JP2009537478A - レパグリニドとメトホルミンを含む錠剤配合物 - Google Patents
レパグリニドとメトホルミンを含む錠剤配合物 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 なし
Description
レパグリニドとメトホルミンとの組合せ治療は、I型糖尿病とII型糖尿病の治療において相乗的な治療効果を示すと期待される。臨床データの量が増加することによってこの仮説が支持されるようになるに従い、活性成分としてレパグリニドとメトホルミンとを含む多剤混合薬に対する要望が増加している。
従って、本発明の目的は、レパグリニドとメトホルミンとを含む多剤混合薬であって、該混合薬が迅速な溶解及び即時の医薬放出プロフィールを示し、かつ適切な安定性をも併せ持つ医薬を提供することであった。
一般的に、即時の放出を意図する多剤混合薬は、粉末の混合物を製造することにより、又は該2種の活性成分を必要な賦形剤と共に共造粒することにより調製され、この場合通常は対応する単一の医薬の調製における基本的な配合が維持され、かつ第2の医薬成分が単に添加される。
レパグリニドとメトホルミンとの組合せに関してこのやり方が実行可能ではなかったのは、メトホルミンの量をレパグリニドよりきわめて多量としなければならなかったこと、及び溶解性に差があったことによる。
特にこの組合せに伴う課題は、各活性化合物がそれぞれ個別に投与された場合の活性と組合せの各活性化合物の活性が生物学的に同等であることを確保することであり、この場合レパグリニドが有する生物薬剤学的な問題及び両活性化合物の物理的及び化学的性質の相違は考慮に入れない。
実質的に非晶質のレパグリニドを、当業者に知られている適切な方法、例えば水性溶液を凍結乾燥し、流動床中で担体粒子を被覆し、かつシュガーペレット又は他の単体上への溶媒の堆積(solvent deposition)によって製造することができる。しかしながら、好ましくは、実質的に非晶質のレパグリニドは、以下に記載する特定の噴霧乾燥法によって製造される。
d10: ≦20μm、好ましくは2〜10μm
d50: 5〜100μm、好ましくは10〜50μm
d90: 20〜150μm、好ましくは40〜100μm
0〜10質量%、好ましくは0.1〜5質量%の滑沢剤;
0〜10質量%、好ましくは1〜5質量%の流動性制御剤;
0〜10質量%、好ましくは0〜0.5質量%の着色剤。
(a)流動床造粒法を使用して、レパグリニドとメトホルミンの混合物を結合剤の溶液と共に造粒及び乾燥して、顆粒を調製する工程、
(b)工程(a)で得られた顆粒を充填剤及び崩壊剤と共に混合する工程
(c)工程(b)で得られた混合物を他の賦形剤及び/又は補助剤と共にブレンドする工程、及び
(d)工程(c)で得られた生成物を圧縮して医薬用の錠剤とする工程。
適切な乾式結合剤は、例えばセルロース粉末及び微結晶セルロースである。湿式造粒結合剤の特定の例は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(コポビドン)及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
乾式結合剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜20質量%、好ましくは3〜10質量%となるように選択する。
湿式造粒結合剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜10質量%、好ましくは1〜5質量%となるように選択する。
充填剤の総量は、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜95質量%、好ましくは20〜90質量%となるように選択される。
崩壊剤の総量は、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜50質量%、好ましくは1〜10質量%となるように選択される。
滑沢剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜10質量%、好ましくは0.1〜5質量%となるように選択する。
流動性制御剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜10質量%、好ましくは1〜5質量%となるように選択する。
着色剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して0〜10質量%、好ましくは0〜0.5質量%となるように選択する。
1.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 25.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 14.072mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 90.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 814.072mg
調製手順:
ポビドンK25を精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl及びレパグリニド倍散を適切な流動床造粒機(例えばWSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーニング機を使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びポラクリリンカリウムを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
1.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 37.5mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 14.072mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 60.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 796.572mg
調製手順は例1に従う。
2.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 25.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 78.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 816.144mg
調製手順は例1に従う。
2.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 37.5mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 48.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 798.644mg
調製手順は例1に従う。
4.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 25.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 56.288mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 54.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 820.288mg
調製手順は例1に従う。
4.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 25.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 56.288mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 90.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 856.288mg
調製手順は例1に従う。
1.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 14.072mg
Na−カルボキシメチルセルロース 25.0mg
微結晶セルロース 75.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 636.072mg
調製手順:
ポビドンK25を精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl及びレパグリニド倍散を適切な流動床造粒機(例えばWSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びNa−カルボキシメチルセルロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
Na−カルボキシメチルセルロース 25.0mg
微結晶セルロース 75.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 650.144mg
調製手順は例7に従う。
3.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 42.216mg
Na−カルボキシメチルセルロース 25.0mg
微結晶セルロース 75.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 664.216mg
調製手順は例7に従う。
1.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 20.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 14.072mg
Na−カルボキシメチルセルロース 25.0mg
微結晶セルロース 75.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 786.072mg
調製手順は例7に従う。
1.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 50.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 14.072mg
Na−カルボキシメチルセルロース 25.0mg
微結晶セルロース 75.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 816.072mg
調製手順は例7に従う。
1.0mgのレパグリニドと800mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 50.0mg
メトホルミンHCl 800.0mg
レパグリニド倍散 14.072mg
Na−カルボキシメチルセルロース 50.0mg
微結晶セルロース 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 1019.072mg
調製手順は例7に従う。
1.0mgのレパグリニドと800mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 50.0mg
メトホルミンHCl 800.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
Na−カルボキシメチルセルロース 50.0mg
微結晶セルロース 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 1033.144mg
調製手順は例7に従う。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
Na−カルボキシメチルセルロース 25.0mg
微結晶セルロース 75.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 650.144mg
調製手順:
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl及びレパグリニド倍散を適切な流動床造粒機(例えばWSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びNa−カルボキシメチルセルロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
クロスポビドン 25.0mg
微結晶セルロース 50.0mg
ラクトース 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 650.144mg
調製手順:
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl、レパグリニド倍散及びラクトースを適切な流動床造粒機(例えばWSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスポビドンを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
クロスカルメロース 25.0mg
微結晶セルロース 50.0mg
ラクトース 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 650.144mg
調製手順:
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl、レパグリニド倍散及びラクトースを適切な流動床造粒機(例えばWSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
クロスカルメロース 25.0mg
微結晶セルロース 50.0mg
マンニトール 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 650.144mg
調製手順:
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl、レパグリニド倍散及びマンニトールを適切な流動床造粒機(例えばWSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
クロスカルメロース 25.0mg
微結晶セルロース 50.0mg
リン酸カルシウム 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計 650.144mg
調製手順:
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた(造粒液)。メトホルミンHCl、レパグリニド倍散及びリン酸カルシウムを適切な流動床造粒機(WSG−5:Powrex Co.,Ltd.)に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約0.5mmの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した(最終混合物)。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
2.0mgのレパグリニドと500mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg
メトホルミンHCl 500.0mg
レパグリニド倍散 28.144mg
クロスカルメロース 25.0mg
微結晶セルロース 50.0mg
リン酸カルシウム 100.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 653.144mg
調製手順は例18に従う。
3.0mgのレパグリニドと650mgのメトホルミンとを含む錠剤:
ポビドンK25 25.0mg
メトホルミンHCl 650.0mg
レパグリニド倍散 42.216mg
ポラクリリンカリウム 30.0mg
微結晶セルロース 70.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
合計 822.216mg
調製手順は例1に従う。
Claims (41)
- 崩壊性錠剤マトリックス中にレパグリニドとメトホルミンとを含む医薬用の錠剤。
- 少なくとも90%が実質的に非晶質の形態にあるレパグリニドを含む、請求項1に記載の錠剤。
- レパグリニドが0.1〜20mg、より好ましくは0.5〜10.0mgの量で存在する、請求項1に記載の錠剤。
- メトホルミンが特定の粒径分布を有するその塩酸塩の形態にある、請求項1又は2に記載の錠剤。
- 塩酸メトホルミンの粒径分布が
d10: ≦20μm、好ましくは2〜10μm
d50: 5〜100μm、好ましくは10〜50μm
d90: 20〜150μm、好ましくは40〜100μm
である、請求項4に記載の錠剤。 - 塩酸メトホルミンが100〜3000mg、より好ましくは200〜1000mgの量で存在する、請求項4に記載の錠剤。
- 崩壊性錠剤マトリックスが即時放出特性を有する、請求項1に記載の錠剤。
- 溶解性錠剤マトリックスが結合剤、充填剤、崩壊剤及び任意に他の賦形剤及び/又は補助剤を含む、請求項1に記載の錠剤。
- 結合剤が乾式結合剤の群及び/又は湿式造粒結合剤の群から選択される、請求項8に記載の錠剤。
- 乾式結合剤が0〜20質量%、好ましくは3〜10質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 湿式造粒結合剤が0〜10質量%、好ましくは1〜5質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 乾式結合剤がセルロース粉末及び微結晶セルロースから選択される、請求項9に記載の錠剤。
- 湿式造粒径合剤がコーンスターチ、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(コポビドン)及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項9に記載の錠剤。
- 充填剤が無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、微結晶セルロース及びラクトース一水化物から選択される、請求項8に記載の錠剤。
- 充填剤が0〜95質量%、好ましくは20〜90質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチから選択される、請求項8に記載の錠剤。
- 崩壊剤が0〜50質量%、好ましくは1〜10質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 他の賦形剤及び補助剤が希釈剤、担体、滑沢剤、流動性制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、pH調節剤、界面活性剤及び乳化剤、並びにこれらの賦形剤及び/又は補助剤の2種以上の混合物から選択される、請求項8に記載の錠剤。
- 滑沢剤が0〜10質量%、好ましくは0.1〜5質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 流動性制御剤が0〜10質量%、好ましくは1〜5質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 着色剤が0〜10質量%、好ましくは0〜0.5質量%の量で存在する、請求項8に記載の錠剤。
- 防湿性のパッケージ材料、例えばアルミニウムフォイルのブリスターパック、又はポリエチレン管及びHDPEビンにパッケージされた請求項1に記載の錠剤。
- I型糖尿病及びII型糖尿病から成る群から選択される症状を治療する、請求項1に記載の錠剤の製造方法。
- (a)流動床造粒法を使用して、レパグリニドとメトホルミンの混合物を結合剤の溶液と共に造粒及び乾燥して顆粒を調製する工程、
(b)工程(a)で得られた顆粒を充填剤及び崩壊剤と共に混合する工程、
(c)工程(b)で得られた混合物を他の賦形剤及び/又は補助剤と共にブレンドする工程、及び
(d)工程(c)で得られた生成物を圧縮して医薬用の錠剤とする工程
を含む、請求項1に記載の医薬用の錠剤を製造する方法。 - 工程(a)においてレパグリニドが噴霧乾燥した顆粒の形態において、又は活性倍散の形態において使用される、請求項24に記載の方法。
- 工程(a)において、メトホルミンが請求項5に規定する特定の粒径分布を有するその塩酸塩の形態で使用される、請求項24に記載の方法。
- 結合剤が乾式結合剤及び/又は湿式造粒結合剤から成る群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 乾式結合剤がセルロース粉末及び微結晶セルロースから成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 乾式結合剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して0〜20質量%、好ましくは3〜10質量%となるように選択される、請求項27に記載の方法。
- 湿式造粒結合剤がコーンスターチ、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(コポビドン)及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 湿式造粒結合剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して0〜10質量%、好ましくは1〜5質量%となるように選択される、請求項27に記載の方法。
- 結合剤が精製水又は極性有機溶媒に溶解される、請求項24に記載の方法。
- 極性有機溶媒がエタノール又はイソプロパノールである、請求項24に記載の方法。
- 結合剤の溶液が0.1〜30質量%の濃度を有する、請求項24に記載の方法。
- 工程(a)において顆粒の水分含量が乾燥後に0.1〜1.5%であるように制御される、請求項24に記載の方法。
- 工程(b)における充填剤が無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、微結晶セルロース及びラクトース一水化物から成る群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 充填剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して0〜95質量%、好ましくは20〜90質量%となるように選択される、請求項36に記載の方法。
- 工程(b)における崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチから成る群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 崩壊剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して0〜50質量%、好ましくは1〜10質量%となるように選択される、請求項38に記載の方法。
- 工程(c)における他の賦形剤及び/又は補助剤が担体、滑沢剤、流動性制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、pH調節剤、界面活性剤及び乳化剤から成る群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 工程(d)において錠剤の硬度が20N〜300Nとなるように制御される、請求項24に記載の方法。
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