KR20090011376A - 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 - Google Patents

5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT7 수용체에 길항작용을 갖는 화학식(I)의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 5-HT7 수용체에 길항작용을 가지므로, 5-HT7에 매개된 질병 또는 증상의 완화 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
5-HT7, CNS 장애, 피페라진

Description

5-ＨＴ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물{NEW COMPOUNDS OF 5-HT7 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 5-HT7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
5-HT7 세로토닌 수용체는 다수의 설치류 및 인간 조직에서 확인되었으며, 구체적으로 래트 뇌에서, 5-HT7 수용체는 시상하부, 시상 및 해마상 융기에 특히 많이 분포되어 있는 것으로 보이는 반면, 대뇌 피질, 선조체, 후각 망울 및 후각 결절에서는 보다 낮은 5-HT7 수용체 RNAm이 발견되었다. 5-HT7 수용체 RNAm의 존재는 뇌에만 제한되는 것은 아니며, 말초 조직(비장, 위, 장, 심장, 관상 동맥)에서도 또한 발견되었다(Sleight, A.J., Boess, F.G., Bourson, A., Sibley, D.R., Monsma, F.J., (1997) DNamp;P 10(4):214-224).
혈관 상의 5-HT7 수용체의 높은 분포, 및 5-HT7 수용체에 대한 세로토닌 결합에 따른 혈관확장을 입증하는 약물학적 데이터는 혈압 강하제로서 5-HT7 리간드를 사용할 수 있음을 제시한다(Martin, G.R. and Wilson, R., (1995) British J. Pharmacol. 114:383P). 또한, 시상 하부에 풍부하게 존재하는 5-HT7 수용체는 중추 신경계에서의 자발적인 뉴런 전기 활동의 일주기성 리듬의 조절에 관련이 있음이 이미 입증되었다(Lowenberg, T.N. et al., Neuron(1993)11:449-58). 또한, 5-HT7 리간드는 일주기성 리듬에 의해 조절되는 다수의 과정들, 특히 비동기화가 수면 장애를 유발하는 수면 주기의 조절인자이며, 5-HT7 수용체가 발병학과 우울증의 치료에 관련이 있을 수도 있음이 입증되었다. 이는 래트 시상 하부의 5-HT7 수용체 결합 부위가 항울제인 플루옥세틴에 의한 만성 치료에 따른 하향 조절을 결정한다는 관찰에 의해 지지된다(Sleight, A.J. et al., Mol. Pharm. (1996), 47:99-103).
따라서, 5-HT7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물을 발견하고자 하는 연구가 현재 진행되고 있다. 예를 들어, WO 97/48681호에는 CNS 장애들의 치료를 위한, 황원자에방향족기 및 N-함유 헤테로시클릭기에 연결되어 있고, 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하며, 황원자에 바로 이웃한 질소원자는 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않은 사이클릭 알킬기를 포함하고 있는 5-HT7 수용체 안타고니스트들인 술폰아미드 유도체들가 개시되어 있다. WO 03/048118호에는, 아릴 및 헤테로아릴 술폰아미드 유도체들에서 술폰아미드기가 추가적으로 아미노 치환기를 갖고 있는 시클로알칸 또는 시클로알켄 고리 상에서의 치환기인 5-HT7 수용체 길항제의 또 다른 군을 개시하고 있다. 또한, WO 2004/069794호에는 5-HT1A/5-HT2A 안드레날린 수용체에 작용제 또는 길항제로 유용한 신규한 아릴피페라진 설폰아미드 화합물이 개시되어 있다.
그러나, 상기 연구에도 불구하고, 선택적으로5-HT7수용체에 대해 약물학적 활성을 갖는, 즉 5-HT7수용체에 매개된 질환 및 증상에 대한 우수한 약리효과, 투여, 분포, 대사 및 배출에 관한 양호한 제약학적 성질들을 갖는 화합물들을 찾기 위한 필요성이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 5-HT7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007054276083-PAT00001
(I)
상기식에서, R1은 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며, R3는 H, C1~C4 알킬, 할로겐 또는 C1~C4 알콕시이고, R4는 H 이거나, 사이클로 C5~C7 알킬 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C3알킬이다.
상기 화학식(I)에서 R1이 3-트리플루오로메탄페닐, 2-메톡시페닐 또는 4-플 루오로페닐인 것이 바람직하다. 또한, 화학식(I)에서, R3가 H, 또는 메틸인 것이 바람직하며, R4가 H, 또는 사이클로헥실메틸인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식(I)의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성법을 통해 제조될 수 있다. 또한, 이하에서 언급할 본 발명의 제조방법에 따라 화학식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명은 하기 화학식(III) 및 화학식(IV)의 화합물을 결합 반응시켜 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법1을 제공한다;
Figure 112007054276083-PAT00002
상기식에서, R1은 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시 및, 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알칸으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며, R3 및 R4는 H이다.
상기 반응은 강한 염기 존재하에서 진행되며, 염기의 예로, NaH, LiH 및 KH 와 같은 금속 하이드라이드, NaOH, KOH, K2CO3, 트리에틸아민 등이 있다. 이 경우, 상기 결합반응의 용매는 극성유기용매가 바람직하며, 예를 들어, 무수의 N, N-디메틸설폼아미드, 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)등이 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식(V)의 히드록시기를 히드록시기 보호기로 보호시키고(protecting), 화학식(IV)의 화합물과 결합 반응시켜 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법2를 제공한다.
Figure 112007054276083-PAT00003
(V)
Figure 112007054276083-PAT00004
(IV) 및
Figure 112007054276083-PAT00005
(I)
상기식에서, R1은 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시 및, 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알칸으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며, R3는 C1~C4 알킬, 할로겐 또는 C1~C4 알콕시이고, R4는 H이다.
상기 방법2에서 화학식(V)의 히드록시기를 히드록시기 보호기로 보호시키는 방법은 당업계에 공지된 히드록시 보호기로 공지된 방법에 따라 보호된다. 히드록시 보호기의 예로, 토실클로라이드(TsCl), 트리메틸실릴클로라이드((CH3)3SiCl), t-부틸디메틸실릴클로라이드(t-BuMe2SiCl) 등이 있다.
상기 방법 2의 반응 역시 강염기 존재하에서 진행되는 것이 바람직하여, 구체적인 예는 상기 방법1에서 언급한 바와 같다. 결합 반응에 사용되는 용매 역시 상기 방법1에서 언급한 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식(XI) 및 화학식(XII)의 화합물을 결합 반응시켜 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법3을 제공한다.
Figure 112007054276083-PAT00006
(XI),
Figure 112007054276083-PAT00007
(XII) 및
Figure 112007054276083-PAT00008
(I)
상기식에서, R1은 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시 및, 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알칸으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고, R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며, R3는 H이고, R4는 사이클로 C5~C7 알킬 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C3알킬이다.
방법 3의 결합반응은 염기 존재하에서 진행되며, 그 염기의 예로 트리에틸아민, K2CO3, 피리딘 등이 있다. 결합 반응의 용매는 유기용매가 사용될 수 있으며, 그 예로, 디클로로메탄, MeCN, 테트라하이드로푸란(THF) 등이 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세로토닌 5-HT7 수용체 매개된 질병 또는 증상 완화 및 치료용 조성물을 제공한다. 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함한다. 예를 들어, 염산염, 브론산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸말산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 폴리갈락토론산(polygalacturonic acid)과 같은 유기산; 염소, 브론 및 요오드와 같은 음이온으로부터 형성되는 염 등이 있다(US 2004/0106676 A1 Jun. 3, 2004 6p).
여기서, 세로토닌 5-HT7 수용체 매개된 질병 또는 증상은 구체적으로 수면장애, 교대제 근무자 증후군(shift worker syndrome), 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 통증, 인지 및 기억 장애, 허혈로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질환, 경련성 대장 질환 또는 요실금이다.
또한, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 액상 용액으로 제형화되는 조성물에 허용가능한 담체로는 식염수와 멸균수가 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 및 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물에 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 액상제제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 패취제, 좌제 등으로 제형화 할 수 있다. 당분야의 전문가는 본 발명의 화합물을 적정한 방법 으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.에 기재된 바와 같이 공인된 방법으로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따라서 제조된 약제학적 화합물은 액체제제 또는 고체제제로서 경구투여 될 수 있으며, 액체 제제로서 정맥내, 근육내 또는 피하주사와 같은 비경구투여 및 고체 제제로서 패치제제와 같은 비경구투여 될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효투여량은 0.1-1000 mg/kg/일이나, 선택된 화합물의 상대적 효능, 직접 환자의 필요조건 및 치료할 환자의 질환상태의 중증도에 따라서 변화될 수 있다. 즉, 적절한 농도 및 일회분 투여량은 당분야의 전문가에 의해서 변화될 수 있으며, 투여방법은 일일 1회 또는 일일 2회 이상으로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT7 수용체에 길항작용을 가지므로, 5-HT7에 매개된 질병 또는 증상의 완화 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물은 R3 및 R4의 치환기 종류에 따라 다음과 같이 3가지 방법에 의해 제조되었다.
또한, 제조된 각각의 화합물의 세로토닌 5-HT7 수용체에 결합하는 [3H]LSD의 억제값(IC50)은 하기의 방법을 통해 측정되었다.
세로토닌 5-HT7 수용체에 결합하는 [3H]LSD의 억제값(IC50)을 얻기 위하여 인간 재조합 5-HT7 세로토닌 수용체 발현한 안정한 CHO 세포 라인의 막(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Boston, USA)을 사용하였다. 5-HT7 수용체 결합 분석을 위해, 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 버퍼(buffer) 0.25 ml에 세포막 3 nM [3H]LSD 및 테스트 화합물의 적당한 농도를 첨가하였다. 혼합물을 27°C에서 90분동안 배양한 후에, 그 반응을 0.3% 폴리에킬렌이민에 미리 담근 왓맨 유리 섬유 필터(Whatman GF/C glass fiber filter)에 빠르게 여과시켜 종결시켰다. 필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백 안에 넣어 밀봉시키고, 마이크로오븐으로 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus (Wallac, Finland))로 계수하였다. 비특이적 결합을 0.5Μm 메티오테핀을 이용하여 결정하였다. 경쟁결합 연구는 2중 튜브에 7~8개의 다양한 농도의 테스트 화합물로 수행하였고, 3개의 분석의 등온선을 컴퓨터 비선형회귀분석에 의해 계산하 여(GraphPad Prism Program, San Diego, USA) 억제값(IC50)을 계산하였다.
제조방법 I : 화학식(I)에서 R 3 및 R 4 가 H인 화합물 제조
화학식(I)에서 R3 및 R4가 H인 화합물을 제조하는 방법은 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112007054276083-PAT00009
상기 식에서 R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
제조예 1: 화학식 III 의 화합물 제조
건조된 메틸렌클로라이드 용매 중에 1-(4-R1) 피페라진(II)(1eq) 및 트리에틸아민 (1.5eq) 현탁액에, 1-브로모-3-클로로프로판 (2eq)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 진행되는 동안 물에 용해되는 흰색 침전이 관찰되었다. 반응혼합물을, 포화된 NaHCO3로 pH 9로 맞춘 후에 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출 후 (EA layer)유기층을 모으고, 그 유기층을 Na2SO4로 건조 시키고, 예상 생성물을 얻기 위해 농축시켰다. 그 조생성물을 컬럼 크로마토그래 피로 정제하여 1-(3-클로로-프로필)-4-(R1-페닐)-피페라진(III)을 수득하였다(용리액: EA: Hx: MeOH=10:1:0.5, 화합물에 따른 상대적 비율). 그 결과는 하기 표1과 같다.
[표1] 화학식 III의 화합물
Figure 112007054276083-PAT00010
화합물 R1
1a 3-CF3C6H5
2a 4-CF3C6H5
3a 2-OCH3C6H5
4a 3-OCH3C6H5
5a 4-OCH3C6H5
6a 2-FC6H5
7a 4-FC6H5
8a C6H5
[화합물 1a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(m-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진
180mg (70%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)
[화합물 2a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(p-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진
205mg (80%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.63 (t, J= 13.2 Hz 2H), 3.28 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.55 (t, J= 14 Hz 2H), 1.98 (m, 2H)
[화합물 3a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(o-메톡시-페닐)-피페라진
15 mg (10%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.01 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.62 (m, 6H), 2.11 (m, 2H)
[화합물 4a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(m-메톡시-페닐)-피페라진
107mg (61%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.54 (t, J= 14 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H)
[화합물 5a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(p-메톡시-페닐)-피페라진
60mg (29%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.90 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.55 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H)
[화합물 6a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(o-플루오로-페닐)-피페라진
82mg (64%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.99 (m, 4H), 3.63 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.56 (t, J= 14 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H)
[화합물 7a] 1-(3-클로로-프로필)-4-(p-플루오로-페닐)-피페라진
6mg (5%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.89 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 3.43 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)
[화합물 8a] 1-(3-클로로-프로필)-4-페닐-피페라진
24mg (18%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 2H), 6. 87 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.79 (t, J= 14.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.48 (t, J= 14 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H)
실시예 1
증류된 N, N-디메틸포름아미드 (15mL)중의 R2-벤젠설폰아미드(IV) (1eq) 현탁액에 60% NaH (1eq)을 첨가하였다. 질소 가스하에, 60℃에서 30분간 교반한 후에, 증류된 N, N-디메틸포름아미드 (10mL)에 제조예 1에서 제조한 1-(3-클로로-프로필)-4- (R1-페닐)-피페라진(III) (1eq)을 R2-벤젠설폰아미드(IV) 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 75~80℃에서 16시간 교반하고 용매를 진공으로 제거하였다. 그 후, 그 결과물을 에틸아세테이트에 용해 시킨후, 유기층을 물로 워시한 후에, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 그 조생성물을 컬럼크로마토그래피하여 R2-N-{3-[4-(R1)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드(I)를 수득하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산/메탄올, 10:1:1, 화합물의 상대적 비율). 그 결과는 하기 표2와 같다.
[표 2] 화학식I의 화합물 중 R3 및 R4가 H인 화합물
Figure 112007054276083-PAT00011
화합물 R1 R2 IC50(nM)
1 3-CF3C6H4 4-OCH3C6H4 89
2 4-CF3C6H4 4-OCH3C6H4 384
3 2-OCH3C6H4 4-OCH3C6H4 37
4 3-OCH3C6H4 4-OCH3C6H4 339
5 4-OCH3C6H4 4-OCH3C6H4 9314
6 2-FC6H4 4-OCH3C6H4 289
7 4-FC6H4 4-OCH3C6H4 47
8 C6H5 4-OCH3C6H4 349
9 3-CF3C6H4 C10H7 12
10 4-CF3C6H4 C10H7 567
11 2-OCH3C6H4 C10H7 20
12 3-OCH3C6H4 C10H7 223
13 4-OCH3C6H4 C10H7 3241
14 C6H5 C10H7 681
15 3, 4-Cl2C6H3 C10H7 124
16 C6H5CH2 C10H7 476
[화합물 1] 4-메톡시-N-{3-[4-(m-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
11mg (5%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.08 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.49 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C21H27F3N3O3S1 (M++H): 458.1725, Found: 458.1726
[화합물 2] 4-메톡시-N-{3-[4-(p-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
7mg (3%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.08 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.48 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C21H27F3N3O3S1 (M++H): 458.1725, Found: 458.1722
[화합물 3] 4-메톡시-N-{3-[4-(o-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
83mg (43%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.91 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (m, 6H), 2.56 (m, 4H), 2.42 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H)
HR FABMS Calcd for C21H29N3O4S (M++H): 420.1957, Found: 420.1953
[화합물 4] 4-메톡시-N-{3-[4-(m-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
61mg (26%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.17 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.44 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (s, 4H), 3.08 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.47 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C21H30N3O4S (M++H): 420.1957, Found: 420.1959
[화합물 5] 4-메톡시-N-{3-[4-(p-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
35mg (17%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.09 (m, 6H), 2.58 (s, 4H), 2.47 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C21H30N3O4S (M++H): 420.1957, Found: 420.1956
[화합물 6] 4-메톡시-N-{3-[4-(o-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
58mg (16%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 3.08 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.48 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C20H27FN3O3S (M++H): 408.1757, Found: 408.1752
[화합물 7] 4-메톡시-N-{3-[4-(p-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
45mg (22%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.90 (m, 4H), 6.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C20H26FN3O3S (M++H): 408.1757, Found: 408.1759
[화합물 8] 4-메톡시-N-{3-[4-페닐-피페라진-1-일]-프로필}-벤젠설폰아미드
92mg (48%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.20 (m 2H), 6.88 (m, 4H), 6. 81 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for C20H27N3O3S (M++H): 390.1851, Found: 390.1846
[화합물 9] 나프탈렌-2-설폰산 {3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
105mg (20%): 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.25 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H)
[화합물 10] 나프탈렌-2-설폰산 {3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
205mg (66%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.14 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.46 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for (M++H): 478.17 Found: 478.18
[화합물 11] 나프탈렌-2-설폰산 {3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
27mg (5%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.88 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (t, J= 14.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.29 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for (M++H): 440.19 Found: 440.20
[화합물 12] 나프탈렌-2-설폰산 {3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
11mg (5%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.09 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 6.40 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.37 (s, 4H), 2.27 (t, J= 14.0 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H)
[화합물 13] 나프탈렌-2-설폰산 {3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
26mg (8%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (t, J= 18.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 6.80 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.23 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.54 (m, 3H)
HR-FABMS Calcd for (M++H): 440.19 Found: 440.20.
[화합물 14] 나프탈렌-2-설폰산{3-[4-페닐-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
13mg (5%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 0.86 (m, 2H)
HR-FABMS Calcd for (M++H): 410.18 Found: 410.19
[화합물 15] 나프탈렌-2-설폰산 {3-[4-(3, 4-di클로로-페닐)-피페라진-1-yl]-프로필}-아미드
113mg (23%): 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.04 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.23 (t, J= 13.6 Hz, 4H), 1.53 (m, 2H)
[화합물 16] 나프탈렌-2-설폰산{3-[4-벤질-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
40mg (31%): 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.12 (m, 8H), 1.42 (m, 2H)
제조방법 II : 화학식(I)에서 R 3 가 치환된 화합물 제조
화학식(I)에서 R3가 치환된 화합물을 제조하는 방법은 반응식 2와 같다.
[반응식2]
Figure 112007054276083-PAT00012
상기식에서, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다.
제조예 2: R 3 가 메틸기인 화학식V의 화합물 제조
피리딘 30mL중의 TsCl (1.1 eq)을 30분 동안 -20℃에서 피리딘 20mL중의 1, 3-부탄디올(1eq)에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 -25℃에서 교반하고, 물(2mL)을 넣고 20분 동안 계속하여 교반하였다. 그 반응 혼합물을 클로로포름 350mL로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 워시하고 브라인(brine)하였다. 그 후 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공으로 농축시켜 무색의 오일을 얻었다. 실리카를 이용한 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트, 3:2)로 부생성물을 제거하여, 1-토실-3- 히드록시-부탄을 40% 수율로 수득하였다(JOC, 1982, 47, 3850-3854p). 수득한 2-히드록시-4-토실-부탄 (1eq) 및 4-R1-피페라진(II) (1.5eq)을 건조된 MeCN 25mL에 용해시킨 후 질소가스 하에서 16시간동안 환류시켰다. 그 잔류물의 MeCN 용매를 증발시킨후에, 잔류물을 증류된 물에 현탁시키고 메틸렌크로라이드(10mL씩 3번)으로 추출하였다. Na2SO4 로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 조오일을 수득하였다. 조오일을 컬럼크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올, 9:1, 화합물의 상대적 비율)하여 정제하여, 2-히드록시-4-{4-R1-피페라진}-부탄(V)를 수득하였다. 이후, 피리딘 10mL 중에 TsCl(토실클로라이드, 1.5eq)을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 피리딘 10mL 중의 2-히드록시-4-{4-R1-피페라진}-부탄(V)(1eq)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 물(2mL)를 첨가하고 20분간 계속하여 교반하였다. 그 반응 혼합물을 클로로포름 100mL로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 워시하고 브라인하였다. Na2SO4로 건조시키고 진공으로 농축하여 무색의 오일을 수득하였다. 실리카를 이용한 컬크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트, 3:2)로 부생성물을 제거하여 2-토실-4-{4-R1-피페라진}-부탄(VI)을 수득하였다. 그 결과는 하기 표3과 같다.
[표3] 화학식VI의 화합물
Figure 112007054276083-PAT00013
화합물 R1
17a 3-CF3C6H4
18a 2-OCH3C6H4
19a 4-FC6H4
20a C6H5
[화합물 17a] 1-(3-토실-부틸)-4-(m-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진
74mg (27%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.17 (t, J= 13.2 Hz, 4H), 2.47 (m, 7H), 2.33 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.30 (s, 3H)
[화합물 18a] 1-(3-토실-부틸)-4-(o-메톡시-페닐)-피페라진
80mg (39%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.34 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.01(m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). 3.06 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)
[화합물 19a] 1-(3-토실-부틸)-4-(p-플루오로-페닐)-피페라진
92mg (46%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)
[화합물 20a] 1-(3-토실-부틸)-4-페닐-피페라진
52mg (27%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.86 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
실시예 2. R 3 가 메틸기인 화학식I의 화합물 제조
증류된 N, N-디메틸포름아미드 (15mL) 중의 4-메톡시-벤젠설폰아미드 (1eq)에 60% NaH (1eq)를 첨가하였다. 질소 기체 하에 60℃에서 30분간 교반한 후에, 증류된 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 2-토실-4-{4-R1-피페라진}-부탄(VI)(1eq)의 용액을 그 혼합물에 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 질소 가스하에서 밤새도록 교반하였다. 그 잔류물을 증류된 물에 현탁시키고, 에틸아세테이트(30mL씩 3회)로 추출하였다. 유기층을 모으고 브라인으로 워시하고 Na2SO4으로 건조시켰다. 에틸아세테이트를 증발시킨후에, 조오일을 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 화학식(I)의 화합물을 수득하였다(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산/메탄올, 10:1:1, 화합물의 상대적인 비율). 그 결과는 하기 표4와 같다.
[표4] R3가 메틸기인 화학식(I)의 화합물
Figure 112007054276083-PAT00014
화합물 R1 R2 IC50(nM)
17 3-CF3C6H5 4-OCH3C6H4 107
18 2-OCH3C6H5 4-OCH3C6H4 580
19 4-FC6H5 4-OCH3C6H4 373
20 C6H5 4-OCH3C6H4 377
[화합물 17] 4-메톡시-N-{3-[4-(m-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-프로필}-벤젠설폰아미드
90mg (40%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 2H), 7.32 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.00 (s, 2H)
HR-FABMS Calcd for C22H29 F3N3O3S (M++H): 472.1882, Found: 472.1883
[화합물 18] 4-메톡시-N-{3-[4-(o-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-프로필}-벤젠설폰아미드
10mg (6%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.28 (m, 1H), 3.06 (m, 6H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.00 (s, 2H)
HR-FABMS Calcd for C22H32N3O4S (M++H): 434.2114, Found: 434.2111
[화합물 19] 4-메톡시-N-{3-[4-(p-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-프로필}-벤젠설폰아미드
24mg (6%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.00 (s, 2H)
HR-FABMS Calcd for C21H29FN3O3S (M++H): 422.1914, Found: 422.1902
[화합물 20] 4-메톡시-N-{3-[4-페닐-피페라진-1-일]-1-메틸-프로필}-벤젠설폰아미드
30mg (15%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 0.95 (s, 2H)
HR-FABMS Calcd for C21H30N3O3S (M++H): 404.2008, Found: 404.2004
제조방법 III : 화학식(I)에서 R 4 가 치환된 화합물 제조
화학식(I)에서 R4가 치환된 화합물을 제조하는 방법은 반응식 3과 같다(다만, 화학식X에서, R4는 -CH2-R5을 나타낸다).
[반응식 3]
Figure 112007054276083-PAT00015
상기식에서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같고, R5는 사이클로 C5-C7 알킬 또는 페닐이다.
실시예 3. R 4 가 치환된 화학식I의 화합물 제조
N-브로모프로필프탈이미드(1eq) 및 R1-피페라진(1eq)(II)을 트리에틸아민 (2eq)과 함께 질소 기체하에서 디클로로메탄에 용해시킨 후 16시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 중단시키고 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 디클로로메탄 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 그 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산, 4:1, 화합물의 상대적 비율) 화학식(VII)의 화합물, 2-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 2-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온 (1eq)을 히드라진(3eq)과 함께 에탄올(25mL) 넣고 용해시킨 후 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 그 조결과물을 냉각시킨 후, 에탄올을 증류시켜 제거하였다. 조결과물을 1N NaOH으로 pH10이 되게 하였다. 그 메틸렌클로라이드로 추출하고, 그 추출물을 Na2SO4으로 건조시키고 용매를 증발시켜 3-(4-R1-피페라진-1-일)-프로필아민(VIII)을 수득하였다. 3-(4-R1-피페라진-1-일)-프로필아민(1eq) 및 R5-알데히드(1eq)(IX)을 질소 가스하에서 트리아세톡시보로히드리드 나트륨(1.4eq)과 함께 디클로로메탄(25mL)에 혼합하였다. 그 혼합물을 질소 가스하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물에 포화된 NaHCO3수용액을 첨가하여 반응을 중단시키고 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 디클로로메탄 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 용매를 증 발시켜 R5-메틸-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-아민(X)을 수득하였다. R5-메틸-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-아민(1eq) 및 8-퀴놀린설폭시 클로라이드 (1eq)를 트리에틸아민(3eq)과 함께 디클로로메탄(25mL)에 용해시킨 후 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 중단시키고 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 디클로로메탄 추출물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피로(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산/ 메탄올, 10:1:0.5, 화합물의 상대적 비율) 정제하여 하기의 화합물21를 수득하였다.
[화합물 21] 퀴놀린-8-설폰산 사이클로헥실메틸-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필]-아미드
53.7mg (9.9%): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.51 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J= 14.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.42 (s, 4H), 2.22 (t, J= 14.8 Hz, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H)
IC50(nM)419

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112007054276083-PAT00016
    (I)
    상기식에서,
    R1은 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고,
    R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며,
    R3는 H, C1~C4 알킬, 할로겐 또는 C1~C4 알콕시이고,
    R4는 H 이거나, 사이클로 C5~C7 알킬 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 3-트리플루오로메탄페닐, 2-메톡시페닐 또는 4-플루오로페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3가 H, 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 H, 또는 사이클로헥실메틸인 화합물.
  5. 하기 화학식(III) 및 화학식(IV)의 화합물을 결합 반응시켜 제1항의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure 112007054276083-PAT00017
    상기식에서,
    R1은 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시 및, 할로겐 또는 니트로로 치 환되거나 미치환된 C1~C4의 알칸으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고,
    R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며,
    R3 및 R4는 H이다.
  6. 제5항에 있어서, 반응이 강염기 존재하에서 진행되는 방법.
  7. 하기 화학식(V)의 히드록시기를 히드록시기 보호기로 보호시키고 (protecting), 화학식(IV)의 화합물과 결합반응시켜 제1항의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure 112007054276083-PAT00018
    (V),
    Figure 112007054276083-PAT00019
    (IV) 및
    Figure 112007054276083-PAT00020
    (I)
    상기식에서,
    R1은 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시 및, 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알칸으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고,
    R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며,
    R3는 C1~C4 알킬, 할로겐 또는 C1~C4 알콕시이고,
    R4는 H이다.
  8. 제7항에 있어서, 결합 반응이 강염기 존재하에서 진행되는 방법.
  9. 하기 화학식(XI) 및 화학식(XII)의 화합물을 결합 반응시켜 제1항의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure 112007054276083-PAT00021
    (XI),
    Figure 112007054276083-PAT00022
    (XII) 및
    Figure 112007054276083-PAT00023
    (I)
    상기식에서,
    R1은 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, C1~C4의 알콕시 및, 할로겐 또는 니트로로 치환되거나 미치환된 C1~C4의 알칸으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환기로 하나 이상 치환되거나, 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고,
    R2는 아니솔(anisole), 나프탈렌 또는 퀴놀린이며,
    R3는 H이고,
    R4는 사이클로 C5~C7 알킬 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C3알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 결합반응이 염기 존재하에서 진행되는 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT7 수용체 매개된 질병 또는 증상 완화 및 치료용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 5-HT7 수용체 매개된 질병 또는 증상이 수면장애, 교대제 근무자 증후군(shift worker syndrome), 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 통증, 인지 및 기억 장애들, 허혈로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질환, 경련성 대장 질환 또는 요실금인 조성물.
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