KR20080028361A - 퀴닌-함유 제어-방출형 제제 - Google Patents

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KR20080028361A
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지에 두
리차드 로버츠
크리스틴 아놀드
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뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨.
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Abstract

제어-방출 퀴닌 제제 및 이를 제조하는 방법이 개시된다. 또한, 상기 제어-방출 퀴닌 제제를 투여하는 단계에 의해 말라리아, 다리 경련, 또는 바베시아증을 예방 또는 치료하는 방법이 개시된다. 제어-방출 퀴닌 제제는 통상적으로 퀴닌의 투여와 연관된 유해한 부작용을 경감 또는 제거하는데 기여할 수 있다.
퀴닌, 제어-방출, 말라리아, 바베시아증, QT 간격 연장, QTc 간격 연장.

Description

퀴닌-함유 제어-방출형 제제{Quinine-containing controlled-release formulations}
제어-방출형 퀴닌 및 퀴닌 배합 제제(quinine combination formulation), 및 치료적 목적을 위해 그와 같은 제어-방출형 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 대표적인 치료적 목적은 말라리아; 야간 와상성 다리 근육 경련(nocturnal recumbency leg muscle cramp), 특발성 다리 경련(idiopathic leg cramp), 및 운동에 의해 유발된 다리 경련을 포함한 다리 경련, 및 바베시아 미크로티(Babesia microti)에 의해 유발된 바베시아증의 치료 또는 예방을 포함한다.
말라리아는 플라스모디움(Plasmodium) 종, 플라스모디움 팔시파룸(P. falciparum), 플라스모디움 비박스(P. vivax), 플라스모디움 오발(P. ovale) 및 플라스모디움 말라리애(P. malariae)에 의해 유발되는 기생충 질병(parasitic disease)이다. 말라리아 기생충은 간헐적인 열 및 오한을 유발한다. 말라리아는 적혈구, 신장, 간, 비장 및 뇌를 포함한 다수의 기관 및 계(system)에 영향을 미친다. 세계보건기구(WHO)에 따르면, 매년 5억명에 달하는 사람이 말라리아에 감염되고, 임의의 특정 시점에 2억 내지 3억 명의 사람이 말라리아를 앓는 것으로 추정된다(www.rbm.who.int/cmc_upload/0/000/015372/RBMrnfosheet_l.htm로부터 이용가능 한, 세계보건기구의 Roll Back Malaria 참조). 매년 3억 명에 달하는 사람들이 사망할 것이다. 플라스모디움 팔시파룸 감염이 방치되거나 또는 적절하게 치료되지 않으면, 일반적인 관찰에 따르면, 최초 공격으로부터 2주 이내에 비-면역(non-immune) 성인의 25%까지를 사망시킬 수 있을 정도로 사망률이 높다.[Taylor TE, Strickland GT. Malaria. In: Strickland GT, ed. Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company; 2000.] 말라리아 발병의 상당수가 중앙 아메리카, 남 아메리카, 아시아 및 아프리카에서 발견된다. 알려진 항말라리아 작용제는 9-아미노아크리딘(예를 들면, 메파크린), 4-아미노퀴놀린(예를 들면, 아모디아퀸, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸), 8-아미노퀴놀린(예를 들면, 프리마퀸, 퀴노시드), 디히드로폴산 리덕타아제(dihydrofolic acid reductase)에 대한 저해 효과를 갖는 비구아니드(예를 들면, 클로르프로구아닐, 시클로구아닐, 프로구아닐), 디아미노피리미딘(예를 들면, 피리메타민), 퀴닌 염, 다프손과 같은 술폰, 술폰아미드, 술파닐아미드 및 테트라사이클린과 같은 항생제를 포함한다.
퀴닌(신코난-9-올, 6'-메톡시-, (8α,9R)-)은 항원충제(antiprotozoal) 및 항근긴장제(antimyotonic)이고, 플라스모디움 종에 의해 유발되는 말라리아의 치료, 야간 와상성 다리 근육 경련의 치료 및 예방, 및 바베시아 미크로티에 의해 유발되는 바베시아증의 치료를 위한 것으로 알려져 있다. 퀴닌은 항원충제이나, 항부정맥제로 기능할 수 있는 퀴니딘과 구조적으로 유사하다. 퀴니딘은 투여량-의존적 방식(dose-related fashion)으로 QT 간격의 연장(prolongation)과 관련되었다. 심 전도 QT 간격의 연장은 지연된 심실 재분극을 나타내는 것일 수 있다. 과도한 QT 연장은 심실 부정맥의 증가된 위험과 연관된다. 퀴닌은 퀴니딘의 부분입체이성질체(diastereomer)이나, 퀴닌은 퀴니딘과 동일한 정도로 QT 연장을 유발하지 않으며, 다만, 심장성 부정맥 또는 QT 연장의 병력을 갖는 환자는 부정맥을 일으킬 수 있는 위험에 놓일 수 있으므로 퀴닌의 복용을 주의깊게 고려해야 하는 것으로 시사되었다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서, 특정한 질병(예를 들면 말라리아)에 대한 원하는 치료 효과를 제공하고, 동시에 퀴닌의 투여와 연관된 유해한 부작용을 최소화하는 퀴닌 제제에 대한 요구가 존재한다.
제어-방출형 퀴닌 및 퀴닌 배합 제제(quinine combination formulation), 및 치료적 목적을 위해 그와 같은 제어-방출형 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 대표적인 치료적 목적은 말라리아; 야간 와상성 다리 근육 경련(nocturnal recumbency leg muscle cramp), 특발성 다리 경련(idiopathic leg cramp), 및 운동에 의해 유발된 다리 경련을 포함한 다리 경련, 및 바베시아 미크로티(Babesia microti)에 의해 유발된 바베시아증의 치료 또는 예방을 포함한다.
일 구체예에서, 제어-방출형 제제는 치료적 유효량의 퀴닌을 포함하고; 상기 제어-방출형 제제의 투여는 즉시-방출형(immediate-release) 퀴닌 제제의 투여와 연관된 유해한 부작용을 경감시키거나 또는 제거한다.
또 다른 구체예에서, 환자에게 제어-방출형 퀴닌 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 즉시-방출형 퀴닌 제제의 투여와 연관된 유해한 부작용의 심각도를 경감시키거나 제거하는 방법이 제공된다.
퀴닌 치료법은 필요할 때 유효한 혈장 수준이 도달되는 경우 최적인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 최대 혈장 값(peak plasma value)(Cmax)은 QT 연장의 유해한 발생을 포함한, 가능한 부작용의 발생률 및 심각도를 감소시킬 수 있도록 가능한 만큼 최대한 낮아야 한다. 환자 또는 환자 보호자의 편의를 위해, 1일 1회 투여되어 8 내지 24시간 동안 유효한 혈장 수준을 제공할 수 있는 퀴닌 투여량 제형이 바람직하다.
퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제어-방출 제형은 동일한 투여 량 강도의 퀴닌의 즉시-방출 제형의 투여와 종종 연관된 유해한 부작용의 감소를 제공하는 것으로 발견될 수 있다. 본 명세서에서 제어-방출형 퀴닌 제제, 그의 제조 방법 및 사용방법이 설명된다.
제어-방출형 퀴닌 제제는 퀴닌의 고 투여량과 연관된 유해한 부작용, 또는 심지어 치료적 투여량과 연관된 유해한 부작용의 감소를 제공될 수 있다. 경감될 수 있는 그와 같은 유해한 부작용은 예를 들면, 키니네중독증(cinchonism), 이명, 시력 불선명(blurred vision), 저혈소판증, 육아종 간염, 피부 발진, 급성 간질성 신염(acute interstitial nephritis), 혈전성 혈소판 감소성 자반증-용혈성 요독 증후근(thrombotic thrombocytopenia purpura-hemolytic-uremic syndrome:TTP-HUS), QT 간격 연장(QT interval prolongation), QTc 간격 연장, 무과립구증, 저프로트롬빈혈증(hypoprothrombinemia), 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome), 두통, 복시(diplopia), 혼돈(confusion), 정신 상태 변화(altered mental status), 발작, 혼수, 소양증(pruritus), 피부 홍조(flushing of the skin), 발한, 간헐성 안면 부종(occasional edema of the face), 발진(exanthema), 두드러기(urticaria), 다형 홍반(erythema multiforme), 자색반증(purpura), 광선과민증(photosensitivity), 접촉성 피부염, 말단 괴사(acral necrosis), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 천식 증상(asthmatic symptoms), 빈맥(tachycardia), 불규칙한 심박동(irregular rhythm), 조기 심실 수축(PVCs), PVC 후속 결절성 이탈 박동(nodal escape beats followed the PVCs), 정상적인 PR, QRS, 및 QT 간격을 갖는 U파(U waves with normal PR, QRS, and QT intervals), 심실세동(ventricular fibrillation), 부정맥(arrhythmia), 구역 및 구토, 복통, 설사, 돌발성 시각 상실을 포함한 시각장애(visual disturbances, including sudden loss of vision), 실명, 시야 축소(diminished visual fields), 고정 유두 확장(fixed papillary dilatation), 교란된 색각(disturbed color vision), 청력 소실, 및 난청을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 제어-방출형 퀴닌 제제는 즉시-방출형 제제(예를 들면, 정량된(dosed) TID)에 비해, 심실 심근(ventricular myocardium)의 활성화의 지속시간 및 회복을 나타내는 QRS 복합파(complex)의 개시로부터 T 파의 종료까지 측정된 표면 심전도(EKG)에 의해 결정된 QT 연장 사건의 지속시간 또는 양의 감소를 제공한다. QT값은 "QTc"로 보정된 심박수이다. 일반적으로, 약 0.44초보다 큰 QTc는 비정상적인 것으로 간주되나, 이 수치로부터 변화된 연령- 및 성별-특이적 비정상 QTc 값들이 있다.
본 명세서에서 사용된 표현, "상기 제어-방출형 제제의 투여는 미국 식품 의약국의 표준에 따른 유의성 있는 QT 연장을 유발하지 않는다(wherein dosing of the controlled-release formulation does not cause significant QT prolongation according to the standards of the United States Food and Drug Administration)"은 2005년 10월에 발표되고, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm에서 입수 가능한 문헌인, 미국 보건복지부 식품의약국, 약물평가연구원(CDER), 생물학 평가 연구원(CBER)의 산업 가이드라인, 비-항부정맥제의 QT/QTc 간격 연장 및 전부정맥 가능성의 E14 임상적 평가(Guidance for Industry, E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drag Evaluation and Research (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER))에 개시된 표준을 의미한다.
퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제어-방출형 제제는 즉시-방출 제형보다 퀴닌 및 활성 대사산물인 3-히드록시퀴닌의 보다 지속적인(consistent) 혈장 수준을 제공하도록 제제화된다. 보다 지속적인 혈장 수준은 퀴닌의 증가된 투여량 또는 "투여량 급속이동(dose dumping)"과 연관될 수 있는 QT 또는 QTc 간격 연장의 지속시간의 감소를 초래할 수 있다. 또한, 보다 지속적인 혈장 수준은 전술된 바와 같은 다른 유해한 부작용의 경감 또는 방지를 가져올 수 있다.
제어-방출형 제제, 특히, 연장-방출형(extended-release) 제제의 추가적인 장점은 환자 순응도(patient compliance)의 증가 및 계수하고 포장할 투여량 제형의 수가 보다 작은데 따른, 약사의 분배의 용이성이다. 현재, 플라스모디움 팔시파룸 또는 바베시아증을 치료하기 위해 사용되는 퀴닌 술페이트의 즉시-방출형 경구 투여량 정제는 8시간 마다 600-650 mg으로 투여된다. 1일 투여 횟수를 감소시키고 특정한 유해 부작용을 잠재적으로 경감 또는 제거하는 것에 의해, 환자들은 처방된 투여 계획(regimen)을 보다 엄격하게 준수할 것이다. 투여 계획에 대한 증가된 순응성은 표적화된 특정한 질병 또는 질환에 대한 성공적인 치료 가능성의 증가를 제공한다.
일반적으로, 적합한 연장-방출 제형은 왁스 또는 중합체 코팅된 정제, 카플렛(caplet), 또는 약물 코어(core); 지속-방출 매트릭스(time-release matrix); 또는 전술된 제형 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 다른 경구 투여용 투여 제형은 예를 들면, 현탁액, 유제, 발포성 정제(effervescent tablet)를 포함한 경구 붕해 정제(orally disintegrating tablet), 저작성 정제(chewable tablet), 위-내성(gastro-resistant) 정제, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 위-내성 캡슐, 코팅된 과립, 위-내성 과립, 변형-방출형(modified-release) 과립, 삼투압 펌프(osmotic pump), 및 그 등가물을 포함한다. 퀴닌 또는 그의 염과의 사용에 적합한 연장-방출형 제제의 예는 Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J. C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980; 및 Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition. Eds. J. R. Robinson, V. H. L. Lee. Mercel Dekker Inc. New York 1987에 제공된 것들을 포함한다. 추가적인 제형들은 미국특허 제5,102,666호 및 제5,422,123호에 개시된다.
"활성제(active agent)"는 환자에게 단독으로 또는 또 다른 화합물, 요소 또는 혼합물과 조합되어 투여시에, 환자에게 직접적으로 또는 간접적으로 생리적 효과를 부여하는 화합물, 요소, 또는 혼합물을 의미한다. 간접적인 생리적 효과는 대사산물 또는 다른 간접적인 메카니즘을 통해 일어날 수 있다. 활성제가 화합물인 경우, 유리 화합물의 염, 용매화물(수화물 포함) 또는 상기 화합물의 염, 결정질 제형, 비-결정질 제형, 및 기타 다형체가 본 명세서에서 고려된다.
"약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 모 화합물(parent compound)이 그의 무-독성 산 부가염(acid addition salt)을 제조하는 것에 의해 변형된 것인 퀴닌의 유도체를 포함하고, 또한, 그와 같은 화합물 및 그의 염의 약학적으로 허용가능한 수화물을 포함하는 용매화물을 의미한다. 또한, 모든 결정질, 무정형 및 다형체 형태들이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 또는 유기산 부가염; 및 그 등가물, 및 전술된 염 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 무-독성 염, 예를 들면, 무-독성 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 무-독성 염을 포함한다. 예를 들면, 무-독성 산염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 및 그 등가물과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, n은 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH 및 그 등가물과 같은 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 특정한 퀴닌 염은 퀴닌 술페이트, 퀴닌 히드로클로라이드, 퀴닌 디히드로클로라이드, 및 그의 수화물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "퀴닌(Quinine)"은 구체적으로 달리 기재되지 않으면, 모든 약학적으로 허용가능한 염의 제형, 결정질 제형, 무정형 제형, 다형체 제형, 용매화물, 및 수화물을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 퀴닌 술페이트는 달리 표시되지 않으면, 신코난(cinchonan)-9-올, 6'-메톡시-, (8α,9R)-, 술페이트(2:1) 또는 신코난-9-올, 6'-메톡시-(8α,9R)-, 술페이트 (2:1) 데히드레이트(dehydrate)를 포함한다.
"생체이용률(bioavailability)"은 활성제가 생체(living system)"로 흡수되거나 또는 생리적 활성 부위에서 이용가능할 수 있게 되는 정도 또는 속도를 의미한다. 혈류로 흡수되도록 의도된 활성제의 경우, 주어진 제제에 대한 생체이용률 데이터는 전신 순환 내로 흡수된 투여된 용량의 상대적 분획의 추정치를 제공할 수 있다. "생체이용률"은 하나 이상의 약동학적(pharmacokinetic) 파라미터에 의해 특정될 수 있다.
"투여량 제형(dosage form)"은 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여량 제형의 예는 정제, 캡슐, 주사액, 현탁액, 액체, 유제, 크림, 연고, 좌제, 흡입 제형, 경피 제형, 및 그 등가물을 포함한다. 퀴닌 제제는 경구, 구강, 주사 또는 경피 투여를 통해 투여되는 투여량 제형일 수 있다.
"경구 투여량 제형(oral dosage form)"은 경구 투여를 위해 처방되거나 또는 의도된 투여량 제형을 포함하도록 의도된다. 경구 투여량 제형은 예를 들면, 단일 투여량의 투여를 위해 포장된 마이크로캡슐 또는 마이크로정제(microtablet)와 같은 복수 개의 서브유닛을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
활성제의 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 환자에서 치료적 효과를 생성하기에 충분한 활성제의 양을 의미한다. "유효한" 양은 개체의 연령 및 전반적인 상태, 특정한 활성제 등에 따라, 개체별로 상이할 수 있다. 따라서, 항상 정확한 "유효량"을 특정할 수 있는 것은 아니다. 그러나, 임의의 개별적인 케이스에서 적합한 "유효량"은 관례적인 실험을 이용하여 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"효능(efficacy)"은 환자에게 투여된 활성제가 치료적 효과를 생성하는 능력을 의미한다.
"환자(patient)"는 의약적 치료를 필요로 하는 인간 또는 인간을 제외한(non-human) 동물을 의미한다. 의약적 치료는 질병 또는 질환과 같은 기존의 상태의 치료, 예방적 치료 또는 진단적 치료를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 인간 환자이다. "환자 관리자(caretaker)"는 의료 분야의 종사자, 의사, 약사, 의사의 보조자, 간호사, 조무사, 관리자(가족 또는 보호자 포함), 응급 의료 종사자, 등을 포함한다.
용어 "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 증상의 심각도 또는 빈도의 감소, 증상 또는 근본 원인(underlying cause)의 제거, 증상 또는 그들의 근본 원인의 발생의 예방, 및 손상의 개선 또는 치료를 의미한다.
"제품(product)" 또는 "약학적 제품(pharmaceutical product)"은 활성제의 투여 제형 및 선택적으로 포장을 의미한다.
"안정성(safety)"은 환자-관련 인자(예를 들면, 연령, 성별, 민족, 인종, 표적 질병, 신장 또는 심장 기능의 이상, 동시-이환(co-morbid) 질환, 대사 상태와 같은 유전적 특징, 또는 환경) 및 활성제-관련 인자(예를 들면, 투여량, 혈장 수준, 노출의 지속시간, 또는 동시 투약(concomitant medicaton))와 연관된 부작용을 포함한, 활성제의 투여와 연관된 유해한 부작용(adverse event)의 발생률 또는 심각도를 의미한다.
"방출가능한 제형(releasable form)"은 즉시-방출, 제어-방출, 및 연장-방출형을 포함하도록 의도된다. 특정한 방출 제형은 그들의 용해 프로파일(dissolution profile)에 의해 특정될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용해 프로파일은 시간의 함수로서 방출된 활성 성분의 양을 표시한 그래프(plot)를 의미한다. 용해 프로파일은 표준 테스트 USP 28 (Test <711>) 또는 다른 테스트 방법 또는 조건을 내포하는, 약물 방출 테스트(Drug Release Test) <724>를 이용하여 측정될 수 있다. 프로파일은 선택된 테스트 조건에 의해 특정된다. 따라서, 용해 프로파일은 사전에 선택된 장치의 유형, 샤프트(shaft) 속도, 용해 매질의 온도, 부피, 및 pH에서 생성될 수 있다.
제1 용해 프로파일은 위(stomach)의 pH에 유사한 pH 수준에서 측정될 수 있다. 제2 용해 프로파일은 장의 한 지점의 pH에 유사한 pH 수준 또는 장의 복수의 지점에 유사한 수개의 pH 수준에서 측정될 수 있다.
고도로 산성인 pH는 위를 모사(simulate)할 수 있고 보다 약한 산성 내지 염기성인 pH는 장을 모사할 수 있다. 용어 "고도로 산성인 pH(highly acidic pH)"는 약 1 내지 약 4의 pH를 의미한다. 용어 "보다 약한 산성 내지 염기성인 pH(less acidic to basic pH)"는 약 4보다 크고 약 7.5, 구체적으로 약 6 내지 약 7.5인 pH를 의미한다. 약 1.2의 pH는 위의 pH를 모사하기 위해 이용될 수 있다. 약 6 내지 약 7.5, 구체적으로 약 6.8의 pH는 장의 pH를 모사하기 위해 이용될 수 있다.
"약동학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)"는 시간의 경과에 따른 활성제(또는 활성제에 대한 대리 마커)의 인 비보 특성, 예를 들면, 혈장 농도(C), Cmax, Cn, C24, Tmax, 및 AUC를 기술한다. "Cmax"는 최대 농도의 지점에서 혈장 내 활성제의 측정된 농도이다. "Cn"은 투여 후 약 n 시간 경과시 혈장 내 활성제의 측정된 농도이다. "C24"는 투여 후 약 24시간 경과시 혈장내 활성제의 측정된 농도이다. 용어 "Tmax"는 혈장 내 활성제의 측정된 농도가 활성제의 투여 후 최대인 시간을 의미한다. "AUC"는 한 시점으로부터 또 다른 시점까지 측정된, 활성제의 측정된 농도(통상적으로 혈장 농도) 대비 시간 곡선 아래의 면적이다. 예를 들면, AUC0-t는 0 시간에서 t 시간까지의 시간 대비 혈장 농도의 곡선 이하의 면적이다. AUC0-∞(AUC∞) 또는 AUC0 - INF (AUCinf)은 혈장 농도 대비 0 시간에서 무한대의 시간까지의 시간 곡선 아래의 계산된 면적이다.
"즉시-방출형(immediate-release)"은 활성제의 약 75% 이상이 투여의 2시간 내, 구체적으로 투여의 1시간 내에 방출된 통상적인, 또는 변형되지 않은(non-modified) 방출을 의미한다. 대안적으로, "즉시-방출형" 제제는 실질적으로 첨가된 방출 지연제(release retarding agent)를 포함하지 않는다.
"제어-방출형(controlled-release)"은 일정한 시간 동안 활성제의 방출이 제어되거나 또는 변형되는 것인 투여량 제형을 의미한다. 제어된(controlled)은 예를 들면, 특정한 시점에 연장된(extended)- 또는 지연된(delayed)-방출을 의미할 수 있다. 대안적으로, 제어 방출형은 활성제의 방출이 즉시-방출 투여량 제형의 경우보다 긴 시간 동안으로 연장된, 즉, 수 시간 이상인 것을 의미할 수 있다.
"지속-방출(sustained-release)" 또는 "연장-방출(extended-release)"은 혈액(예를 들면, 혈장) 수준이 항상 상태(steady state)에서 투여 후 약 8시간 이상, 구체적으로 약 12시간 이상, 및 보다 구체적으로 약 24시간 동안 치료적 범위 내에서 유지되는 속도의 활성제의 방출을 포함한다. 용어 항상 상태는 주어진 활성제에 대한 혈장 수준이 도달되고 주어진 활성제에 대한 최저 치료적 유효 수준 이상의 수준에서 상기 약물의 후속 투여량으로 유지되는 상태를 의미한다.
"지연-방출(delayed-release)"은 활성제의 상당한 혈장 수준에 도달하기 전에 시간-지연이 있다는 것을 의미한다. 활성제의 지연-방출형 제제는 활성제의 초기의 급속 방출(initial burst)을 방지할 수 있거나, 또는 위에서 활성제의 방출이 방지되고, 소장에서 흡수가 일어날 수 있도록 제제화될 수 있다.
연장-방출형은 지속적인 시간 동안(예를 들면, 8 시간, 12 시간, 24 시간) 퀴닌의 제어-방출을 제공하기 위해 적합한 제형이다. 퀴닌의 연장-방출 투여량 제형은 pH, 예를 들면, 약 pH 1.2 내지 약 7.5에 독립적인 속도로 활성제를 방출할 수 있다. 대안적으로, 연장-방출 투여 제형은 퀴닌을 pH에 의존적인 속도로, 예를 들면, pH 1.2에서 보다 낮은 방출 속도로 및 pH 7.5에서 보다 높은 방출 속도로 방출할 수 있다. 구체적으로, 연장-방출 투여 제형은 경구 투여시 투여량의 급속 이동(dumping)을 방지할 수 있다. 연장-방출 경구 투여 제형은 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 가능하게 하는 퀴닌 작용의 증가된 지속 시간을 제공하도록 제제화될 수 있다.
연장-방출형 퀴닌 투여 제제를 제조하기 위한 여러 방법들이 있다. 대표적인 제형은 퀴닌을 함유한 중합체 매트릭스, 코팅된 정제, 코팅된 입자, 삼투압 펌프, 데포(depot) 제형, 및 그 등가물을 포함한다. 이하에서, 각각이 검토될 것이다.
일반적으로, 연장-방출 투여 제형은 방출-지연 물질을 포함한다. 방출-지연 물질은 예를 들면, 매트릭스 또는 코팅의 형태일 수 있다. 연장-방출 제형의 퀴닌은 예를 들면, 방출-지연 물질과 조합된 퀴닌의 입자일 수 있다. 방출-지연 물질은 수성 매질에서 지속적인 속도로 활성제의 방출을 허용하는 물질이다. 방출-지연 물질은 다른 언급된 특성들과 함께 조합되어, 바람직한 인 비트로 방출 속도를 달성하기 위해 선별적으로 선택될 수 있다.
방출-지연 물질(release-retarding material)은 예를 들면, 아크릴계(acrylic) 중합체, 알킬셀룰로오스, 쉘락, 제인, 수소화된(hydrogenated) 식물성 오일, 수소화된 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드, 및 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 연장-방출 경구 투여 제형은 경구 투여 제형의 총 중량에 기초하여 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 방출-지연 물질을 포함할 수 있다.
방출-지연 물질로 사용될 수 있는 적합한 아크릴계 중합체는 예를 들면, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 아크릴계 중합체는 소량의 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체로서 NF XXIV에 기재된 메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
적합한 알킬셀룰로오스는 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 그 등가물을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 알킬 셀룰로오스 중합체(alkyl cellulosic polymer)를 포함한 다른 셀룰로오스 중합체가 에틸셀룰로오스의 일부 또는 전부를 대체할 수 있다.
다른 적합한 방출-지연 물질은 중성 또는 합성 왁스, 지방 알코올(예를 들면, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 또는 특히 세토스테아릴 알코올) 지방산 에스테르를 포함한 지방산, 지방산 글리세리드(모노-, 디-, 및 트리글리세리드), 수소화된 지방, 탄화수소, 노르말 왁스(normal wax), 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 백본을 갖는 소수성 물질 및 친수성 물질, 및 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 적합한 왁스는 비즈왁스(beeswax), 글리코왁스, 캐스터(castor) 왁스, 카나우바 왁스 및 왁스-유사 물질, 예를 들면, 실온에서 일반적으로 고체이고 약 3O℃ 내지 약 100℃의 용융점을 갖는 물질, 및 전술된 왁스 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 방출-지연 물질은 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 미네랄 오일 및 식물성 오일, 왁스, 및 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 소화가능한, 장쇄(예를 들면, C8 - C50, 구체적으로 C12 - C40)의 포화 또는 불포화 탄화수소를 포함할 수 있다. 약 25℃ 내지 약 9O℃의 용융점을 갖는 탄화수소가 이용될 수 있다. 구체적으로, 장쇄의 탄화수소 물질, 지방(지방족) 알코올이 이용될 수 있다. 경구 투여 제형은 경구투여 제형의 총 중량 기준으로 약 60 중량%까지의 소화가능한, 장쇄의 탄화수소를 포함할 수 있다.
또한, 연장-방출 매트릭스는 약 60 중량%까지의 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다.
대안적으로, 방출-지연 물질은 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체를 포함할 수 있다.
대안적으로, 방출-지연 물질은 예를 들면, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 히드록시프로필셀룰로오스, 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 포타슘 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 고분자량 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 비-가교된(non-crosslinked) 폴리비닐피롤리돈, 중등 점도(medium viscosity) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 중등 점도 폴리비닐알코올, 그의 조합 및 그 등가물을 포함할 수 있다.
방출-지연 물질의 방출 특성에 영향을 미치는, 방출-변형제(release-modifying agent)가 선택적으로 이용될 수 있다. 방출-변형제는 예를 들면, 세공-형성제(pore-former)로 작용할 수 있다. 세공 형성제는 유기물 또는 무기물일 수 있고, 사용 환경에서 물질로부터 용해, 추출 또는 침출될 수 있는 물질을 포함한다. 세공-형성제는 히드록시프로릴메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 친수성 중합체, 중합체 사슬 내에서 카르보네이트기가 재출현하는 탄산의 직쇄형 폴리에스테르로 구성된 폴리카르보네이트, 및 전술된 방출-변형제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 하나 이상 포함할 수 있다. 대안적으로, 세공-형성제는 락토오스와 같은 소형 분자, 또는 스테아르산 금속, 및 전술된 방출-변형제 중 하나 이상을 포함하는 조합일 수 있다.
방출-지연 물질은 또한 선택적으로, 침식-촉진제(erosion-promoting agent)(예를 들면, 전분 및 검); 및/또는 반투과성 중합체와 같은 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 전술된 성분 외에, 연장-방출 투여 제형은 또한 적합한 양의 다른 물질들, 예를 들면, 약학 분야에서 통상적인 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 보조제(granulating aid), 착색제, 향미제 및 활택제를 포함할 수 있다. 방출-지연 물질은 또한 통로, 구멍, 또는 그 등가물을 포함한 유출 수단을 포함한다. 통로는 구형, 삼각형, 사각형, 타원형, 부정형 등과 같은 임의의 형태를 가질 수 있다.
퀴닌 또는 그의 염 및 방출-지연 물질을 포함하는 연장-방출 투여 제형은 하기에서 상세하게 기술된 바와 같이 활성제를 제조하는 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 퀴닌 또는 그의 염 및 방출-지연 물질은 예를 들면, 습식 과립화(wet granulation) 기법, 용융 압출(melt extrusion) 기법 등에 의해 제조될 수 있다. 연장-방출 투여 제형을 수득하기 위해, 추가적인 소수성 물질을 내포하는 것이 유리할 수 있다.
연장-방출 제형의 퀴닌 또는 그의 염은 활성제를 포함하는 복수 개의 기질(마이크로입자와 같은 입자)을 포함할 수 있고, 상기 기질은 연장-방출 물질을 포함하는 연장-방출 코팅으로 코팅된다. 따라서, 연장-방출 제제는 퀴닌 또는 그의 염의 원하는 연장-방출을 수득하기 위해 비드, 이온-교환 수지 비드, 구상체(spheroid), 미세소포(microsphere), 시드(seed), 펠렛, 과립 및 기타 다중입자형(multiparticulate) 시스템과 같은 다중입자형 시스템과 함께 조화되어 제조될 수 있다. 다중입자형 시스템은 캡슐 또는 다른 적합한 단위 투여량 제형으로 제공될 수 있다.
특정한 경우에, 각각 상이한 특성, 예를 들면, 방출의 pH 의존성, 다양한 매질(예를 들면, 산, 염기, 모사된 장액(simulated intestinal fluid))에서의 방출 시간, 인 비보 방출, 크기 및 조성을 보이는, 하나 이상의 다중입자형 시스템이 사용될 수 있다.
일부 경우에, 퀴닌 또는 그의 염과 함께, 구형화제(spheronizing agent)가 구상체(spheroid)를 형성하기 위해 구형화될 수 있다. 미정질 셀룰로오스 및 촉지불능의 가수 락토오스(hydrous lactose impalpable)가 그와 같은 작용제의 예이다. 추가적으로 (또는 대안적으로), 구상체는 수불용성 중합체, 구체적으로 아크릴계 중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴계 공중합체, 또는 에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 이 제제에서, 연장-방출형 코팅은 일반적으로, 단독 또는 지방 알코올 또는 쉘락 또는 제인과 혼합된, 왁스와 같은 수불용성 물질을 포함한다.
퀴닌 또는 그의 염으로 코팅된 구상체 또는 비드는 예를 들면, 활성제를 용매에 용해 또는 분산시키는 단계 및 상기 용액을 Wurster 인서트를 사용하여, 기질, 예를 들면, 당 소포(sugar sphere) KF, 18/20 메쉬 상으로 분사시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 선택적으로, 퀴닌 또는 그의 염의 기질로의 결합, 및/또는 결과적인 비드를 착색시키기 위해, 비드를 코팅하기 전에, 추가적인 성분이 첨가될 수 있다. 결과물인 기질-활성제는 치료적 활성제를 후속 물질의 코팅(next coat of material), 예를 들면, 방출-지연 물질의 코팅과 분리시키기 위해 선택적으로 차단(barrier) 물질로 보호코팅(overcoat)될 수 있다. 예를 들면, 차단 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 물질이다. 그러나, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려진 필름-형성제(film former)가 이용될 수 있다.
지속적인 기간 동안 치료 효과를 제공하기에 충분한 방식으로 퀴닌 또는 그의 염의 연장-방출을 수득하기 위해, 활성제를 포함하는 기질은 약 2 중량% 내지 약 30중량%, 구체적으로 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 및 보다 구체적으로 약 7 중량% 내지 약 20 중량%의 중량 증가 수준을 수득하기에 충분한 방출-지연 물질의 양으로 코팅될 수 있으나, 코팅은 무엇보다도 사용된 활성제의 물리적 특성 및 원하는 방출 속도에 의존적으로 보다 많거나 또는 보다 적을 수 있다. 또한, 다양한 다른 약학적 부형제 외에, 코팅에서 사용되는 하나 이상의 방출-지연 물질이 있을 수 있다.
따라서, 지연-방출 물질은 소수성 중합체의 분산액을 포함하는 필름 코팅의 제형일 수 있다. 방출-지연형 코팅의 적용을 위해 이용되는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 및 전술된 용매 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
또한, 퀴닌 또는 그의 염의 연장-방출 프로파일(인 비보 또는 인 비트로)은 하나 이상의 방출-지연 물질을 이용하거나, 방출-지연 물질의 두께를 변화시키거나, 사용된 특정한 방출-지연 물질을 변경시키거나, 방출-지연 물질의 상대적 양을 변경시키거나, 가소제가 첨가되는 방식을 변경시키거나(예를 들면, 연장-방출형 코팅이 소수성 중합체의 수성 분산액으로부터 유래되는 경우), 지연 물질 대비 가소제의 양을 변화시키거나, 추가적인 성분 또는 부형제의 내포에 의해, 제조 방법을 변형시키는 것에 의해 변형될 수 있다.
연장-방출형 제제는 예를 들면 섭취되어 위액 및 그 후 장액에 노출되는 경우, 바람직하게는 퀴닌 또는 그의 염을 서서히 방출한다. 상기 제제의 연장-방출 프로파일은 지연제, 예를 들면, 소수성 물질의 양을 변화시키고, 소수성 물질에 대비 가소제의 양을 변화시키거나, 추가적인 성분 또는 부형제의 내포에 의해, 또는 제조 방법을 변경시키는 것 등에 의해 변경될 수 있다.
방출-지연 물질 코팅을 포함하는 대표적인 제형은 필름 형성 중합체인 수용성 중합체와 혼합된 퀴닌을 포함할 수 있다. 유용한 수용성 필름 형성 중합체는 2O℃ 용액에서 2% 수용액으로 용해된 경우 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도(apparent viscosity)를 갖는 중합체이다. 예를 들면, 수용성 필름 형성 중합체는 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시부틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 카르복시알킬셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스와 같은 카르복시 알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 소듐 카르복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴, 키토산과 같은 키틴 유도체, 알긴산과 같은 폴리사카라이드, 알칼리 금속 및 그의 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라간스(traganth), 아가-아가, 검 아라비쿰, 구아 검 및 잔탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드와 같은 폴리알킬렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된다. 앞서 정의된 바와 같은 물리-화학적 성질과 유사한 성질을 보이는 다른 약학적으로 허용가능한 중합체가 동등하게 적합하다.
특정한 수용성 필름 형성 중합체는 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 폴리비돈; 보다 구체적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. HPMC는 수용성이 될 수 있게 하기에 충분한 히드록시프로필 및 메톡시 기를 포함한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도(methoxy degree of substitution) 및 약 0.05 내지 약 3.0의 히드록시프로필 몰 치환도(molar substitution)을 갖는 HPMC가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 무수글루코오스 단위 당 존재하는 메틸 에테르 기의 평균 수를 의미한다. 히드록시프로필 몰 치환도(히드록시프로필 molar substitution)는 셀룰로오스 분자의 각 무수글루코오스(anhydroglucose) 단위와 반응한 프로필렌 옥시드의 평균 몰수를 의미한다. 적합한 HPMC는 약 1 내지 약 100 mPa.s, 구체적으로 약 3 내지 약 15 mPa.s, 및 보다 구체적으로 약 5 mPa.s의 점도를 갖는 HPMC이다.
약물:수용성 필름 형성 중합체의 중량-대-중량(weight-by-weight) 비는 약 17:1 내지 약 1:5, 구체적으로 약 10:1 내지 약 1:3, 및 보다 구체적으로 약 7:1 내지 약 1:2의 범위에 있다.
입자는 일반적으로 (a) 중심의 원형이거나 또는 구형인 코어(core), (b) 수용성 필름 형성 중합체 및 퀴닌 또는 그의 염의 층 또는 코팅 필름, (c) 선택적으로 차단 중합체 층(barrier polymer layer) 및 (d) 방출 지연 물질 코팅을 포함한다. 코어는 약 250 내지 약 2000 마이크로미터, 구체적으로 약 600 내지 약 1500 마이크로미터, 및 훨씬 구체적으로 약 750 내지 약 1000 마이크로미터의 직경을 가질 수 있다.
입자의 코어로서 사용하기에 유용한 물질은 적합한 치수 및 경도(firmness)를 갖는 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다. 그와 같은 물질의 예는 중합체, 예를 들면, 플라스틱 수지; 무기 물질, 예를 들면, 실리카, 유리, 히드록시아파타이트(hydroxyapatite), 염(염화나트륨 또는 염화칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘) 및 그 등가물; 유기 물질, 예를 들면, 활성화된 탄소, 산(시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 및 유사한 산), 및 사카라이드 및 그 유도체이다. 특히 적합한 물질은 당과 같은 사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 및 그의 유도체, 예를 들면, 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 전분(옥수수, 쌀, 감자, 밀, 타피오카) 및 유사한 사카라이드이다.
수용성 필름 형성 중합체 및 퀴닌의 조합이 코팅된 코어를 형성하기 위해 층으로서 코어 상에 코팅될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 코어 자체가 퀴닌을 포함할 수 있다. 퀴닌을 포함하는 코어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 과립화 및 구형화(spheronization) 방법에 따라 제조된 과립 또는 구상체일 수 있다.
각 투여 제형 당 치료적 유효량의 활성제가 이용가능할 수 있도록 입자가 경질-젤라틴(hard-gelatin) 캡슐에 충진될 수 있다. 바람직한 약동학적 프로파일(신속한 개시, 평탄한 최고(peak)값 및 최저(trough)값)은 투여 제형 내 퀴닌의 총량 기준으로 약 60 내지 약 90 중량%, 구체적으로 약 70 내지 약 80 중량%의 퀴닌이 제어-방출형 입자 내에 포함되고, 투여 제형 내 퀴닌의 총량 기준으로 약 10 내지 약 40 중량%, 구체적으로 약 20 내지 약 30 중량%의 퀴닌이 즉시-방출 제형에 포함되는 경우 수득될 수 있다.
바람직한 약동학적 프로파일을 달성하기 위해, 투여 제형은 상이한 속도로 퀴닌을 방출하는 입자들, 즉, 퀴닌을 서서히 방출하는 입자, 및 퀴닌을 보다 빠르게 방출하는 입자, 특히, 활성 성분을 즉시 방출하는 입자, 예를 들면, 기재된 바와 같이 방출 지연 물질 코팅을 포함하지 않는 입자로 충진될 수 있다.
상이한 입자들이 순차적으로 캡슐에 충진되거나 또는 그들은 사전에 혼합되고 그에 의해 수득된 프리믹스(premix)가 캡슐로 충진될 수 있다(분리(segregaton)를 고려함).
대안적으로, 제어-방출형 입자들은 전술된 바와 같은 수용성 중합체 및 실질적으로 섭취 직후 방출되는 퀴닌의 외막(top-coat)을 더 포함하여 작용의 신속한 개시를 가능하게 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 캡슐은 전술된 바와 같은 제어-방출형 입자(투여 제형 내의 퀴닌의 총량 기준으로 약 60 내지 약 90 중량%, 구체적으로 약 70 내지 약 80 중량%)와 잔여량의 퀴닌을 포함하는 하나 이상의 미니정제(minitablet)로 충진된다.
퀴닌 제제는 제제가 장관(intestinal tract)에 노출될 때까지 퀴닌의 방출을 지연시키기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 이와 같은 제제는 무독성이고 장액(intestinal fluid)에서 주로 용해가능하나, 위액(gastric juice)에서는 실질적으로 불용성인 약학적으로 허용가능한 장용 중합체(enteric polymer)를 포함하는 조성물로 코팅된 제형인 장용 코팅(enteric coated) 제제를 포함한다. 장용 코팅은 투여 제형이 소장에 도달할 때까지 활성제의 방출을 방지하는 코팅이다. 장용 코팅 투여 제형은 장용 중합체로 코팅된 퀴닌 또는 그의 염을 포함한다. 예는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말리에이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리메틸레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메타크릴레이트에 기반한 음이온성 공중합체이고 분말로 이용가능한 메타크릴산/메타크릴레이트 중합체(300 내지 330의 산가(acid number) 및 EUDRAGIT L로도 알려짐)(메타크릴산 공중합체, 타입 A NF로도 알려짐), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 그 등가물, 및 전술된 장용 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 다른 예들은 쉘락과 같은 천연 수지, SANDARAC, 코팔 콜로포륨(copal collophorium), 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 장용 중합체의 또 다른 예들은 카르복시기를 갖는 합성 수지를 포함한다. "EUDRAGIT L-100-55"라는 상표로 판매되는 아크릴계 현탁액의 메타크릴산:아크릴산 에틸 에스테르 1:1 공중합체 고형 물질이 적합할 수 있다.
연장-방출형 퀴닌 제제는 즉시-방출 부분(immediate-release portion)을 포함하도록 제조될 수 있다. 대표적인 제형은 투여량의 일부분에 퀴닌의 연장-방출을 제공하고, 제제의 또 다른 부분에 신속- 또는 즉시-방출을 제공할 수 있다. 퀴닌의 즉시- 및 연장-방출은 상이한 원리, 예를 들면, 선택적으로 즉시 방출을 갖는 펠렛 또는 정제와 조합된, 1회 투여량의 층상(layered) 펠렛 또는 정제, 복수회 투여량의 층상 펠렛 또는 정제, 또는 1회 또는 복수회 투여량의 층상 펠렛 또는 정제의 둘 이상의 상이한 분획에 따라 달성될 수 있다. 복수회 투여량 층상 펠렛(multiple dose layered pellet)은 캡슐로 충진되거나 또는 정제 부형제와 함께 다중 유닛 정제(multiple unit tablet)으로 압착될 수 있다. 대안적으로, 복수회 투여량 층상 정제가 제조될 수 있다.
펠렛 또는 정제는 선택적으로 시드/소포 상에 층상을 형성한(layered), 수 팽창성 물질(water swellable substance)와 함께 퀴닌을 포함하는 코어 물질; 상기 코어를 둘러싸는 선택적인 중간층; 및 즉시-방출 제형으로 퀴닌을 함유하는 외부 코팅층(outer coating layer)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 층상형 펠렛 또는 정제는 퀴닌을 포함하는 코어 물질; 수 팽창성 물질을 포함하는 주변층(surrounding layer); 즉시-방출 제형으로 퀴닌을 포함하는 외부 코팅층; 및 가공의 용이 또는 개선된 투여 제형의 안정성을 위한 선택적인 중간층을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 퀴닌의 일부는 즉시-방출 제형, 예를 들면, 방출-지연 물질 코팅을 포함하지 않는 입자, 또는 즉시-방출형 미니정제, 또는 연장-방출형 제제 상의 외막으로서 존재한다.
퀴닌 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 또한 "삼투압 펌프(osmotic pump)"로도 알려진 OROS 기법(Alza Corporation, Mountain View, CA)으로 제제화될 수 있다. 그와 같은 투여 제형은 유체-투과성(반투과성) 막의 벽, 삼투적 활성의 확장성 구동 막(osmotically active driving membrane)(삼투성 추진층(osmotic push layer)), 및 활성제를 전달하는 농도 요소(density element)를 갖는다. 삼투압 펌프 투여 제형에서, 퀴닌은 통로, 구멍, 또는 그 등가물을 포함하는 유출 수단을 통해 삼투적 활성의 구동 막의 작용에 의해 분배될 수 있다. 삼투압 펌프 투여 제형의 활성제는 퀴닌이 열-감응성(thermo-responsive) 조성물에 분산된 것인 열-감응성 제제로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 삼투압 펌프 투여 제형은 삼투성 추진층과 퀴닌 조성물의 인터페이스에 열-감응성 조성물을 포함하는 열-감응성 요소를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "열-감응성(thermo-responsive)"은 열에 반응하여 연화되거나 분배가능하게 되고, 냉각시 다시 경화될 수 있는 열가소성(thermoplastic) 조성물을 포함한다. 상기 용어는 또한 구배 방식(gradient manner)의 에너지 적용에 대응하여 변화를 수행할 수 있는 열호변성(thermotropic) 조성물을 포함한다. 이와 같은 조성물은 에너지의 적용 또는 제거에 대한 반응에서 온도에 민감하다. 열-감응성 조성물은 통상적으로 약 32℃ 이하의 온도에서 고체 또는 고체-유사 특성을 보이는 물리화학적 특성을 갖고, 약 32℃ 이상의 온도, 통상적으로 약 32℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유체, 반고체가 되거나 또는 점성을 갖는다. 열-감응성 담체를 포함한, 열-감응성 조성물은 상승된 온도에서 용융, 용해, 분해, 연화 또는 액화되어 분배가능한 조성물을 형성하는 특성을 갖는다. 열-감응성 담체는 친유성, 친수성, 또는 소수성일 수 있다. 열-감응성 담체의 또 다른 특성은 작용제의 저장 및 전달 동안 그 내부에 포함된 작용제의 안정성을 유지할 수 있는 능력이다. 열-감응성 조성물은 생물학적 환경에 분배되면, 용이하게 분비되거나, 대사되거나, 또는 흡수될 수 있다.
삼투압 펌프 투여 제형은 반투과성 막을 포함한다. 삼투압 펌프 투여 제형의 캡슐 또는 기타 디스펜서(dispenser)에는 선택적 반투과성 물질을 포함하는 외벽(outer wall)이 제공될 수 있다. 선택적 투과성 물질(selectively permeable material)은 숙주 또는 동물에 유해하게 영향을 미치지 않고, 물 또는 생물학적 유체와 같은 외래 수용액의 통과에 투과적이나, 본질적으로 활성제의 통과에 대해서는 불침투성이고, 열호변성 열-감응성 조성물의 존재 하에 그 완전한 상태(integrity)를 유지하는, 즉, 상기 조성물의 존재 하에 용융되거나 또는 침식되지 않는 물질이다. 외벽을 형성하는 선택적 반투과성 물질은 실질적으로 체액에 불용성이고, 무독성이며, 침식가능하지 않다.
선택적 반투과성 벽을 형성하는 대표적인 물질은 반투과성 단일중합체(homo중합체), 반투과성 공중합체, 및 그 등가물을 포함한다. 적합한 물질은 예를 들면, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 모노에스테르, 셀룰로오스 디에스테르, 셀룰로오스 트리에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르-에테르, 및 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 이와 같은 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer)는 그들의 무수글루코오스 단위 상에 0 보다 크고 3 이하인 치환도(degree of substitution: D.S.)를 갖는다. 치환도는 치환기에 의해 대체되거나 또는 또 다른 기로 전환된, 무수글루코오스 단위 상에 원래 존재한 히드록시 기의 평균 수를 의미한다. 무수글루코오스 단위는 아실, 알카노일, 아로일, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트 및 유사한 반투과성 중합체 형성 기와 같은 기에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
다른 선택적 반투과성 물질은 예를 들면, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트, 및 그 등가물, 및 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 대표적인 중합체는 1.8 내지 2.3의 D.S. 및 약 32 내지 약 39.9%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S. 및 약 21 내지 약 35%의 아세틸 함량을 갖는셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3의 D.S. 및 약 34 내지 약 44.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 포함한다. 보다 특정한 셀룰로오스 중합체는 1.8의 D.S. 및 약 38.5%의 프로피오닐 함량을 갖는 셀룰로오스 프로피오네이트; 약 1.5 내지 약 7%의 아세틸 함량 및 약 39 내지 약 42%의 프로피오닐 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 약 2.5 내지 약 3%의 아세틸 함량, 약 39.2 내지 약 45%의 평균 프로피오닐 함량 및 약 2.8 내지 약 5.4%의 히드록시 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8의 D.S., 약 13 내지 약 15%의 아세틸 함량 및 약 34 내지 약 39%의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 약 2 내지 약 29.5%의 아세틸 함량, 약 17 내지 약 53%의 부티릴 함량 및 약 0.5 내지 약 4.7%의 히드록시 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로오스 트리발레레이트(trivalerate), 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트, 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트와 같은, 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카르필레이트 및 그 등가물과 같은, 2.2 내지 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디에스테르: 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트, 및 그 등가물과 같은 혼합 셀룰로오스 에스테르, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
추가적인 선택적 반투과성 중합체는 예를 들면, 아세트알데히드 디메틸 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바메이트, 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트, 반투과성 폴리아미드, 반투과성 폴리우레탄, 반투과성 폴리술판, 반투과성 술폰화 폴리스티렌(sulfonated polystyrene), 다가 음이온(polyanion)과 다가 양이온(polycation)의 공침전(coprecipitation)에 의해 형성된 가교된, 선택적 반투과성 중합체, 선택적 반투과성 실리콘 고무, 반투과성 폴리스티렌 유도체, 반투과성 폴리(소듐 스티렌술포네이트), 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸) 암모늄 클로라이드 중합체, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
삼투압 펌프 투여 제형의 삼투적 확장성 구동 막(osmotically expandable driving member), 또는 삼투성 추진층(osmotic push layer)은 팽창가능하고 확장가능한 내층이다. 삼투성 추진층을 형성하기 위해 사용되는 물질은 순수한(neat) 중합체 물질, 및/또는 물 또는 생물학적 유체와 상호작용하고, 유체를 흡수하고, 평형 상태로 팽창 또는 확장하는 삼투압 작용제(osmotic agent)와 혼합된 중합체 물질이다. 중합체는 중합체 분자 구조 내에 흡수된(imbibed) 유체의 상당한 분획을 유지할 수 있는 능력을 가져야 한다. 그와 같은 중합체는 예를 들면, 매우 높은 정도까지 팽창 또는 확장될 수 있어서, 통상적으로 약 2배 내지 50배의 부피 증가를 보이는 겔 중합체일 수 있다. 삼투성 중합체(osmopolymer)로도 알려진, 팽창성의 친수성 중합체는 가교되지 않거나 또는 약하게(lightly) 가교될 수 있다. 가교는 유체의 존재 하에 팽창하나 용해되지 않는 능력을 갖는 중합체와의 공유 결합 또는 이온 결합일 수 있다. 중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 중합체 물질은 약 5,000 내지 약 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 약 10,000 내지 약 360,000의 분자량을 갖는 폴리(비닐피롤리돈), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 고분자전해질(poly(electrolyte)) 복합체, 낮은 아세테이트 잔기(low acetate residual)을 갖는 폴리(비닐 알코올), 아가 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽창성 혼합물, 낮은 빈도로 가교된(sparingly crosslinked) 아가와 혼합된 메틸 셀룰로오스를 포함하는 팽창성 조성물, 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미분된(finely divided) 공중합체의 분산액에 의해 생성된 수-팽창성(water-swellable) 공중합체, N-비닐 락탐의 수-팽창성 중합체, 및 그 등가물, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 삼투성 추진층을 형성하기에 유용한 중합체를 흡수하고 유지하는 교질성(gellable) 유체는 약 30,000 내지 약 3,000,000 범위의 분자량을 갖는 펙틴, 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸스, 알긴 및 구아와 같은 폴리사카라이드, 산성 카르복시 중합체 및 그의 염 유도체, 폴리아크릴아미드, 수-팽창성 인덴 말레산 무수물 중합체; 약 80,000 내지 약 200,000의 분자량을 갖는 폴리아크릴산; 약 100,000 내지 약 5,000,000 이상의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 중합체, POLYOX, 전분 융합 공중합체(starch graft copolymer), 다가 음이온 및 다가 양이온 교환 중합체, 전분-폴리아크릴로니트릴 공중합체, 최초 중량의 약 400배의 물을 흡수할 수 있는 능력을 갖는 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐 알코올 및 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)의 혼합물, 프롤아민으로 이용가능한 제인, 약 4,000 내지 약 100,000의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜), 및 그 등가물, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
삼투압 펌프 투여 제형의 삼투적 확장성 구동 층은 삼투적 확장성 구동 층을 형성하기 위해 순수하게 또는 팽창성 중합체와 균질적으로 또는 불균질적으로 혼합되어 사용될 수 있는 삼투적으로 효과적인(osmotically effective) 화합물(삼투제(osmagent))을 더 포함할 수 있다. 그와 같은 삼투제는 팽창성 중합체에 흡수된 유체에 용해가능한 삼투적으로 유효한 용질을 포함하고, 외부 유체에 대해 반투과성 벽을 통한 삼투압 구배를 보인다. 적합한 삼투제는, 예를 들면, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 수크로오스, 글루코오스, 및 그 등가물과 같은 고형 화합물, 및 전술된 삼투제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 대기(atm) 중에서 삼투제의 삼투압은 약 0 기압보다 클 수 있고, 일반적으로 약 0 기압 내지 약 500 기압 이상일 수 있다.
삼투적 확장성 구동 층의 팽창성, 확장성 중합체는 투여 제형으로부터 활성제를 전달하기 위한 구동력을 제공하는 것 외에, 삼투적 유효 화합물을 위한 지지 매트릭스로 기능할 수 있다. 삼투성 화합물은 원하는 확장성 벽 또는 확장성 포켓을 생성하기 위해 중합체와 균질적으로 또는 불균질적으로 혼합될 수 있다. 바람직한 구체예의 조성물은 (a) 중합체 및 삼투성 화합물, 또는 (b) 고형의 삼투성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 조성물은 조성물의 총 중량 기준으로 약 20 중량% 내지 약 90 중량%의 중합체 및 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 삼투성 화합물을 포함하고, 바람직한 조성물은 약 35 중량% 내지 약 75 중량%의 중합체 및 약 25 중량% 내지 약 65 중량%의 삼투성 화합물을 포함한다.
삼투압 펌프 투여 제형의 퀴닌은 퀴닌이 열-감응성 조성물에 분산된 것인 열-감응성 제제로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 삼투압 펌프 투여 제형은 삼투성 추진층과 퀴닌 조성물의 인터페이스에 열-감응성 조성물을 함유하는 열-감응성 요소를 포함할 수 있다. 대표적인 열-감응성 조성물 및 그들의 용융점은 하기와 같다: 코코아 버터(32℃-34℃), 코코아 버터 + 2% 비즈 왁스(bees wax)(35℃-37℃), 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 및 디스테아레이트(32℃-35℃), 수소화(hydrogenated) 식물성 오일과 같은 수소화 오일(36℃-37.5℃), 80% 수소화 식물성 오일 및 20% 소르비탄 모노팔미테이트(39℃-39.5℃), 80% 수소화 식물성 오일 및 20% 폴리소르베이트 60(36℃-37℃), 77.5% 수소화 식물성 오일, 20% 소르비탄 트리올리에이트, 2.5% 비즈왁스 및 5.0% 증류수(37℃-38℃), 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리네올산, 리놀렌산 및 아르키돈산과 같은 포화 및 불포화 산을 포함하는 8-22개의 탄소 원자를 갖는 산의 모노-, 디-, 및 트리글리세리드; 모노- 및 디글리세리드와 포화 지방산의 트리글리세리드(34℃-35.5℃), 프로필렌 글리콜 모노- 및 디스테아레이트(33℃-34℃), 부분적으로 수소화된 면실유(35℃-39℃), 폴리옥시-알킬렌과 프로필렌 글리콜의 블럭 중합체(block polymer); 에틸렌 옥시드에 첨가된 1,2-부틸렌 옥시드를 포함하는 블럭 중합체; 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 블럭 공중합체, 경화된(hardened) 지방 알코올 및 지방(33℃-36℃), 헥사디에놀 및 함수(hydrous) 라놀린 트리에탄올아민 글리세릴 모노스테아레이트(38℃), 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 공융(eutectic) 혼합물(35℃-39℃), WITEPSOL#15, 포화 식물성 지방산과 모노글리세리드의 트리글리세리드(33.5℃-35.5℃), 히드록시 기 불포함 WITEPSOL H32(31℃-33℃), 225-240의 검화가(saponification value) 및 (33.5℃-35.5℃)의 용융점을 갖는 WITEPSOL W25, 220-230의 검화가 및 (37℃-39℃)의 용융점을 갖는 WITEPSOL E75, 폴리에틸렌 글리콜 1000과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 에틸렌 옥시드의 선형(linear) 중합체(38℃-41℃), 폴리에틸렌 글리콜 1500 (38℃-41℃), 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 (39℃-42.5℃), 33% 폴리에틸렌 글리콜 1500, 47% 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 20% 증류수(39℃-41℃), 30% 폴리에틸렌 글리콜 1500, 40% 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 30% 폴리에틸렌 글리콜 400(33℃-38℃), 11 내지 17개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 모노-, 디-, 및 트리글리세리드 혼합물(33℃-35℃), 및 그 등가물. 열-감응성 담체를 포함한, 열-감응성 조성물은 약 2O℃ 내지 약 33℃의 온도에서 고체 조성물의 활성제를 보관하고, 팽창성 조성물 인터페이스에 혼합할 수 없는 경계를 유지하고, 약 33℃보다 높은 온도, 및 구체적으로 약 33℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유동성(flowable) 조성물의 활성제를 분배하기에 유용하다.
삼투압 펌프 투여 제형에 존재하는 퀴닌의 양은 약 10 mg 내지 약 2 g 이상이다. 삼투압 투여 제형은 1일 1회 또는 보다 낮은 빈도의 투여를 위해 제제화될 수 있다.
삼투압 펌프 투여 제형의 퀴닌은 고체 및 액체 경구 투여 제형으로 제제화하기 위한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 다수의 기법에 의해 제제화될 수 있다. 삼투압 펌프 투여 제형의 퀴닌은 습식 과립화에 의해 제제화될 수 있다. 대표적인 습식 과립화 방법에서, 퀴닌 및 퀴닌층을 포함하는 성분은 이소프로필 알코올-에틸렌 디클로라이드 80:20 v:v (vomme:volume)과 같은 유기 용매를 과립화 용매로 사용하여 혼합된다. 변성화된(denatured) 알코올 100%와 같은 다른 과립화유체가 본 목적을 위해 사용될 수 있다. 퀴닌층을 형성하는 성분들은 개별적으로 40-메쉬 스크린과 같은 스크린을 통해 통과된 후, 믹서에서 완전하게 혼합된다. 그 후, 활성제 층을 포함한 다른 성분들이 전술된 공용매(cosolvent)와 같은 과립화 유체의 부분에 용해된다. 뒤이어, 습윤 블렌드(wet blend)로 제조된 후자를 블렌더에서 지속적으로 혼합하면서 활성제 블렌드에 서서히 첨가한다. 습윤 블렌드가 생성될 때까지 과립화 유체를 첨가하고, 상기 습윤 매스는 20-메쉬 스크린과 같은 스크린을 통과하여 오븐 트레이 상에 배치된다. 블렌드를 약 3O℃ 내지 약 5O℃에서 약 18 내지 약 24시간 동안 건조한다. 건조 과립을 약 20-메쉬 스크린과 같은 스크린을 통해 정립한다(size). 뒤이어, 윤활제를 80-메쉬 스크린과 같은 스크린을 통해 통과시키고 건조 여과된 과립 블렌드(dry screen granule blend)에 첨가한다. 과립화물(granulation)을 밀링 용기(milling jar)에 넣고 약 1 내지 약 15분간 자밀(jar mill) 상에서 혼합한다. 추진층도 동일한 습식 과립화 기법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 KILIAN 프레스-레이어 프레스(layer press)에서 그들의 개별적인 층들로 압착된다.
퀴닌층 및 삼투적 팽창성 구동 층을 제공하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 제조 공정은 유동층 과립기(fluid bed granulator)에서 독립적으로 각 층에 대한 분말화된 성분들을 혼합하는 단계를 포함한다. 분말화된 성분들이 과립기에서 건식 혼합된 후, 과립화 유체, 예를 들면, 물, 또는 변성 알코올, 또는 95:5 에틸 알코올/물, 또는 에탄올과 물의 혼합액에 담긴 폴리(비닐-피롤리돈)이 분말 상에 분무된다. 선택적으로, 성분들은 과립화 유체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 그 후, 코팅된 분말은 과립기에서 건조된다. 이 공정은 과립기 내에서 과립화 유체를 첨가하면서 그 내부에 존재하는 성분들을 과립화시킨다. 과립이 건조된 후, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 제립기에 첨가된다. 각각의 별개 층에 대한 과립이 전술된 방식으로 압착된다.
삼투압 투여 제형의 퀴닌 제제 및 삼투성 추진층은 또한 퀴닌을 조성물 형성 성분들과 혼합하는 단계 및 상기 조성물을 구획의 내부 용적(dimension)에 해당하는 용적을 갖는 고체 라미나(solid lamina)로 압착하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 제조에서, 퀴닌 및 기타 퀴닌 조성물-형성 성분들 및 용매가 볼밀링(ballmilling), 칼렌다링(calendaring), 교반 또는 롤밀링(rollmilling)과 같은 방법에 의해 고체, 또는 반고체로 혼합되고, 사전에 선정된 층 형성 형상(layer forming shape)으로 압착된다. 뒤이어, 삼투성 중합체 및 선택적인 삼투제를 포함하는 조성물의 층이 퀴닌을 포함하는 층과 접촉되도록 배치된다. 퀴닌을 포함하는 제1층과 삼투성 중합체 및 선택적인 삼투제 조성물을 포함하는 제2층의 적층(layering)이 통상적인 레이어 프레스 기법을 이용하여 수행될 수 있다. 반투과성 벽이 압착된 이중층의 형상을 벽 형성 물질로 몰딩, 분무 또는 침지(dipping)하는 것에 의해 적용될 수 있다. 벽 형성 조성물이 두개의 층들을 둘러쌀 때까지 상기 층들을 기류 내에 현탁시키고 회전(tumble)시키는 것을 포함하는 공기 현탁 코팅(air suspension coating) 절차가 삼투압 투여 제형의 반투과성 벽을 형성하기 위해 이용된다.
삼투압 펌프 투여 제형의 디스펜서는 캡슐의 형태일 수 있다. 캡슐은 삼투성 경질 캡슐 및/또는 삼투성 연질 캡슐을 포함할 수 있다. 삼투성 경질 캡슐은 두 부분, 캡과 본체로 구성되며, 보다 큰 본체에 활성제가 충진된 후 상기 두 부분이 합체된다. 삼투성 경질 캡슐은 캡 섹션을 본체 섹션 상에 밀어 넣거나 끼워넣어 합체되어, 활성제를 완전히 둘러싸고 캡슐화할 수 있다. 경질 캡슐은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.
삼투압 펌프 투여 제형의 연질 캡슐은 단일-조각(one-piece) 삼투성 연질 캡슐일 수 있다. 일반적으로, 삼투성 연질 캡슐은 활성제를 캡슐화하는 밀봉된 구조물(sealed construction)이다. 연질 캡슐은 플레이트(plate) 공정, 회전 다이(rotatory die) 공정, 왕복 다이(reciprocating die) 공정, 및 연속 공정과 같은 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다.
삼투압 펌프 투여 제형의 캡슐을 형성하기에 유용한 물질은 젤라틴, 약 5 내지 약 30 밀리포이즈(milipoises)의 점도 및 최대 약 150 그램의 블룸(bloom) 강도를 갖는 젤라틴; 약 160 내지 약 250의 블룸 강도를 갖는 젤라틴; 젤라틴, 글리세린, 물 및 티타늄 디옥시드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 에리트로신, 산화철 및 티타늄 디옥시드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 포타슘 소르베이트 및 티타늄 디옥시드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 아카시아, 글리세린 및 물을 포함하는 조성물; 및 그 등가물, 및 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한 상업적으로 입수가능한 물질이다.
반투과성 벽 형성 조성물은 반투과성 벽 형성 조성물에 의한 몰딩, 성형, 공기 분무(air spraying), 침지 또는 브러싱(brushing)에 의해 라미나 배열로 캡슐의 외부 표면에 적용될 수 있다. 반투과성 벽을 적용하기 위해 사용될 수 있는 다른 기법들은 공기 현탁(air suspension) 절차 및 팬 코팅 절차이다. 공기 현탁 절차는 기류 내의 캡슐 배열 및 반투과성 벽 형성 조성물을 벽이 캡슐을 둘러싸고 코팅할 때까지 현탁하고 회전시키는 것을 포함한다. 상기 절차는 반투과성 층상형(laminated) 벽을 형성하기 위해 상이한 반투과성 벽 형성 조성물을 이용하여 반복될 수 있다.
반투과성 벽을 제조하기에 적합한 대표적인 용매는 물질, 캡슐 벽, 활성제, 열-감응성 조성물, 확장성 부재(member), 또는 최종 디스펜서를 유해하게 손상하지 않는 비활성의 무기 용매 및 유기 용매를 포함한다. 반투과성 벽을 제조하기 위해 사용되는 용매는 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족(cycloaliphatics), 방향족, 헤테로시클릭 용매, 및 전술된 용매 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 특정한 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 물, 및 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 아세톤과 에틸알코올, 메틸렌 디클로라이드와 메탄올 및 에틸렌 디클로라이드와 메탄올과 같은 혼합물, 및 전술된 용매 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 반투과성 벽은 열-감응성 조성물의 용융점보다 약간 낮은(a few degrees less than the melting point) 온도에서 적용될 수 있다. 대안적으로, 반투과성 벽을 적용한 후, 열-감응성 조성물이 디스펜서에 적재될 수 있다.
삼투압 펌프 투여 제형의 활성제의 방출을 위한 유출 수단 또는 구멍은 기계적 드릴링 또는 레이저 드릴링(drilling)에 의해, 또는 젤라틴 플러그와 같은 벽의 침식성(erodible) 요소를 침식시키는 것에 의해 형성될 수 있다. 구멍(orifice)은 반투과성 벽에 삽입된 중합체일 수 있고, 상기 중합체는 다공성(poroous) 중합체이고 구멍을 갖거나, 또는 상기 중합체는 미세다공성(microporous) 중합체이고, 세공(micro-pore)을 갖는다.
다른 연장-방출형 제제는 정제 또는 캡슐과 같은 경구용 고체 투여 제제를 복용하기 어려운 환자에게 용이하게 투여되는 제제를 포함한다. 그와 같은 제제는 삼키기가 용이한 투여 제형을 필요로 하는 매우 어린 환자 및 노년층 환자에게 유용할 것이다. 따라서, 저작성 정제(chewable tablet), 검 제형, 캔디 제형, 스프링클 제형, 액체 제제(예를 들면, 현탁액 또는 유제), 맛-은폐형(taste-masked) 제제, 및 속 붕해성(fast dissolve) 정제와 같은 투여가 용이한 제제가 바람직하다.
용이한 투여를 위해, 연장-방출 제형은 퀴닌 또는 그의 염을 포함하는 저작성 정제일 수 있다. 저작성 정제는 저작성 베이스 및 선택적으로 감미제를 포함한다. 저작성 베이스는 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 또는 전술된 부형제 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 부형제를 포함한다. 저작성 투여 제형에서 사용되는 선택적인 감미제는 예를 들면, 소화가능한 당, 수크로오스, 액상 글루코오스, 소르비톨, 덱스트로오스, 이소말트, 액상 말티톨, 아스파탐, 락토오스, 및 전술된 감미제 중 하나 이상을 포함하는 조합일 수 있다. 특정한 경우에, 저작성 베이스 및 감미제는 동일한 성분일 수 있다. 저작성 베이스 및 선택적인 감미제는 투여 제형의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 90 중량%를 구성할 수 있다.
저작성 투여 제형은 추가적으로 보존제, 구강으로의 점착 및 당의 결정화를 방지하는 작용제, 향미제, 신맛 작용제(souring agent), 착색제, 및 전술된 작용제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함할 수 있다. 글리세린, 레시틴, 수소화 팜 오일 또는 글리세릴 모노스테아레이트가 구강으로의 점착을 방지하고 제품의 부드러운 특성을 개선하기 위해, 성분의 총 중량의 약 0.04 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 당의 결정화 보호제(protecting agent)로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 이소말트 또는 액체 말티톨이 저작성 투여 제형의 저작 특성을 강화하기 위해 사용될 수 있다.
퀴닌은 쓴맛이기 때문에, 보다 우수한 환자의 순응도를 위해 맛-은폐될 수 있다. 퀴닌은 각 미세입자(microparticle)가 보호성 물질과 함께 퀴닌 또는 그의 염을 내포하는 것인 미세입자로 존재할 수 있다. 미세입자는 마이크로캡슐 또는 매트릭스-타입 미세입자로 제공될 수 있다. 마이크로캡슐은 보호성 물질의 별개의, 개별적으로 관찰가능한 코팅에 의해 둘러싸인 퀴닌 또는 그의 염의 분리된 매스를 내포할 수 있다. 반대로, 매트릭스-타입 입자에서, 퀴닌 또는 그의 염은 보호성 물질에 용해되거나, 현탁되거나, 또는 분산된다. 일부 미세입자는 마이크로캡슐 및 매트릭스-타입 입자 모두의 속성을 가질 수 있다. 예를 들면, 미세입자는 제1 보호성 물질에 담긴 퀴닌 또는 그의 염의 분산액을 내포한 코어 및 상기 코어를 둘러싼 제1 보호성 물질과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 보호성 물질의 코팅을 포함할 수 있다. 대안적으로, 미세입자는 필수적으로 퀴닌 또는 그의 염으로 구성된 코어 및 보호성 물질을 내포하는 코팅을 포함하고, 상기 코팅 자체가 그 내부에 분산된 일부의 퀴닌 또는 그의 염을 갖는다. 구체적으로, 보호성 물질은 방출-지연 물질 및/또는 맛-은폐형 물질일 수 있다.
미세입자는 약 600 마이크로미터 이하의 평균 외경(mean outside diameter), 구체적으로 약 75 내지 약 500 마이크로미터, 및 보다 구체적으로 약 150 내지 약 500 마이크로미터의 평균 외경을 가질 수 있다. 약 200 마이크로미터를 초과하는 큰 미세입자가 사용될 수 있다. 따라서, 미세입자는 미국 표준 크기(U.S. standard size) 약 200 메쉬 내지 약 30 메쉬일 수 있고, 보다 구체적으로 약 100 메쉬 내지 약 35 메쉬일 수 있다.
스프링클 투여 제형(sprinkle dosage form)은 선택적으로, 기능성(functional) 또는 비-기능성 코팅을 갖는, 퀴닌 또는 그의 염의 입자형 또는 펠렛형을 포함하며, 환자 또는 환자 관리자는 입자형/펠렛형 투여량을 음료 또는 부드러운 음식(soft food)에 뿌릴 수 있다. 스프링클 투여 제형은 주로 약 10 내지 약 100 마이크로미터의 입자들을 포함할 수 있다. 스프링클 투여 제형은 선택적으로 코팅된 과립 또는 마이크로캡슐의 제형일 수 있다. 구체적으로, 스프링클 투여 제형은 연장-방출형 제제이다. 스프링클 투여 제형으로 투여될 수 있는, 마이크로캡슐 제제에 대한 교시에 관한 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 미국특허 제5,084,278호를 참조한다.
또 다른 경구 투여 제형은 퀴닌의 비-저작성(non-chewable), 속붕해성 투여 제형이다. 이 투여 제형은 약학적 제제의 분야에서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Cima Labs은 구강 내에서 신속하게 붕해되어 적절한 맛-은폐를 제공하는, 미세입자 및 발포제(effervescent)를 포함하는 경구 투여 제형을 제조했다. Cima Labs은 또한 활성제 및, 간접 압착 충진제(nondirect compression filler) 및 윤활제를 포함하는 매트릭스를 포함하는 속붕해성 투여 제형을 제조했다. 미국특허 제5,178,878호 및 미국특허 제6,221,392호는 속-붕해성 투여 제형에 관한 교시를 제공한다.
대표적인 속붕해성 투여 제형은 물 및/또는 타액에 의해 활성화되는 발포성 붕해제 및 미세입자를 내포하는 혼합물을 포함한다. 미세입자는 저작성 제형에 대해 전술된 것들을 포함할 수 있다. 미세입자 및 발포성 붕해제를 포함하는 혼합물은 바람직하게는 환자로의 직접적인 경구 투여를 위해 적합한 크기 및 형태의 정제로서 존재할 수 있다. 정제는 물 및/또는 타액에의 노출 시, 실질적으로 완전히 붕해될 수 있다. 발포성 붕해제는 정제가 환자의 구강에 존재할 때, 정제의 붕해를 보조하고 발포의 독특한 감각을 제공하기 위해 유효한 양으로 존재한다.
발포성 감각은 환자에게 즐거울 뿐 아니라 또한 타액 생성을 촉진하는 경향이 있어서, 추가적인 물을 제공하여 추가적인 발포 작용을 보조한다. 따라서, 정제가 환자의 구강 내에 놓이면, 환자에 의한 어떠한 자발적인 동작 없이도 정제는 신속하게 실질적으로 완전하게 붕해된다. 환자가 정제를 저작하지 않더라도, 분해는 빠르게 진행될 것이다. 정제가 붕해되면, 미세입자가 방출되고 미세입자의 슬러리 또는 현탁액으로서 삼켜질 수 있다. 따라서, 미세입자들은 소화관 내에서의 용해 및 약학적 성분의 전신 분배를 위해 환자의 위로 이동될 수 있다.
발포성 붕해제(effervescent disintegration agent)라는 용어는 기체를 발생시키는 화합물을 포함한다. 바람직한 발포제는 구강 내에서 발포성 붕해제가 물 및/또는 타액에 노출되면 일어나는 화학적 반응에 의해 가스를 발생시킨다. 기포 또는 기체 생성 반응은 가장 통상적으로는 가용성 산 공급원(source)과 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산염 공급원 간의 반응의 결과이다. 이 두 종류의 화합물의 반응은 타액 내에 포함된 물과 접촉시 이산화탄소를 생성한다.
그와 같은 물에 의해 활성화되는 물질은 물에 대한 노출시 너무 이르게 정제를 붕해시킬 수 있기 때문에 흡수된 수분이 거의 또는 전혀 없는 전반적인 무수 상태 또는 안정한 수화 제형으로 유지될 수 있다. 산 공급원 또는 산은 인간이 섭취하기에 안전하고 일반적으로 식용 산(food acid), 산 무수물 및 산 염을 포함할 수 있다. 식용 산은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산 등을 포함할 수 있다. 이 산들은 직접 섭취되기 때문에, 그들의 물에 대한 전반적인 용해도는 발포성 정제 제제가 한 컵의 물에 용해되도록 의도되는 경우에 비해 덜 중요하다. 전술된 산의 산 무수물 및 산 염이 또한 사용될 수 있다. 산 염은 소듐, 디히드로겐 포스페이트, 디소듐 디히드로겐 피로포스페이트(disodium dihydrogen pyrophosphate), 시트르산 염(acid citrate salt) 및 아황산나트륨(sodium acid sulfite)을 포함할 수 있다.
탄산염 공급원은 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트 및 소듐 세스퀴카르보네이트(sodium sesquicarbonate), 소듐 글리신 카르보네이트, L-라이신 카르보네이트, 아르기닌 카르보네이트, 무정형 탄산칼슘, 및 전술된 탄산염 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 건조된 고체 탄산염 및 중탄산염을 포함한다.
발포성 붕해제가 항상 이산화탄소를 생성하는 반응에 기반하는 것은 아니다. 산소 또는 다른 안전한 기체를 생성하는 반응물도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 발포제가 산 공급원 및 탄산염 공급원과 같은 두 개의 상호 반응성 있는(mutually reactive) 성분들을 포함하는 경우, 두 성분들은 실질적으로 완전하게 반응하는 것이 바람직하다. 따라서, 동일한 당량(eqaul equivalent)을 제공하는 성분의 당량 비가 바람직하다. 예를 들면, 사용된 산이 이양성자성(diprotic)인 경우, 그 두 배의 양의 일가-반응성(mono-reactive) 탄산염 염기 또는 동일한 량의 이가-반응성(di-reactive) 염기가 완전한 중화를 실현하기 위해 사용되어야 한다. 그러나, 산 공급원 또는 탄산염 공급원의 양은 나머지 다른 성분의 양을 초과할 수 있다. 이는 한 성분의 초과량(overage)을 포함하는 정제의 맛 및/또는 성능을 강화하기 위해 유용할 수 있다. 이 경우, 한 성분의 추가적인 양이 반응하지 않은 상태로 남을 수 있다는 것은 허용가능하다.
일반적으로, 정제의 형성에 유용한 발포성 붕해제의 양은 최종 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50중량%, 구체적으로 최종 조성물의 약 15 중량% 내지 약 30 중량%, 및 가장 구체적으로는 총 조성물의 약 20 중량% 내지 약 25 중량%이다.
다른 속붕해성 퀴닌 투여 제형은 선택적으로 붕해제(예를 들면, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전술된 붕해제 중 하나 이상을 포함하는 조합, 및 그 등가물로부터 선택된다) 및/또는 활택제(예를 들면, 콜로이드형 실리카, 실리카 겔, 침전형(precipitated) 실리카, 전술된 것들 중 하나 이상을 포함하는 조합, 및 그 등가물)과 함께 조합하여, 분무 건조된 탄수화물 또는 당 알코올 부형제(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 전술된 당 알코올 중 하나 이상을 포함하는 조합, 및 그 등가물)를 사용하여, 발포제 없이 제조될 수 있다. 적합한 속붕해성 제제(fast-dissolve)는 그 전체가 본 명세서에 포함된, Norman 등에 의한 미국특허출원공개 US20030118642 Al에서 찾을 수 있다.
속붕해성 투여 제형의 정제는 경구 투여시 신속하게 붕해되어야 한다. "신속(rapid)"은 정제가 환자의 구강 내에서 약 10분 미만, 바람직하게는 약 30초 내지 약 7분 내에 붕해되어야 하고, 구체적으로, 정제는 구강 내에서 약 30초 내지 약 5분 내에 붕해되어야 한다는 것으로 이해된다. 구강 내에서의 붕해 시간은 약 37℃의 물에서 정제의 붕해 시간을 관찰하는 것에 의해 측정될 수 있다. 정제는 강한 교반 없이 물에 침지된다. 붕해 시간은 육안 관찰에 의해 결정된 침지부터 정제의 실질적으로 완전한 붕해를 위해 소요된 시간이다. 본 명세서에서 사용되는용어 정제의 "완전한 붕해(complete disintegration)"는 마이크로캡슐 또는 다른 별개의 포접물(inclusion)의 용해 또는 붕해를 요구하지 않는다.
속붕해성 정제는 공지된 타정(tableting) 절차에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 타정 공정에서, 정제로 제조될 물질이 공동(cavity)에 배치되고, 하나 이상의 펀치 부재(punch member)가 상기 공동으로 진입하여 압착될 상기 물질과 긴밀하게 접촉하게 되고, 이에 의해 압착력이 가해진다. 따라서, 상기 물질은 펀치 및 공동의 형상과 일치되는 형상을 갖게 된다. 이 방식으로 1분 당 수백 정 및 심지어 수천 정의 정제가 제조될 수 있다.
퀴닌의 맛-은폐형 고체 투여 제형은 퀴닌이 특히 쓴맛을 보이기 때문에 유용하다. 고체인 맛-은폐형 투여 제형은 퀴닌 또는 그의 염을 포함하는 코어 요소 및 상기 코어 요소를 둘러싼 코팅을 포함한다. 퀴닌 또는 그의 염을 포함하는 코어 요소는 캡슐의 제형이거나 또는 마이크로-캡슐화 기법에 의해 캡슐화될 수 있고, 이 때 중합체 코팅이 제제에 적용된다. 코어 요소는 또한 부형제, 충진제, 향미제, 안정화제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
맛-은폐형 투여 제형은 조성물의 총 중량의 약 77 중량% 내지 약 100 중량%, 구체적으로 약 80 중량% 내지 약 90 중량%의, 퀴닌 또는 그의 염을 포함하는 코어 요소; 및 약 20 중량% 내지 약 70 중량%의, 중합체를 포함하는 코팅 물질로부터 형성된 상기 코어 요소 상의 실질적으로 연속적인 코팅을 포함할 수 있다. 코어 요소는 약 52 중량% 내지 약 85 중량%의 퀴닌 또는 그의 염; 및 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의, 왁스, 수 불용성 중합체, 장용 중합체, 및 부분적 수용성 중합체(partially water soluble polymer), 기타 적합한 약학적 부형제 및 전술된 성분 중 하나 이상을 포함하는 조합으로부터 선택된 보조 성분을 포함한다.
맛-은폐형 제제의 코팅 물질은 실질적으로 연속적인 코팅을 제공하고 여전히 맛-은폐를 제공하는 형태를 취할 수 있다. 일부 경우에, 코팅은 또한 활성제의 제어-방출을 제공한다. 맛-은폐 투여 제형에서 사용되는 중합체는 예를 들면, 에틸 셀룰로오스와 같은 수 불용성 중합일 수 있다. 맛-은폐형 투여 제형의 코팅 물질은 가소제를 더 포함할 수 있다.
분말형 제제와 같은 맛-은폐형 약학적 제제를 제조하는 방법은 희석제에서 코어 요소와 코팅 물질을 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 분무 건조하여 맛-은폐형 제제를 형성하는 단계를 포함한다. 용매에 담긴 활성제와 중합체의 분무 건조는 용매를 증발시키고 중합체 코팅 물질로 코팅된 활성제를 수득하기 위해, 기류(stream of air)를 분무된(atomized) 현탁액에 분사하는 단계를 포함한다.
퀴닌 또는 그의 염의 액체 투여 제형은 적합한 맛-은폐 및 연장-방출 특성을 제공하도록 제제화될 수 있다. 맛-은폐형 액체 투여 제형은 맛-은폐형 입자(예를 들면, 미세입자)의 현탁액을 포함할 수 있다. 활성제의 용해 및 가용화(solubilization) 속도를 저해하거나 지연시키는 활성제 미세 입자상의 중합체 코팅의 사용은 현탁된 활성제의 전달과 관련된 맛 문제를 극복하는 하나의 수단이다. 중합체 코팅은 구강 내에서 맛의 역치 농도(threshold concentration)에 도달하기 전에 모든 입자들이 삼켜질 수 있는 시간을 허용한다.
따라서, 맛-은폐형 액체 투여 제형은 활성제, 상기 활성제를 캡슐화하는 중합체, 및 상기 캡슐화된 활성제를 현탁시키기 위한 현탁 매질을 포함한다. 활성제는 중합체 또는 중합체 및 현탁 매질에 의해 맛이 은폐될 수 있다.
퀴닌은 그의 중성(neutral) 형태 또는 염의 형태일 수 있고 입자, 결정, 마이크로캡슐, 과립, 미세과립(microgranule), 분말, 펠렛, 무정형 고체, 또는 침전물의 형태일 수 있다. 입자는 다른 기능성 성분을 더 포함할 수 있다. 퀴닌 입자는 정해진 입자 크기 분포, 구체적으로, 약 1000 마이크로미터 이하의 영역, 구체적으로 약 750 마이크로미터 이하의 영역, 보다 구체적으로 약 500 마이크로미터 이하의 영역, 훨씬 더 구체적으로 약 250 마이크로미터 이하의 영역, 및 훨씬 더 구체적으로 약 150 마이크로미터 이하의 영역에 있는 입자 크기 분포를 가질 수 있고, 상기 영역에서는 허용가능한 식감(mouth feel)이 있으며, 잔류 입자를 저작하고 활성제가 방출되어 맛을 느낄 가능성이 거의 없다.
맛-은폐형 액체 투여 제형은 퀴닌 또는 그의 염과 함께, 퀴닌의 물리적, 화학적 또는 풍미 특성을 변형시키기 위해 존재하는 다른 기능성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 퀴닌은 이온-교환 또는 사이클로덱스트린 복합체의 형태일 수 있거나, 또는 퀴닌은 왁스, 지질, 용해 저해제, 맛-은폐제 또는 맛-억제제, 담체 또는 부형제, 충진제, 및 전술된 성분들 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 다양한 첨가제의 혼합물 또는 이를 포함하는 분산액(dispersion)으로서 포함될 수 있다. 그와 같은 맛-은폐형 제제에서 사용되는 경우, 퀴닌 염 입자의 크기는 분자 수준 내지 약 마이크로미터(smicrometer) 크기까지의 임의의 크기일 수 있다.
약학적 활성제 또는 활성제 입자는 중합체에 의한 캡슐화 후에 현탁 매질에 현탁되거나, 분산되거나, 또는 유제화(emulsify)될 수 있다. 현탁 매질은 수성 매질(water-based medium)일 수 있으나, 또한 비-수성 담체일 수 있다. 맛-은폐형 액체 투여 제형은 현탁액에 안정성을 제공하기 위해 다른 선택적인 용해된 작용제 또는 현탁된 작용제를 더 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, (폴리)비닐 알코올, 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 실리카, 베토나이트(bentonite clay), 및 전술된 작용제 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 현탁제 또는 안정화제를 포함한다. 사용된 기타 작용제는 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸 파라벤과 같은 보존제, 수크로오스, 사카린 소듐, 아스파탐, 만니톨과 같은 감미제, 그레이프, 체리, 페퍼민트, 멘톨 및 바닐라 향과 같은 향미제, 및 항산화제 또는 기타 안정화제, 및 전술된 작용제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
중합체에 의한 미세입자 또는 활성제 입자의 캡슐화는 중합체 코팅 물질의 용액 또는 현탁액에의 현탁, 용해 또는 분산 및 분무 건조, 유동층 코팅(fulid bed coating), 단순 또는 복합 코아세르베이션(coacervation), 공증발(coevaporation), 공분쇄(cogrinding), 용융 분산(melt dispersion) 및 유제-용매 증발 기법, 등과 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
중합체 코팅된 퀴닌, 또는 그의 염, 분말은 또한 대안으로서 재구성가능한(reconstitutable) 분말의 제제, 즉, 사용 전에 물과 같은 액체 비히클에 담긴 현탁액 또는 유제로 재구성되는 건조 분말 활성제 제품의 제조를 위해 적용될 수 있다. 재구성가능한 분말은 긴 보관 수명을 가지며, 일단 재구성되면, 현탁액은 적합한 맛-은폐성을 갖는다.
적합한 액체 맛-은폐형 투여 제형은 미국특허 제6,197,348호에 개시된 것들을 포함한다.
퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 비경구 데포형 제제(parental depot formulation)으로 제제화될 수 있다. 비경구 데포형 제제는 근육 또는 피하 조직으로 주사 또는 이식되고 제어된 방식으로 퀴닌을 방출한다. 데포 제형의 장점은 수일 또는 수주 동안 퀴닌의 지속-방출(sustained release)이다.
그와 같은 제형은 미세입자 또는 이식물(예를 들면, 막대형(rod-shaped))의 형태일 수 있다. 이식물은 피하 조직으로 대형 천공(bore) 바늘을 통해 주입된 막대형 장치이다. 미세입자는 일반적으로 구형이고 그들의 크기가 통상적으로 약 1 내지 약 1000 마이크로미터, 구체적으로 약 10 내지 약 100 마이크로미터의 범위이기 때문에 근육 내로 또는 피하로 주사될 수 있다. 미세입자들은 i) 마이크로 캡슐, 즉, 중합체 막에 의해 둘러싸인 코어에 퀴닌을 포함하는 미세입자; 및 ii) 미세소포(microsphere), 즉, 고체 분산물 또는 고체 용액을 형성하는 중합체 매트릭스에 담긴 약물을 포함하는 미세입자를 포함할 수 있다.
데포 제제는 생분해성(biodegradable) 중합체 부형제 또는 비-생분해성(non-biodegradable) 중합체 부형제로부터 제조될 수 있다. 중합체 부형제는 약물 방출의 속도를 제어하고, 생분해성인 경우, 약물 방출 동안 및/또는 약물 방출 후에 재흡수한다.
대표적인 생분해성 중합체는 락티드/글리콜리드 중합체이고, 대표적인 비-생분해성 중합체는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체이다. 전체적인 약물 방출은 중합체 조성물을 다양화하는 것에 의해 제어될 수 있다. 예를 들면, 락티드/글리콜리드 중합체에서 락트산 수준의 증가는 약물 방출을 지연하고 중합체 분자량의 증가는 약물 방출을 지연시키고 인 비보에서 약물 효과를 지속시킬 수 있다.
대표적인 연장-방출 제형은 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,102,666호에 기재된다. 상기 특허에 기재된 바와 같이, 중합체 조성물은 활성제의 존재 하에, (1) 수-팽창성이나, 수 불용성인, 섬유질의 가교된 카르복시-작용기의 중합체인 칼슘 폴리카르보필 성분으로서, (a) 약 80% 이상이 카르복시 작용기를 갖는 복수 개의 반복 단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르를 포함하지 않는 약 0.05 내지 약 1.5%의 가교제를 포함하고, 상기 백분율은 각각 중합되지 않는 반복 단위 및 가교제의 중량에 근거한 것인 중합체와 (2) 물의 상호작용에 의해 형성된 반응 복합체를 포함한다.
존재하는 칼슘 폴리카르보필의 양은 중량 기준으로 약 0.1 내지 약 99%, 예를 들면, 약 10% 일 수 있다. 존재하는 퀴닌 또는 그의 염의 양은 약 0.0001 중량% 내지 약 65 중량%, 예를 들면, 반응 복합체의 약 5 내지 약 20 중량%일 수 있다. 존재하는 물의 양은 약 5 내지 약 200 중량%, 예를 들면, 약 5 내지 약 10%일수 있다. 상호작용은 약 3 내지 약 10의 pH, 예를 들면, 약 6 내지 7의 pH에서 일어난다. 칼슘 폴리카르보필는 원래 약 5 내지 약 25%의 칼슘을 포함하는 칼슘 염의 제형으로 존재한다.
여러 종류의 재료가 폴리카르보필 타입 조성물 성분을 형성하기에 적합하다. 중합체는 약 80% 이상이 카르복시 작용기를 포함하는 복수 개의 반복 단위 및 약 0.05 내지 약 1.5 %의, 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르를 포함하지 않는 가교제를 포함하고, 상기 백분율은 각각 중합되지 않은 반복 단위 및 가교제의 중량에 근거한다. 구체적으로, 반복 단위의 약 90% 이상은 카르복시 작용기를 포함하고, 보다 구체적으로 반복 단위의 약 95% 이상은 카르복시 작용기를 포함한다. 훨씬 더 구체적으로, 이 물질은 하나의 카르복시-작용기의 단량체(carboxyl-functional monomer)와 가교제만의 중합의 반응 생성물이다. 보다 구체적으로, 이 성분은 중량 기준으로 약 0.1 내지 약 1 퍼센트의 중합된 가교제를 포함한다. 상기 물질은 또한, 중합체 산(polymer acid)의 칼슘 염으로서 5% 내지 25%, 구체적으로 18% 내지 22%의 칼슘을 포함한다. 이 종류의 중합체의 특정한 종은 "칼슘 폴리카르보필(calcium polycarbophil)"이라는 일반명(generic name) 하에 상업적으로 이용가능하다.
따라서, 본 발명에서 유용한 칼슘 폴리카르보필 타입 조성물 중합체는 약 80 중량% 이상의 모노에틸렌형 불포화 카르복시-작용기 단량체(monoethylenically unsaturated carboxyl-functional monomer) 및 약 0.05 내지 약 1.5 중량%의 폴리알케닐 폴리에테르 불포함 가교제 및 18-22%의 칼슘의 공중합(coplymerizaiton)의 반응 생성물로 정의될 수 있다.
전술된 두 성분 외에, 폴리카르보필 타입 중합체는 또한 헥실 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 크로토네이트와 같은 전술된 산 중 하나 이상의 C1-C6 알킬 에스테르와 같은 중합된 모노에틸렌형 불포화 반복 단위; 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 및 테트라에틸렌 글리콜 모노아크릴레이트와 같은 2-3개의 탄소 원자를 포함하는 옥시알킬렌 기를 분자당 평균 1개 내지 약 4개 포함하는 전술된 산의 히드록시알킬렌-작용기 에스테르; N-메틸 아크릴아미드, N-부틸 메타크릴아미드 및 N,N-디메틸 아크릴아미드와 같은 메타크릴아미드, 아크릴아미드 및 그들의 C1-C4 모노- 및 디알킬 유도체; 스티렌; 및 전술된 카르복시 작용기-함유 단량체 및 가교제와 공중합 가능한 것으로 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 등가물을 포함할 수 있다. 가장 구체적으로, 중합체는 모노에틸렌형 불포화 카르복시-작용기 단량체 및 가교제 만으로 제조된다.
칼슘 폴리카르보필과 물의 상호작용은 복합적인 히드로겔 매트릭스의 형성을 가져오고, 이는 매트릭스 내부 및 매트릭스로부터의 퀴닌 또는 그의 염의 확산 또는 다른 이동을 제어하는 작용을 한다. 제어-방출 또는 지속-방출의 원하는 수준은 사용된 성분의 비, 퀴닌 또는 그의 염의 물리적 상태, 내포(incorporation) 방법, 성분의 혼합 순서, 등에 따라 변할 것이다. 또한, 매트릭스 및 그의 방출 특성을 변경할 수 있는 추가적인 추가제가 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 연장-방출형 제제는 물과 칼슘 폴리카르보필 성분의 상호작용에 의해 형성된 반응 복합체를 포함하는 중합체 조성물을 포함하고; 상기 칼슘 폴리카르보필 성분은 (a) 약 80% 이상이 카르복시 작용기를 갖는 복수 개의 반복 단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르를 포함하지 않는 약 0.05 내지 약 1.5%의 가교제를 포함하고, 상기 백분율은 각각 중합되지 않는 반복 단위 및 가교제의 중량에 근거한 것인 수-팽창성이나, 수-불용성인 섬유질의 가교된 카르복시-작용기 중합체이고; 및 상기 반응 복합체는 퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 존재 하에 형성된다.
또 다른 구체예에서, 연장-방출형 제제의 제조방법은 퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 존재 하에, 물과 칼슘 폴리카르보필 성분을 조합하는 단계를 포함하고; 상기 칼슘 폴리카르보필 성분은 (a) 약 80% 이상이 카르복시 작용기를 갖는 복수 개의 반복 단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르를 포함하지 않는 약 0.05 내지 약 1.5%의 가교제를 포함하고, 상기 백분율은 각각 중합되지 않는 반복 단위 및 가교제의 중량에 근거한 것인 수-팽창성이나, 수-불용성인 섬유질의 가교된 카르복시-작용기 중합체이다.
추가적인 대표적 연장-방출 제형은 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,422,123호에 기재된다. 상기 특허에는 활성물질, 수용액과 접촉시 팽창하는 중합체 물질, 교질화(gelling) 특성을 갖는 물질, 및 가능한 보조 기능을 갖는 다른 물질을 포함하는 한정된 기하학적 형태의 코어; 및 그 표면을 부분적으로 뒤덮기 위해 상기 코어에 적용되고, 수용액에서 서서히 용해 및/또는 교질화될 수 있는 중합체 물질, 가소성 물질, 및 보조 기능을 갖는 다른 물질로 구성되며, 가소 작용은 상기 중합체 물질에 의해서도 수행될 수 있는 것을 특징으로 하는 지지체(support)로 구성된 정제가 개시된다.
코어는 약 1000 내지 약 4000 4000 kg/cm2의 압력 하에 퀴닌 또는 그의 염을 포함하는 코어 혼합물을 압착하는 단계에 의해 제조될 수 있고, 따라서, 한정된 기하학적 형태를 갖는다. 대표적인 형태는 편평하거나, 볼록하거나 또는 오목한 기부(base)를 갖는 원통형 정제를 포함한다.
코어를 제조하기에 적합한 중합체 물질은 수용액과 접촉시 팽창하는 물질이고, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 히드록시프로필셀룰로오스, 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 포타슘 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 고분자량 폴리비닐알코올 등과 같은 본질적으로 불용성 중합체가 사용된다. 교질성(gellable) 중합체 물질은 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 비-가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 중등 점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 중등 점도 폴리비닐알코올과 같은 팽창 및 교질화 특성을 모두 갖는 중합체가 또한 사용될 수 있다. 보조 물질은 만니톨, 에틸셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
팽창 특성을 갖는 중합체 물질과 교질화 특성을 갖는 중합체 물질의 비는 약 1:9 내지 약 9:1이다. 코어 내의 활성제 함량은 코어의 총 중량 기준으로 약 1 내지 약 95 중량%일 수 있다.
지지체는 일반적으로 성분의 친수성에 따라, 약 10 마이크로미터 내지 약 4 밀리미터의 두께를 가지며, 그 역할은 코어에 함유된 활성 성분의 방출의 방향을 제한하고 한정하는 것이다. 지지체는 일반적으로 코어보다 덜 친수성이고 활성제를 포함하지 않기 때문에, 활성제의 전달은 상기 지지체에 의해 뒤덮이지 않은 코어의 부분으로부터만 상당한 정도로 및 즉시 일어난다.
지지체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 적합한 물질은 수용액에서 서서히 용해 및/또는 교질화될 수 있는 지지 중합체 물질을 포함하고, 이 물질들은 단독으로, 또는 혼합물로 사용되며, 약 4,000 내지 약 2,000,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 고분자량 카르복시비닐중합체, 폴리비닐알코올, 스클레로글루칸, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 친수성 셀룰로오스 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
지지 중합체 물질(support polymer substance)은 지지체 조성물의 약 2 내지 약 95 중량% 및 구체적으로 약 30 내지 약 90 중량%로 존재한다. 지지체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 수소화 피마자유, 에틸 프탈레이트, 부틸 프탈레이트, 및 천연 글리세리드, 합성 글리세리드 및 반합성 글리세리드 및 그 등가물과 같은, 탄성을 제공할 수 있는 물질을 포함한다. 지지 탄성 물질(support elasticity substance)은 지지체가 활성제의 전체적인, 너무 이른 방출을 초래하는 크랙킹(cracking) 또는 갭을 유발하지 않으면서 코어의 수화에 뒤이은 변화에 따라 충분히 탄력적이라는 사실에 의해 결정된 바와 같이, 올바른 방출 동역학을 보장한다.
이와 같은 지지 탄성 물질은 지지체의 총 중량의 0 내지 약 50 중량% 및 구체적으로 약 2 내지 약 15 중량%로 존재할 수 있다.
최종적으로, 지지체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 검 아라빅, 알긴산 및 그 유도체와 같은 결합제, 만니톨, 락토오스, 전분, 콜로이드성 실리카와 같은 친수성 작용제(hydrophilic agent), 및 수소화 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 지방 물질(fatty substance), 왁스, 및 천연 글리세리드 및 합성 글리세리드와 같은 소수성 작용제(hydrophobic agent)를 포함할 수 있다. 친수성 작용제 및 소수성 작용제의 선택은 지지체의 친수성 및 원하는 방출 속도를 제어한다. 결합제, 친수성 작용제 및 소수성 작용제는 지지체의 총 중량의 약 0 내지 약 50 중량% 및 약 0.5 내지 약 35 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
지지체의 성분들은 공지된 기술에 따라 결합 용액과 혼합하고, 습윤시키는 단계, 상기 혼합물을 건조된 과립 상태로 만드는 단계에 의해 제조된다. 용이하게 흐를 수 있는 균질한 혼합물이 수득될 때까지 상기 혼합물은 체로 걸러지고(screen) 혼합될 수 있다. 제조된 지지체 혼합물은 프레스를 이용하여 표면층으로서 코어 상에 적용된다. 지지체는 코어의 하나 또는 두 개의 기부에 적용되거나 또는 하나의 기부를 제외한 전체 코어 표면에, 또는 두 기부를 제외한 전체 측면에 적용될 수 있다. 지지체는 통상적으로 약 1000 내지 약 4000 kg/cm2의 압력을 이용하여 적용된다.
일 구체예에서, 연장-방출형 제제는 (a) 한정된 기하학적 형태를 갖고 치료적 유효량의 퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저장(deposit)-코어 및 (1) 물 또는 수용액과 접촉시 팽창하는 팽창성 중합체 물질 및 교질성 중합체 물질로 구성되고, 상기 팽창성 중합체 물질 대 교질성 중합체 물질의 비는 약 1:9 내지 약 9:1인 것인 중합체 물질, 및 (2) 팽창성 및 교질화 특성을 모두 갖는 단일 중합체 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 코어 중합체 물질; 및 (b) 상기 저장-코어에 적용되는 지지체-플랫폼으로서, 상기 지지체-플랫폼은 상기 저장-코어의 표면을 부분적으로 뒤덮고 상기 저장-코어의 수화 때문에 일어나는 변화에 따라 변할 수 있도록 상기 저장-코어의 표면에 적용된 탄성 지지체이고 수용액에서 서서히 용해 및/또는 교질화되는 것인 지지체-플랫폼을 포함한다.
본 구체예의 지지체-플랫폼은 수용액에서 서서히 용해 또는 교질화될 수 있는 중합체 물질 및 가소성 물질을 포함할 수 있다. 지지체-플랫폼에 함유된 가소성 물질은 폴리옥시에틸렌 글리콜, 피마자유, 수소화 피마자유, 에틸 프탈레이트, 부틸 프탈레이트, 천연 글리세리드, 합성 글리세리드, 및 반합성 글리세리드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 가소성 물질은 지지체-플랫폼의 총 중량의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%로 존재할 수 있다.
또한, 이 구체예에서, 지지체-플랫폼은 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 검 아라빅, 및 알긴산으로 구성된 군으로부터 선택된 결합제를 더 포함할 수 있다. 지지체-플랫폼은 만니톨, 락토오스, 전분, 및 콜로이드성 실리카로 구성된 군으로부터 선택된 친수성 작용제를 포함할 수 있다. 지지체-플랫폼은 수소화 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 지방 물질, 왁스, 천연 글리세리드, 및 합성 글리세리드로 구성된 군으로부터 선택되는 소수성 작용제를 포함할 수 있다.
또한, 이 구체예에서, 코어 중합체 물질은 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 히드록시프로필셀룰로오스, 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 포타슘 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 고분자량 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜s, 비-가교된(non-crosslinked) 폴리비닐피롤리돈, 중등 점도(medium viscosity) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 중등 점도 폴리비닐알코올, 및 전술된 것 중 하나 이상을 포함하는 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 연장-방출형 제제를 제조하는 방법은 코어 과립 혼합물을 형성하기 위해, 치료적 유효량의 퀴닌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (1) 물 또는 수용액과 접촉시 팽창하는 팽창성 중합체 물질 및 교질성 중합체 물질로 구성되고, 상기 팽창성 중합체 물질 대 교질성 중합체 물질의 비는 약 1:9 내지 약 9:1인 것인 중합체 물질, 및 (2) 팽창성 및 교질화 특성을 모두 갖는 단일 중합체 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 코어 중합체 물질을 포함하는 저장-코어 성분을 과립화하는 단계; 한정된 기하학적 형태의 저장-코어를 형성하기 위해 상기 코어 과립 혼합물을 압착하는 단계; 지지체 과립 혼합물을 수득하기 위해, 수용액에서 서서히 용해되거나 또는 서서히 교질화될 수 있는 중합체 물질, 및 가소성 물질을 포함하는 지지체-플랫폼 성분을 체로 거르고 혼합하는 단계; 및 상기 지지체 과립 혼합물을 압착에 의해 상기 저장-코어의 표면의 일부 상에 적용하여 한정된 기하학적 형태의 저장-코어를 부분적으로 뒤덮은 지지체-플랫폼을 형성하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 활성제 외에 약학적 제제에 첨가된 다른 성분을 의미한다. 제조를 촉진하고, 안정성을 강화하고, 방출을 제어하고, 제품 특성을 강화하고, 생체이용률을 증가시키며, 환자 용인성(patient acceptability)을 증가시키기 위해 부형제가 첨가될 수 있다. 약학적 부형제는 담체, 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 압착 보조제(compression aid), 착색제, 감미제, 보존제, 현탁제, 분산제, 필름 형성제, 향미제, 프린팅 잉크 등을 포함한다.
결합제는 성분들을 투여 제형에서 함께 유지시킨다. 대표적인 결합제는 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스, 당 및 전술된 결합제 중 하나 이상을 포함한다.
붕해제는 습윤 시 정제를 붕해시키기 위해 확장된다. 대표적인 붕해제는 수 팽창성 물질, 예를 들면, 저-치환(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로오스, 예를 들면, L-HPC; 가교된 폴리비닐 피롤리돈(PVP-XL), 예를 들면, 콜리돈(Kollidon)® CL 및 폴리플라스톤(Polyplasdone)® XL; 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(소듐 크로스카르멜로오스), 예를 들면, Ac-di-sol®, 프리멜로오스(Primellose)®; 소듐 스타치 글리콜레이트, 예를 들면, 프리모젤(Primojel)®; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 소듐 카르복시메틸 스타치, 예를 들면, 엑스플로탑(Explotab)®; 이온-교환 수지, 예를 들면, 도웩스(Dowex)® 또는 암버라이트(Amberlite)®; 미정질 셀룰로오스, 예를 들면, 아비셀(Avicel)®; 전분 및 호화 전분(pregelatinized starch), 예를 들면, 스타치(Starch) 1500®; 포르말린-카세인, 및 전술된 수 팽창성 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
윤활제는 예를 들면, 분말 물질의 가공을 보조한다. 대표적인 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 식물성 오일, 스테아르산 아연, 및 전술된 윤활제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 활택제는 예를 들면, 실리콘 디옥시드를 포함한다.
본 명세서에 개시된 특정한 투여 제형은 충진제, 예를 들면, 수 불용성 충진제, 수용성 충진제, 및 전술된 충진제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 충진제는 실리콘 디옥시드, 티타늄 디옥시드, 활석, 알루미나, 전분, 카올린, 폴라크릴린(polacrilin) 포타슘, 분말 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 및 전술된 충진제 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 수 불용성 충진제일 수 있다. 대표적인 수용성 충진제는 수용성 당 및 당 알코올, 구체적으로, 락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 수크로오스, 만노오스, 덱스트로오스, 갈락토오스, 상응하는 당 알코올 및 기타 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 전술된 충진제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
투여 제형은 약물 제제의 기술 분야에서 당업자에게 자명한 다양한 통상적인 혼합, 분쇄(comminution) 및 가공(fabrication) 기법에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 기법의 예는 회전 타정 프레스(rotary tableting press)에 끼워지는 적합한 펀치 및 다이(die)를 이용한 직접 압착; 압착 유닛에 끼워지는 적합한 몰드를 이용한 사출(injeciton) 성형 또는 압축 성형, 과립화 및 뒤이은 압축; 및 페이스트 형태, 몰드 또는 길이로 절단될 압출형(extrudate)으로의 압출을 포함한다.
경구 투여 제형은 캡슐 내에 담긴 다중입자의 제형인 유효량의 용융-압출된(melt-extruded) 서브유닛을 포함하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 복수 개의 용융-압출된 다중입자가 섭취되어 위액에 접촉되면 유효한 방출 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐에 담길 수 있다.
서브 유닛, 예를 들면, 다중입자의 형태인 서브유닛은 표준 기법을 이용한 통상적인 타정 기구를 이용하여 경구용 정제로 압착될 수 있다. 정제(압축 정제 및 성형(molded) 정제), 캡슐(경질 젤라틴 및 연질 젤라틴)을 제조하는 기법 및 그 조성물이 또한 Remington's Pharmaceutical Sciences, (Aurther Osol., editor), 1553-1593 (1980)에 기재된다.
조성물은 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐 내에 포접된 마이크로-정제(micro-tablet)의 제형일 수 있다. 이를 위해, 약학적 제제 분야에서 사용되는 Pfizer로부터 입수가능한 CAPSUGEL로 알려진 경질 젤라틴 캡슐과 같은 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 특정한 투여 제형은 코팅될 수 있다. 코팅은 기능성 코팅 또는 비-기능성(non-functional) 코팅, 또는 복수의 기능성 및/또는 비-기능성 코팅과 같은 적합한 코팅일 수 있다. "기능성 코팅(functional coating)"은 전체 제제의 방출 특성을 변형시키는 코팅, 예를 들면, 연장-방출 코팅을 포함하도록 의도된다. "비-기능성 코팅(non-functional coating)"은 기능성 코팅이 아닌 코팅, 예를 들면, 미용 코팅(cosmetic coating)을 포함하도록 의도된다. 비-기능성 코팅은 코팅의 초기 용해도, 수화, 천공 등 때문에 활성제의 방출에 어느 정도 영향을 미칠 수 있으나, 무코팅(non-coated) 조성물 대비 유의성 있는 편차가 있는 것으로 고려되지 않는다.
본 명세서에 개시된 투여 제형은 기능성 또는 비기능성 코팅으로 코팅될 수 있다. 코팅은 조성물의 약 0 중량% 내지 약 40 중량%를 구성할 수 있다. 코팅 물질은 중합체, 특히, 필름-형성 중합체, 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 술페이트 소듐 염, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌) 저밀도, 폴리(에틸렌) 고밀도, 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 피롤리돈), 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함할 수 있다.
맛-은폐 효과를 제공하기 위해, 중합체는 수-불용성 중합체일 수 있다. 수 불용성 중합체는 에틸 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스의 분산액, 아크릴계 및/또는 메타크릴계 에스테르 중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 부티레이트 또는 프로피오네이트 또는 낮은 4차 암모늄 함량을 갖는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 공중합체, 및 그 등가물, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
코팅 조성물 내에 유효량의 가소제의 내포는 필름의 물리적 특성을 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 에틸 셀룰로오스는 상대적으로 높은 유리 전이 온도(glass transition temperature)를 갖고 정상적인 코팅 조건 하에서 유연성 있는 필름을 형성하지 않기 때문에, 코팅 물질로서 에틸 셀룰로오스를 사용하기 전에 가소제를 에틸 셀룰로오스에 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액 내에 포함된 가소제의 양은 중합체의 농도에 근거하며, 예를 들면, 가장 흔하게는, 중합체의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%이다. 그러나, 가소제의 농도는 관용적인(routine) 실험에 의해 결정될 수 있다.
에틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스를 위한 가소제의 예는 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴 및 전술된 가소제 중 하나 이상을 포함하는 조합과 같은 가소제를 포함하나, 기타 수-불용성 가소제(예를 들면, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유 등)도 사용될 수 있다.
아크릴계 중합체를 위한 가소제의 예는 트리에틸 시트레이트 NF, 트리부틸 시트레이트와 같은 시트르산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자유, 트리아세틴, 및 전술된 가소제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함하나, 다른 가소제(예를 들면, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유, 등)가 사용될 수 있다.
기능성 코팅의 예는 (a) 알킬 셀룰로오스, 예를 들면, AQUACOAT (FMC, Philadelphia, PA로부터 입수 가능한 30% 분산액) 또는 SURELEASE (Colorcon, West Point, PA으로부터 입수 가능한 25% 분산액)와 같은 에틸셀룰로오스와 같은 난-투수성(poorly-water-permeable) 성분 및 수용성 성분 (b), 예를 들면, 상기 가용성 성분의 수화 또는 용해 시 상기 난-투수성 성분을 통한 채널을 형성할 수 있는 작용제를 포함하는 코팅제를 포함한다. 구체적으로, 수용성 성분은 저분자량 중합체물질, 예를 들면, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬(알킬셀룰로오스), 및 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 그의 염이다. 이와 같은 수용성 중합체 물질의 특정한 예는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 하나 이상의 전술된 물질을 포함하는 조합을 포함한다. 수용성 성분은 METHOCEL(Dow)과 같은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다. 수용성 성분은 비교적 저분자량, 구체적으로 약 25,000 이하의 분자량, 또는 구체적으로 약 21,000 이하의 분자량일 수 있다.
기능성 코팅에서, 수용성 부분(b)와 난-투수성 부분(a)의 총합은 약 1:4 내지 약 2:1의 (b):(a) 중량비, 구체적으로, 약 1:2 내지 약 1:1, 및 보다 구체적으로 약 2:3의 (b):(a) 중량비로 존재한다. 현재 판매되고 있는 투여량 제형의 표적 방출 비를 재현하기 위해서는 본 명세서에 기재된 비가 바람직하나, 코팅이 활성제의 방출을 허용하는 속도를 변형하기 위해 다른 비들이 이용될 수 있다. 기능성 코팅은 전체 제제의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 구체적으로 약 3 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 구체적으로 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 및 훨씬 더 구체적으로 약 6 중량% 내지 약 15 중량%를 구성할 수 있다.
투여량 제형에 코팅을 적용하기 위해 적합한 방법이 이용될 수 있다. 단순한 코아세르베이션, 또는 복합적인 코아세르베이션, 계면 중합(interfacial polymerization), 액체 건조(liquid drying), 열 겔화(thermal gelation) 및 이온 겔화, 분무 건조, 분무 냉각(spray chilling), 유동층 코팅, 팬 코팅, 정전기적 침착(electrostatic deposition)과 같은 방법들이 이용될 수 있다.
코팅은 임의의 두께, 구체적으로 약 0.005 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터 및 보다 구체적으로 약 0.05 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터의 두께일 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 대표적인 투여 제형(예를 들면, 연장-방출형 퀴닌 입자 포함)은 신속한 개시 및 평탄한 최고값 및 최저값(level peak and trough)을 갖는 약동학적 프로파일을 보인다. 투여 제형은 실질적으로 pH에 독립적이거나 또는 대안적으로 pH에 의존적인(예를 들면, 장용 코팅 제형) 용해 프로파일을 제공하도록 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 투여 제형은 USP 28 <711> 테스트 방법 2(패들)에 따라, 37℃±0.5℃에서 900 ml의 정제수와 75 rpm 패들 속도로 조합된 후 60분 경과시, 퀴닌의 총량의 약 20 내지 약 40 중량%가 방출되고, 10시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 80 중량% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 보인다.
또 다른 구체예에서, 투여 제형은 USP 28 <711> 테스트 방법 2(패들)에 따라, 37℃±0.5℃에서 900 ml의 정제수와 75 rpm 패들 속도로 조합된 후 60분 경과시, 퀴닌의 총량의 약 10 내지 약 30 중량%가 방출되고, 10시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 70 중량% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 보인다.
또 다른 구체예에서, 투여 제형은 USP 28 <711> 테스트 방법 1 또는 2에 따라, 37℃±0.5℃에서 0.1N 염산 매질과 조합된 후 2시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 10 중량%가 방출되고, 상기 매질이 pH 4.5, 6.8, 7.0의 완충액 또는 물로 교체된 후 2시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 100 중량%가 방출되는 용해 프로파일을 보인다.
또 다른 구체예에서, 투여 제형은 USP 28 <711> 테스트 방법 1 또는 2에 따라, 37℃±0.5℃에서 0.1N 염산 매질과 조합된 후 2시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 50 중량%가 방출되고, 상기 매질이 pH 4.5, 6.8, 7.0의 완충액 또는 물로 교체된 후 2시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 100 중량%가 방출되는 용해 프로파일을 보인다.
또 다른 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 제제는 약 1.5 내지 약 8 시간, 구체적으로 약 3 내지 약 7 시간, 및 보다 구체적으로 약 5 내지 약 6시간 차에 Tmax에 도달한다. 약 300-600 mg의 퀴닌을 포함하는 연장-방출 퀴닌 제제를 투여한 후, 항상 상태(steady state)인 경우 12 내지 24시간 차에, Cmax는 약 200 내지 약 7000 ng/mL, 구체적으로 약 500 내지 5000 ng/mL, 및 보다 구체적으로 약 1000 내지 약 3000 ng/mL이고; Cmin은 약 100 내지 약 3500 ng/mL이다.
또 다른 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 제제는 Cmax의 50% 이상의 지속 시간이 약 10 내지 약 20 시간인 약동학적 프로파일을 보인다. 또한, 연장-방출 퀴닌 제제는 Cmax의 80% 이상의 지속 시간이 약 2 내지 약 12 시간인 약동학적 프로파일을 보인다.
따라서, 제제는 1일 1회 투여 후 16시간, 구체적으로 18시간, 및 보다 구체적으로 24시간 동안, 환자에게 치료적 유효량의 퀴닌을 전달한다.
일 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 제제는 상응하는 즉시-방출 제형보다 높은 생체이용률을 보인다. 따라서, 연장-방출 제제는 즉시-방출형에서 보다 높은 투여량에 의한 것과 동일한 생체이용률을 보이면서, 보다 낮은 양의 활성제의 이용을 가능하게 한다.
일 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 고체 경구 투여 제형은 투여량 단위당 약 50 내지 약 1000 mg의 퀴닌, 보다 구체적으로 약 100 내지 약 750 mg의 퀴닌, 및 보다 구체적으로 약 250 내지 약 500 mg의 퀴닌 염기 당량(base equivalent)을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 고체 경구 투여 제형은 2개의 투여량 단위씩 1일 3회, 2 또는 3개의 투여량 단위씩 1일 2회, 또는 3 또는 4개의 투여량 단위씩 1일 1회 투여된 투여량 단위당 약 350 내지 약 520 mg의 퀴닌, 보다 구체적으로 약 450 내지 약 500 mg의 퀴닌, 및 보다 구체적으로 약 475 내지 약 490 mg의 퀴닌 염기 당량을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 고체 경구 투여 제형은 2개의 투여량 단위씩 1, 2, 3 또는 4개의 투여량 단위씩 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된 투여량 단위당 약 100 내지 약 400 mg의 퀴닌, 보다 구체적으로 약 150 내지 약 350 mg의 퀴닌, 및 보다 구체적으로 약 200 내지 약 300 mg의 퀴닌 염기 당량을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 연장-방출 퀴닌 고체 경구 투여 제형은 투여량 단위당 약 200 내지 약 600 mg의 퀴닌 술페이트, 보다 구체적으로 약 260 내지 약 520 mg의 퀴닌 술페이트, 및 훨씬 더 구체적으로 약 300 내지 약 450 mg의 퀴닌 술페이트를 포함할 수 있다.
또한, 예를 들면, 플라스모디움 종(예를 들면, sp. 팔시파룸(Falciparum), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum))에 의해 유발된 기생충 질병(예를 들면, 단순(uncomplicated) 플라스모디움 팔시파룸 말라리아, 중증(severe) 또는 합병(complicated) 플라스모디움 팔시파룸 말라리아)의 치료, 다리 경련의 치료 및 예방 또는 바베시아 미크로티에 의해 유발된 바베시아증의 치료에 유용한, 퀴닌 또는 그의 염의 연장-방출 제형을 담은 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 키트가 본 발명에 포함된다. 상기 키트는 하나 이상의 통상적인 약학적 키트 요소들, 예를 들면, 특정한 투여 계획에 대한 순응을 촉진하기 위한 하나 이상의 용기; 하나 이상의 담체; 투여될 성분의 양 및/또는 투여를 위한 가이드라인을 표시하는 삽입지 또는 라벨(label)인 인쇄된 설명서를 더 포함할 수 있다. 대표적인 키트는 선택적으로 특정한 투여 계획에 따른 바람직한 순서로 배열된, 버블(bubble) 또는 블리스터(blister) 팩 카드의 형태일 수 있다. 특정한 투여 계획을 수용하기 위해 다양한 구조로 배열될 수 있는 적합한 블리스터 팩은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려져 있거나 또는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 퀴닌은 일부 환자에서 유해한 반응으로 QT/QTc 연장을 유발할 수 있다는 정보와 함께 포장된다.
액체, 용액, 유제, 또는 현탁액으로 존재하는 제형들은 소아 환자 또는 노인 환자의 편리한 투여를 위해 포장될 수 있다. 예를 들면, 연장-방출 퀴닌 제제의 액체, 용액, 유제, 또는 현탁액을 수용하는 사전에 충진된 점적기(prefilled dropper)(예를 들면, 안구용 점적기 또는 그 등가물), 사전에 충진된 주사기, 및 유사한 용기가 고려된다.
일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제가 카르복시 비닐 중합체를 포함하는 경우, 상기 제제는 폴리에틸렌 글리콜, 구체적으로, 약 900 내지 약 25,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 티올 기를 포함하는 중합체 또는 가교제(crosslinker)를 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 저분자량 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, 약 100,000 내지 약 900,000의 MW), 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (예를 들면, 약 1,000,000 내지 약 9,000,000의 MW) 및 전분 또는 전분 유도체의 조합을 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제가 생분해성 중합체를 포함하는 경우, 상기 제제는 화학요법용 작용제를 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 약 4 내지 약 7%의 아미노(ammonio) 기를 포함하는 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체인 Eudragit RS를 포함하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 음이온성 또는 양이온성 중합체에 의해 캡슐화되거나, 코팅되거나, 또는 둘러싸인 마이크로캡슐을 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 제어-방출형 부분만을 포함하고 즉시-방출 부분은 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 3차 아미노 기를 포함하지 않는 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 펙틴을 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 폴리비닐 알코올과 (메트)아크릴산의 공중합체를 포함하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 매트릭스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 카르복시메틸 셀룰로오스 매트릭스의 1:1 조합을 포함하는 매트릭스를 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 유일한 활성제로서 퀴닌을 포함한다. 일 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 리포좀의 형태가 아니다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 지질-캡슐화된 입자를 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출형 퀴닌 제제는 아크릴 중합체의 라텍스 수성 분산액, 예를 들면, Eudragit L 100-55, Eudragit L 100, 또는 Eudragit S 100; 또는 유제 중합체, Eudragit L 30D 또는 Eudragit E 30D로부터 제조된 코팅을 포함하는 정제가 아니다.
일 구체예에서, 환자에 대한 제어-방출형 퀴닌 제제의 투여는 환자가 기준선(baseline)으로부터 약 20 ms 미만, 구체적으로 약 10 ms 미만, 및 보다 구체적으로 약 5 ms 미만의 평균 QT/QTc 간격의 연장을 경험하게 한다.
일 구체예에서, 제어-방출형 제제 내의 치료적 유효량의 퀴닌은 치료된 환자가 심장의 QT 간격의 연장 또는 전술된 바와 같은 기타 유해한 부작용을 경험할 위험을 유의성 있게 감소시키며, 동시에 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 양이다. 유의성 있는 감소는 p < 0.05인 Student's T-test과 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 테스트에서 통계적으로 유의성 있는 검출가능한 음성 변화량(negative change)이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더 예시하나, 어떠한 방식으로도 그 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않는다.
도 1은 절식(fasting) 상태 하에서 퀴닌 술페이트의 1회 경구 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값을 도시하고;
도 2는 섭식(fed) 상태 하에서 퀴닌 술페이트의 1회 경구 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값을 도시하며;
도 3은 절식 상태 하에서 퀴닌 술페이트 324 mg의 1회 경구 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값을 도시하고;
도 4는 절식 상태 하에서 퀴닌 술페이트 648 mg의 1회 경구 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값을 도시한다.
실시예 1. 퀴닌 술페이트, 이수화물(신코난-9-올, 6'-메톡시, (8α,9R)-, 술페이트(2:1), 이수화물)의 연장-방출형 제제
실시예 1 :
Figure 112007086668410-PCT00001
윤활제를 제외한 성분들을 고 전단력 과립기(high shear granulator)에서 혼합하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 과립화시켰다. 과립을 체로 거르고, 건조시키고, 밀링시켰다. 과립을 저 전단력 블렌더에 첨가하고, 윤활제를 첨가하고 블렌딩시켰다. 최종 블렌드를 정제 프레스 상에서 압착하여 연장-방출 퀴닌 투여 제형을 생성하였다.
실시예 2:
Figure 112007086668410-PCT00002
윤활제 및 활택제를 제외한 성분들을 저 전단력 블렌더에서 20분간 혼합하였다. 윤활제 및 활택제를 첨가하고 5분간 블렌딩하였다. 상기 제제를 정제 프레스 상에서 직접 압착시켰다.
실시예 3:
Figure 112007086668410-PCT00003
윤활제를 제외한 성분들을 고 전단력 과립기에서 혼합하였다. 과립화 용매(granulation solvent)로서 물과 에탄올을 첨가하고 상기 혼합물을 습윤 과립화시켰다. 과립을 체로 거르고, 건조시키고, 밀링시켰다. 과립을 저 전단력 블렌더에 첨가하고, 활택제 및 윤활제를 첨가하고 블렌딩시켰다. 최종 블렌드를 정제 프레스(tablet press) 상에서 압착하였다.
실시예 4:
변형-방출 코팅을 갖는 펠렛 또는 비드
Figure 112007086668410-PCT00004
윤활제를 제외한 성분들을 고 전단력 블렌더에서 10분간 혼합하였다. 윤활제를 첨가하고 3분간 블렌딩하였다. 상기 제제를 정제 또는 펠렛 또는 비드로 직접 압착시켰다. 상기 펠렛 또는 비드는 또한 조성물의 습윤 매스(wet mass)를 단독으로 또는 충진제, 활택제, 또는 윤활제의 보조 하에 압출시키는 압출 구형화(extrusion spheronization)에 의해 제조될 수 있다.
변형 방출 코팅
Figure 112007086668410-PCT00005
폴리에틸렌 글리콜을 메타크릴산 공중합체의 물/에틸 알코올 분산액에 첨가 하고 혼합하였다. 프로펠러 믹서로 교반하면서, 활석을 첨가하였다.
펠렛 또는 비드를 천공된(perforated) 코팅 팬 또는 Wurster 인서트를 갖는 유동층(fluid bed)에 첨가하였다. 코팅을 펠렛 또는 비드 상에 분사시켰다. 약 5-20% 코트 중량의 코팅 수준이 적용되었다.
코팅된 펠렛을 캡슐 쉘에 충진시켰다.
실시예 5: 연장-방출 왁스 제제
Figure 112007086668410-PCT00006
윤활제 및 활택제를 제외한 성분들을 고 전단력 과립기에서 혼합하였다. 물과 에탄올을 첨가하고 상기 혼합물을 습윤 과립화시켰다. 과립을 체로 거르고, 건조시키고, 밀링시켰다. 과립을 저 전단력 블렌더에 첨가하고, 활택제 및 윤활제를 첨가하고 블렌딩시켰다. 최종 블렌드를 정제 프레스 상에서 압착시켰다.
실시예 6. 퀴닌 술페이트의 단회 투여 후 QTc 간격 측정
건강한 지원자들을 대상으로 퀴닌 술페이트의 단일 투여량의 투여 후에 QTc 간격을 측정하는 연구를 수행하였다. 제1 연구는 324 mg 경구 캡슐(324 mg 퀴닌 술페이트, 82 mg 옥수수 전분, 40 mg 활석, 4 mg 마그네슘 스테아레이트)의 1회 경구 투여량에 대한 음식물 섭취의 효과를 조사하였다. 제2 연구는 두 개의 투여량 수준, 즉, 324 mg 퀴닌 술페이트의 1회 경구 투여량 대 648 mg 퀴닌 술페이트의 1회 경구 투여량(두 개의 캡슐)을 양 경우 모두, 절식(fasting) 상태에서 비교하였다. 18세 내지 47세의 24명의 남자 및 26명의 여성으로 구성된 50명의 대상자에 대해 심전도(ECG) 간격의 반복 측정을 수행하였다. 그 결과가 하기의 표 1 및 도 1-4에 제공되며, 이들은 평균 최대 QTc 간격 연장 효과와 평균 최고 혈장 퀴닌 농도간의 상관관계를 보여준다.
표 1.
Figure 112007086668410-PCT00007
표 1의 컬럼 A 및 B에 제공된 데이터는 절식 상태 (A) 및 섭식 상태(B)에서 324 mg 퀴닌 술페이트 캡슐의 1회 경구 투여량의 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값에 관한 것이다. 표 1의 컬럼 C에 제공된 데이터는 절식 상태에서 324 mg 퀴닌 술페이트 캡슐의 1회 경구 투여량의 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값에 관한 것이다. 표 1의 컬럼 D에 제공된 데이터는 절식 상태에서 두 개의 324 mg 퀴닌 술페이트 캡슐의 1회 경구 투여량의 투여 후 24시간 동안의 평균 혈장 농도 및 QTc 측정값에 관한 것이다.
표의 데이터에 의해 나타난 바와 같이, 평균 QTc 값의 증가는 절식 상태에서 경구 투여 후 평균 2.4 내지 4.4 시간 및 음식과 함께 주어지는 경우 4 내지 6시간 내에 도달하는 최고 퀴닌 혈장 농도에 상응하는 것으로 확인되었다. 동일한 투여량이 음식과 함께 주어지는 경우(보다 높은 최고치 농도를 초래함) 증가는 더 컸고, 324 mg의 단일 투여에 비해 648 mg의 단일 투여량의 경우 증가가 더 컸다. 본 연구에서, 7명의 대상자가 QTc 간격의 유의성 있는 연장(> 450 msec)을 보였다. 예시된 바와 같이, 퀴닌의 혈액 수준이 높을수록, QTc 연장의 발생률이 보다 높다. 이론에 의해 한정되지 않으면서, 그러나 혈액 혈장 농도의 증가(spiking) 없이 퀴닌의 혈액 수준을 평탄(level)하게 하는 것에 의해, QTc 연장의 발생을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다.
실시예 7. 퀴닌 술페이트의 단회 투여 후 비-선형적 투여량 비례관계
건강한 지원자를 대상으로 절식 상태에서, 각각 324 mg의 퀴닌 술페이트를 포함하는 1개의 캡슐 및 2개의 캡슐(캡슐 당, 324 mg 퀴닌 술페이트, 82 mg 옥수수 전분, 40 mg 활석, 4 mg 마그네슘 스테아레이트)의 1회 경구 투여 후에 AUC (0-24 시간 및 0-무한대(INF)) 및 Cmax를 측정하는 연구를 수행하였다. 24명의 대상자가 연구에 참여하였다. 투여량의 투여 후에, 최초 4시간 동안 30분마다 혈액 시료를 채취하고 그 후 48시간까지 1시간 간격으로 혈액 시료를 채취하였다. 결과를 Ln-변환 데이터(transformed data), 기하 평균 및 최소 자승 평균(least squars mean), 비-변환(non-transformed) 데이터로 계산하였다. 기하 평균은 Ln-변환 값들의 최소 자승 평균에 근거하였다. 하기의 표 2a에 제공된 결과는 투여량을 2배로 증가시키면 절식 상태에서 선형적인 투여량 비례관계로 예상되는 것보다 낮은 Cmax를 생성하는 비선형적 투여량 비례관계가 있다는 것을 나타낸다. 1 캡슐 치료에 대해 혈장 농도에 2를 곱하여 수득된 Cmax가 표 2a에 요약되며, 2 캡슐 치료로부터 수득된 Cmax의 129% 이고, 90% 신뢰 구간은 122-138%이다. AUCt 및 AUCinf는 두 개의 캡슐이 투여된 경우 비례적인 증가를 보였다.
표 2a.
Figure 112007086668410-PCT00008
실시예 8. 퀴닌 술페이트의 1회의 저 투여량의 투여 후 투여량 비례관계
건강한 지원자를 대상으로, 절식 상태에서, 260 mg 퀴닌 술페이트 및 324 mg(260 mg의 보다 낮은 투여량의 1.25배) 퀴닌 술페이트의 단일 경구 투여량의 투여 후 AUC (0-24 시간 및 0-무한대(INF)) 및 Cmax를 측정하는 소아과 연구를 수행하였다. 본 연구는 22명의 대상자를 대상으로 수행하였다. 투여량의 투여 후에, 최 초 4시간 동안 30분 마다, 8시간까지 1시간 마다, 및 그후, 10시간 차, 12시간 차, 16시간 차, 24시간 차, 36시간 차, 및 48시간 차에 혈액 시료를 채취하였다. 결과를 Ln-변환 데이터, 기하 평균 및 최소 자승 평균, 비-변환(non-transformed) 데이터로 계산하였다. 기하 평균은 Ln-변환 값들의 최소 자승 평균에 근거하였다. 하기의 표 2b에 제공된 결과는 보다 낮은 투여량인 260 mg 및 324 mg으로 퀴닌 술페이트를 투여하는 경우, 선형적인 비례관계가 있다는 것을 나타낸다.
표 2b.
Figure 112007086668410-PCT00009
보다 높은 투여량의 퀴닌에 대한 비-투여량 비례관계(non-dose proportionality) 및 보다 낮은 투여량에 대한 투여량 비례관계를 보여주는 실시예 7-8의 결과에 근거하여, 보다 낮으며 보다 지속적인 혈장 수준을 달성하기 위한 제어-방출 제형에 대한 필요성이 있다는 것이 시사된다. 퀴닌의 방출을 제어하는 것에 의해, 급격한(sharp) 혈장 최고값 및 최저값을 피하고, 그에 의해 퀴닌의 투여에 대한 보다 안정한 프로파일을 제공할 수 있다.
용어 "하나의("a" 및 "an")"는 양의 한정을 의미하는 것이 아니고, 하나 이상의 참조된 대상의 존재를 의미한다. 용어 "또는(or)"은 "및/또는(and/or)"을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 개방형(open-ended) 용어(즉, "포함하나, 그에 한정되지 않는(including, but not limited to)")로 해석되어야 한다. 동일한 성분 또는 특성에 대한 모든 범위의 종말점은 범위에 포함되고 독립적으로 조합가능하다. 본 명세서에 기재된 모든 방법들은 본 명세서에서 달리 표시되거나 또는 문맥상 명확하게 부정되지 않으면 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 모든 실시예, 또는 예시적인 어구(예를 들면, "과 같은(such as)")는 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며 달리 청구되지 않으면 본 발명의 범위에 제한을 가하지 않는다. 명세서 내의 어떠한 어구도 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수적이라는 것을 표시하는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어, 중량%(wt%), 중량 퍼센트(weight percent), 및 중량 기준 퍼센트(percent by weight) 등은 균등하며 호환가능하다.
본 발명자들이 알고 있는 본 발명을 실시하는 최선의 모드를 포함한, 본 발명의 바람직한 구체예가 본 명세서에 기재된다. 상기 기재를 읽으면, 그와 같은 바람직한 구체예의 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명확할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 전문가가 적합한 그와 같은 변형을 채택할 것으로 예상하며, 명세서에 구체적으로 기재된 것과 달리 실행될 수 있도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이, 본 명세서에 첨부된 청구항의 발명의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 달리 표시되거나 문맥상 명확하게 부정되지 않는 한, 모든 가능한 변형의 전술된 요소들의 조합은 본 발명에 포함된다.

Claims (40)

  1. 치료적 유효량의 퀴닌 및 방출-지연 물질(release-retarding material)을 포함하는 제어-방출형 제제로서,
    상기 방출-지연 물질은 방출-지연 매트릭스, 방출-지연 코팅, 또는 전술된 방출-지연 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합이고; 및
    상기 제어-방출형 제제는 항상 상태(steady state)에서의 투여 후에 12시간 보다 긴 시간 동안 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공하는 것인 제어-방출형 제제.
  2. 치료적 유효량의 퀴닌 및 방출-지연 물질을 포함하는 제어-방출형 제제로서,
    상기 방출-지연 물질은 방출-지연 매트릭스, 방출-지연 코팅, 또는 전술된 방출-지연 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합이고; 및
    상기 방출-제어형 제제의 투여(dosing)는 즉시-방출형 퀴닌 제제의 투여와 연관된 유해한 부작용의 심각도의 감소 또는 제거를 가져오는 것인 제어-방출형 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유해한 부작용은 키니네중독증(cinchonism), 이명, 시력 불선명(blurred vision), 저혈소판증, 육아종 간염, 피부 발진, 급성 간질성 신염(acute interstitial nephritis), 혈전성 혈소판 감소성 자반증-용혈성 요독 증 후근(thrombotic thrombocytopenia purpura-hemolytic-uremic syndrome:TTP-HUS), QT 간격 연장(QT interval prolongation), QTc 간격 연장, 무과립구증, 저프로트롬빈혈증(hypoprothrombinemia), 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome), 두통, 복시(diplopia), 혼돈(confusion), 정신 상태 변화(altered mental status), 발작, 혼수, 소양증(pruritus), 피부 홍조(flushing of the skin), 발한, 간헐성 안면 부종(occasional edema of the face), 발진(exanthema), 두드러기(urticaria), 다형 홍반(erythema multiforme), 자색반증(purpura), 광선과민증(photosensitivity), 접촉성 피부염, 말단 괴사(acral necrosis), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 천식 증상(asthmatic symptoms), 빈맥(tachycardia), 불규칙한 심박동(irregular rhythm), 조기 심실 수축(PVCs), PVC 후속 결절성 이탈 박동(nodal escape beats followed the PVCs), 정상적인 PR, QRS, 및 QT 간격을 갖는 U파(U waves with normal PR, QRS, and QT intervals), 심실세동(ventricular fibrillation), 부정맥(arrhythmia), 구역 및 구토, 복통, 설사, 돌발성 시각 상실을 포함한 시각장애(visual disturbances, including sudden loss of vision), 실명, 시야 축소(diminished visual fields), 고정 유두 확장(fixed papillary dilatation), 교란된 색각(disturbed color vision), 청력 소실, 난청, 또는 전술된 부작용들 중 하나 이상을 포함하는 조합인 것인 제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 유해한 부작용은 QT 간격 연장 또는 QTc 간격 연장인 것인 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제의 투여는 미국 식품 의약국의 표준에 따라 유의성 있는 QT 연장을 유발하지 않는 것인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 퀴닌은 퀴닌 술페이트, 퀴닌 술페이트 이수화물(dihydrate), 퀴닌 히드로클로라이드, 퀴닌 디히드로클로라이드, 또는 이들 중 하나 이상을 포함하는 조합인 것인 제제.
  7. 제1항에 있어서, 방출-지연 매트릭스 및 방출-지연 코팅을 모두 포함하는 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방출-지연 매트릭스는 아크릴계(acrylic) 중합체 또는 아크릴레이트 중합체, 아크릴계 공중합체 또는 아크릴레이트 공중합체, 알킬셀룰로오스, 쉘락, 제인, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 가교된(crosslinked) 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드, 왁스, 소화가능한 장쇄의 치환 또는 미치환 탄화수소, 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 수소화된 지방, 락트산 또는 글리콜산의 중합체 또는 공중합체, 폴리알킬렌 글리콜, 히드록시알킬셀룰로오스, 가교된 히드록시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 가교된 카르복시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬셀룰로 오스, 카르복시알킬 전분, 폴리비닐 알코올, 포타슘 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 또는 전술된 방출-지연 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합인 것인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 아크릴계 중합체는 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(아크릴레이트), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 폴리아크릴아미드, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 또는 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합이고;
    상기 알킬셀룰로오스는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 또는 전술된 알킬셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 조합이며;
    상기 카르복시알킬 셀룰오로스 또는 가교된 카르복시알킬셀룰로오스는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 전술된 카르복시알킬셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 조합이고;
    상기 히드록시알킬셀룰로오스, 가교된 히드록시알킬셀룰로오스, 또는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스는 히드록시프로필셀룰로오스, 가교된 히드록시프로필셀룰로오스, 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 중등 점도의(medium viscosity) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 전술된 히드록시알킬셀룰로오스 또는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 조합이며;
    상기 폴리비닐 알코올은 고분자량 폴리비닐알코올, 저분자량 폴리비닐알코올, 중등 점도 폴리비닐알코올 또는 전술된 폴리비닐 알코올 중 하나 이상을 포함하는 조합이고;
    상기 왁스는 비즈왁스(beeswax), 글리코왁스, 캐스터(castor) 왁스, 카나우바 왁스, 또는 전술된 왁스 중 하나 이상을 포함하는 조합이며; 및
    상기 카르복시알킬 전분은 카르복시메틸 전분인 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 방출-지연 코팅은 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬 알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 폴리사카라이드, 카라기난(carrageenan), 갈락토만난, 트라간스(traganth), 아가-아가, 검 아라비쿰, 구아 검, 잔탄 검, 아크릴계 중합체 또는 아크릴레이트 중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬렌 옥시드, 또는 전술된 방출-지연 코팅 중 하나 이상을 포함하는 조합이고, 상기 코팅은 선택적으로 가소제를 더 포함하는 것인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 방출-지연 코팅은 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메 틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 알긴산, 알긴산 알칼리 금속염, 알긴산 암모늄 염, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴레이트 공중합체, 또는 전술된 방출-지연 코팅 중 하나 이상을 포함하는 조합인 것인 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 코팅은 과립, 입자, 정제, 비드, 또는 전술된 것들 중 하나 이상을 포함하는 조합을 코팅하는 것인 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 위-내성(gastro-resistant) 코팅, 비-기능성(non-functional) 코팅, 또는 전술된 코팅 중 하나 이상을 포함하는 조합을 더 포함하는 것인 제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 경구 투여 제제이고, 상기 경구 투여 제제는 정제, 캡슐, 액체, 현탁액, 유제, 경구 붕해형 정제(orally disintegrating tablet), 저작성 정제(chewable tablet), 위-내성 정제, 위-내성 캡슐, 삼투압 펌프(osmotic pump), 또는 전술된 제형 중 하나 이상을 포함하는 조합인 것인 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 방출-지연 매트릭스에 분산된 퀴 닌의 과립, 입자, 또는 비드를 포함하고, 상기 비드는 퀴닌으로 코팅된 비활성 기질(substrate)을 선택적으로 포함하는 것인 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 과립, 입자 또는 비드는 방출-지연 코팅으로 코팅된 것인 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 일부 퀴닌을 즉시 방출 제형(immediate release form)으로 포함하는 것인 제제.
  18. 제18항에 있어서, 상기 즉시 방출 제형인 일부 퀴닌은 코팅, 과립, 입자, 비드, 또는 전술된 제형 중 하나 이상을 포함하는 조합의 제형인 것인 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 비경구 제형 또는 데포 제형(depot form)인 것인 제제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 맛-은폐형(taste-masked)인 것인 제제.
  21. 제1항에 있어서, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클린다마이신, 술팍속신(sulfaxoxine)/피리메탄민(pyrimethanmine), 또는 전술된 활성제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 더 포함하는 것인 제제.
  22. 제1항에 있어서, 퀴닌이 상기 제제에 존재하는 유일한 활성제인 것인 제제.
  23. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 항상 상태에서 투여 후 약 16시간 보다 긴 시간 동안 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공하는 것인 제제.
  24. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 제제는 항상 상태에서 투여 후 약 18시간 보다 긴 시간 동안 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공하는 것인 제제.
  25. 제1항에 있어서, 상기 제어-방출형 퀴닌 제제의 Tmax는 약 1.5 내지 약 8시간인 것인 제제.
  26. 제1항에 있어서, 항상 상태에서, 12 내지 24시간차에 Cmax는 약 200 내지 약 7000 ng/mL이고 Cmin은 약 100 내지 약 3500 ng/mL인 것인 제제.
  27. 제1항에 있어서, 50% 이상의 Cmax의 지속시간(duration)은 약 10 내지 약 20 시간인 것인 제제.
  28. 제1항에 있어서, 80% 이상의 Cmax의 지속시간은 약 2 내지 약 12 시간인 것인 제제.
  29. 제1항에 있어서, 상기 제제는 USP 28 <711> 테스트 방법 2(패들)에 따라 37℃ ±0.5℃, 75 rpm 패들(paddle) 속도에서 그 투여 제형을 900 ml의 용해 매질과 조합한 후 60분 경과 시에, 퀴닌의 총량의 약 20 내지 약 40 중량 퍼센트가 방출되고, 10시간 후에 퀴닌의 총량의 약 80% 이상이 방출되는 용해 프로파일(dissolution profile)을 보이는 단위 투여량 제형(unit dosage form)으로 제조되는 것인 제제.
  30. 제1항에 있어서, 상기 제제는 USP 28 <711> 테스트 방법 2(패들)에 따라 37℃ ±0.5℃, 75 rpm 패들 속도에서 그 투여 제형을 900 ml의 용해 매질과 조합한 후 60분 경과 시에, 퀴닌의 총량의 약 10 내지 약 30 중량 퍼센트가 방출되고, 10시간 후에 퀴닌의 총량의 약 70% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 보이는 단위 투여량 제형으로 제조되는 것인 제제.
  31. 제1항에 있어서, 상기 제제는 USP 28 <711> 테스트 방법 2(패들)에 따라 37℃ ±0.5℃, 75 rpm 패들 속도에서 그 투여 제형을 900 ml의 정제수와 조합한 후 60분 경과 시에, 퀴닌의 총량의 약 20 내지 약 40 중량 퍼센트가 방출되고, 10시간 후에 퀴닌의 총량의 약 80% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 보이는 단위 투여량 제형으로 제조되는 것인 제제.
  32. 제1항에 있어서, 상기 제제는 USP 28 <711> 테스트 방법 2(패들)에 따라 37℃ ±0.5℃, 75 rpm 패들 속도에서 그 투여 제형을 900 ml의 정제수와 조합한 후 60분 경과 시에, 퀴닌의 총량의 약 10 내지 약 30 중량 퍼센트가 방출되고, 10시간 후에 퀴닌의 총량의 약 70% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 보이는 단위 투여량 제형으로 제조되는 것인 제제.
  33. 제1항에 있어서, 상기 제제는 USP 28 <711> 테스트 방법 1 또는 2에 따라 37℃ ±0.5℃에서 그 투여 제형을 900 ml의 0.1N 염산 매질과 조합한 후 2시간 경과 시에, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 10 중량 퍼센트가 방출되고, 상기 매질이 pH 4.5, 6.8, 7.0의 완충액 상 또는 물로 교체된 후 2시간 경과시, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 100 중량%가 방출되는 용해 프로파일을 보이는 단위 투여량 제형으로 제조되는 것인 제제.
  34. 제1항에 있어서, 상기 제제는 USP 28 <711> 테스트 방법 1 또는 2에 따라 37℃ ±0.5℃에서 그 투여 제형을 900 ml의 0.1N 염산 매질과 조합한 후 2시간 경과 시에, 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 50 중량 퍼센트가 방출되고, 상기 매질이 pH 4.5, 6.8, 7.0의 완충액 상 또는 물로 교체된 후 2시간 경과시 퀴닌의 총량의 약 0 내지 약 100 중량%가 방출되는 용해 프로파일을 보이는 단위 투여량 제형으로 제조되는 것인 제제.
  35. 제1항의 제어-방출형 제제를 포함하는 복수 개의 약학적 제품을 포함하는 키트.
  36. 제1항의 제어-방출형 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 투여는 말라리아, 다리 경련, 또는 바베시아 미크로티(Babesia microti)에 의해 유발된 바베시아증을 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  38. 치료적 유효량의 퀴닌 및 방출-지연 물질을 포함하는 제어-방출형 제제로서,
    상기 방출-지연 물질은 방출-지연 매트릭스, 방출-지연 코팅, 또는 상기 매트릭스 및 코팅 중 하나 이상을 포함하는 조합이고; 및
    상기 방출-지연 매트릭스는 알킬셀룰로오스, 쉘락, 제인, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 왁스, 소화가능한 장쇄의 치환 또는 미치환 탄화수소, 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 수소화된 지방, 가교된 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 또는 전술된 방출-지연 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합이며; 및
    상기 방출-지연 코팅은 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 전분, 폴리사카라이드, 아가-아가, 검 아라비쿰, 구아 검, 잔탄 검, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬렌 옥시드, 또는 전술된 방출-지연 코팅 중 하나 이상을 포함하는 조합이고, 상기 코팅은 선택적으로 가소제를 더 포함하는 것인 제제.
  39. 제36항에 있어서, 상기 매트릭스는 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴계 중합체 또는 아크릴레이트 중합체, 아크릴계 공중합체 또는 아크릴레이트 공중합체, 락트산 또는 글리콜산의 중합체 또는 공중합체, 가교된 카르복시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬 전분, 포타슘 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 카르복시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스 또는 전술된 방출-지연 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합이고;
    상기 방출-지연 코팅은 아크릴계 중합체 또는 아크릴레이트 중합체, 카르복시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬 알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르, 카라기난, 갈락토만난, 트라간스, 또는 전술된 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 더 포함하는 것인 제제.
  40. 퀴닌을 포함하는 속-붕해성(fast-dissolve) 정제 투여 제형.
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