KR20080074214A - 락탐 화합물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 억제제 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 11-β 하이드록실 스테로이드 디하이드로게나제 타입 1의 발현 또는 활성과 관련된 각종 질환의 치료에 유용할 수 있다.
락탐 화합물, 11-β 하이드록실 스테로이드 디하이드로게나제 타입 1, 코르티솔, 코르티손

Description

락탐 화합물 및 이를 사용하는 방법{Lactam compounds and methods of using the same}
본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11βHSDl) 조절제, 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 성장, 신경생물학, 감염, 혈압 및 대사작용을 포함하는, 적혈구 과다증의 생물학적 진행을 조절하는 능력이 있는 스테로이드 호르몬이다. 사람의 경우, 주로 내생적으로 생성되는 글루코코르티코이드는 코르티솔이다. 핵 호르몬 수용체 집단을 구성하는 2개의 구성원인, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 미네랄코르티코이드 수용체(MR)는 생체내에서 코르티솔 기능의 중요한 매개체이다. 이들 수용체는 DNA-결합 아연 핑거 도메인(zinc finger domains) 및 전사 활성화 도메인을 통해 전사를 직접 조절하는 능력을 갖고 있다. 그러나, 이러한 기능은, 리간드(코르티솔)에 먼저 결합되는 수용체에 좌우되며; 이로 인해 이러한 수용체는 종종 '리간드-의존형 전사 인자'로 불린다.
코르티솔은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축으로 불리는 단기 신경내분비 피 드백 회로의 조절하에 부신 피질의 속상대(zona fasciculate)에서 합성된다. 코르티솔의 부신 생성은 뇌하수체 전엽에 의해 생성 및 분비되는 인자인 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 조절하에 진행된다. 뇌하수체 전엽에서의 ACTH의 생성은 그 자체가 매우 조절되는데, 이는 시상하부의 뇌실옆핵에 의해 생성되는 부신피질자극 분비 호르몬(CRH)에 의해 조절된다. HPA 축은 혈중 코르티솔 농도를 제한된 범위로 유지하는 기능을 하는데, 최대 일조시 또는 스트레스 기간 동안 점진적인 진행은 뇌하수체 전엽에서의 ACTH 생성 및 시상하부에서의 CRH 생성을 억제하기 위한 코르티솔의 능력으로 인해 네가티브 피드백 루프에 의해 급격히 감소된다.
글루코코르티코이드 제한을 조절할 때 HPA 축의 중요성은 과도하거나 결핍된 분비 또는 작용에 의한 이러한 항상성의 붕괴로 인해 각각 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome) 또는 애디슨병(Addison's disease)이 발생한다는 사실로부터 입증된다[참조: Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524]. 흥미롭게도, 쿠싱 증후군 환자의 표현형(phenotype)은 복부 비만, 당 내인성, 인슐린 저항증, 고혈압 및 고지혈증을 포함하는 리벤 대사 증후군(Reaven's metabolic syndrome)(증후군 X 또는 인슐린 저항증 증후군으로도 알려져 있음)과 매우 유사하다[참조: Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131]. 그러나, 역설적으로, 혈중 글루코코르티코이드 농도는 통상적으로 대사 증후군 환자의 경우 정상이다.
수십년 동안, 글루코코르티코이드 작용의 주 결정요인은 3가지 주요 인자들 로 제한되는 것으로 간주되었다: 1) 글루코코르티코이드의 혈중 농도(HPA 축에 의해 주로 작동됨), 2) 순환시 글루코코르티코이드의 단백질 결합(95% 이상) 및 3) 표적 조직 내의 세포내 수용체 밀도. 최근에, 글루코코르티코이드 기능의 네번째 결정요인이 확인되었다: 조질-특이적 예비-수용체 대사작용. 효소 11-β 하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11βHSDl) 및 11-β 하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 2(11βHSD2)는 활성 코르티솔(설치류 내의 코르티코스테론) 및 비활성 코르티손(설치류 내의 11-데하이드로코르티코스테론)의 상호전환을 촉진시킨다. 11βHSDl은 불활성 코르티손으로부터 코르티솔의 활성화를 촉진시키는 NADPH-의존형 리덕타제로 알려져 있으며[참조: Low et al. (1994) J. MoI. Endocrin. 13: 167-174]; 반대로, llβHSD2는 코르티솔의 코르티손으로의 비활성화를 촉진시키는 NAD-의존형 데하이드로게나제이다[참조: Albiston et al. (1994) MoI. Cell. Endocrin. 105: Rl 1-R17]. 이들 효소의 활성은, 유전자 내의 돌연변이가 인체 질환을 유발한다는 사실에 의해 명백한 바와 같이, 글루코코르티코이드 생물학에 크게 영향을 미친다. 예를 들면, 11βHSD2는 알도스테론-민감성 조직, 예를 들면, 원위 네프론, 침샘 및 결장 점막에서 발현되며, 이의 코르티솔 데하이드로게나제 활성은 코르티솔의 금지된 점유로부터의 고유의 비-선택적 미네랄코르티코이드 수용체를 보호한다[참조: Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989]. 11βHSD2에서 돌연변이를 갖는 개체는 이러한 코르티솔-비활성화 활동이 불충분하며, 그 결과 명백한 미네랄코르티코이드 과다 증후군('SAME'로도 불림)을 나타내며, 고혈압, 저칼륨혈증 및 나트륨 저류를 특징으로 한다[참조: Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205]. 또한, 11βHSDl에서의 돌연변이, 동시-국부화된(co-localized) NADPH-생성 효소, 헥소스 6-포스페이트 데하이드로게나제(H6PD)로 인해 코르티손 리덕타제 결핍증[CRD로도 공지되어 있음; 참조: Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439]을 발생시킬 수 있다. CRD 환자는 실질적으로, 코르티솔 대사산물(테트라하이드로코르티솔)을 적게 함유하거나 함유하지 않는 코르티손 대사산물(테트라하이드로코르티손)로서 모든 글루코코르티코이드를 분비한다. 경구 코르티손을 사용하여 시도하였을 때, CRD 환자는 비정상적으로 낮은 혈장 코르티솔 농도를 나타낸다. 이들 개체는 ACTH-매개된 안드로겐 과다증(다모증, 생리 불순, 안드로겐과다혈증), 표현형 유사 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 나타낸다.
11βHSDl이 불활성의 혈중 코르티손으로부터 코르티솔을 재생시키는 능력을 갖는다면, 글루코코르티코이드 기능을 확대할 때 이의 역할에 상당히 주의한다. 11βHSDl은 대사적으로 상당히 중요한 간, 지방 및 골격근과 같은 조직을 포함하는 다수의 중요한 GR-풍부 조직에서 발현되어, 이로 인해 인슐린 기능의 글루코코르티코이드-매개된 길항작용의 조직-특이적 상승작용을 돕는 것이 요구된다. a) 후자에서 정상의 혈중 글루코코르티코이드와 함께 글루코코르티코이드 과다증(쿠싱 증후군)과 대사 증후군 간의 표현형 유사성 및 b) 11βHSDl이 조직-특이적 방식으로 불활성 코르티손으로부터 활성 코르티솔을 발생시키는 능력을 고려하여, 지방 조직 내의 11βHSDl의 증가된 활성으로부터 발생하는 증후군 X에서의 중심성 비만 및 관련된 대사성 합병증으로 인해 '장망(omentum)의 쿠싱 질환'이 발생한다[참조: Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213]. 실제로, 11βHSDl은 뚱뚱한 설치류 및 사람의 지방 조직에서 과조절되는 것으로 알려져 있다[참조: Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988].
이러한 의견은 마우스 형질전환 모델의 연구로부터 추가로 지지된다. 마우스의 aP2 프로모터의 대조군하에 11βHSDl의 아디포즈-특이적 과발현은 사람 대사 증후군을 상당히 암시하는 표현형을 발생시킨다[참조: Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 중요하게는, 이러한 표현형은 총 혈중 코르티코스테론의 증가없이도 발생하지만, 오히려 지방 저장소 내에서 코르티코스테론의 국부 생성에 의해 다소 발생된다. 이들 마우스에서 11βHSDl의 증가된 활성(2 내지 3배)은 사람의 비만에서 관찰된 것과 매우 유사하다[참조: Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421]. 이는 불활성 글루코코르티코이드의 활성 글루코코르티코이드로의 국소적 11βHSDl-매개된 전환이 전신 인슐린 민감도에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
이러한 자료를 기본으로 하여, 활성 글루코코르티코이드 농도에서 조직-특이적 결핍으로 인해, 11βHSDl의 손실이 인슐린 민감도 및 글루코스 내성을 증가시키는 것으로 예상할 수 있다. 이는, 사실상 균일한 재조합에 의해 생성된 11βHSDl- 결핍 마우스를 사용하여 연구에 나타낸 경우이다[참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938]. 이들 마우스는 11-케토 리덕타제 활성이 전혀 없는데, 이는 llβHSDl이 불활성 11-데하이드로코르티코스테론으로부터 활성 코르티코스테론을 발생시킬 수 있는 활성만을 암호화하여 확인한다. 11βHSDl-결핍 마우스는 식이 및 스트레스로 유발된 고혈당증에 내성이 있고, 간장 글루코오스신합성 효소(hepatic gluconeogenic enzymes)(PEPCK, G6P)의 유발을 감소시키며, 지방 내의 인슐린 민감도가 증가되며, 개선된 지질 프로파일을 나타내었다(감소된 트리글리세라이드 및 증가된 심장-보호 HDL). 또한, 이들 동물은 고지방 식이에 의해 유발된 비만에 내성을 나타낸다. 또한, 11-데하이드로코르티코스테론으로 세포내 코르티코스테론을 불활성화시키는 11-β데하이드로게나제 효소, l1βHSD2의 지방-조직 과발현은, 고지방 식이로 인한 체중 증가를 유사하게 감소시키고, 글루코스 내성을 개선시키며, 인슐린 민감도를 높인다. 결론을 내리면, 이들 형질변환 마우스 연구로 간장 및 말초 인슐린 민감도 조절시 글루코코르티코이드의 국소적 재활성화에 대한 역할을 확인하고, 11βHSDl 활성의 억제가 비만, 인슐린 저항증, 고혈당증 및 고지혈증을 포함하는 다수의 글루코코르티코이드-관련 질환을 치료하는데 유익함을 입증 할 수 있음을 시사한다.
이러한 가설을 지지하는 자료는 간행되어 왔었다. 최근에, 11βHSDl이 사람의 중심형 비만의 병인 및 대사 증후군의 출현에서 역할을 하는 것으로 보고되었다. 11βHSDl 유전자의 증가된 발현은 뚱뚱한 여성의 대사성 이상과 관련되며, 이 러한 유전자의 증가된 발현은 뚱뚱한 개체의 지방 조직에서 코르티손의 코르티솔로의 국부 전환을 증가시키는데 기여하는 것으로 예상된다[참조: Engeli, et al, (2004) Obes. Res. 12: 9-17].
신규한 부류의 11βHSDl 억제제, 아릴설폰아미도티아졸은 간장 인슐린 민감도를 개선시키고 마우스의 고혈당 균주에서 혈액 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762]. 또한, 최근에 llβHSDl의 이러한 선택적인 억제제가 유전적으로 당뇨병이 있는 뚱뚱한 마우스가 고혈당증을 앓는 것을 개선시킬 수 있다고 보고되었다. 구조적으로 별개의 일련의 화합물, 아다만틸 트리아졸을 사용한 자료[참조: Hermanowski-Vosatka et al. (2005) J. Exp. Med. 202: 517-527]는 또한 인슐린 저항증 및 당뇨병을 앓는 설치류 모델에서 효율을 나타내고, 아테롬성 동맥 경화증을 앓는 마우스 모델에서의 효율을 추가로 나타내어, 설치류 혈관 벽에서 코르티코스테론의 국부적 효과를 시사한다. 따라서, llβHSDl은 대사 증후군을 치료하기 위한 유망한 약제학적 표적이다[참조: Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62].
A. 비만 및 대사 증후군
상기한 바와 같이, 상기의 다수의 증거는 11βHSDl 활성의 억제가 비만 및/또는 당 내인성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고혈압, 고지혈증 및/또는 아테롬성 동맥 경화증/관상동맥 질환을 포함하는 대사 증후군 총체의 양상과 싸우는데 효과적 일 수 있음을 시사한다. 글루코코르티코이드는 인슐린 작용의 공지된 길항제이며, 세포내 코르티손의 코르티솔로의 전환을 억제함으로써 국부 글루코코르티코이드에서의 감소는 간장 및/또는 말초 인슐린 민감도를 증가시키고 잠재적으로 내장 비만을 감소시킬 것이다. 상기한 바와 같이, 11βHSDl 특정유전자 파괴 마우스(knockout mice)는 고혈당증에 내성이 있으며, 중요 간장 글루코신생합성 효소가 약하게 유발되고, 지방 내의 인슐린 민감도가 상당히 증가하였으며, 지질 프로파일이 개선되었다. 또한, 이들 동물들은 고지방 식이로 유발된 비만에 내성이 있음을 나타내었다[참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diates 53: 931-938]. 다수의 화학적 토대를 사용한 생체내에서 약리학 연구는 인슐린 저항증, 당 내인성, 이상지질혈증, 고혈압 및 아테롬성 동맥 경화증을 조절할 때 11βHSDl이 중요한 역할을 함을 확인하였다. 따라서, 11βHSDl의 억제는 간, 지방, 골격근 및 심장에 다수의 유익한 효과를 가지며, 특히 대사 증후군, 비만 및/또는 관상동맥 질환의 요소를 완화시키는 것과 관련될 것으로 예상된다.
B. 췌장 기능
글루코코르티코이드는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 글루코스-자극에 의한 분비를 억제하는 것으로 공지되어 있다[참조: Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560]. 쿠싱 증후군과 당뇨병 둘 다를 앓는 주커(Zucker) fa/fa 쥐에서, 글루코스-자극에 의한 인슐린 분비가 상당히 감소된다[참조: Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504]. llβHSDl mRNA 및 활성이 ob/ob 마우스의 췌장의 도세포에서 보고되었고, 카벤옥솔론, 11βHSDl 억제제를 사용한 이러한 활성의 억제는 글루코스-자극에 의한 인슐린 분비를 개선시키다[참조: Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844]. 따라서, 11βHSDl의 억제는 글루코스-자극에 의한 인슐린 분비의 증가 및 췌장 β-세포 대상부전을 약화시키기 위한 잠재력을 포함하여, 췌장에 유리한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
C. 인지 및 치매
경증 인지 장애는 근본적으로 치매의 진행과 관련될 수 있는 일반적은 노화의 특징이다. 늙은 동물과 사람 둘 다에서, 일반적인 인지 기능에서의 개인간 차이는 글루코코르티코이드로의 장시간 노출시 변화성과 관련된다[참조: Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73]. 또한, 특정 뇌 하부 영역에서 과량의 글루코코르티코이드에 만성 노출로 인해 발생한 HPA 축의 조절장애는 인지 기능의 저하에 기인한다고 제안하였다[참조: McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216]. llβHSDl은 뇌에 풍부하며, 해마, 전두 피질 및 소뇌를 포함하는 다수의 하부영역에서 발현된다[참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101(17): 6734-6739]. 11βHSDl 억제제 카벤옥솔론을 사용한 일차 해마 세포의 치료는 흥분성 아미노산 신경독성의 글루코코르티코이드-매개된 악화로부터 세포를 보호한다[참조: Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70]. 또한, 11βHSDl-결핍 마우스는 노화와 관련된 글루코코르티코이드-관련된 해마 기능 장애로부터 보호된다[참조: Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721]. 두개의 무작위 이중 맹검법, 위약-대조 교차 연구에서, 카벤옥솔론의 투여로 언어 유창성과 언어 기억력이 개선되었다[참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101(17): 6734-6739]. 따라서, llβHSDl의 억제는 뇌에서 글루코코르티코이드로의 노출을 감소시키고, 유독한 글루코코르티코이드에 대한 보호는 인지 장애, 치매 및/또는 우울증을 포함하는 신경 기능에 영향을 미친다.
D. 안내압(Intra-ocular pressure)
글루코코르티코이드는 임상 안과학에서 광범위한 범위의 조건에 대해 통상적이며 계통적으로 사용될 수 있다. 이러한 치료법이 갖는 하나의 특별한 합병증은 코르티코스테로이드에 의한 녹내장이다. 이 질환은 안내압(IOP)이 상당히 증가한다는 것이 특징이다. 이의 가장 진행된 미치료 형태의 경우, IOP는 부분적인 시력 상실을 유발하여 결국 맹목이 된다. IOP는 수양액(aqueous humour) 생성과 배액 간의 관계에 의해 발생된다. 수양액 생성은 비-착색 망막 세포(NPE)에서 발생하며, 이의 배액은 섬유주의 세포를 통과한다. 11βHSDl은 NPE 세포에 집중되어 있으며[참조: Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042], 이의 기능은 이들 세포 내에서 글루코코르티코이드 활성의 확대와 관련된다. 이러한 견해는 유리 코르티솔 농도가 수양액 내의 코르티손의 농도를 크게 상회(14:1 비)하는 것을 관찰함으로써 확인하였다. 안구 내의 11βHSDl의 기능적 중요성은 건강한 지원자 에게 억제제 카벤옥솔론을 사용하여 평가하였다[참조: Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042]. 카벤옥솔론 처리 7일 후에, IOP는 18%까지 감소하였다. 따라서, 안구 내의 llβHSDl의 억제는 녹내장 및 기타시각 장애 치료에 유리한 영향을 미치면서 국부 글루코코르티코이드 농도 및 IOP를 감소시킬 것으로 예상된다.
E. 고혈압
지방세포에 의해 고혈압을 일으키는 물질, 예를 들면, 렙틴 및 안지오텐시노겐은 비만-관련 고혈압의 병인과 관련되는 것으로 제안되어 왔다[참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738]. aP2-11βHSDl 형질전환 마우스에서 과량 분비되는 렙틴[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]은 혈압 조절하는 것을 포함하여 각종 교감 신경계 경로를 활성화시킬 수 있다[참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154]. 또한, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 혈압의 주 결정요소인 것으로 밝혀졌다[참조: Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291]. 간 조직과 지방 조직에 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌의 중요한 기질이며, RAS를 활성화시킨다. 혈장 안지오텐시노겐 농도는 안지오텐신 II 및 알도스테론에서와 같이 aP2-11βHSDl 형질전환 마우스에서 상당히 상승한다[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이러한 힘은 또한 aP2-11βHSDl 형질전환 마우스에서 관찰된 상승된 혈압을 유도한다. 이들 마우스에 안지오텐신 II 수용체 길항제를 적게 투여하여 치료하여 고혈압을 없앤다[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이러한 자료는 지방 조직 및 간에서 국부 글루코코르티코이드 재활성화의 중요성을 입증하고, 고혈압이 11βHSDl 활성에 의해 유발 또는 악화될 수 있음을 시사한다. 따라서, 11βHSDl의 억제 및 지방 및/또는 간장 글루코코르티코이드 농도의 감소가 고혈압 및 고혈압-관련 심혈관 장애에 유리한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
F. 골 질환
글루코코르티코이드는 골격 조직에 불리한 영향을 미칠 수 있다. 심지어 적당한 글루코코르티코이드로의 연속 노출로 인해 골다공증이 발생될 수 있고[참조: Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447], 골절 위험이 증가할 수 있다. 시험관내 실험으로 글루코코르티코이드가 골-흡수 세포(파골 세포로도 공지되어 있음)와 골 형성 세포(조골 세포) 둘 다에 불리한 영향을 미침을 확인한다. 11βHSDl은 파골 세포와 조골 세포의 혼합물과 같이 사람 제1 조골 세포 및 성인 골 세포의 배양액에 존재한다고 알려져 있고[참조: Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381], 11βHSDl 억제제 카벤옥솔론은 글루코코르티코이드가 골 결절 형성에 부정적인 영향을 미치는 것이 감소된다고 알려져 있다[참조: Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125]. 따라서, 11βHSDl의 억제는, 골다공증을 포함하는 각종 골 질환 형태에 유리한 영향을 미치면서, 조골 세포와 파골 세포 내의 국부 글루코코르티코이드 농도를 감소시킬 것으로 예상된다.
작은 분자의 11βHSDl 억제제는 상기한 바와 같은 11βHSDl-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위해 현재 개발중이다. 예를 들면, 특정 아미드계 억제제가 제WO 2004/089470호, 제WO 2004/089896호, 제WO 2004/056745호 및 제WO 2004/065351호에 기재되어 있다. 기타 아미드계 억제제가 미국 특허 제2005/0282858호, 제2005/0288317호, 제2005/0288329, 제2005/0288338호 및 제2006/0004049호에 기재되어 있다. 11βHSDl의 길항제는 또한 사람 임상 시험으로 평가하였다[참조: Kurukulasuriya , et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53].
글루코코르티코이드-관련 질환, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지혈증, 2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 안드로겐 과다증(다모증, 생리 불순, 안드로겐과다혈증) 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)에서 11βHSDl의 역할을 나타내는 실험 데이타의 관점에서, 11βHSDl 농도에서 글루코코르티코이드 신호 전달을 조절함으로써 이들 대사 경로의 증가 또는 억제를 목적으로 하는 치료제가 바람직하다.
또한, MR이 동일한 친화도로 알도스테론(이의 천연 리간드) 및 코르티솔에 결합하기 때문에, 11βHSDl(코르티손/코르티솔에 결합함)의 활성 자리와 상호작용하도록 고안된 화합물은 또한 MR과 상호작용하며 길항제로서 작용할 수도 있다. MR이 심장 마비, 고혈압, 및 아테롬성 동맥 경화증, 동맥경화증, 관상동맥 질환, 혈전증, 협심증, 말초 혈관 질환, 혈관 벽 손상 및 발작을 포함하는 관련 질환과 관련되기 때문에, MR 길항제가 바람직할 수 있으며, 복잡한 심혈관, 신장, 및 이상지질혈증 또는 고지단백혈증, 당뇨성 이상지질혈증, 복합 이상지질혈증, 고콜레스 테롤혈증, 고중성지방혈증을 포함하는 지질 대사작용 질환 뿐만 아니라, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 인슐린 저항증과 관련된 질환을 포함하는 염증 질환, 및 일반적인 알도스테론-관련된 표적-기간 손상 치료에 유용할 수도 있다.
본원에서 입증된 바와 같이, 11βHSDl을 표적으로 하는 신규한 개선 약물이 지속적으로 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 기타 요구를 충족시키는데 도움이 된다.
발명의 요지
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112008048492650-PCT00001
상기 화학식 I에서,
각 구성원은 하기에 정의된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제하적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 11βHSDl을 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴으로써 llβHSDl을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 11βHSDl을 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴으로써 11βHSDl을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴으로서 세포 내의 코르티손의 코르티솔로의 전환을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴으로서 세포 내의 코르티솔의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 11βHDSl의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료법에 사용하기 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008048492650-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Cy는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되며,
L은 존재하지 않거나, (CR12R13)q, (CR12R13)qlO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlS(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2이며,
Q는 -(CR1R2)m-A이고,
A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되며,
E는 -(CR3aR3b)nl-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO- 또는 화학식 화학식
Figure 112008048492650-PCT00003
의 그룹이며,
D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR15로부터 독립적으로 선택되고,
R1, R2 및 R2a는 H 및 C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되며,
R3a 및 R3b는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
R3c는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 CO-(C1 -4 알킬)이며,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(0)0Rb', S(O)Ra', S(0)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R14에 의해 임의로 치환되거나,
R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
R6과 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
R4와 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
R6과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
R4와 R9는 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
R4와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
R6과 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
R9와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하고,
R12 및 R13은 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', 0C(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', S(0)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 및 S(0)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택되며,
R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', 0C(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고,
R15는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra", SRa ", C(0)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc "Rd", NRc "C(0)Rd", NRc "C(O)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 또는 S(O)2NRc "Rd"이며,
W, W' 및 W"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 또는 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
X, X' 및 X"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
Y, Y' 및 Y"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(0)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W-X-Y-Z 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
여기서, -W-X-Y-Z는 H가 아니고,
여기서, -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니며,
여기서, -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고,
Ra, Ra' 및 Ra"는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되며,
Rb, Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고,
Rc 및 Rd는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
Rc'와 Rd'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
Rc "와 Rd"는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
Rc " 및 Rd"는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
Re 및 Rf는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
Ri는 H, CN 또는 NO2이며,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n1은 1, 2, 3 또는 4이며,
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 0, 1 또는 2이며,
q는 1, 2 또는 3이고,
ql은 0, 1 또는 2이며,
q2는 0, 1 또는 2이고,
r은 1 또는 2이다.
일부 양태에서, Q가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH에 의해 치환된 사이클로알킬이 아니라면, L은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CHOH 또는 CH2CO이 아니다.
일부 양태에서, E가 C0NR3c이고 m이 1이라면, A는 임의로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
일부 양태에서, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z(여기서, W는 O이거나 존재하지 않고, X는 존재하지 않으며, Y는 존재하지 않는다)로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 티아졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴로서, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1 ,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORd, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 C00Ra에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬 또는 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 CN에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z(여기서, W는 O 또는 존재하지 않고, X는 존재하지 않으며, Y는 존재하지 않는다)에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딘, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딘, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐이고, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 사이클로헥실 또는 피페리디닐이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, L은 존재하지 않는다.
일부 양태에서, L은 (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2이다.
일부 양태에서, L은 (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2이다.
일부 양태에서, L은 S, SO 또는 SO2이다.
일부 양태에서, L은 SO2이다.
일부 양태에서, L은 CO이다.
일부 양태에서, Q는 A이다(즉, m은 0이다).
일부 양태에서, Q는 -(CR1R2)m- A이고, m은 1, 2 또는 3이다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'(여기서, 여기서, W'는 O 또는 존재하지 않고, X'는 존재하지 않으며, Y'는 존재하지 않는다)에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1 또는 2개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1 -4 알킬, -0-헤테로아릴, -(C1-4 알킬)-OH, -(C1 -4 알킬)-CN, COORa, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬로서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1 -4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1 -4 알킬)-OH, -(C1 -4 알킬)-CN, COORa, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1 -4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1 -4 알킬)-OH, -(C1 -4 알킬)-CN, COORa, C(0)NRcRd 또는 NRcC(0)0Ra에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, -O-헤테로아릴 또는 -(C1 -4 알킬)-OH에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, A는 4-위치 하나 이상의 -W'-X'-Y'-Z'에 의해 4-위치에서 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, A는 하나 이상의 OH, CN 또는 -O-X'-Y'-Z'에 의해 4-위치에서 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, A는 1개 또는 2개의 OH에 의해 4-위치에서 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, A는 1개의 OH에 의해 4-위치에서 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환되며, 여기서, 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z' 중의 2개는 동일한 원자에 결합하며, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, A는 피리딜, 피리니디닐, 트리아지닐, 푸라닐 티아졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 ORa, SRa, 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, E는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
일부 양태에서, E는 에틸렌이다.
일부 양태에서, E는 화학식
Figure 112008048492650-PCT00004
의 그룹이다.
일부 양태에서, D1, D2, D3 및 D4는 각각 CR15이다.
일부 양태에서, D1, D2, D3 및 D4 중의 하나 또는 두개는 N이다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 R14에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', ORb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C1 -10 할로알킬이다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 H이다.
일부 양태에서, R3a 및 R3b는 각각 H이다.
일부 양태에서, R2a는 H이다.
일부 양태에서, r은 1이다.
일부 양태에서, r은 2이다.
일부 양태에서, ql과 q2의 합은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, ql과 q2의 합은 0이다.
일부 양태에서, ql과 q2의 합은 1이다.
일부 양태에서, R12 및 R13은 각각 H이다.
일부 양태에서, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 C1 -4 알킬이다.
일부 양태에서, nl은 2이다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 -NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z, -NReC(O)-Z, -CO-Z, -SO-Z, -SO2-Z, -SONRe-Z, -NReCONRf-Z, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C2 -8 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로서, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 -NHC(O)O-C1 -4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알키닐, -C(O)O-C1 -4 알킬, -NHC(O)-C1 -4 알킬, -NHC(O)-C3 -9 사이클로알킬, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, -NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z, -NReC(O)-Z 또는 아릴이고, 여기서, 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로 또는 C1 -4 할로알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, -NHC(O)O-(C1 -4 알킬), -NHC(O)O-(C1 -4 알키닐), -C(O)O-(C1 -4 알킬), -NHC(O)-(C1 -4 알킬), -NHC(O)-(C3 -9 사이클로알킬) 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 할로 또는 C1 -4 할로알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 C00Ra에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[l,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥사피페리디닐 또는 2-옥소-[l,3]옥사진아닐이고, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[l,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 또는 2-옥소-[l,3]옥사진아닐은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, CN, C1 -4 알킬, 페닐, 피리딜, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 할로알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 퀴놀리닐로서, 여기서, 각각의 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐은 1개, 2개 또는 3개의 할로, CN, C1 -4 알킬, 페닐, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 할로알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-Z', -C(O)-Z' 또는 -C(O)O-Z'이고, 여기서, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(0)0Ra, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치횐된다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1-4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1 -4 알킬)-CN, COORa, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa이다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, CN, NRcC(O)Rd 또는 NReS(O)2Rb이다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1 -6 알킬, -O- 헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'이다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1 -6 알킬, -O- 헤테로아릴 또는 -C(O)O-C1 -4 알킬이다.
일부 양태에서, 각각의 -W"-X"-Y"-Z"는 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, NReS(0)2Rb, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로서, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(0)2NRcRd에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W"-X"-Y"-Z"는 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로서, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(0)2NRcRd에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W"-X"-Y"-Z"는 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(0)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물을 포함한다:
Figure 112008048492650-PCT00005
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물을 포함한다:
Figure 112008048492650-PCT00006
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, L이 존재하지 않거나, SO2 또는 CO2인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, L이 존재하지 않고, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 할로알킬인 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 추가의 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H이다. 추가의 양태에서, A는 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 갖는다:
Figure 112008048492650-PCT00007
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, L이 존재하지 않거나, SO2 또는 CO2인 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 추가의 양태에서, A는 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실이다. 추가의 양태에서, L은 존재하지 않으며, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 - W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된다.
본원 명세서의 다양한 부분에서 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로서 기술된다. 구체적으로는, 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별적 하위조합을 포함하고자 한다. 예를 들면, "C1 -6 알킬"이란 용어는 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 기술하기 위함이다.
추가로, 명료화를 위해서 개별적 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정한 특성들은 하나의 양태로 조합해서 제공될 수도 있다. 반대로, 간략화를 위해 하나의 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 다수의 특성들은 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합들에 의해 제공될 수도 있다.
본원 명세서의 다양한 부분에서, 연결 치환체가 기술되어 있다. 구체적으로 는, 각각의 연결 치환체가 앞뒤 둘 다로의 연결 치환체의 형성을 포함하기 위함이다. 예를 들면, -NR(CR'R")n-은 NR(CRR)n과 -(CR'R")nNR- 둘 다를 포함한다. 여기서, 당해 구조는 명백히 연결 그룹을 필요로 하고, 이러한 그룹에 대해 기재된 마쿠쉬 변형은 연결 그룹으로 이해된다. 예를 들면, 당해 구조가 연결 그룹(예: 화학식 I의 X)과 이러한 변형가능한 기재 "알킬"에 대해 마쿠쉬 그룹을 요구한다면, "알킬"은 연결 알킬렌 그룹을 나타내는 것으로 이해된다.
n이 정수인 "n-원"이라는 용어는 통상적으로 환-형성 원자의 수가 n인 잔기에서 환-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들면, 피페리디닐은 6-원의 헤테로사이클로알킬 환의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원의 사이클로알킬 그룹의 예이다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 그룹은 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개, 또는 1 내지 약 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 "알킬레닐"은 2가 알킬 연결 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐 등이 포함된다. "알케 닐레닐"이라는 용어는 2가 연결 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다. "알키닐레닐"이라는 용어는 2가 연결 알키닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬 그룹의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "아릴"은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합 환을 가짐) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 폐환 알킬, 알케닐및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합 환을 가짐) 그룹 뿐만 아니라 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보닐, 노르피닐, 노르카닐, 아다만틸 등이 포함된다. 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 환, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체에 융합된(즉, 이들과 함께 결합을 가짐) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기도 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 헤테로원자 환 구성원을 1개 이상 갖는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예: 2개, 3개 또는 4개의 융합 환을 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 제한됨이 없이 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤지미다졸릴, 인돌리닐 등이 포함된다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖고, 추가의 양태에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 환-형성 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"은 1개 이상의 환-형성 탄소원자가 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자인 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 갖는) 환 시스템 뿐만 아니라 스피로사이클을 포함할 수 있다. " 헤테로사이클로알킬" 그룹의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들면, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 환-형성 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 그룹을 의미한다. 할로알콕시 그룹의 예는 OCF3이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴옥시의 예는 피리딘-2-일옥시[즉, -O-(피리딘-2-일)]이다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬을 의미하며, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하며, "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로설파닐"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 황 그룹을 의미한다. 할로설파닐 그룹의 예에는 펜타할로설파닐 그룹, 예를 들면, SF5가 포함된다.
본원에서 사용되는 "아미노"는 NH2를 의미한다.
본원에서 사용되는 "알킬아미노"는 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 하나 이상의 입체 중심을 가짐). 달리 기재되지 않는 한, 에난티오머 및 디아스테레오머와 같은 모든 입체이성체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성을 들 수 있다. 올렌핀의 많은 기하학적 이성체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성체는 본 발명에 속한다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 기재되어 있고, 이성체의 혼합물 또는 분리된 이성체 형태로 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당해 분야에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법의 예는 광학 활성의 염-형성 유기 산인 키랄 분해 산을 사용한 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정법에 적합한 분해 시약은, 예를 들면, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산과 같은 광학 활성 산, 또는 β-캄포르설폰산과 같은 각종 광학 활성 캄포르설폰산이다. 분획 재결정화 방법에 적합한 다른 적합한 분할제는 α-메틸벤질아민의 입체이성체적으로 순수한 형태(예, S 및 R 형태 또는 디아스테레오머적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 광학 활성의 분리 시약(예: 디니트로벤조일페닐글리 신)으로 충전된 칼럼을 사용한 용출에 의해 수행될 수도 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 모든 토토머 형태를 포함한다. 토토머 형태로 인해 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합이 인접한 이중 결합으로 교체된다. 토토며 형태에는 화학식과 총 전하가 동일한 이성체성 양성자화 상태인 양성자성 토토머를 포함한다. 양성자성 토토머의 예에는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락탐 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸이 포함된다. 토토머 형태는 평형 상태이거나, 적합한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 무수물 및 비-용매화 형태를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 중간체 또는 최종 화합물에 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증을 갖지 않고, 합리적인 이익/위험 비율을 갖는, 사람과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 안전한 의학적 판단 범위에 속하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 존재하는 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 전환함으로써 개질되는 공지된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이로 제한되지는 않지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 전문이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Remington's pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of pharmaceutical Science, 66, 2(1977)]에서 찾을 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본원에서 사용되는 "프로드럭"은 포유동물 대상체에 투여시 활성 모 약물을 방출하는 공유 결 합된 임의의 담체를 의미한다. 프로드럭은 반복적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물에 개질이 개열되는 방식으로 화합물에 존재하는 관능성 그룹을 개질함으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은 하이드록실, 아미노, 설프하이릴 또는 카복실 그룹이 포유동물 대상체에 투여시 개열되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹 각각을 형성하는 임의의 그룹에 결합된 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 본 발명의 화합물의 알코올 및 아민 관능성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 전구 약물의 제조 및 사용은 전문이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기하는 방법을 당해 분야의 숙련가에 의해 인지되는 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 이의 변형 방법과 함께 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 다음의 일반적인 방법 및 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 사용되지만, 달리 언급하지 않는 한, 다른 공정 조건도 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라서 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 공정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기술된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광분석법(예: UV-가시선), 또는 질량 분석과 같은 분광학적 수단, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호와 연관될 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 본원에 이의 전문이 참조로서 인용된 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991].
본원에 기술된 방법의 반응을 적합한 용매 속에서 수행할 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 반응이 수행되는 온도에서 실질적으로 비반응성일 수 있는데, 즉, 온도는 용매의 냉각 온도 내지 용매의 비점의 범위일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기한 반응 경로 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 1에 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다. 시약(1-1)(X는 할로와 같은 이탈 그룹이다)을 적합한 용매(예: CH2Cl2) 속에서 임의로 염기(예: 디이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 아민(1-2)(또는 이의 염)과 반응시켜 목적하는 생성물(1-3)을 수득한다. 예로서, 염화설포닐(1-4)을 아민(1-2)과 반응시켜 설포닐 연결된 화합물(1-5)을 수득할 수 있다.
Figure 112008048492650-PCT00008
일련의 화학식 2-8의 스피로사이클릴 아민은 반응식 2에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. N-보호된 아민(2-1)[여기서, Prot는 아미노 보호 그룹, 예를 들면, t-부틸옥시카보닐(Boc)이다]을 용매[예: 테트라하이드로푸란(THF)] 속에서 저 온에서 염기(예: LDA)로 처리한 다음, l-브로모-3-메틸-2-부텐(2-2)을 첨가한다. 생성된 중간물질(2-3)을 오존으로 처리한 다음, 메틸 설파이드로 환원시켜 알데히드(2-4)를 수득할 수 있다. 아민(2-5)을 사용한 알데히드(2-4)의 환원성 아민화는 용매(예: 메탄올) 속에서 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)를 사용하여 수행할 수 있다. 이후, 아민화 생성물(2-6)을 염기(예: 이소프로필마그네슘 브로마이드)의 존재하에 폐환시켜 락탐(2-7)을 수득하고, 이는 Boc 그룹의 산성 개열시 목적하는 아민(2-8)을 HCl 염으로서 수득한다.
Figure 112008048492650-PCT00009
일련의 화학식 3-7의 아민은 반응식 3에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. Boc 보호된 에틸 에스테르(3-1)를 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 저온 에서 염기[예: 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)]로 처리한 다음, l-브로모-3-메틸-2-부텐을 첨가한다. 생성된 중간물질(3-2)을 오존으로 처리한 다음, 메틸 설파이드로 환원시켜 알데히드(3-3)를 수득할 수 있다. 아민(3-4)(여기서, Q1은, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다)을 사용한 알데히드(3-3)의 환원성 아민화는 용매(예: 메탄올) 속에서 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)를 사용하여 수행할 수 있다. 생성된 중간물질(3-5)을 염기(예: 이소프로필마그네슘 브로마이드)의 존재하에 폐환시켜 락탐(3-6)을 수득하고, 이는 Boc 그룹의 산성 개열시 목적하는 아민(3-7)을 HCl 염으로서 수득한다.
Figure 112008048492650-PCT00010
또는, 일련의 화학식 3A-1 내지 3A-7의 아민은 반응식 3A에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008048492650-PCT00011
일련의 피페리딘 유도체(4-4)는 반응식 4에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. 화합물(4-1)은, 예를 들면, 수성 에탄올 속에서 탄산암모늄과 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 사용하는 부허러-버그스 조건(Bucherer-Bergs conditions)하에 스피로하이단토인(4-2)으로 쉽게 전환시킬 수 있다. N,N-디메틸포름아미드(DMF) 속에서 탄산칼륨의 존재하에 1당량의 알킬 할라이드 QX(여기서, X는 할로와 같은 이탈 그룹이다)를 사용하여 화합물(4-2)을 알킬화한 다음, DMF 속에서 수산화나트륨의 존재하에 R3cX(여기서, X는 할로와 같은 이탈 그룹이다)로 제2 알킬화시켜 치환된 하이단토인(4-3)을 수득하는데, 이는 Boc 그룹의 산성 개열시 목적하는 유도체(4-4)를 수득한다.
Figure 112008048492650-PCT00012
선택적으로, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물(5-1)을 알킬 아민 R3cNH2와 시안화나트륨으로 처리하여 알킬화 하이단토인 유도체(5-2)를 수득할 수 있다. 헤테로아릴 치환된 하이단토인(5-4)은 화합물(5-2)을 촉매의 존재하에 방향족 보론산 또는 방향족 할라이드(5-3)(여기서, Het는 알킬과 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다)와 커플링시켜 수득할 수 있다. Boc 그룹의 산성 개열로 목적하는 피페리딘 유도체(5-4)를 수득한다.
Figure 112008048492650-PCT00013
추가의 선택적인 경로에서, 피페리딘 유도체(6-6)는 반응식 6에 요약된 방법 에 의해 제조할 수 있다. 카보벤질옥시(Cbz) 보호된 아미노산(6-1)을 벤조트리아졸-l-일옥시)트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)와 같은 커플링제를 사용하여 아민 Q-NH2에 커플링시켜 아미드(6-2)를 수득할 수 있고, 이를 Pd 촉매하에 수소화시켜 화합물(6-3)을 수득할 수 있다. 화합물(6-3)을 CH2Cl2 속에서 메틸 클로로포르메이트 및 염기(예: 트리에틸 아민)으로 처리하여 폐환을 완결시켜 하이단토인(6-4)을 형성한다. R3cX(여기서, X는 할로와 같은 이탈 그룹이다)를 사용하여 하이단토인(6-4)을 N-알킬화하여 화학식 6-5의 화합물을 수득할 수 있다. Boc 그룹의 산성 개열로 화합물(6-6)을 수득할 수 있다.
Figure 112008048492650-PCT00014
방법
본 발명의 화합물은 11βHSD1의 활성을 조절할 수 있다. "조절하다"란 용어는 효소의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소를 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 11β HSD1를 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1 억제제로서 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 효소의 조절이 필요한 개체에게 본 발명의 화합물의 조절 양을 투여하여 11βHSD1의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티손이 코르티솔로 전환되는 것을 억제하는 방법 또는 세포에서 코르티솔이 생성되는 것을 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 코르티솔로의 전환 또는 코르티솔의 생성은 적어도 어느 정도는 11βHSDl 활성에 의해 조정된다. 코르티손의 코르티솔로의 전환 속도 및 이의 역순의 전환 속도를 측정하는 방법 뿐만 아니라, 세포에서 코르티손 및 코르티솔의 수준을 측정하는 방법은 당해 분야에서 통상적인 것이다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 세포의 인슐린 민감도를 증가시키는 방법을 제공한다. 인슐린 민감도를 측정하는 방법은 당해 분야에서 통상적인 것이다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 투여량을 투여하여 개체에서(예를 들면, 환자) 11βHSD1의 이상 활성 및 과발현을 포함하는 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환의 예로는 효소 또는 수용체의 발현 또는 활성과 직접 또는 간접적으로 관련된 모든 질환, 장애 또는 상태가 포함될 수 있다. 11βHSD1-관련 질환은 또한 효소 활성을 조절하여 예방되거나 호전되거나 치료될 수 있는 모든 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다.
11βHSDl-관련 질환의 예에는 비만, 당뇨병, 당 내인성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 고지혈증, 인지 장애, 치매, 우울증(예: 정신병적 우울증), 녹내장, 심혈관 장애, 골다공증 및 감염이 포함된다. 11βHSDl-관련 관련 질환의 추가의 예에는 대사 증후군, 관상동맥 질환, 2형 당뇨병, 고코르티솔혈증, 안드로겐 과다증(다모증, 생리 불순, 안드로겐과다혈증) 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)이 포함된다.
본원에서 사용되는 "세포"란 용어는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 의미한다. 일부 양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예를 들면, 포유동물로부터 절개된 조직 샘플의 일부분일 수 있다. 일부 양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 양태에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체 내의 살아있는 세포이다. 일부 양태에서, 세포는 지방 세포, 췌장 세포, 간세포, 신경 또는 안구 세포이다.
본원에서 사용되는 "접촉"이란 용어는 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템내에서 명시된 잔기를 함께 모이도록 함을 의미한다. 예를 들면, 11βHSDl 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉"하는 것은, 본 발명의 화합물을 11βHSDl을 갖는 개체 또는 환자, 예를 들면, 사람에게 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 11βHSDl 효소를 함유하는 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플내로 도입시킴을 포함한다.
본원에서 사용되는 "개체" 또는 "환자"란 용어는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람이다.
본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"이란 어구는 다음중 하나 이상을 포함하는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 모색하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양이다:
(1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬우나 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 예방;
(2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병인 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 억제; 및
(3) 질환의 호전; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 개선(즉, 병인 및/또는 증상의 회복), 예를 들면, 질환의 중증도의 감소.
약제학적 제형 및 투여형
약제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 치료 또는 전신 치료가 목적되는지 여부 및 치료되는 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소적(눈 및 비강, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로의 투여를 포함함), 폐(예: 분말의 흡입 또는 통기, 네뷸라이저를 포함하 는 에어로졸; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 눈, 경구 또는 비경구일 수 있다. 눈의 전달을 위한 방법은 국소적인 투여(안약), 결막하, 눈주위 또는 유리체강내 주입 또는 결막에 위치하는 발룬 카테터 또는 외과수술에 의한 안과용 삽입물을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척수강내, 심실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 계속적인 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형화는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필수적으로 또는 경우에 따라 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 전형적으로, 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐, 샤세, 종이 또는 다른 용기의 형태의 담체에 싸여진다. 부형제가 희석제로 제공되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤세, 캐세이, 엘릭서제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질 중), 예를 들면, 활성 화합물을 10중량% 이하로 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 살균 주사 용액 및 살균 팩킹 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조에 있어서, 활성 성분은 분쇄되어 다른 성분과 배합되기 전에 적절한 입자 크기로 제공될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 입자 크기는 200메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에 실질적으로 균일한 분산을 제공하도록, 예를 들면, 약 40메쉬로 분쇄되어 조절될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로스, 슈크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 밀 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 속방성, 서방성 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
당해 조성물은 각 투여형이 약 5 내지 약 100mg, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 각각의 단위가 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료학적 효과를 제공하도록 계량된 활성 화합물의 주된 양을 함유하는, 사람 대상체 및 다른 포유동물에 단일 투여형으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 일반적 으로 치료되는 조건을 포함하는 실질적인 환경, 선택된 투여 경로, 투여되는 실질적인 화합물, 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도에 따라 의사에 의해 결정될 수 있음이 이해된다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형화된 조성물을 형성한다. 이들 예비제형화된 조성물이 균질하다고 언급되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물에 균등하게 분산되어 조성물이 정제, 필 및 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 투여형에 용이하게 분리될 수 있다. 그 후, 이러한 고체 예비제형은, 예를 들면, 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 타입의 단위 투여형으로 분리된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 연장된 작용의 유리함을 제공하는 투여형을 제공하도록 달리 제형화될 수 있다. 예를 들면, 정제 및 환제는 내부 투여 구성분 및 외부 투여 구성분을 포함하고, 후자는 전자를 감싸는 형태일 수 있다. 두 성분은 위에서 분해에 내성을 제공하고 손상되지 않고 내부 구성분을 십이지장으로 통과시키거나 방출을 지연시키는 장 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은, 예를 들면, 다수의 중합체 산 및 중합체 산의 혼합물, 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여용으로 함입되거나 주사에 의해 함입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁 액 및, 목화씨유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 향미된 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 용매 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징(nebulizing)될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 직접적인 네뷸라이징 장치 또는 안면 마스크 텐트에 결합될 수 있는 네뷸라이징 장치, 또는 간헐적인 양성 압력 호흡 기계에 호흡될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방직으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강내로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양하게 좌우될 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 겪고 있는 환자에게 치료하기에 충분한 양 또는 질환 및 이의 합병증의 증상을 최소한 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 효과적인 투여량은 치료되는 질환의 조건 뿐만 아니라, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 조건 등과 같은 인자에 따라 참여 의사의 판단에 따라 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 살균 기술에 따라 살균될 수 있거나 살균 여과될 수 있다. 수성 용액은 동결건조되거나 투여 전 살균 수성 담체와 배합된 동결건조된 제형으로서 사용하기 위해 팩킹될 수 있다. 화합물 제형의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다. 특정한 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 야기할 수 있음이 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 치료의 특정한 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 조건 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다양하게 좌우될 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위하여 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 10%(w/v)으로 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 1일 체중 1kg 당 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 일부 양태에서, 투여량 범위는 1일 체중 1kg 당 약 0.01mg 내지 약 100mg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 형태 및 진행 정도, 특정한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로에 따라 다양하게 좌우될 수 있다. 효과적인 투여량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제, 항체, 면역 억제제, 소염제 등과 같은 임의의 약제학적 제제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 배합되어 제형화될 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 다른 측면은 영상화에서 유용할 뿐만 아니라, 시험관내 및 생체내 검정에서 사람을 포함하는 조직 샘플에서 효소를 국소화하고 정량하고, 표지된 화합물의 결합 억제에 의해 리간드를 동정하는데 유용한 표지된 화합물(방사선-표지된, 형광-표지된 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 효소 검정을 포함한다.
본 발명은 추가로 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 여기서, 하나 이상의 원자가 전형적으로 천연에서 발견되는(즉, 천연 발생적) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사선핵종은 2H(또한 중수소로 D로 기재됨), 3H(또한 삼중수소로 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당해 방사성-표지된 화합물내에 혼입되는 방사선핵종은 이러한 방사성-표지된 화합물의 특수한 적용에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 검정에서, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I 또는 35S가 혼입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 수 있다. 방사성-영상화 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 수 있다.
"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사선핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 양태에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 표지된 화합물은 형광 표지를 함유한다.
유기 화합물 내로 방사성-동위원소 및 형광 표지를 혼입하기 위한 합성 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 표지된 화합물(방사성-표지된, 형광 표지된 등의)은 화합물을 동정/평가하기 위해 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 표지된, 새로 합성되거나 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 11βHSDl와 접촉시키는 경우 표지화의 트래킹(tracking)을 통해 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 11βHSDl에 결합되는 이의 능력을 평가할 수 있다. 또 다른 예의 경우, (표지된) 시험 화합물이 11βHSDl에 결합하는 것으로 공지된 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)에 결합되는 것을 감소시키는 능력에 대해 평가할 수 있다.
따라서, 시험 화합물이 11βHSDl에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 능력은 직접적으로 이의 결합 친화성과 연관된다. 반대로, 일부 기타 스크리닝 검정에서, 표준 화합물을 표지하고, 시험 화합물을 표지하지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하여 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하고, 따라서, 시험 화합물의 상대적인 결합 능력을 확인한다.
키트
본 발명은 또한 예를 들면, 11βHSDl-관련 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 본원에 언급된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 경우에 따라, 당해 기술 분야의 숙련가가 쉽게 인지할 수 있는 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지침서가 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명은 구체적 예로서 보다 상세하게 기술될 수 있다. 다음 실시예는 예시적인 목적으로 제공되고, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하려는 의도는 아니다. 당해 분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 변형되는 다양한 비필수적 파라미터를 용이하게 인지할 수 있다. 하기 실시예의 화합물은 본원에 제공된 하나 이상의 검정에 따라 11βHSDl 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 1
8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00015
1) 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트
벤질 클로로포르메이트(11.0mL, 0.0768mol)를 아세토니트릴(20.0mL) 중의 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(10.0g, 0.0698mol) 및 4-메틸모르폴린(15.4mL, 0.140mol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 NaHCO3(7.5%)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(AcOEt)(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(12g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2) 1-벤질 4-메틸 4-(2-클로로에틸)피페리딘-l,4-디카복실레이트
Figure 112008048492650-PCT00016
THF(1.0M, 7.2mL, 0.0072mol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10.0mL) 중의 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.00g, 0.00360mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-클로로에탄(0.45mL, 0.0054mol)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트: 20%)하여 1-벤질 4-메틸 4-(2-클로로에틸)피페리딘-l,4-디카복실레이트를 수득하였다.
3) 벤질 2-사이클로헥실-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure 112008048492650-PCT00017
DMF(5.0mL) 중의 1-벤질 4-메틸 4-(2-클로로에틸)피페리딘-l,4-디카복실레이트(0.5g, 0.001mol), 사이클로헥산아민(0.18mL, 0.0016mol), 요오드화나트륨 (0.22g, 0.0015mol) 및 탄산칼륨(0.61g, 0.0044mol)의 혼합물을 교반하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬(combiflash)(헥산 중의 에틸 아세테이트: 40%)로 정제하여 벤질 2-사이클로헥실-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 180mg을 수득하였다.
4) 2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00018
Pd/C(100mg)을 N2하에 메탄올(10mL) 중의 벤질 2-사이클로헥실-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.0g, 0.0027mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온을 수득하였는데, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
5) 8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00019
N-메틸피롤리딘-2-온(1.0mL) 중의 2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(20mg, 0.00008mol), 2,3-디클로로피리딘(15.0mg, 0.000102mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44㎕, 0.00025mol)의 혼합물을 마이크로파하에 200℃에서 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 트리플루오로아세트산(TFA)으로 산도(pH: 2.0)를 조정하고, 메탄올(0.8mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 예비-HPLC로 정제하여 8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.20/350.20.
실시예 2
8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00020
상기 화합물은 실시예 1과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 366.20/368.20.
실시예 3
2-(2-사이클로헥실-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00021
상기 화합물은 실시예 1과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 339.20.
실시예 4
2-사이클로헥실-8-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00022
상기 화합물은 실시예 1과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 382.20.
실시예 5
8-[5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00023
상기 화합물은 실시예 1과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 424.2/426.2.
실시예 6
8-벤조일-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00024
벤조일 클로라이드(15㎕, 0.00013mol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(20.0mg, 0.0000846mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44㎕, 0.00025mol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, TFA를 사용하여 산성(pH: 2.0)으로 조정한 다음, 메탄올(0.8mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 예비-HPLC로 정제하여 8-벤조일-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 341.20.
실시예 7
2-사이클로헥실-8-(사이클로헥실카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00025
상기 화합물은 실시예 6과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 347.3.
실시예 8
2-사이클로헥실-8-(피페리딘-l-일카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00026
상기 화합물은 실시예 6과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.30.
실시예 9
8-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00027
상기 화합물은 실시예 6과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 425.1/427.1.
실시예 10
4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00028
1) 1-벤질 4-메틸 4-알릴피페리딘-l,4-디카복실레이트
Figure 112008048492650-PCT00029
THF(1.0M, 45mL) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)를 -78℃에서 1-벤질 4-메틸 피페리딘-l,4-디카복실레이트(10.0g, 0.0360mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 서서히 승온시키고, 이 온도에서 10분 동안 유지한 다음, -78℃로 재냉각시켰다. 3-요오도-1-프로펜(4.95mL, 0.0541mol)을 서서히 첨가하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 실온에서 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 1N HCl 용액으로 조심스럽게 급냉(pH를 4로 조정함)시키고, 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물, NaHCO3(7.5%), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 1-벤질 4-메틸 4-알릴피페리딘-l,4-디카복실레이트(10.4g, 90.9%)를 수득하였다.
2) 1-벤질 4-메틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-l,4-디카복실레이트
Figure 112008048492650-PCT00030
-78℃에서, 용액의 색이 강청색으로 변할때 까지 염화메틸렌(200.0mL) 중의 l-벤질 4-메틸 4-알릴피페리딘-l,4-디카복실레이트(10.0g, 0.0315mol) 용액에 오존을 통과시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 플러슁하였다. 이후, 상기 용액에 디메틸 설페이트(6.0mL, 0.063mol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민(8.8 mL, 0.063mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔 류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 NH4Cl 용액, NaHCO3(7.5%), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 1-벤질 4-메틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트를 수득하였다.
3) 벤질 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure 112008048492650-PCT00031
1,2-디클로로에탄(30.0mL) 중의 1-벤질 4-메틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-l,4-디카복실레이트(4.80g, 0.0150mol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2.5g, 0.016mol) 및 트리에틸아민(3.3mL, 0.024mol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7.9g, 0.038mol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 용액, NaHCO3(7.5%), 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 벤질 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(4.2Og, 72.0%)를 수득하였다.
4) 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00032
Pd/C 200mg을 질소하에 메탄올(50mL) 중의 벤질 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.13g, 0.00551mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(1.29g, 93%)을 수득하였다.
5) 4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00033
N-메틸피롤리딘온(0.5mL) 중의 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(20mg, 0.00008mol), 4-플루오로벤조니트릴(12.3mg, 0.000102mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44㎕, 0.00025mol)의 혼합물을 마이크로파하에 200℃에서 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 메탄올(1.3mL)로 희석하고, 예비-HPLC로 정제하여 4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자 스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 354.2.
실시예 11
3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00034
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 372.20.
실시예 12
3,5-디플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00035
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 390.20.
실시예 13
8-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온:
Figure 112008048492650-PCT00036
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.20.
실시예 14
8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00037
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 364.20, 366.20.
실시예 15
2-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00038
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 355.20.
실시예 16
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00039
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.20.
실시예 17
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00040
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.20.
실시예 18
2-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]이소니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00041
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 355.20.
실시예 19
8-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00042
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 364.20/366.20.
실시예 20
8-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00043
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.20.
실시예 21
8-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00044
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 364.20/366.20.
실시예 22
8-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자 스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00045
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 408.1/410.1.
실시예 23
6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일] 니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00046
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 355.20.
실시예 24
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00047
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.20.
실시예 25
8-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00048
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 366.20.
실시예 26
8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00049
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 382.2/384.2.
실시예 27
8-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00050
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.1, 400.2/402.1.
실시예 28
8-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00051
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 426.10/428.1.
실시예 29
8-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)- 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00052
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.0/444.1/446.0.
실시예 30
8-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00053
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 432.2/434.2.
실시예 31
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00054
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.20.
실시예 32
8-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00055
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.20.
실시예 33
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(3,5,6-트리플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00056
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.20.
실시예 34
6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-2-메틸니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00057
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 369.20.
실시예 35
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00058
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 412.10.
실시예 36
8-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00059
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 416.20.
실시예 37
8-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00060
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.20.
실시예 38
8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디 아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00061
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 349.20.
실시예 39
8-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00062
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 359.30.
실시예 40
8-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00063
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 409.10/411.10.
실시예 41
3-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008048492650-PCT00064
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 356.20.
실시예 42
8-(l,3-벤조티아졸-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00065
상기 화합물은 실시예 10과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 386.20.
실시예 43
8-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00066
1) 벤질 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure 112008048492650-PCT00067
1,2-디클로로에탄(30.0mL) 중의 1-벤질 4-메틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-l,4-디카복실레이트(4.80g, 0.0150mol), 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2.5g, 0.016mol) 및 트리에틸아민(3.3mL, 0.024mol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7.9g, 0.038mol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 용액, NaHCO3(7.5%), 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 벤질 2- (시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(4.2Og, 72.0%)을 수득하였다.
2) 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00068
Pd/C 200mg을 질소하에 메탄올(50mL) 중의 벤질 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.13g, 0.00551mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(1.29g, 93%)을 수득하였다.
3) 8-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00069
N-메틸피롤리딘온(0.5mL) 중의 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(20mg, 0.08mmol), 4-플루오로벤조니트릴(12.3mg, 0.102mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44㎕, 0.25mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 200℃에서 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 메탄올(1.3mL)로 희석하고, 예비-HPLC로 정제하여 8-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 348.2.
실시예 44
8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00070
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 364.2/266.2.
실시예 45
2-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00071
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 355.2.
실시예 46
8-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00072
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 366.2.
실시예 47
8-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00073
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 366.2.
실시예 48
8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00074
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 382.2/384.2.
실시예 49
8-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00075
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 382.2/384.2.
실시예 50
8-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아 자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00076
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.2/400.2.
실시예 51
8-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00077
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 426.1/428.1.
실시예 52
8-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00078
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.1/444.1.
실시예 53
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00079
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 398.2.
실시예 54
2-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]이소니코티노니트릴
Figure 112008048492650-PCT00080
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 355.2.
실시예 55
8-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00081
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 416.2.
실시예 56
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-피라진-2-일-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00082
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 331.2.
실시예 57
8-(6-클로로피라진-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스 피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00083
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 365.2/367.2.
실시예 58
8-(3,6-디메틸피라진-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00084
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 359.3.
실시예 59
메틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00085
1) 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온:
Figure 112008048492650-PCT00086
N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(0.10g, 0.40mmol), 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(0.0718g, 0.416mmol) 및 탄산칼륨 (0.11g, 0.79mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 잔류물은 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2) 8-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온:
Figure 112008048492650-PCT00087
Pd/C(15mg)을 질소 대기하에 메탄올(5.0mL) 중의 2-(시스-4-하이드록시사이 클로헥실)-8-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 농축시켜 8-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온을 수득하였다.
3) 메틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00088
메틸 클로로포르메이트(6.0㎕)를 아세토니트릴(1.0mL) 중의 8-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(18.0mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(20.0㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 메탄올로 희석하였다. 생성된 용액을 염기성 조건하에 예비-HPLC로 정제하여 메틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트를 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 416.2.
실시예 60
에틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5] 데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00089
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 431.3.
실시예 61
에티닐 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00090
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 441.2.
실시예 62
프로필 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00091
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 445.30.
실시예 63
N-{6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}사이클로프로판카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00092
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 427.20.
실시예 64
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-l-일)피리딘-2-일]-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00093
4-브로모부타노일 클로라이드(13.0㎕)를 디클로로메탄(1.0mL) 중의 8-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(18.0mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(14.5 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라하이드로푸란(1.0M, 0.20mL) 중의 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(1.8mL)에 용해시키고, 염기성 조건하에 예비-HPLC로 정제하여 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-l-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 427.20.
실시예 65
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소-l,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00094
상기 화합물은 실시예 64와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 429.25.
실시예 66
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소피페리딘-l-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00095
상기 화합물은 실시예 64와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 441.30.
실시예 67
2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소-l,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00096
상기 화합물은 실시예 64와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 443.20.
실시예 68
메틸 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00097
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 437.2/439.2.
실시예 69
메틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00098
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 403.3.
실시예 70
에틸 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스 피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00099
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 451.2/453.2.
실시예 71
에틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00100
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 417.2.
실시예 72
프로프-2-인-l-일{5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00101
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 461.1/463.1.
실시예 73
에티닐 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00102
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 427.2.
실시예 74
프로필 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00103
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 465.2/467.2.
실시예 75
프로필 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112008048492650-PCT00104
상기 화합물은 실시예 59와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 431.3.
실시예 76
3-플루오로-4-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00105
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 372.2.
실시예 77
4-플루오로-3-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00106
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 372.2.
실시예 78
3,5-디플루오로-4-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00107
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 390.2.
실시예 79
3,4-디플루오로-5-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴
Figure 112008048492650-PCT00108
상기 화합물은 실시예 43과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 390.2.
실시예 80
3-{5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112008048492650-PCT00109
물(0.10mL) 중의 인삼칼륨(0.017g, 0.078mmol)을 1,4-디옥산(0.78mL) 중의 8-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자 스피로[4.5]데칸-l-온(11.6mg, 0.0262mmol), 3-[(메틸아미노)카보닐]페닐보론산(7.0mg, 0.039mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.9mg, 0.0008mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하고 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 예비-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 497.1/499.1.
실시예 81
8-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00110
1-부탄올(2.5mL) 중의 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(0.50g, 2.0mmol), 4-브로모-l-플루오로-2-요오도벤젠(0.894g, 2.97mmol), 요오드화구리(I)(0.0586g, 0.308mmol), 인산칼륨(1.26g, 0.596mmol) 및 1,2-에탄디올(0.23mL, 4.1mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥 산 중의 에틸 아세테이트(경사구배: 0 내지 50%)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 목적하는 생성물(0.59g, 70%)을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 425.0/427.0.
실시예 82
8-{2-플루오로-5-[6-(피롤리딘-l-일카보닐)피리딘-3-일]페닐}-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00111
1) 5-브로모피리딘-2-카보닐 클로라이드
염화메틸렌(10.0mL) 중의 5-브로모피리딘-2-카복실산(2.5g, 12mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(1.6mL, 18mmol)를 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드(0.020mL, 0.26mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 산 클로라이드였으며, 이는 다음 단계의 반응에 직접 사용되었다.
2) 5-브로모-2-(피롤리딘-l-일카보닐)피리딘
상기 산 클로라이드를 염화메틸렌(20.0mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 염화 메틸렌(5mL) 중의 피롤리딘(1.2mL, 15mmol) 및 트리에틸아민(5.2mL, 37mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 혼합물을 염화메틸렌(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(경사구배: 0 내지 60%)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
3) 2-(피롤리딘-l~일카보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
1,4-디옥산(10.0mL) 중의 5-브로모-2-(피롤리딘-l-일카보닐)피리딘(1.0g, 4.1mmol) 및 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[l,3,2]디옥사보롤라닐](1.2g, 4.6mol)의 혼합물에 질소 대기하에 [l,l'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)과의 착물(0.2g, 0.2mol), 아세트산칼륨(1.2g, 12mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.1g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 경사구배(0 내지 40%)하면서 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4) 8-{2-플루오로-5-[6-(피롤리딘-l-일카보닐)피리딘-3-일]페닐}-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
물(0.10mL) 중의 인산칼륨(0.017g, 0.078mmol)을 1,4-디옥산(0.30mL) 중의 8-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온(15.0mg, 0.0353mmol), 2-(피롤리딘-l-일카보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(16mg, 0.053mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.0mg, 0.001mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 가열하고 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 메탄올로 희석하고, 질량-유도(mass-guided) 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS : (M+H)+ = 521.2.
실시예 83
8-{5-[6-(아제티딘-l-일카보닐)피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4,5]데칸-1-온
Figure 112008048492650-PCT00112
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 507.1.
실시예 84
4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]비페닐-4-카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00113
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 466.0.
실시예 85
4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-N-메틸비페닐-4-카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00114
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 480.1.
실시예 86
4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]비페닐-3- 카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00115
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 466.1.
실시예 87
4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-N,N-디메틸비페닐I-3-카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00116
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (MH-H)+ = 494.1.
실시예 88
4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-N-이소프로필비페닐-3-카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00117
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 508.2.
실시예 89
N-에틸-5-{4-플루오로-3-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드
Figure 112008048492650-PCT00118
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 495.1.
실시예 90
8-(2-플루오로-5-피리딘-4-일페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00119
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 424.1.
실시예 91
8-[2-플루오로-5-(l-메틸-lH-피라졸-4-일)페닐]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온
Figure 112008048492650-PCT00120
상기 화합물은 실시예 82와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 427.1.
실시예 A
llβHSDl의 효소 검정
모든 시험관내 검정은 11βHSDl 활성 공급원으로서 정화된 용해물(lysates)을 사용하여 수행하였다. 에피토프-태그된 버전(epitope-tagged version)의 전장의 사람 llβHSDl을 발현하는 HEK-293 일시적 형질감염체(transfectants)는 원심분리에 의해 수거하였다. 약 2 x 107의 세포를 세포용해 완충액(25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2 및 250mM 공급원) 40mL에 재현탁시키고, 미세유동확디에 용해시켰다. 용해물을 원심분리에 의해 정화하고, 상청액을 분취하고 동결시켰다.
시험 화합물에 의한 11βHSDl의 억제는 섬광 근접 검정법(SPA)에 의해 시험관내에서 평가하였다. 건식 시험 화합물을 5mM의 DMSO에 용해시켰다. 이를 DMSO에서 희석시켜 SPA 검정에 적합한 농도가 되도록 하였다. 화합물의 2-배 연속 희석물 0.8㎕를 384 웰 플레이트에 점적하여 3 logs의 화합물 농도가 포함되도록 하였다. 20㎕의 정화된 용해물을 각 웰에 첨가하였다. 최종 농도가 400μM NADPH, 25nM 3H-코르티손 및 0.007% 트리톤 X-100이 되도록 검정용 완충액(25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2)에서 20㎕의 기질-조인자 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 10μM 카베녹솔론 및 코르티솔-특이적 모노클로날 항체로 예비-항온처리된 40㎕의 항-마우스 도포된 SPA 비드를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 퀀칭된 플레이트를 실온에서 30분 동안 항온처리한 다음, 탑카운트 섬광 계수기(Topcount scintillation counter)로 판독하였다. 용해물을 갖지 않는 대조군, 억제된 용해물을 갖는 대조군, mAb를 갖지 않는 대조군으로 통상적으로 실시하였다. 첨가된 코르티손의 약 30%가 이들 조건하의 미억제 반응에서 11βHSDl에 의해 감소되었다.
이러한 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물은 활성인것으로 간주되었다.
실시예 B
HSD 활성에 대한 세포-기본 검정
말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)를 피콜 밀도 원심분리에 의해 정상인으로부터 분리하였다. 세포를 96 웰 플레이트 내의 200㎕의 AIM V(Gibco-BRL) 배지에서 4 x 105개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 50ng/ml의 재조합 인간 IL-4(R & D Systems)로 밤새 자극하였다. 그 다음 날 아침, 200nM의 코르티손(Sigma)을 각종 농도의 화합물의 존재 및 부재하에 첨가하였다. 세포를 48시간 동안 항온처리한 다음, 상청액을 수거하였다. 코르티손의 코르티솔로의 전환은 시판중인 ELISA(Assay Design)에 의해 측정하였다.
이러한 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물은 활성인것으로 간주되었다.
본원에 기술된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 상기 기술로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참조문헌은 이의 전문이 참조문헌으로서 본원에 인용된다.

Claims (66)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭.
    화학식 I
    Figure 112008048492650-PCT00121
    상기 화학식 I에서,
    Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고,
    L은 존재하지 않거나, (CR12R13)q, (CR12R13)qlO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlS(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2이며,
    Q는 -(CR1R2)m-A이고,
    A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되고,
    E는 -(CR3aR3b)nl-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO- 또는 화학식 화학식
    Figure 112008048492650-PCT00122
    의 그룹이며,
    D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR15로부터 독립적으로 선택되고,
    R1, R2 및 R2a는 H 및 C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3a 및 R3b는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R3c는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 CO-(C1 -4 알킬)이며,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(0)0Rb', S(O)Ra', S(0)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R14에 의해 임의로 치환되거나,
    R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이 클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R9는 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R4와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R6과 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R9와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R12 및 R13은 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', 0C(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', S(0)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 및 S(0)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택되며,
    R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', 0C(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고,
    R15는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra", SRa ", C(0)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc "Rd", NRc "C(0)Rd", NRc "C(O)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 또는 S(O)2NRc "Rd"이며,
    W, W' 및 W"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 또는 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    X, X' 및 X"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, 옥소, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Y, Y' 및 Y"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(0)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W-X-Y-Z 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    여기서, -W-X-Y-Z는 H가 아니고,
    여기서, -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니며,
    여기서, -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고,
    Ra, Ra' 및 Ra"는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되며,
    Rb, Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고,
    Rc 및 Rd는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc'와 Rd'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc "와 Rd"는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤 테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc " 및 Rd"는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    Re 및 Rf는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Ri는 H, CN 또는 NO2이며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n1은 1, 2, 3 또는 4이며,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    ql은 0, 1 또는 2이며,
    q2는 0, 1 또는 2이고,
    r은 1 또는 2이며,
    단, (a) Q가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH에 의해 치환된 사이클로알킬이 아니라면, L은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CHOH 또는 CH2CO이 아니고,
    (b) E가 C0NR3c이고 m이 1이라면, A는 임의로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Cy가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Cy가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z(여기서, W는 O이거나 존재하지 않고, X는 존재하지 않으며, Y는 존재하지 않는다)로 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용 되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 티아졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이며, 이들 각각이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬 또는 아릴이 1 개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 CN에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, Cy가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, Cy가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z(여기서, W는 O이거나 존재하지 않고, X는 존재하지 않으며, Y는 존재하지 않는다)에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, Cy가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딘, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W- X-Y-Z에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, Cy가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딘, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, Cy가 사이클로헥실 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, L이 존재하지 않는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, L이 (CR12R13)qlS(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, L이 (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, L이 S, SO 또는 SO2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, L이 SO2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, L이 CO인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, Q가 A인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, Q가 -(CR1R2)m-A이고, m이 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서, A가 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'(여기서, W'는 O이거나 존재하지 않고, X'는 존재하지 않으며, Y'는 존재하지 않는다)에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, A가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, A가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 1개 또는 2개의 -W'-X'-Y'-Z'에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서, A가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1 -4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1 -4 알킬)-OH, -(C1 -4 알킬)-CN, C00Ra, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항에 있어서, A가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1-4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1 -4 알킬)-OH, -(C1 -4 알킬)-CN, C00Ra, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa에 의해 임의로 치환되는 사이클로알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제1항에 있어서, A가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, CN, C1 -4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1 -4 알킬)-OH, -(C1 -4 알킬)-CN, C00Ra, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제1항에 있어서, A가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH, C1 -4 알콕시, -O-헤테로아릴 또는 -(C1 -4 알킬)-OH에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제1항에 있어서, A가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제1항에 있어서, A가 4-위치에서 하나 이상의 -W'-X'-Y'-Z'에 의해 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제1항에 있어서, A가 4-위치에서 하나 이상의 OH, CN 또는 -O-X'-Y'-Z'에 의해 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제1항에 있어서, A가 4-위치에서 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제1항에 있어서, A가 4-위치에서 하나의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제1항에 있어서, A가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환되며, 여기서 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z' 중의 2개가 동일한 원자에 결합하고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 이들 각각이 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제1항에 있어서, A가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제1항에 있어서, A가 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 티아졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 각각이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 ORa, SRa, 할로, CN, NO2, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알콕시, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 각각의 C1 -6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd 또는 COORa에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제1항에 있어서, E가 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제1항에 있어서, E가 에틸렌인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제1항에 있어서, E가 화학식
    Figure 112008048492650-PCT00123
    의 그룹인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제1항에 있어서, D1, D2, D3 및 D4가 각각 CR15인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제1항에 있어서, D1, D2, D3 및 D4 중의 하나 또는 두개가 N인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  42. 제1항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  43. 제1항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C1 -10 할로알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제1항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  45. 제1항에 있어서, R3a 및 R3b가 각각 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제1항에 있어서, r이 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  47. 제1항에 있어서, r이 2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  48. 제1항에 있어서, ql과 q2의 합이 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  49. 제1항에 있어서, ql과 q2의 합이 0인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  50. 제1항에 있어서, ql과 q2의 합이 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  51. 제1항에 있어서, R12 및 R13이 각각 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  52. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중의 하나 이상이 C1 -4 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  53. 제1항에 있어서, nl이 2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112008048492650-PCT00124
  55. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    Figure 112008048492650-PCT00125
  56. 제55항에 있어서, L이 존재하지 않거나, SO2 또는 CO2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  57. 제55항에 있어서, L이 존재하지 않고, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 할로알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  58. 제57항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  59. 제58항에 있어서, A가 1개 또는 2개의 OH에 의해 치환된 사이클로헥실인, 화 합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  60. 제1항에 있어서,
    8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(2-사이클로헥실-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)니코티노니트릴;
    2-사이클로헥실-8-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-벤조일-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-사이클로헥실-8-(사이클로헥실카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-사이클로헥실-8-(피페리딘-1-일카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-사이클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    3,5-디플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    8-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]니코티노니트릴;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]이소니코티노니트릴;
    8-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]니코티노니트릴;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-{3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(3,5,6-트리플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-2-메틸니코티노니트릴;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    3-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피라진-2-카보니트릴;
    8-(l,3-벤조티아졸-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]니코티노니트릴;
    8-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]이소니코티노니트릴;
    8-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-피라진-2-일-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(6-클로로피라진-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    8-(3,6-디메틸피라진-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    메틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트;
    에틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트;
    에티닐 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트;
    프로필 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트;
    N-{6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-5-메틸피리딘-3-일}사이클로프로판카복스아미드;
    2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소피롤리딘-l-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소피페리딘-l-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-메틸-5-(2-옥소-l,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    메틸 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    메틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    에틸 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    에틸 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    프로프-2-인-l-일 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    에티닐 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    프로필 {5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    프로필 {6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}카바메이트;
    3-플루오로-4-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    4-플루오로-3-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    3,5-디플루오로-4-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    3,4-디플루오로-5-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]벤조니트릴;
    3-{5-클로로-6-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]피리딘-3-일}-N-메틸벤즈아미드;
    8-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-{2-플루오로-5-[6-(피롤리딘-l-일카보닐)피리딘-3-일]페닐}-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-{5-[6-(아제티딘-l-일카보닐)피리딘-3-일]-2-플루오로페닐}-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온;
    4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]비페닐-4-카복스아미드;
    4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-N-메틸비페닐-4-카복스아미드;
    4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]비페닐-3-카복스아미드;
    4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-N,N-디메틸비페닐-3-카복스아미드;
    4'-플루오로-3'-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-N-이소프로필비페닐-3-카복스아미드;
    N-에틸-5-{4-플루오로-3-[2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-l-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]페닐}피리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로-5-피리딘-4-일페닐)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온 및
    8-[2-플루오로-5-(l-메틸-lH-피라졸-4-일)페닐]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-l-온으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적 으로 허용되는 이의 염.
  61. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  62. 11βHSDl을 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭과 접촉시킴을 포함하여, 11βHSDl의 활성을 조절하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008048492650-PCT00126
    상기 화학식 I에서,
    Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고,
    L은 존재하지 않거나, (CR12R13)q, (CR12R13)qlO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlS(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2이며,
    Q는 -(CR1R2)m-A이고,
    A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되고,
    E는 -(CR3aR3b)nl-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO- 또는 화학식 화학식
    Figure 112008048492650-PCT00127
    의 그룹이며,
    D1, D2, D3 및 D4는 N 또는 CR15이고,
    R1, R2 및 R2a는 H 및 C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3a 및 R3b는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R3c는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 CO-(C1 -4 알킬)이며,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(0)0Rb', S(O)Ra', S(0)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R14에 의해 임의로 치환되거나,
    R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되 는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R9는 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R4와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R6과 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R9와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R12 및 R13은 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', 0C(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', S(0)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 및 S(0)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택되 며,
    R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', 0C(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고,
    R15는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra", SRa ", C(0)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc "Rd", NRc "C(0)Rd", NRc "C(O)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 또는 S(O)2NRc "Rd"이며,
    W, W' 및 W"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 또는 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부 터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    X, X' 및 X"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Y, Y' 및 Y"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 또는 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사 이클로알킬은 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(0)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W-X-Y-Z 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    여기서, -W-X-Y-Z는 H가 아니고,
    여기서, -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니며,
    여기서, -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고,
    Ra, Ra' 및 Ra"는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테 로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되며,
    Rb, Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고,
    Rc 및 Rd는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아 릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc'와 Rd'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc " 및 Rd "는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc "와 Rd "는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    Re 및 Rf는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Ri는 H, CN 또는 NO2이며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n1은 1, 2, 3 또는 4이며,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    ql은 0, 1 또는 2이며,
    q2는 0, 1 또는 2이고,
    r은 1 또는 2이다.
  63. 제62항에 있어서, 조절이 억제인 방법.
  64. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 11βHSDl의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008048492650-PCT00128
    상기 화학식 I에서,
    Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고,
    L은 존재하지 않거나, (CR12R13)q, (CR12R13)qlO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlS(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2이며,
    Q는 -(CR1R2)m-A이고,
    A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되고,
    E는 -(CR3aR3b)nl-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO- 또는 화학식 화학식
    Figure 112008048492650-PCT00129
    의 그룹이며,
    D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR15로부터 독립적으로 선택되고,
    R1, R2 및 R2a는 H 및 C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3a 및 R3b는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R3c는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 CO-(C1 -4 알킬)이며,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(0)0Rb', S(O)Ra', S(0)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R14에 의해 임의로 치환되거나,
    R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되 는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R9는 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R4와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R6과 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거 나,
    R9와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R12 및 R13은 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', 0C(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', S(0)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 및 S(0)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택되며,
    R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', 0C(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고,
    R15는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra", SRa ", C(0)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc "Rd", NRc "C(0)Rd", NRc "C(O)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 또는 S(O)2NRc "Rd"이며,
    W, W' 및 W"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 또는 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    X, X' 및 X"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Y, Y' 및 Y"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(0)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W-X-Y-Z 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    여기서, -W-X-Y-Z는 H가 아니고,
    여기서, -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니며,
    여기서, -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고,
    Ra, Ra' 및 Ra"는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되며,
    Rb, Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고,
    Rc 및 Rd는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아 릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc'와 Rd'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc " 및 Rd "는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc "와 Rd "는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    Re 및 Rf는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Ri는 H, CN 또는 NO2이며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n1은 1, 2, 3 또는 4이며,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    ql은 0, 1 또는 2이며,
    q2는 0, 1 또는 2이고,
    r은 1 또는 2이다.
  65. 제64항에 있어서, 질환이 비만, 당뇨병, 당 내인성, 인슐린 저항증, 고혈당 증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 고지혈증, 인지 장애, 치매, 우울증, 녹내장, 심혈관 장애, 골다공증, 감염, 대사 증후군, 관상동맥 질환, 2형 당뇨병, 고코르티솔혈증, 안드로겐 과다증 또는 다낭성 난소 증후군(PCOS)인 방법.
  66. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태 또는 프로드럭을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 비만, 당뇨병, 당 내인성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 고지혈증, 인지 장애, 치매, 우울증, 녹내장, 심혈관 장애, 골다공증, 감염, 대사 증후군, 관상동맥 질환, 2형 당뇨병, 고코르티솔혈증, 안드로겐 과다증 또는 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008048492650-PCT00130
    상기 화학식 I에서,
    Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고,
    L은 존재하지 않거나, (CR12R13)q, (CR12R13)qlO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlS(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2이며,
    Q는 -(CR1R2)m-A이고,
    A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되고,
    E는 -(CR3aR3b)nl-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO- 또는 화학식 화학식
    Figure 112008048492650-PCT00131
    의 그룹이며,
    D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR15로부터 독립적으로 선택되고,
    R1, R2 및 R2a는 H 및 C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3a 및 R3b는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R3c는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐 또는 CO-(C1 -4 알 킬)이며,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(0)0Rb', S(O)Ra', S(0)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(0)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R14에 의해 임의로 치환되거나,
    R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환 되는 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R6과 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나,
    R4와 R9는 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R4와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R6과 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
    R9와 R10은 함께, R14에 의해 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    R12 및 R13은 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', 0C(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', S(0)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 및 S(0)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택되며,
    R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', 0C(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고,
    R15는 H, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra", SRa ", C(0)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc "Rd", NRc "C(0)Rd", NRc "C(O)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 또는 S(O)2NRc "Rd"이며,
    W, W' 및 W"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐 레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 또는 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    X, X' 및 X"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Y, Y' 및 Y"는 존재하지 않거나, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 및 NReC0NRf로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 및 C2 -8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Z, Z' 및 Z"는 H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(0)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W-X-Y-Z 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    여기서, 동일한 원자에 결합한 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 각각은 1개, 2개 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환되는 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    여기서, -W-X-Y-Z는 H가 아니고,
    여기서, -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니며,
    여기서, -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고,
    Ra, Ra' 및 Ra"는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되며,
    Rb, Rb' 및 Rb "는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고,
    Rc 및 Rd는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클 로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc' 및 Rd'는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc'와 Rd'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Rc " 및 Rd"는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Rc "와 Rd"는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    Re 및 Rf는 H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이 클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나,
    Re와 Rf는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    Ri는 H, CN 또는 NO2이며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n1은 1, 2, 3 또는 4이며,
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    ql은 0, 1 또는 2이며,
    q2는 0, 1 또는 2이고,
    r은 1 또는 2이다.
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