KR20080073288A - 정맥내 필수 지방산 에멀젼 - Google Patents
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Abstract
AV 이식편의 협착증 및/또는 혈전증을 예방하는 방법이 개시되었다. 필수 지방산 에멀젼은 AV 이식편을 통해, 바람직하게는 투석 동안 환자에게 투여되고, 따라서 필수 지방산 에멀젼의 항염증 성질은 AV 이식편의 대표적인 합병증을 예방한다.
동정맥 이식편, 협착증, 혈전증, 필수 지방산, 에멀젼
Description
본 발명은 염증 반응을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여에 적합한 필수 지방산을 포함하는 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 혈관통로(vascular access)의 협착증 및/또는 혈전증을 예방 또는 감소시키기 위해 혈액투석 전 또는 동안 정맥내 사용에 적합한 필수 지방산 에멀젼을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
혈액투석은 진행된 영구 신부전증(kidney failure)을 치료하기 위해 사용된 가장 일반적인 방법이다. 혈액투석이 최초로 신부전증의 실제적인 치료법이 되던 1960년대 이래로, 혈액투석 치료를 더 효과적으로 하고 부작용을 최소화시키기 위해 많은 발전이 있어왔다. 혈액투석 동안, 환자의 혈액은 한번에 소량씩 관을 통해 혈액투석기로 흐르는 것이 가능하다. 혈액투석기는 혈액을 펌프하고 혈류를 모니터링하는 것, 혈액으로부터 폐기물을 청소하는 것 및 혈압 및 혈액으로부터 유체 제거 속도를 모니터링하는 것을 포함하는 세 개의 주요 기능을 갖는다. 혈액투석기를 통과한 후에, 깨끗해진 혈액은 관을 통해 환자의 몸으로 돌아간다.
혈액투석을 수행하기 전, 혈관통로, 또는 혈액이 제거되고 되돌려보내지는 부위는 환자의 몸에서 준비되어야 한다. 혈관통로는 일반적으로 혈액투석을 시작하 기 전 몇주 내지 몇달 전에 준비된다. 혈관통로는 대략 분당 250 밀리리터(㎖/min)의 혈류를 지지할 수 있게 하기 위해 필요하다.
혈액투석에 적합한 혈관통로의 두 가지 일반적 타입은 동정맥 이식편 (arteriovenous graft; AV 이식편) 및 동정맥루(arteriovenous fistula; AV 루)이다. AV 이식편은 일반적으로 환자의 팔의 피부 아래에 이식된 합성 관을 사용한 혈관통로이다. 이식된 관의 한 끝을 동맥에 부착하고, 관의 다른 끝을 정맥에 부착한다. 관은 혈액투석 동안 바늘 위치 및 혈액통로에 대해 반복적으로 사용될 수 있는 인공 정맥의 역할을 한다. AV 이식편은 이식의 약 2주 이내에 혈액투석을 위해 사용될 수 있다. 불행하게도, 높은 비율의 AV 이식편들이 이식의 몇주 또는 몇달 이내에 협착증 또는 혈전증에 기인한 낮은 또는 부적당한 혈류로 발전한다. 낮은 또는 부적당한 혈류는 혈관통로의 응고 또는 좁아진 징후이다. 이러한 경우, 좁아진 부분을 넓히기 위해 혈관성형술(angioplasty)과 같은 수술과정이 혈액투석을 위해 더 높은 또는 더 적당한 혈류를 재건하기 위해 필요하다. 낮은 또는 부적당한 혈류의 경우에서 대안적 선택은 AV 이식편에 대한 수술을 행하고 좁아진 부분을 교체하는 것이다.
AV 이식편의 75% 까지는 이식의 2년 이내에 약해지고, 어떤 AV 이식편은 일년에 4번까지 교정 또는 혈병제거(declotting)가 필요하다. AV 이식편 실패율을 감소시키기 위한 시도로 사용된 항혈소판 또는 항응고 처방 계획은 혼합된 결과를 맞게되었다. 항혈소판 또는 항응고 처방 계획의 원하지 않은 부작용은 높은 발생율의 혈관통로 실패를 감소시키기 위한 이러한 접근을 거의 불가능하게 하였다.
AV 루는 AV 이식편보다 혈병을 형성하거나 또는 감염되는 것이 덜 일어날 것 같고, 어느 다른 타입의 혈관통로보다 더 오래 지속하는 경향이 있다. AV 루 혈관통로는 보통 팔뚝의 정맥에 직접 동맥을 수술에 의해 연결함으로써 형성된다. 정맥에 동맥을 직접 연결하는 것은 더 많은 혈액을 정맥으로 흐르게 하는 원인이 된다. 그 결과, 정맥은 더 크고 더 강하게 자라고, 혈액투석 치료를 더 용이하게 하기 위해 반복된 바늘 구멍을 만든다. 불행하게도, AV 루 역시 결점을 가지고 있다. 한가지 이러한 결점은 혈액투석을 위해 혈액의 강건하고 확대된 '급류호(rapidly flowing lake)'를 조장하기 위해 정맥이 더 크게 자라는 동안 시간이 걸리는 것이다. 혈액투석 사용을 위해 정맥이 성숙하기 위해서는 최소한도로 6 내지 12개월이 필요하다. 때때로, 혈액투석 사용을 위해 AV 루의 성숙에 24개월 만큼 오랜 기간이 필요하다.
추가 치료 또는 수술이 더 필요할 수 있는 합병증은 AV 이식편 및 AV 루 둘다 일어날 수 있다. 가장 일반적인 합병증은 감염 및 혈액응고에 기인한 낮은 혈류이다. AV 루에 비해, AV 이식편은 AV 이식편의 교체를 필요로하는 혈병형성 또는 감염과 관련된 더 많은 합병증을 갖는 경향이 있다. 따라서, AV 이식편 실패로 유발된 혈전증 및 협착증을 감소 또는 제거시킬 필요성이 있다.
발명의 개요:
본 발명은 혈관통로 협착증 및/또는 혈전증의 발생을 감소 또는 제거시키기 위해 혈액투석 전 또는 동안 환자에게 정맥내 사용에 적합한 유효량의 필수 지방산 (EFAs)을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 협착증 및/또는 혈전증을 감소 또는 제거하기 위한 유효량의 EFAs을 포함하는 조성물을 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여함으로써 혈관통로 협착증 및/또는 혈전증의 발생을 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 혈액투석 환자의 혈관통로의 협착증 및/또는 혈전증의 발생을 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다. 방법은 환자의 혈관통로를 통해 직접 유효량의 EFAs을 포함하는 적당한 조성물을 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 정맥내 사용에 적합한 유효량의 EFAs을 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈관 이식편 협착증 및/또는 혈전증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료에 효과적인 정맥내 사용에 적합한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈관 이식편 협착증 및/또는 혈전증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료를 위해 정맥내 사용에 적합한 안전한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈액투석 전 또는 동안 혈관 이식편 협착증 및/또는 혈전증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료의 효과적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈관 이식편과 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료의 안전한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈관 이식편과 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료를 위해 정맥내 사용에 적합한 안전한 조성물의 제조방 법을 제공하는 것이다.
여전히 본 발명의 다른 목적은 혈액투석에 유용한 혈관 이식편과 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료를 위해 정맥내 사용에 적합한 유효량의 필수 지방산을 포함하는 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적들 및 이점들은 어떤 것은 상세하게 설명되어 있고 그 외의 것들은 그렇지 않은데, 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백하게 될 것이다.
본 발명은 협착증 및/또는 혈전증과 같은 혈관통로와 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 역전, 안정화, 감소 및/또는 제거하기 위해 정맥내 사용에 적합한 유효량의 필수 지방산(EFAs)을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 거기에 함유된 EFAs의 항염증 및 항혈전 효과에 의하여 혈관통로와 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 역전, 안정화, 감소 및/또는 제거에 효과적이다. 본 발명의 조성물은 신장 환자이든지 신장환자가 아닌 환자이든지 간에, 어떤 정맥내 통로로도 사용될 수 있기는 하지만, 본 발명의 조성물은 혈관통로가 혈액투석을 위해 이용되는 경우 특히 유용하다. 본 발명의 조성물은 AV 이식편 및/또는 AV 루와 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 역전, 안정화, 감소 및/또는 제거에 특히 유용하다.
본 발명의 바람직한 조성물은 하나 이상의 다중불포화, 긴-사슬, 18 내지 22 탄소 원자를 함유하는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합과 같은, 하나 이상의 EFAs, 또는 하나 이상의 EFAs를 함유하는 지방 에멀젼을 포함한다. 적당한 EFAs는 이의 순수한 형태로, 또는 오일, 고도로 정제된 오일 농축물 또는 아마씨유 (linseed oil)의 성분으로서 이용될 수 있다.
추가 EFA 제형은 하기와 같은 오메가 3 및 오메가 6 지방산을 포함하고
오메가 6 부류 | |
일반명칭 | 숫자명칭 |
리놀레산 | 18:2n-6 |
감마 리놀렌산 | 18:3n-6 |
- | 20:2n-6 |
디호모 감마 리놀렌산(DHGLA) | 20:3n-6 |
아라키돈산 | 20:4n-6 |
도코사테트라에노산 | 22:4n-6 |
- | 22:5n-6 |
오메가 3 부류 | |
일반명칭 | 숫자명칭 |
알파 리놀렌산(ALA) | 18:3n-3 |
파리나린산 | 18:4n-3 |
20:3n-3 | |
에이코사테트라에노산 | 20:4n-3 |
에이코사펜타에노산(EPA) | 20:5n-3 |
도코사펜타에노산(DPA) | 22:5n-3 |
도코사헥사에노산(DHA) | 22:6n-3 |
하기와 같은 단일불포화 지방산:
일반명칭 | 숫자명칭 |
미리스톨레산 | 14:1 |
없음 | 15:1 |
팔미톨레산 | 16:1 |
없음 | 17:1 |
올레산 | 18:1 |
가돌레산 | 20:1 |
에루크산 | 22:1 |
네르본산 | 24:1 |
은 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는데 반하여, 다중불포화 지방산은 둘 이상의 이중 탄소 결합을 함유한다. 또한 이러한 EFAs의 제형은 감마 리놀렌산 및 EPA 및 DHA 등과 같은 둘 이상의 지방산의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 다양한 지방산은 합성에 의해 제조되거나 또는 천연 공급원에서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 리놀레산(LA)은 일반적으로 해바라기, 홍화, 옥수수, 면실, 및 대두유를 포함하는 폐식용유(used cooking oil)에서 얻어진다. 감마 리놀렌산(GLA) 및 LA의 형태의 오메가-6 지방산은 달맞이꽃, 산머루, 보라지, 및 진균류 오일의 식물 종자유에서 얻어진다.
적당한 오메가-3 지방산은 예를 들어, α-리놀렌산, 에이코펜타에노산 (EPA), 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 적당한 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 오메가-3 지방산은 이들의 순수한 형태 또는 어유의 성분의 형태로 사용될 수 있다. 적당한 어유는 정어리유, 청어유, 페르비안 어유, 정어리유(sardine oil), 연어유, 청어유, 및 고등어유와 같은 냉수어(cold-water fish)로부터 실질적인 양으로 기술적으로 회수된 어유를 포함한다. 고등어, 정어리, 청어, 또는 연어로부터 제조된 정제된 어유 농축물이 바람직하며, 여기서 오일 농축물의 EPA 함량은 20 내지 40 중량%, 더 바람직하게는 적어도 26 중량%이다.
적당한 오메가-6 지방산은 예를 들어, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산 및 아라키돈산을 포함하나 이에 한정되지 않으며, γ-리놀렌산 및 디호모-γ-리놀렌산이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 적당한 오메가-6 지방산을 포함할 수 있다. 오메가-6 지방산은 이의 순수한 형태 또는 오일, 예를 들어 달맞이꽃 유, 보라지유 또는 대두유의 성분의 형태로 사용될 수 있으며, 이중 달맞이꽃 유가 바람직하다.
주목할 만한 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 적당한 약학적으로 허용가능한 에스터 및 염도 또한 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있으며, 이러한 산의 약학적으로 허용가능한 에스터가 특히 바람직하다. 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 약학적으로 허용가능한 에스터는 예를 들어 에틸 에스터 또는 글리세린 에스터, 예를 들어, 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드 에스터를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 트리글리세리드가 바람직하다. 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 이의 나트륨 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 어유 및/또는 달맞이꽃 유, 보라지유, 또는 대두유와 같은 기타 오일의 혼합물을 포함하는 EFAs 및/또는 EFAs의 지방 에멀젼을 포함하며, 어유 대 기타 오일의 중량비는 가장 적당하게 약 1:50에서 약 50:1 사이의 범위이다. 예를 들어, 어유 대 달맞이꽃 유 및/또는 보라지유의 중량비, 또는 어유 대 대두유의 중량비는 적당하게 약 1:2에서 약 1:20 사이의 범위일 수 있다. 어떤 구체예에서, EFAs의 혼합물은 1:1 - 1:40의 비로 적어도 오메가-3 및 오메가-6 지방산을 포함할 것이고 - 생리적으로 이상적인 비는 1:1.7이고, 가장 바람직한 범위는 1:1.5 - 4일 것이고, 또한 1:4 - 8이 유용하다.
본 발명의 적당한 지방 에멀젼은 약 5에서 약 45 중량% 사이의 범위의 양, 바람직하게는 약 10중량%에서 약 30 중량% 사이의 범위의 양, 및 가장 바람직하게는 약 10 중량%에서 약 20 중량% 사이의 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 오메가-3 지방산 및/또는 오메가-6 지방산 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 염을 함유한다. 유용한 혼합물은 10 중량% 내지 20 중량% 혼합물의 희석물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
하나 이상의 오메가-3 지방산을 함유하는 적당한 지방 에멀젼에 대해, 순수한 형태 또는 오일의 성분 형태의 지방산, 이의 에스터 또는 염이 본 발명에 따른 용도에 바람직하다.
또한, 본 발명의 지방 에멀젼은 하나 이상의 생리적으로 안전한 유화제를 포함할 수 있다. 적당한 유화제는 예를 들어, 동물 또는 식물 근원을 갖는 인지질, 바람직하게는 다중불포화 지방산으로서 EPA를 함유하는 인지질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 오보레시틴은 본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 적당하다. 기타 유용한 유화제는 합성 및 반-합성 레시틴을 포함한다. 이러한 하나 이상의 유화제는 약 1 중량%에서 약 20 중량% 사이의 범위의 양(지방 함량을 기준으로), 및 바람직하게는 약 5 중량%에서 약 15 중량% 사이의 범위의 양(지방 함량을 기준으로)으로 본 발명 지방 에멀젼에 존재할 수 있다.
또한, 조성물은 항산화제 또는 독성 자유 라디칼 및 생리적 스트레스의 산화성 및 기타 화학적 징후의 부산물의 효과를 청소 또는 중화하기 위해 알려진 약제와 같은 기타 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이들은 비타민 E, 비타민 C, 카로테노이드, 플라보노이드, 리포산, 이의 유도체 또는 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비타민 E, 천연, 합성, 혼합된 토코페롤. 바람직하게는, 토코페롤 또는 예를 들어 토코페롤 아세테이트와 같으나 이에 한정되지 않는 약학적으로 안전한 토코페롤 에스터의 형태인 비타민 E는, 항산화제로서 작용하기 위해 약 0.15 중량%에서 약 1.5 중량% 사이의 범위의 양(지방 함량을 기준으로)으로 본 발명 지방 에멀젼에 사용될 수 있다. 기타 화합물들이 존재할 수 있다.
예를 들어 종래의 등장 첨가제(염화나트륨과 같은 일반적인 정맥내 염 및 글루코오스와 같은 비전해질), pH 변형제(아세트산 및 아세트산 나트륨과 같은) 및 완충제(산과 산의 염으로 구성된 아세트산염 및 인산염 완충제 계와 같은)와 같은 추가적인 적당한 첨가제, 젤라틴과 같은 에멀젼 안정화제, 한천과 같은 긴 사슬 당 및/또는 트윈 및 스판과 같은 공-유화제와, 바람직하다면, 셀레늄 화합물도 본 발명 지방 에멀젼에 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 대략 300 밀리오스몰/리터의 삼투질농도 및 대략 7.4의 pH로 정맥내 생성물을 균형잡히게 하는 것은 일반적이며, 이것은 정맥내 투여경로를 통해 환자에게 전달될 약제의 제조에 당업자에 의해 삼투성 조정기 및 완충제의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
적당한 등장 첨가제는 예를 들어, 일반적으로 사용된 등장제 글리세린, 글루코오스, 자일로오스, 및 소르바이트를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 글리세린이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 사용을 위한 두 개의 적당한 지방 에멀젼의 제형을 하기 표 1 및 표 2에 설명하나, 이는 예시적인 것일 뿐 이에 한정되지 않는다.
어유 | 100 ㎎/㎖ |
글리세린(등장제) | 25 ㎎/㎖ |
오보레시틴 | 12 ㎎/㎖ |
비타민 E | 0.15 ㎎/㎖ |
물(주사용) | 1㎖가 되게 |
EPA/DHA | 75 ㎎/㎖ |
글리세린(등장제) | 25 ㎎/㎖ |
오보레시틴 | 12 ㎎/㎖ |
비타민 E | 0.15 ㎎/㎖ |
물(주사용) | 1㎖가 되게 |
상기 표 1의 제형에 사용된 어유는 DE PS 37 22 540에 개시된 것과 같은 당업자에게 알려진 기술에 의해 트리글리세리드 성분으로서 오메가-3 지방산이 풍부한 고도로 정제된 어유가 바람직하다. 이러한 바람직한 어유는 적어도 약 40 중량%의 오메가-3 지방산을 함유한다. 트리글리세리드 성분으로서 어유의 총 EPA 및 DHA 함량은 약 25 중량%에서 약 50 중량% 사이의 범위이고, 더 바람직하게는 약 35 중량%에서 약 50 중량% 사이의 범위이다(각 값은 기체 크로마토그램에서 표면 비율을 기초로 하여 결정하였다). 어유의 EPA 및 DHA 함량은 다양한 정량비로 존재할 수 있으며, 기체 크로마토그램에서 각 표면을 측정함으로써 결정될 수 있다. 정량비는 사용된 어유의 성질, 및 달성된 오메가-3 지방산의 농축 정도에 따라 의존한다. 트리글리세리드 성분으로서 EPA 및 DHA가 EPA 대 DHA의 정량비로 약 0.5:1에서 약 2.6:1 사이(기체 크로마토그램에서 표면 비율)로 존재하는 어유는, 본 발명 지방 에멀젼으로 바람직하다.
본 발명에 따라 사용된 지방 에멀젼은, 정맥내 투여에 적합한 외부 상이 증류수로 구성된 수중유(oil-in-water, O/W) 에멀젼이다. 투석 전 또는 동안 혈관통로를 통해 하나 이상의 다중불포화, 긴-사슬 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 염과 같은 하나 이상의 EFAs 또는 하나 이상의 EFAs를 포함하는 유효량의 지방 에멀젼을 포함하는 본 발명의 조성물의 정맥내 투여는 관련 합병증을 유의하게 감소시킨다.
하나의 구체예에서, 하나 이상의 EFAs 또는 하나 이상의 EFAs의 지방 에멀젼을 포함하는 본 발명의 조성물은, 혈액투석 동안 정맥내로 투여된다. 이러한 경우, 조성물은 10% 어유 에멀젼의 투석내 주입으로 투여된다.
재료 및 방법
투석 동안 주입용 제제는 100㎖(Omegaven®, Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) 당 10g 내지 20g의 어유, 2.5g 글리세롤 및 1.2g 난황 레시틴을 함유하여 10 내지 20% 용액을 만드는 어유 에멀젼이다. 어유는 고도로 정제되고 다른 긴 사슬 포화 및 불포화 지방산과 함께 적어도 40% 긴 사슬 오메가-3 지방산(EPA, DHA)을 함유한다. 오메가-3:오메가-6 비는 Omegaven®로부터의 10-20% 지방 및 대두유의 기본적 긴 사슬 에멀젼으로부터의 80-90% 지방의 조합에 따라 1:2에서 1:4 사이로 선택될 수 있다.
Omegaven®는 50 또는 100㎖의 10% 에멀젼을 함유하는 멸균 유리 바이알의 시판 제품으로서 이용할 수 있다. 바이알은 어떠한 침전이라도 조사해야하고 만일 있다면 버려야 한다. 용기는 사용 전에 흔들어야 하고, 내용물은 멸균 과정 및 주입 세트를 통해서만 접근한다. 내용물은 중심 또는 말초 정맥을 통한 또는 투석기를 통한 주입으로만 사용될 수 있다. 에멀젼은 투석기의 원단(distal end)에서 정맥혈선을 위해 점적통(drip chamber)으로 주입된다.
Omegaven®의 주입은 더 빠른 주입으로 나타나는 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia)을 피하기 위해 단지 투석의 대략 15분 후에 시작해야하고, 0.5㎖/㎏/hour를 초과하지 않는 속도로 계속해서 주입해야 한다. 만일 10%가 투석 기간 당 대략 4g의 필요용량을 만족시킬 수 없다면 20% 오메가-3 농도를 2.5 내지 3시간에 걸쳐 주입할 수 있다.
Omegaven®는 제조사의 설명에 따라 부적합이 없다면 다른 에멀젼 또는 용액과 함께 주입될 수 있고, 바람직하게는 투석 동안 같은 혈관통로를 통해 투여된다. 투여속도는 변할 수 있으나, 일반적으로 투석 과정 동안 25g의 조성물의 총용량으로 될 것이다.
대안 구체예에서, 본 발명의 조성물은 혈액투석 전, 또는 동안 제제로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 조성물은 바람직하게는 위와 같이 같은 용량으로 정맥내에 투여된다.
전형적인 환자에서, 혈액투석은 일주일에 세 번 투여된다. 각 혈액투석 기간 전 또는 동안 본 발명 조성물의 투여가 바람직하며, 혈액투석 동안 투여가 가장 바람직하다. 덜 빈번한 투여는 환자에게 각별한 요인에 따라 허용될 수 있다. 이러한 요인은 오메가-3 지수(총 지방산의 비율로 표시되는 적혈구막에서 EPA+DHA의 양의 측정)와 같은 현재 확인된 측정뿐만 아니라, 최대 임상적 이점(clinical benefits)을 이루기 위해 본 발명의 투여량 또는 투여 간격에 관한 관리의사 정보를 제공할 기타 종래 및 새로운 측정 기술을 이용하여 적혈구막, 혈소판 등과 같은 생물학적 조직 내 오메가-3 지방산 함량에 의해 측정한 바, 환자의 오메가-3 지방산 상태의 조건을 포함한다. 이 발명을 포함하는 상기 의료 처방 계획의 조정을 돕기 위해 수행될 수 있는 측정의 어떤 예는 트리글리세리드, 콜레스테롤, 지방산 및 지질 단백질 및 아포단백질에 대한 혈액화학 평가, 응고연구 및 응고성의 마커, 간장, 신장 및 전해질, 사이토킨, 막 및 조직 인지질, 프로스타글란딘 E2, E3, 류코트리엔 B4 및 B5와 같은 에이코사노이드, 몇 개만 예를 들면, 면역 마커, eNO 신타제 활성, 산화질소, 글루타민과 기타 중간물, 흡착분자, 산화적 스트레스의 부산물, 자유 라디칼 및 지질산화에 대한 대리 마커와 같은 내피세포 기능의 마커, 슈퍼옥사이드 산물, 반응성 단백질(creative protein)과 같은 염증의 마커뿐만 아니라 자동면역의 마커, 세포 증식 및 어떤 측정할 수 있는 마커 또는 처방을 내린 의사에게 본 발명의 투여량이 이의 현재 투여량에서 이의 목표를 만족시키는지 또는 투여간격 처방 계획을 충족하는지 결정하는 것을 가능하게 해줄 대사과정의 부산물을 포함하나 결코 이에 한정되지 않는다. 또한, 혈압, 심박수와 같은 기타 신체적 소견 (physical finding)은 내피 기능에 대한 흐름 매개 혈관 확장과 같은 시험뿐만 아니라 투여량을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 대략 4 그램의 하나 이상의 필수 지방산 또는 지방 에멀젼 내 대략 4 그램의 하나 이상의 필수 지방산의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물은 투석 기간에 따라 투여된다.
또한, 본 발명은 각 환자의 신체적 및 생리적 조건 및 상태를 기초로 한 개개의 환자에 대해 조성물의 투여량을 결정, 조정, 또는 최적화하는 것을 제공한다. 투여량에 영향을 끼칠 수 있는 요인은, 예를 들어 나이, 체중, 체질량 지수, 체표면적, 성별, 인종적 또는 민족적 배경, 개인 및 가족 병력, 선재하는 병 또는 이상, 질환 또는 이상의 위험 요인, 및 실습의 결과를 포함한다. 하나 이상의 이러한 요인의 고려 사항을 기초로 하여 출발 투여량을 결정할 수 있고, 투여량은 정기적인 기준으로 조정한다. 예를 들어, 고중성지방혈증에 걸린 환자(TGs > 250㎎)는 더 낮은 투여량 또는 더 느린 주입속도로 시작해야 한다. 투여량의 하향 조정에 대한 근거는 주입 시작의 90분 이내에 측정하였을 때 250㎎ 이상의 고중성지방혈증의 전개를 포함할 수 있는데, 투여량의 상향 조정에 대한 근거는 표적 조직에서 바람직한 오메가-3 지방산 농도로 부적당한 상승 또는 염증 마커 또는 본 발명의 임상적 이점을 이루기 위한 대리 마커로 알려진 대사 중간물의 불만족스런 억제를 포함할 수 있다. 또한, 투여량이 변해야되는지 결정하기 위해 각 환자의 혈액화학을 모니터하는 것이 바람직하다. 모니터될 수 있는 매개변수는 트리글리세리드 농도를 포함할 수 있다. 이러한 모니터링의 결과가 기초로 될 수 있는 투여량 조정을 포함할 수 있다. 이러한 혈액화학 측정은 3-6개월 마다, 또는 바람직하게는 1 내지 3개월 마다와 같은, 정기적인 기준으로 할 수 있으나, 투여의 처음 24시간 이내에서 30일까지의 측정도 포함할 수 있다. 투여량 조정을 한 후, 만일 조정된 투여량을 지속시키거나 또는 추가 변경해야 한다면 결정하기 전에 환자의 상태가 균형을 유지하거나 안정화하기 위한 시간을 고려하는 것이 바람직하다. 조정의 결과를 평가하기 위해 기다리는 바람직한 시간은 3개월이나, 상황의 지시에 따라 기타 기간을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 EFAs 또는 지방 에멀젼 내 EFAs를 단독으로 또는 대안으로 하나 이상의 활성 약학적 성분 및/또는 영양 보충제와 조합하여 포함한다. 적당한 영양 보충제는 예를 들어, ALA, B군 비타민, B군 비타민 유도체, 비타민 E, 비타민 D, 비타민 A, 카로테노이드, 알파 리포산, 플라보노이드, 비타민 K, 스타틴, 피브린산 유도체, 철, 에리트로포에이틴, CoQ10, 아미노산, 크레아틴, 카르니틴, 아연, 칼슘, PTH, PTH 유사체, 킬레이트제, 지질, 단백질, 탄수화물 및 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 조성물은, 존재할 때, 생리적으로 이용될 수 있는 형태일 수 있다.
또한, 이러한 작용제의 예는 니모디핀 및 관련 화합물과 같은 신경보호제; 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 젠타마이신, 및 에리트로마이신과 같은 항생제; 항감염제; 설폰아미드, 설파세타미드, 설파메티졸, 설피속사졸과 같은 항균제; 니트로 후라손, 및 프로피온산 나트륨; 안타졸린, 메타필린, 클로르페니라민, 피릴아민 및 프로펜피리다민과 같은 항알러지제; 정균제 또는 미생물증식억제제 또는 보존제, 히드로코르티손, 아세트산 히드로코르티손, 인산 덱사메타손 21, 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 인산 프레드니솔론 21, 아세트산 프레드니솔론, 플루오로메탈론, 베타메타손 및 트리미놀론과 같은 항염증제; 동공축소제 및 필로카르핀, 에세린 살리실레이트, 카르바콜, 디-이소프로필플루오로포스페이트, 포스핀 요오드, 및 브롬화데메카리움과 같은 항-콜린에스터라제; 황산아트로핀, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 트로피카미드, 유카트로핀, 및 히드록시암페타민과 같은 산동제(mydriatics); 에피네프린과 같은 교감신경흥분제; 및 참조에 의해 본 명세서에 포함되고 Hans Bundgaard에 의해 편집된 Design of Prodrugs(Elsevier Scientific Publishing Company, Amerstdam, 1985)에 기재된 것과 같은 프로드럭을 포함한다. 상기 작용제 외에, 포유동물 유기체에서 이상의 정맥내 치료, 처리, 또는 진단에 적합한 기타 작용제는 조성물의 다른 성분과 부적합이 없다면 본 발명의 조성물에 가해질 수 있다. 이러한 작용제의 확인을 위해 Remington's Pharmaceutical Sciences와 같은 어느 표준 약학 교본을 언급할 수 있다.
제형을 정맥내로 도입할 것이기 때문에, 이들은 필연적으로 멸균되어야하고, 바람직하게는 멸균 상태를 유지하기 위하여 보존제를 함유한다. 필수 지방산의 에멀젼과 함께 특별한 유용성을 갖는 보존제의 두 종류는 에데테이트(에틸렌디아민테트라아세트산) 및 페데테이트(디에틸렌트리아민펜타아세트산)의 염들이다. 일반적으로, 에데테이트에 대해서 바람직한 염들은 나트륨 및 칼슘 에데테이트를 포함하고, 디소듐 에데테이트가 바람직하다. 페데테이트에 대해서, 바람직한 염들은 칼슘보다 페데테이트에 대해서 보다 적은 친화도를 나타낼 것이고, 칼슘트리소듐 페데테이트가 바람직하다. 양쪽 염들은, 에데테이트는 0.03-0.9 밀리몰에서 존재하고 페데테이트는 0.0005-0.005 중량%로 존재하기 때문에, 낮은 농도에서 존재하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 효과적인 보존제는 후천성 외부 오염일 경우 적어도 24시간 동안 미생물의 유의적 성장을 예방하는 기능을 수행한다(예를 들어, 바람직하게는 20-25℃ 범위의 온도에서, 10-10000 콜로니 형성 단위와 같은 외부 오염의 낮은 농도 후에 단지 10-배 증가). 유용한 분석에서, 하나 이상의 표준 USP(United States Pharmacopeia) 보존제 효능 시험 유기체의 액체 배지를 ㎖ 당 대략 100-200 콜로니 형성 단위로 제형을 함유하는 보존제에 가한다. 시험 제형은 25-30℃에서 배양하였고, 24 및 48시간 후에 생균수(viable counts)에 대해 시험하였다.
하나 이상의 활성 약제의 첨가 없이 본 발명의 조성물의 정맥내 투여는, 고혈압, 심혈관 위험 감소, 영양 보충, 염증 조절, 면역조절, 신경정신병 조절, 급성 병, 부정맥 및 악성 종양을 포함하는 징후에 대해 환자에게 더 유익할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정맥내 투여에 적합한 통상적으로 이용할 수 있는 EFAs 또는 EFA 에멀젼을 사용하여 제조될 수 있다. 어떤 이러한 EFA 에멀젼은 Fresenius Kabi(Bad Homburg, Germany)에 의해 제조된 Omegaven®이다. 100㎖ Omegaven® 에멀젼의 정성 및 정량 조성은 에이코사펜타에노산(EPA) 1.25-2.82g; 도코사헥사에노산(DMA) 1.44-3.09g; 미리스트산 0.1-0.6g; 팔미트산 0.25-1.0g; 팔미톨레산 0.3-0.9g; 스테아르산 0.05-0.2g; 올레산 0.6-1.3g; 리놀레산 0.1-0.7g; 리놀렌산 0.2g; 옥타데카테트라에노산 0.05-0.4g; 에이코사에노산 0.05-0.3g; 아라키돈산 0.1-0.4g; 도코사에노산 0.15g; 도코사펜타에노산 0.15-0.45g; dl-α-토코페롤(항산화제로서) 0.015-0.0296g; 글리세롤 2.5g; 정제된 난황 포스파티드 1.2g을 함유하는 10.0g 고도로 정제된 어유; 총에너지: 470 kJ/100㎖ = 112kcal/100㎖, pH 값: 7.5 내지 8.7, 적정산도: <1 mmol HCl/l, 삼투질 농도: 308-376 mosm/㎏ 을 함유한다. 약학적 형태는 주입용 에멀젼이다. 치료적 징후는, 경구 또는 경장영양 (enteral nutrition)이 불가능하고, 불충분하고 또는 금기를 나타낸 때, 긴 사슬 오메가-3 지방산, 특히 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산을 갖는 비경구 영양 보충을 포함한다. 최대 주입 속도는 0.05g 어유/㎏ 체중/hour 에 대응하는 0.5㎖ Omegaven®/kg 체중/hour 을 초과하지 않아야 한다.
비제한적인 예증을 위한 본 발명의 구체예는, 100㎖(Omegaven®) 당 10g 내지 20g의 어유, 2.5g 글리세롤 및 1.2g 난황 레시틴을 함유하는 어유 에멀젼을 결합하여 10 내지 20% 용액을 만드는 단계를 포함하는 본 발명의 조성물의 제조방법이다. 어유는 고도로 정제되고 적어도 40% 긴 사슬 오메가-3 지방산을 함유한다. 오메가-3:오메가-6 비는 Omegaven®로부터의 10-20% 지방 및 대두유의 기본적 긴 사슬 에멀젼으로부터의 80-90% 지방의 조합에 따라 1:2에서 1:4 사이로 선택될 수 있다. 제조된 조성물을 이용하는 방법은 더 빠른 주입으로 나타나는 고중성지방혈증을 피하기 위해, 투석기간에 따라 4 그램의 오메가-3 지방산의 총 투여량으로, 0.5㎖/㎏/hour를 초과하지 않는 속도로 혈액투석 전 또는 동안 환자에게 유효량의 EFA 에멀젼을 함유하는 조성물을 정맥내 투여하는 단계를 포함한다. 만일 10%가 때때로 측정된 표적 임상적 및 생화학적 목적에 의해 결정된 필요용량을 만족시킬 수 없다면 20% 오메가-3 농도를 2.5 내지 3시간 이상 주입할 수 있다.
Omegaven®는 50 또는 100㎖의 10% 에멀젼을 함유하는 멸균 유리 바이알의 시판 제품으로서 이용할 수 있다. 바이알은 어떠한 침전이라도 조사해야하고 만일 침전이 있다면 버려야 한다. 용기는 사용 전에 흔들어야 하고, 내용물은 멸균 과정 및 주입 세트를 통해서만 접근한다. Omegaven®는 중심 또는 말초 정맥을 통한 또는 투석기를 통한 주입으로만 사용될 수 있다. 또한 에멀젼은 투석기의 원단에서 정맥혈선을 위해 점적통으로 주입될 수 있다.
Omegaven®의 주입은 더 빠른 주입으로 나타나는 고중성지방혈증을 피하기 위해, 단지 투석의 대략 15분 후에 시작해야하고, 0.5㎖/㎏/hour를 초과하지 않는 속도로 계속해서 주입하여야 한다. 만일 10%가 투석기간에 따라 대략 4g의 필요용량을 만족시킬 수 없다면 20% 오메가-3 농도를 2.5 내지 3시간 이상 주입할 수 있다.
Omegaven®는 제조사의 설명에 따라 부적합이 없다면 다른 에멀젼 또는 용액과 함께 주입될 수 있다.
실시예
1:
어유 에멀젼은 혈액투석 동안 정맥내 투여용으로 제조된다. 어유 에멀젼은 100㎖, 즉, Omegaven®(Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) 당 10g의 어유, 2.5g 글리세롤 및 1.2g 난황 레시틴을 함유하고, 10% 용액을 만든다. 어유는 고도로 정제되고 적어도 40% 긴 사슬 오메가-3 지방산을 함유한다. 오메가-3:오메가-6 비는 1:4 이다.
Omegaven®의 통상적으로 이용할 수 있는 멸균 유리 바이알은 어떠한 침전이라도 조사하고 만일 있다면 버린다. 용기를 완전히 흔들고, 거기에 있는 에멀젼 내용물을 표준 멸균 과정을 이용한 주입 세트를 통해서 접근한다. 에멀젼은 투석기의 원단에서 정맥혈선을 위해 점적통으로 주입된다.
Omegaven®의 주입은 투석의 대략 15분 후에 시작한다. 에멀젼은 4g의 에멀젼이 주입될 때까지 0.5㎖/㎏/hour를 초과하지 않는 속도로 계속해서 주입한다.
실시예
2:
투석기간에 따라 대략 4g의 필요용량을 만족시키기 위해, 실시예 1에 따라, 20% 오메가-3 농도를 2.5 내지 3시간 이상 주입한다.
실시예
3:
어유 및 식물유 에멀젼 조합은 혈액투석 동안 정맥내 투여용으로 제조된다. 조합 에멀젼은 100㎖, 즉, Omegaven®(Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) 당 10g의 어유, 2.5g 글리세롤 및 1.2g 난황 레시틴을 함유하고, 5g의 아마씨유(flax seed oil) 즉, ALA 75(BioGin Biochemicals Co., Ltd, Chengdu, China)를 함유하는 아마씨유 에멀젼과 조합하여, 15% 용액을 만든다. 어유는 고도로 정제되고 1:4의 오메가-3:오메가-6 비를 갖는 적어도 40% 긴 사슬 오메가-3 지방산을 함유하고, 아마씨유는 4:1 비의 오메가-3:오메가-6 비를 갖는 적어도 70% 긴 사슬 오메가-3 지방산을 함유한다.
에멀젼은 투석기의 원단에서 정맥혈선을 위해 점적통으로 주입된다. 대안으로, 또한 주입은 중심 또는 말초 정맥선을 통해 투여될 수 있다.
에멀젼의 주입은 투석의 대략 15분 후에 시작한다. 에멀젼은 대략 4g의 에멀젼이 주입될 때까지 0.5㎖/㎏/hour를 초과하지 않는 속도로 계속해서 주입된다.
실시예
4:
바다 및 식물 공급원으로부터의 오메가-3 지방산이 고용량의 엽산(10㎎) 및 비타민 B12(10㎎)와 조합한 에멀젼 조합은 혈액투석 동안 정맥내 투여용으로 제조된다. 조합 에멀젼은 100㎖, 즉, Omegaven®(Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) 당 10g의 어유, 2.5g 글리세롤 및 1.2g 난황 레시틴을 함유하고, 5g의 아마씨유 즉, ALA 75(BioGin Biochemicals Co., Ltd, Chengdu, China)를 함유하는 아마씨유 에멀젼과 조합하여, 15% 용액을 만든다. 어유는 고도로 정제되고 1:4의 오 메가-3:오메가-6 비를 갖는 적어도 40% 긴 사슬 오메가-3 지방산을 함유하고, 아마씨유는 4:1 비의 오메가-3:오메가-6 비를 갖는 적어도 70% 긴 사슬 오메가-3 지방산을 함유한다. 엽산은 5-포르밀H4폴레이트(폴린산)의 형태이고, Leucovorin™(루코보린칼슘 10㎎/㎖ 정맥내 주사 용액)라는 이름으로 임상적으로 투여된다.
에멀젼은 투석기의 원단에서 또는 중심 또는 말초 정맥선을 통해 정맥혈선을 위해 점적통으로 주입된다.
에멀젼의 주입은 투석의 대략 15분 후에 시작한다. 에멀젼은 대략 4g의 오메가-3 지방산과 10㎎의 폴린산이 주입될 때까지 0.5㎖/㎏/hour를 초과하지 않는 속도로 계속해서 주입된다. 매개 혈관 확장(FMD)과 같은 내피 기능의 측정을 기준으로, 폴린산은 바람직한 임상경과를 이루기 위해 증가 또는 감소될 수 있었다.
논문 또는 기타 제형, 기타 투여 경로, 적당한 투여량을 결정하기 위해 혈액화학 모니터링의 사용, 다양한 최적화된 투여용량 등을 나타내는 실험결과를 기초로 한 추가 실시예를 포함시킨다.
발명을 상세하게 설명하고, 당업자는 변형이 이의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 발명을 구성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 기재된 특정 구체예에 한정된다는 것을 의미하지 않는다. 오히려, 부가된 청구항 및 이의 등가물이 발명의 범위를 결정하는 것을 의미한다.
상기 설명한 대로 발명의 많은 변형 및 변화는 이의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 발명을 구성할 수 있다는 것은 명백하다. 기재된 특정 구체예는 단지 실시예로서 제시되며, 발명은 부가된 청구항으로만 한정된다.
Claims (42)
- 혈액투석 전 또는 동안 정맥내 투여에 적합한 순수한 형태의 필수 지방산 또는 상기 순수한 형태의 필수 지방산의 지방 에멀젼의 유효량을 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 순수한 형태의 필수 지방산은 오메가-3 지방산, 오메가-3 지방산의 염, 오메가-3 지방산의 에스터, 오메가-6 지방산, 오메가-6 지방산의 염, 오메가-6 지방산의 에스터 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 지방 에멀젼은 수중유 에멀젼인 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 순수한 형태의 필수 지방산은 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산을 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 순수한 형태의 필수 지방산은 약 0.5:1에서 약 2.6:1 사이의 에이코사펜타에노산 대 도코사헥사에노산의 비로 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산을 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물은 일주일에 세 번 정맥내 투여에 적합한 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 유효량은 약 4 그램인 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 약학적 성분, 영양 보충제, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 더 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, B군 비타민, B군 비타민 유도체, 비타민 E, 비타민 D, 비타민 A, 비타민 K, 스타틴, 피브린산 유도체, 철, 에리트로포에이틴, CoQ10, 루테인, 크레아틴, 카르니틴, 아연, 칼슘, PTH, PTH 유사체, 킬레이트제, 지질, 단백질, 탄수화물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 더 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물의 투여는 고혈압, 심혈관 위험 감소, 영양 보충, 염증 조절, 면역조절, 신경정신병 조절, 급성 병, 부정맥 및 악성 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 징후를 치료하는데 유용한 조성물.
- 제 1항에 있어서, 오일 내 필수 지방산을 더 포함하는 조성물.
- 혈관통로를 통해 필수 지방산 또는 필수 지방산의 지방 에멀젼을 포함하는 조성물을 정맥내 투여하는 단계를 포함하는 혈관통로와 관련된 하나 이상의 합병증 의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 혈관통로는 혈액투석용으로 이용되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 혈액투석 동안 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 혈액투석 전에 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 일주일에 세 번 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 약 4 그램의 필수 지방산이 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 활성 약학적 성분, 영양 보충제, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분과 조합하여 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 B군 비타민, B군 비타민 유도체, 비타민 E, 비타민 D, 비타민 A, 비타민 K, 스타틴, 피브린산 유도체, 철, 에리트로포에이틴, CoQ10, 루테인, 크레아틴, 카르니틴, 아연, 칼슘, PTH, PTH 유사체, 킬레이트제, 지질, 단백질, 탄수화물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제와 조합하여 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물의 투여는 고혈압, 심혈관 위험 감소, 영양 보충제, 염증 조절, 면역조절, 신경정신병 조절, 급성 병, 부정맥 및 악성 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 징후에 대해 유용한 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 신장 질환을 갖지 않는 환자에게 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물은 Omegaven®를 포함하는 방법.
- 혈관통로를 통해 필수 지방산의 에멀젼을 투여하는 단계를 포함하는 혈액투석 환자의 혈관통로의 협착증 또는 혈전증을 예방하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 에멀젼은 Omegaven®를 포함하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 에멀젼은 단지 약 0.5㎖/㎏/hour 이하의 속도로 투여되는 방법.
- 제 23항에 있어서, 에멀젼은 약 4g의 에멀젼이 환자에게 투여될 때까지 투여되는 방법.
- 제 23항에 있어서, 에멀젼은 활성 약학적 성분, 영양 보충제, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분과 조합하여 투여되는 방법.
- 제 23항에 있어서, 에멀젼은 B군 비타민, B군 비타민 유도체, 비타민 E, 비타민 D, 비타민 A, 비타민 K, 스타틴, 피브린산 유도체, 철, 에리트로포에이틴, CoQ10, 루테인, 크레아틴, 카르니틴, 아연, 칼슘, PTH, PTH 유사체, 킬레이트제, 지질, 단백질, 탄수화물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제와 조합하여 투여되는 방법.
- 제 23항에 있어서, 필수 지방산의 투여는 고혈압, 심혈관 위험 감소, 영양 보충제, 염증 조절, 면역조절, 신경정신병 조절, 급성 병, 부정맥 및 악성 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 징후에 또한 유용한 방법.
- 환자에게서 혈관통로와 관련된 하나 이상의 합병증의 예방, 안정화, 역전 및/또는 치료와, 필수 지방산의 투여로부터 합병증의 예방 방법에서,다른 통로를 통해 정맥내로 혈관통로를 통해 필수 지방산 또는 필수 지방산의 지방 에멀젼을 포함하는 조성물을 정해진 투여량으로 정맥내 투여하는 단계;상기 환자를 상기 투여량에 대한 반응을 모니터링하는 단계; 및상기 모니터링에서 관찰된 반응을 기초로 하여 다음 투여량을 상향 또는 하 향 조정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 30항에 있어서, 초기 정해진 투여량은 환자에게 투여된 4 그램의 필수 지방산인 방법.
- 제 31항에 있어서, 초기 정해진 투여량은 상기 환자의 걸린 병력을 기초로 한 방법.
- 제 31항에 있어서, 병력은 나이, 체중, 체질량 지수, 체표면적, 성별, 인종적 또는 민족적 배경, 개인 및 가족 병력, 선재하는 병 또는 이상, 질환 또는 이상의 위험 요인, 및 실습의 결과로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요인을 포함하고, 초기 정해진 초기 투여량은 상기 하나 이상의 요인을 기초로 하여 상향 또는 하향으로 조정되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 환자는 투석을 받고, 정해진 초기 투여량은 각 투석 기간 전, 동시, 또는 후의 빈도로 환자에게 제공되는 방법.
- 제 34항에 있어서, 빈도 및/또는 초기 정해진 초기 투여량은 환자의 걸린 병력을 기초로 하여 변화되는 방법.
- 제 35항에 있어서, 병력은 나이, 체중, 체질량 지수, 체표면적, 성별, 인종적 또는 민족적 배경, 개인 및 가족 병력, 선재하는 병 또는 이상, 질환 또는 이상의 위험 요인, 및 실습의 결과로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요인을 포함하고, 빈도 및/또는 초기 정해진 초기 투여량은 상기 하나 이상의 요인을 기초로 하여 상향 또는 하향으로 조정되는 방법.
- 제 30항에 있어서, 상기 환자의 모니터링은 혈액화학의 모니터링을 포함하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 모니터링은 트리글리세리드 농도의 모니터링을 포함하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 투여량 또는 투여빈도는 혈액화학 모니터링의 결과를 기초로 하여 상향 또는 하향으로 조정되는 방법.
- 제 37항에 있어서, 상기 모니터링은 필수 지방산 조성물의 전, 동안, 또는 후에 주기적으로 수행되는 방법.
- 제 37항에 있어서, 모니터링은 환자 상태 또는 모니터링 결과를 기초로 한 스케쥴 동안 일어나는 방법.
- 제 41항에 있어서, 모니터링은 상기 환자가 투여량 또는 빈도가 변경된 후 균형을 유지하기 위한 시간을 가진 후 일어나는 방법.
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