KR20080030643A - 알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물 - Google Patents

알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080030643A
KR20080030643A KR1020087002524A KR20087002524A KR20080030643A KR 20080030643 A KR20080030643 A KR 20080030643A KR 1020087002524 A KR1020087002524 A KR 1020087002524A KR 20087002524 A KR20087002524 A KR 20087002524A KR 20080030643 A KR20080030643 A KR 20080030643A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
particulate composition
ingestible
flocculant
alginate
Prior art date
Application number
KR1020087002524A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101362344B1 (ko
Inventor
이안 고든 졸리페
찰리 트레프포드
오라브 가세로드
Original Assignee
레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드 filed Critical 레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드
Publication of KR20080030643A publication Critical patent/KR20080030643A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101362344B1 publication Critical patent/KR101362344B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

섭취가능한 미립자 조성물로서,
a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
c. 유기 산; 및
d. 상기 미립자 조성물이 흐르는 것을 허용하지만 실질적으로 미세한 미립자를 공기중으로 방출하지 않는 저 분자량 폴리올 등의 화합물인 응집제를 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물이 제공된다.
얻어지는 미립자 조성물은 탁월한 유동 특성, 먼지 억제, 감각 수용성 특성 및 안정성을 갖는다. 그들은 환자의 입속으로 투여 목적에 매우 적합하며 식도 및 위 상태를 편하게 하기 위해 섭취된다.
제약, 미립자, 응집제

Description

알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물{Particulate compsitions comprising alginate and/or alginic acid}
본 발명은 제약 조성물, 특히 역류성 식도염, 위염, 소화불량 또는 소화성 궤양의 치료나 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물로 사용하기 위한 조성물, 이에 관련되는 물품 및 방법에 관한 것이다.
소량의 위액, 음식물 및/또는 담즙산이 식도의 하부로 들어가서 속쓰림의 형태로 나타날 수 있는 통증을 수반한 식도의 염증을 유발할 때 역류성 식도염이 발생한다.
역류성 식도염 문제에 대한 하나의 접근법은 위산과 접촉시 위 내용물 상에 부유하는 탄산 젤라틴 포말 또는 부유물(raft)을 생성하는 조제약을 투여하는 것이었다. 역류가 발생할 때, 이 부유물은 식도속으로 위 내용물보다 앞서게 되고, 따라서, 추가적인 자극으로부터 점막을 보호한다. 이러한 타입의 공지된 조제약은 알긴산나트륨, 중탄산 나트륨 또는 칼륨 및 탄산칼슘을 포함하는 액체 조제약을 포함한다. 그러한 조성물은 GAVISCON 및 GAVISCON ADVANCE의 상표명으로 시판되고 있으며, GB-A-1,524,740 및 WO 95/11668에 기술되어 있다.
다른 그러한 조제약들은 고체 형태, 예를 들면, GAVISCON의 상표로 시판되고 있는 것과 같은 분말 또는 정제 형태이다. 그러한 조제약들은 알긴산, 중탄산나트륨 및 탄산 칼슘을 포함한다. 알긴산과 중탄산염 및 탄산염은 입안의 수성 분위기에서 반응하여 알긴산염 포말을 형성하고 그 다음 알긴산염 포말은 삼켜진다. 산성의 위 환경에서 알긴산염은 불용성 알긴산으로 본래 상태로 변환되고 그 다음 불용성 알긴산이 위 내용물의 맨 위에서 부유물을 형성한다.
입안에서 이러한 방식으로 포말을 형성하는 고체 조성물은 삼키기 어렵고 때때로 불쾌한 것으로 알려져 있다. 하지만, 알긴산이 알긴산염으로 교환되는 대응 조성물들은 자체 결점을 가지고 있다. 일반적으로 그러한 조성물들은 극악한 미감(mouthfeel)을 가지고 있다. 알긴산염은 점착성이 있고 조성물로 하여금 구개, 그리고 특히 치아에 점착을 일으킬 수 있다.
본 발명자들은 미감 및 점착성을 향상시킨 알긴산염 조성물을 생산하는데 성공한바 있으며, 이는 본 발명자들의 이전의 특허출원 WO 03/068246에 기술되어 있다. 본 명세서에서는, 알긴산염, 중탄산염 및/또는 탄산염, 및 적어도 6000의 분자량을 갖는 C2-C5 폴리올 또는 폴리(C2-C5 알킬렌 글리콜)을 포함하는 정제가 기술되며, 모든 이러한 성분들은 혼합을 위해 함께 첨가된다. 하지만, 기존 방식과 전혀 다른, 바람직하게는 개량된 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 바람직한 태양들의 중요한 목적은 입속으로 직접 투여될 수 있는 유동성 미립자 조성물을 얻는 것이다. WO 03/068246의 정제는 물론 입속으로 직접 투여되지만, 정제의 경구 투여를 둘러싼 이슈들은 미립자 조성물의 경구 투여를 둘러싼 이슈들과 전혀 다른데, 예를 들어 정제들은 간단히 삼킬 수 있거나 씹을 수 있다. 씹는 것은 타액의 분비를 자극하고 타액은 점착성/검성(stickiness/gumminess) 또는 그의 인식을 감소시킨다. 미립자 조성물이 투여될 때, 미립자 조성물은 잠재적으로 입안에서의 급속한 건조 효과를 가지고 그 효과를 덜기 위해 씹는 것은 불가능하다.
WO 03/068246의 조성물은 간단히 재료들을 혼합하고 혼합된 재료들을 정제로 가압 성형하여 제조될 수 있다. 하지만, 바람직하게, 재료들은 함께 혼합되고 그 다음 과립화 되거나 응집된다. 본 발명자들의 연구 작업에서, 본 발명자들은 WO 03/068246의 정제들의 분말상 또는 과립상 전구체들의 경구 투여에 대한 적합성을 테스트 했으나, 그것들은 적합하지 않은 것으로 밝혀졌다. 동시에, 그것들은 입안에서 껄끄럽고 가루/먼지 투성이었다. 또한, 그것들은 상당한 시간 동안 입에 들러 붙고 환자로서는 입을 깨끗하게 하는데 상당한 노력이 소요된다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 다음을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물이 제공된다:
a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
c. 유기 산; 및
d. 응집제.
바람직하게는, 조성물은 유동성 미립자이고, 유동성 미립자는 설탕이나 소금 처럼 용기, 예를 들면 작은 봉지로부터 부어질 수 있음을 의미한다.
바람직하게는, 성분 a. 및 b. 는 함께 과립화 되고 그 다음 성분 d.가 첨가되어 미립자 조성물 내의 다른 성분들을 유지하는 것을 돕는다.
응집제의 기능은 성분들을 함께, 바람직하게는 흐르면서도 실질적으로 대기의 미세 미립자, 즉 환자에게 기침이나 질식을 유발할 수 있는 "먼지"로 방출되지 않는 형태로 유지하는 것이다.
본 발명의 미립자 조성물은 환자의 입안에서 거품이 일 수 있다; 중탄산염 및/또는 탄산염, 그리고 유기산은, 바람직하게는 비등성 결합(effervescent couple)을 형성한다. 이러한 비등(effervescence)은, 위에서 언급된 알긴산 정제에 의해 얻어지는 심한 거품보다는 중간 정도의 "발포성(fizzing)"을 나타내는 것으로 보인다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 알긴산염 또는 알긴산을 포함한다. 하지만, 보다 바람직하게는, 알긴산이 존재하지 않는 알긴산염이다.
알긴산염이 존재할 경우 임의의 알긴산염이 이용될 수 있지만, 알긴산 나트륨 또는 칼륨 등의, 알긴산염의 알칼리 금속 염을 이용하는 것이 특히 바람직하다.바람직하게는, 낮은 점성 등급의 알긴산염이 이용된다. 이러한 것들은 일반적으로, 중량/부피 10% 수용액의 점성이, 브룩필드 RVT 점도계 상에서 20℃에서 20 r.p.m 의 스핀들 넘버 3을 이용하여 결정될 때, 200 내지 1,500 mPa·s의 범위내에 들어가는 등급의 알긴산염이다. 알맞은 상업적인 등급의 저 점성 알긴산나트륨의 예는 FMC BioPolymer로 부터 얻을 수 있는 Protanal LFR 5/60이다. 고 점성 등급의 알긴산염 또한 이용될 수 있다. 이것들은 일반적으로, 1% 중량/부피 수용액의 점성이, 브룩필드 RVT 점도계 상에서 20℃에서 20 r.p.m 의 스핀들 넘버 3을 이용하여 결정될 때, 500 mPa·s 을 넘는 등급의 알긴산염이다. 알맞은 상업적인 등급의 고 점성 알긴산나트륨의 예는 FMC BioPolymer로 부터 또한 얻을 수 있는 Protanal SF200이다. 저 점성 등급에 대해 위에서 정의된 범위를 넘지만 고 점성 등급에 대해 위에서 정의된 범위 아래의 점성을 갖는 중간 점성 등급의 알긴산염이 또한 이용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 2 내지 90 wt%, 바람직하게는 10 내지 80wt%, 보다 바람직하게는 25 내지 75wt%, 가장 바람직하게는 30 내지 70wt%의 알긴산염 및/또는 알긴산 함량을 갖는다; 이것은, 하나 이상의 그러한 화합물이 있을 때 누적량이며; 그리고 성분 a. b. c. 및 d.의 전체 중량을 기초로한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 2 내지 80wt%, 바람직하게는 6 내지 70wt%, 보다 바람직하게는 20 내지 60wt%, 가장 바람직하게는 25 내지 50wt%의 알긴산염 및/또는 알긴산 함량을 갖는다; 이것은, 하나 이상의 그러한 화합물이 있을 때는 누적량이며; 그리고 조성물의 전체 중량을 기초로한다.
본 발명의 조성물은 또한 중탄산염 및/또는 탄산염을 포함한다. 중탄산염의 예는 중탄산 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속 중탄산염 및 알칼리 토 금속 중탄산염이다. 하나 또는 두개 이상의 다른 중탄산염이 사용될 수 있다. 탄산염의 예는 탄산 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염과, 탄산 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토 금속 탄산염이다. 추가의 예는 탄산 알루미늄 및 글리신 탄산 나트륨 등의 혼합된 알칼리 금속 탄산염이다. 하나 또는 두개 이상의 다른 탄산염이 사용될 수 있다. 더욱이 하나 이상의 중탄산염이 하나 이상의 탄산염과 함께 이용될 수 있다. 특히 바람직한 조합은 중탄산 나트륨 및/또는 칼륨과 탄산 칼슘이다.
알긴산염 및/또는 알긴 산이 위에서 위산과 접촉할 때 만들어지는 겔 또는 "부유물"을 떠오르게 하는 적당한 부피의 가스(이산화 탄소)를 제공할 정도의 양으로 탄산염 및/또는 중탄산염이 존재한다. 부유물의 강도 및 두께는, 예를 들면, 탄산염 및/또는 중탄산염의 상대적인 양 그리고 알긴산염 및/또는 알긴산의 등급에 의존하게 된다.
중탄산염이 존재할 때는, 본 발명의 조성물에 1 내지 60wt%, 바람직하게는 2 내지 50wt%, 보다 바람직하게는 5 내지 40wt%, 그리고 가장 바람직하게는 10 내지 35wt%의 양으로 알맞게 존재한다;이것은, 하나 보다 많은 중탄산염이 존재할 때는 누적량이며; 그리고 성분 a. b. c. 및 d.의 전체 중량을 기초로한다.
중탄산염이 존재할 때는, 본 발명의 조성물에 1 내지 50wt%, 바람직하게는 1.5 내지 40wt%, 보다 바람직하게는 4 내지 30wt%, 그리고 가장 바람직하게는 8 내지 25wt%의 양으로 알맞게 존재한다;이것은, 하나 보다 많은 중탄산염이 존재할 때는 누적량이며; 그리고 조성물의 전체 중량을 기초로한다.
탄산염이 존재할 때는, 본 발명의 조성물에 1 내지 60wt%, 바람직하게는 2 내지 50wt%, 보다 바람직하게는 10 내지 40wt%, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 30wt%, 그리고 가장 바람직하게는 10 내지 25wt% 의 양으로 알맞게 존재한다;이것은, 하나 보다 많은 탄산염이 존재할 때는 누적량이며; 그리고 성분 a. b. c. 및 d.의 전체 중량을 기초로한다.
탄산염이 존재할 때는, 본 발명의 조성물에 1 내지 50wt%, 바람직하게는 1.5 내지 40wt%, 보다 바람직하게는 4 내지 30wt%, 그리고 가장 바람직하게는 6 내지 20wt%의 양으로 알맞게 존재한다; 이것은, 하나 보다 많은 중탄산염이 존재할 때는 누적량이며; 그리고 조성물의 전체 중량을 기초로한다.
바람직하게는 중탄산염 및 탄산염 모두, 성분 a. b. c 및 d.의 전체 중량을 기초로, 바람직하게는 2 내지 70wt%, 보다 바람직하게는 10 내지 60wt%, 그리고 가장 바람직하게는 20 내지 50wt%의 누적량으로 존재한다.
바람직하게는 중탄산염 및 탄산염 모두, 조성물의 전체 중량을 기초로, 바람직하게는 1 내지 60wt%, 보다 바람직하게는 5 내지 50wt%, 그리고 가장 바람직하게는 15 내지 40wt%의 누적량으로 존재한다.
대략적으로 동일한 양의 중탄산염 및 탄산염이 조성물에 존재할 수 있다. 대안으로는, 조성물은 탄산염 보다 많은 중탄산염을 포함할 수 있다. 조성물에서 중탄산염의 탄산염에 대한 비율은 1:1 내지 3:1, 바람직하게는 1:1 내지 2:1이 알맞을 수 있다.
바람직하게는 유기 산은 카르복실산이다. 가장 바람직하게는 그것은 폴리카르복실 산이다. 바람직하게는 그것은 2-5 카르복실 산 기, 보다 바람직하게는 3-4 카르복실 산 기, 그리고 가장 바람직하게는 3 카르복실 산 기를 갖는다. 바람직한 유기 산의 예는 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 말산(malic acid), 숙신산(succinic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 아디프산(adipic acid) 및 푸마르산(fumaric acid)을 포함한다.
유기산 : 중탄산염 및/또는 탄산염(두가지 모두가 존재할 때는 합한 중량)의 몰비는 바람직하게는:
1 (산) : 적어도 1(중탄산염/탄산염);
보다 바람직하게는 1 : 1 초과;
보다 바람직하게는 1 : 적어도 1.5;
보다 바람직하게는 1 : 적어도 2;
보다 바람직하게는 1 : 적어도 4;
보다 바람직하게는 1 : 적어도 5;
그리고 가장 바람직하게는 1 : 적어도 6이다.
바람직하게는, 미립자 조성물은 적어도 0.5wt%, 바람직하게는 적어도 2wt%, 보다 바람직하게는 적어도 5wt%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 8wt%의 유기산을 함유한다. 바람직하게는 미립자 조성물은 30wt% 까지, 보다 바람직하게는 20wt%까지, 그리고 가장 바람직하게는 15wt% 까지의 유기산을 함유한다. 이러한 값들은, 하나 보다 많은 유기산이 존재할 때는 누적량을 의미한다; 그리고 성분 a. b. c. 및 d.의 전체 중량을 기초로한다.
바람직하게는, 미립자 조성물은 적어도 0.3wt%, 바람직하게는 적어도 1wt%, 보다 바람직하게는 적어도 3wt%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 5wt%의 유기산을 함유한다. 바람직하게는 미립자 조성물은 25wt% 까지, 보다 바람직하게는 18wt%까지, 그리고 가장 바람직하게는 12wt% 까지의 유기산을 함유한다. 이러한 값들은, 하나 보다 많은 유기산이 존재할 때는 누적량을 의미한다; 그리고 조성물의 전체 중량을 기초로한다.
본 발명에서, 응집제의 액체 형태들이 바람직하다; 조성물속으로의 혼합을 위해, 예를 들면 열에 의해 액화될 수 있는 고체를 포함한다. 바람직하게는 응집제는 대기압에서, 20 내지 60℃의 온도 범위의 일부 또는 전부에 걸쳐 액체 상태이다. 가장 바람직하게는 대기압, 20℃에서 액체 상태이다.
알맞게 응집제는 폴리머 또는 올리고머 화합물이다; 바람직하게는 폴리머 또는 올리고머 화합물은 4000 돌턴까지의 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 응집제의 분자량은 2800, 보다 바람직하게는 2500, 보다 바람직하게는 2000, 보다 바람직하게는 1500, 보다 바람직하게는 1000 돌턴을 초과하지 않는다. 가장 바람직하게는 그의 분자량은 600돌턴을 초과하지 않는다.
본 발명의 바람직한 조성물은 교차결합된 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 또는 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 또는 아카시아(acacia)를 포함하지 않는다.
바람직하게는 그의 분자량은 적어도 200, 보다 바람직하게는 적어도 300돌턴이다.
가장 바람직하게는 그의 분자량은 약 400돌턴이다.
본 발명에서 언급된 분자량 값은, 응집제가 사슬 길이의 범위를 나타내는 일련의 관련 화합물을 포함할 때는 평균 값이다.
알맞게는 응집제는 8 내지 20, 바람직하게는 10 내지 13 범위의 HLB 값을 갖는 친수성 계면활성제일 수 있다.
바람직하게는 응집제는 폴리옥시알킬렌 사슬, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 사슬을 포함한다.
하나의 알맞은 응집제는 에틸렌 산화물 및 프로필렌 산화물에 기초한 블록 공중합체일 수 있다. 이러한 것들은 PLURONIC의 상표로 시판되고 있다.
응집제로 알맞은 또 다른 물질은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트)이다.
다가 알콜, 예를 들면, 다가 모노머 알콜(polyhydric monomeric alcohol) 또는 다가 폴리머 알콜(polyhydric polymeric alcohol)이 본 발명에서 응집제로 바람직하다.
첫번째 타입의 바람직한 응집제는 C2-5폴리올이다. 두번째 타입의 바람직한 응집제는 폴리(C2-C5알킬렌 글리콜), 가장 바람직하게는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌/폴리프로필렌 글리콜 또는, 특히 폴리에틸렌 글리콜이다.
PEG 400은 본 발명에서 응집제로 특히 바람직하다.
다른 알맞은 응집제는 레시틴, 오일 및 C2-C5폴리올, 예를 들면 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
응집제는 본 발명의 조성물에서 바람직하게는 적어도 0.01wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.05wt%, 더욱더 바람직하게는 적어도 0.1wt%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 0.2wt%의 양으로 존재한다. 응집제는 바람직하게는 5wt% 까지, 보다 바람직하게는 2wt%까지, 더욱더 바람직하게는 1wt%까지, 그리고 가장 바람직하게는 0.5wt% 까지의 양으로 존재한다. 각각의 경우에, 이러한 정의들은, 하나 보다 많은 응집제가 존재할 때는 누적량을 의미한다; 그리고 성분 a. b. c. 및 d.의 전체 중량을 기초로한다.
바람직하게는 응집제는 본 발명의 조성물에서 적어도 0.005wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.02wt%, 더욱더 바람직하게는 적어도 0.05wt%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 0.1wt%의 양으로 존재한다. 응집제는 바람직하게는 4wt% 까지, 보다 바람직하게는 1wt%까지, 더욱더 바람직하게는 0.6wt%까지, 그리고 가장 바람직하게는 0.4wt% 까지의 양으로 존재한다. 각각의 경우에, 이러한 정의들은, 하나 보다 많은 응집제가 존재할 때는 누적량을 의미한다; 그리고 조성물의 전체 중량을 기초로한다.
바람직하게는, 응집제가 주위 온도에서 액체 상태일 때, 바람직하게는 그의 상한은 그 양을 넘어서게 되면 미립자 조성물이 더이상 중력하에서 자유롭게 흐르지 않게되는 양이다.
본 발명의 조성물은 또한 선택적인 성분들을 더 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 2가 및/또는 3가 금속 이온 소스(source)를 포함한다. 그러한 이온들은 위에서 형성된 부유물을 강화한다. 알맞은 금속 이온들은 칼슘 및 알루미늄이다. 이온들은 중탄산염 및/또는 탄산염의 일부로 제공될 수 있으나, 원한다면 다른 음이온을 포함할 수도 있다. 예를 들면, 칼슘 이온의 알맞은 소스는 탄산 칼슘, 유산염, 염화물, 글루콘산염, 인산염, 인산 수소, 황산염, 타르타르산염 또는 구연산염이고, 알루미늄 이온의 알맞은 소스는 탄산 알루미늄(aluminium carbonate), 유산염(lactate), 글루콘산염(glycinate) 또는 인산염(phosphate), 알루미늄 마그네슘 탄산염(aluminium magnesium carbonate), 수산화물(hydroxide) 또는 마갈드라트(magaldrate), 알루미늄 나트륨 탄산염 수산화물(aluminium sodium hydroxide) 또는 알루미늄 나트륨 규산염(aluminium sodium silicate)이다. 이용된다면, 알긴산염 500 중량부에 대해, 칼슘 이온은 바람직하게는 8 내지 800 중량부의 양으로 존재하고, 그리고 알루미늄 이온은 바람직하게는 2 내지 500 중량부의 양으로 존재한다. 불용성 염이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 착색제(colouring), 감미료(sweetening), 향미료(flavouring), pH 조절 성분(pH adjusting ingredient) 및 충전제(filler)를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 점진적 감소의 조성물로 이용될 예정일 때, 조성물은 약물 등의 위에 대한 국소 전달에 알맞은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하게 된다. 알맞은 약물의 예는 진통제(예를 들면, 아세트아미노펜(acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 케토프로펜(ketoprofen), 살리실산콜린(choline salicylate), 벤지다민(benzydamine), 부프레놀핀(buprenorphine), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 베타메타손(betamethasone), 코데인(codeine), 아스피린(aspirin)); 소염제(decongestant)(예를 들면, 가성 에페드린(pseudoephedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 멘톨(menthol), 크실로메탈졸린(xylometazoline); 진해제(cough suppressant)(예를 들면, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 코데인, 폴로코딘(pholocodine)); 거담제(expectorant)(예를 들면, 구아이페네신(guaiphenesin), n-아세틸시스테인 (n-acetylcysteine), 카르보시스테인(carbocysteine), 브롬헥신(bromhexine), 암브로크솔(ambroxol)); 소독제(antiseptics)(예를 들면, 트리클로산(triclosan), 클로로크실레놀(chloroxylenol), 아밀메타크레솔(amylmetacresol), 헥실레조르시놀(hexylresorcinol), 디클로로벤질 알콜(dichlorobenzyl alcohol), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 염화디콸리늄(dequalinium chloride), 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride)); 심혈관제(cardiovascular agent)(예를 들면, 삼질산글리세린(glyceryl trinitrate));국소 마취제(local anaesthetics)(예를 들면, 벤조카인(benzocaine), 리그노카인(lignocaine));제산제(antacid agent)(예를 들면, 삼규산마그네슘(magnesium trisilicate), 수산화 알루미늄(aluminium hydroxide), 마갈드레이트); 항궤양제(antiulcer agent) 및/또는 프로톤 펌프 억제제(PPIs)(예를 들면, 카르베노크솔론(carbenoxolone), 수크랄페이트(sucralfate), 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 니자티딘(nizatidine), 파모티딘(famotidine), 오메프라졸(omeprazole), 란조프라졸(lanzoprazole), 에소메파라졸(esomeparazole), 라베프라졸(rabeprazole), 판토프라졸(pantoprazole));항히스타민제(antihistamine)(예를 들면, 로라티딘(loratidine), 테르페나딘(terfenadine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 클로르펜히드라민(chlorphenhydramine), 트리프로리딘(triprolidine), 아크리바스틴(acrivastine)); 항구토제(antinausea agent)(예를 들면, 프로클로르페라진(prochlorperazine), 수마트립탄(sumatriptan); 장 조절제(bowel regulatory agent)(예를 들면, 디펜옥실레이트(diphenoxylate), 로페라마이드(loperamide), 세노사이드(sennosides));항진균제(antifungal agent)(예를 들면, 크로트리마졸); 항균제(antimicrobial agent) 및 항생제(antibiotics)(예를 들면, 푸사푼진(fusafungine), 티로트리신(tyrothricin))이다.
바람직하게는 본 발명은 클로에스티라민(chloestyramine)을 함유하지 않는다.
다른 성분들과의 해로운 작용으로부터 활성 성분들을 보호하고/또는 위장관내의 원하는 부위에서 활성 성분을 방출시키는 코팅이 활성 성분들에 제공될 수 있다.
물론, 바람직하게는, 본 발명의 모든 성분들은 섭가능취하고 규제 당국에 의해 수용될 수 있는 것으로 여겨진다.
미립자 조성물은 예를 들면 압축에 의해, 또는 예를 들면 셀룰로오스의 (이를 테면 HPMC) 또는 젤라틴 코팅 내부의 캡슐화에 의해 정제로 형성될 수 있다.
바람직하게는 조성물은 마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate)을 함유하지 않는다. 보다 바람직하게는, 조성물은 스테아르산염 또는 수소화 지방(hydrogenated fat)을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 프레스 보조제(press aid), 윤활제(lubricant) 또는 이형제(mould release agents)를 함유하지 않는다. 바람직하게는 조성물은 정제 보조제(tabletting aids)를 함유하지 않는다. 바람직하게는 조성물은, 탄산화 인회석(carbonated apatite)을 포함하여, 인회석을 함유하지 않는다.
비록, 본 발명의 배후의 동기는 환자의 입으로 직접 투여될 수 있는 미립자 조성물을 제조하는 것이지만, 그러한 미립자 조성물의 정제로의 압밀 또는 캡슐로의 혼합이 제외되는 것은 아니다; 실제로, 그것은 바람직한 추가적인 특징이 될 것이다. 정제 생산을 위한 본 발명의 미립자 조성물의 이용 및 그러한 정제는 그 스스로 본 발명의 추가적인 측면들을 나타낸다.
이렇게 해서, 본 발명의 바람직한 조성물은 유동성 형태로 남아, 예를 들면 스푼에 의해 또는 부어서 입속으로 직접 투여되는 것을 가능하게 한다. 바람직하게는 조성물은 분말 및/또는 과립 형태이다. 바람직하게는 조성물은 분말 및 과립의 혼합물로 여겨질 수 있다. 조성물이 분말을 포함한다 할지라도, 바람직하게는 조성물은 실질적으로 먼지를 공기중으로 방출하지 않는다. 이렇게 조성물들은 바람직하게는 흡입으로 인한 기침이나 질식을 유발하는 경향이 없다.
바람직하게는 체가름 법(sieve method)을 이용하여 결정되는 조성물의 평균 입자 크기는 1.0㎜보다 크지 않고, 바람직하게는 0.5㎜ 보다 크지 않다. 바람직하게는, 그것은 적어도 0.1㎜이다. 바람직하게는 본 발명에서 이용되는 미립자 조성물은 1㎜ 표준 체를 통과하지 않는 입자를 실질적으로 가지지 않는다.
추가적인 측면에서, 제1 측면의 조성물은 정의된 성분 a. b. c. 및 d.을 주성분으로 한다. 즉, 임의의 추가적인 성분들은 조성물 특성에 관하여는 무시가능하다. 임의의 추가적인 성분들은 불순물일 수 있으나, (추가적인 성분들이 불순물이든 계획적인 소량의 첨가이든지) 어떠한 경우에도 하나의 추가적인 성분은 1wt% 를 넘지 않고, 바람직하게는 0.5wt% 를 넘지 않고, 또는 0.1wt% 를 넘지 않는다; 그리고 바람직하게는, 복수의 그러한 성분들이 존재하는 경우에는, 그들의 누적량은 바람직하게는 8wt%를 넘지 않고, 보다 바람직하게는 5wt%를 넘지 않고, 가장 바람직하게는 3wt%를 넘지 않는다.
본 발명의 제2 측면에서, 다음을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물이 제공된다:
a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
c. 유기 산; 및
d. 미립자 조성물이 흐르는 것을 허용하지만 실질적으로 미세한 미립자를 공기중으로 방출하지 않는 화합물인 응집제.
본 발명의 제3 측면에서, 다음을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물이 제공된다:
a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
c. 유기 산; 및
d. 폴리(C2-C5 알킬렌 글리콜(alkylene glycol)) 및/또는 폴리옥시알킬렌 사슬(polyoxyalkylene chain)을 갖는 화합물인 응집제.
제1 측면에 관하여 위에서 주어진 정의는 제2 또는 제3 측면에도 적용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 조성물의 1회 분량을 함유하는 1회분-팩 투약 형태(single-pack dosage form)(다르게는 단위 투약 팩으로 불려질 수 있음)가 제공될 수 있다. 1회분 팩 투약 형태는 앰풀일 수 있거나 브리스터 팩(blister pack)의 용기에 의해 제공될 수 있으나, 봉지(sachet)가 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에서의 이용을 위한 1회분-팩 투약 형태는 조성물의 0.5 내지 5그램, 보다 바람직하게는 1 내지 2 그램을 함유한다.
가장 바람직하게는, 1회분-팩 투약 형태는 넓은 영역 보다는 입안의 한 지점 또는 작은 영역, 바람직하게는 혀 상에 그의 내용물을 분산시키는데 적합하다. 이렇게, 그것은 표적화 아웃렛 팩(targeted outlet pack)이라고 불릴 수도 있는 팩이 바람직하다. 그것은, 예를 들면, 관상 앰풀일 수 있으나, 스틱-형태의 봉지가 바람직하다. 스틱-형태의 봉지는 식료품, 예를 들면 양념 및 용해성 커피 과립에 대해입수 가능하다. 스틱-형태의 봉지는, 본질적으로, 바람직하게는 가요성 물질로 형성되고 그의 단부가 봉해진, 슬림한 봉투 또는 관을 포함한다. 하나의 단부는 이용자에 의해 (예를 들면, 떼어내어)제거되고, 그 다음 이용자는 개방된 단부를 통해, 예를 들면 붓는 행위를 이용하여 그의 내용물을 투여할 수 있다. 바람직하게는, 알맞은 스틱-팩 봉지는 적어도 2, 보다 바람직하게는 적어도 3, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 5의 종횡비를 갖는다(반면에 종래의 봉지는 전형적으로 1.3의 종횡비를 가질 수 있다). 본 명세서에서, 종횡비는 스틱-팩 봉지에 본 발명 조성물의 의도된 1회분량이 적재될 때 측정되는 봉지 중심 영역(봉해진 단부로부터 떨어진)의 최대 폭(즉, 스틱-팩 봉지가 실린더 형태 일 때의 직경)에 대한 봉지의 길이의 비율로 정의된다.
대안으로, 조성물은 투약 계량 정보 또는 수단(예를 들면 주걱(scoop) 또는 투여 컵(dosing cup))과 함께 본 발명의 조성물을 함유하는 벌크 팩에 제공될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 필수적으로 조성물을 입안의 작은 영역상에 놓으며, 다음을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물의 1회분량을 함유하는 표적화 아웃렛 팩이 제공된다:
a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
c. 유기 산; 및
d. 응집제.
표적화 아웃렛 팩은 이전의 단락들에 따라 추가로 정의될 수 있고, 스틱-팩 봉지가 바람직하다.
표적화 아웃렛 팩 내의 조성물은 제1 또는 제2 또는 제3 측면과 관련하여 정의될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 요법(therapy)에 의해 인체 또는 동물체를 치료하는 방법에서의 이용을 위해 여기서 정의된 본 발명의 조성물이 제공된다.
이렇게 본 발명의 조성물은 요법에 의해 인체 또는 동물체를 치료하는 방법에서 이용될 수 있으며, 특히 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양 또는 식도외 위 역류 상태의 치료에서의 용도 또는 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물로서의 용도를 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양 또는 식도외 위 역류 상태의 치료를 위한 또는 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물로서의 용도를 위한 의약의 제조에 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양 또는 식도외 위 역류 상태를 치료하는 방법에서 이용될 수 있거나, 조성물의 유효량을 필요로 하거나 필요로 하기 쉬운 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물에 대해 이용될 수 있다.
조성물은 일반적으로 1회분량 마다, 100 내지 5,000, 바람직하게는 200 내지 2,000㎎의 알긴산 염 또는 알긴산의 양으로 일반적으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 유동성이면서도 실질적으로 응집되지 않고 실질적으로 기침을 유도할 수 있는 분말 또는 먼지 물질을 방출하지 않는다. 입안에서 지나치게 들러붙게 되는 어떠한 경향도 그것이 분말이 아니라는 사실에 의해서 그리고 산 및/또는 그것이 유발하는 비등은 타액의 분비를 자극하고, 응집을 방지하는 교반에 의해 분산을 돕는다는 사실에 의해 감소되는 것으로 보인다. 게다가, 본 발명자들은 입안에서의 비등의 생성은, 환자에게 다소 유쾌한 기분 전환을 제공하며 이는 미묘한 방법으로 투여 과정을 돕는다는 잠정적인 견해를 제공한다. 스틱-팩 물품을 채용하거나 또는 미립자 조성물을 혀의 특정 영역으로 향하게하는 다른 수단을 채용한 본 발명의 태양에서, 추가적인 이익이 제공된다; 미립자 물질을 입 표면의 넓은 면적에 투여하는 것은 유쾌한 경험에 대한 이용자의 지각에 관하여 해롭다:그에 의해 입의 넓은 부분이 들러붙게 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일정 성분들을 미립자 형태로 함께 혼합하고 그 다음, 나머지 성분들을 첨가하기 전에, 물, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 C2-C4 알코올, 또는 그들의 혼합물 등의 알맞은 과립화제(granulating agent)를 이용하여 그들을 과립화하는 것이 특히 바람직하다. 다른 과립화제, 예를 들면 HPMC 및 전분 풀(starch paste) 등의 포비돈(povidone) 및 셀룰로오스 유도체가 이용될 수 있다. 바람직한 전분 풀은 과립화 용매로 물을 이용하고, 포비돈은 일반적으로 에탄올 또는 이소프로판올 용매와 같이 사용된다. C2-C5폴리올 또는 등급의 폴리알킬렌 글리콜 또한 과립화제로 이용될 수 있으나, 이러한 기능은 등급의 C2-C5 폴리올 또는 등급의 폴리알킬렌 글리콜의 응집제로서의 가능한 이용과는 다르다. 과립화제 등급은 알맞게는 응집제 등급 보다 높은 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 전자는 고형이다. 바람직하게는, 그것 들은 6,000이 넘는, 바람직하게는 8,000이 넘는, 보다 바람직하게는 10,000 - 30,000 돌턴 범위, 가장 바람직하게는 15,000 - 25,000 돌턴 범위의 분자량을 갖는다. 놀랍게도 본 발명자들은 습식 과립화가 수행될 때, 만족스러운 미감을 유지하면서도 과립화제의 양이 감소될 수 있음을 알아냈다. 보통의 과립화 공정은 약 1:1 까지의 알긴산염 또는 알긴산에 대한 과립화제의 중량비를 필요로 할 수 있다. 하지만, 습식 과립화 공정을 이용하는 것은, 만족스러운 특성을 유지하면서도 알긴산염에 대한 과립화제의 중량비가 0.25:1 보다 작게, 특히 0.15:1 보다 작게 감소되는 것을 가능하게 한다.
이러한 방법으로 알맞게 과립화되는 성분들은 알긴산염 및/또는 알긴산, 그리고 중탄산염 및/또는 탄산염이다.
바람직하게는 응집제는 과립화후에 첨가되고 혼합에 의해 분산된다. 유기산은 몇몇 태양에서 동시에 첨가될 수 있으나, 나중에 첨가되는 것이 바람직하다. 추가적인 성분들은 응집제와 동시에, 유기산과 동시에(나중에 추가되면) 또는, 가장 바람직하게는, 응집제가 혼합된 후에 그러나 유기산이 첨가되기 전에 첨가될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 환자의 입속으로 조성물을 투여하여 환자를 치료하기 위한 알긴산염, 중탄산염 및/또는 탄산염, 유기산 및 응집제를 포함하는 유동성 미립자 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 환자의 입속으로 붓기에 적합한 미립자 조성물의 제조에서 알긴산염, 중탄산염 및/또는 탄산염, 유기산 및 응집제의 용도가 제공된다.
본 발명은 다음의 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예 1
미립자 알긴산염의 제제(formulation)는 다음과 같이 만들어진다:
알긴산염 과립은, 노르웨이 FMC BioPolymer로부터의 알긴산 나트륨 등급 LFR5/60(500g); Medium Granular의 중탄산 나트륨(267g); 과립화제로서, 탄산 칼슘(Sturcal L)(160g) 및 PEG 20,000(60g)로부터 만들어지며;모두 분말 형태이다. 이러한 화합물들은 제립기 볼(granulator bowl)에서 혼합되고 270rpm에서 5분동안 건조된다. 그 다음, 정제된 물(220g- 양호한 경도(consistency)를 제공할 정도)이, 과립화 유체로서, 2분이 넘게 공급된다. 젖은 덩어리는 동시에 혼합되고 절단 날(chopper blade)에 의해 작은 조각들로 절단된다. 젖은 덩어리는, 35분 동안 유체 베드 건조기(fluid bed drier) 내 50℃의 온도에서, 5% w/w 보다 작은 수분 함량으로 건조된다. 건조된 과립은 3000rpm으로 돌아가는 "Conidur" 스크린을 이용하여 분쇄되고, 균질화를 위해 혼합된다.
그 다음 과립은 리본 블렌더 믹서(ribbon blender mixer)(Kumetec, 3 리터)내에 놓여진다. 믹서는 120rpm으로 설정된다. PEG 400(3.4g)는 응집제로서, 주사기(syringe)로부터 방울 형태로 첨가된다. PEG 400의 첨가가 완료될 때, 조성물은 20분동안 300rpm으로 혼합된다. 그런 후, 다음의 보조 성분들이 첨가되고 300rpm에서 추가로 10분 동안 혼합된다.
크실리톨 (벌크 감미료) 280g
향미료(페퍼민트) 20g
아스파탐(강력 감미료) 10g
아세설팜 칼륨(강력 감미료) 10g
이산화 규소(습기 제거제) 3g
그 다음, 미세 무수, 구연산(130g)이 첨가되고 5분 동안 혼합된다.
얻어지는 미립자 조성물은 스틱-팩 봉지 속에 채워 넣어지며 각각의 스틱-팩 봉지는 1.445g의 미립자 조성물을 함유한다. 미립자 조성물은 유동성이며, 실질적으로 먼지가 나지 않는, 과립/분말 제제이다. 양호한 유동성 및 항-먼지(anti-dust) 특성에 더하여, 양호한 미감 특성을 가지며 입에 불쾌한 들러붙는 잔류물을 남기지 않고 섭취하는 것이 용이하다는 것을 알아냈다.
실시예 2
알긴산염/중탄산염/탄산염 과립은 실시예 1에서 기술된 것처럼 형성된다. 그 다음 PEG 400 (6g)이 혼합된다. 실시예 1에서 기술된 "보조 성분들"은 첨가되지 않고; 테스트 목적 때문에, 그것들은 필요하지 않다. 실시예 1에서 처럼, 최종 첨가는 구연산(232g)이다.
얻어지는 미립자 조성물은 실시예 1 조성물에 의해 보여지는 모든 유익한 특성들을 공유했다.
실시예 3
다음을 제외하고 실시예 2가 반복된다:
6g의 PEG 400이 4g Polysorbate 80으로 교환된다; 232g의 구연산이 200g 타르타르산으로 교환된다; 그리고 280g의 크실리톨이 첨가된다.
예비 테스트 작업에서 탁월한 결과가 다시 얻어졌다.
실시예 4
다음을 제외하고 실시예 2가 반복된다:
중탄산 나트륨 (267g)이 중탄산 칼륨(100g)으로 교환된다;
그리고 중탄산 칼슘이 160g에서 100g으로 감소 된다.
다시, 탁월한 결과가 얻어졌다.
비교예 A-C
실시예 1 내지 4는 탁월한 결과를 얻었고, 추가적인 실험 작업은 중요한 인자들을 검사하려고 노력하였다. 작업은 다음과 같이 요약될 수 있다.
비교예 A. 본 비교예는 유기산이 없고 PEG 400 또는 임의의 다른 응집제가 없는 것을 제외하고는 실시예 2와 일치한다. 본 비교예는, 입안에서, 상당한 시행자(trialist)들이 삼키지 못하고 내뱉어야만 하는, 저급한 맛의 점액성 환괴를 만들었다. 조성물은 먼지를 형성한다.
비교예 B. 본 비교예는 응집제가 없는 것을 제외하고는 실시예 2와 일치한다. 본 비교예는 적당한 유동성 특성을 갖는 산물을 만들었으나, 먼지를 형성하며,너무 많이 거품이 일고 저급한 맛 특성을 갖는다.
비교예 C. 본 비교예는 구연산이 없는 것을 제외하고는 실시예 2와 일치한다. 본 비교예는 저급한 맛과 저급한 미감을 갖는다. 사실, 상당한 시행자들이 그것을 내뱉었다.
실시예 5
다음의 조성물이, 유동성 미립자 조성물로서, 실시예 1에서 기술된 방법에 의해 제조됐다.
성분 (g)
알긴산 나트륨 LFR 5/60 500
중탄산 나트륨 267
탄산 칼슘 160
PEG 20,000 60
-------------------------------
PEG 400 3.4
-------------------------------
염산 라니티딘(Ranitidine Hydrochloride) 75
아스파탐 10
아세설팜 칼륨(Acesulfame K) 10
크실리톨 CM 170 282
페퍼민트 향미료(peppermint flavour) 20
이산화 규소(Syloid A1-1P) 3
-------------------------------
구연산 무수 분말 130
전체 1520.4(g)
이 것은 각각 1.52g의 1,000 개 단위 분량들로 나눠질 수 있다.
다시, 알긴산염, 중탄산염, 탄산염 및 PEG 20,000은 함께 과립화된다. PEG 400이 첨가되고 완전히 혼합되며, 구연산을 제외한 나머지 성분들이 뒤를 잇는다. 이것은 마지막 단계로서 혼합된다.
얻어지는 조성물은 실시예 1 조성물의 모든 긍정적인 속성을 갖지만, 게다가 염산 라니티딘 활성제, 항-궤양성 의약을 함유한다.
실시예 6
유동성 미립자 조성물이 실시예 1에 기술된 방법에 의해서 제조된다. 이것은, 위 기능 장애의 치료를 위해, 오메프라졸 장용 코팅 과립(omeprazole enteric coated granules)으로 혼합되고, 다음과 같이 제조된다:
다음의 미립자 전구체 조성물은 이러한 출발 물질을 이용하여 제조된다.
(1) 오메프라졸 과립( Omeprazole granules )
마그네슘 오메프라졸(Magnesium omeprazole) 10g
무수 락토스(Lactose anhydrous) 200g
포비돈 K30(Povidone K30) 15g
물 가공중 제거되는 가공 보조제
(2) 분리 층
(1)에서 얻어진, 오메프라졸 과립 225g
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 25g
활석(Talc) 20g
스테아르산 마그네슘(magnesium stearate) 2g
물 가공중 제거되는 가공 보조제
(3) 장용 코팅 층
(2)에서 얻어진 초기 코팅 과립(precoated granule) 272g
메트아크릴릭 산 코폴리머 (30%
서스펜션) 544g
트리에틸 구연산염(citrate) 54g
모노 & 디 - 글리세리드 (NF) 10g
폴리소르베이트 80 1g
물 가공중 제거되는 가공 보조제
방법은 다음과 같다.
단계 1 - 오메프라졸 과립 제조
1. 건조 분말을 함께 혼합하여 과립을 준비하고 고속 혼합 제립기에서 교반하면서 물을 첨가한다.
2. 유체 배드 건조기(fluid bed drier)에서 과립을 건조한다.
3. 1000㎛ 체를 이용하여 거른다.
단계 2 - 분리 층 코팅
1. 물에 코팅 성분들의 용액을 준비한다(즉, 단계 1에서 얻어진 과립을 제외한 모든 것들).
2. 단계 1에서 얻어진 과립을 유체 배드 건조기에 넣고 유체화한다.
3. 응집이 없는 코팅을 얻기 위해 공기 유동 및 온도를 조절하여 코팅 성분들 상에 분사한다.
4. 유체 배드 건조기에서 계속 건조한다.
단계 3- 장용 층 코팅
1. 물에 코팅 성분들의 용액을 준비한다(즉, 단계 2에서 얻어진 과립을 제외한 모든 것들).
2. 단계 2에서 얻어진 과립을 유체 배드 건조기에 넣고 유체화한다.
3. 응집이 없는 코팅을 얻기 위해 공기 유동 및 온도를 조절하여 코팅 성분들 상에 분사한다.
4. 유체 배드 건조기에서 계속 건조한다.
단계 4- 최종 산물 베이스(final product base)로 혼합
1. 실시예 1에 기술된 것 처럼 알긴산염 과립을 준비한다.
2. PEG 400 및 그 다음 다른 실시예 처럼 다른 성분들을 첨가 & 혼합한다.
3. 오메프라졸 과립을 첨가하고 혼합한다.
4. 봉지속에 채워 담고 봉한다.
최종 혼합 조성물은 다음과 같다:
성분
알긴산 나트륨 LFR 5/60 500
중탄산 나트륨 267
탄산 칼슘 160
PEG 20,000 60
PEG 400 3.4
오메프라졸 장용 과립 881
아스파탐 10
아세설팜 칼륨 10
크실리톨 282
구연산 무수 분말 130
PEG 20,000 60
PEG 400 3.4
페퍼민트 향미료 20
이산화 규소 3
전체 2389.8

Claims (26)

  1. 섭취가능한 미립자 조성물로서,
    a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
    b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
    c. 유기 산; 및
    d. 상기 미립자 조성물이 흐르는 것을 허용하지만 실질적으로 미세한 미립자를 공기중으로 방출하지 않는 화합물인 응집제를 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 성분 a.는 알긴산 나트륨을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 중탄산염은 중탄산 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  4. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄산염은 탄산 칼슘을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  5. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산을 0.5 내지 20wt%을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  6. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산은 폴리카르복실산을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  7. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집제는 대기압에서, 20 내지 60℃의 온도 범위의 일부 또는 전부에 걸쳐 액체 상태인 섭취가능한 미립자 조성물.
  8. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집제는 4000까지의 분자량을 갖는 폴리머 또는 올리고머 화합물인 것을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  9. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집제는 폴리(C2-C5 알킬렌 글리콜) 및/또는 폴리옥시알킬렌 사슬을 갖는 화합물을 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  10. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG 400인 섭취가능한 미립자 조성물.
  11. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a. b. c. 및 d.를 주성분으로 하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  12. 섭취가능한 미립자 조성물로,
    a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
    b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
    c. 유기 산; 및
    d. 응집제;를 포함하고,
    상기 섭취가능한 미립자 조성물은 환자의 입안에서 거품이 일지만, 심하게 거품이 일지는 않는 섭취가능한 미립자 조성물.
  13. 섭취가능한 미립자 조성물로,
    a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
    b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
    c. 유기 산; 및
    d. 폴리(C2-C5 알킬렌 글리콜) 및/또는 폴리옥시알킬렌 사슬을 갖는 화합물인 응집제를 포함하는 섭취가능한 미립자 조성물.
  14. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의해 인체 또는 동물체를 치료하는 방법에서 용도; 특히 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양의 치료에서의 용도를 위한 섭취가능한 미립자 조성물.
  15. 이전 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제로 형성된 섭취가능한 미립자 조성물.
  16. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 1회분-팩 투약 형태는 입안의 작은 영역 상에 상기 조성물을 반드시 쌓는 표적화 아웃렛 팩인 섭취가능한 미립자 조성물.
  17. 제16 항에 있어서, 상기 1회분-팩 투약 형태는 스틱-형태의 봉지인 섭취가능한 미립자 조성물.
  18. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 벌크 소스를 함유하고 투약 계량 수단 또는 투약 정보를 함께 갖는 벌크 팩.
  19. 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양 또는 식도외 위 역류 상태의 치료를 위한 또는 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물로서의 이용을 위한 의약의 제조시 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  20. 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양 또는 식도외 위 역류 상태의 치료를 위한, 또는 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물로서의 이용을 위한 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  21. 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성 궤양 또는 식도외 위 역류 상태의 치료 또는 점진적 감소 또는 표적화 전달 조성물을 위한 방법으로, 제1 항 내지 제14 항에 따른 조성물의 유효량을 필요로 하거나 필요로 하기 쉬운 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 환자의 입속으로 조성물을 투여하여 환자를 치료하기 위한 알긴산염, 중탄산염 및/또는 탄산염, 유기산 및 응집제를 포함하는 유동성 미립자 조성물의 용도.
  23. 환자의 입속으로 붓기에 적합한 미립자 조성물의 제조에서 알긴산염, 중탄산염 및/또는 탄산염, 유기산 및 응집제의 용도
  24. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물을 제조하는 방법으로,
    상기 알긴산염 및 상기 중탄산염 및/또는 탄산염을 함께 과립화하고, 그 뒤를 이어 상기 응집제를 혼합하고, 그 뒤를 이어 상기 산을 혼합하는 것을 포함하는 방법.
  25. 1회 분량의 섭취가능한 유동성 미립자 조성물을 함유하는 표적화 아웃렛 팩 으로, 상기 표적화 아웃렛 팩은 상기 조성물을 입안의 작은 영역상에 쌓기에 적합하며, 상기 조성물은:
    a. 알긴산염 및/또는 알긴 산;
    b. 중탄산염 및/또는 탄산염;
    c. 유기 산; 및
    d. 응집제를 포함하는 표적화 아웃렛 팩.
  26. 실질적으로 실시예 1 내지 6과 구체적으로 관련하여 이전에 설명한 미립자 조성물 또는 방법 또는 용도 또는 표적화 아웃렛 팩.
KR1020087002524A 2005-07-28 2006-07-27 알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물 KR101362344B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0515492.7 2005-07-28
GBGB0515492.7A GB0515492D0 (en) 2005-07-28 2005-07-28 Improvements in or relating to compositions,articles and methods
PCT/GB2006/002807 WO2007113454A1 (en) 2005-07-28 2006-07-27 Particulate compositions comprising alginate and/or alginic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080030643A true KR20080030643A (ko) 2008-04-04
KR101362344B1 KR101362344B1 (ko) 2014-02-12

Family

ID=34976748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087002524A KR101362344B1 (ko) 2005-07-28 2006-07-27 알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20080317855A1 (ko)
EP (1) EP1919487B1 (ko)
JP (1) JP2009502897A (ko)
KR (1) KR101362344B1 (ko)
CN (2) CN101227914A (ko)
CA (1) CA2616543A1 (ko)
ES (1) ES2388699T3 (ko)
GB (1) GB0515492D0 (ko)
MX (1) MX2008001317A (ko)
MY (1) MY147485A (ko)
PL (1) PL1919487T3 (ko)
RU (1) RU2441648C2 (ko)
TW (1) TW200730182A (ko)
WO (1) WO2007113454A1 (ko)
ZA (1) ZA200711022B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10092524B2 (en) * 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
BRPI0917191A2 (pt) * 2008-08-22 2015-11-10 Reckitt Benckiser Healthcare aperfeiçoamentos em ou relacionados a composições
WO2012095567A1 (fr) * 2011-01-12 2012-07-19 Setalg Composition pulverulente d'alginate, kit de preparation, et utilisations
KR20120108218A (ko) * 2011-03-23 2012-10-05 동아제약주식회사 위식도 역류질환 치료용 액상 타입 조성물
US20120283668A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Pinchas Shalev Apparatus and method for using effervescent tablets for cosmetic care
US9993497B2 (en) 2012-12-30 2018-06-12 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Use of alginate compositions in preventing or reducing liver damage caused by a hepatotoxic agent
GB201415381D0 (en) * 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
CA3033065A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
EP3655470B1 (en) * 2017-07-20 2023-09-20 Solvay SA Functionalized particulate bicarbonate as blowing agent, foamable polymer composition containing it, and its use in manufacturing a thermoplastic foamed polymer
WO2019113493A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
CA3092619A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Pharagen Llc Formulations for treating acid reflux comprising sodium alginate

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT307616B (de) * 1969-05-02 1973-05-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung einer Brausezubereitung
GB1524740A (en) * 1976-11-09 1978-09-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions for use in the suppression of gastric reflux
GB1566609A (en) * 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
GB9010039D0 (en) * 1990-05-03 1990-06-27 Reckitt & Colmann Prod Ltd Medicament preparation
GB9224855D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
US6004581A (en) * 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
US6071539A (en) * 1996-09-20 2000-06-06 Ethypharm, Sa Effervescent granules and methods for their preparation
IN186245B (ko) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
JPH11124326A (ja) * 1997-10-17 1999-05-11 Earth Chem Corp Ltd 色素の飛散防止方法
EE200100153A (et) * 1998-09-14 2002-06-17 Ranbaxy Laboratories Limited Kontrollitav ravimiväljutussüsteem ravimite suukaudseks manustamiseks, mis pakub ajalist ja ruumilist kontrolli
DE19859231A1 (de) * 1998-12-21 2000-06-29 Kurt Heinz Bauer Schäumende Antacida-Suspensionstabletten
US6258381B1 (en) * 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
GB2384986B (en) * 2002-02-12 2004-01-07 Reckitt Benckiser Healthcare Compositions for the treatment of disorders of the upper gastrointestinal tract
JP2004121061A (ja) * 2002-10-01 2004-04-22 Sanei Gen Ffi Inc 粉末組成物の製造方法
EP1417958A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-12 Pari GmbH Wet granulation process
EP1698349A4 (en) * 2003-12-25 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PROCESS FOR IMPROVING THE SUITABILITY FOR GRANULATION
EP1642887A1 (de) * 2004-09-18 2006-04-05 Cognis IP Management GmbH Quaternisierte Fettsäureamidoamine

Also Published As

Publication number Publication date
PL1919487T3 (pl) 2012-11-30
AU2006341307A1 (en) 2007-10-11
MY147485A (en) 2012-12-14
TW200730182A (en) 2007-08-16
GB0515492D0 (en) 2005-08-31
RU2008107596A (ru) 2009-09-10
EP1919487B1 (en) 2012-06-27
CA2616543A1 (en) 2007-10-11
ZA200711022B (en) 2009-07-29
JP2009502897A (ja) 2009-01-29
RU2441648C2 (ru) 2012-02-10
KR101362344B1 (ko) 2014-02-12
CN101227914A (zh) 2008-07-23
ES2388699T3 (es) 2012-10-17
CN104922148A (zh) 2015-09-23
EP1919487A1 (en) 2008-05-14
MX2008001317A (es) 2008-03-18
WO2007113454A1 (en) 2007-10-11
US20080317855A1 (en) 2008-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101362344B1 (ko) 알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물
CA2371031C (en) Compositions for treatment of disorders of the oesophagus
AU2009284011B2 (en) Sore throat compositions
KR101977996B1 (ko) 간단한 투약을 위한 인산염 결합제 조성물
RU2317087C2 (ru) Улучшенные композиции и улучшения, связанные с композициями
AU2006341307B2 (en) Particulate compositions comprising alginate and/or alginic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170119

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180118

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190116

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200115

Year of fee payment: 7