니트릴 0.5중량부를 아세트산 에틸 50중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 10시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제E 함유량 32중량%의 아크릴계 점착제E 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제F의 조제)

2-에틸헥실메타크릴레이트 75중량부, 부틸메타크릴레이트 15중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 10중량부 및 아세트산 에틸 50중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 아조비스이소부티로니트릴 0.5중량부를 아세트산 에틸 50중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 10시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제F 함유량 33중량%의 아크릴계 점착제F 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제G의 조제)

2-에틸헥실메타크릴레이트 75중량부, 1-비닐-2-피롤리돈 25중량부(50중량%) 및 아세트산 에틸 50중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 아조비스이소부티로니트릴 0.5중량부를 아세트산 에틸 50중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 10시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제G 함유량 35중량%의 아크릴계 점착제G 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제H의 조제)

2-에틸헥실아크릴레이트 95중량부, 아크릴산 5중량부 및 아세트산 에틸 50중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 아조비스이소부티로니트릴 0.5중량부를 아세트산 에틸 50중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 10시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제H 함유량 35중량%의 아크릴계 점착제H 용액을 얻었다.

(아크릴계 점착제I의 조제)

2-에틸헥실메타크릴레이트 30중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 70중량부 및 아세트산 에틸 100중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 투입한 후, 이 세퍼러블 플라스크 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 아조비스이소부티로니트릴 0.5중량부를 아세트산 에틸 100중량부에 용해시켜 이루어지는 중합 개시제 용액을 10시간에 걸쳐 첨가하면서 중합시키고, 중합후 아세트산 에 틸을 더 첨가해서 아크릴계 점착제I 함유량 30중량%의 아크릴계 점착제I 용액을 얻었다.

(실시예1∼20, 비교예1∼20)

플라스터층에 있어서의 DMAE, 아크릴계 점착제, 지방산 에스테르 및 첨가제의 중량 조성이 표 3∼6에 나타낸 비율이 되도록 DMAE, 아크릴계 점착제 용액, 지방산 에스테르 및 첨가제를 배합하고, 고형분의 농도가 22중량%가 되도록 아세트산 에틸을 첨가한 후, 균일해질 때까지 혼합해서 플라스터층 용액을 조제했다. 표 3∼6의 지방산 에스테르의 란에 있어서 화합물의 오른쪽 옆의 괄호 내에는 화합물의 원료가 된 포화 지방산 및 포화 지방족 1가 알콜의 알킬기의 탄소수를 순서대로 기재했다.

또한, 가교형 폴리비닐피롤리돈은 ISP 재팬사에서 상품명 「폴리플라스돈INF-10」으로 시판되고 있는 것을 사용했다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 신에츠 카가쿠 고교사에서 상품명 「LH-31」로 시판되고 있는 것을 사용했다. 경질 무수 규산은 니폰 아에로질사에서 상품명 「아에로질200」으로 시판되고 있는 것을 사용했다. 에틸셀룰로오스는 닛신 카세이사에서 상품명 「에토셀100CPS」로 시판되고 있는 것을 사용했다. 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트는 산쿄 라이프테크사에서 상품명 「AEA산쿄」로 시판되고 있는 것을 사용했다. 카르복시메틸셀룰로오스는 고토쿠 야쿠힝사에서 상품명 「NS-300」으로 시판되고 있는 것을 사용했다. 메타크릴산 코폴리머는 히구치 쇼우카이사에서 상품명 「오이드라기드L100」으로 시판되고 있는 것을 사용했다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트는 신에츠 카가쿠 고교사에서 상품명 「HP-55S」로 시판되고 있는 것을 사용했다.

이어서, 실리콘 이형처리가 실시된 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 준비하고, 이 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형처리면에 상기 플라스터층 용액을 도포하고, 60℃에서 30분간 건조시킴으로써 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형처리면에 표 3∼6에 나타내는 두께의 플라스터층이 형성된 적층체를 제작했다.

그리고, 두께 12㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름과, 두께 약 160㎛, 평량 40g/㎡의 폴리에스테르 부직포를 열융착해서 이루어지는 지지체를 준비하고, 이 지지체의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름면과 상기 적층체의 플라스터층이 대향하도록 겹쳐서 적층체의 플라스터층을 지지체에 적층 일체화시킴으로써 첩부제를 제조했다.

이어서, 상기한 바와 같이 해서 얻어진 첩부제에 대해서 이하와 같이 평가했다. 구체적으로는 제조시의 플라스터층의 균일성을 외관성으로서 평가했다. 안정성 시험으로서 DMAE 잔존율 및 황변성의 평가를 행했다. 피부에 대한 약물 흡수성을 평가하기 위해서 래트 부착 시험 및 투과성 시험을 행했다. 플라스터층으로부터의 약물 방출 속도를 평가하기 위해서 방출 시험을 행했다. 부착성을 평가하기 위해서 벗겨짐 및 점착제 잔류를 평가했다. 평가 결과를 표 3∼6에 나타냈다. 또, 표 3∼6에 있어서, 평가를 행하지 않은 첩부제의 란에는 「-」를 기재하거나, 또는 평가란 자체를 설정하지 않았다.

(DMAE 잔존율)

얻어진 첩부제로부터 면적 3㎠의 시험편을 2편 꺼내서 한쪽의 시험편에 아세트산 에틸·에탄올 혼합 용매(아세트산 에틸과 에탄올의 용량비 80:20) 5mL를 첨해서 시험편중의 성분을 추출하고, 얻어진 아세트산 에틸·에탄올 추출액에 대해서 HPLC 측정을 행함으로써 시험편중의 DMAE 함유량〔W₈(㎍)〕을 정량했다.

이어서, 다른쪽의 시험편을 폴리에스테르 필름과 폴리아크릴로니트릴 필름의 적층체로 이루어지는 포재(包材)에 봉입하고, 60℃의 조건 하에서 20일간 보존했다. 계속해서, 상기 20일간 보존후의 시험편에 아세트산 에틸·에탄올 혼합 용매(아세트산 에틸과 에탄올의 용량비 80:20) 5mL를 첨가해서 상기 20일간 보존후의 시험편중의 성분을 추출하고, 얻어진 아세트산 에틸·에탄올 추출액에 대해서 HPLC 측정을 행함으로써 상기 20일간 보존후의 시험편중의 DMAE 함유량〔W₉(㎍)〕을 정량했다.

그리고, 이렇게 하여 얻어진 20일간 보존전의 시험편에 있어서의 DMAE 함유량〔W₈(㎍)〕 및 20일간 보존후의 시험편에 있어서의 DMAE 함유량〔W₉(㎍)〕을 하기 식(5)에 대입함으로써 20일간 보존후의 시험편의 DMAE의 잔존율(중량%)을 산출했다.

DMAE 잔존율(중량%)=(W₉/W₈)×100…식(5)

(황변성)

얻어진 첩부제로부터 면적 3㎠의 시험편을 2편 잘라냈다. 한쪽의 시험편을 60℃에서 20일간에 걸쳐서 보존한 후, 시험편을 백색의 종이 위에 두었다. 다른쪽 의 시험편을 4℃에서 20일간에 걸쳐서 보존한 후, 시험편을 백색의 종이 위에 두었다. 2개의 시험편을 나란히 놓고 육안으로 관찰했다. 양자에 전혀 차가 확인되지 않은 경우를 「우수」, 60℃에서 보존한 시험편에 약간 황변이 확인된 경우를 「양호」, 60℃에서 보존한 시험편에 명확하게 황변이 확인된 경우를 「불량」으로 했다.

(외관성)

첩부제의 제조시에 있어서 지지체에 겹치기 전의 적층체의 플라스터층을 육안으로 관찰해서 결정이 용해 상태 또는 석출 상태 중 어느 것에나 상관없이 대략 균일한 플라스터층을 형성하고 있다라고 인정되는 경우에는 「우수」, 플라스터층의 표면상태가 약간 불균일하고 또한 평활성이 부족한 경우에는 「양호」, 플라스터층의 표면이 현저하게 불균일한 경우에는 「불량」으로 했다.

(래트 부착 시험)

얻어진 첩부제로부터 면적 3㎠의 시험편을 잘라내어 이 시험편을 미리 등부의 털을 제거해 둔 래트(wistar 수컷, 7주령)의 등부의 피부에 부착하고, 24시간후에 박리시켰다. 그리고, 이 부착후의 시험편에 아세트산 에틸·에탄올 혼합 용매를 첨가해서 그 플라스터층의 성분을 추출하고, HPLC 측정에 의해 상기 아세트산 에틸·에탄올 추출액중에 있어서의 DMAE 잔존량〔W₁₀(㎍)〕을 정량하고, 하기 식(6)을 이용하여 경피 흡수량(㎍/㎠/24h)을 산출했다.

경피 흡수량(㎍/㎠/24h)=(W₈-W₁₀)/3…식(6)

(피부 자극성)

상기 래트 부착 시험에 있어서 래트의 등부로부터 시험편을 박리시킨 직후에 래트의 등부의 피부를 육안으로 관찰하고, 하기의 기준으로 피부 자극성을 평가했다.

우수:피부에 홍반이 생기지 않았다.

불량:피부에 홍반이 확인되었다.

(벗겨짐)

상기 래트 부착 시험에 있어서 래트의 등부로부터 시험편을 박리시키기 전의 시험편의 부착 상태를 관찰하고, 시험편의 벗겨짐이 확인되지 않은 경우에는 「우수」, 부착 면적에 대하여 5% 이하의 벗겨짐이 확인된 경우를 「양호」, 부착 면적에 대하여 5%를 초과하는 벗겨짐이 확인된 경우에는 「불량」으로 평가했다.

(점착제 잔류)

또한, 상기 래트 부착 시험에 있어서 래트의 등부로부터 시험편을 박리시킨 후의 래트의 등부의 피부를 직접 손가락으로 만져서 피부에 끈적거림이 확인되지 않은 경우에는 「우수」, 부착 부위의 외주 가장자리부 일부에만 끈적거림이 확인된 경우에는 「양호」, 부착 부위의 외주 가장자리부 전체에 끈적거림이 확인된 경우에는 「불량」으로 평가했다.

또한, 안정성 시험에 있어서 HPLC 크로마토그램의 베이스가 불안정하기 때문에 래트 부착 시험의 정밀도가 얻어지지 않는다고 판단한 비교예2 및 비교예3의 첩부제에 대해서는 래트 부착 시험(경피 흡수량 측정, 피부 자극성, 벗겨짐 및 점착 제 잔류의 평가)을 행하지 않았다. 또한, 같은 이유로 비교예4 및 비교예7의 첩부제는 래트 부착 시험은 실시했지만, 피부 자극성, 벗겨짐 및 점착제 잔류의 평가만을 행했다.

(방출 시험)

실시예1∼4, 13 및 비교예1, 13, 15∼20에서 제작한 첩부제로부터 지름 3.6cm의 평면 원형상의 시험편(면적: 약 10㎠)을 잘라냈다. 지름 5cm, 두께 3mm의 스테인레스판 위에 시험편을 양면 점착 테이프를 이용하여 붙였다. 또, 시험편의 플라스터층이 노출되도록 배치했다. 방출 시험기에 시험액으로서 물 300㎖를 공급해서 37℃로 유지했다. 시험액중에 시험편을 플라스터층이 상향이 되도록 침지하고, 시험액을 교반날개로 매분 100회전의 속도로 교반했다.

시험편을 시험액중에 침지하고나서 30, 60, 120분후의 각각에 있어서 시험액을 일정량 채취하고, DMAE 농도를 HPLC를 이용하여 측정했다. 그리고, 경과 시간마다 DMAE 농도와 시험액량으로부터 구해지는 DMAE 방출량을 산출했다. 각 첩부제마다 시험편을 3장씩 준비해서 각 시험편의 DMAE 방출량의 상가(additive) 평균값을 방출량으로 했다. 또, 방출량을 산출함에 있어서는 그 이전에 시험액을 채취했으므로, 시험액의 채취량에 대해서 보정을 추가했다. 결과를 도 1∼5에 나타냈다.

(투과성 시험)

실시예4, 5, 13, 14 및 비교예9, 11 및 13∼20에서 제작한 첩부제로부터 지름 2cm의 평면 원형상의 시험편(부착 면적:3.14㎠)을 잘라냈다. 또, 37℃로 유지된 Franz의 확산 셀에 헤어리스 마우스(수컷, 8∼10주령)의 등부 적출 피부를 고정하 고, pH7.2로 조정한 생리식염수를 리셉터액으로서 피부의 하단부측의 확산 셀에 충전했다. 이 피부의 상단부에 시험편을 부착하고 37℃로 유지했다.

시험편을 피부에 부착하고나서 3, 6, 9, 21 및 24시간후에 피부 하측의 리셉터액을 채취하고, DMAE 농도를 HPLC를 이용하여 측정했다. 또, 첩부제마다 시험편을 3장 준비했다. 그리고, 경과 시간마다 DMAE 농도와 리셉터액량으로부터 구해지는 DMAE 투과량을 산출하고, 시험편마다 산출된 DMAE 투과량을 경과 시간마다 상가 평균해서 그 값을 누적 피부 투과량으로 했다. 또, 누적 투과량을 산출함에 있어서는 그 이전에 리셉터액을 채취했으므로, 이 리셉터액의 채취량에 대해서 보정을 추가했다. 결과를 도 6∼11에 나타냈다.

(표 1)

(표 2)

(표 3)

(표 4)

(표 5)

(표 6)

본 발명의 첩부제는 특정 구조의 지방산 에스테르에 의해 DMAE류의 피부 투과성이 향상되고, 또한, 상기 지방산 에스테르 자체가 피부 내로 DMAE류를 운반하는 캐리어로서 작용하므로, DMAE류의 경피 흡수성이 우수하다. 따라서, 첩부제는 본태성 저혈압, 기립성 저혈압의 치료약 등의 용도에 바람직하게 사용된다.

Claims

지지체와, 상기 지지체의 한쪽 면에 적층 일체화된 플라스터층을 갖는 첩부제에 있어서: 상기 플라스터층은 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르 30∼99중량% 및 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르 1∼70중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 아크릴계 점착제 40∼96중량%와, 알킬기의 탄소수가 10∼20인 포화 지방산과 알킬기의 탄소수가 2∼20인 포화 지방족 1가 알콜을 탈수 축합해서 이루어지는 지방산 에스테르 3∼40중량%를 구성 성분으로 하고; 상기 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 25℃에 있어서의 상기 지방산 에스테르에 대한 용해도가 0.05∼5g인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 플라스터층중에 있어서의 상기 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 함유량이 0.5∼40중량%인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 알킬기의 탄소수가 6∼22인 메타크릴산 알킬에스테르 50∼99중량% 및 알킬기의 탄소수가 2∼20인 아크릴산 알킬에스테르 1∼50중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 것을 특징으로 하 는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 2-에틸헥실메타크릴레이트 70∼95중량% 및 2-에틸헥실아크릴레이트 1∼30중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 공중합체인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 2-에틸헥실메타크릴레이트 70∼95중량%, 2-에틸헥실아크릴레이트 1∼20중량% 및 도데실메타크릴레이트 4∼29중량%를 함유하는 단량체를 공중합시켜 이루어지는 공중합체인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도가 0.1∼3g인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 2-아미노-1-(2',5'-디메톡시페닐)에탄올 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 25℃에 있어서의 지방산 에스테르에 대한 용해도가 0.1∼1g인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 미리스틴산 이소프로필, 팔미틴 산 이소프로필 및 라우린산 헥실로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 1 항에 있어서, 상기 플라스터층중에 충전제가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 첩부제.
제 9 항에 있어서, 상기 충전제는 무수 규산, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 가교형 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 충전제인 것을 특징으로 하는 첩부제.