KR20080086442A - 메트포민 및 메글리티나이드의 화합물 - Google Patents
메트포민 및 메글리티나이드의 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080086442A KR20080086442A KR1020087013441A KR20087013441A KR20080086442A KR 20080086442 A KR20080086442 A KR 20080086442A KR 1020087013441 A KR1020087013441 A KR 1020087013441A KR 20087013441 A KR20087013441 A KR 20087013441A KR 20080086442 A KR20080086442 A KR 20080086442A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- meglitinide
- dose
- subject
- metformin
- meal
- Prior art date
Links
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 166
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 title claims abstract description 166
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 129
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 122
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 claims abstract description 118
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims abstract description 67
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims abstract description 57
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 102
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 99
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 73
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 22
- -1 metformin Chemical compound 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 21
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 10
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 7
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 6
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 6
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 6
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 4
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 4
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 4
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 4
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940077422 accupril Drugs 0.000 description 2
- 229940062352 aceon Drugs 0.000 description 2
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 2
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940080268 lotensin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940103179 mavik Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 2
- 229940118178 monopril Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054495 univasc Drugs 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940072252 zestril Drugs 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUIBVHZFWGLTH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 UTUIBVHZFWGLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 229940123993 Incretin mimetic Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065918 Prehypertension Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000018692 Sulfonylurea Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010091821 Sulfonylurea Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940088953 prinivil Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K trisodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/52—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing groups, e.g. carboxylic acid amidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 글루코오스 연관 장애를 치료하는 방법, 예를 들어 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드, 임의로 메트포민 등의 비구아나이드와 조합하여 투여하는 것을 제공한다.
글루코오스 연관 질환, 메글리티나이드, 비구아나이드
Description
본 출원은 2005년 11월 7일에 출원된 미국 출원 번호 60/734,528, 2005년 12월 23일에 출원된 미국 출원 번호 60/753,754, 및 2006년 2월 14일에 출원된 미국 출원 번호 60/773,087의 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조 인용된다.
본 발명은 글루코오스 관련 장애에 관한 것이다.
개요
본 발명의 일 태양에 있어서, 본 발명은 실험 대상, 바람직하게는 제2형 당뇨병(type Ⅱ diabetes), 또는 본 발명에 개시된 또 다른 증상을 가지거나 그럴 위험이 있는 실험 대상을 치료, 또는 예방적으로(prophylactically) 치료하는 방법에 관한 것이다. (본 발명에서 치료(treatment)는 원치않는 특성의 증상 또는 장애 또는 증후군을 감소시키는 것을 의미한다. 본 발명에서 예방적으로(prophylactically)는 장애를 방지하는 것, 예를 들어, 실험 대상에 질병의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.) 이러한 방법은 메글리티나이드(meglitinide), 예를 들어, 미티글리나이드(mitiglinide), 레파글리나이드(repaglinide), 또는 나테글리나이드(nateglinide), 바람직하게는 미티글리나이드를 실험 대상에게 하루에 적어도 2회 (그리고 바람직하게는 하루 2회 이하)투여하되, 실험 대상은 메글리티나이드 용량의 투여 없이 적어도 한 끼의 식사를 섭취하고, 바람직하게는 비구아나이드(biguanide), 예를 들어, 메트포민(metformin)을 하루에 적어도 1회 (예를 들어, 하루 1회 또는 하루 2회) 투여, 바람직하게는 구강으로 투여함으로써 상기 실험 대상을 치료하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드를 적어도 1회의 식사와 함께 투여, 바람직하게는 구강으로 투여하되, 매 식사에 투여되지는 않는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 투여는 제1 식사와 함께 투여되고, 제2 투여는 식사와는 독립적으로, 예를 들어 잠들기 전에 투여된다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 제1 식사와 함께 제1 용량을 투여하고, 제2 식사와 함께 제2 용량을 투여하고, 제3 식사는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드) 용량 없이 실험 대상에 의해 섭취되며, 상기 제1, 제2, 및 제3 은 상기 식사 및 용량을 식별하기 위해 사용된 것이고, 식사 또는 용량의 순서를 의미하지 않는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 식사는 하루의 첫 번째 식사일 수 있고, 제2 식사는 하루의 마지막 식사일 수 있으며, 제3 식사는 점심 식사일 수 있다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 상기 제1 식사와 함께 용량을 투여하고, 마지막, 또는 저녁 식사와 함께 용량을 투여하는 것을 포함하되, 상기 실험 대상은 제3 식사 또는 점심도 섭취하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드) 용량 및 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 용량의 조합으로 투여하고, 마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드) 용량 및 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 실험 대상은 제3 식사 또는 점심 식사를 섭취하되, 메글리티나이드 용량을 상기 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 섭취하지 않는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 미티글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하고, 마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 미티글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 실험 대상은 제3 식사 또는 점심 식사를 섭취하되, 메글리티나이드 용량을 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 섭취하지 않는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 레파글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하고, 마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 레파글리나이드 용량 및 메트포민 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 실험 대상은 제3 식사 또는 점심 식사를 섭취하되, 메글리티나이드 용량을 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 섭취하지 않는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 이하의 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 1회 이하의 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 이하의 비구아나이드 (바람직하게는 메트포민)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 1회 이하의 비구아나이드 (바람직하게는 메트포민)가 투여된다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 또는 하루 2회 이하의 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드가 투여되고, 실험 대상에게 하루 2회 또는 하루 2회 이하의 비구아나이드가 투여된다. 더욱 바람직한 실시예에 있어서, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 1회 및 단 1회의 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드가 투여되고, 실험 대상에게 하루 1회 및 단 1회의 비구아나이드가 투여된다. 더욱 바람직한 실시예에 있어서, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 투여를 메트포민 투여와 함께 적어도 1회 투여하되, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여한다. 예를 들어 미티글리나이드, 투여는 메트포민 투여와 함께 투여하되, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여한다.
바람직한 실시예로, 메트포민 및 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드는 두 화합물의 적어도 일부가 염으로 결합된 (예를 들어, 메글리티나이드는 산성 요소가 되고, 메트포민은 염기성 요소가 됨) 단일 단위 용량으로 제형화된다. 예시적인 염으로 메트포민:미티글리나이드, 메트포민:레파글리나이드, 및 메트포민:나테글리나이드가 포함된다.
또 다른 바람직한 실시예로, 두 약물(agent)이 단일 단위 용량으로 결합할 경우, 메트포민의 적어도 일부는 HCL 염의 제약 형태가 된다. 몇몇의 바람직한 실시예에서 메글리티나이드의 적어도 일부는 상업적으로 사용 가능한 염, 예를 들어 미티글리나이드의 칼슘염의 제약 형태가 된다.
바람직한 실시예로, 각각의 메글리티나이드, 예를 들어 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 투여는, 메트포민 투여와 함께, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여된다. 예를 들어, 미티글리나이드 투여는 메트포민 투여와 함께, 바람직하게는 결합 단위 용량 제형으로 투여된다. 바람직한 실시예로, 메트포민과 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드는 두 화합물의 적어도 일부가 염으로 결합된 것과 같은(예를 들어, 메글리티나이드는 산성 요소가 되고, 메트포민은 염기성 요소가 됨) 단일 단위 용량으로 제형화된다.
바람직한 실시예로, 결합 투여는 메트포민을 포함하는 제1 용량 제형 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드를 포함하는 제2 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 결합 투여는 메트포민을 포함하는 제1 용량 제형 및 미티글리나이드를 포함하는 제2 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 결합 투여는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 투여는 메트포민 및 미티글리나이드, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 단위 용량 제형은 메트포민 및 메글리티나이드의 염 (예를 들어, 메트포민:미티글리나이드, 메트포민:레파글리나이드 및 메트포민:나테글리나이드)을 포함할 수 있다. 몇몇의 실시예에서 결합 단위 용량은 하나 또는 그 이상의 약물의 상업적으로 사용 가능한 염을 포함한다.
바람직한 실시예로, 실험 대상에게 하루 2회 또는 2회 이하의 결합 단위 용량 제형 (메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 및 비구아나이드 둘 모두를 포함)이 투여된다. 더욱 바람직한 실시예로, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 결합 단위 용량 제형 (메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 및 비구아나이드 둘 모두를 포함)을 하루 1회 및 단 1회로 실험 대상에게 투여한다. 더욱 바람직한 실시예로, 메글리티나이드는 미티글리나이드이고, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 부가 용량, 예를 들어, 결합 단위 용량 제형이 아닌 용량을 하루에 투여한다.
바람직한 실시예로, 상기 결합 투여는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 둘 모두를 포함하는 용량 제형을 하루에 한 번만 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 투여는 메트포민 및 미티글리나이드를 모두 포함하는 용량 제형을 하루에 단 1회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 단위 용량 제형은 메트포민 및 메글리티나이드의 염을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예로, 상기 결합 투여는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 하루 단 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 투여는 메트포민 및 미티글리나이드 둘 모두를 포함하는 결합 단위 용량 제형을 하루 단 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 결합 단위 용량 제형은 메트포민 및 메글리티나이드의 염을 포함할 수 있다. 이 때, 혹은 2 또는 3 용량이 하루에 제공될 경우, 이들은 바람직하게는 서로 16, 12, 또는 8 시간을 두고 제공된다.
바람직한 실시예로, 적어도 1회, 바람직하게는 2회의 메글리티나이드 투여, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여는 식사의(of a meal) 30분 내에 제공된다.
바람직한 실시예로, 적어도 1회, 바람직하게는 2회의 메글리티나이드 투여, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여는 식전 30분 내에 제공된다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여, 바람직하게는 메글리티나이드와 메트포민의 결합 투여는 소정의 특징을 충족하는 하루 2회의 식사의 각 식전에 제공된다. 예를 들어 이들은 소정의 당/탄수화물 함유량, 바람직하게는 가장 많은 당/탄수화물 함유량을 포함한다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드 투여 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여), 바람직하게는 메글리티나이드와 메트포민의 결합 투여는 하루의 1회 또는 2회의 식사의 각 식전에 제공된다. 바람직한 실시예로, 하루의 가장 큰 2회의 식사 중 하나 또는 둘 모두에 앞서 제공되며, 예를 들어 상기 2회의 식사는 가장 높은 칼로리 함유량을 가진다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드 투여 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드, 투여) 바람직하게는 메글리티나이드와 메트포민의 결합 투여는, 하루에 1회 또는 2회의 식사의 각 식전에 제공되며, 상기 식사의 하나 또는 둘 모두는 독립적이고, 적어도 500, 1,000, 또는 1,500 칼로리이다. 바람직한 실시예로, 상기 식사의 적어도 500, 1,000, 또는 1,500 칼로리는 탄수화물에서 유래된다.
바람직한 실시예로, 적어도 하나, 바람직하게는 양자의(both) 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드 투여는 식사를 하는 동안 제공된다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 실험 대상 (예를 들어, 실험 대상에게 지시사항을 전달할 간병인 또는 실험 대상에게 글 또는 말로 지시사항을 전달)이 예를 들어 본 발명에 개시된 계획에서, 본 발명에서 개시된 조성물을 섭취하도록 지시하는 것을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 본 발명에 개시된 계획, 예를 들어 하루 1회 또는 2회 이하의 (예를 들어, 심지어 실험 대상이 하루에 3회 또는 그 이상의 식사를 섭취할 경우에도) 계획에 따라 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)를 섭취하도록 실험 대상에게 지시하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 본 발명에 개시된 계획, 예를 들어, 하루 1회 또는 2회 이하의 계획에 따라 미티글리나이드를 섭취하도록 실험 대상에게 지시하는 것을 더 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)를 하루 2회 섭취하되, 상기 투여 중 1회 또는 2회 모두 식사와 함께 또는 바로 직전에 할 필요는 없다는 것을 실험 대상에게 지시하는 것을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 미티글리나이드를 하루 2회 섭취하되, 상기 투여 중 1회 또는 2회 모두 식사와 함께 또는 바로 직전에 할 필요는 없다는 것을 실험 대상에게 지시하는 것을 더 포함한다.
바람직한 실시예로, 미티글리나이드의 단위 용량은 5, 4, 3, 2, 또는 1 mg과 동일하거나 더 작다.
바람직한 실시예로, 레파글리나이드의 단위 용량은 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 또는 0.25 mg과 동일하거나 더 작다.
바람직한 실시예로, 나테글리나이드의 단위 용량은 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 또는 20 mg과 동일하거나 더 작다.
바람직한 실시예로, 미티글리나이드의 단위 용량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다.
바람직한 실시예로, 레파글리나이드의 단위 용량은 약 0.25 mg 내지 약 12 mg이다.
바람직한 실시예로, 나테글리나이드의 단위 용량은 약 30 mg 내지 약 300 mg이다.
바람직한 실시예로, 메글리티나이드, (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)의 단위 용량 (또는 하루 용량)은 메글리티나이드 단일요법으로 실험 대상에게 제공된 경우에 비하여 적어도 10, 20, 50, 또는 75%로 감소시킨다.
몇몇의 실시예에서 상기 실험 대상은 약물 비노출(drug naive) 상태이다.
또 다른 실시예에 있어서, 실험 대상은 약물 비노출 상태가 아니다. 예를 들어, 실험 대상은, 상기 투여 치료의 10, 30, 60, 또는 180일 내에, 하나 또는 그 이상의 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민, 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) (예를 들어, 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 피오글리타존(pioglitazone) 등의 TZD), 아카르보오스(acarbose) 또는 보글리보오스(voglibose) 등의 알파 글루코시다아제 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (Glucagon-Like Peptide-1; GLP-1) (예를 들어, GLP-1 작용제), 또는 디펩티딜펩티다아제 4(dipeptidylpeptidase 4) (예를 들어, DPP4) 억제제로 치료한 경험이 있다.
몇몇의 실시예에서 상기 방법은 본 발명에 개시된 방법에 의한 치료에 대해 약물 노출 경험이 있는 실험 대상 또는 약물 비노출 상태인 실험 대상 내의 약물을 평가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 본 발명에 개시된 방법에 의한 치료에 대해, 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민으로 이전 또는 최근에 치료받은 실험 대상을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루에 메트포민 약 800 mg 이하, 예를 들어 하루에 메트포민 약 350 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루에 적어도 메트포민 약 800 mg을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 하루에 메트포민 약 1000 mg 내지 2000 mg, 예를 들어 하루에 약 1200 mg 내지 약 1600 mg을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예로, 상기 방법은 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)로 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예로, 메글리티나이드 용량을 증가하여 실험 대상에 투여하고, 증가된 용량에 따른 실험 대상의 메글리티나이드에 대한 내성을 평가한다. 실험 대상을 미티글리나이드로 적정하는 경우의 실시예들로, 예시적인 용량은 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 및 40 mgs를 포함한다. 몇몇의 실시예에서, 환자는 메글리티나이드 로 적정되는 동안, 메트포민 등의 일정 용량의 비구아나이드가 투여되고 있다 (예를 들어, 메트포민 등의 비구아나이드를 포함하는 치료 계획이 이미 진행 중인 환자의 경우). 몇몇의 실시예에 있어서, 환자는 메글리티나이드로 적정되는 동안, 메트포민 등의 비구아나이드로 적정되고 있다. 메트포민의 예시적인 용량은 250, 500, 750, 1000, 1500, 및 2000 mgs를 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 상기 방법은 예를 들어, 실험 대상이 메글리티나이드에 대한 약물 노출 경험이 있는 경우, 예를 들어, 환자가 하나의 메글리티나이드에서 또 다른 메글리티나이드로 전환하고 있는 경우, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드로 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 환자에게 새로운 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)로 실험 대상을 적정하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 새로운 메글리티나이드 용량을 증가하여 실험 대상에 투여하고, 증가된 용량에 따른 새로운 메글리티나이드에 대한 실험 대상의 내성을 평가한다.
몇몇의 실시예에서 새로운 메글리티나이드 (즉, 환자가 메글리티나이드에 대한 약물 노출 경험이 있는 경우)로 실험 대상을 적정한 경우, 새로운 메글리티나이드의 적정을 상대적으로 높은 용량에서 시작할 수 있다. 예를 들어, 새로운 메글리티나이드가 미티글리나이드일 경우, 상대적으로 높은 용량은 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 및 40 mgs의 미티글리나이드에서 시작될 수 있다. 몇몇의 실시예에서 메글리티나이드로 적정하는 동안 환자에게 메트포민 등의 일정 용량의 비구아나이드가 투여되고 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 환자는 메글리티나이드로 적정하는 동안 메트포민 등의 비구아나이드로 적정되고 있다. 메트포민의 예시적인 용량은 250, 500, 750, 1000, 1500, 및 2000 mgs를 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 방법에 따라 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 및 선택적으로 비구아나이드를 자가(self) 관리하도록 환자에게 지시하는 것을 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 당뇨병 전증(prediabetes)을 치료하고, 실험 대상의 혈당(blood glucose) 낮추고, 실험 대상의 헤모글로빈 A1c(hemoglobin A1c)를 감소시키고, 실험 대상의 당신생과정(gluconeogenesis)을 억제하고, 실험 대상의 식후 글루코오스를 감소시키고(예를 들어, 식후 고혈당증의 치료), 제2형 당뇨병을 치료, 또는 대사 증후군(metabolic disorder)을 치료하는 방법으로, 본 발명에 개시된 치료제(treatment)인 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 실험 대상에게 하루 2회 이하의 미티글리나이드가 투여되되, 예를 들어 구강으로 투여하고; 그리고 비구아나이드, 예를 들어, 메트포민을 하루에 적어도 1회 구강으로 투여하여, 상기 실험 대상 내의 혈당을 낮추는 것을 포함한다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 당뇨병 전증 또는 제2 형 당뇨병을 미티글리나이드 및 메트포민의 다양한 조합으로 치료하는 방법으로, 각각의 서브(sub) 유효 용량으로 시작하여 각각 잘 알려진 유효 용량의 조합으로 용량을 증가시켜, 두 약물 집단(class)의 신뢰할 수 있는 약리학적 시너지에 이르도록 하는 것을 포함한다. 상기 조합물을 배양물(culture) 내의 췌장 β-세포에 투여하여, 글루코오스-자극 인슐린 분비(glucose-stimulated insulin release)에 대한 상기 조합물의 효과를 관찰할 수 있다. 조합물은 또한 세포에 투여되어 β-세포 생존성(viability) (괴사(apoptosis) 억제)에 대한 효과를 관찰할 수 있다. 또 다른 태양에 있어서, 미티글리나이드 및 메트포민의 다양한 조합물을 설치류, 개, 원숭이 또는 인간에 투여하여, 제2 형 당뇨병에 대한 β-세포 생존에 더하여, β-세포 기능(c-펩타이드, HbA1c)에 대한 효과를 관찰할 수 있다. 제2 형 당뇨병의 설치류 모델은 식이요법-유발 비만(diet-induced obesity)인 ob/ob, db/db 마우스, 또는 쥬커 지방 쥐(Zucker fatty rat)일 수 있다. 또 다른 모델은 개 또는 원숭이에서 식이요법-유발 비만을 포함한다. 인간에게 투여되는 예시적인 용량은 다음을 포함한다: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 또는 60 mg의 미티글리나이드 용량 중 어느 것과, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 500, 750, 1500, 2000, 또는 3000 mg의 메트포민의 조합.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 심근경색증의 위험을 줄이거나, 치료, 또는 예방하는 방법으로, 본 발명에 개시된 약물, 예를 들어 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드를 실험 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 메글리티나이드는 단독 또는 조합으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시예로, 상기 방법은 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드의 조합을 심근경색증을 앓고 있는 실험 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 실험 대상의 추가적인 심근경색증의 위험을 감소시킨다. 실험 대상은 본 발명에 개시된 질환, 예를 들어, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 또는 제2 형 당뇨병을 가질 수 있다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 메글리티나이드, (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드), 바람직하게는 미티글리나이드, 및 비구아나이드 예를 들어, 메트포민을 실험 대상을 치료하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 본 발명에 개시된 하나 또는 그 이상의 약물의 확장된 분비를 제공하여, 하루 한 번 투여되도록 제형화된다.
바람직한 실시예로, 미티글리나이드의 단위 용량은 약 5 mg 내지 약 40 mg이다.
바람직한 실시예로, 레파글리나이드의 단위 용량은 약 0.25 mg 내지 약 12 mg이다.
바람직한 실시예로, 나테글리나이드의 단위 용량은 약 30 mg 내지 약 300 mg이다.
바람직한 실시예로, 상기 조성물은 약 350 mg 내지 약 1500의 비구아나이드를 포함한다.
바람직한 실시예로, 비구아나이드는 메트포민이다.
바람직한 실시예로, 상기 조성물은 부가적인 치료상의 약물, 예를 들어 항-비만 약물을 포함한다. 항-비만 약물의 예로 글루코시다아제 억제제, 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD), 인슐린 증감제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1), 인슐린, PPAR α/γ 이중 작용제(agonist), aP2 억제제 및/또는 DPP4 억제제가 포함된다. 글루코시다아제 억제제의 예로 아카르보오스 (U.S. Pat. No. 4,904,769에 개시), 보글리보오스, 미글리톨(miglitol) (U.S. Pat. No. 4,639,436에 개시)이 포함되며, 이는 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다.
PPARγ 작용제의 예로서 로지글리타존 (AVANDIA®), 피오글리타존 (ACTOS®), 엔글리타존(englitazone), 및 다르글리타존(darglitazone) 등의 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD)이 포함되며, 이들은 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다. DPP4 억제제의 예로 PHX 1149가 포함되며, 이는 Phenomix®로 발전되고 있다.
또한, 본 발명에서 개시된 조성물은 인슐린 등의 항-고혈당증 약물, 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1 작용제(GLP-1), 또는 GLP-1(1-36) 아미드(amide), GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (U.S. Pat. No. 5,614,492에 개시된 것으로서, 상기 개시는 본 명세서에 참조 인용됨) 등의 이들의 유사체와 함께 투여될 수 있고, 이들은 주사, 경피(transdermal) 또는 구강(buccal) 장치에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 엑세나타이드(exenatide) (BYETTA®) 등의 인크레틴 모방제(incretin mimetic), 및 시타글립틴(sitagliptin) (JANUVIA) 및 빌다글립틴(vildagliptin) (GALVUS) 등의 DPP-Ⅳ 억제제를 포함할 수 있다.
앤지오텐신 Ⅱ 차단제(angiotensin Ⅱ blocker) (ARB) (예를 들어, 이르베사르탄(irbesartan) (AVAPRO), 칸데사르탄(candesartan) (ATACAND), 로사르탄(losartan) (COZAAR), 또는 발사르탄(valsartan) (DIOVAN)), 또는 캡토프릴(captopril) (Capoten), 베나제프릴(benazepril) (Lotensin), 에날라프릴(enalapril) (Vasotec), 리시노프릴(lisinopril) (Prinivil, Zestril) 포시노프릴(fosinopril) (Monopril), 라미노프릴(ramipril) (Altace), 페린도프릴(perindopril) (Aceon), 퀴나프릴(quinapril) (Accupril), 모엑시프릴(moexipril) (Univasc), 및 크란돌라프릴(trandolapril) (Mavik) 등의 앤지오텐신 전환 효소(Angiotensin Converting Enzyme; ACE) 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 실시예들에 대한 구체적인 설명은 이하에서 하기로 한다.
발명의 상세한 설명
제2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 및 연관된 대사 증후군 등의 치료, 예방적 치료, 및 예방하는 방법을 설명한다. 또한, 그러한 장애들의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 용량을 설명한다.
비구아나이드는 제2형 당뇨병의 예방과 치료 및/또는 당조절의 개선에 사용될 수 있는 약물이다.
작용 메커니즘에 의해 속박되지 않음에도, 하나의 집단(class)으로서 비구아나이드는 둘로 접히는(two-fold) 작용 메커니즘을 가지는 것으로 여겨진다. 그것은 말초 근육 글루코오스 흡수 및 이용을 증가시고 생명체로부터 글루코오스 분비를 억제하여, 인슐린 저항성을 감소시킨다. 일반적으로 사용되는 비구아나이드는 메트포민이다. 또 다른 비구아나이드는 펜포민(phenformin) 및 부포민(buformin)을 포함한다.
메글리티나이드는 제2형 당뇨병 및/또는 당조절의 개선의 예방 또는 치료에 사용되는 또 다른 집단의 약물이다. 작용 메커니즘에 의해 속박되지 않음에도, 메글리티나이드는 췌장 베타 세포의 술포닐우레아 수용체(sulfonylurea receptor)와의 결합을 통해 APT-민감성 K+ 채널 전류를 억제하여 인슐린 분비를 촉진시키는 것으로 여겨진다. 메글리티나이드의 예로 레파글리나이드, 나테글리나이드, 및 미티글리나이드가 포함된다.
몇몇의 경우에서, 약물의 조합, 예를 들어 비구아나이드 및 메글리티나이드의 조합, 바람직하게는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어 미티글리나이드의 조합으로 실험 대상을 치료하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된, "조합으로 투여된" 또는 두 약물의 결합 투여는 환자에 대하여 각 약물의 효과가 오버랩되는 둘 또는 그 이상의 약물이 동시에 또는 구간을 두고 실험 대상에게 투여되는 것을 의미한다. 바람직하게, 그들은 서로 15, 10, 5, 또는 1 분내에 투여된다. 바람직하게 상기 약물의 투여는 조합 효과가 달성되도록 충분히 서로 인접하도록 간격을 둔다. 약물은 동시에, 예를 들어 결합 단위 용량 (두 약물 모두의 동시 전달을 제공)으로 투여될 수 있다. 선택적으로, 약물은 특정한 시간 간격, 예를 들어 수 분(minutes), 수 시간(hours), 수 일(days), 또는 수 주(weeks)의 간격으로 투여될 수 잇다. 일반적으로 약물은 동시에 생물학적 이용가능(bioavailable), 예를 들어, 실험 대상 내에서 감지 가능하다.
바람직한 실시예로, 약물은, 예를 들어 동시에 투여된 두 개의 단위 용량, 또는 두 약물의 결합 단위 용량은 필수적으로 동시에 투여된다. 또 다른 바람직한 실시예로, 약물은 개별의 단위 용량으로 전달된다. 약물은 어떤 순서로, 또는 둘 또는 그 이상의 약물을 포함하는 하나 또는 그 이상의 조제약(preparation)으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시예로, 하나의 약물, 예를 들어 제1 약물의 적어도 1회의 투여는 수 분, 1, 2, 3, 또는 4 시간 내에 실행되고, 또는 또 다른 약물, 예를 들어 제2 약물은 심지어 1 또는 2 일 내에 실행된다. 몇몇의 경우에서, 조합물은 상승된 결과, 예를 들어 부가적인 결과보다 큰, 예를 들어 부가적 결과보다 20, 50, 70, 또는 100% 큰 결과를 달성할 수 있다.
단위 용량 제형 및 투여(
Unit
Dosage
Formulations
and
Administration
)
본 발명에 개시된 화합물 및 조성물은 본 발명에서 개시된 제2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 또는 그 외의 다른 병을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 부분에 언급된 바와 같이, 실험 대상은 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민, 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드의 조합물로 치료된다. 이러한 약물은 일반적으로 구강 투여될 수 있다. 또한, 이들은 예를 들어, 각각 다른 단위 용량 제형, 예를 들어, 메트포민을 포함하는 하나의 알약(pill) 또는 캡슐(capsule)과 메글리티나이드를 포함하는 별도의 알약 또는 캡슐로 개별 투여될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 상기 두 개의 약물은 혼합 제형으로 제공될 수 있다. 혼합 제형은 두 개의 약물이 단위 용량 제형, 예를 들어, 메트포민 및 메글리티나이드를 포함하는 하나의 알약 또는 캡슐로 함께 제공되는 하나의 제형이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 첫 번째 및 두 번째 약물 (바람직하게는 메트포민 및 메글리티나이드)는 세 번째 약물과 더 결합되어, 예를 들어, 함께 투여하기 위한 하나의 알약 (예를 들어, 정제(tablet), 겔(gel), 또는 다른 용량 단위) 으로 공제형(co-formulation)될 수 있다. 예를 들어, 용량 제형의 투여는 하루에 1, 2, 또는 3회일 수 있으며, 예를 들어, 식사의 양 및 횟수에 따라 요구될 수 있다. 예를 들어, 하루에 적어도 3번 식사하는 경우, 용량 제형은 하루 2회일 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 the 약물의 하나 이상은 적용 가능한 염으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 적용 가능한 예는 약학적으로 적용 가능한 무기성 및 유기성 산 및 염기에서 유래한 것들을 포함한다. 적합한 산성염은 아세테이드(acetate), 아디페이트(adipate), 벤조네이트(benzoate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), 부티레이트(butyrate), 시트레이트(citrate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실술페이트(dodecylsulfate), 포메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글리코레이트(glycolate), 헤미술페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로이오다이드(hydroiodide), 락테이트(lactate), 말리에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 팔모네이트(palmoate), 포스페이트(phosphate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 살리실레이트(salicylate), 숙시네이트(succinate), 술페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 토실레이트(tosylate) 및 운데카노에이트(undecanoate)를 포함한다. 적절한 염기에서 유래된 염은 알칼리금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘), 암모늄 및 N-알킬(alkyl)4+ 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물의 어떠한 염기성(basic) 질소-함유 그룹들의 4차화(quaternization)를 예상할 수 있다. 그러한 4차화에 의하여 수용성 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성(dispersible) 생성물을 수득할 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 예를 들어, 메트포민 및 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드), 바람직하게는 미티글리나이드를 하나의 단위 용량으로 제형화하는 경우, 두 화합물은 염으로 결합될 수 있다. 미티글리나이드는 활성 화합물(active component)로 자유 카르복실산 관능성(functionality)을 가지는 시스-헥사히드로인돌린 카르복사마이드(cis-hexahydroindoline carboxamide)를, 메트포민은 염기 관능성을 가지는 N,N-디메틸 비구아나이드(N,N-dimethyl biguanide)를 가진다. 각각의 약품으로 표시된 바와 같이, 미티글리나이드 (GLUFAST®)는 칼슘염으로, 메트포민 (GLUCOPHAGE®)은 히드로클로라이드염으로 존재한다. 아래의 도표 1에 도시된 바와 같이, 미티글리나이드 자유산 및 메트포민 자유염기는 결합하여 염을 형성할 수 있다.
도표 1.
미티글리나이드
-
메트포민염의
형성
상기 염 형성은 적절한 용매 내에서 메트포민 자유염의 염기성 비구아나이드 작용기로의 미티글리나이드 자유산의 양성자(proton) 전이로 구성되는 단순 산-염기 반응이다. 미티글리나이드 및 메트포민은 모두 화학적으로 안정적인 분자이므로, 단지 반응상의 관능성이 각각 산성 및 염기성 관능기일뿐이다. 따라서, 결과 염(resulting salt)은 각 성분의 잘 알려진 안정성에 기초하여 화학적으로 안정적인 물질일 것이다.
이상에서는 두 약물의 자유 염기(예를 들어, 미티글리나이드 및 메트포민)를 나타내었으나, 몇몇의 실시예에 있어서, 상업적으로 사용 가능한 염(예를 들어, 미티글리나이드의 칼슘염 및 메트포민의 히드로글로라이드염)은 적당한 용매 내에서 가용성이 되며, 미티글리나이드:메트포민염으로 전환된다. 예를 들어, 미티글리나이드의 칼슘 성분(component)은 메트포민의 클로라이드 성분과 결합하여 칼슘 클로라이드 염을 제공할 수 있으며, 이는 신규한 미티글리나이드:메트포민 염으로부터 제거(discard)될 수 있다.
미티글리나이드:메트포민 염의 형성에 대하여 상술한 것과 유사한 방식으로, 또 다른 메글리티나이드도 상술한 미티글리나이드와 유사하게 작용하는 메글리티나이드의 카르복실산 성분을 가지는 메글리티나이드:메트포민 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염은 레파글리나이드:메트포민 및 나테글리나이드:메트포민을 포함한다.
메트포민 및 메글리티나이드가 화학량론적 등가량에서 투여되지 않는 경우의 몇몇 실시예들에서, 과도하게 투여된 약물은 일반적으로 또 다른 제약 형태로 존재한다(예를 들어, 또 다른 약물과 결합된 염 제약 형태가 아님). 예를 들어, 메트포민을 화학량론적 과량으로 투여할 경우, 과량의 메트포민은 히드로클로라이드염으로 존재할 수 있다.
메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드에 대한 단위 용량 제형은 이하에 개시된 것들을 포함한다. 양은 밀리그램(milligram) 단위로 제공된다.
몇몇의 적용에 있어서, 이러한 조성물을 하루 1회 투여하여, 목적하는 효과를 가지는 하루의 메트포민 용량 500-3000 mg 및 하루의 메글리티나이드 용량을 달성할 것이다. 예를 들어, 실험 대상이 하루 2회의 식사를 섭취하는 경우, 예를 들어 실험 대상이 적어도 1회의 식사를 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 용량(dose) 투여 없이 섭취하는 경우, 예를 들어, 하루 미티글리나이드 용량 15-300 mg를 투여할 수 있다. 이하의 단위 용량 제약 형태들은, 이러한 사용으로 한정되지 않으면서 어떠한 치료 처방 계획을 위해 사용될 수 있다. 이하에 주어진 정확한 양은 예시적이다. 약물의 양은 치료 목적을 달성하는 한 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물의 양을 10, 20, 25, 또는 50%까지 변경할 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 한, 메트포민은 이하의 표 내의 메티글리티나이드 약물 중 단 하나와 함께 투여될 수 있다. 그러나, 3 개의 예시적인 메글리티나이드 약물 용량 범위를 제공한다.
몇몇의 적용에 있어서, 이러한 조성물을 하루 2회 투여하여, 목적하는 효과를 가지는 하루의 메트포민 용량 500-3000 mg 및 하루의 메글리티나이드 용량을 달성할 것이다. 예를 들어, 실험 대상이 하루 2회의 식사를 섭취하는 경우, 예를 들어 실험 대상이 적어도 1회의 식사를 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 용량(dose) 투여 없이 섭취하는 경우, 예를 들어, 하루 미티글리나이드 용량 15-300 mg를 투여할 수 있다. 이하의 단위 용량 제약 형태들은, 이러한 사용으로 한정되지 않으면서 어떠한 치료 처방 계획을 위해 사용될 수 있다. 이하에 주어진 정확한 양은 예시적이다. 약물의 양은 치료 목적을 달성하는 한 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물의 양을 10, 20, 25, 또는 50%까지 변경할 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 한, 메트포민은 이하의 표 내의 메티글리티나이드 약물 중 단 하나와 함께 투여될 수 있다. 그러나, 3 개의 예시적인 메글리티나이드 약물 용량 범위를 제공한다.
몇몇의 적용에 있어서, 이러한 조성물을 하루 3회 투여하여, 목적하는 효과를 가지는 하루의 메트포민 용량 500-3000 mg 및 하루의 메글리티나이드 용량을 달성할 것이다. 예를 들어, 실험 대상이 하루 2회의 식사를 섭취하는 경우, 예를 들어 실험 대상이 적어도 1회의 식사를 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드 용량(dose) 투여 없이 섭취하는 경우, 예를 들어, 하루 미티글리나이드 용량 15-300 mg를 투여할 수 있다. 이하의 단위 용량 제약 형태들은, 이러한 사용으로 한정되지 않으면서 어떠한 치료 처방 계획을 위해 사용될 수 있다. 이하에 주어진 정확한 양은 예시적이다. 약물의 양은 치료 목적을 달성하는 한 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물의 양을 10, 20, 25, 또는 50%까지 변경할 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 한, 메트포민은 이하의 표 내의 메티글리티나이드 약물 중 단 하나와 함께 투여될 수 있다. 그러나, 3 개의 예시적인 메글리티나이드 약물 용량 범위를 제공한다.
몇몇의 실시예에 있어서, 본 발명의 약물 중 하나 또는 그 이상은 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 또는 보조제(adjuvant)와 함께 제형화될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있는 담체 또는 보조제를 지칭하며, 이들은 용량으로 투여될 때 그들의 약리학적 활성이 파괴되지 않고 무독성이어서, 화합물의 치료량이 전달되기에 충분하다.
본 발명의 약학적 조성물로 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클(vehicle)은 이온 교환체, 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(d-α-tocopherol polyethyleneglycol 1000 succinate) 등의 자기 유화 약물 전달 시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems; SEDDS), 트윈(Tween) 또는 그 외 유사한 중합 전달 매트릭스 등의 약학적 용량 제약 형태로 사용되는 계면활성제(surfactant), 인간 혈청 알부민(human serum albumin) 등의 혈청 단백질(serum protein), 포스페이트(phosphate), 글리신(glycine), 소르빈산(sorbic acid), 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화 식물성 지방산의 국부 글리세라이드 혼합물(partial glyceride mixture), 물, 프로타민 술페이트(protamine sulfate), 디소듐 히드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 히드로겐 포스페이트(potassium hydrogen phosphate), 소듐 클로라이드(sodium chloride), 아연염(zinc salt), 콜로이달 실리카(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스 기초 물질(cellulose-based substance), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 왁스(wax), 폴리에틸렌-폴리올시프로필렌-차단 폴리머(polyethylene-polyoxypropylene-block polymer), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 양모지(wool fat) 등의 염(salt), 또는 전해질 등의 버퍼 물질(buffer substance)을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. α-, β-, 및 γ- 시클로덱스트린(cyclodextrin), 또는 2- 및 3-히드록시프로필-p-시클로덱스트린(hydroxypropyl-p-cyclodextrin)을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린(hydroxyalkylcyclodextrin), 또는 다른 가용화된 유도체 등의 화학적으로 변형된 유도체들 등의 시클로덱스트린은 본 발명에서 개시된 제형 화합물의 전달을 향상시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 개시된 약물은, 예를 들어 약학적 조성물의 성분으로 바람직하게는 구강 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 어떠한 종래의 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 몇몇의 경우에서, 상기 제형의 pH를 약학적으로 적용 가능한 산, 염기 또는 버퍼로 조절하여, 제형화된 화합물 또는 전달 형태의 안정성을 개선할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼(emulsion) 및 수성(aqueous) 서스펜션(suspension), 분산액(dispersion) 및 용액(solution)을 포함하되, 이에 한정되지 않으며 구강에 적용 가능한 어떠한 용량 제약 형태로 구강 투여될 수 있다. 구강용 정제(tablet)의 예로, 일반적으로 사용되는 담체(carrier)는 락토오즈 및 콘스타치(corn starch)를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같이 윤활제 역할을 하는 약물이 대체로 첨가될 수 있다. 캡슐 제약 형태의 구강 투여에서 유용한 희석제는 락토오스(lactose) 및 건조된 콘스타치를 포함한다. 수성 서스펜션 및/또는 에멀젼을 구강 투여할 때, 활성 성분은 에멀젼화 및/또는 서스펜션화 약물과 결합된 유상(oily phase)에서 현탁하거나 용해될 수 있다. 원한다면, 일정한(certain) 감미료(sweetening) 및/또는 조미료(flavoring) 및/또는 착색제(coloring)를 첨가할 수 있다.
본 발명에서 개시된 약물을 조합물(comobination)로 투여할 때, 두 약물은 약 1 내지 100% 사이, 더욱 바람직하게는 단일요법 처방계획에서 일반적으로 투여되는 용량의 약 5 내지 95% 용량 레벨로 존재하여야 한다. 상기 약물은 복합 용량 처방 계획의 일부로서 개별적으로 투여될 수 있다. 선택적으로, 상기 약물은 본 발명의 화합물들과 함께 하나의 조성물로 혼합된 단독 용량 제약 형태의 일부가 될 수 있다.
하나 또는 둘 모두의 약물의 지연되거나 연장된 방출(release)을 위해 혼합된 단위 용량 제형도 개시되어 있지만, 선호되는 단위 용량 제형은 속방성(immediate release)을 위해 혼합된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드, 둘 모두는 두 약물이 동시에 방출되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 두 약물이 즉시 또는 동시에 방출되도록 제형화될 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 약물이 상이한 때에 용량에서 방출되도록 약물을 단일의 단위 용량으로 제형화할 수 있다. 예를 들어, 메글리티나이드는 위(stomach)에서 방출되도록 제형화될 수 있고, 비구아나이드는 소장에서 방출되도록 제형화될 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 단위 용량은 하나 또는 그 이상의 약물 (예를 들어, 메트포민 등의 비구아나이드)가 지속적인 방출을 제공하도록 제형화된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 약물이 하루 1회 투여되는 경우, 상기 약물은 연장된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약물은 장용제(enteric coating)와 함께 제형화될 수 있다. 선택적으로, 약물, 예를 들어, 메트포민은 이상(biphasic) 제어 방출 전달 시스템을 사용하여 제형화될 수 있고, 이로써 연장된 장 저항성(gastric residence)을 제공한다. 예를 들어, 몇몇의 실시예에 있어서, 전달 시스템은 (1) 높은 물 용해도를 가지는 제약, 및 하나 또는 그 이상의 친수성 폴리머, 하나 또는 그 이상의 소수성 폴리머 및/또는, 하나 또는 그 이상의 왁스, 지방 알코올(fatty alcohol) 및/또는 지방산 에스테르(fatty acid ester) 등의 하나 또는 그 이상의 소수성 물질을 포함하는 실질적으로 비균일한 미립자(granule)로 형성된 내부 고체 입자상(inner solid particulate phase) 및 (2) 상기 내부 고체 입자상의 미립자가 임베드되어 도처에 분산되는 외부 고체 연속상(outer solid continuous phase)으로, 외부 고체 연속상은 하나 또는 그 이상의 친수성 폴리머, 하나 또는 그 이상의 소수성 폴리머 및/또는 하나 또는 그 이상의 왁스, 지방 알코올 및/또는 지방산 에스테르 등의 하나 또는 그 이상의 소수성 물질을 포함하며, 이는 정제로 압축되거나 캡슐에 채워질 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 약물, 예를 들어 메트포민 또는 메글리티나이드는 섭취 모드(fed mode) 동안 수분 흡수 팽윤되어 위 내에서 용량 제약 형태의 유지를 증진시키기에 충분한 크기로 증가한 친수성 폴리머로 구성된 중합 매트릭스로 혼합(incorporate)될 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 제형내의 메글리티나이드, 예를 들어 레파글리나이드, 미티글리나이드, 또는 나테글리나이드는 두 개의 서로 다른 방출 특성, 예를 들어 두 개의 서로 다른 시간 방출 특성으로 제형화되지 않는다. 예를 들어, 메글리티나이드는 단일의 방출 제형, 하나의 동적(kinetic) 특성을 가지는 제형으로 제형화된다. 바람직하게는, 비구아나이드, 예를 들어 메트포민은 메글리티나이드와 동일한 동적 특성으로 방출된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 제형내의 메글리티나이드, 예를 들어, 레파글리나이드, 미티글리나이드, 또는 나테글리나이드는 신속 반응하고 제어되는 방출 제약 형태로 제형화되지 않는다.
몇몇의 실시예에 있어서, 메글리티나이드는 단일의 방출 특성을 가지도록 제형화된다. 예를 들어, 그것은 변형된 방출 제약 형태, 예를 들어 조절된 방출 제약 형태로 존재하지 않는다.
본 발명에서 개시되는 조성물을 세 번의 식사 각각, 두 번의 주식(major meal) 각각, 또는 한 번의 식사와 함께 또는 바로 그 전에 섭취할 수 있다. 몇몇의 실시예에 있어서, 본 발명에서 개시된 조성물은 하루에 실험 대상에 의해 소비되는 식사 수보다 적은 수로 투여된다. 예를 들어, 조성물은 하루에 3회 이상 식사하는 사람의 경우 하루 2회 투여된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 개시된 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 투여될 수 있으며, 식사와 함께 또는 바로 전에 투여될 필요는 없다.
실험 대상 및 질병의 예:
이러한 방법들은 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드, 예를 들어, 유효량의 미티글리나이드와 함께 조합된 비구아나이드, 예를 들어, 유효량의 메트포민을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법들은 대사 증후군, 예를 들어, 대사 증후군(metabolic Syndrome)(예를 들어, 증후군 X), 당뇨병, 식후 고혈당증(post-prandial hyperglycemia) 등을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. "대사 증후군"은 적어도 하나의 물질, 예를 들어 탄수화물 또는 지방의 대사를 변경하는 실험에서 당업자가 생리학적 변화를 감지할 수 있는 질병을 지칭할 수 있다.
증후군 X
대사 증후군(예를 들어, 증후군 X 및 증후군-연관 인슐린 저항성)은 대사 위험 인자 그룹이 존재하는 환자에게 뚜렷이 나타난다. 이러한 인자들은 중심성 비만(central obesity) (복부 내 및 주변의 과도한 지방 조직), 동맥경화성 이상지혈증(atherogenic dyslipidemia) (동맥 벽 내에 플라크 축적을 촉진하는 혈지 이상(blood fat disorder) - 주로 높은 트리글리세라이드(triglyceride) 및 낮은 HDL 콜레스테롤); 인슐린 저항성 또는 글루코오스 과민 (예를 들어, 신체가 인슐린 또는 혈당을 적절하게 사용할 수 없음); 혈전유발 상태(prothrombotic state) (예를 들어, 혈액 내의 높은 피브리노겐 또는 플라미노겐 활성제 억제제 [-1]); 증가된 혈압 (130/85 mmHg 또는 이상); 및 전염증 상태(proinflammatory state) (예를 들어, 혈액 내의 상승된 고 민감도 C-반응성 단백질(high-sensitivity reactive protein))을 포함한다. 과체중/비만, 물리적 비활성, 및 유전인자가 상기 증후군에 기여할 수 있다. 대사 증후군을 가진 사람들은 관상 동맥 질환(coronary heart disease), 동맥 벽 내 플라크 축적과 관련된 다른 질병들(예를 들어, 발작 및 말초 혈관 질환) 및 제2 형 당뇨병의 위험이 증가된다. 대사 증후군은 인슐린 저항성과 밀접하게 연관될 수 있다.
당뇨병
일 실시예에서, 대사 증후군은 당뇨병, 예를 들어, 제2 형 진성 당뇨병이다. 예를 들어, 환자는 손상된 글루코오스 내성 (Impaired Glucose Tolerance; IGT) (예를 들어, 혈당 레벨에 대하여), 소위 당뇨병 전증 문제 또는 당뇨병 문제를 가지는 것이 보통이다. 환자들은 공복 고혈당증(fasting hyperglycemia)을 앓을 수 있다. 예를 들어, 당뇨 특성을 가지지 않음에도 불구하고 100-125 mg/dL 사이의 공복시 글루코오스 레벨을 가질 수 있다. 당뇨병의 예로 의존형 진성 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 포함한다. 예를 들어 당뇨병에 걸리거나 당뇨병 위험성을 가지는 환자들에게 본 발명에서 개시된 화합물의 조합을 투여하는 방법을 포함한다. 몇몇의 예에서, 환자는 손상된 글루코오스 내성 (IGT), 또는 신속한 고혈당증을 가짐으로써 당뇨병 진행 위험에 있다는 것을 확인할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 개시된 화합물은 치료학적 유효량으로 실험 대상에 투여되어, 당신생과정을 감소시키고, 당조절 (예를 들어, 공복시 혈당을 감소시킴)을 개선하거나, 인슐린 민감성을 정상화할 수 있다. 화합물은 당뇨병 또는 비만을 앓고 있는 실험 대상에 투여될 수 있다.
인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제1 형 당뇨병)은 자가면역질환으로, 인술리티스(insulitis)는 췌장 J-세포의 파괴를 유발한다. 제1 형 진성 당뇨병의 임상학적 발병 시기에, 상당한 수의 인슐린을 생산하는 베타 세포가 파괴되고, 단지 15% 내지 40%만이 인슐린을 생산할 수 있다(McCulloch et al. (1991) Diabetes 40:673-679). 베타 세포 결핍은 일생 동안 매일의 인슐린 주입에 의존하고, 심각하고 늦은 합병증에 노출될 수 있다.
제2 형 진성 당뇨병은 인슐린 저항성, 인슐린 분비 결함, 또는 둘 모두를 나타내는 인슐린 작용 결함의 결과로서, 고혈당 또는 고혈당증의 특징을 가지는 손상된 글루코오스 항상성의 대사 장애이다. 제2 형 진성 당뇨병을 가지는 환자는 인슐린 저항성 및/또는 손상된 인슐린 분비와 연관된 비정상적인 탄수화물, 지질, 및 단백질 대사를 가진다. 이러한 질병은 췌장 베타 세포 파괴와, 결국 전면적인 인슐린 결핍을 유발한다. 인슐린이 없는 경우, 높은 글루코오스 레벨이 혈액 내에 잔존한다. 고 혈당의 장기적인 효과는 실명(blindness), 신부전(renal failure), 말초신경장애(peripheral neuropathy), 염증성 질환(inflammatory diseases), 알츠하이머(Alzheimer's Disease) 및 이러한 부분의 열악한 혈액 순환의 전조가 되는 신경염성(neuritic) 또는 아밀로이드(amyloid) 플라크의 당화(glycosylation)를 포함하고, 이들은 심각한 궤양(ulceration)과 결국 발과 발목의 절단을 유발한다. 환자들이 이러한 지경에 이르는 것을 방지하기 위해서 조기 검출이 매우 중요하다. 당뇨병을 가지는 환자들 중 대부분은 최근 제2 형 진성 당뇨병이라고 불리는 인슐린 비의존 형태의 당뇨병을 가진다.
몇몇의 실시예에 있어서, 실험 대상의 글루코오스 레벨의 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하여 실험 대상이 정상, 비만 전단계, 또는 비만임을 확인할 수 있다. 예를 들어, 실험 대상의 식후 글루코오스 레벨을 측정(예를 들어, 100 g 글루코오스를 섭취하고 2시간이 된 환자의 혈당을 측정)하였을 때, 정상으로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 <140 mg/dL를 가질 것이고, 비만 전단계로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 140 내지 199 mg/dL를 가질 것이고, 비만으로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 ≥200 mg/dL를 가질 것이다. 실험 대상의 공복시 글루코오스를 측정하였을 때, 정상으로 정의된 실험 대상은 공복시 혈당 레벨 <100 mg/dL를 가질 것이고, 비만 전단계로 정의된 실험 대상은 공복시 혈당 레벨 100-125 mg/dL를 가질 것이고, 비만으로 정의된 실험 대상은 혈당 레벨 ≥125 mg/dL를 가질 것이다. 실험 대상은 혈액 내에 6-7%의 당화된 헤모글로빈 A1c를 가짐으로써 비만 전단계로 정의될 수 있는 반면, 혈액 내에 > 7%의 당화된 헤모글로빈 A1c를 가져 비만으로 정의될 수 있다. 본 발명의 방법은 이러한 실험 대상을 치료하거나 예방적으로 치료하는 데 이용될 수 있다.
몇몇의 예에서, 실험 대상은 공복 또는 식후의 글루코오스 레벨을 낮추도록 치료될 수 있고, 또 다른 경우에서 실험 대상은 당화된 헤모글로빈 A1c 레벨 또는 관련된 증상들을 낮추도록 치료될 수 있다.
고혈압
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 치료 방법을 사용하여 고혈압을 치료, 예방적 치료, 위험 감소, 또는 방지하는 방법을 포함한다. 고혈압 (또는 높은 혈압)은 동맥 (즉, 펌핑하는 심장에서 신체의 모든 조직 및 기관에 혈액을 운송하는 관)에서의 높은 압력(긴장)을 의미한다. 정상적인 혈압은 일반적으로 120/80 이하이다; 120/80과 139/89사이의 혈압은 일반적으로 "전-고혈압(pre-hypertension)"으로 여겨지며, 140/90 또는 그 이상의 혈압은 일반적으로 고 혈압으로 인식된다. 최고 수치인 수축기 혈압(systolic blood pressure)은 심장이 수축하고 동맥으로 혈액을 펌핑함으로 인해 동맥에 존재하는 압력을 나타낸다. 최하 수치인 확장기 혈압(diastolic pressure)은 심장이 수축 후 이완됨으로써 동맥에 존재하는 압력을 나타낸다. 그러므로, 확장기 혈압은 동맥이 노출되는 최소 압력을 반영한다.
수축기 및/또는 확장기 혈압의 상승은 심장 (심장부(cardiac)) 질환, 신장 (신장부(renal)) 질환의 발전, 동맥의 경화(아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 동맥경화증(arteriosclerosis)), 눈 손상, 및 발작(뇌 손상)등의 위험을 증가시킨다. 고혈압의 이러한 복잡성은 상기 기관들에 결국 만성 (장기간) 고혈압의 손상을 주어 종종 말단 기관(end-organ) 손상으로 지칭된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 유효량의 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드를 실험 대상에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 치료 방식에 따라, 메글리티나이드는 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 등의 또 다른 약물과의 조합으로 투여된다.
몇몇의 실시예에 있어서, 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드는 본 발명에서 개시된 ARB 또는 ACE 억제제 중 하나 등의 ARB 또는 ACE 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
심근경색증(
Myocardial
infarction
)
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 치료 방법을 사용하여 심근경색증을 치료, 예방적 치료, 위험 감소, 또는 예방(예를 들어, 1차 또는 2차 예방)하는 방법을 포함한다. 몇몇의 실시예에 있어서, 상기 방법은 유효량의 메글리티나이드 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드를 실험 대상에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇의 바람직한 실시예에서 메글리티나이드는 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 등의 또 다른 약물과의 조합으로 투여된다. 몇몇의 바람직한 실시예에서 상기 방법은 미티글리나이드와 함께 심근경색증을 앓아온 실험 대상을 치료하여 추가적인 심근경색증을 가질 위험을 줄이는 심근경색증의 2차 예방을 포함한다. 몇몇의 경우에서 2차 예방은 미티글리나이드를 이용한 치료 및 메트포민 등의 또 다른 약물과의 조합을 포함한다.
다른 약물과의 조합:
몇몇의 경우에서 실험 대상은 세 번째 약물, 예를 들어 항비만제(항-비만 약물)와 함께 치료될 수 있다. 항비만제의 예로서 글루코시다아제(글루코시다아제), 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD), 인슐린 증감제(insulin sensitizer), 글루카곤-유사 펩타이드-1 (Glucagon-Like Peptide-1; GLP-1), 인슐린, PPAR α/γ 이중 작용제(dual 작용제), aP2 억제제 및/또는 DPP4 억제제가 포함된다.
글루코시다아제 억제제의 예로서 아카르보오스 (U.S. Pat. No. 4,904,769에 개시), 보글리보오스 (U.S. Pat. No. 4,639,436에 개시), 미글리톨(miglitol)이 포함되며, 이는 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다.
PPARγ 작용제의 예로서 로지글리타존 (AVANDIA®), 피오글리타존 (ACTOS®), 엔글리타존, 및 다르글리타존 등의 티아졸리딘디온 (예를 들어, TZD)이 포함되며, 이들은 개별적인 용량 제약 형태 또는 동일한 용량 제약 형태로 투여될 수 있다.
DPP4 억제제의 예로 PHX 1149가 포함되며, 이는 Phenomix®로 발전되고 있다.
또한, 본 발명에서 개시된 조성물은 인슐린 등의 항-고혈당증 약물, 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1 작용제(GLP-1), 또는 GLP-1(1-36) 아미드(amide), GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (U.S. Pat. No. 5,614,492에 개시된 것으로서, 상기 개시는 본 명세서에 참조 인용됨) 등의 이들의 유사체와 함께 투여될 수 있고, 이들은 주사, 경피 또는 구강 장치에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 엑세나타이드 (BYETTA®) 등의 인크레틴 모방제, 및 시타글립틴 (JANUVIA) 및 빌다글립틴 (GALVUS) 등의 DPP-Ⅳ 억제제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 개시된 조성물은 앤지오텐신 Ⅱ 차단제 (ARB) (예를 들어, 이르베사르탄 (AVAPRO), 칸데사르탄 (ATACAND), 로사르탄 (COZAAR), 또는 발사르탄 (DIOVAN)), 또는 캡토프릴 (Capoten), 베나제프릴 (Lotensin), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril) 포시노프릴 (Monopril), 라미노프릴 (Altace), 페린도프릴 (Aceon), 퀴나프릴 (Accupril), 모엑시프릴 (Univasc), 및 크란돌라프릴 (Mavik) 등의 앤지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제와 함께 투여될 수 있다.
부가 약물 (예를 들어, 트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존 또는 피오글리타존 등의 티아졸리딘디온, 아카르보오스, 보글리보오스 또는 미글리톨 등의 글루코시다아제 억제제, 또는 인슐린)가 상술한 바와 같은 제형 및 내과의사 처방 참고집(Physicians' Desk Reference)에 개시된 제형, 양, 용량으로 적용될 수 있다.
환자의 적정(
Titration
of
a
Patient
):
실험 대상의 치료는, 예를 들어 서브-최적(sub-optimal) 또는 효과 없는(no-effect) 용량으로 시작하여 이를 증가시킴으로써 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드, 또는 메트포민 등의 비구아나이드 중 어느 하나의 최적 용량을 결정할 수 있는 치료와 같이 실험 대상을 적정하는 것으로 최적화될 수 있다. 각 약물은 매트릭스 방식으로 공-적정하여 개인에게 맞는 용량을 수득할 수 있다.
비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 및/또는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드)로 실험 대상을 치료하는 것은 부작용을 유발할 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 경우에서 환자는 저혈당증(hypoglycemia) (예를 들어, 어찔어찔함(lightheadedness) 및/또는 현기증(dizziness)으로 나타남), 유산증(lactic acidosis), 설사(diarrhea), 메스꺼움(nausea), 및/또는 배탈(upset stomach)을 가질 수 있다.
부작용은 예를 들어, 치료 과정, 예를 들어 수 주일, 수 개월, 또는 수 년의 과정 동안, 낮은 용량에서 시작하여 용량을 천천히 증가하며 적정함으로써 어느 범위로 조절될 수 있다. 부작용의 감소는 또한 순응성을 증가시킴으로써 "치료 목적(intention to treat)"에 기초한 비구아나이드, 바람직하게는 메트포민 및 메글리티나이드, 예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드, 바람직하게는 미티글리나이드와 결합된 치료의 효율을 개선시킬 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 환자를 적정하여 약물 또는 약물의 조합 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드와 메트포민의 조합)의 적절한 용량 제약 형태를 결정한다. 조합으로 사용될 때, 약물을 차례로 적정하거나, 동시에 적정할 수 있다. 예를 들어, 만약 환자가 이미 제1 약물(예를 들어, 메트포민)으로 적정되었을 경우, 상기 환자는 지속 과정, 예를 들어 제2 약물 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드)를 적정하는 동안, 제1 약물에 대한 치료의 현행 과정 (예를 들어, 메트포민, 하루 용량 1000 mg 또는 1500 mg 메트포민)을 유지할 수 있다. 선택적으로, 제1 약물로 이미 치료된 환자는, 예를 들어 환자가 새로운 조합 치료 방법을 시작하고 있는 때, 제2 약물 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드)로 적정되는 동안 제1 약물로 재적정될 수 있다.
몇몇의 실시예에서, 비구아나이드 등의 제1 약물 및 메글리티나이드 등의 제2 약물로 환자를 치료하고, 치료 계획을 제1 메글리티나이드에서 서로 다른 제2 메글리티나이드로 변경한다. 상기 환자는 집단(class)으로서의 메글리티나이드 치료에 노출 경험이 있는 사람이기 때문에, 몇몇의 실시예에 있어서, 상기 환자는 상대적으로 높은 용량으로 서로 다른 제2 메글리티나이드의 적정을 시작할 수 있다. 예를 들어, 환자가 레파글리나이드 등의 제1 메글리티나이드로 치료한 적이 있고 미티글리나이드 등의 제2 메글리티나이드로 전환하고 있는 경우, 제2 메글리티나이드 (즉, 미티글리나이드)의 적정은 메글리티나이드 집단에 비노출 상태인 환자에게 일반적으로 사용되는 것보다 높은 용량으로 시작될 수 있다. 예를 들어 제2 메글리티나이드 (즉, 미티글리나이드)는 하루 약 2.5 mgs 또는 5 mgs로 적정을 시작하는 것보다는 차라리 하루 약 10 mgs 용량으로 적정을 시작할 수 있다. 제2 메글리티나이드가 레파글리나이드인 경우, 적정은 하루 약 3 mgs로 시작될 수 있다. 제2 메글리티나이드가 나테글리나이드인 경우, 적정은 하루 약 100 mgs로 시작될 수 있다.
예를 들어, 실험 대상은 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 또는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드) 중 어느 하나의 초기 용량을 포함하는 치료 계획을 시작하도록 지시될 수 있다. 의학 전문가(예를 들어, 의사, 간호사, 또는 약사)는 실험 대상이 치료를 시작한 후(예를 들어, 메글리티나이드 10 mg TID의 치료를 개시하고 10-14일 후) 실험 대상을 평가하여, 혈당 기록을 수득하고 가능한 역효과를 평가할 수 있다. 만약 실험 대상이 약물 또는 약물의 조합에 내성이 있다면(예를 들어, 평균 혈당이 >140 mg/dl이고, 설명할 수 없는 저혈당증세 <70 mg/dl (비정상적인 식이요법(diet)이나 운동에 기인하지 않은 저혈당증이 없음)), 의학 전문가는 이에 따라 약물의 하루 용량을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
예를 들어, 실험 대상에 소정 용량 범위, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 메글리티나이드, 비구아나이드 또는 이 둘의 조합의 적어도 둘, 셋, 또는 넷의 서로 다른 용량 범위를 가지는 시작 키트를 제공할 수 있다. 이러한 키트는 예를 들어, 소정의 날짜 수, 예를 들어 다양한 투여 강도에서 연관된 역효과를 최소화하거나, 예방하고, 약물의 내성을 개선시키는 연속된 날짜 기간 전체에 대한 정제(tablet) 21일치를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 시작 키트는 소정의 수, 예를 들어 초기 용량으로 시작하여 증가된 용량으로 이어지고 정제가 없어질 때까지 더욱 증가된 용량으로 이어지도록 하루 두 번 식사 30분 전 하나의 정제를 복용하라는 지시에 동반된 초기 하루 용량 7, 증가된 하루 용량 7, 및 더욱 증가된 하루 용량 7을 포함할 수 있다.
몇몇의 실시예에 있어서, 시작 키트는 복수 용량의 메트포민 및 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드 등의 메글리티나이드를 포함한다. 몇몇의 실시예에 있어서, 메트포민 및 메글리티나이드 시작 키트는 메트포민 치료를 받은 적이 있고, 현재 메트포민과 미티글리나이드 조합 치료를 시작하고 있는 실험 대상에 제공될 수 있다. 몇몇의 실시예에서 시작 키트는 500 mgs 및 변수 등의 일정 용량의 메트포민과, 미티글리나이드의 증가하는 용량, 예를 들어 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mgs을 포함하는 복수 용량을 포함한다. 시작 키트는 분리된 용량 제형으로 약물을 제공할 수 있다. 또는 선택적으로, 시작 키트는 두 약물의 단일 용량 제형을 제공할 수 있다. 시작 키트가 결합된 단일 단위 용량을 포함할 경우의 실시예들에서, 예시적인 단위 용량은 다음과 같다: (mg 용량으로 메트포민:미티글리나이드의 비율) 500:1, 500:2.5; 500:5, 500:10, 500:15, 500:20, 500:25, 500:30, 500:35, 또는 500:40.
메트포민 용량의 또 다른 예는 250 mgs, 750 mgs, 및 1000 mgs을 포함한다. 이에 상응하는 예시적인 시작 키트는 다음과 같다:
일단 시작 키트가 완성되면, 실험 대상은 한 달에 한 번 실험 대상의 하루 용량을 증가시키는 계획(예를 들어, 하루 1500 mg의 메트포민과 하루 15 mg의 미티글리나이드)을 시작하는 것으로 추가 적정될 수 있다.
일단 실험 대상이 당조절이 개선되되, 역효과가 없이 효과적인 용량 계획을 달성하면, 환자는 이러한 과정의 치료를 유지하여야 한다. 추가로 실험 대상을 관찰(예를 들어, 공복 또는 식후 혈당 레벨 또는 헤모글로빈 1Ac에 대한 관찰)하여, 상기 계획의 지속적인 효과를 측정할 수 있다. 실험 대상의 당조절이 감소되기 시작하면, 그 후 하나 또는 그 이상의 비구아나이드 (예를 들어, 메트포민) 또는 메글리티나이드 (예를 들어, 미티글리나이드, 레파글리나이드, 또는 나테글리나이드) 용량 계획을 증가시킬 수 있다.
상술한 바와 같이, 각 용량이 시작 키트의 완성을 증가시킨 후, 실험 대상이 어떤 역효과를 가지는지를 평가하고 당조절의 레벨을 결정하여 환자를 평가하는 과정을 포함할 수 있다. 게다가, 실험 대상의 당조절 레벨은 시작 키트의 완성 전 및 그 동안을 통틀어 체크되어야 하며, 치료학적 치료 전체를 통틀어 계속하여 면밀히 관찰되어야 한다.
따라서, 상기 계획은 본 발명의 일 실시예에 따른 감소된 당조절 환자를 적정하고 치료하는 방법으로 당업자에게 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 수많은 실시예들이 개시되어 있으나, 본 발명의 범위 및 목적에서 벗어나지 않는 다양한 변경이 가능할 것이다. 따라서, 또 다른 다양한 실시예들이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다.
Claims (30)
- 실험 대상에 메글리티나이드를 하루에 적어도 2회 투여하되, 상기 실험 대상은 메글리티나이드 용량의 투여 없이 적어도 1회의 식사를 섭취함으로써 상기 실험 대상을 치료하고,비구아나이드를 하루에 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 레파글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 나테글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,실험 대상에게 하루 2회 이하의 상기 비구아나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 하루에 적어도 1회의 식사와 함께 투여되나, 매 식사에 투여되지는 않는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제7 항에 있어서,제1 용량은 제1 식사와 함께 투여되나, 제2 용량은 식사와 독립적으로 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제7 항에 있어서,제1 식사와 함께 제1 용량을 투여하고,제2 식사와 함께 제2 용량을 투여하고,제3 식사는 메글리티나이드 용량 없이 실험 대상에 의해 소비되고, 상기 제 1, 제2, 및 제3 은 상기 식사 및 용량을 식별하기 위해 사용된 것이고, 식사 또는 용량의 순서를 의미하지 않는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제9 항에 있어서,하루의 아침 식사, 또는 상기 제1 식사와 함께 용량을 투여하고,마지막, 또는 저녁 식사와 함께 용량을 투여하는 것을 포함하되,상기 실험 대상은 제3 식사 또는 점심도 섭취하는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제7 항에 있어서,하루의 아침 식사, 또는 제1 식사와 함께 메글리티나이드 용량 및 비구아나이드 용량의 조합으로 투여하고,마지막 식사, 또는 저녁 식사와 함께 메글리티나이드 용량 및 비구아나이드 용량의 조합으로 투여하는 것을 포함하되,상기 환자는 제3 식사 또는 점심도 섭취하되, 상기 제3 식사 또는 점심 식사와 함께 메글리티나이드 용량을 섭취하지 않는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제11 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제11 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 레파글리나이드인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제11 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,실험 대상에게 하루에 2회 이하의 상기 메글리티나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,실험 대상에게 하루에 2회 이하의 상기 비구아나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제16 항에 있어서,실험 대상에게 하루에 2회 이하의 상기 메글리티나이드가 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제1 항에 있어서,적어도 한 번의 메글리티나이드 투여는 비구아나이드 투여와 함께 투여되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 제18 항에 있어서,상기 메글리티나이드 투여 및 비구아나이드 투여는 단위 용량 제약 형태로 조합되는 실험 대상의 당뇨병을 치료하거나 예방적으로 치료하는 방법.
- 미티글리나이드 및 비구아나이드를 포함하는 약학적 조성물.
- 제20 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 약학적 조성물.
- 제21 항에 있어서,메트포민:미티글리나이드의 결합염을 포함하는 약학적 조성물.
- 메글리티나이드 용량을 증가시키며 실험 대상에 투여하고,상기 용량이 증가함에 따라 상기 메글리티나이드에 대한 실험 대상의 내성을 평가하는 것을 포함하는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,상기 메글리티나이드는 레파글리나이드인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,비구아나이드를 실험 대상에 투여하는 것을 더 포함하는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제26 항에 있어서,상기 비구아나이드는 메트포민인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제23 항에 있어서,상기 환자는 메글리티나이드에 약물 노출 경험이 있는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제28 항에 있어서,상기 환자는 제1 메글리티나이드에서 서로 다른 제2 메글리티나이드로 전환되고 있는 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
- 제29 항에 있어서,상기 제2 메글리티나이드는 미티글리나이드인 실험 대상을 메글리티나이드로 적정하는 방법.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73452805P | 2005-11-07 | 2005-11-07 | |
US60/734,528 | 2005-11-07 | ||
US75375405P | 2005-12-23 | 2005-12-23 | |
US60/753,754 | 2005-12-23 | ||
US77308706P | 2006-02-14 | 2006-02-14 | |
US60/773,087 | 2006-02-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080086442A true KR20080086442A (ko) | 2008-09-25 |
Family
ID=38023934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087013441A KR20080086442A (ko) | 2005-11-07 | 2006-11-07 | 메트포민 및 메글리티나이드의 화합물 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090221652A1 (ko) |
EP (1) | EP1948150A4 (ko) |
JP (1) | JP2009514896A (ko) |
KR (1) | KR20080086442A (ko) |
AU (1) | AU2006311601A1 (ko) |
CA (1) | CA2628506A1 (ko) |
WO (1) | WO2007056387A2 (ko) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010044582A2 (ko) * | 2008-10-13 | 2010-04-22 | 한올제약 주식회사 | N1-2-티오펜-2-일에틸-n2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
US20130127917A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Samsung Mobile Display Co., Ltd. | Display device |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009537478A (ja) * | 2006-05-13 | 2009-10-29 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | レパグリニドとメトホルミンを含む錠剤配合物 |
WO2010062622A2 (en) | 2008-10-27 | 2010-06-03 | Spinal Modulation, Inc. | Selective stimulation systems and signal parameters for medical conditions |
US20120135952A1 (en) * | 2009-07-17 | 2012-05-31 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Butyric acid salt of n,n-dimethyl imidocarbon imidic diamide, method of preparing same, and pharmaceutical compositions and combinations containing same |
WO2013066277A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Synergic compositions |
WO2013077820A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Treatment package composed of dosage forms comprising nateglinide -metformin hydrochloride |
WO2014102715A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions comprising a biguanide and a low dose antidiabetic agent |
ES2687083T3 (es) * | 2013-01-17 | 2018-10-23 | Vtv Therapeutics Llc | Combinaciones de un agonista del GLPR1 y metformina y el uso de estos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y otros trastornos |
WO2014184742A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a biguanide and a low dose antidiabetic agent |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
FR2585572B3 (fr) * | 1985-07-31 | 1987-12-31 | Hugelin Andre | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'un sel de l'acide p. chlorophenoxyacetique destinees au traitement des neuropathies et assurant la regeneration nerveuse |
AU654331B2 (en) * | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
RU2281764C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2006-08-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения |
FR2825023B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
US6830759B2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
CA2622558A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for controlled carbohydrate digestion |
-
2006
- 2006-11-07 US US12/092,795 patent/US20090221652A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-07 JP JP2008539124A patent/JP2009514896A/ja active Pending
- 2006-11-07 EP EP06837084A patent/EP1948150A4/en not_active Withdrawn
- 2006-11-07 US US11/557,377 patent/US20070167525A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-07 KR KR1020087013441A patent/KR20080086442A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-07 AU AU2006311601A patent/AU2006311601A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-07 WO PCT/US2006/043376 patent/WO2007056387A2/en active Application Filing
- 2006-11-07 CA CA002628506A patent/CA2628506A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010044582A2 (ko) * | 2008-10-13 | 2010-04-22 | 한올제약 주식회사 | N1-2-티오펜-2-일에틸-n2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
WO2010044582A3 (ko) * | 2008-10-13 | 2010-08-19 | 한올바이오파마주식회사 | N1-2-티오펜-2-일에틸-n2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
US8648111B2 (en) | 2008-10-13 | 2014-02-11 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | N1-2-thiophene-2-ylethyl-N2-substituted biguanide derivate, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same as active ingredients |
US20130127917A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Samsung Mobile Display Co., Ltd. | Display device |
US9019313B2 (en) * | 2011-11-18 | 2015-04-28 | Samsung Display Co., Ltd. | Flexible display device |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007056387A3 (en) | 2007-11-22 |
JP2009514896A (ja) | 2009-04-09 |
WO2007056387A2 (en) | 2007-05-18 |
AU2006311601A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1948150A4 (en) | 2010-04-14 |
US20090221652A1 (en) | 2009-09-03 |
CA2628506A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1948150A2 (en) | 2008-07-30 |
US20070167525A1 (en) | 2007-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20080086442A (ko) | 메트포민 및 메글리티나이드의 화합물 | |
JP6066144B2 (ja) | 併用医薬 | |
CN103338760B (zh) | 保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗 | |
AU2005299808B2 (en) | Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin | |
KR20170136018A (ko) | Dpp-iv 억제제의 용도 | |
Gallwitz | Sitagliptin with metformin: profile of a combination for the treatment of type 2 diabetes | |
US11291658B2 (en) | Use of gaboxadol in the treatment of diabetes and related conditions | |
TWI327468B (en) | Pharmaceutical composition | |
US20220409598A1 (en) | Method of controlling blood sugar level and treatment of diabetes and related conditions | |
MX2008005957A (en) | Combinations of metformin and meglitinide | |
WO2024055932A1 (zh) | 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途 | |
RU2706706C1 (ru) | Пероральная осмотическая фармацевтическая композиция вилдаглиптина | |
CN101340903A (zh) | 二甲双胍和氯茴苯酸类的组合 | |
Gallwitz | Sitagliptin and Metformin in Fixed Dose Combination: The Emerging Evidence of its Therapeutic Impact in Type 2 Diabetes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |