KR20090033871A - Combination preparations comprising bifeprunox and l-dopa - Google Patents

Abstract

The invention concerns the use of a combination preparation of bifeprunox or its N-oxide, or pharmacologically acceptable salts of those compounds: and L-DOPA, for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of disorders requiring recovery of dopaminergic function, in particular Parkinson's disease and restless leg syndrome.

Description

비페프루녹스 및 Ｌ-ＤＯＰＡ를 포함하는 병용 제제{Combination preparations comprising bifeprunox and L-DOPA}Combination preparations comprising bifeprunox and L-DOPA

본 발명은 도파민성 기능의 회복을 요하는 장애, 특히 파킨슨병 및 하지불안증후군(restless leg syndrome)의 치료시 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 하기의 비페프루녹스 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 L-DOPA의 병용 제제(combination preparation)의 용도에 관한 것이다.The present invention provides the following non-peprunox or its N-oxides for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of disorders, in particular Parkinson's disease and restless leg syndrome, which require recovery of dopaminergic function, Or to pharmaceutically acceptable salts of these compounds and the use of combination preparations of L-DOPA.

손 및 다리의 지속적인 떨림, 점차 더 뻣뻣해지고 느려지며 약해지는 신체 운동, 및 가면모양의(mask like) 얼굴 표정은 인류 역사를 통해 관찰된 증상이다. 1817년, 제임스 파킨슨은 이러한 증상군을 "진전 마비"로서 기술하였고, 그 후 질환은 이를 처음으로 상세히 기술한 의사의 이름을 따서 명명하였다. 파킨슨병의 병리학적 원인은 뇌의 일부가 근육 운동에 관여되는, 흑색질에서 신경 세포의 파괴 에 연관된다. 파킨슨병에서 선조체 도파민의 대략 80% 손실로 운동불능증, 경직 및 운동 감소증의 주요 증상을 일으킨다(참조: Hornykiewicz, 1966). 환자는 운동을 개시하는 문제점을 가지며, 자세 불안정 및 협동 손실을 나타낸다.Persistent tremors of hands and legs, increasingly stiff, slowing and weakening body movements, and mask like facial expressions are symptoms observed throughout human history. In 1817, James Parkinson described this group of symptoms as "progressive paralysis," and the disease was named after the doctor who first described it in detail. The pathological cause of Parkinson's disease is associated with the destruction of nerve cells in melanoma, in which part of the brain is involved in muscle movement. Approximately 80% loss of striatum dopamine in Parkinson's disease causes major symptoms of dyspnea, stiffness and dyskinesia (Hornykiewicz, 1966). The patient has the problem of initiating exercise and exhibits postural instability and cooperative loss.

통상의 파킨슨병 약물요법은 도파민성 기능의 회복을 기본으로 한다(참조: Blandini, 2000; Lledo, 2000). 도파민은 혈액 뇌벽을 통과하지 못하므로 파킨슨병을 치료하는데 사용할 수 없으며, 이의 직접 전구체(immediate precursor), L-DOPA(레보도파로서 또한 언급되는, 3,4-디하이드록시페닐알라닌의 좌선성 에난티오머)가 대신 사용되는데, 이는 뇌를 통과하여 도파민으로 탈카복시화되기 때문이다. 그러나, 레보도파는 또한 말초 조직에서 탈카복실화된다. 따라서, 투여된 레보도파 중 단지 작은 부분만이 뇌로 이동된다. 카비도파는 말초 레보도파의 탈카복시화를 억제하지만, 그 자체가 혈액 뇌벽을 통과할 수 없고, 뇌에서 레보도파의 대사작용에 영향을 주지 않는다. 카비도파와 레보도파의 병용물이 파킨슨병의 증상에 대해 가장 효과적인 치료법으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 치료법을 개시한 지 2 내지 5년 이내에 특정한 한계가 분명해진다. 질환이 진행됨에 따라, 각각의 용량으로부터의 이점은 더 짧아지고("효과의 소모"), 일부 환자는 예상밖으로 운동성과 부동성 사이에서 동요된다("온-오프 효과"). "온(on)" 기간은 대개 높은 혈장 레보도파 농도와 관련되며, 종종 비정상적인 불수의 운동, 즉 운동 이상증을 포함한다. "오프(off)" 기간은 낮은 혈장 레보도파 및 운동 감소증 에피소드와 상관관계가 있다(참조: Jankovic, 1993; Rascol, 2000). 이는 임상가가 도파민성 효능제를 사용한 선행 치료에 의한 L-DOPA 치료법의 개시를 지연하도록 촉진한다.Conventional Parkinson's disease drug therapy is based on the recovery of dopaminergic function (Blandini, 2000; Lledo, 2000). Dopamine can not be used to treat Parkinson's disease because it does not cross the blood brain wall, its direct precursor, L-DOPA (a leprosy enantiomer of 3,4-dihydroxyphenylalanine, also referred to as levodopa) ) Is used instead because it decarboxylates through the brain to dopamine. However, levodopa is also decarboxylated in peripheral tissues. Thus, only a small portion of the administered levodopa is transferred to the brain. Carbidopa inhibits decarboxylation of peripheral levodopa, but itself cannot penetrate the blood brain walls and does not affect the metabolism of levodopa in the brain. The combination of carbidopa and levodopa is considered the most effective treatment for the symptoms of Parkinson's disease. Nevertheless, certain limits become apparent within two to five years of initiating therapy. As the disease progresses, the benefit from each dose becomes shorter (“wasting of effect”), and some patients are unexpectedly swayed between motility and immobility (“on-off effect”). The “on” period is usually associated with high plasma levodopa concentrations and often includes abnormal involuntary movements, ie dyskinesia. The “off” period correlates with low plasma levodopa and dyskinesia episodes (Jankovic, 1993; Rascol, 2000). This encourages clinicians to delay the onset of L-DOPA therapy by prior treatment with dopaminergic agonists.

그러나, 완전 도파민 수용체 효능제(예: 아포모르핀, 브로모크립틴, 리수리드, 퍼골리드, 프라미펙솔 또는 로피니롤)의 사용도 또한 한계가 있다: 이들은 환각, 기립성 저혈압, 졸림 및 다른 부작용을 포함한, 운동 이상증 유도 정신병-유사 증상에 대해 우선적이다(참조: Lozano, 1998; Bennett, 1999). 이는 부분 도파민 D_2/3 수용체 효능제(즉, 도파민 D_2/3 수용체를 최대한으로 자극하지 않는 화합물)를 사용함으로써 극복될 수 있다고 제안하였다(참조: Jenner 2002). 이러한 화합물은 도파민성 긴장도가 높은 경우 도파민 D₂ 수용체의 지나친 자극을 방해할 수 있는 반면에, 도파민성 긴장도가 낮은 경우 가설적으로 도파민 D_2/3 수용체를 자극함으로써, 뇌에서 도파민성 전달의 "안정화"를 일으킬 수 있다(참조: Jenner, 2002).However, the use of fully dopamine receptor agonists such as apomorphine, bromocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, or ropinillol is also limited: these are hallucinations, orthostatic hypotension, sleepiness and other It is preferred for dyskinesia-induced psychotic-like symptoms, including side effects (Lozano, 1998; Bennett, 1999). It was suggested that this could be overcome by using partial dopamine D _2/3 receptor agonists (ie, compounds that do not stimulate the dopamine D _2/3 receptor to the utmost) (Jenner 2002). Such compounds may interfere with excessive stimulation of the dopamine D ₂ receptors at high dopamine tensions, while hypothetically stimulating dopamine D _2/3 receptors at low dopaminergic tensions, leading to " Stabilization "(Jenner, 2002).

5-HT_1A 수용체 효능제 탄도스피론이 L-DOPA 치료된 파킨슨병 환자에서 유도된 운동 이상증(참조: Kannari, 2002) 및 영장류에서 할로페리돌-유도된 추체외로 부작용(참조: Christoffersen, 1998)을 감소시킬 수 있기 때문에, 5-HT_1A 수용체 효능제는 운동 이상증의 유도를 완화할 수 있다. 보다 최근에, 사리조탄, 5-HT_1A 수용체 효능제 및 도파민 수용체 리간드가 운동 이상증 증상을 완화시킬 수 있다고 제안하였다(참조: Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, 2001). 5-HT_1A 수용체 효능제의 존재는 부분 D_2/3 수용체 효능제의 치료학적 효과에 대해 유용할 수 있다(참조: Johnston, 2003).5-HT _1A Receptor Agonist Tandospirone Reduces Dyskinesia induced by L-DOPA-treated Parkinson's Disease (Kannari, 2002) and haloperidol-induced extracorporeal side effects in primates (Christoffersen, 1998) As such, 5-HT _1A receptor agonists can alleviate the induction of dyskinesia. More recently, sarizotan, 5-HT _1A receptor agonists and dopamine receptor ligands have been suggested to alleviate dyskinesia symptoms (Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, 2001). The presence of the 5-HT _1A receptor agonist may be useful for the therapeutic effect of the partial D _2/3 receptor agonist (Johnston, 2003).

최근에, L-DOPA 및 하나 이상의 다른 효소 억제제를 함유하는 상이한 병용 제제가 소개되었다. L-DOPA/카비도파(예: Sinemet®), L-DOPA/벤세라지드(예: Madopar®) 및 L-DOPA/카비도파/엔타카폰(예: Stalevo®)와 같은 병용물이 잘 공지되어 있다(참조: Jost, 2005). 보다 최근에, 카테콜아민-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제(예: 톨카폰 및 엔타카폰)가 L-DOPA에 대한 보조 치료법으로서 제안되었다. 이들 화합물은 C_max를 상당히 증가시키지 않으면서, L-DOPA의 혈장 반감기를 연장한다. 따라서, 이들은 소모(wearing-off) 기간을 감소시키지만, 운동 이상증의 피크 용량을 포함하는 피크-용량 부작용의 세기를 증가시키려는 경향이 있다. 톨카폰은 적은 비율의 환자에서 상당한 간 독성을 유도하는 것으로 나타났다. 도파민의 대사작용을 느리게 하는 것이 목적인 다른 전략은 L-DOPA와 병용하여 모노아민 옥시다제-B(MAO-B) 억제제의 사용이다. 그러나, MAO 억제제의 투여는 이들의 사용을 제한하는, 다수의 부작용을 약화시키는 것과 관련이 있다. 이들 부작용은, 예를 들면, 구토, 현기증, 어지럼증, 실신, 복통, 착란, 환각, 구내 건조, 생생한 꿈, 운동 이상증 및 두통을 포함한다. 병용 제제에 대한 특성은 이들이 많은 상이한 용량 병용물로 존재한다는 것이고, 이것은 질환의 과정 중 대개 보다 높은 용량의 L-DOPA가 조절하에 증상을 유지하는데 필요하기 때문이다. 고정된 양의 약제를 함유하는 정제 형태인 병용 제제가 사용하기 용이하지만, 동시에 또한 제한된 융통성을 나타낸다. 고정된 병용물이 보편적으로 유용하지 않다는 사실의 예는, 예를 들면, 파킨슨병의 치료시 선택적 MAO-B 억제제 셀레길린의 사용이다. 질환의 초기 단계에서, 셀레길린은 단일요법으로서 제시될 수 있다: 화합물은 허용되는 범위내에서 증상을 유지하기에 충분한 내인성 도파민의 대사작용을 느리게 할 수 있 다. 질환의 나중 단계에서는, L-DOPA의 사용이 필요해질 수 있다. L-DOPA의 효능이 소모되기 시작하면, 대개 이러한 문제점에 대한 처음 해결책은 데카복실라제 억제제 유사 카비도파의 사용이고(상기 참조), 또한 불충분한 경우 셀레길린과의 공-요법으로 L-DOPA로부터 생성되는 도파민의 파괴를 감소시켜 L-DOPA의 효능을 회복할 것이다. 따라서, 실제로 L-DOPA 및 셀레길린은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있는 별도 제제로 투여된다.Recently, different combination formulations containing L-DOPA and one or more other enzyme inhibitors have been introduced. Combinations such as L-DOPA / carbidopa (e.g. Sinemet®), L-DOPA / benserazide (e.g. Madopar®) and L-DOPA / carbidopa / entacapone (e.g. Stalevo®) are well known. (See Jost, 2005). More recently, catecholamine-O-methyltransferase (COMT) inhibitors such as tolcapone and entacapone have been proposed as adjuvant therapy for L-DOPA. These compounds extend the plasma half-life of L-DOPA without significantly increasing C _max . Thus, they reduce the wearing-off period, but tend to increase the intensity of peak-dose side effects, including the peak dose of dyskinesia. Tolcapone has been shown to induce significant hepatotoxicity in a small percentage of patients. Another strategy aimed at slowing the metabolism of dopamine is the use of monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitors in combination with L-DOPA. However, administration of MAO inhibitors is associated with attenuating many of the side effects that limit their use. These side effects include, for example, vomiting, dizziness, dizziness, fainting, abdominal pain, confusion, hallucinations, dry mouth, vivid dreams, dyskinesia, and headaches. The property of the combination formulation is that they exist in many different dose combinations, since higher doses of L-DOPA are usually required to maintain symptoms under control during the course of the disease. Combination formulations in tablet form containing a fixed amount of medicament are easy to use, but at the same time also exhibit limited flexibility. An example of the fact that fixed combinations are not universally useful is the use of the selective MAO-B inhibitor selegiline, for example, in the treatment of Parkinson's disease. In the early stages of the disease, selegiline may be presented as a monotherapy: the compound may slow the metabolism of endogenous dopamine sufficient to maintain symptoms within an acceptable range. In later stages of the disease, the use of L-DOPA may be necessary. When the efficacy of L-DOPA begins to be exhausted, usually the first solution to this problem is the use of decarboxylase inhibitor-like carbidopa (see above), and if insufficient from co-therapy with selegiline from L-DOPA It will restore the efficacy of L-DOPA by reducing the destruction of dopamine produced. Thus, in practice, L-DOPA and selegiline are administered in separate formulations which may be given simultaneously or sequentially.

하지불안증후군(RLS: 또한 엑봄 증후군(Ekbom's syndrome)으로 공지됨)으로 심하게 고생하는 희생자는 실제로 앉아 있거나 심지어 가만히 서있을 수 없다. 운동 휴식 및 제한된 인식 자극의 유지(예: 운송 수단(자동차, 비행기, 기차 등)) 또는 장기간 회의, 강의, 영화 또는 다른 공연의 참석이 필요한 활동은, 불가능하지 않더라도, 곤란해진다. 밤에 보다 심해지는 이들 감각에 의해 고통받는 RLS 환자는 이들 삶의 질을 떨어뜨리는 이외에, 실제로 수면이 불가능한 것으로 확인되었다. 휴식 시간을 통해 증가되는, 움직임에 대한 충동은 걷기와 같은 움직임에 의해 완전히 없어질 수 있다. 그러나, 움직임을 멈추면, 증상은 증가된 강도와 함께 회복된다. RLS 환자가 움직이지 않고 누워있도록 강요되면, 증상은 부하된 스프링처럼 계속 형성되고, 결국 하지는 무의식적으로 움직여, 증상이 즉시 완화된다. 하지의 주기적 또는 반주기적 움직임은 환자가 누어있으려고 시도하는 경우에 관찰된다(참조: Pollmacher, 1993). 이들 움직임은 각성-중-운동 이상증(dyskinesias-while-awake)(DWA)(참조: Hening, 1986) 또는 보다 통상적으로, 각성중 주기적 사지 운동(PLMW)으로 언급된다. 임상적으로, RLS는 네 개의 진단 기준에 충족되는 경우 제시된다: (1) 사지(대개 하지)를 움직이려는 충동감; (2) 감각을 감소시키는 운동 불안정; (3) 휴식시, 증상이 회복되거나 악화됨 및 (4) RLS 증상의 발생 또는 중증도에서 현저한 일주기 변화; 즉, 증상은 저녁 및 밤에 악화된다(참조: Allen, 2001). Restless legs syndrome (RLS: Also ekbom syndrome (Ekbom's syndrome) as being known) in which the victim suffered badly it can not actually sitting or even standing still. Activities that require exercise rest and maintenance of limited awareness stimuli (e.g., transportation (cars, airplanes, trains, etc.) or long term meetings, lectures, movies, or other performances) are difficult, if not impossible. RLS patients suffering from these sensations of getting worse at night have been found to be unable to sleep in addition to degrading their quality of life. The impulse for movement, increased through rest, can be completely eliminated by movements such as walking. However, when the movement stops, the symptoms recover with increased intensity. If the RLS patient is forced to lie still, the symptoms continue to form like a loaded spring, and eventually the lower limbs move unconsciously and the symptoms immediately relieve. Periodic or semi-periodic movements of the lower extremities are observed when the patient attempts to lie down (Pollmacher, 1993). These movements are referred to as dyskinesias-while-awake (DWA) (Hening, 1986) or more commonly, periodic limb movement during awakening (PLMW). Clinically, RLS is presented when four diagnostic criteria are met: (1) the urge to move the limbs (usually the lower limbs); (2) motor instability that reduces sensation; (3) at rest, symptoms recover or worsen, and (4) significant circadian changes in the incidence or severity of RLS symptoms; That is, symptoms worsen in the evening and at night (Allen, 2001).

RLS에 대한 통상의 치료법은 바람직하지 못한 부작용에 따라 변하고 번거로워진다. 치료법은 도파민 효능제, 다른 도파민성 제제, 벤조디아제핀, 아편제 및 항-경련제의 투여를 유도한다. RLS가 2차 증상(예; 임신, 말기 신부전, 에리트로포에틴 치료 또는 철 결핍)으로부터 유발되는 경우에, 증상의 제거(예: 출산 또는 통상의 철 보충에 의한 치료)는 적어도 일부 경우에 있어서 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다(참조: Allen, 2001). 그러나, 비-2차 증상으로부터 유발되는 RLS("특발성" RLS)에는 더 광범위한 치료법이 시도된다. 도파민성 제제(예: 레보도파)는 일반적으로 효과적인 초기 치료를 제공하지만, 계속적인 사용시, 내성 및 증상 강화가 RLS 환자의 약 80%에서 일어나며(Allen, 1996); 이러한 합병증은 또한 도파민 효능제에서 통상적이다(참조: Earley, 1996). 다른 대안물로서, 벤조디아제핀, 아편제 및 항경련제는 도파민성 제제만큼 균일하게 효과적이지 못하다(참조: Chesson, 1999; Hening, 1999). 이들의 치료 용법의 변화에도 불구하고, 환자의 15 내지 20%는 모든 약제가 유해효과 및 한정된 치료 이점으로 인하여 부적절한 것으로 밝혀졌다.Conventional treatments for RLS change and become cumbersome with undesirable side effects. Therapies induce the administration of dopamine agonists, other dopaminergic agents, benzodiazepines, opiates and anti-convulsants. If RLS is caused from secondary symptoms (eg, pregnancy, end-stage renal failure, erythropoietin treatment or iron deficiency), elimination of the symptoms (eg, childbirth or treatment with conventional iron supplementation) is at least in some cases symptomatic Can be reduced or eliminated (Allen, 2001). However, more extensive therapies have been attempted for RLS resulting from non-secondary symptoms (“idiopathic” RLS). Dopaminergic agents (eg levodopa) generally provide effective initial treatment, but with continued use, resistance and symptom enhancement occur in about 80% of RLS patients (Allen, 1996); This complication is also common in dopamine agonists (Earley, 1996). As another alternative, benzodiazepines, opiates and anticonvulsants are not as uniformly effective as dopaminergic agents (Chesson, 1999; Hening, 1999). Despite their changing treatment regimens, 15-20% of patients have found that all medications are inadequate due to adverse effects and limited therapeutic benefits.

오늘날 비페프루녹스로서 공지된 DU 127090, 7-[4-[(1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2-(3H)-벤즈옥사졸론은 도파민 D₂-유사 수용체 및 5-HT_1A 수용체에 결합되며; 도파민 D_2/3 수용체에 부분 효능제이고, 또한 세로토닌 5-HT_1A 수용체에 부분 효능제이다(참조: WO 97/36893; Van Vliet, 2000; Feenstra, 2001, 2002; Hesselink, 2003^a,b; Mealy, 2004). WO 제2007/023141호에서, 생체내 비페프루녹스의 N-옥사이드가 모 화합물로 신속히 전환됨으로써, '프로드러그'로서 작용한다고 기술하고 있다. DU 127090, 7- [4-[(1,1'-biphenyl] -3-ylmethyl) -1-piperazinyl] -2- (3H) -benzoxazolone, today known as bipefranox is Binds to dopamine D ₂ -like receptors and 5-HT _1A receptors; It is a partial agonist at the dopamine D _2/3 receptor and also a partial agonist at the serotonin 5-HT _1A receptor (see WO 97/36893; Van Vliet, 2000; Feenstra, 2001, 2002; Hesselink, 2003 ^{a, b} ; Mealy, 2004). WO 2007/023141 describes that N-oxides of Bifeprunox in vivo rapidly convert to the parent compound, thus acting as 'prodrugs'.

본 발명의 목적은 L-DOPA 만큼 효과적이지만 부작용이 없는, 특히 이의 특징적인 "온-오프 효과(on-off effect)" 없이, "온"-기간 도중 운동 이상증 및 "오프"-기간 도중 운동 감소증 에피소드를 유발하는, 치료법을 개발하는 것이다.An object of the present invention is as effective as L-DOPA but without side effects, especially without its characteristic "on-off effect", dyskinesia during the "on" -period and dyskinesia during the "off" -period. Developing a cure, causing episodes.

놀랍게도, 파킨슨병에 대해 예상되는 수치를 갖는 동물 모델인, MPTP-치료된 비단원숭이의 연구에서, L-DOPA 및 비페프루녹스에 의한 병용 치료는 L-DOPA의 단독 처리후 관찰된 바와 같이 피크 일반운동 활성을 감소시킴으로써, 과다활성이 관찰되지 않는다는 것이 밝혀졌다. L-DOPA에 이어지는 활성의 지속시간("온"-시간)은 비페프루녹스의 공투여에 의해 증가된다.Surprisingly, in the study of MPTP-treated macaques, an animal model with the expected values for Parkinson's disease, the combination treatment with L-DOPA and bifebruxox peaked as observed after L-DOPA alone treatment. By reducing general motor activity, it was found that no hyperactivity was observed. The duration of activity (“on” -hours) following L-DOPA is increased by coadministration of bifefranx.

본 발명의 목적은 도파민성 기능의 회복을 요하는 장애, 특히 파킨슨병 및 '하지불안증후군'의 치료법에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 비페프루녹스 또는 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물과 L-DOPA 및, 임의로 데카복실라제 억제제 및/또는 임의로, COMT-억제제 및/또는 임의로, MAO-B 억제제와의 병용 제제이다.It is an object of the present invention to treat bipefranox or its N-oxide, or pharmacologically, for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of disorders, in particular Parkinson's disease and 'low leg anxiety syndrome', which require recovery of dopaminergic function. Acceptable salts, hydrates, and solvates thereof, in combination with L-DOPA and, optionally, decarboxylase inhibitors and / or optionally, COMT-inhibitors and / or optionally, MAO-B inhibitors.

본 발명은 L-DOPA가 운동 이상증을 유도하거나, 운동 이상증을 유도할 것으로 예상할 수 있는 경우에, 실제 '프로드러그'인 비페프루녹스 또는 이의 N-옥사이드의 용도에 관한 것이다. 이러한 경우에, 화합물의 특정 약물학적 활성, 즉 세로토닌 5-HT_1A 수용체에 대한 완전 효능작용 뿐만 아니라, 도파민-D₂ 및 도파닌-D₃ 수용체에 대한 부분 효능 작용은 L-DOPA의 치료학적 효과를 감소시키지 않고 운동 이상증을 차단한다.The present invention relates to the use of Bifeprunox or its N-oxide, which is the actual 'prodrug', when L-DOPA can induce dyskinesia or induce dyskinesia. In this case, the specific pharmacological activity of the compound, i.e. full potency on the serotonin 5-HT _1A receptor, as well as partial potency on the dopamine-D ₂ and dopanin-D ₃ receptors, is a therapeutic effect of L-DOPA. Block dyskinesia without reducing it.

본 발명은 The present invention

(i) 비페프루녹스, 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물 및(i) bifeprunox, its N-oxide, or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates, and

(ii) L-DOPA를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.(ii) a pharmaceutical formulation comprising L-DOPA with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

본 발명의 다른 측면은,Another aspect of the invention,

(i) 비페프루녹스, 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물을 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 용기,(i) a container containing bifeprunox, an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, and solvate thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier,

(ii) L-DOPA를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 용기 및 (ii) a container containing L-DOPA with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, and

(iii) 이를 필요로 하는 환자에, 비페프루녹스 및 L-DOPA의 순차적, 별도 또는 동시 투여를 위한 지시서를 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.(iii) in a patient in need thereof a kit of parts comprising instructions for sequential, separate or simultaneous administration of bifefranox and L-DOPA.

본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 정의한 성분 (i)을 상기 정의한 성분 (ii)와 병용함으로써, 두 성분을 서로 함께 투여하기에 적합하도록 만드는 것을 포함하는, 본 명세서에서 정의한 부품 키트의 제조 방법이 제공된다. 두 성분을 서로 병용하는 것은 성분 (i) 및 성분 (ii)가 According to another aspect of the present invention, there is provided a method of making a kit of parts as defined herein, comprising combining component (i) as defined above with component (ii) as defined above to make the two components suitable for administration with each other. Is provided. Combining two components together means that component (i) and component (ii)

(i) 병용요법으로 서로 함께 사용하기 위하여 순차적으로 제공되는 별도의 제형으로서 (즉, 서로 독립적으로) 제공되거나, (i) as separate formulations (ie, independently of one another) provided sequentially for use with each other in combination therapy, or

(ii) 병용요법으로 함께 서로 함께 사용하기 위한 "병용 팩(combination pack)"의 별도의 성분으로서 함께 포장되고 존재할 수 있음을 포함한다.(ii) may be packaged and present together as separate components of a "combination pack" for use together with one another in combination therapy.

본 발명의 또 다른 측면은 Another aspect of the invention

(i) 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 비페프루녹스, 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물과, (i) bifeprunox, its N-oxide, or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates, optionally together with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier,

(ii) 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, L-DOPA를 치료학적으로 유효한 전체량으로 환자에 투여함을 포함하는, 도파민성 기능의 회복을 요하거나 원하는 증상으로 고생하거나 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법에 관한 것이다.(ii) suffering from or suffering from dopaminergic function or recovery of dopaminergic function, optionally comprising administering to the patient a therapeutically effective total amount of L-DOPA, together with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. The present invention relates to a method of treating a patient who is prone to catching.

본 발명의 또 다른 측면은 도파민성 기능의 회복을 요하거나 원하는 증상 치료용 약제의 제조에서, Another aspect of the present invention is in the manufacture of a medicament for treating or requiring a recovery of dopaminergic function,

(i) 비페프루녹스, 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물 및 (i) bifeprunox, its N-oxide, or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates, and

(ii) L-DOPA를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.(ii) the use of a pharmaceutical formulation comprising L-DOPA with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

정의Justice

데카복실라제 억제제의 예는 카비도파 및 벤세라지드이다. 카테콜아민-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제의 예는 엔타카폰, 니테카폰 및 톨카폰이고, 모노아민 옥시다제-B(MAO-B) 억제제의 예는 데프레닐, (-)-데프레닐(셀레길린), 데스메틸데프레닐, N-프로파길-1-(R)-아미노인단(라사갈린), 페넬진(나르딜), 트라닐사이프로민(파르네이트), CGP3466, 푸라졸리돈, 이소카복사지드, 파르길린, 메티클로티아지드 및 프로카바진을 포함한다.Examples of decarboxylase inhibitors are carbidopa and benserazide. Examples of catecholamine-O-methyl transferase (COMT) inhibitors are entacapone , nitecapone and tolcapone, and examples of monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitors are deprenyl, (-)-deprene Neil (selegiline), desmethyldeprenyl, N-propargyl-1- (R) -aminoindan (rasagaline), phenelzin (nardil), tranilecypromine (parnate), CGP3466, fura Zolidone, isocarboxazide, pargiline, methiclothiazide and procarbazine.

보다 구체적인 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에 제공된 일부 정량적 표현은 용어 "약"으로 제한되지 않는다. 용어 "약"이 명백히 사용되거나 명백하지 않게 사용되는지에 상관없이, 본 명세서에 제시된 모든 양은 실제 제공된 값을 언급하고, 제시된 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하는, 당해 분야의 숙련가의 기준으로 합리적으로 언급되는 제시값의 근사치를 또한 언급하는 것으로 이해해야 한다.To provide a more specific description, some quantitative expressions provided herein are not limited to the term “ about ”. Regardless of whether the term "about" is used explicitly or not explicitly, all amounts given herein refer to values actually provided and include approximations due to experimental and / or measurement conditions for the values given. It should be understood that reference is also made to an approximation of the values reasonably stated by the skilled person.

본 명세서의 설명 및 청구의 범위를 통해, 용어 "포함한다(comprise)" 및 이의 변형[예; "포함하는(comprising)" 및 "포함하다(comprises)]은 다른 부가제, 성분들, 정수 또는 단계를 배제시키고자 하는 것이 아니다.Over the range of the description and claims of this specification, the term "comprises and (comprise)" and variations thereof [for example; "Comprising" and "comprises" are not intended to exclude other additives, ingredients, integers or steps.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정량으로 특정 성분을 배합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물 뿐만 아니라, 소정량 또는 비로 특정 성분을 포함하는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 이 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 둘 이상의 성분의 배합, 착화합물화 또는 응집으로부터, 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 형태의 반응이나 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하게 철저히 결합시킨 다음, 경우에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형시킴으로써 제조한다. 약제학적 조성물은 질환의 진행 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 활성 목적 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용됨"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 혼화성이어야 하고, 수령자에게 유해해서는 안된다는 것을 의미한다.As used herein, the term “ composition ” includes not only products that are produced, directly or indirectly, by combining a particular ingredient in a particular amount, but also products that include the particular ingredient in a predetermined amount or ratio. In the context of pharmaceutical compositions, the term refers to products comprising one or more active ingredients and any carrier comprising inactive ingredients, as well as from the dissociation of one or more ingredients, from the combination, complexation or aggregation of two or more ingredients, Or products produced directly or indirectly from other forms of reaction or interaction of one or more components. In general, pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and thoroughly binding the active ingredient to a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both, and optionally molding the product into the desired formulation. Pharmaceutical compositions contain sufficient active target compounds to produce the desired effect on the progress or condition of the disease. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention includes a composition prepared by mixing the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. " Pharmaceutically acceptable " means that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and must not be harmful to the recipient.

본 출원의 내용에서, 용어 "병용 제제(combination preparation)"는 하나의 제제(예: 정제 또는 주사용 액체)로 물리적으로 병용된 다른 약제 및 비페프루녹스를 의미하는 실제 병용물 뿐만 아니라, 임의로 성분 화합물의 투여를 용이하게 하는 추가 설비 수단(예: 라벨 또는 도면) 및, 사용 지시서와 함께, 별도의 투여형으로 비페프루녹스 및 L-DOPA를 포함하는 '부품 키트(kit-of-parts)'를 포함한다. 실제 병용물에 있어서, 정의에 의한 약물요법은 동시적이다. '부품 키트'의 내용물은 동시에 또는 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 동시에 또는 순차적인 치료법은 질환, 이의 단계 및 개개 환자의 특성 뿐만 아니라, 사용된 다른 약제의 특성, 작용의 개시 및 지속기간과 같은 특성, 혈장 수준, 청소율 등에 따라 좌우된다.In the context of the present application, the term " combination preparation " is intended to mean any combination as well as other agents physically combined in one formulation (e.g., tablets or injectable liquids), as well as optionally ' Kit-of-parts ' containing bifeprunox and L-DOPA in separate dosage forms, together with additional means of installation (e.g. labels or drawings) to facilitate the administration of the component compounds and instructions for use. ) In practical combinations, pharmacotherapy by definition is simultaneous. The contents of the 'part kit' can be administered simultaneously or at different time intervals. Concurrent or sequential therapy depends on the nature of the disease, its stage and individual patient, as well as the nature of the other agents used, properties such as onset and duration of action, plasma levels, clearance, and the like.

투여될 조성물의 용량은 관련 지시, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우되며, 의사가 결정할 수 있다. 용량은 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏의 범위이다. 활성 성분의 통상의 하루 용량은 광범위하게 변하며, 관련 지시, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 요인에 따라 좌우되고, 의사가 결정할 수 있다. 일반적으로, 경구 및 비경구 용량은 총 활성 성분이 하루에 0.1 내지 1,000㎎의 범위이다. Capacity of the composition to be administered will be dependent on the relevant indication, the age, body weight and sex of the patient, the doctor can determine. The dose is preferably in the range of 0.01 to 10 mg / kg. The usual daily dose of the active ingredient varies widely and depends on various factors such as the relevant indication, route of administration, age, weight and sex of the patient and can be determined by the physician. Generally, oral and parenteral dosages range from 0.1 to 1,000 mg of total active ingredient per day.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료 가능한 상태를 치료하기 위한 치료학적 제제의 양을 의미한다. 그 양은 조직 시스템, 동물 또는 사람에서 감지할 수 있는 치료학적 또는 완화 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들면, 본 명세서에 제시된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 환자에 대한 정확한 유효량은 환자의 사이즈 및 건강, 치료할 상태의 특성 및 정도, 치료하는 의사(연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상가)의 권고사항, 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 병용물에 따라 좌우될 수 있다. 따라서, 미리 정확한 유효량을 명시하는 것이 유용하지 않다.As used herein, the term “therapeutically effective amount” means an amount of therapeutic agent for treating a condition treatable by administering a composition of the present invention. The amount is an amount sufficient to produce a detectable therapeutic or palliative response in the tissue system, animal or human. The effect may include, for example, the treatment of the condition set forth herein. The exact effective amount for the patient depends on the size and health of the patient, the nature and extent of the condition to be treated, the recommendations of the treating physician (researcher, veterinarian, physician or other clinician), and the combination of therapeutics or therapeutics selected for administration. It can depend on. Therefore, it is not useful to specify the exact effective amount in advance.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 부합하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 마지막으로 분리하고 정제하는 경우에 동일 반응계내에서 제조하거나, 이들을 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함한, 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 적절한 산(예: 무기산 또는 유기산)을 혼합하여 수득할 수 있다.The term "pharmaceutically acceptable salts" is suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation and allergic reactions, within safe medical judgments, and meets a reasonable benefit / risk ratio. Salt. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. These can be prepared in situ when the compounds of the invention are finally isolated and purified, or separately by reacting them with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. . Pharmaceutically acceptable salts can be obtained using, for example, standard methods well known in the art, for example, by mixing the compound of the invention with an appropriate acid, such as an inorganic acid or an organic acid.

"함께 투여함"은 비페프루녹스 및 L-DOPA를 포함하는 각각의 제형을 급성 또는 만성일 수 있는 관련 상태의 치료 과정 동안 순차적으로, 별도로 및/또는 동시에 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 당해 용어는 두 제형 중 하나를 동일한 치료 과정 동안 다른 제형의 부재하에 단독으로 (임의로 반복하여) 투여하는 경우보다, 관련 상태의 치료 과정 동안 환자에게 더 큰 유용한 효과가 있도록 시간적으로 충분히 근접하게 두 제형을 (임의로 반복하여) 투여함을 포함한다. 병용물이 특별한 상태에 대해 치료 과정 동안 더 큰 유익한 효과를 제공할 수 있을 지는 치료하거나 예방할 상태에 따라 좌우되지만, 당해 분야의 숙련가에 의해 통상 성취될 수 있다. 따라서, 용어 "∼와 함께"는 두 제형중 하나 또는 다른 것을 다른 성분의 투여 전에, 후에 및/또는 동시에 (임의로 반복하여) 투여할 수 있음을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 경우에, 용어 "동시에 투여됨(administered simultaneously, 및 administered at the same time as)"은 개개 용량의 비페프루녹스 및 L-DOPA를 서로 48시간 이내에, 예를 들면, 24시간, 18시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 이내에 투여함을 포함한다. "Administering together" includes administering each formulation comprising bifeprunox and L-DOPA sequentially, separately and / or simultaneously during the course of treatment of the relevant condition, which may be acute or chronic. Preferably, the term is sufficient in time to have a greater useful effect on the patient during the course of treatment of the relevant condition than when one of the two formulations is administered alone (optionally repeatedly) in the absence of the other formulation during the same course of treatment. Administering the two formulations in close proximity (optionally repeated). Whether a combination may provide a greater beneficial effect during the course of treatment for a particular condition depends on the condition being treated or prevented, but can usually be accomplished by one of ordinary skill in the art. Thus, the term "with" includes that one or the other of the two formulations may be administered before, after and / or simultaneously (optionally and repeatedly) with the other component. As used herein, the term “administered simultaneously, and administered at the same time as” refers to individual doses of bifefranox and L-DOPA within 48 hours of each other, eg, 24 hours. , Within 18 hours, 12 hours, 6 hours, 3 hours, 2 hours, 1 hour or 30 minutes.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 사람의 상태 또는 질환의 치료를 의미하며, (1) 질환 또는 상태의 억제, 즉 이의 발병의 억제, (2) 질환 또는 상태의 완화, 즉 상태를 회복시킴 또는 (3) 질환 증상의 정지를 포함한다.As used herein, the term “treatment” refers to the treatment of a condition or condition of a mammal, preferably a human, and includes (1) inhibition of the disease or condition, ie inhibition of its development, (2) disease or Alleviation of the condition, ie restoring the condition or (3) stopping the disease symptoms.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "의학적 치료법"은 사람 또는 다른 포유동물에서 생체내 또는 생체외에서 수행되는 예방학적, 진단학적 및 치료학적 용법을 포함하도록 의도된다.As used herein, the term "medical therapy" is intended to include prophylactic, diagnostic and therapeutic uses performed in vivo or ex vivo in humans or other mammals.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.As used herein, the term "patient" refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, to be the subject of treatment, observation or experiment.

뉴로톡신 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)에 의한 치료는 비-사람 및 사람 영장류에서 꼬리-조가비핵 및 '파킨슨-형' 거동에 있어서 도파민의 결핍을 유도한다(참조: Lange, 1992; Langston, 1984; Langston, 1986).Treatment with neurotoxin MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) has been shown to affect dopamine in tail-cockshell nucleus and 'Parkinson-type' behavior in non-human and human primates. Induce deficiency (Lange, 1992; Langston, 1984; Langston, 1986).

실시예 1: 비페프루녹스와 L-DOPA 사이의 상호작용Example 1 Interaction Between Bifeprunox and L-DOPA

동물: 연구는 5일 동안 MPTP(2㎎/㎏, 피하 투여, 일일)에 의해 미리 치료한 통상의 비단원숭이(Callithrix jacchus)(n=6, 연령은 3 내지 5년 사이; 5마리의 암컷 및 1마리의 수컷)를 사용하고, 이는 안정한 운동 결함을 나타내었다. 이들 동물은 L-DOPA에 반응성이며, 이전에 약제로 실험되지 않았다. 이들은 일부 운동 이상증이 존재할 지라도, 운동 이상증에 대해 실험적으로 미리 준비되지 않았다. Animals : The study consisted of conventional Callithrix jacchus (n = 6, ages 3 to 5 years; pretreatment with MPTP (2 mg / kg, subcutaneous administration, daily) for 5 days; 5 females and 1 male), which showed stable motor deficits. These animals are reactive with L-DOPA and have not been previously tested with medicaments. They were not experimentally prepared for dyskinesia, even though some dyskinesia was present.

약제 치료: 비페프루녹스 메실레이트를 10% 수크로즈 용액에 현탁시키고, 2.0㎖/㎏의 용적으로 위관영양으로 경구 투여하였다. L-DOPA: L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-dopa) 메틸에스테르(Sigma Chemical Co, UK)를 10% 수크로즈 용액에 용해시키고, 2.0㎖/㎏의 용적으로 위관영양으로 경구 투여하였다. 카비도파(Merck, Sharp and Dohme, UK)를 10% 수크로즈 용액으로 현탁액으로서 2.0㎖/㎏의 용적으로 경구 투여하였다. 돔페리돈(2.0㎎/㎏, 경구 투여, Sigma UK)을 10% 수크로즈에 용해시키고, 2.0㎖/㎏의 용적으로 비페프루녹스 보다 60분 전에 투여하였다. 비페프루녹스(4 또는 8㎎/㎏, 경구 투여, 유리 염기) 또는 이의 비히클(10% 수크로즈)을 단독으로 및 L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여, 유리 염기, 카비도파 12.5㎎/㎏과의 병용물로 제공됨, 경구 투여)와 병용하여 MPTP-치료된 비단원숭이에 투여하였다(n=6). 동물은 L-DOPA 투여 또는 이의 비히클 투여 90분 전에 비페프루녹 스 또는 이의 비히클로 처리하였다. 카비도파를 L-DOPA의 투여 30분 전에 투여하였다. 돔페리돈을 비페프루녹스의 투여 60분 전에 투여하였다. Medication Treatment : Bifeprunox mesylate was suspended in 10% sucrose solution and orally administered by gavage in a volume of 2.0 ml / kg. L-DOPA: L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) methyl ester (Sigma Chemical Co, UK) was dissolved in 10% sucrose solution and orally administered by gavage in a volume of 2.0 ml / kg It was. Carbidopa (Merck, Sharp and Dohme, UK) was administered orally as a suspension with a 10% sucrose solution in a volume of 2.0 ml / kg. Domperidone (2.0 mg / kg, oral administration, Sigma UK) was dissolved in 10% sucrose and administered at a volume of 2.0 ml / kg 60 minutes prior to bifeproxox. Bifeprunox (4 or 8 mg / kg, oral administration, free base) or its vehicle (10% sucrose) alone and L-DOPA (7.5 mg / kg, oral administration, free base, carbidopa 12.5 mg) In combination with / kg, oral administration) to the MPTP-treated macaques (n = 6). Animals were treated with bifeprunox or a vehicle thereof 90 minutes before L-DOPA administration or vehicle administration. Carbidopa was administered 30 minutes prior to administration of L-DOPA. Domperidone was administered 60 minutes prior to the administration of bifefranx.

거동 연구: 모든 연구에서, 동물은 치료하기 1시간 전에 거동 연구 케이지에 순응시켰다. 동물은 투명한 퍼스펙스(perspex) 도어가 장착되어 관찰을 위한 투명한 가시도를 제공할 수 있도록 하는 활동 케이지(50 x 50 x 70㎝)로 각각 두었다. 각각의 케이지에 8개의 수평 배향된 적외선 포토셀 발광기를 장착하고, 이들의 상응하는 감지기를 배열하여 운동의 최대 평가를 허용할 수 있도록 하였다. 일반운동 활성은 7시간 이하 동안 10분 간격으로 누적되는 동물의 운동에 의해 유발되는 광 빔 간섭의 수로서 평가하였다. 동물은 약제 투여 전에 기준 활성이 평가되는 동안 활동 케이지에서 60분간 순응시켰다. '온' 역치('On' threshold)는 MPTP-치료된 비단원숭이의 기준 활성의 3배로서 정의된다. 과활성은 본래(naive) 비단원숭이의 통상의 활성의 3배로서 정의된다. '온' 타임은 활성이 '온' 임계치보다 높은 시간(분)이다. 동물을 비페프루녹스, 비히클 및/또는 L-DOPA로 처리하였다. 약제 처리후, 동물은 약제 투여에 이어서, 6시간 이하 동안 하기 기술되는 일반운동 활성 및 장애성을 평가하였다. 연구에 사용된 동물은 연구 기간 중 8시간 이하 동안 자동화된 활동 케이지에 두고, 약제 처리 사이에 적어도 3일간의 회복기를 두어 적절한 동물의 후생을 고려하도록 하였다. 일반운동 활성, 운동 장애 및 운동 이상증의 존재는 다음과 같이 평가한다: Behavioral Study : In all studies, animals were acclimated to a behavioral study cage one hour before treatment. Animals were each placed in an active cage (50 × 50 × 70 cm) which was equipped with a transparent perspex door to provide clear visibility for observation. Each cage was equipped with eight horizontally oriented infrared photocell emitters and their corresponding detectors were arranged to allow for maximum evaluation of movement. General locomotor activity was assessed as the number of light beam interferences caused by the movement of animals accumulated at 10 minute intervals for up to 7 hours. Animals were acclimated for 60 minutes in the activity cage while baseline activity was assessed prior to drug administration. The 'On' threshold is defined as three times the baseline activity of MPTP-treated macaques. Overactivity is defined as three times the normal activity of naive pythons. The 'on' time is the time in minutes that the activity is above the 'on' threshold. Animals were treated with bifefranx, vehicle and / or L-DOPA. After drug treatment, animals were assessed for general motor activity and impairment described below for up to 6 hours following drug administration. Animals used in the study were placed in automated activity cages for up to 8 hours during the study period and at least 3 days recovery period between drug treatments to allow for appropriate animal welfare considerations. The presence of general motor activity, motor impairment and dyskinesia are assessed as follows:

운동 활성: 모든 연구에서, 동물을 비페프루녹스 처리 전에 1시간 동안 거동 연구 케이지에 순응시켰다. 그 다음에, 동물을 적절한 약제로 처리하였다. 처 리후, 동물은 자동화된 활동 케이지를 사용하여 당해 처리에 대해 알지 못하는 관찰자에 의해 장애 등급으로 6시간 이하 동안 항파킨슨 활성을 평가하였다. 일반운동 '온-타임'은 동물이 기준 일반운동 활성의 3배 보다 크거나, 심지어 100배 더 큰 일반운동 활성을 나타내는 기간으로서 정의된다. Locomotor activity: In all studies, animals were acclimated to a behavioral study cage for 1 hour prior to bifefranox treatment. The animal was then treated with the appropriate agent. After treatment, animals were assessed for anti-Parkinson activity for up to 6 hours at a disability rating by observers who were not aware of the treatment using an automated activity cage. General locomotion 'on-time' is defined as the period of time during which an animal exhibits general locomotor activity that is greater than 3 times or even 100 times greater than the baseline motor activity.

장애 및 운동 이상증 스코어: 장애 및 운동 이상증은 약제 처리후 6시간 동안 비페프루녹스 투여후 매 30분 중 마지막 10분 전에 또는 그 동안에 평가하였다. 하기의 장애 등급 스케일이 사용된다: Disorder and dyskinesia scores: Disorders and dyskinesia were assessed before or during the last 10 minutes of every 30 minutes after the administration of Bifeprunox for 6 hours after drug treatment. The following fault rating scales are used:

장애 등급: 동물의 장애는 다음과 같이 평가한다; 민첩함(정상 0, 졸림 2);반응(정상 0, 감소 1, 느림 2, 없음 3); 운동 체크(존재 0, 감소 1, 없음 2); 주의력 및 눈운동(정상 0, 비정상 1); 태도(정상 0, 비정상적 몸통 +1, 비정상적 사지 +1, 비정상적 꼬리 +1 또는 전체적 비정상 4); 균형/등위(정상 0, 손상 1, 불안정 2, 자발적 강하 3); 발성(정상 0, 감소 1, 없음 2); 운동 능력(정상 0, 운동 감소증/운동 과다증 1, 운동 불능증/운동 과다증 2). 진정 작용이 존재할 경우 기록하였다. 장애 '온-타임'은 동물이 장애 스코어 6 이하('온 임계치')를 나타내는 기간으로서 정의된다. Disability Rating: Animal disability is assessed as follows; Agility (normal 0, sleepiness 2); reaction (normal 0, decrease 1, slow 2, none 3); Exercise check (presence 0, decrease 1, none 2); Attention and eye movements (normal 0, abnormal 1); Attitude (normal 0, abnormal torso +1, abnormal limb +1, abnormal tail +1 or overall abnormal 4); Balance / equivalence (normal 0, impairment 1, instability 2, spontaneous descent 3); Vocalization (normal 0, decreased 1, none 2); Motor skills (normal 0, dyskinesia / hyperactivity 1, inability to exercise / hyperactivity 2). If sedation is present it was recorded. Disability 'on-time' is defined as the period of time during which an animal exhibits a disability score of 6 or less ('on threshold').

데이터 및 통계학적 분석: 데이터는 7시간의 실험 기간 동안 중간(median) 일반운동 활성(카운트/30분) 또는 장애 스코어(10분/30분 동안 스코어)로서, 또는 전체 일반운동 활성(카운트/420분) 또는 장애(420분간의 전체 스코어)로서 나타낸다. 데이터는 경우에 따라, 크루스칼 윌리스 아노바(Kruskall Wallis ANOVA) 및 포스트-호크 맨-휘트니(post-hoc Man-Whitney) 시험으로 분석한다. 분 석은 하기 식을 사용하여 다중 비교를 위해 보정한다: Data and Statistical Analysis: Data can be either median general motor activity (count / 30 minutes) or disability score (score for 10 minutes / 30 minutes), or overall general motor activity (count / 420) during the 7-hour experimental period. Minutes) or disability (total score of 420 minutes). Data is analyzed by Kruskall Wallis ANOVA and post-hoc Man-Whitney tests, as the case may be. Analysis is corrected for multiple comparisons using the following equation:

허용 확률 = α/α=5%인 경우의 비교 수Number of comparisons when acceptable probability = α / α = 5%

연구시 사용된 것들과 별개의 동물 그룹은 비히클로 처리하고, 통계학적 비교를 위해 사용한다.Animal groups separate from those used in the study are treated with vehicle and used for statistical comparison.

실시예 2: 운동 장애의 L-DOPA 유도된 역전에 대한 비페프루녹스의 효과Example 2: Effect of Bifeprunox on L-DOPA Induced Reversal of Motor Disorders

운동 활성: L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏, L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)는 투여 직후 비히클 투여와 비교시 일반운동 활성을 증가시켰다(도 1, 2, 3 및 4). 피크 활성(중간 1627, 범위 832 내지 2289 카운트/30분)은 L-DOPA 투여후 60 내지 180분 사이에 도달하였다. 활성의 중간 지속기간(온-타임)은 180분/420분이었다(도 4). 전체 일반운동 활성 및 일반운동 '온-타임'은 비히클-처리된 동물에서 보다 크다(p < 0.05, Mann Whitney). Motor activity: L-DOPA (7.5 mg / kg, orally administered) + carbidopa (12.5 mg / kg, administered orally 30 minutes prior to L-DOPA administration) increased general motor activity compared to vehicle administration immediately after administration ( 1, 2, 3 and 4). Peak activity (medium 1627, range 832-2289 counts / 30 minutes) reached between 60-180 minutes after L-DOPA administration. The median duration of activity (on-time) was 180 minutes / 420 minutes (FIG. 4). Overall locomotor activity and locomotor 'on-time' are greater than in vehicle-treated animals (p <0.05, Mann Whitney).

비페프루녹스(4㎎/㎏, 경구 투여)는 투여 직후 비히클 투여와 비교시 일반운동 활성을 증가시켰다(도 1 및 3). 피크 활성(중간 685, 범위 512 내지 1967 카운트/30분)은 투여후 60 내지 180분 사이에 도달하였다. 활성의 중간 지속기간(온-타임)은 240분/420분이었다(도 4). 전체 일반운동 활성 및 일반운동 '온-타임'은 비히클-처리된 동물에서 보다 크다(p < 0.05, Mann Whitney). Bifeprunox (4 mg / kg, oral administration) increased general motor activity as compared to vehicle administration immediately after administration (FIGS. 1 and 3). Peak activity (medium 685, range 512 to 1967 counts / 30 minutes) reached between 60 and 180 minutes post dose. The median duration of activity (on-time) was 240 minutes / 420 minutes (FIG. 4). Overall locomotor activity and locomotor 'on-time' are greater than in vehicle-treated animals (p <0.05, Mann Whitney).

비페프루녹스(8㎎/㎏, 경구 투여)는 투여 직후 비히클 투여와 비교시 일반운동 활성을 증가시켰다(도 2 및 3). 피크 활성(중간 1110, 범위 669 내지 2058 카 운트/30분)은 투여후 60 내지 300분 사이에 도달하였다. 활성의 중간 지속기간(온-타임)은 비히클 처리보다 더 긴 345분/420분이었다(도 4). 전체 일반운동 활성은 비히클-처리된 동물에서 보다 크다(p < 0.05, Mann Whitney). Bifeprunox (8 mg / kg, oral administration) increased general motor activity as compared to vehicle administration immediately after administration (FIGS. 2 and 3). Peak activity (medium 1110, range 669 to 2058 counts / 30 minutes) reached between 60 and 300 minutes after administration. The median duration of activity (on-time) was 345 minutes / 420 minutes longer than vehicle treatment (FIG. 4). Overall general locomotor activity is greater than in vehicle-treated animals (p <0.05, Mann Whitney).

L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)의 투여 90분 전에 비페프루녹스(4㎎/㎏, 경구 투여)에 의한 예비 처리는 투여 직후 기준선과 비교하여 일반운동 활성을 증가시켰다(도 2 및 3). 피크 활성(중간 1581, 범위 556 내지 2232 카운트/30분)은 투여후 60 내지 390분 사이에 도달하였다. 활성의 중간 지속기간(온-타임, 390분/420분, 도 4)은 L-DOPA 단독 및 비페프루녹스 투여후 보여지는 것보다 다소 더 크다. 일반운동 활성은 L-DOPA 단독 및 비페프루녹스(4㎎/㎏, 경구 투여) 단독에 비하여 증가되는 경향이 있었다(도 1, 2, 3 및 4).To bifeprunox (4 mg / kg, oral) 90 minutes before L-DOPA (7.5 mg / kg, oral) + carbidopa (orally administered 12.5 mg / kg L-DOPA 30 minutes before) Pretreatment by increased motility activity compared to baseline immediately after administration (FIGS. 2 and 3). Peak activity (median 1581, range 556-2232 counts / 30 minutes) reached between 60 and 390 minutes after administration. The median duration of activity (on-time, 390 minutes / 420 minutes, FIG. 4) is somewhat greater than seen after L-DOPA alone and after bifenrunox administration. General locomotor activity tended to be increased compared to L-DOPA alone and bifefranox (4 mg / kg, oral administration) alone (FIGS. 1, 2, 3 and 4).

L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)의 투여 90분 전에 비페프루녹스(8㎎/㎏, 경구 투여)에 의한 예비 처리는 투여 직후 기준선과 비교하여 일반운동 활성을 증가시켰다(도 2 및 3). 피크 활성(중간 1211, 범위 409 내지 1342 카운트/30분)은 투여후 60 내지 360분 사이에 도달하였다. 활성의 중간 지속기간(온-타임, 300분/420분, 도 4)은 비페프루녹스 단독에서 보다 다소 짧아진다. 전체 일반운동 활성 및 활성의 지속기간(온-타임)은 비페프루녹스(8㎎/㎏, 경구 투여) 단독 및 L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함) 단독 투여에 비하여 상이하지 않다(도 2, 3 및 4).To bifeprunox (8 mg / kg, oral) 90 minutes before L-DOPA (7.5 mg / kg, oral) plus carbidopa (orally administered 12.5 mg / kg L-DOPA 30 minutes before) Pretreatment by increased motility activity compared to baseline immediately after administration (FIGS. 2 and 3). Peak activity (median 1211, range 409-1342 counts / 30 minutes) reached between 60 and 360 minutes after administration. The median duration of activity (on-time, 300 minutes / 420 minutes, FIG. 4) is somewhat shorter than in bifefranox alone. Total general motor activity and duration of activity (on-time) were bifefranox (8 mg / kg, oral) alone and L-DOPA (7.5 mg / kg, oral) + carbidopa (12.5 mg / kg). Administered orally 30 minutes prior to L-DOPA administration), not different from administration alone (FIGS. 2, 3 and 4).

장애: L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)는 투여 직후 비히클 투여(도 5, 6, 7 및 8)에 비하여 장애 스코어를 감소시켰다(비히클 처리된 대조용에 비하여 p < 0.05, Mann Whitney). 피크 활성(중간 스코어 3; 스코어 범위 2 내지 4)은 L-DOPA의 투여후 30 내지 300분 사이에 도달하였다(평균 75). L-DOPA 단독에 대한 장애 '온-타임'은 120분/420분이었다. Disorders: L-DOPA (7.5 mg / kg, oral administration) + carbidopa (12.5 mg / kg L-DOPA administration 30 minutes prior to oral administration) were compared to vehicle administration immediately after administration (FIGS. 5, 6, 7 and 8). The disorder score was reduced (p <0.05, Mann Whitney compared to vehicle treated control). Peak activity (median score 3; score range 2-4) reached between 30 and 300 minutes after administration of L-DOPA (average 75). Disability 'on-time' for L-DOPA alone was 120 minutes / 420 minutes.

비페프루녹스(4㎎/㎏, 경구 투여)는 투여 직후(30-60분) 비히클 투여(도 5 및 7)와 비교하여 장애 스코어를 감소시켰다(비히클-처리된 대조용에 비하여 p < 0.05, Mann Whitney). 피크 스코어(평균 스코어 3, 스코어 범위 2 내지 4)는 투여후 30 내지 240분 사이에 도달하였다. 활성의 중간 지속기간(온-타임)은 210분/420분이었다(도 8). Bifeprunox (4 mg / kg, oral administration) reduced the disability score compared to vehicle administration immediately after administration (30-60 minutes) (FIGS. 5 and 7) (p <0.05 compared to vehicle-treated controls). , Mann Whitney). Peak scores (mean score 3, score range 2-4) reached between 30 and 240 minutes after administration. The median duration of activity (on-time) was 210 minutes / 420 minutes (FIG. 8).

비페프루녹스(8㎎/㎏, 경구 투여)는 투여 직후 비히클 처리와 비교하여 장애 스코어를 감소시켰다(도 6 및 7)(비히클-처리된 대조용에 비하여 p < 0.05, Mann Whitney). 장애의 전체 감소는 비히클-처리된 동물에서 보다 낮다(도 7). 피크 스코어(평균 4, 범위 2 내지 5)는 투여후 30 내지 150분 사이에 도달하였다. 활성의 지속기간(온-타임)은 비히클 처리보다 긴 225분/420분이었다(도 8). Bifeprunox (8 mg / kg, oral administration) reduced the disability score compared to vehicle treatment immediately after administration (FIGS. 6 and 7) (p <0.05, Mann Whitney compared to vehicle-treated controls). The overall reduction in disorders is lower than in vehicle-treated animals (FIG. 7). Peak scores (mean 4, range 2-5) reached between 30 and 150 minutes after administration. Duration of activity (on-time) was 225 minutes / 420 minutes longer than vehicle treatment (FIG. 8).

L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)의 투여 90분 전에 비페프루녹스(4㎎/㎏, 경구 투여)에 의한 예비 처리는 연구 기간 동안 장애 스코어를 감소시켰다(도 5 및 7). 피크 스코어(평균 3, 범위 2 내지 4)는 투여후 60 내지 240분 사이에 도달하였다. 활성의 지속기간(온- 타임)은 360분/420분이었다. 활성의 지속기간은 비페프루녹스 단독에 비하여 증가되는 경향이 있었다(도 8). To bifeprunox (4 mg / kg, oral) 90 minutes before L-DOPA (7.5 mg / kg, oral) + carbidopa (orally administered 12.5 mg / kg L-DOPA 30 minutes before) Pretreatment by reduced the disability score over the study period (FIGS. 5 and 7). Peak scores (mean 3, range 2-4) reached between 60 and 240 minutes post dose. Duration of activity (on-time) was 360 minutes / 420 minutes. The duration of activity tended to increase compared to bifefranox alone (FIG. 8).

L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)의 투여 90분 전에 비페프루녹스(8㎎/㎏, 경구 투여)에 의한 예비 처리는 장애 스코어를 감소시켰다(도 6 및 7). 피크 스코어(평균 3, 범위 2 내지 5)는 투여후 60 내지 120분 사이에 도달하였다. 활성의 지속기간(온-타임)은 165분/420분이었다. 활성의 지속기간은 비페프루녹스(8㎎/㎏, 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여) + 카비도파(12.5㎎/㎏ L-DOPA 투여 30분 전에 경구 투여함)에 비하여 상이하지 않다(도 8). To bifeprunox (8 mg / kg, oral) 90 minutes before L-DOPA (7.5 mg / kg, oral) plus carbidopa (orally administered 12.5 mg / kg L-DOPA 30 minutes before) Pretreatment by reduced the disability score (FIGS. 6 and 7). Peak scores (mean 3, range 2-5) reached between 60 and 120 minutes after administration. Duration of activity (on-time) was 165 minutes / 420 minutes. Duration of activity was administered either bifeprunox (8 mg / kg, oral) alone or L-DOPA (7.5 mg / kg, oral) + carbidopa (12.5 mg / kg L-DOPA 30 minutes prior to administration). ), Which is not different than FIG. 8.

결론: L-DOPA(7.5㎎/㎏, 경구 투여)는 MPTP-처리된 통상의 비단원숭이에서 일반운동 활성을 증가시키고, 장애 스코어를 감소시켰다. 비페프루녹스(4 및 8㎎/㎏, 경구 투여)는 또한 일반운동 활성을 증가시키고, 장애 스코어를 감소시켰다. L-DOPA와의 병용물로 제공되는 경우에, 비페프루녹스(4 또는 8㎎/㎏, 경구 투여)는 L-DOPA 단독에 비하여, 전체 일반운동 활성 및 일반운동 '온-타임'을 증가시키려는 경향이 있었다. CONCLUSIONS: L-DOPA (7.5 mg / kg, oral administration) increased general motor activity and decreased disability score in MPTP-treated conventional macaques. Bifeprunox (4 and 8 mg / kg, oral administration) also increased general motor activity and decreased disability score. When given in combination with L-DOPA, bifeprunox (4 or 8 mg / kg, oral administration), compared to L-DOPA alone, seeks to increase overall general motor activity and general exercise 'on-time' There was a tendency.

실시예 3: 약제학적 제제Example 3: Pharmaceutical Formulations

사용될 수 있는 약제학적 조성물의 형태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 정제, 씹을 수 있는 정제, 캅셀제(마이크로캅셀 포함), 용제, 비경구용 용제, 연고(크림 및 겔), 좌제, 현탁제 및 본 명세서에 기술되었거나, 본 명세서 및 당해 분야의 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명확한 다른 형태를 포함한다. 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관내, 기관지내, 비내, 폐, 경피, 구강내, 직장내, 비경구 또는 다른 방법으로 투여하기 위하여 사용된다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 본 발명의 하나 이상의 제제를 함유한다. 활성 성분의 전체량은 적절하게는 제형의 약 0.1 내지 약 95%(w/w), 적절하게는 0.5 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1 내지 25%(w/w)의 범위이다. 비페프루녹스(또는 이의 N-옥사이드) 및 L-DOPA 사이의 몰 비는 약 1000:1 내지 약 1:1000의 범위이며, 적절하게는 300:1 내지 1:300의 범위이고, 바람직하게는 50:1 내지 1:50의 범위일 수 있다.The forms of pharmaceutical compositions that can be used are, but are not limited to, tablets, chewable tablets, capsules (including microcapsules), solvents, parenteral solvents, ointments (creams and gels), suppositories, suspensions and herein And other forms as described or apparent to those skilled in the art from this specification and general knowledge in the art. The composition is used for administration by oral, intravenous, subcutaneous, intratracheal, intrabronchial, nasal, pulmonary, transdermal, oral, rectal, parenteral or other methods. Pharmaceutical formulations contain one or more agents of the invention in combination with pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents and / or carriers. The total amount of active ingredient is suitably in the range of about 0.1 to about 95% (w / w), suitably 0.5 to 50% (w / w), preferably 1 to 25% (w / w) of the formulation. to be. The molar ratio between Bifeprunox (or N-oxide thereof) and L-DOPA is in the range of about 1000: 1 to about 1: 1000, suitably in the range of 300: 1 to 1: 300, preferably It may range from 50: 1 to 1:50.

본 발명의 제제는 보조 물질(예: 액체 또는 고체, 분말 성분, 예를 들면, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질)을 사용하여 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다. 빈번히 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨 및 다른 당이나 당 알콜, 활석, 젖단백, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물 및 식물성 오일(예: 어류의 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유), 폴리에틸렌 글리콜 및 용매[예: 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜(예: 글리세롤)]와, 붕해제 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스)를 포함한다. 그 다음에, 혼합물을 과립으로 가공하거나, 정제로 압착시킬 수 있다.Formulations of the present invention may contain auxiliary substances (e.g. liquid or solid, powdered ingredients, such as pharmaceutically customary liquid or solid fillers and extenders, solvents, emulsifiers, lubricants, flavors, colorants and / or buffering substances). Can be used to form a form suitable for administration by conventional methods. Frequently used auxiliary substances include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol and other sugars or sugar alcohols, talc, milk protein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils (e.g. : Fish liver oil, sunflower oil, peanut oil or sesame oil), polyethylene glycol and solvents (e.g. sterile water and monohydric or polyhydric alcohols (e.g. glycerol)), disintegrants and lubricants (e.g. magnesium stearate, calcium Stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol wax). The mixture can then be processed into granules or compressed into tablets.

활성 성분들은 제형을 형성하기 위하여 혼합하기 전에, 다른 비-활성 성분들과 별도로 예비 혼합할 수 있다. 활성 성분들은 또한 제형을 형성하기 위하여 비-활성 성분들과 혼합하기 전에, 서로 혼합할 수 있다.The active ingredients may be premixed separately from the other non-active ingredients before mixing to form the formulation. The active ingredients may also be mixed with each other prior to mixing with the non-active ingredients to form a formulation.

연질 젤라틴 캅셀제는 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방 또는 연질 젤라틴 캅셀용의 다른 적합한 비히클의 혼합물을 함유하는 캅셀을 사용하여 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 또한 고체 분말 성분(예: 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴)과 함께 활성 성분을 함유할 수 있다. 직장 투여용 용량 단위는 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제 형태로; (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장용 캅셀제를 위한 다른 적합한 비히클과의 혼합물로 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장용 캅셀제의 형태로; (iii) 즉시-제조된 마이크로 관장약의 형태로 또는 (iv) 투여 직전에 적절한 용매에서 재구성하는 무수 마이크로 관장약 제형의 형태로 제조될 수 있다.Soft gelatin capsules can be prepared using capsules containing a mixture of the active ingredient, vegetable oils, fats or other suitable vehicles for soft gelatin capsules of the invention. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredient. Hard gelatin capsules may also contain the active ingredient together with a solid powder component (eg, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin). Dosage units for rectal administration are in the form of (i) suppositories containing the active substance mixed with neutral fatty bases; (ii) in the form of gelatin rectal capsules containing the active substance in admixture with vegetable oil, paraffin oil or other suitable vehicle for gelatin rectal capsules; (iii) in the form of an immediate-prepared micro enema or (iv) in the form of an anhydrous micro enema formulation that reconstitutes in a suitable solvent immediately prior to administration.

액체 제제는 시럽, 엘릭서제, 농축 드롭제 또는 현탁제의 형태로, 예를 들면, 활성 성분 및, 잔류량으로 예를 들면, 당 또는 당 알콜 및, 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 것을 함유하는 용제 또는 현탁제로 제조할 수 있다. 경우에 따라, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로즈 또는 다른 농후화제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 또한 무수 분말의 형태로 제조할 수 있고, 사용 전에 적절한 용매를 사용하여 재구성할 수 있다. 비경구 투여용 용제는 약제학적으로 허용되는 용매중 본 발명의 제형의 용액으로서 제조할 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 용제는 또한 무수 제제로서 제조되어, 사용 전에 적절한 용매를 사용하여 재구성할 수 있다.Liquid formulations are in the form of syrups, elixirs, concentrated dropping agents or suspending agents, for example, of the active ingredient and in residual amounts, for example, of sugars or sugar alcohols and of ethanol, water, glycerol, propylene glycol and polyethylene glycol. It can be manufactured with the solvent or suspension containing what consists of mixtures. If desired, such liquid formulations may contain colorants, flavors, preservatives, saccharin and carboxymethyl cellulose or other thickening agents. Liquid formulations can also be prepared in the form of anhydrous powders and reconstituted with an appropriate solvent before use. Solvents for parenteral administration can be prepared as a solution of the formulation of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent. These solutions may also contain stabilizing components, preservatives and / or buffering components. Solvents for parenteral administration can also be prepared as anhydrous formulations and reconstituted with an appropriate solvent before use.

또한 본 발명에 따라, 의학적 치료법에 사용하기 위한, 본 발명의 약제학적 조성물 중 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제형 및 '부품 키트(kits of parts)'가 제공된다. 이러한 용기(들)은, 사용 지시서나 약제 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 부처에 의해 처방된 형태의 통지서(이러한 통지서는, 사람 또는 수의학적 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매가 부처에 의해 승인되었음을 반영한다)와 같은 다양한 서면 문서를 수반할 수 있다. 도파민성 기능의 회복을 요하거나 원하는 상태 치료용 약제 제조에서 본 발명의 제형의 용도, 및 도파민성 기능의 회복을 요하거나 원하는 상태로 고생하거나 이에 걸리기 쉬운 환자에 본 발명의 하나 이상의 제제를 치료학적으로 효과적인 전체량으로 투여함을 포함하는 의학적 치료 방법.Also provided according to the invention are formulations and 'kits of parts' comprising one or more containers filled with one or more components of the pharmaceutical compositions of the invention for use in medical therapy. Such container (s) may be provided in the form of a notice prescribed by a government department that regulates the manufacture, use, or sale of a use instruction or pharmaceutical product (the notice may be produced, used, or sold by human or veterinary administration. May reflect various written documents). The use of the formulation of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition requiring or restoring dopaminergic function, and the treatment of one or more agents of the invention in a patient in need or recovery of a dopaminergic function or suffering Medically comprising administering in an effective total amount.

도 1은 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 일반운동 활성에 대한 비페프루녹스(4㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다.1 shows the effect of bifefranox (4 mg / kg oral administration) alone or in combination with L-DOPA (7.5 mg / kg oral administration) on general locomotor activity in MPTP treated conventional macaques.

도 2는 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 일반운동 활성에 대한 비페프루 녹스(8㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다.FIG. 2 shows the effect of bifepru nox (8 mg / kg oral administration) alone or in combination with L-DOPA (7.5 mg / kg oral administration) on general locomotor activity in MPTP treated conventional macaques.

도 3은 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 7시간 동안의 비페프루녹스(4 a 활성)의 효과를 나타낸다. ^*비히클-비히클과 비교하여 p 0.05(Mann Whitney).FIG. 3 shows the effect of bipefranox (4 a activity) for 7 hours in MPTP treated conventional macaques. ^* P 0.05 (Mann Whitney) compared to vehicle-vehicle.

도 4는 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 7시간 동안의 일반운동 '온-타임(ON-Time)'에 대한 비페프루녹스(4 또는 8㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다. ^*비히클-비히클과 비교하여 p < 0.05(Mann Whitney).FIG. 4 shows bifeprunox (4 or 8 mg / kg oral administration) alone or L-DOPA (7.5 for general exercise 'ON-Time' for 7 hours in MPTP treated conventional macaques. The effect of the combination with mg / kg oral administration). ^* P <0.05 (Mann Whitney) compared to vehicle-vehicle.

도 5는 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 장애 스코어에 대한 비페프루녹스(4㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다.FIG. 5 shows the effect of bifefranox (4 mg / kg oral administration) alone or in combination with L-DOPA (7.5 mg / kg oral administration) on disability scores in MPTP treated conventional macaques.

도 6은 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 장애 스코어에 대한 비페프루녹스(8㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다.FIG. 6 shows the effect of bifefranox (8 mg / kg oral administration) alone or in combination with L-DOPA (7.5 mg / kg oral administration) on disability scores in MPTP treated conventional macaques.

도 7은 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 7시간 동안의 전체 장애 스코어에 대한 비페프루녹스(4 또는 8㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다. ^*비히클-비히클과 비교하여 p < 0.05(Mann Whitney).FIG. 7 shows bifeprunox (4 or 8 mg / kg oral administration) alone or in combination with L-DOPA (7.5 mg / kg oral administration) for the overall disability score for 7 hours in MPTP treated conventional macaques. Effect. ^* P <0.05 (Mann Whitney) compared to vehicle-vehicle.

도 8은 MPTP 치료된 통상의 비단원숭이에서 7시간 동안의 전체 장애 '온-타 임'에 대한 비페프루녹스(4 또는 8㎎/㎏ 경구 투여) 단독 또는 L-DOPA(7.5㎎/㎏ 경구 투여)와의 병용물의 효과를 나타낸다. ^*비히클-비히클과 비교하여 p < 0.05(Mann Whitney).FIG. 8 shows bifeprunox (4 or 8 mg / kg oral administration) alone or L-DOPA (7.5 mg / kg oral) for 7 hours of total disorder 'on-time' in MPTP treated conventional python The effect of the combination)) is shown. ^* P <0.05 (Mann Whitney) compared to vehicle-vehicle.

참조문헌: References:

Claims (10)

도파민성 기능의 회복을 요하는 장애의 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (i) 하기 화학식의 비페프루녹스 또는 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이들 화합물의 염 및 (ii) L-DOPA 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 병용 제제(combination preparation).(I) bifeprunox or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds, for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of a disorder requiring recovery of dopaminergic function and (ii) a combination preparation comprising L-DOPA or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

제1항에 있어서, 데카복실라제 억제제를 추가로 포함하는, 병용 제제.The combination formulation of claim 1, further comprising a decarboxylase inhibitor. 제1항 또는 제2항에 있어서, COMT 억제제를 추가로 포함하는, 병용 제제.The combination preparation according to claim 1 or 2, further comprising a COMT inhibitor. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, MAO-B 억제제를 추가로 포함하는, 병용 제제.The combination preparation according to any one of claims 1 to 3, further comprising a MAO-B inhibitor. 도파민성 기능의 회복을 요하는 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 병용 제제의 용도.Use of the combination formulation according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders requiring recovery of dopaminergic function. 제5항에 있어서, 장애가 파킨슨병인, 용도.Use according to claim 5, wherein the disorder is Parkinson's disease. 제5항에 있어서, 장애가 하지불안증후군(restless leg syndrome)인, 용도.Use according to claim 5, wherein the disorder is restless leg syndrome. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에, 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 제제를 약물학적 활성 양으로 포함하는, 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier and / or one or more pharmaceutically acceptable auxiliary substances, a pharmaceutically active amount of an agent according to any one of claims 1 to 4 as an active ingredient. 파킨슨병 또는 하지불안증후군의 치료가 필요한 사람 또는 동물 환자에게, 치료에 효과적인 양으로 비페프루녹스 또는 이의 N-옥사이드, 또는 약물학적으로 허용되는 이들의 염 및 L-DOPA를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자에서 파킨슨병 또는 하지불안증후군의 치료 방법.To a person or animal patient in need of treatment of Parkinson's disease or restless leg syndrome, bipefranox or its N-oxide, or a pharmacologically acceptable salt thereof and L-DOPA simultaneously, separately or sequentially in therapeutically effective amounts A method of treating Parkinson's disease or restless leg syndrome in a human or animal patient in need thereof, comprising administering to 제9항에 있어서, 소정량의 데카복실라제 억제제 및/또는 COMT 억제제 및/또는 MAO-B 억제제를 부가적으로 투여하는, 치료 방법.The method of claim 9, wherein an additional amount of a decarboxylase inhibitor and / or a COMT inhibitor and / or a MAO-B inhibitor is additionally administered.

Images