KR20080100484A - 류마티스관절염 치료용 ｖｘ-702의 용도 - Google Patents

류마티스관절염 치료용 ｖｘ-702의 용도 Download PDF

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존 알람
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이리나 카디얄라
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조성물 및 투여형을 포함하는 키트 및 약제학적 팩에 관한 것이다.
류마티스관절염

Description

류마티스관절염 치료용 ＶＸ-702의 용도{Use of VX-702 for treating rheumatoid arthritis}
본 발명은 류마티스관절염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
류마티스관절염(RA)은 병에 걸린 관절에서 만성 및 진행성 염증성 프로세스 및 윤활막 증식 및 관절 파괴를 야기하는 전신면역 이상을 특징으로 한다. 염증이 발생한 류마티스 윤활액에서 풍부하게 생성되는 사이토킨, 예를 들면, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨-1β(IL-1β), IL-6 및 IL-8은 RA의 병태생리학에 중요한 역할을 한다. RA의 발병기전에서 전염증성 사이토킨의 중요성은 TNF-α 및 IL-1β의 특이 억제제의 임상적 효과에 의해 강조된다(참조: Kremer, Rational use of new and existing disease-modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 134:695-706, 2001).
RA의 치료는 신규한, 질환을 개선시키는 항류마티스 약(DMARD)의 도입으로 인해 상당한 변화를 겪고 있다. 그러나, 통상적인 DMARD, 예를 들면, 메토트렉세이트, 금 화합물, 말라리아약, 사이클로스포린 A, 레플루노마이드, 아자티오프린, 설파살라진 및 d-페니실라민은 독성과 전적으로 관련되고, 메토트렉세이트는 RA 환자에 대한 미국 및 유럽에서의 표준 치료로서 여전히 사용되지만, 50% 미만으로 개선 반응이 종종 관찰된다.
초기 데이타는 TNF-α를 억제하는 치료제가 통상적인 DMARD와 비교하여 우수한 독성 프로파일을 갖는다는 것을 제안한다. 그러나, 이들 치료제의 장기간 사용은 예를 들면, 감염(예를 들면, 결핵) 및 림프종의 증가된 위험, 뿐만 아니라, 전신홍반루푸스의 증가된 위험과 관련된 독성을 나타낸다(참조: Gabriel et al., A clinical and economic review of disease-modifying antirheumatic drugs. Pharmacoeconomics 19:715-28, 2001). 메토트렉세이트와 병용하여 주사로 주입되는 현재 이용가능한 항-TNF 제제인 에타네르셉트(ENBREL®)를 사용한 치료는 35%의 임상적 완화율을 나타내었다(참조: Kremer, 상기 문헌). 그러나, 주사로서 수령되기에 비용이성, 및 심각한 감염의 발달을 포함하는 항-TNF 요법의 부작용 뿐만 아니라, 활성 감염의 제거 불가능은 통상적인 DMARD 요법 및 항-TNF 제제의 대안물이 RA 환자의 치료를 위해 필요하다는 것을 나타낸다(참조: Kremer, 상기 문헌).
p38 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 경로는 RA의 발달에 중요한 다수의 세포 프로세스, 예를 들면, 내피에서 혈관 세포 부착 분자(VCAM) 및 세포내 부착 분자(ICAM)의 상승조절된 발현, MAC-1의 증가된 발현 및 중성구에서 L-셀렉틴의 감소된 발현, Th1 림프구의 활성; 및 단핵구/포식세포에 의한 사이토킨 생성의 상승 조절에 관련된다. 또한, p38 MAPK는 골손실에 직접적으로 관련된 파골세포의 분화를 조절한다.
따라서, RA를 치료하기 위한 추가의 요법, 용량 방식 및 약제학적 조성물이 필요하다. 특히, RA를 치료하기 위한 p37 MAPK의 억제제를 포함하는 요법, 용량 방식 및 약제학적 조성물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 p38 MAPK 억제제인 VX-702를 RA의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, RA의 치료방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 VX-702 및 RA의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료학적 제제를 투여함을 포함하는, RA의 치료방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 VX-702 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 VX-702 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 팩을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 VX-702, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 RA를 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 치료학적 제제를 포함하는 약제학적 팩을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 VX-702 또는 이의 약제학적 조성물 및 RA 치료를 위해 VX-702을 사용하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 효소 p38 MAPK의 경구 이용가능하고 특이적이고 가역적인 억제제인 VX-702를 투여하여 RA를 치료하기 위한 용량 및 방법에 관한 것이다. VX-702는 다음 구조를 갖는다:
Figure 112008069767298-PCT00001
건강한 환자에서 VX-702의 5회의 1기 연구 및 스텐트가 사용되지 않거나 사용된 경피 심장 시술이 예정된 불안정 협심증(UAP) 환자에서 VX-702의 안정성 및 허용가능성을 평가하는 1회의 2a기 연구를 수행하였다. VX-702의 다중 투여 연구는 28일 이하 동안 수행되었다. 20mg/일 이하의 용량은 온건하게 건강한 환자에서 충분히 허용된다. 대부분 불리한 사건은 가볍거나 중간의 중증도에서 일어나고, 심각한 경우에서는 거의 일어나지 않는다. UAP를 갖는 환자는 VX-702 40mg/일 이하로 5일 동안 치료되고, 불리한 사건은 가볍거나 중간의 중증도에서 일어난다.
하나의 양태에서, 본 발명은 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 RA을 치료하는데 유효한 양으로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적 조성물 중에 1 내지 20mg의 양으로 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물 중에 2.5 내지 15mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물 중에 2.5 내지 12.5mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물 중에 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물 중에 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물 중에 약 5-10mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물 중에 5-10mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 약 5mg 또는 10mg의 VX-702의 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 5mg 또는 10mg의 VX-702의 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약 1mg 내지 약 40mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 30mg 내지 약 40mg의 VX-702이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약 20mg 내지 약 30mg의 VX-702 양으로 존재한다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg이다.
본원에 사용되는 VX-702의 기재된 특정 양 또는 용량은 VX-702의 유리 염기 형태의 양 또는 용량을 의미한다. 특정 양의 VX-702의 "약제학적으로 허용되는 염"이 언급되는 경우(예를 들면, "5mg의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염"), 약제학적으로 허용되는 염의 양은 VX-702의 유리 염기 형태의 특정 양으로서 VX-702의 1몰을 기준으로 한 당량인 양이다.
VX-702의 유리 염기 형태의 소정 양에 상응하는 VX-702의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 흥미있는 특정 VX-702 염 형태의 분자량을 측정하고, 이 염 형태의 분자량을 VX-702의 유리 염기 형태의 분자량으로 나누어 유리 염기에 대한 염(염/유리 염기)의 중량 비를 수득한다. 이어서, 유리 염기 형태의 특정 양에 상기 중량비를 곱하여 VX-702 염 형태의 당량을 수득한다.
본 발명의 또다른 양태는 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 RA의 치료를 필요로 하는 환자에서 RA를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일반적으로, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "RA를 치료하다", "RA를 치료함", 또는 "RA의 치료"는 RA의 증상의 중증도의 감소를 의미한다. 하나의 양태에서, RA의 증상의 중증도는 질환 증상에 대한 의사 및/또는 환자의 평가로 측정될 수 있다. 이들 평가는 특히 부은 관절 및/또는 약한 관절 수의 감소, 통증에 대한 환자의 평가, 장애에 대한 환자의 자가-평가, 일반적 건강 상태, 질환에 대한 의사 및/또는 환자의 전반적 평가, 및/또는 실험실 시험에 의해 측정된 급성 기 반응을 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 예를 들면, 임상 실험에서 질환 증상의 평가는 ACR(American College of Rheumatology)의 RA의 개선의 예비 정의(ACR20)에 의해 측정된다.
또다른 양태에서, 예를 들면, 임상 실험에서 질환 증상의 평가는 EULAR(European League Against Rheumatism)의 반응 기준에 의해 측정된다. RA 질환 증상의 다른 평가는 또한 공지되어 있고, VX-702에 의한 RA의 치료를 평가하는데 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 1mg/일 내지 20mg/일이다. 구체적인 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 적어도 약 1mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 2.5mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 4mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 5mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 6mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 7mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 8mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 9mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 10mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 12.5mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 15mg/일이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 20mg/일이다.
또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 20mg/일 이하이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 15mg/일 이하이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 12.5mg/일 이하이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 10mg/일 이하이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 5mg/일 이하이다. 또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 약 2.5mg/일 이하이다.
이들 보다 낮거나 높은 양을 VX-702을 투여하기 위한 바람직한 용량 범위를 제공하기 위해 합할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 하나의 양태에서, VX-702, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약 2.5mg 내지 약 12.5mg의 양으로 존재한다.
이들 양태에서, VX-702의 양은 1일 1회 투여된다. 대안적으로, VX-702의 양은 1일 2회(즉, BID; q12h) 또는 1일 3회(즉, TID; q8h) 투여된다.
또다른 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1주일에 1회, 1주일에 2회, 3일에 1회 또는 격일로 투여된다. 추가의 양태에서, 1주일에 1회, 1주일에 2회, 3일에 1회 또는 격일로 투여되는 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 1일당 약 2.5mg 내지 약 40mg이다. 추가의 양태에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 1일당 약 2.5mg 내지 약 20mg이다.
구체적인 양태에서, 본 발명은 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 2.5-12.5mg/일로 1일 1회 환자에게 투여함을 포함하는 환자에서 RA를 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 양태에서 본 발명은 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 5-10mg/일로 1일 1회 환자에게 투여함을 포함하는 환자에서 RA를 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 5 또는 10mg/일로 1일 1회 환자에게 투여함을 포함하는 환자에서 RA를 치료하는 방법을 제공한다.
실시예 1에 보다 상세하게 설명된 바와 같이, VX-702는 사람에서 시험되고, RA을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 즉, RA의 증상의 중증도를 감소시킨다. 5mg 또는 10mg의 VX-702를 1일 1회 12주 동안 받은 환자는 12주 치료에서 위약을 받은 환자와 비교하여 증상의 개선을 나타낸다. 불리한 사건은 일반적으로 가볍거나 중간의 중증도에서 일어난다.
본 발명의 방법은 또한 RA를 위한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 투여와 관련될 수 있다. VX-702와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료학적 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비스테로이드성 소염성 약물(NSAIDS; 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신 및 셀레콕시브), 소염성 스테로이드(예를 들면, 코르티손 또는 프레드니손)의 국소 주사 및/또는 경구 투여, 메토트렉세이트, 금 화합물의 경구 투여 및/또는 근육내 주사, 말라리아약(예를 들면, 하이드록시클로로퀸), 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, 설파살라진, d-페니실라민, 사이클로포스파미드 및 미코페놀레이트; 또는 이의 배합물을 포함한다. 따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 VX-702 및 RA를 위한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, VX-702와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료학적 제제는 메토트렉세이트이다. 추가의 양태에서, 메토트렉세이트는 1주일에 약 1 내지 약 30mg의 양으로 투여된다. 추가의 양태에서, 메토트렉세이트는 1주일에 약 2.5 내지 약 30mg의 양으로 투여된다. 추가의 양태에서, 메토트렉세이트는 1주일에 약 5 내지 약 20mg의 양으로 투여된다. 추가의 양태에서, 메토트렉세이트는 1주일에 약 5 내지 약 10mg의 양으로 투여된다. 또다른 양태에서, 메토트렉세이트는 1주일에 2회, 1주일에 1회, 2주마다 1회 또는 1개월에 1회 투여된다. 추가의 양태에서, 메토트렉세이트는 1주일에 1회 투여된다. 일반적으로, 메토트렉세이트는 환제 또는 액상 제제로서 경구로 투여될 수 있거나, 정맥내로 투여될 수 있다. VX-702 및 메토트렉세이트 이외의 하나 이상의 치료학적 제제를 또한 사용할 수 있다.
또다른 양태에서, 추가의 치료학적 제제는 생물학적 제제를 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 생물학적 제제는 종양 괴사 인자 α(TNFα) 길항제, 인터류킨-1α(IL-1α) 길항제, CD28 길항제 및 CD20 길항제로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 생물학적 제제는 에타네르셉트(ENBREL™), 아달리무마브(HUMIRA™), 인플릭시마브(REMICADE™), 아나킨라(KINERET™), 아바타셉트(ORENCIA™), 리툭시마브(RITUXAN™) 및 세르톨리주마브 페골(CIMZ1A™)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. VX-702 및 하나 이상의 생물학적 제제 이외의 하나 이상의 치료학적 제제를 또한 사용할 수 있다.
숙련된 의료인들에게 인지된 바와 같이, VX-702는 바람직하게는 경구 투여된다. 추가의 RA용 치료학적 제제는 경구 투여될 수 있거나, 상이한 방법, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 비경구, 또는 국소 주사를 통해 염증 부위로 투여될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 방법 또는 병용을 특정한 투여형 또는 방식으로 제한해서는 안된다. 따라서, 본 발명에 따른 병용제의 각 성분은 개별적으로 함께 또는 이를 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 a) VX-702 및 RA용 하나 이상의 다른 치료학적 제제의 병용제; 또는 b) 하나 이상의 투여형으로의 VX-702의 투여 또는 공-투여에 관련될 수 있다. 공-투여는 각각의 억제제를 동일한 투여형으로 또는 상이한 투여형으로 투여함을 포함한다. 상이한 투여형으로 투여하는 경우, 억제제는 다른 투여형과 거의 동시에 또는 투여 시간에 근접하는 임의의 시간을 포함하여 상이한 시간에 투여될 수 있다. 개별적인 투여형은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 즉, 투여형은 다른 투여형의 투여 전후, 또는 다른 투여형과 함께 투여될 수 있다.
VX-702, 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 개별적인 투여형으로 제형화할 수 있다. 대안적으로, 환자에게 투여되는 투여형의 수를 감소시키기 위해, VX-702, 및 추가의 제제(들)를 병용하여 함께 제형화할 수 있다. 개별적인 투여형은 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 투여형은 생물학적 효과가 유리한 시간 내에 투여되어야 하는 것이 이해된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단의 범위내에 있고, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수령자에게 투여시, 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 비독성 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 참조로서 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되는 아미노 그룹의 염이거나, 당해 기술분야에 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 페크티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 포함한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 4급화로 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터 이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 아민 양이온을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하고, 본원에서 사용되는 것은 임의의 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 특정한 목적하는 투여형에 적합하게 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위해 공지된 기술이 기재되어 있다. 통상적인 담체 매질이 예를 들면, 목적하지 않는 생물학적 효과를 제공하거나 그외에 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과의 해로운 방식으로 상호작용에 의해 본 발명의 화합물과 양립할 수 없는 경우가 아니라면, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교화제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당, 예를 들면, 락토즈, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 잇꽃 오일; 참기름; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열물질-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라, 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 또한 선택적인 생물학적 특성을 개선하기 위해 적합한 기능성을 부가하여 개질될 수 있다. 이러한 변형은 당해 기술분야에 공지되고, 제공된 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변화시키고, 분비속도를 변화시키는 것을 포함한다.
바람직한 양태에 따라, 본 발명의 조성물을 포유동물, 특히 사람에게 약제학적 투여를 위해 제형화할 수 있다.
본 발명의 이러한 약제학적 조성물(뿐만 아니라 본 발명의 방법, 병용물, 키트, 및 팩에 사용하기 위한 조성물)을 경구, 비경구, 설하, 흡입 분무, 국소, 직장, 비내, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절낭내, 윤활막내, 복장내, 수막강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물을 경구 또는 정맥내로 투여한다. 보다 바람직하게는, 조성물을 경구로 투여한다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 존재할 수 있다. 허용되는 비히클 및 사용될 수 있는 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 블랜드 고정유로서 합성 모노- 또는 디-글리세라이드가 포함되어 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조에 유용하고, 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화 변형물로서 사용된다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제조에 통상 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여형의 제조에 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생물이용성 개선제를 또한 제형화 목적을 위해 사용할 수 있다.
VX-702 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 포함하는 본 발명의 조성물에서, VX-702 및 추가의 제제는 단일요법 방식으로 일반적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여 수준으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 환제, 산제, 과립제, 수성 현탁제 또는 용제를 포함하는 경구로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트는 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여용으로 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구로 사용하기 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다. 허용되는 액상 투여형은 에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이어서 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 함께 당해 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 국소로 투여될 수 있다.
당해 기술분야의 인지된 바와 같이, 약제학적 조성물은 또한 리포좀 형태로 투여할 수 있다.
출원인들은 VX-702의 경구 생체이용가능성을 증명하였다. 따라서, 바람직한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다.
본 발명과 관련한 VX-702의 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 배합하여 단일 투여형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 의존하여 변할 수 있다. 통상적인 제제는 약 0.5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 5% 내지 약 90% 활성 화합물을 포함한다.
환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지를 위한 용량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여 용량 또는 횟수, 또는 이들 둘 다를 증상에 따라 적용하여 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 증상이 목적하는 수준으로 완화되는 경우 치료를 중지한다. 그러나, 환자는 질환 증상의 재발시 장기간의 기간을 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
특정 환자를 위한 특정한 용량 및 치료 방식은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여시간, 분비 속도, 약물 병용, 및 치료하는 의사의 판단, 및 치료되는 구체적인 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있다는 것이 이해된다.
약제학적 조성물은 또한 단일 포장, 보통 블러스터(blister) 팩으로 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩" 또는 "약제학적 팩"으로 환자에게 처방될 수 있다. 환자 팩은, 약사가 벌크 공급물로부터 약제의 환자 공급품을 분배하는 통상적인 처방에는 통상 없는 환자 팩에 포함된 포장 삽입물에 환자가 항상 접근한다는 점에서 통상적인 처방을 능가하는 이점을 갖는다. 포장 삽입물의 포함은 의사의 지시에 대한 환자의 순응성의 개선을 나타내었다.
본 발명의 올바른 사용을 지시하는 포장 삽입물을 포함하는 단일 환자 팩, 또는 각 제형의 환자 팩을 통한 본 발명의 병용 투여는 본 발명의 추가의 목적하는 특징임을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 추가의 측면은 적어도 VX-702(본 발명에 따른 용량) 및 본 발명의 병용 사용의 지시 사항를 포함하는 사용 설명서를 포함하는 팩이다. 본 발명의 임의의 조성물, 투여형, 치료 방식 또는 다른 양태는 약제학적 팩에 존재할 수 있다. 본 발명의 대안적인 양태에서, 약제학적 팩은 추가로 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 포함한다. 추가의 치료학적 제제(들)는 동일한 팩 또는 개별적인 팩으로 제공될 수 있다. 하나의 양태에서, 추가의 치료학적 제제는 메토트렉세이트이다.
또다른 측면은 VX-702의 단일 또는 다수의 약제학적 제형; 저장 동안 및 투여 전에 약제학적 제형(들)을 하우징하는 용기; 및 RA의 치료에 효율적인 방법으로 약물 투여를 수행하기 위한 사용설명서를 포함하는, 환자의 RA의 치료에 사용하기 위한 포장된 키트에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 포장된 키트는 추가로 RA를 치료하는데 유용한 추가의 치료학적 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 제형을 포함한다. 따라서, 본 발명은 VX-702 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 용량의 동시 또는 연속적 투여를 위한 키트를 제공한다. 통상적으로, 이러한 키트는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체(및 하나 또는 다수의 약제학적 제형 중) 중 각 화합물 및 임의의 추가의 제제(들)의 조성물 및 동시 또는 연속 투여를 위한 서면 사용설명서를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 추가의 치료학적 제제는 메토트렉세이트이다.
또다른 양태에서, 포장된 키트는 자가 투여를 위해 하나 이상의 투여형; 저장 동안 및 투여 전에 투여형을 하우징하기 위한 바람직하게는 밀봉된 용기 수단; 및 환자가 약물 투여를 수행하기 위한 사용설명서를 포함하여 제공된다. 사용설명서는 통상적으로 포장 삽입물, 라벨, 및/또는 키트의 다른 성분에 대한 서면 사용설명서일 수 있고, 투여형(들)은 본원에 기재된 바와 같다. 각 투여형은 개별적인 셀 또는 버블 형태로 다른 것과는 분리된 각 투여형을 갖는 금속 호일-플라스틱 적층물의 시이트로서 개별적으로 하우징될 수 있거나, 투여형은 단일 용기 내에 플라스틱 병으로 하우징될 수 있다. 당해 키트는 또한 통상적으로 개별적인 키트 성분, 즉, 투여형, 용기 수단, 및 사용을 위한 서면 사용설명서의 포장을 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 포장 수단은 판지 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 본 발명의 임의의 측면, 예를 들면, 당해 조성물, 투여형, 치료 방식, 또는 약제학적 팩을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 팩 및 키트는 임의로 다수의 조성물 또는 투여형을 포함한다. 따라서, 하나의 조성물 또는 하나 이상의 조성물을 포함하는 팩 및 키트가 본 발명 내에 포함될 수 있다.
특정한 예시적인 양태가 하기에 기술되고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 이용가능한 적합한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다는 것을 인지할 수 있다.
본 발명을 완전히 이해하기 위해, 다음 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든지 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
VX-702를 315명의 중간 정도 또는 심각한 RA 환자에서 무작위, 위약-조절, 다중 투여, 맹검, 투여량 단계적 확대 연구로 시험하였다.
환자를 각 100-105명의 환자로 구성된 3개의 대략적으로 동일한 체구의 그룹으로 나누었다. 하나의 그룹에서, 환자는 5mg VX-702를 1일 1회 또는 2.5mg VX-702를 1일 2회(총 5mg/일) 12주 동안 투여 받는다. 또다른 그룹은 10mg VX-702를 1일 1회 12주 동안 투여 받는다. 또다른 그룹 환자는 위약을 1일 1회 12주 동안 투여 받는다.
연구에 사용되는 조성물은 다음과 같다:
시약 2.5mg 정제 10mg 정제
(중량%) (중량%)
VX-702 2.5 10
락토즈 일수화물, NF(Foremost#310) 10 10
락토즈 일수화물, NF(Fast-Flo, #316) 53.75 46.25
이염기성 칼슘 포스페이트(Emcompress) 16 16
미세결정성 셀룰로스, USP(Avicel PH 101) 15 15
나트륨 라우릴 설페이트, NF 0.5 0.5
크로스카멜로스 나트륨, NF(AcDisol SD-711) 1 1
콜로이드성 이산화규소, NF(Cab-O-Sil M5P) 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트, NF 1 1
환자의 연령은 18-75세 사이(포괄적)이고, 6개월 또는 ACR 수정된 기준으로 연장된 기간의 활성 RA를 갖는다. 환자는 무작위 시점에서 2mg/dL 초과의 C-반응성 단백질(CRP) 혈청 수준, (28개 중) 8개 이상의 부은 관절 계수 및 (28개 중) 10개 이상의 약한 관절 계수를 갖는다. 환자는 항-류마티스 약물(DMARD) 요법 또는 DMARD 요법에 대한 부적합한 반응을 개선시키는 질환의 사전 치료를 받지 않아야 한다. 환자가 TNF에 대한 항체 또는 결합 단백질(항-TNF) 또는 재조합 IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)를 사용한 사전 요법을 받는 경우, 환자는 내약성의 이유로 치료를 중단할 수 있지만, 부적합한 반응으로 인해 치료를 중단하지 않는다. 환자는 또한 DMARD 요법(설파살라진 또는 하이드록시클로로퀸을 제외함)을 무작위로 시험하기 전에 적어도 1개월 동안 중단하여야 한다. 환자가 안정한 용량으로 무작위로 시험하기 전에 적어도 1개월 동안 치료된 경우, 하나의 NSAID 및/또는 프레드니손(<10mg/일)을 제공받을 수 있다.
연구에서 환자의 안정성 평가를 또한 수행하였다. 이들은 활력징후 측정치(혈압, 맥박수, 호흡수, 체온를 포함함)를 포함하는 신체 검사; 임상 실험 평가(혈 액학, 화학, 및 요검사); 크레아티닌 청소; 불리한 사건; 홀터 모니터링(Holter monitoring) 및 심전도(ECG)(12-lead)를 포함한다.
치료에 대한 반응은 ACR(예를 들면, ACR20) 또는 EULAR 기준의 변화로 평가된다. 치료에 대한 반응은 2, 4, 6, 8, 10 및 12주에서 측정된다. 안정성 평가는 또한 상기 시점에서 수행된다. 홀터 모니터링 및 ECG는 상기 각 시간 지점마다 수행되지 않는다. 연구를 완료하지 4주 후, 치료에 대한 반응 및 안정성 평가는 환자에서 수행된다.
RA의 개선의 ACR 예비 정의(ACR20):
요구치: 약한 관절 계수 ≥20% 개선
부은 관절 계수 ≥20% 개선
및, 다음 5개중 3개의 적어도 20% 개선:
환자의 통증 평가
환자의 전반적인 평가
의사의 전반적인 평가
환자의 자가-평가 장애
급성 기 반응물 (CRP 또는 ESR)
질환 활성 측정 평가 방법
약한 관절 계수
ACR 약한 관절 계수, 28개 관절의 평가. 관절 계수는 신체검사에서 압력 및 관절 처지(manipulation)에 의해 평가되여 수개의 상이한 측면의 압통을 점수매김하여 수행할 수 있다. 이어서, 다양한 압통의 정보는 단일 약한 관절 대 약하지 않은 관절(tender-versus-nontender)의 2분류법으로 정리될 수 있다.
부은 관절 계수
ACR 부은 관절 계수, 28개 관절의 평가. 관절은 부었거나 붓지 않은 것으로 분류된다.
환자의 통증 평가
수평 자세(horizontal) 통증 VAS(0-100mm)가 환자의 현재 통증 수준을 평가하기 위해 사용된다.
환자의 전반적인 평가
환자의 관절염의 전반적 평가는 0-10개 등급으로 상세히 기록된다.
의사의 전반적인 평가
의사의 환자의 질환 활성의 평가는 0-10개 등급으로 상세히 기록된다.
환자의 자가-평가 장애
RA 환자에서 신체 기능을 측정하는 HAQ 자가-평가 장치는 허용되고, 입증되고, 신뢰성 있고, RA 시험에서 변화에 민감성인 것이 증명된다.
급성 기 반응물
웨스터그렌(Westergren) 적혈구 침강속도 또는 C-반응성 단백질 수준
ACR50 및 ACR70 반응은 각각 ≥50% 및 ≥70% 개선을 ACR20 반응에서 기재된 바와 같은 동일한 기준으로 요구한다.
EULAR 반응 기준
EULAR는 본원에 전문이 참조로서 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Fransen et al., Clinical and Experimental Rheumatology 23 (Suppl. 39): S93-99, 2005]. EULAR은 질환 활성 등급(DAS), 부은 관절, 약한 관절, 급성 기 반응 및 류마티즘 염증의 하나의 연속적 측정으로의 일반적인 건강 상태로부터의 정보를 결합하는 RA 질환 활성의 임상 인덱스를 기준으로 한다. DAS28은 28개의 약한 관절 계수(0-28개의 범위), 28개의 부은 관절 계수(0-28개의 범위), 적혈구 침강속도(ESR) 및 가시적 유사 등급의 선택적 일반적 건강상태 평가(0-100개의 범위)로 구성된 본래 DAS와 유사한 인덱스이다.
안정성 결과
VX-702는 불리한 사건으로 인한 치료 중단률이 낮거나 위약 그룹에서 보여지는 것과 유사하여 충분히 허용된다. 불리한 사건으로 인한 조기 중단은 2%의 위약을 받은 환자, 3%의 5mg VX-702 환자, 및 5%의 10mg VX-702 환자에서 일어났다. 치료 중단을 야기하는 대부분 통상적인 불리한 사건은 각각 2명의 환자에서 보여지고, 다음과 같다: 위장염, 구역/구토, 발진 및 신장 손상(증가된 혈청 크레아티닌). 어떤 환자도 간 기능 시험의 평가 때문에 중단되지 않았다. 분리된 심각한 불리한 사건은 2%의 위약-치료된 환자, 및 4-7%의 VX-702-치료된 환자에서 보고되었다. 위장염은 하나 이상의 환자에서 보고된 유일한 심각한 불리한 사건이다.
가장 통상적인 불리한 사건은 일반적으로 온건하거나 중간 정도의 중증도에서 평가된다: 10%의 VX-702-치료된 환자 대 5%의 위약 수령자에서 나타나는 감염 (상기도 감염, 위장염, 코인두염, 등); 8%의 VX-702-치료된 환자 대 6%의 위약 수령자에서 나타나는 위장관 장애(구역, 구토, 설사); 및 약 9%의 VX-702-치료된 환자에서 나타나는 피부 장애(발진, 여드름, 가려움).
간 기능 시험을 포함하는 실험실 파라미터에 대한 임상적으로 유의적인 효과는 없는 것이 자명하다. 치료 방문에서 각각, 2-4%의 VX-702-치료된 환자 및 1-2%의 위약 수령자는 정상의 상한치 초과인 ALT 값을 나타내었다. 어떤 환자도 치료 중지를 요구하는 정상의 상한치로 3회 ALT 상승을 나타내지 않았다.
연장된 홀터 시험(연구 동안 24 내지 72-시간 연속 심전도(EKG) 모니터링을 환자당 6회 실시하였다)은 위약을 받는 환자 및 VX-702를 받는 환자 사이에서 심실 외 활성율의 차이를 나타내지 않았고, VX-702 치료된 부정맥의 증가된 경향을 나타내지 않는다. 디지탈 심전도는 QT 간격의 최소 증가를 나타내었다: 위약 치료 환자의 마지막에서 약 400msec의 기준선 QTcF(프리데리시아(Fridericia)-교정된 QT)으로부터 평균적으로 -0.6msec 변화를 나타내는 반면, VX-702 환자는 5 및 10mg 그룹에서 각각 평균 QTcF의 3 및 6msec 증가를 나타낸다. 어떤 환자도 연구의 각 지점에서 >60msec의 QTcF 최대 증가를 나타내지 않았다.
류마티스관절염의 징후 및 증상에 대한 효과
연구 결과의 최종 분석은 VX-702를 사용한 치료에서 ACR20 반응율의 용량-의존성 통계적 유의적 증가를 나타내었다: ACR20 반응을 성취하는, 28%의 위약 수령자, 36%의 5mg VX-702-치료된 환자, 및 40%의 VX-702-치료된 환자(p=0.02; 용량-반 응의 증가에 대한 존크헤어-테르프스트라(Jonckheere-Terpstra) 시험). 또한, 32%의 위약 수령자, 40%의 5mg 702-치료된 환자, 및 44%의 10mg VX-702-치료된 환자는 EULAR(온건 또는 우수한) 반응을 성취하였다(p=0.02). 용량-의존성 통계적 유의 효과는 또한 DAS28의 개선율(%)로 증명되었다. ACR20, EULAR, DAS28, 약한 관절의 변화율(%), 부은 관절의 변화율(%) 및 아침 경직도의 감소를 다음 표에서 나타낸다:
치료의 종결(12주) p 값
위약 5mg VX-702 10mg VX-702
ACR20 반응 28% 36% 40% 0.02
EULAR 반응 32% 40% 44% 0.02
기준선으로부터 DAS28의 개선 -0.8 -1.0 -1.2 0.012
DAS 개선율(%) -12% -15% -18% 0.009
약한 관절의 변환율(%) -22% -28% -36% ND
부은 관절의 변환율(%) -28% -35% -46% ND
아침 경직도의 평균 감소(분) -3.0 -98 -82 <0.001
아침 경직도의 감소율(%) 7.2% -21.6% -2.7% <0.001
모든 인용된 문헌은 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명자들은 본 발명의 다수의 양태를 기재하고 있지만, 본원의 기본적인 예시를 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하여 변형할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 예의 방법으로 기재된 상세한 양태 보다는 첨부된 청구항에 의해 정의된다는 것을 이해할 수 있다.

Claims (66)

  1. 류마티스관절염을 치료하기 위한 유효량의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 약 1mg 내지 약 20mg의 VX-702 양의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 2.5mg 내지 약 15mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 2.5mg 내지 약 12.5mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 4mg 내지 약 11mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg 또는 11mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 5mg 내지 약 10mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 5mg 또는 10mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  9. 약 1mg 내지 약 40mg의 VX-702 양의 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 30mg 내지 약 40mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약 20mg 내지 약 30mg의 VX-702 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  12. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 류마티스관절염 치료에 유효한 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유효량이 ACR20에 의해 측정하여 류마티스관절염 증 상의 중증도를 경감시키는데 유용한 양인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  14. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일당 약 1mg 내지 약 20mg의 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 약 2.5mg 내지 약 15mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 약 2.5mg 내지 약 12.5mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 약 4mg 내지 약 11mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg 또는 11mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 약 5mg 내지 약 10mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 5mg 또는 10mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  21. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일당 약 1mg 내지 약 40mg의 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 약 30mg 내지 약 40mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 약 20mg 내지 약 30mg의 VX-702인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  24. 제12항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회 또는 2회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  27. 제21항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회 또 는 2회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  30. 제12항 또는 제13항에서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1주일에 1회, 1주일에 2회, 3일에 1회 또는 격일로 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 1일당 약 2.5mg 내지 약 40mg인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 1일당 약 2.5mg 내지 약 20mg인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  33. 제12항 내지 제20항 또는 제24항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약제학적 조성물로서 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  34. 제21항 내지 제23항 또는 제27항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약제학적 조성물로서 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  35. VX-702를 1일당 5mg 내지 10mg의 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, VX-702가 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, VX-702가 1일 1회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  38. 제12항 내지 제20항, 제24항 내지 제26항, 제33항, 또는 제35항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 류마티스관절염을 위한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 투여함을 포함하는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 비스테로이드성 소염제, 소염성 스테로이드, 메토트렉세이트, 금 화합물, 말라리아약, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, 설파살라진, d-페니실라민, 사이클로포스파미드 및 미코페놀레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 메토트렉세이트인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 메토트렉세이트가 1주일에 약 2.5 내지 약 30mg의 양으로 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 메토트렉세이트가 1주일에 약 5 내지 약 10mg의 양으로 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트가 1주일에 1회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치 료하는 방법.
  44. 제21항 내지 제23항, 제27항 내지 제32항 또는 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 류마티스관절염을 위한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 투여함을 포함하는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 비스테로이드성 소염제, 소염성 스테로이드, 메토트렉세이트, 금 화합물, 말라리아약, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, 설파살라진, d-페니실라민, 사이클로포스파미드 및 미코페놀레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  46. 제44항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 메토트렉세이트인, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 메토트렉세이트가 1주일에 약 2.5 내지 약 30mg의 양으로 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 메토트렉세이트가 1주일에 약 5 내지 약 10mg의 양으로 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트가 1주일에 1회 투여되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  50. 제38항 또는 제44항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 하나 이상의 생물학적 제제로부터 선택되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 하나 이상의 생물학적 제제가 종양 괴사 인자 α(TNFα) 길항제, 인터류킨-1 α(IL-1α) 길항제, CD28 길항제 및 CD20 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 하나 이상의 생물학적 제제가 에타네르셉트(ENBREL™), 아달리무마브(HUMIRA™), 인플릭시마브(REMICADE™), 아나킨라(KINERET™), 아바타셉트(ORENCIA™), 리툭시마브(RITUXAN™) 및 세르톨리주마브 페골(CIMZIA™)로 이루 어진 그룹으로부터 선택되는, 류마티스관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스관절염을 치료하는 방법.
  53. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물, 또는 제12항 내지 제20항, 제24항 내지 제26항, 제33항 또는 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항의 방법을 수행하기 위한 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형을 포함하는 약제학적 팩.
  54. 제53항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형, 및 메토트렉세이트 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 팩.
  55. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물, 또는 제21항 내지 제23항, 제27항 내지 제32항, 제34항 또는 제40항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형을 포함하는 약제학적 팩.
  56. 제55항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형, 및 메토트렉세이트 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 팩.
  57. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물, 또는 제12항 내지 제20항, 제24항 내지 제26항, 제33항 또는 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형을 포함하는 키트.
  58. 제57항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형, 및 메토트렉세이트 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  59. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물, 또는 제21항 내지 제23항, 제27항 내지 제32항, 제34항 또는 제40항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형을 포함하는 키트.
  60. 제59항에 있어서, VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 투여형, 및 메토트렉세이트 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  61. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 다수의 조성물 또는 투여형을 포함하는, 제53항에 따른 팩 또는 제57항에 따른 키트.
  62. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 다수의 조성물 또는 투여형, 및 메토트렉세이트 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 다수의 조성물 또는 투여형을 포함하는, 제54항에 따른 팩 또는 제58항에 따른 키트.
  63. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 다수의 조성물 또는 투여형을 포함하는, 제55항에 따른 팩 또는 제59항에 따른 키트.
  64. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 다수의 조성물 또는 투여형, 및 메토트렉세이트 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 다수의 조성물 또는 투여형을 포함하는, 제56항에 따른 팩 또는 제60항에 따른 키트.
  65. VX-702 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 약 1 내지 약 40mg VX-702, 약 10 내지 약 20% 이염기성 칼슘 포스페이트, 약 10 내지 약 20% 미세결정성 셀룰로스, 약 0.1 내지 약 1.0% 나트륨 라우릴 설페이트, 약 0.1 내지 약 2.5% 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.0 내지 약 1% 콜로이드성 이산화규소, 약 0.1 내지 약 5% 마그네슘 스테아레이트 및 약 10 내지 약 70% 락토즈 일수화물을 포함하는 약제학적 조성물.
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