KR20080021126A

KR20080021126A - Ｆｌｔ-3 키나아제 억제제로서의 티에노피리미딘 및티에노피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20080021126A
Application number: KR1020087000618A
Authority: KR
Inventors: 마이클 데이비드 고울; 케빈 더글러스 크뤼터; 크리스티안 앤드류 바우만
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2008-03-06
Also published as: NI200700311A; AU2006258049A1; JP2008543759A; TW200716651A; CA2611587A1; WO2006135639A1; UY29590A1; NO20080162L; ECSP077992A; MX2007015741A; US20060281768A1; PE20070070A1; CR9650A; BRPI0613644A2; EP1899355A1; US20090163710A1; US20090143378A1; AU2006258049A8; EA200800011A1; IL187689A0

Abstract

본 발명은 화학식 I 및 화학식 II의 티에노피리미딘 및 티에노피리딘, 단백질 타이로신 키나아제 조절제, 특히 FLT3 억제제로서의 그의 용도, 세포 또는 대상에서 FLT3의 키나아제 활성을 감소시키거나 억제하기 위한 그의 용도, 및 세포 증식성 질환 및/또는 FLT3 관련 질환을 대상에서 예방 또는 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁, R₃, B, Z, Q, p, q 및 x는 명세서에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 암과 같은 증상 및 다른 세포 증식성 질환의 치료방법에도 관한 것이다.

Description

ＦＬＴ-3 키나아제 억제제로서의 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체{THIENOPYRIMIDINE AND THIENOPYRIDINE DERIVATIVES AS FLT-3 KINASE INHIBITORS}

관련출원에 대한 교차 참조

본원은 2005년 6월 10일 출원된 미국 가출원 제60/689,710호 및 2006년 5월 10일 출원된 미국 가출원 제60/746,941호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 그의 전체내용이 본 원에 참고로 포함된다.

본 발명은 단백질 타이로신 키나아제 조절제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 FLT3 억제제로 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 FLT3를 포함하는 타이로신 키나아제의 억제제로서 티에노피리미딘 및 티에노피리딘에 관한 것이다. 티오펜 및 기타 화합물의 유용한 치료적 특성이 보고되었다: WO 2004/016576 (안드로겐 수용체 조절제로서 헤테로사이클릭 부분-함유 융합 벤젠 유도체); WO2002/070510 및 US 2004082798 (심혈관 치료용 아미노디카복실산); WO 9605828 (대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 (2R,4R)-4-아미 노피롤리딘-2,4-디카복실산 유도체); WO 9852906, US 5932765, US 6043281, US 2003069312, US 6559185 및 US 2003171422 (알도스 환원효소 억제제로서 니트로메틸 케톤); WO 9937304, WO 2000032590 및 US 2004102450 (Xa 인자 억제제로서 유용한 치환된 피페라지논 유도체 및 기타 옥소아자헤테로사이클릴 화합물); WO 2003088967 및 US 2004097483 (히스타민 H3 길항제로서 1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸); WO 9209567 (잠재적 항염증성 화합물로서 하이드록삼산 유도체 ).

단백질 키나아제는 ATP로부터 단백질의 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 하이드록실기로 말단 포스페이트의 전이를 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이다. 이에 따라 단백질 키나아제 작용을 억제하는 화합물은 단백질 키나아제 활성화의 생리적 영향을 평가하기 위한 유용한 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 돌연변이 단백질 키나아제의 과발현 또는 부절적한 발현은 광범위한 연구에서 화제가 되고 있으며, 당뇨병, 혈관신생, 건선, 재발협착증, 눈 질환, 정신분열증, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 심혈관 질환 및 암을 포함하는 많은 질환의 발생에서 유의적인 역할을 수행하는 것으로 보인다. 키나아제 억제의 강심제 혜택이 또한 연구되고 있다. 종합적으로, 단백질 키나아제의 억제제는 인간 및 동물 질환의 치료에서 특히 유용하다.

fms-유사 타이로신 키나아제 3 (FLT3) 리간드 (FLT3L)는 다중 조혈계의 전개에 영향을 미치는 사이토카인의 일종이다. 이러한 효과는 FLT3 수용체에 FLT3L이 결합함으로써 발생하는데, 이는 조혈모세포 및 전구세포에서 발현되는 수용체 타이로신 키나아제(RTK)인 STK-1과 태아 간 키나아제-2(flk-2)의 관계로도 설명할 수 있다. FLT3 유전자는 정상적인 조혈과정에서 세포의 증식, 분화 및 고사에 중요한 역할을 수행하는 멤브레인-스패닝 클래스 III RTK (membrane-spanning class III RTK)를 암호화한다. FLT3 유전자는 초기 골수 및 림프 전구세포에 의해 주로 발현된다 (McKenna, Hilary J. et al. Mice lacking flt3 ligand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Jun 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. and H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71-3).

FLT3에 대한 리간드는 골수 기질세포 및 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장인자와 상승적으로 작용하여 줄기세포, 전구세포, 수지상세포 및 자연자살세포의 증식을 자극한다.

조혈 질환은 이들 시스템의 전악성(pre-malignant) 질환이며, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 전악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환을 포함한다(Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65; Scheijen, B. and J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33).

혈액암은 체내 혈액 형성 및 면역 시스템, 골수 및 림프 조직의 암이다. 정 상 골수에서는 FLT3의 발현이 초기 전구세포에 한정되어 있는 반면에, 혈액암에서는 FLT3가 높은 수준으로 발현되거나 FLT3의 돌연변이로 인하여 FLT3 수용체 및 분자 경로의 하류가 제어불능한 양상으로 유도된다 (예를 들어 Ras 활성화). 혈액암의 예로는 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수성 육종을 들 수 있다(Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38). 골수성 육종은 또한 FLT3 돌연변이와 관련되어 있다(Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91).

급성 골수 백혈병 환자의 약 30%와 급성 림프 백혈병 또는 골수형성이상증후군 환자의 소수에서 FLT3의 돌연변이가 검출되었다. FLT3 돌연변이를 지닌 환자는 완화 시간 및 질환이 없는 생존이 감소되는 나쁜 예후를 갖는 경향이 있다. FLT3의 활성화 돌연변이에는 두가지 부류가 알려져 있다. 하나는 수용체의 병치막 부위의 4-40 아미노산의 중복(ITD 돌연변이)이고 (환자의 25-30%), 다른 하나는 키나아제 영역의 점 돌연변이이다 (환자의 5-7%). 돌연변이는 대부분 수용체의 병치막 부위 내에서 아미노산의 작은 직열 중복을 포함하며, 타이로신 키나아제 활성이 된다. 쥐과(murine) 골수 세포에서 돌연변이 FLT3 수용체가 발현되면 치사의 골수증식증후군이 되고, 이전의 연구는 (Blood. 2002; 100: 1532-42) 돌연변이 FLT3가 다른 백혈병 종양 유전자와 협력하여 더욱 공격적인 표현형을 나타낸다고 제안한다.

이들 결과를 함께 취하여, 개개의 키나아제 FLT3의 특정 억제제는 조혈 질환 및 혈액암의 치료에서 매력있는 표적으로 존재한다는 것을 제안한다.

당업계에 공지된 FLT3 키나아제 억제제는 다음을 포함한다: AG1295 및 AG1296; 레스타루티니브 (CEP 701로도 공지됨, 이전명 KT-5555, Kyowa Hakko, Cephalon이 라이센스 획득); CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 및 MC-EBlO (ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). 미도스타우린 (PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (이전명 CT53518, COR Therapeutics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc.가 라이센스 획득); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 및 SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 및 VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, Novartis가 라이센스 획득 (Switzerland), Merck & Co USA); 및 XL 999 (Exelixis USA). 다음 PCT 국제 출원 및 미국 특허 출원은 FLT3의 조절제를 포함한 추가적인 키나아제 조절제를 개시한다: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 및 미국 특허 출원 제 20040049032호.

또한 다음을 참조바람: M., K. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 Tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, et al. Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a Tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. 2001 JuI; 15(7): 1001-10; Smith, B. Douglas et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103: 3669-3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, JuI 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor Tyrosine kinase. Blood, Sep 2002; 100: 2941-294; O'Farrell, Anne-Marie et al. SUl 1248 is a novel FLT3 Tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl l:S89-90; and Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel Tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like Tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 2003 Aug 29; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 Tyrosine kinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.

발명의 요약

본 발명은 단백질 타이로신 키나아제 조절제, 특히 FLT3 억제제로서 신규 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 (화학식 I 및 화학식 II의 화합물) 및 세포 또는 대상에서 FLT3의 키나아제 활성을 감소시키거나 억제하기 위한 상기 화합물의 용도 및 대상에서 세포 증식성 질환 및/또는 FLT3 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 일예는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 또 다른 예는 임의의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 다른 특성 및 장점은 다음 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 명백할 것이다.

정의

본원에서 이용된 하기 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 정의가 제공된다):

용어 "알케닐"은 단독으로 또는 예를 들어 "C_1-4알케닐(아릴)"과 같이 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 이중결합을 중심으로 하여 원자들은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배열을 할 수 있다. 대표적인 알케닐 래디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C_2-8알케닐 또는 C_2-4알케닐 그룹을 들 수 있다.

용어 "C_a-b" (여기에서 a 및 b는 탄소원자의 지정된 개수를 나타내는 정수이다)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 래디칼, 또는 알킬이 접두어로서 사용된 래디칼의 알킬 부위가 a 내지 b개의 탄소원자를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 C_1-4는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하는 래디칼을 나타낸다.

용어 "알킬"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거된 것이다. 특별히 언급되지 않는 한 (즉, "말단 탄소 원자"와 같은 제한적 용어의 사용에 의해), 치환체 변형(varible)은 모든 탄소쇄 원자에서 발생할 수 있다. 대표적인 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C_1-8알킬, C_1-6알킬 및 C_1-4알킬 그룹을 들 수 있다.

용어 "알킬아미노"는 알킬아민, 예를 들어, 부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미하며, 용어 "디알킬아미노"는 2차 아민, 예를 들어 디부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미한다. 두가지 경우 모두 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자이다.

용어 "알키닐"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 삼중 결합은 모 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 2개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 대표적인 알키닐 래디칼은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 예를 들어, C_2-8알키닐 또는 C_2-4알키닐 그룹을 들 수 있다.

용어 "알콕시"는 모(parent) 알칸, 알켄 또는 알킨의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화되거나 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 특정한 수준의 포화도를 목적으로 하는 경우, 용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 알킬, 알케닐 및 알키닐의 정의와 일치되게 사용된다. 예를 들어, C_1-8알콕시 또는 C_1-4알콕시 그룹을 들 수 있다.

용어 "알콕시에테르"는 하이드록시에테르의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 예를 들어, 1-하이드록실-2-메톡시-에탄 및 1-(2-하이드록실-에톡시)-2-메톡시-에탄 그룹을 들 수 있다.

용어 "아르알킬"은 아릴 치환체를 포함하는 C_1-6알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.

용어 "방향족"은 불포화되고 콘쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다.

용어 "아릴"은 환 시스템의 단일 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 방향족 사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 아릴 래디칼로는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다.

용어 "아릴아미노"는 아릴 그룹, 예를 들어 페닐에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 암모니아를 의미한다. 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자를 통한다.

용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 사이클로알킬 래디칼은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 6,7,8,9,-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐 등이다. 벤조-융합된 사이클로알킬 환 시스템은 아릴 그룹에 포함된다.

용어 "벤조-융합된 헤테로아릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로아릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로아릴 래디칼은 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등이다. 벤조-융합된 헤테로아릴은 헤테로아릴 그룹에 포함된다.

용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로사이클릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로사이클릴 래디칼은 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(1,4-에틸렌디옥시페닐), 벤조-디하이드로-푸릴, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐 등이다.

용어 "카복시알킬"은 알킬화된 카복시 그룹, 예를 들어 tert-부톡시카보닐을 의미하며, 여기에서 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 카보닐 그룹이다.

용어 "사이클릭 헤테로디오닐"은 2개의 옥소 치환체를 포함하는 헤테로사이클릭 화합물을 의미한다. 예를 들어 티아졸리딘디오닐, 옥사졸리딘디오닐 및 피롤리딘디오닐을 들 수 있다.

용어 "사이클로알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 환 시스템으로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 래디칼을 의미한다. 예를 들어 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 1,2,5,6-사이클로옥타디에닐을 들 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 단일 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬 래디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예로는 C_3-8사이클로알킬, C_5-8사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-20사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐을 들 수 있다.

용어 "융합 환 시스템"은 2개의 인접한 원자가 2개의 사이클릭 부위 각각에 존재하는 비사이클릭 분자를 의미한다. 헤테로원자가 임의로 포함될 수 있다. 예를 들어 벤조티아졸, 1,3-벤조디옥솔 및 데카하이드로나프탈렌을 들 수 있다.

환 시스템에 대한 접두어로서 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자가 N, S, O 또는 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환을 들 수 있다.

용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환체를 포함하는 C_1-6 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 푸릴메틸 및 피리딜프로필을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 환 시스템의 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 래디칼은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등이다.

용어 "헤테로아릴-융합된 사이클로알킬"은 환 중의 하나가 사이클로알킬이고 다른 하나가 헤테로아릴인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴-융합된 사이클로알킬 래디칼은 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타(b)티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사(b)티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타(b)티에닐 등이다.

용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 환 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로서 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클릴 래디칼은 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1 디옥사이드, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐 등이다.

용어 "치환된"은 코어 분자 상의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 작용성 래디칼 부위에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환은 코어 분자에 한정되지 않으며, 치환체 래디칼에서도 일어날 수 있으며, 이렇게 됨으로써 치환체 래디칼은 연결 그룹이 된다.

용어 "독립적으로 선택된"은 1개 이상의 치환체가 치환체 그룹으로부터 선택되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 개시에 사용된 치환체 명명은 하기 나타낸 바와 같이 먼저 결합 지점을 갖는 원자를 표시한 다음, 말단 쇄 원자를 향해 왼쪽에서 오른쪽으로 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어지거나:

(C_1-6)알킬C(O)NH(C_1-6)알킬(Ph)

하기 나타낸 바와 같이 먼저 말단 쇄 원자를 표시한 다음, 결합 지점을 갖는 원자를 향해 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어진다:

Ph(C_1-6)알킬아미도(C_1-6)알킬

어느 경우에도 하기 식의 래디칼을 나타내게 된다:

치환체로부터 환 시스템 안으로 도시된 선은 적당한 환 원자 어느 것과도 결합할 수 있는 결합을 나타낸다.

화학식 I 또는 화학식 II의 어떤 구체예에서 치환체(예를 들어, R₄)가 1회 이상 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.

용어 "함유하는" 및 "포함하는"은 본 명세서에서 개방되고, 제한되지 않은 의미로 사용된다.

명명법

별도의 표시가 없는 한, 화합물명은 Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F 및 H, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) 및 A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC)과 같은 표준 IUPAC 명명법 문헌을 참조하거나, Autonom(ChemDraw Ultra^® office suite에서 공급하여 CambridgeSoft.com에서 판매하는 명명법 소프트웨어의 상표) 및 ACD/Index Name™ (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario에 의해 판매되는 상업적 명명법 소프트웨어의 상표)과 같이 상업적으로 구입할 수 있는 소프트웨어 패키지를 사용함으로써, 당업자에게 주지된 명명법을 사용한 것이다.

약어

본원에서 이용된 하기 약어들은 하기과 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 약어를 사용한다):

Boc tert-부톡시카보닐

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DIEA 디이소프로필에틸아민

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

EtOAc 에틸 아세테이트

HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

i-PrOH 이소프로필 알콜

LC/MS (ESI) 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (전자 분사 이온화)

MeOH 메틸 알콜

NMM N-메틸모폴린

NMR 핵 자기 공명

PS 폴리스티렌

RT 실온

NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라잔

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

화학식 I 및 화학식 II

본 발명은 화학식 I 및 화학식 II, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

q는 0, 1 또는 2이고;

p는 0 또는 1이며;

Q는 NH, N(알킬), O 또는 직접결합이고;

X는 N 또는 CH이며;

Z는 NH, N(알킬) 또는 CH₂이고;

B는 아릴 (여기에서 아릴은 바람직하게는 바람직하게는 페닐임), 사이클로펜타디에닐, 사이클로알킬 (여기에서 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐임), 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드 및 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임) 또는 9- 내지 10-원 벤조-융합 헤테로아릴 (여기에서 9- 내지 10-원 벤조-융합 헤테로아릴은 바람직하게는 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤조[b]티오페닐임)이며;

R₁은

이고;

여기에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

R_a는 수소, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드 및 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 피라지닐임), 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임), -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)C0R_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wS0₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y 또는 -OSO₂NR_wR_x이고;

R_bb는 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C_(1-4)알킬-OH 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;

R_w및 R_x는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 (여기에서 아르알킬의 아릴 부분은 바람직하게는 페닐임) 및 헤테로아르알킬 (여기에서 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부분은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드 및 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임)중에서 독립적으로 선택되거나;

R_w및 R_x는 임의로 함께, O, NH, N(알킬), SO₂, SO 및 S중에서 선택된 헤테로 부분을 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며, 바람직하게는

로 구성된 그룹중에서 선택되고;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 (여기에서 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐임), 아릴 (여기에서 아릴은 바람직하게는 페닐임), 아르알킬 (여기에서 아르알킬의 아릴 부분은 바람직하게는 페닐임), 헤테로아르알킬 (여기에서 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부분은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드 및 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임) 및 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드 및 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임)중에서 선택되며;

R₃은 임의로 존재하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, 하이드록실, 티오, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 (여기에서 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐임), R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드 또는 피롤릴-N-옥사이드; 및 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐임), 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서 헤테로사이클릴은 바람직하게는 아자페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임), R₄에 의해 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 (여기에서 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로옥사지닐, 디하이드로피롤릴 또는 디하이드로이미다졸릴임), -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디논, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 티오알킬 및 -SO₂알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고;

여기에서,

R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된다.

이후 사용되는 경우, 용어 "화학식 I의 화합물", "화학식 II의 화합물" 및 "화학식 I 및 화학식 II의 화합물"은 또한 이들의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 I 및 화학식 II의 구체예

본 발명의 구체예에 있어서, N-옥사이드는 임의로 하나 이상의 N-1 또는 N-3 (여기에서 X는 N임) 상에 존재한다 (하기 환 번호 참조).

식 1

식 1은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 1 에서 7로 매겨진 환 원자를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구체예는 하기 하나 이상의 제한이 존재하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이다:

q는 1 또는 2이고;

p는 0 또는 1이며;

Q는 NH, N(알킬), O 또는 직접결합이고;

X는 N이며;

Z는 NH, N(알킬) 또는 CH₂이고;

B는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R₁은

이고;

여기에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

R_a는 수소, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y 또는 -OSO₂NR_wR_x이고;

R_w 및 R_x는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 헤테로아르알킬중에서 독립적으로 선택되거나, R_w 및 R_x는 임의로 O, NH, N(알킬), SO₂, SO 또는 S중에서 선택된 헤테로 부분을 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되고;

R₃은 임의로 존재하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, 하이드록실, 티오, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₄에 의해 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디논, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 티오알킬 및 -SO₂알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이며;

여기에서,

R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -C0₂알킬, -S0₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예는 하기 하나 이상의 제한이 존재하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이다:

q는 1 또는 2이고;

p는 O 또는 1이며;

Q는 NH, O 또는 직접결합이고;

X는 N이며;

Z는 NH 또는 CH₂이고;

B는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R₁은

이고;

여기에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

R_a는 수소, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)C0R_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wS0₂R_y-NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y 또는 -OSO₂NR_wR_x이고;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C_(1-4)알킬-OH 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고,

R_w및 R_x는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 헤테로아르알킬중에서 독립적으로 선택되거나, R_w및 R_x는 임의로 O, NH, N(알킬), SO₂, SO 및 S중에서 선택된 헤테로부분을 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;

R₃은 임의로 존재하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 디알킬아미노 및 -SO₂알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이며;

여기에서,

R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -S0₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 하기 하나 이상의 제한이 존재하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이다:

q는 1 또는 2이고;

p는 O 또는 1이며;

Q는 NH, O 또는 직접결합이고;

Z는 NH 또는 CH₂이며;

B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X는 N이며;

R₁은

이고;

여기에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

R_a는 수소, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y 또는 -NR_wSO₂R_x이고;

R_w 및 R_x는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 헤테로아르알킬중에서 독립적으로 선택되거나, R_w 및 R_x는 임의로 O, NH, N(알킬), SO₂, SO 및 S중에서 선택된 헤테로 부분을 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;

R₃은 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 디알킬아미노 및 -S0₂알킬중에서 선택된 하나의 치환체이며;

여기에서,

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 하기 하나 이상의 제한이 존재하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이다:

q는 1 또는 2이고;

p는 0 또는 1이며;

Q는 NH, O 또는 직접결합이고;

Z는 NH 또는 CH₂이며;

B는 페닐 또는 피리딜이고;

X는 N이며;

R₁은

이며;

여기에서,

R_bb는 수소, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₃은 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 페녹시 및 디알킬아미노중에서 선택된 하나의 치환체이다.

본 발명의 가장 바람직한 구체예는 하기 하나 이상의 제한이 존재하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이다:

q는 1 또는 2이고;

p는 0이며;

Q는 NH 또는 O이고;

Z는 NH이며;

B는 페닐 또는 피리딜이고;

X는 N이며;

R₁은

이고;

여기에서,

R_bb는 수소이며;

R₃은 알킬, -O(사이클로알킬), 페녹시 및 디알킬아미노중에서 선택된 하나의 치환체이다.

약제학적으로 허용되는 염

본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.

의약으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 의미한다. FDA는 약제학적으로 허용되는 염 형태 (International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1)가 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다고 승인하였다.

약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 또는 무기산은 또한 요오드화수소산, 퍼클로르산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 하이드록사이드, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 비카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH₃, NH₄OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡사이드, 포타슘 하이드록사이드(수성), 프로카인, 퀴닌, 소듐, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트(SEH), 소듐 하이드록사이드, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

프로드럭

본 발명은 그것의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체가 될 것이다. 따라서 본 발명의 치료방법에서 용어 "투여하는"은 본 명세서에 언급된 증후군, 질환 또는 질병을 본 명세서에 개시된 화합물 또는 화합물 또는 당해 화합물에 대해 구체적으로 개시되지는 않았지만 본 발명의 범위에 포함되는 것이 자명한 프로드럭으로 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위한 수단을 포함한다. 적당한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법이 문헌 ("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있다.

입체화학적 이성체

당업자는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 구조내에 포함하고 있다는 사실을 인식할 것이다. 본 발명의 범위에는 화합물의 단일 에난티오머 형태, 라세믹 혼합물, 에난티오머 과량이 존재하는 에난티오머 혼합물이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "단일 에난티오머"는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 사급 아민 또는 생리적으로 작용성인 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 호모키랄 형태를 의미한다.

입체화학적으로 순수한 이성체 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 디아스테레오 이성체는 분별결정 및 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법으로 분리될 수 있고, 에난티오머는 광학 활성인 산 또는 염기와의 디아스테레오머 염의 선택적 결정화나 키랄 크로마토그래피에 의해 상호간에 분리될 수 있다. 순수한 입체이성체는 입체화학적으로 순수한 적당한 출발물질로부터 합성하거나, 입체선택적 반응을 통해 제조할 수도 있다.

용어 "이성체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 의미한다. 이들 물질은 동일한 개수 및 종류의 원자를 갖지만 구조가 상이하다. 구조적 차이는 골격일 수도 있고(기하 이성체) 편광판의 회전 능력일 수도 있다(에난티오머).

용어 "입체이성체"는 원자의 공간 배열이 상이한, 동일한 골격의 이성체를 의미한다. 에난티오머와 디아스테레오머가 입체이성체의 예이다.

용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 포개질 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 의미한다.

용어 "에난티오머"는 서로 거울상으로서 포개지지 않는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다.

용어 "디아스테레오머"는 거울상이 아닌 입체이성체를 의미한다.

부호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위 치환체들의 배열을 나타낸다.

용어 "라세메이트" 또는 "라세믹 혼합물"은 2개의 에난티오머가 동몰량으로 존재하여 광학 활성을 나타내지 않는 조성물을 의미한다.

용어 "호모키랄"은 에난티오머적 순도의 상태를 의미한다.

용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자 또는 키랄 분자들의 비라세믹 혼합물이 편광판을 회전시키는 정도를 의미한다.

용어 "기하 이성체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬환 또는 브리지된(bridged) 비사이클릭 시스템에 대한 치환체 원자의 방향이 상이한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 양쪽에 위치한 치환체 원자(H 제외)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" (반대 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 반대 방향에 있으며; "Z" (동일 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 동일 방향에 있다. 카보사이클릭환에 부착된 치환체 원자들(수소 제외)은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 동일 방향에 있으며; "트랜스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 반대 방향에 있다. "시스" 및 "트랜스"의 혼합 상태에 있는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시한다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 치환체 입체이성체, 기하이성체 및 이들의 혼합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 상업적으로 구입가능한 출발물질로부터 합성할 수 있거나, 이성체 혼합물로서 제조된 후 당업자에게 주지된 기술을 사용하여 이성체를 분할함으로써 얻을 수 있다.

이성체를 표시하는 "R", "S", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 표시하기 위해 사용되며 문헌(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30)에 정의된 바에 따라 사용된다.

본 발명의 화합물은 이성체-특이적 합성 또는 이성체 혼합물로부터의 분할에 의해 개개 이성체로서 제조될 수 있다. 통상의 분할 방법으로는 광학 활성 염을 사용하여 이성체 쌍의 각 이성체의 유리 염기를 형성하거나(이후 분별결정 및 유리 염기의 재생 과정을 거친다), 이성체 쌍의 각 이성체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나(이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거 과정을 거친다), 분취용 TLC(박막 크로마토그래피) 또는 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 출발물질 또는 최종 생성물의 이성체 혼합물을 분할하는 것을 들 수 있다.

다형체

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화합물의 일부는 예를 들어 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

N-옥사이드

화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 3가 질소를 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I (또는 화학식 II)의 출발 물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적당한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 즉, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 즉, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 즉, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 즉, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함한다. 적당한 용매는 예를 들어 물, 저급 알콜, 즉, 에탄올 등, 탄화수소, 즉, 톨루엔, 케톤, 즉, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 즉, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.

토토머 형태

화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 일부는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 비록 본 출원에서 명시적으로 언급되지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물의 제조 방법에서 분자에 포함된 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 통상의 보호기, 예를 들어 문헌(Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed. Wiley Interscience, 1999)에 기술된 것을 사용하여 이러한 목적을 달성한다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 공지 방법을 사용하여 제거될 수 있다.

일반 반응식

화학식 I 또는 II의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것이며, 발명을 한정할 의도는 없다.

Q는 O이고, p, q, B, X, Z, R₁ 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 예시된 일반 합성 경로로 합성할 수 있다. 적절한 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 III을 이소프로판올 등의 용매중에서 50 내지 150 ℃의 온도로 적절한 하이드록시 사이클릭 아민 IV로 처리하여 중간체 V를 제공할 수 있다. 중간체 V를 테트라하이드로푸란 (THF) 등의 용매중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리한 다음, 적절한 아실화 그룹 VI(여기에서, LG는 적절한 이탈기, 예컨대 클로라이드, p-니트로페녹시 또는 이미다졸임)를 첨가하여 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 III은 상업적으로 입수가능하거나, 공지 방법으로 제조할 수 있다 (WO9924440); 하이드록시 사이클릭 아민 IV는 상업적으로 입수가능하거나, 공지 방법으로 유도할 수 있다 (JOC, 1961, 26, 1519; EP314362). 아실화 시약 VI는 상업적으로 입수가능하거나, 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 R₃BZH(여기에서 Z는 NH 또는 N(알킬)임)를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 아실화 시약, 예컨대 카보닐디이미다졸 또는 p-니트로페닐클로로포르메이트로 처리하여 VI를 제공할 수 있다. 많은 R₃BZH 시약이 상업적으로 입수가능하거나, 다수의 공지 방법으로 제조될 수 있다 (예: Tet Lett 1995, 36, 2411-2414). 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 1에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 1

별법으로, Q는 O이고, Z는 NH 또는 N(알킬)이며, p, q, B, X, R₁및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 예시된 일반 합성 경로로 합성할 수 있다. 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조한 알콜 중간체 V를 아실화제, 예컨대 카보닐디이미다졸 또는 p-니트로페닐클로로포르메이트로 처리하여 (여기에서 LG는 클로라이드, p-니트로페녹시 또는 이미다졸일 수 있음) 아실화 중간체 VII을 제공할 수 있다. VII을 적절한 R₃BZH(여기에서 Z는 NH 또는 N(알킬)임)로 처리하여 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 2에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 2

Q가 O이고, Z는 NH이며, p, q, B, X, R₁ 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 3에 예시되었다. 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조한 알콜 중간체 V를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에거 적절한 이소시아네이트로 처리하여 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 이소시아네이트는 상업적으로 입수가능하거나, 공지 방법으로 제조할 수 있다 (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881). 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 3에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다 .

반응식 3

Q가 NH 또는 N(알킬)이고, p, q, B, X, Z, R₁ 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 반응식 4에 예시된 일반 합성 경로로 설명된다. 적절한 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 III을 이소프로판올등의 용매중에 50 내지 150 ℃의 온도에서 N-보호된 아미노사이클릭 아민 VIII 로 처리하여 (여기에서 PG는 당업자들에 알려진 아미노 보호기임) 중간체 IX를 제공할 수 있다. 아미노 보호기 (PG)를 업계에 공지된 표준 조건하에서 탈보호하여 화합물 X를 제공할 수 있다. X를 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 적절한 시약 VI (여기에서 Z는 NH 또는 N(알킬)이고, LG는 클로라이드, p-니트로페녹시 또는 이미다졸일 수 있음)로 아실화하거나, 또는 Z가 CH₂인 경우에는, 표준 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)을 사용하여 적절한 R₃BCH₂CO₂H와 커플링하여 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 아미노 사이클릭 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 공지 방법으로 유도될 수 있다 (US4822895; EP401623). 아실화 시약 VI는 상업적으로 입수가능하거나, 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, Z가 NH인 화학식 I의 화합물은 중간체 X를 적절한 이소시아네이트로 처리하여 수득할 수 있다. 이소시아네이트는 상업적으로 입수가능하거나, 공지 방법으로 제조할 수 있다 (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881). 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 4에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 4

Q가 직접결합이고, Z는 NH 또는 N(알킬)이며, p, q, B, X, R₁ 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 반응식 5에 예시된 일반 합성 경로로 설명된다. 적절한 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 III을 이소프로판올등의 용매중에 50 내지 150 ℃의 온도에서 사이클릭 아미노에스테르 XI과 반응시킨 후, 에스테르 작용기를 염기성 가수분해하여 중간체 XII를 제공할 수 있다. 적절한 R₃BZH (여기에서 Z는 NH 또는 N(알킬)임)를 표준 커플링 시약, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 카보닐디이미다졸을 사용하여 XII에 커플링하여 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 5에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 5

R₁이 R_bb이고, R_bb는 아릴 또는 헤테로아릴이며, Q, p, q, B, X, Z 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 브로모티에노피리미딘/브로모티에노피리딘 XIV의 제조는 공지된 6-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 XIII (WO9924440)로부터 반응식 1-5에 예시된 반응 과정을 이용하여 (여기에서는 XIII가 II 대신 사용됨) 유도할 수 있다. 브로마이드 XIV를 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드의 존재하에 톨루엔등의 용매중에서 50 내지 200 ℃의 온도로 적절한 아릴 보론산 또는 아릴 보론 에스테르 (여기에서 R은 H 또는 알킬임)로 처리하여 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 보론산/보론 에스테르는 상업적으로 입수가능하거나, 공지 방법으로 제조된다 (Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic letters 2001, 3, 1435-1437). 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 6에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 6

R₁이 -CHCH(CH₂)_nR_a이고, Q, p, q, B, X, Z 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 브로모티에노피리미딘/브로모티에노피리딘 XIV의 제조는 반응식 1-5에 예시된 반응 과정을 이용하여 (여기에서는 XIII이 II 대신 사용됨) 공지 6-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 XIII (WO9924440)로부터 유도될 수 있다. XIV를 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 용매, 예컨대 디메틸포름아미드의 존재하에 25 내지 150 ℃의 온도에서 적절한 비닐스탄 XV로 처리하여 알케닐 알콜 XVI를 제공할 수 있다. 알콜 XVI를 당업자들에게 공지된 적절한 이탈기, 예컨대 메실레이트로 전환시킨 뒤, XVII을 적절한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올과 SN₂ 치환 반응시켜 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. 적절한 시스 비닐 스탄을 사용하여 동일한 방법으로 화학식 I의 상응하는 시스 올레핀 이성체를 제조할 수 있다. R_a 친핵체가 티올인 경우, 티올을 추가로 산화시켜 상응하는 설폭사이드 및 설폰을 제공할 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우, 질소를 적절한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화하여 상응하는 아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드를 제공할 수 있다. 목적하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 경우, 이들은 상응하는 하이드록실 그룹으로부터 유도될 수 있다. 하이드록실 그룹을 산으로 산화시킨 후, 업계에 공지된 조건하에서 에스테르 또는 아미드를 형성하여 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 예를 제공할 수 있다. (CH₂)_nR_a로서 R₁을 가지는 화학식 I의 화합물은 올레핀을 업계에 공지된 조건하에서 환원시킴으로써 상응하는 알켄 I로부터 유도될 수 있다. 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 7에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 7

R₁이 -CC(CH₂)_nR_a이고, Q, p, q, B, X, Z 및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 8에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 브로모티에노피리미딘/브로모티에노피리딘 XIV의 제조는 반응식 1-5에 예시된 반응 과정을 이용하여 (여기에서는 XIII이 II 대신 사용됨) 공지 6-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피리딘 XIII (WO9924440)로부터 유도될 수 있다. XIV를 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 요오드화구리(I)와 같은 구리 촉매, 염기, 예컨대 디에틸아민 및 용매, 예컨대 디메틸포름아미드의 존재하에 25 내지 150 ℃의 온도에서 적절한 알키닐 알콜로 처리하여 알키닐 알콜 XVIII를 제공할 수 있다. 알콜 XVIII를 당업자들에게 공지된 적절한 이탈기, 예컨대 메실레이트로 전환시킨 뒤, XIX를 적절한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올과 SN₂ 치환 반응시켜 최종 생성물 I를 제공할 수 있다. R_a 친핵체가 티올인 경우, 티올을 추가로 산화시켜 상응하는 설폭사이드 및 설폰을 제공할 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우, 질소를 적절한 아실화 또는 설포닐화제로 아실화하여 상응하는 아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드를 제공할 수 있다. 목적하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 경우, 이들은 상응하는 하이드록실 그룹으로부터 유도될 수 있다. 하이드록실 그룹을 산으로 산화시킨 후, 업계에 공지된 조건하에서 에스테르 또는 아미드를 형성하여 R_a가 COOR_y 또는 CONR_wR_x인 예를 제공할 수 있다. 상응하는 화학식 II의 화합물은 적절한 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 또는 피리딘을 사용하여 반응식 8에 예시된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.

반응식 8

대표적인 화합물

상기 설명한 방법에 따라 합성된 본 발명의 대표적인 화합물을 하기 나타내었으며, 그 다음에 특정 화합물의 합성예를 기재하였다. 바람직한 화합물은 5, 9, 11, 15, 18, 19, 25 및 26번 화합물이고; 특히 바람직한 화합물은 5, 9, 11, 25 및 26번 화합물이다.

실시예 1

(4-이소프로필페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일 에스테르

a. 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-올

이소프로판올 (2 mL)중의 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (85.3 mg, 0.502 mmol)의 용액을 4-하이드록시피페리딘 (50.6 mg, 0.501 mmol)으로 처리하였다. 100 ℃에서 교반한 후, 밤새 반응물을 실온으로 냉각하고, DCM (20 mL) 및 H₂O (20 mL)로 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공농축하여 표제 화합물을 고체 (67.8 mg, 58%)로 수득하였으며, 이는 추가로 정제하거나 특정화하지 않고 다음 단계에 사용되었다.

b. (4-이소프로필페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일 에스테르

DCM (1 mL)중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (23.5 mg, 0.145 mmol)의 용액에 4-이소프로필아닐린 (19.6 mg, 0.145 mmol)을 첨가하였다. O ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 전 단계에서 제조한 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-올 (34.1 mg, 0.145 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, DMAP (17.7 mg, 0.145 mmol)를 첨가하고, 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)로 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공농축하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (9.8 mg, 17%)로 수득하였다.

실시예 2

(4-이소프로폭시페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일 에스테르

DCM (1 mL)중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (23.3 mg, 0.144 mmol)의 용액에 4-이소프로폭시아닐린 (21.7 mg, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 실시예 1a에서 제조한 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-올 (33.7 mg, 0.143 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, DMAP (17.6 mg, 0.144 mmol)를 첨가하고, 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)로 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공농축하였다. 분취용 TLC로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물을 밝은 녹색 고체 (8.4 mg, 14%)로 수득하였다.

실시예 3

(4-이소프로필페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

a. (4-이소프로필페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르

DCM (40 mL) 및 피리딘 (10 mL)중의 4-이소프로필아닐린 (3.02 g, 22.3 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (4.09 g, 20.3 mmol)를 약 30 초간 교반하면서 조금씩 첨가하고, 잠시 빙조 냉각하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 균질 용액을 DCM (100 mL)로 희석하고, 0.6M HCl (1 x 250 mL), 0.025M HCl (1 x 400 mL), 물 (1 x 100 mL) 및 1M NaHCO₃ (1 x lOO mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하여 표제 화합물을 밝은 복숭아빛 고체 (5.80 g, 95%)로 수득하였다.

b. (4-이소프로필페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피롤리딘- 3-일 에스테르

피롤리딘-3-올 (15.3 mg, 176 μmol), 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (30.3 mg, 178 μmol) (Maybridge), DIEA (32 μ1, 194 μmol) 및 DMSO-d₆ (117 μL)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 전 단계에서 제조한 (4-이소프로필페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (68.1 mg, 227 μmol)를 첨가한 뒤, NaH (무수) (5.4 mg, 225 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분동안 대부분의 가스 방출이 멈출 때까지 교반하고 (느슨하게 개방된 상태에서), 80 ℃에서 20 분동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 2.0M K₂CO₃ (1 x 2 mL)와 진탕한 후, DCM (2 x 2 mL)으로 추출하고 원심력으로 상 분리하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 (3:1 EtOAc/hex) 표제 화합물을 회백색 분말 (49.1 mg, 72%)로 수득하였다.

실시예 4

(4-이소프로폭시페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

a. (4-이소프로폭시페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르

4-이소프로폭시아닐린을 사용하여, 물 및 1M NaHCO₃세척을 생략하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3a에 기술된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 바이올렛-백색 고체 (16.64g, 98%)로 수득하였다.

b. (4-이소프로폭시페닐)카밤산 1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (Maybridge) 및 (4-이소프로폭시페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (전 단계에서 제조)를 사용하여, S_NAr 반응을 80 ℃에서 1 시간동안 수행하고 1.6 eq NaH를 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (3:1 EtOAc/hex) 표제 화합물을 회백색 분말 (44.3 mg, 73%)로 수득하였다.

실시예 5

(4-이소프로필페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Maybridge) 및 (4-이소프로필페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (실시예 3a에서 제조됨)를 사용하여, S_NAr 반응을 80 ℃에서 1 시간동안 수행하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (3:4 hex/아세톤) 표제 화합물 (38.5 mg, 59%)을 수득하였다.

실시예 6

(4-이소프로폭시페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Maybridge) 및 (4-이소프로폭시페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (실시예 4a에서 제조됨)를 사용하여, S_NAr 반응을 80 ℃에서 1 시간동안 수행하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (3:4 hex/아세톤) 표제 화합물 (43.1 mg, 69%)을 수득하였다.

실시예 7

(4-이소프로필페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일 에스테르

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Maybridge), 4-하이드록시피페리딘 (Acros, 수분 1% 미만, K.F.) 및 (4-이소프로필페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (실시예 3a에서 제조)를 사용하여, 1.4 eq NaH를 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (1:4 hex/EtOAc) 표제 화합물 (23.7 mg, 31%)을 수득하였다.

실시예 8

(4-이소프로폭시페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일 에스테르

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Maybridge), 4-하이드록시피페리딘 (Acros, 수분 1% 미만, K.F.) 및 (4-이소프로폭시페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (실시예 4a에서 제조됨)를 사용하여, 1.7 eq NaH 를 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (1:4 hex/EtOAc) 표제 화합물 (42.1 mg, 62%)을 수득하였다.

실시예 9

1-(4-이소프로필페닐)-3-(1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (Maybridge) (25.4 mg, 149 μmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 (TCI America) (27.1 mg, 146 μmol) 및 DIEA (27.5 μ1, 166 μmol)의 혼합물에 DMSO (100 μL)를 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 20 분동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, TFA (230 μ1, 2.98 mmol)를 단번에 첨가한 뒤, 반응물을 100 ℃에서 5 분동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응물을 DCM (2 mL) 및 2.5M NaOH (2 mL)로 분배하고, 유기층을 모아 건조없이 농축하여 중간체 피롤리디닐아민을 얻고 추가로 정제하거나 특정화하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. 이 중간체에 실시예 3a에 기술된 바와 같이 제조한 (4-이소프로필페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (58.8 mg, 196 μmol) 및 CH₃CN (100 μL)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 15 분간 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응물을 DCM (2 mL) 및 2M K₂CO₃ (2 mL)로 분배하고, 수성층을 DCM (1 x 2 mL)으로 추출한 다음, 유기층을 합해 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하였다. 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:1 hex/아세톤) 표제 화합물 (26.3 mg, 47%)을 수득하였다.

실시예 10

1-(4-이소프로폭시페닐)-3-(1-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

실시예 4a에서 제조한 (4-이소프로폭시페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르를 사용하여 실질적으로 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (1:1 hex/아세톤) 표제 화합물 (25.8 mg, 45%)을 수득하였다.

실시예 11

1-(4-이소프로필페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Maybridge)을 사용하여 실질적으로 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (1:2 hex/아세톤) 표제 화합물을 (17.2 mg, 30%) 수득하였다.

실시예 12

1-(4-이소프로폭시페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Maybridge) 및 실시예 4a에서 제조한 (4-이소프로폭시페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르를 사용하여 실질적으로 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (1:2 → 1:3 hex/아세톤) 표제 화합물 (23.3 mg, 39%)을 수득하였다.

실시예 13

1-(4-페녹시페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

a. (1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)카밤산 tert-부틸 에스테르

이소프로판올 (10 mL)중의 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (400 mg, 2.35 mmol), 피롤리딘-3-일-카밤산 tert-부틸 에스테르 (436 mg, 2.35 mmol), 디이소프로필에틸아민 (285 mg, 2.82 mmol)의 용액을 100 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)에 부은 다음, 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% MeOH/EtOAc) 표제 화합물 (645 mg, 86% 수율)을 수득하였다.

b. 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드

(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)카밤산 tert-부틸 에스테르 (645 mg, 2.02 mmol), 2M HCl/Et₂O (4 mL) 및 CH₂Cl₂ (20 mL)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 얻은 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (491 mg, 95%)로 수득하였다.

LC/MS (ESI): 계산 질량 220.1, 실측치 221.1 (MH)⁺.

c. 1-(4-페녹시페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

CH₂Cl₂ (0.5 mL)중의 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 (21 mg, 0.082 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (17.3 mg, 0.172 mmol)의 용액에 4-페녹시페닐 이소시아네이트 (21 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하여 1M HCl (5 mL)에 붓고, CH₂Cl₂ (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2% MeOH/ CH₂Cl₂) 표제 화합물 (17 mg)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 14

1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

a. (4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르; 하이드로클로라이드

THF (2.0 mL)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (798 mg, 3.96 mmol)의 용액을 실온에서 공기하에 THF (8.8 mL)중의 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (675 mg, 3.79 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 약 10 초간 신속히 첨가하였더니 짙은 회색 침전이 즉시 형성되었다. 반응을 즉시 밀폐시키고, 실온에서 30 분동안 교반 (바이얼은 자발적으로 발열됨)한 후, 여과하였다. 회색 필터 케이크를 무수 THF (2 x 10 mL)로 세척한 뒤, 고진공하에 80 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회색 분말 (1.361 g, 95%)로 수득하였다. 일부를 CDCl₃ 및 수성 0.5M 시트르산 삼나트륨으로 분배하여 CDCl₃-가용성 유리 염기를 생성하였다:

b. 1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

실시예 13b에 기술된 바와 같이 제조한 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.059 mmol), 디이소프로필에틸아민 (12.4 mg, 0.123 mmol), (4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (22.2 mg, 0.059 mmol) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)의 용액을 9O ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 얻은 용액을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 부은 다음, 1M NaOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2% MeOH/ CH₂Cl₂) 표제 화합물 (15 mg)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 15

1-(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

a. 2-사이클로부톡시-5-니트로피리딘

THF (30 mL)중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (7.12 g, 45.0 mmol) 및 사이클로부탄올 (3.40 g, 47.2 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 NaH (1.18 g, 46.7 mmol)를 약 10-20 초간 세 부분으로 공기하에 첨가하였다 (주의: 과다 가스 발생). 반응 잔사를 추가의 THF (5 mL)로 세척한 후, 빙조에서 아르곤 양압하에 1-2 분 더 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 갈색 균질 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 80 ℃에서 감압하에 농축하고, 0.75M EDTA (테트라소듐 염) (150 mL)에 취한 뒤, DCM (1 x 100 m1, 1 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축한 후, MeOH (2 x 100 mL)에 취하고, 60 ℃에서 감압하에 농축하여 표제 화합물을 방치하면 결정화되는 농후한 진한 호박색 오일로 수득하였다 (7.01 g, 80%).

b . 6-사이클로부톡시피리딘-3-일아민

10% w/w Pd/C (485 mg)를 함유한 플라스크를 아르곤으로 완만하게 플러싱하면서 MeOH (50 mL)를 플라스크 면을 따라 천천히 첨가하고, MeOH (30 mL)중의 전 단계에서 제조한 2-사이클로부톡시-5-니트로피리딘 (4.85 g, 25 mmol)의 용액 약 5 mL 부분을 첨가하였다 (주의: 휘발성 유기물질을 공기의 존재하에 Pd/C에 다량 첨가는 화재의 위험이 있다). 이어서, 플라스크를 한 번 배기하고, H₂풍선압하에 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 맑은 호박색 여액을 농축하고, 톨루엔 (2 x 50 mL)에 취해 잔여 MeOH를 제거한 다음, 감압하에 농축하여 조 표제 화합물을 톨루엔 냄새가 약간 나는 투명한 암갈색 오일로 수득하였다 (4.41 g, "108%" 조 수율).

c. (6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르

전 단계에서 제조한 6-사이클로부톡시피리딘-3-일아민 (4.41 g, 25 mmol로 추정), 및 CaCO₃(3.25 g, 32.5 mmol) (10 미크론 분말)의 혼합물을 실온에서 톨루엔 (28 mL)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (5.54 g, 27.5 mmol)의 균질 용액으로 단번에 처리하고, "실온"에서 2 시간 교반하였다 (반응은 자발적으로 발열됨). 그 다음에, 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 칼럼상에 직접 로딩하여 (95:5 DCM/MeOH → 9:1 DCM/MeOH) 5.65 g의 물질을 얻고, 이를 뜨거운 톨루엔 (1 x 200 mL)과 연마하여 추가 정제하여 표제 화합물 (4.45 g, 54%)을 수득하였다.

d. 1-(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

(4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 (6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르를 사용하여 실질적으로 실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 16

1-(4-사이클로헥실-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

a. (4-사이클로헥실-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르

4-이소프로필아닐린 대신 4-사이클로헥실아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 3a에 기술된 바와 같이 제조하였다.

b. 1-(4-사이클로헥실-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

(4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 (4-사이클로헥실-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르를 사용하여 실질적으로 실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 17

1-(4-브로모-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

4-페녹시페닐 이소시아네이트 대신 4-브로모페닐 이소시아네이트를 사용하여 실질적으로 실시예 13에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 18

1-(4-디에틸아미노-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

a. (4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드

DCM (30 mL)중의 N,N-디에틸벤젠-1,4-디아민 (2.21 g, 13.5 mmol)의 용액을 개방 비이커에서 실온으로 수조 냉각하면서 DCM (7.4 mL)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.86g, 14.2 mmol)의 교반 용액에 2 분간 공기하에 신속히 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 막자사발로 분쇄하고, DCM (20 mL)과 1 분동안 진탕한 후, 여과하고, 앞에서와 같이 필터 케이크를 분쇄하여 표제 화합물을 취급이 용이한 베이지색 분말 (4.037 g, 82%)로 수득하였다.

b. 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

실시예 13b에 기술된 바와 같이 제조한 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 (48 mg, 190 μmol), TEA (58 μ1, 414 μmol), CHCl₃ (300 μL) 및 (4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (77 mg, 210 μmol)의 용액을 80 ℃에서 20 분동안 교반한 후, DCM (2 mL) 및 2.5M NaOH (2 mL)로 분배하였다. 수성층을 DCM (1 x 2 mL)로 추출한 후, 유기층을 합해 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하였다. 잔사를 C18 HPLC에 이어, 실리카 플래쉬 캐트리지 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc 용리제) 표제 화합물 (14.7 mg, 19%)을 수득하였다.

실시예 19

1-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

a. (4-피롤리딘-1-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드

70 mL 무수 THF중의 4.9 g (30.4 mmol)의 4-피롤리딘-1-일-페닐아민의 교반 용액에 16 mL 무수 THF중의 6.4 g (32 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 용액을 실온에서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 여과하였다. 침전을 먼저 무수 THF (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 이어서 무수 DCM (3 x 10 mL)으로 세척하고 진공중에서 건조시켜 수율 10 g의 회백색 고체를 수득하였다.

b. 1-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일)우레아

(4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 전 단계에 기술된 (4-피롤리딘-1-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실질적으로 실시예 18에 기술된 바와 같이 제조하였다. 다음과 같이 정제하였다: 유기층을 합해 여과하고, 필터 케이크를 DCM (1 x 2 mL)로 세척하여 표제 화합물을 분말 (11 mg, 14%)로 수득하였다.

실시예 20

1-(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)우레아

a. (1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)카밤산 tert-부틸 에스테르

이소프로판올 (10 mL)중의 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (400 mg, 2.35 mmol), 피페리딘-4-일-카밤산 tert-부틸 에스테르 (470 mg, 2.35 mmol), 디이소프로필에틸아민 (285 mg, 2.82 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)에 부은 다음, 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3% MeOH/EtOAc) 표제 화합물 (672 mg, 86% 수율)을 수득하였다.

b. 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일아민

(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)카밤산 tert-부틸 에스테르 (672 mg, 2.01 mmol), TFA (5 mL) 및 CH₂Cl₂ (10 mL)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고, 1N NaOH (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 오일 (290 mg, 62%)로 수득하였다.

c. 1-(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)우레아

1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 대신 전 단계에 기술된 바와 같이 제조한 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일아민 및 (4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 (6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (실시예 15c)를 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 18b에 기술된 바와 같이 제조하였다. 반응 성분들의 용해성을 향상시키기 위하여 300 μL CHCl₃대신600 μL 95:5 CHCl₃MeOH가 사용되었다. 다음과 같이 정제하였다: 조 반응물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (1 x 2 mL)로 세척한 뒤, 건조시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.

실시예 21

1-(4-사이클로헥실-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)우레아

1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 대신 실시예 20b에 기술된 바와 같이 제조한 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일아민 및 (4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 (4-사이클로헥실-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (실시예 16a)를 사용하여 실질적으로 실시예 18에 기술된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 실시예 20c에 기술된 바와 같이 정제하였다.

실시예 22

1-(4-페녹시페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)우레아

4-페녹시페닐 이소시아네이트 (35 mg, 170 μmol)를 DCM (300 μL)중의 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일아민 (35 mg, 150 μmol) (실시예 20b)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하여 슬러리를 얻었다. 이어서, 반응물을 DCM (2 mL) 및 2.0M K₂CO₃ (2 mL)로 분배하고, 수성층을 9:1 DCM/MeOH (2 x 2 mL)로 추출한 후, 유기층을 모아 여과하였다. 맑은 여액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축한 다음, C18 HPLC로 정제하고 중탄산염 고상 추출 캐트리지에 적용하여 표제 화합물 (46.6 mg, 70%)을 수득하였다.

실시예 23

1-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)우레아

1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 대신 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일아민 (실시예 20b) 및 (4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 대신 (4-피롤리딘-1-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 19a)를 사용하여 실질적으로 실시예 18에 기술된 바와 같이 제조하였다. 또한, 반응 용매로는 CHCl₃ (300 μL) 대신 DMSO-d₆ (300 μL)이 사용되었다.

실시예 24

1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-(1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)우레아

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 (4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 14a)를 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 20c에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 25

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

a. 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-올

4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (0.985 g, 5.78 mmol)을 라세미 3-피롤리디놀 (0.527 g, 6.06 mmol), DIPEA (1.10 m1, 6.31 mmol) 및 DMSO (1.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 분동안 교반하는 동안 자발적으로 발열되었으며 거의 균질 용액으로 되었다. 이어서, 반응물을 100 ℃에서 10 분동안 교반하고, 얻은 균질 암적갈색 용액을 실온으로 냉각한 후, 물 (~17 mL)과 진탕한 뒤, EtOAc (1 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 4M NaCl (1 x 20 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하여 약 150 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 다음과 같이 추가의 표제 화합물을 얻었다: 수성층을 모아 (~40 mL) EtOAc (1 x 300 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시킨 다음 (Na₂SO₄) 농축하여 분말을 얻었다. 두 유기 추출물로부터 유도된 분말을 합해 911 mg의 표제 화합물 (71%)을 수득하였다.

b. (6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 (79 mg, 240 μmol) (실시예 15c)를 전 단계에서 제조한 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-올 (44 mg, 200 μmol), DIPEA (108 μ1, 620 μmol) 및 DMSO (200 μL)의 균질 실온 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 100 ℃에서 20 분동안 교반하여 균질 용액을 얻은 뒤, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응물을 2M K₂CO₃ (2 mL) 및 DCM (2 mL)로 분배하고, 수성층을 DCM (1 x 2 mL)로 추출한 다음, 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하였다. 잔사를 C18 HPLC에 의해 정제한 후, 중탄산염 캐트리지를 통해 고상 추출하여 표제 화합물 (23.0 mg, 28%)을 수득하였다.

실시예 26

(4-페녹시페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 4-페녹시페닐 이소시아네이트를 사용하고, 3.1 eq DIPEA 대신 1.1 eq DIPEA (38 μL)를 사용하며, 반응물을 100 ℃에서 20 분동안 교반하기 전에 실온에서 1 시간동안 동안 교반하는 것을 제외하고, 실질적으로 실시예 25에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 27

(4-피롤리딘-1-일-페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 (4-피롤리딘-1-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 19a)를 사용하여 실질적으로 실시예 25에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 28

(4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 (4-모르폴린-4-일-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 14a)를 사용하여 실질적으로 실시예 25에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 29

(4-디에틸아미노-페닐)카밤산 1-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신 (4-디에틸아미노-페닐)카밤산 4-니트로페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 18a)를 사용하여 실질적으로 실시예 25에 기술된 바와 같이 제조하였다.

생물학적 활성

본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위하여 하기의 대표적 시험관내 활성조사를 실시하였다. 이는 본 발명을 설명하기 위함으로서 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

FLT3 효소활성, MV4-11 증식 및 Baf3-FLT3 인산화의 억제는 FLT3 효소 및 FLT3 활성에 의존하는 세포기능의 특이적 억제를 예시한다. 본 발명의 화합물들의 FLT3 비의존성 세포독성을 시험하기 위하여 Baf3 세포 증식의 억제가 이용되었다. 하기에 제시하는 예들은 모두 FLT3 키나아제 및 FLT3-의존성 세포반응에 대해 유의적이고 특이적인 억제를 보였다. 본 발명의 화합물은 또한 세포 투과성이다.

FLT3 형광편광 키나아제 활성조사

FLT3 FP 활성조사에는 인비트로젠 사에서 공급하는 판베라 포스포-타이로신 키나아제 키트(Green)에 포함된 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 사용하였다. FLT3가 polyGlu₄Tyr를 인산화시키면 항-포스포타이로신 항체로부터 플루오레신-표지된 포스포펩티드가 인산화된 polyGlu₄Tyr로 대체되어 FP 수치가 낮아진다. FLT3 키나아제 반응은 하기 조건하에 실온에서 30분간 수행한다: 10 nM FLT3 571-993, 20 ug/mL polyGlu₄Tyr, 150 uM ATP, 5 mM MgCl₂, 1% 화합물의 DMSO 용액. EDTA를 가하여 키나아제 반응을 종료한 후 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 가하고 실온에서 30분간 배양한다.

모든 자료값은 삼중 시료에 대한 평균이다. 억제 및 IC₅₀데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다. 키나아제 억제의 IC₅₀ 은 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 50%의 키나아제 활성 억제를 나타내는 화합물 용량을 의미한다.

MV4-11 및 Baf3 세포 증식의 억제

백혈병 세포주 MV4-11(ATCC Number: CRL-9591)에서 FLT3 특이적 성장 억제를 측정하였다. MV4-11 세포는 MLL 유전자 배열을 유발하는 11q23 전좌 및 FLT3-ITD 돌연변이(AML subtype M4)를 가진 유년기 급성 골수단구성 백혈병 환자로부터 유래되었다. MV4-11 세포는 활성 FLT3ITD 없이는 생존하거나 성장할 수 없다.

본 발명의 화합물에 의한 비특이적 성장억제를 측정하여 본 발명의 화합물의 선택성을 확인하기 위한 대조군으로서 IL-3 의존성의 쥐과(murine) b-세포 림프종 세포주 Baf3가 사용되었다.

시험 화합물들에 의한 증식 억제를 측정하기 위하여 루시페라제를 기본으로 하는 셀타이터글로(CellTiterGlo) 시약(프로메가)를 사용하였다. 페니실린/스트렙토마이신, 10% FBS 및 MV4-11 세포와 Baf3 세포에 대해 각각 1ng/ml GM-CSF 또는 1ng/ml IL-3을 함유하는 RPMI 배지 100ul에 웰당 10,000개 세포를 평판 배양하였다.

화합물 희석용액 또는 0.1% DMSO (비히클 대조군)을 세포에 가한 후 표준 세포배양 조건(37 ℃, 5% CO₂)에서 72시간 배양하였다. 세포 총성장은 제0일 세포수를 제3일(72시간 성장 및/또는 화합물 처리) 세포 총수와 비교하여 얻은 발광계수(relative light units, RLU)에 있어서의 차이값으로서 정량하였다. 성장의 100% 억제는 제0일 측정값과 동일한 RLU로서 정의된다. 0% 억제는 성장 제3일에 DMSO 비히클 대조군의 RLU 시그널로서 정의된다. 모든 자료값은 삼중시료의 평균이다. 성장 억제의 IC₅₀은 DMSO 비히클 대조군의 제3일 세포 총성장의 50%를 억제하는 화합물 용량을 의미한다. 억제 및 IC₅₀데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다.

MV4-11 세포는 FLT3 내부직렬중복(internal tandem duplication) 돌연변이를 발현하므로 성장을 위하여 FLT3 활성에 전적으로 의존한다. MV4-11 세포에 대한 강력한 활성은 발명의 바람직한 특성이 될 것으로 예상된다. 반면에, Baf3 세포의 경우 사이토킨 IL-3에 의해 증식이 추진되므로 시험 화합물의 비특이적 독성 대조군으로 사용된다. 본 발명의 모든 실시예 화합물은 3uM 투여농도에서 <50% 억제를 나타냄으로써(데이터 미첨부), 이 화합물들이 세포독성을 가지지 않으며 FLT3에 대하여 우수한 선택성을 지닌 것으로 나타났다.

세포-기반 FLT3 수용체 Elisa

FLT3 수용체를 과발현하는 세포는 마이클 하인리히 박사(Oregon Health and Sciences University)로부터 입수하였다. Baf3 모체 세포(사이토킨 IL-3에 의존하여 성장하는 쥐과 B 세포 림프종 세포주)에 야생형 FLT3를 안정적으로 형질감염시켜 Baf3 FLT3 세포주를 만들었다. IL-3 부재 및 FLT3 리간드 존재 하에 성장하는 기능을 기준으로 세포를 선별하였다.

Baf3 세포를 10% FBS, 페니실린/스트렙토마이신 및 10ng/ml FLT 리간드를 함유하는 RPMI 1640 배지에 37 ℃, 5% CO₂조건하에서 유지하였다. 야생형 FLT3 수용체 활성 및 인산화의 직접적 억제를 측정하기 위하여 다른 RTK에 대해 개발된 것과 유사한 샌드위치 Elisa 방법이 개발되었다. 화합물 또는 DMSO 비히클로 1 시간 처리하기에 앞서, Baf3FLT3 세포 (1x10⁶/mL) 200μL를 0.5% 혈청 및 0.01ng/mL IL-3을 함유하는 RPMI 1640 중에 96웰 배양접시에서 16시간동안 평판배양하였다. 세포들을 100ng/mL의 Flt 리간드(R&D Systems Cat# 308-FK)로 37 ℃에서 10분간 처리하였다. 세포를 침강시켜 세척한 후 포스파타아제(Sigma Cat# P2850) 및 프로테아제 억제제(Sigma Cat #P8340)를 보충한 100ul 용해 완충액(50 mM Hepes, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 10 mM NaF, 1 mM EDTA, 1.5 mM MgCl₂, 10 mM Na피로포스페이트)로 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 1000xg로 5분간 원심분리하였다. 세포 용해물을 50ng/웰의 항-FLT3 항체(Santa Cruz Cat# sc-480)로 코팅되고 씨블록(SeaBlock) 시약(Pierce Cat#37527)으로 차폐시킨 화이트 월 96웰 마이크로타이터(white wall 96 well microtiter, Costar #9018) 배양접시에 옮겼다. 용해물을 4℃에서 2시간 배양하였다. 배양접시를 200ul/웰의 PBS/0.1% 트리톤-X-100 으로 3회 세척하였다. 배양접시를 1:8000으로 희석된 HRP-접합된 항-포스포타이로신 항체(Clone 4G10, Upstate Biotechnology Cat#16-105)와 함께 실온에서 1시간 배양하였다. 배양접시를 200ul/웰의 PBS/0.1% 트리톤-X-100으로 3회 세척하였다. 수퍼 시그널 피코(Super Signal Pico) 시약(Pierce Cat#37070)에 의한 신호 검출은 버트홀드 마이크로플레이트 루미노미터(Berthold microplate luminometer)를 사용하여 제조원 지시에 따라 실시하였다. 모든 자료값은 삼중시료의 평균이다. 0.1% DMSO 대조군 존재하의 Flt 리간드에 의해 자극된 FLT3 인산화의 총 상대 광단위(RLU)를 0% 억제로 정의하고 기초 상태의 용해물 총 RLU를 100% 억제로 정의하였다. 억제 및 IC₅₀데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다.

생물학적 과정 참조

1. Drexler HG. The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook. Academic Pres: San Diego, CA, 2000.

2. Quentmeier H, Reinhardt J, Zaborski M, Drexler HG. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia cell lines. Leukemia. 2003 Jan;17:120-124.

3. Sadick, MD, Sliwkowski, MX, Nuijens, A, Bald, L, Chiang, N, Lofgren, JA, Wong WLT. Analysis of Heregulin-Induced ErbB2 Phosphorylation with a High-Throughput Kinase Receptor Activation Enzyme-Linked Immunsorbent Assay, Analytical Biochemistry. 1996; 235:207-214.

4. Baumann CA, Zeng L, Donatelli RR, Maroney AC. Development of a quantitative, high-throughput cell-based enzyme-linked immunosorbent assay for detection of colony-stimulating factor-1 receptor tyrosine kinase inhibitors. J Biochem Biophys Methods. 2004; 60:69-79.

생물학적 데이터

FLT3의 생물학적 데이터

본 발명의 대표적인 화합물들의 활성은 하기의 도표들에 나타내었다. 모든 활성은 μM 단위이고 하기와 같은 오차범위를 지닌다: FLT3 키나아제: ±10%; MV4-11 및 Baf3-FLT3: ±20%.

치료/예방 방법

본 발명의 다른 면에서, 본 발명의 화합물은 세포 또는 대상에서 Flt3 활성을 포함하는 타이로신 키나아제 활성을 억제하거나, Flt3 활성을 포함하는 키나아제 활성을 줄이거나, 대상에서 Flt3 키나아제 활성 또는 발현에 관련된 질환을 치료하기 위하여 이용될 수 있다.

이러한 면의 일구체예에서, 본 발명은 세포와 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 Flt3의 키나아제 활성을 줄이거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상으로 화학식 Ｉ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 대상에서 Flt3의 키나아제 활성을 줄이거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 세포와 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 세포 증식을 억제하는 방법을 더 제공한다.

세포 또는 대상에서 Flt3의 키나아제 활성은 예를 들어 본 명세서에 기재된 FLT3 키나아제 에세와 같이 당업계에 주지된 방법에 의해 결정할 수 있다.

본 명세서에서 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 명세서에서 용어 "접촉"은 세포에 의해 화합물이 섭취되는 것과 같은 방식으로 화합물이 세포에 첨가되는 것을 의미한다.

이러한 측면의 다른 구체예에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 또는 Flt3 관련 질환이 전개될 위험성이 있는 (또는 감수성인) 대상을 예방적 및 치료적으로 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 세포 증식 질환이나, Flt3 관련 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 예방적 제제의 투여는 세포 증식 질환이나, Flt3 관련 질환의 징후 특징이 나타나기 전에 수행하여 질병 또는 질환을 예방하거나 선택적으로 그것의 진행을 지연시킬 수 있다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 세포 증식 질환이나, Flt3 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 치료적 제제의 투여는 세포 증식 질환이나, Flt3 관련 질환의 징후 특징이 나타남과 동시에 수행하여 상기 치료적 제제가 세포 증식 질환이나 Flt3 관련 질환을 보상하기 위한 요법으로서 작용하도록 한다.

용어 "예방적으로 유효한 양"은 대상에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 질환의 개시를 억제하거나 지연시키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

본 명세서에서 용어 "치료적으로 유효한 양"은 대상에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 생물학적 또는 의학적 반응 (치료될 질병 또는 질환의 증상 경감을 포함한다)을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료적 및 예방적으로 유효한 복용량을 결정하는 방법은 공지되어 있다.

본 명세서에서, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 제품은 물론, 특정 성분들이 특정 양으로 포함된 배합물로부터 직간접적으로 유래된 모든 제품을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "FLT3 관련 질환" 또는 "FLT3 수용체 관련 질환" 또는 "FLT3 수용체 타이로신 키나아제 관련 질환"은 예를 들어 FLT3의 과활성 (overactivity)과 같이 FLT3 활성과 연관되거나 이를 포함하는 질병, 및 이들 질병에 수반되는 증상을 포함한다. 용어 "FLT3의 과활성"은 1) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에서의 FLT3 발현; 2) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에 의한 FLT3 발현; 3) 불필요한 세포 증식을 유발시키는 증가된 FLT3 발현; 4) FLT3의 구조적(constitutive) 활성화를 유발시키는 돌연변이 중 어느 하나를 의미한다. "FLT3 관련 질환"은 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 지나친 자극에 기인한 질환, 또는 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 비정상적으로 높은 활성에 기인한 질환을 포함한다. FLT3의 과활성이 하기 열거된 세포 증식성 질환, 신생물 질환 및 암을 포함하는 다수의 질병 발생에 연관되어 있다는 사실이 공지되어 있다.

용어 "세포 증식성 질환"은 다세포 유기체에서 세포들의 하나 이상의 부분집합(subset)의 불필요한 세포 증식으로 인해 다세포 유기체에 해악 (즉, 불쾌감 또는 감소된 기대수명)을 끼치는 것을 의미한다. 세포 증식성 질환은 다른 타입의 동물 및 인간에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 "세포 증식성 질환"은 신생물 질환 및 다른 세포 증식성 질환을 포함한다.

본 명세서에서 "신생물 질환"은 비정상적이거나 조절되지 않은 세포 성장으로 인한 종양을 의미한다. 신생물 질환은 조혈 질환, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 전악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환; 암, 예를 들어 신경교종, 폐암, 유방암, 직장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 및 혈액암, 예를 들어, 골수이형성, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 혈액암은, 예를 들어, 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD) 및 다발성 골수종(MM)을 포함한다.

다른 세포 증식 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증 (Libby P, 2003, "Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art", Am J Cardiol 91(3A):3A-6A) 이식-유도 혈관병증(Helisch A, Schaper W. 2003, Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation, 10(l):83-97), 황반변성 (Holz FG et al., 2004, "Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease", Am J Ophthalmol. 137(3):504-10), 신생혈관내막 과다형성 및 재협착 (Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5(ll):2221-32), 폐 섬유증 (Thannickal VJ et al., 2003, "Idiopathic pulmonary fibrosis: emerging concepts on pharmacotherapy, Expert Opin Pharmacother. 5(8): 1671-86), 사구체신염 (Cybulsky AV, 2000, "Growth factor pathways in proliferative glomerulonephritis", Curr Opin Nephrol Hypertens" 9(3):217-23), 사구체경화증 (Hams RC et al, 1999, "Molecular basis of injury and progression in focal glomerulosclerosis" Nephron 82(4):289-99), 신이형성증 및 신장 섬유증 (Woolf AS et al., 2004, "Evolving concepts in human renal dysplasia", J Am Soc Neρhrol.l5(4):998-1007), 당뇨 신장병증 (Grant MB et al., 2004, "The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy", Expert Opin Investig Drugs 13(10): 1275-93) 및 류마티스 관절염 (Sweeney SE, Firestein GS, 2004, Rheumatoid arthritis: regulation of synovial inflammation, Int J Biochem Cell Biol. 36(3):372-8)를 포함하나, 이에 한정적이지 않다.

이러한 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은 대상에서 세포 증식 질환이나 Flt3와 관련된 질환의 개시를 억제하거나 이를 치료하기 위한 조합요법을 포함한다. 조합요법은 대상에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것과 하나 이상의 다른 항-세포 증식 치료법, 즉, 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역 요법을 포함한다.

본 발명의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 이용된 바와 같이, 화학요법은 화학요법제를 포함하는 치료법을 언급한다. 다양한 화학요법제가 본 명세서에 개시된 조합 치료에서 이용될 수 있다. 예시될 수 있는 화학요법제는 백금 화합물(즉, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴); 탁산 화합물(즉, 파클리탁셀, 도세탁솔); 캄포토테신 화합물(이리노테칸, 토포테칸); 빈카 알칼로이드(즉, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈); 항-종양 뉴클레오시드 유도체(즉, 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 카페시타빈); 알킬화제(즉, 사이클로포스파미드, 카르머스틴, 로머스틴, 티오테파); 에피포도필로톡신/포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드); 아로마타제 억제제(즉, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄); 항-에스트로겐 화합물(즉, 타목시펜, 풀베스트란트), 항엽산염(즉, 프레메트렉스드 디소듐); 메틸화 억제제(즉, 아자시티딘); 생물학적 제제(즉, 젬투자마브, 세툭시마브, 리툭시마브, 페르투주마브, 트라스투주마브, 베바시주마브, 에를로티니브); 항생제/안트라사이클린(즉, 이다루비신, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신); 대사길항물질(즉, 아미노프테린, 클로파라빈, 사이토신 아라비노시드, 메토트렉세이트); 투불린-결합제(즉, 콤브레타스타틴, 콜키신, 노코다졸); 토포아이소머라제 억제제(즉, 캄프토테신)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 유용한 약제는 수용된 화학요법제에 내성을 갖는 종양 세포에 화학적 감수성을 부여하고 약물-민감성 악성종양에서 이들 화합물의 효능을 증가시키는데 항신생물 제제와 함께 유용한 것으로 밝혀진 칼슘 길항물질 베라파밀을 포함한다 (Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. 1985 Dec;6(6):449-67). 또한, 아직 화학요법제로서 출시되지 않은 것도 본 발명에 따른 화합물과 배합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "방사선 요법"은 방사선 치료가 필요한 대상을 방사선에 노출시키는 것을 의미한다. 이러한 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 적당한 방사선 요법 계획은 방사선 요법이 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 사용되는 임상적 치료에서 이미 사용되는 것과 유사할 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "유전자 요법"은 종양 전개에 포함된 특정 유전자를 표적으로 하는 요법을 의미한다. 가능한 유전자 요법 전략의 예로는 결함을 갖는 암-억제성 유전자의 복원, 성장인자 및 그의 수용체를 암호화하는 유전자에 상응하는 안티센스 DNA에 의한 세포 형질도입 또는 형질감염, 리보자임, RNA 디코이, 안티센스 메신저 RNA 및 작은 간섭 RNA (siRNA) 분자와 같은 RNA에 기초한 전략, 및 소위 '자살 유전자' 전략을 들 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "면역 요법"은 종양 전개에 포함된 특정 단백질에 특이적인 항체를 통해 당해 단백질을 표적으로 하는 요법을 의미한다. 예를 들어, 혈관내피성장인자에 대한 모노클론항체가 암을 치료하는데 사용되어 왔다.

본 발명의 화합물에 추가하여 제2 약제학적 조성물이 이용되는 경우, 두 약제학적 조성물은 동시에(즉, 분리된 조성물 또는 단위형 조성물로서), 대략 같은 시간에 임의 순서로 순차적으로, 또는 별개의 복용 계획에 따라 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 두 화합물은 유리하거나 상승적인 효과가 달성되기에 충분한 기간, 양, 방식으로 투여될 것이다. 각각의 조합 성분에 대한 추가적인 화학요법제(들)에 대한 투여의 바람직한 방법 및 순서, 각각의 복용량 및 복용법은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 특정 화학요법제, 투여경로, 치료될 특정 종양 및 치료될 특정 숙주에 따라 달라질 수 있다.

당업자들이 이해하고 있는 바와 같이, 추가적인 화학요법제(들)의 적당한 복용량은 이들이 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 투여되는 경우 임상 요법에서 이미 적용되고 있는 것과 비슷하거나 더 적을 것이다.

당업자는 본 명세서에 개시된 정보에 따라 통상의 방법을 사용하여 투여의 최적 방법 및 순서, 복용량 및 복용법을 용이하게 결정할 수 있다.

예시적으로, 백금 화합물은 1 내지 500 mg/㎡ (표면적, body surface area), 예를 들어, 50 내지 400 mg/㎡의 복용량으로, 특히 시스플라틴의 경우 치료 과정당 약 75 mg/㎡, 카보플라틴의 경우 약 300 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다. 시스플라틴은 경구섭취되지 않기 때문에 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내 주사로 전달되어야만 한다.

예시적으로, 탁산 화합물은 50 내지 400 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 75 내지 250 mg/㎡의 복용량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 치료 과정당 약 175 내지 250 mg/㎡, 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 캄프토테신 화합물은 0.1 내지 400 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 1 내지 300 mg/㎡의 복용량으로, 특히 이리노테칸의 경우 치료 과정당 약 100 내지 350 mg/㎡, 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 빈카 알칼로이드는 2 내지 30 mg/㎡ (body surface area)의 복용량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 치료 과정당 약 3 내지 12 mg/㎡, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡, 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 항-종양 뉴클레오시드 유도체는 200 내지 2500 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 700 내지 1500 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다. 5-플루오로우라실(5-FU)은 통상 200 내지 500 mg/㎡ (바람직하게는 3 내지 15 mg/kg/day)의 복용량으로 정맥주사를 통해 투여된다. 젬시타빈은 치료 과정당 약 800 내지 1200 mg/㎡, 카페시타빈은 약 1000 내지 2500 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 알킬화제는 100 내지 500 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 120 내지 200 mg/㎡의 복용량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우 치료 과정당 약 100 내지 500 mg/㎡, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg (체중), 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/㎡, 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 포도필로톡신 유도체는 30 내지 300 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 50 내지 250 mg/㎡의 복용량으로, 특히 에토포시드의 경우 치료 과정당 약 35 내지 100 mg/㎡, 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 안트라사이클린 유도체는 10 내지 75 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 15 내지 60 mg/㎡의 복용량으로, 특히 독소루비신의 경우 치료 과정당 약 40 내지 75 mg/㎡, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/㎡, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 항-에스트로겐 화합물은 특정 제제 및 치료되어야할 증상에 따라 매일 약 1 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 투여된다. 타목시펜은 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 요법을 지속적으로 수행한다. 토레미펜은 1일 1회 약 60 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 요법을 지속적으로 수행한다. 아나스트로졸은 1일 1회 약 1 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 드롤록시펜은 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 랄록시펜은 1일 1회 약 60 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 엑세메스탄은 1일 1회 약 25 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다.

예시적으로, 생물학적 제제는 약 1 내지 5 mg/㎡ (body surface area)의 복용량으로, 또는 상이한 경우 당업계에 공지된 바에 따라 유리하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 트라스투주마브는 치료 과정당 1 내지 5 mg/㎡, 특히 2 내지 4 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

복용량은 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.

본 발명의 화합물은 대상에게 전신투여, 예를 들어 정맥투여, 경구투여, 피하투여, 근육투여, 피내투여, 또는 비경구투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대상에게 국소투여될 수 있다. 국소 전달 시스템의 제한되지 않은 예로서 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관강내 페이빙을 포함하는 관강내 의료 기기의 사용을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 표적 부위에서 화합물의 높은 국소 농도를 달성하기 위해 표적제(targeting agent)와 함께 대상에 투여할 수 있다. 또한, 몇시간 내지 몇주에 걸친 기간 중에 표적 조직과 약물 또는 제제를 접촉시키기 위한 목적으로 본 발명의 화합물을 빠른-방출형 제제 또는 서방성 제제로 제형화할 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 개개 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 500 mg 범위로 포함할 수 있으며, 선택된 투여 방법에 적합한 어떤 형태로도 제형화할 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에 투여되는 경우 역반응, 알러지성 반응 또는 기타 의도되지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 구성물 또는 조성물로서 적합한 것을 의미한다. 본 발명은 수의학적 사용도 동등하게 포함하며, "약제학적으로 허용되는" 제제는 임상적 및/또는 수의학적 사용을 위한 제제를 포함한다.

담체는 필수적이고 불활성인 약제학적 부형제로서 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅제를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제 (각각은 즉시 방출형, 조절 방출형 및 서방형 제제를 포함한다), 그래뉼제 및 산제과 같은 고체 제제, 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 제제를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 느린 방출을 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 서방성 담체 (통상, 중합체성 담체)와 본 발명의 화합물을 포함한다.

서방성 생분해성 담체는 당업계에 주지되어 있다. 이들은 그 안에 활성 화합물(들)을 포획하는 입자를 형성하고 적당한 환경(즉, 수성, 산성, 염기성 등)하에 천천히 분해/용해될 수 있음으로 인해, 체액 중에서 분해/용해되어 활성 화합물(들)을 방출하는 물질이다. 입자는 바람직하게는 나노입자(즉, 약 1 내지 500 nm 직경, 바람직하게는 약 50 내지 200 nm 직경, 가장 바람직하게는 약 100 nm 직경 범위)이다.

본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 활성 성분으로서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 통상의 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 잘 혼합되며, 여기서 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구, 이를 테면 근육내 투여를 위해 바람직한 제조의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 제조함에 있어서, 경구 투여형의 경우, 모든 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가물에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 발색제 등이 포함되고; 산제, 캡슐제, 캐플릿, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가물에는 전분, 슈거, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 투여의 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위형을 대표하는데, 이 경우 자명하게 고체 약제학적 담체가 사용된다. 필요한 경우, 표준 기술에 의해 정제를 당의정 또는 장용제로 만들 수 있다. 비경구 제제의 경우, 담체는 통상 멸균수를 포함하나, 예를 들어 용해도 개선 또는 보존을 위한 목적으로 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 현탁액도 제조할 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용된다. 서방성 제제를 제조하기 위해서는, 대표적으로 고분자 담체와 같은 서방성 담체와 본 발명의 화합물을 먼저 유기용매에 녹이거나 분산시킨다. 유기 용액을 수용액에 가하여 수중유형 에멀젼을 얻는다. 바람직하게는 수용액에 계면활성제가 포함된다. 이어서, 수중유형 에멀젼으로부터 유기용매를 증발시켜 서방성 담체 및 본 발명의 화합물을 함유하는 입자들의 콜로이드성 현탁액을 얻는다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 스푼 등의 투여단위당 상기의 유효 용량을 전달하기 위한 양의 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 좌제, 스푼 등의 투여단위당 1일 약 0.01 - 200 mg/kg(체중) 을 함유한다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일 약 0.03 - 약 100 mg/kg(체중)이고, 가장 바람직하게는, 1일 약 0.05 - 약 10 mg/kg(체중)이다. 화합물은 1일 1 - 5회의 처방으로 투여할 수 있다. 그러나 용량은 환자의 필요, 치료하고자 하는 증상의 중증도 및 사용하는 화합물에 따라 변경될 수 있다. 매일 투여 또는 간헐적 투여를 사용할 수 있다.

바람직하게는 상기 조성물들은 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 분무제, 드롭제, 앰풀(ampoules), 자동 주입기(auto-injector device), 또는 좌제와 같은 단위 투약형으로서; 경구 장관외(oral parentaral), 비강내, 설하, 직장내 투여, 또는 흡입 또는 취입 투여를 위한 것이다. 다른 형태로서, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다; 예를 들어, 활성 화합물의 데카노산염과 같은 불용성 염이 근육 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하기 위해 채용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 통상의 정제 성분인 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 솔비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 약제학적 담체 및 물과 같은 약제학적 희석제와 주 활성 성분을 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 만든다. 이러한 예비제형 조성물의 균질성은, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물을 정제, 환제, 캡슐제 등의 동등한 효능을 지닌 투여형으로 쉽게 분할할 수 있음을 의미한다. 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상기의 단위 투여형으로 분할된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 조성되어 지속적 작용의 이점을 지닌 투여형으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 구성요소를 포함하여, 후자가 전자의 외피를 이룰 수 있다. 위장 내에서의 붕해를 방지하고 내부 구성요소가 원형대로 십이지장에 도달하게 하거나 방출을 지연시키는 역할을 하는 장용층으로 두 구성요소를 구분할 수 있다. 장용층 또는 코팅에는 쉘락(shellac), 아세틸 알콜 및 셀룰로오즈 아세테이트 등의 여러 가지 고분자산을 포함하는 다양한 물질들이 사용될 수 있다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 경구 투여 또는 주사를 위해 도입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적당히 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클로 향미된 에멀젼을 들 수 있다. 수성 현탁액에 사용하기에 적당한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 적당히 향미된 현탁제 또는 분산제 중의 액체 형태도 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오즈 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여에는 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 정맥 투여가 요구되는 경우에는 일반적으로 적당한 보존제를 포함하는 등장성 제제가 사용된다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 단일의 1일 용량으로 투여되거나, 총 1일 용량이 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여되는 것이 유리하다. 본 발명의 화합물은 적당한 비내 비히클의 국소 사용 또는 당업자에게 주지된 경피 피부 패치제를 통해 비내 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해서는 간헐적이지 않고 지속적인 용법의 용량 투여가 이루어져야 할 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우 활성 약물 구성요소가 에탄올, 글리세롤, 물 등의 경구, 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 필요한 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 슈거, 예를 들어, 글루코오즈 또는 베타-락토오즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 하루 용량은 성인의 경우 하루 1 내지 5000 mg으로 광범위하다. 경구투여되는 경우, 조성물은 치료될 환자의 증상에 따라 조절된 활성 성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램을 포함하는 정제 형태로 바람직하게 제공된다. 약물의 유효량은 대개 하루 약 0.01 내지 약 200 mg/kg(체중)의 용량 수준으로 공급된다. 특히, 하루 약 0.03 내지 약 15 mg/kg(체중)의 범위, 좀더 특히 하루 약 0.05 내지 약 10 mg/kg(체중)의 범위가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 하루 4회 이하 또는 그 이상의 횟수로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 하루 1 또는 2회 투여된다.

투여의 최적 용량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있으며, 사용될 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진행 정도에 따라 변화할 수 있다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간과 같이 치료되어야 할 특정 환자와 관련된 요소가 용량을 조절하는데 고려되어야 할 것이다.

본 발명의 화합물은 소 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대 단층 소포 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포좀 전달 시스템 형태로도 투여될 수 있다. 리포좀은 양친매성(amphipathic) 지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 카디오리핀, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판, 및 스테아릴아민, 중성 리피드, 예를 들어, 트리글리세리드, 및 그의 배합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 지질로부터 형성할 수 있다. 이들은 콜레스테롤을 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다.

본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관강내 페이빙을 포함하는 전달 기구를 사용할 수 있다. 이러한 기구를 사용하는 전달 시스템으로서 투여자에 의해 조절된 속도로 화합물을 전달하는 국소 주입 카테터를 들 수 있다.

본 발명은 관강내 의료 기구, 바람직하게는 스텐트와 치료 용량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약물 전달 기구를 제공한다.

용어 "스텐트"는 카테터에 의해 전달될 수 있는 모든 기구를 의미한다. 스텐트는 통상 외과적 외상으로 인한 혈관 조직의 불필요한 내적 성장과 같은 물리적 이형으로 인한 혈관 폐쇄를 방지하기 위하여 사용된다. 이는 종종 도관강 내에 남겨져 폐색을 구제하기에 적합한 튜브형의 확장된 격자-타입 구조를 가진다. 스텐트는 관강 벽-접촉 표면 및 관강-노출된 표면을 가진다. 관강-벽 접촉 표면은 튜브의 외부 표면이고, 관강-노출된 표면은 튜브의 내부 표면이다. 스텐트는 중합체, 금속, 또는 중합체 및 금속 재질일 수 있고, 임의로 생분해성일 수 있다.

일반적으로, 스텐트는 비-확장 형태로 관강에 삽입되며, 그 다음 자동으로 혹은 인시츄(in situ) 두번째 기구의 도움으로 확장된다. 확장의 전형적인 방법은 협착된 혈관 또는 신체 통로내에서 부풀려져 혈관의 벽 성분과 관련된 방해물을 전단하거나 붕괴하고 확대된 관내강을 얻도록 하는 카테터-마운트된 풍선혈관형성술을 이용하여 수행할 수 있다. U.S. 6,776,796 (Falotico et al.)에 개시된 바와 같은 자기-확대 스텐트가 또한 이용될 수 있다. 스텐트와 염증 및 증식을 예방할 수 있는 약물, 제제 또는 화합물의 조합은 혈관형성수술-후 재발협착증의 가장 효과적인 치료를 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물을 다수의 방법으로 몇 가지 생체적합성 물질을 사용하여 스텐트 내로 도입하거나 부착시킬 수 있다. 한가지 예시적 구체예에서, 화합물을 중합체성 매트릭스, 예를 들어 중합체 폴리피롤 내로 직접 도입한 다음, 스텐트의 외부 표면을 코팅한다. 화합물은 중합체를 통한 확산에 의해 매트릭스로부터 용출된다. 스텐트 및 스텐트상의 약물 코팅법은 당분야에 구체적으로 공지되어 있다. 다른 예시적 구체예에서는 스텐트를 화합물, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 및 폴리부틸메타크릴레이트 용액을 포함하는 염기 층으로 먼저 코팅한다. 그 다음, 폴리부틸메타크릴레이트 만을 포함하는 외부 층으로 스텐트를 코팅한다. 외부 층은 확산 장벽으로 작용하여 화합물이 너무 일찍 용출되어 주변 조직으로 들어가는 것을 막아준다. 외부 층 또는 탑코팅(topcoat)의 두께에 의해 화합물이 매트릭스로부터 용출되는 속도가 결정된다. 스텐트 및 코팅 방법은 문헌(WO9632907, US 2002/0016625 및 본 명세서에 개시된 문헌)에 자세히 개시되어 있다.

본 발명의 화합물의 용액 및 생체적합성 물질/중합체는 다양한 방법으로 스텐트에 또는 스텐트 위에 도입될 수 있다. 예를 들어, 용액은 스텐트 위에 스프레이되거나, 스텐트가 용액에 침지될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 용액이 스텐트 위에 스프레이된 다음 건조된다. 또다른 바람직한 구체예에서, 용액은 하나의 극성으로 전기적으로 하전될 수 있으며, 스텐트는 전기적으로 반대의 극성으로 바꿀 수 있다. 이러한 방식에서, 용액과 스텐트는 서로 인력이 작용할 것이다. 이러한 형식의 스프레이 과정을 이용하면, 낭비물을 줄일 수 있고, 더욱 조절된 코팅 두께를 수득할 수 있다. 화합물은 바람직하게 하나의 조직과 접촉하는 스텐트의 외부 표면에만 부착된다. 그러나 몇몇 화합물의 경우에, 전체 스텐트는 코팅될 수 있다. 스텐트에 적용되는 화합물과 약물의 방출을 조절하는 폴리머 코팅의 용량의 조합은 약물의 효율성에 있어서 중요하다. 화합물은 바람직하게 적어도 3일 최대 약 6개월 이상, 바람직하게 7일 내지 30일 동안 스텐트에 남아있다.

일부의 비-침식성 생체적합성 폴리머가 본 발명의 화합물과 연결되어 이용될 수 있다. 다른 폴리머가 다른 스텐트에 이용될 수 있다는 것이 중요하다. 예를 들어, 상기-개시된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 및 폴리부틸메타크릴레이트 매트릭스는 스테인리스 스틸 스텐트와 잘 작동한다. 다른 폴리머가 다른 물질에서 형성된 스텐트와 더욱 효율적으로 이용될 수 있으며, 이는 초탄성 특성을 보유하는 물질, 이를 테면, 니켈 및 티타늄의 합금을 포함한다.

체관강으로 스텐트를 도입하는 방법은 공지이며, 본 발명의 화합물-코팅된 스텐트는 바람직하게 카테터를 이용하여 도입된다. 본 분야의 숙련자에게 이해되는 바와 같이, 방법은 스텐트 이식의 위치에 기초하여 약간 변화될 것이다. 관상 스텐트 이식을 위하여, 스텐트를 포함하는 풍선 카테터는 관상 동맥으로 삽입되고, 스텐트는 원하는 부위에 위치된다. 풍선은 스텐트를 넓히기 위하여 팽창한다. 스텐트가 넓혀짐에 따라, 스텐트는 관강 벽에 접촉한다. 스텐트가 자리잡으면, 풍선은 수축 및 제거된다. 스텐트는 관강-접촉 표면과 함께 남아있으며, 관강 벽 표면과 직접 접촉하는 화합물을 포함한다. 스텐트 이식은 필요한 대로 항응고 요법으로 달성될 수 있다.

본 발명의 스텐트에서 이용하기 위한 화합물의 전달을 위한 최적의 조건은 이용된 다른 국소 전달 시스템, 뿐 아니라 이용된 화합물의 특성과 농도에 따라 다양할 것이다. 최적화될 수 있는 조건은 예를 들어, 화합물의 농도, 전달 부피, 전달 속도, 혈관벽의 침투 깊이, 인접 팽창 압력, 천공량과 크기 및 약물전달 풍선 카테터의 적합도를 포함한다. 조건은 예를 들어, 평활근 세포의 증식 능력에 의하여 또는 혈관저항 또는 관강 직경에서 변화에 의하여 측정된 바, 재협착에 의한 유의적인 동맥 차단이 발생하지 않도록 하기 위하여 손상 부위에서 평활근 세포 증식이 억제되도록 최적화될 수 있다. 최적의 조건은 루틴한 컴퓨터 방법을 이용하여 동물 모델 연구에서의 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물을 투여하기 위한 또다른 선택적 방법은 화합물을 원하는 활동 부위에, 예를 들어, 혈관 내피 세포, 또는 종양 세포에 콘쥬게이트를 유도하는 표적제에 컨쥬게이팅하는 것이다. 항체 및 비-항체 표적제 둘다가 이용될 수 있다. 표적제 및 그것의 상응하는 결합 파트너 사이의 특이한 상호작용 때문에, 본 발명의 화합물은 표적 부위에 또는 그 근처에 높은 국소 농도로 투여될 수 있으며, 이에 따라 표적 부위의 질환을 더욱 효율적으로 치료한다.

항체 표적제는 종양 세포, 종양 혈관 구조 또는 종양 기질의 표적화가능하거나 접근가능한 성분에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 종양 세포, 종양 혈관 구조 또는 종양 기질의 "표적화가능하거나 접근가능한 성분"은 바람직하게, 표면-발현, 표면-접근가능하거나 표면-국소 성분이다. 항체 표적제는 또한 괴저 종양 세포에서 방출되는 세포내 성분에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 바람직하게 그러한 항체는 투과가능하게 유도될 수 있는 세포에서, 또는 실질적으로 모든 신생 및 정상 세포의 유령 세포에 존재하는 불용성 세포내 항원(들)에 결합하는 단일클론 항체 또는, 이의 항원-결합 단편이나, 포유동물의 정상의 살아있는 세포의 외부에 접근가능하거나 존재하지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같은 용어 "항체"는 임의의 면역상의 결합 제제, 이를 테면 IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, 일가 단편, 이를 테면, Fab', Fab, Dab 뿐 아니라 공학적(engineered) 항체, 이를 테면 재조합 항체, 인간화 항체, 양특이성 항체 등을 언급한다. 항체는 단일클론이 바람직하나, 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 본 분야에 공지된 매우 넓은 범위의 항체가 존재하며, 이는 사실상 임의의 고형 종양 형태의 세포 표면에 면역 특이성을 갖는다(참조, Summary Table on monoclonal antibodies for solid tumors in 미국 특허 번호 5,855,866 to Thorpe et al). 종양에 대한 항체를 생산하고 분리하는 방법은 본 분야의 숙련자에게 공지이다(참조, 미국 특허 번호 5,855,866 to Thorpe et al., 및 미국 특허 번호 6,34,2219 to Thorpe et al.).

항체에 치료적 부분을 컨쥬게이팅하는 기술은 공지이다 (참조 예, Anion et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243- 56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents hi Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)). 본 발명의 화합물을 비-항체 표적제에 부착하기 위한 유사 기술 또한 적용될 수 있다. 본 분야의 숙련자는 비-항체 표적제, 이를 테면, 소분자, 올리고펩티드, 다당류 또는 다른 다중음이온성 화합물과 콘쥬게이트를 형성하는 방법을 인지하거나 결정할 수 있을 것이다.

혈액에서 알맞게 안정한 임의의 연결 부분이 본 발명의 화합물을 표적제에 연결하는 데 이용될 수 있을 지라도, 생물학적-방출가능한 결합 및/또는 선택적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커가 바람직하다. "생물학적-방출가능한 결합" 및 "선택적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커"는 순환에서 알맞은 안정성을 가지나, 특정 조건 하, 예를 들어, 특정 환경에서, 또는 특정 제제와의 접촉하에서만 또는 바람직하게 방출, 절단 또는 가수분해가능하다. 그러한 결합은 예를 들어, 이황화과 삼황화 결합 및 미국 특허 제5,474,765호 및 제5,762,918호에 개시된 바와 같은 산-불안정한 결합 및 미국 특허 제5,474,765 및 5,762,918호에 개시된 바와 같은 펩티드 결합, 에스테르, 아미드, 포스포디에스테르 및 글리코시드를 포함하는 효소-민감성 결합을 포함한다. 그러한 선택적-방출 디자인 특성은 의도된 표적 부위에서 콘쥬게이트로부터 화합물의 지속된 방출을 촉진한다.

본 발명은 표적제에 콘쥬게이트된 본 발명의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 표적제에 콘쥬게이트된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여 Flt3 관련 질환, 특히 종양을 치료하는 방법을 제공한다.

단백질, 이를 테면 항체 또는 성장 인자 또는 다당류가 표적제로 이용될 때, 그것들은 바람직하게 주사가능한 조성물의 형태로 투여된다. 주사가능한 항체 용액은 2분 내지 약 45분, 바람직하게는 10분 내지 20분에 걸쳐 정맥, 동맥 또는 척수로 투여될 것이다. 특정 경우에, 피내 및 관강내 투여가 피부의 특정 영역 및/또는 특히 체관강에 근접한 영역에 제한된 종양에서 바람직하다. 또한, 수막강내 투여는 뇌에 위치한 종양에 이용될 수 있다.

표적제에 콘쥬게이트된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 개개인, 질병 타입, 질병 상태, 투여 방법 및 다른 임상 변수에 의존한다. 유효량은 동물 모델에서의 데이터를 이용하여 용이하게 결정가능하다. 고형 종양을 갖는 실험 동물은 종종 임상적 환경에 옮기기 전에 적절한 치료적 투여량을 최적화하기 위하여 이용된다. 그러한 모델은 효율적인 항-암 전략을 예측하는 데 매우 믿을만하다고 알려져 있다. 예를 들어, 고형 종양을 갖는 마우스는 전-임상 테스트에서 최소의 독성으로 효율적인 항-종양 효과를 제공하는 치료적 제제의 작동 범위를 결정하기 위하여 광범위하게 이용된다.

설명의 목적을 위하여 제공된 실시예와 함께 상기 상세한 설명이 본 발명의 원리를 지시하나, 본 발명의 실시예가 하기 청구범위 및 그의 균등 범위 내에서 통상의 변형, 적용 및/또는 변형 모두를 포함한다고 이해될 것이다.

Claims

화학식 I 및 화학식 II, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물:

상기 식에서,

q는 0, 1 또는 2이고;

p는 0 또는 1이며;

Q는 NH, N(알킬), O 또는 직접결합이고;

X는 N 또는 CH이며;

Z는 NH, N(알킬) 또는 CH₂이고;

B는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 9- 내지 10-원 벤조-융합 헤테로아릴이며;

R₁은

이고;

여기에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

R_a는 수소, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)C0R_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wS0₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y 또는 -OSO₂NR_wR_x이고;

R_bb는 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C_(1-4)알킬-OH 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;

R_w및 R_x는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 헤테로아르알킬중에서 독립적으로 선택되거나;

R_w및 R_x는 임의로 함께, O, NH, N(알킬), SO₂, SO 및 S중에서 선택된 헤테로 부분을 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 헤테로아릴중에서 선택되고;

R₃은 임의로 존재하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, 하이드록실, 티오, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R₄에 의해 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디논, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 티오알킬 및 -SO₂알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이며;

여기에서,

R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬 및 알킬아미노중에서 독립적으로 선택된다.
제 1 항에 있어서,

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 및 헤테로아르알킬중에서 선택되거나, 임의로 함께,

로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있는 화합물.
제 1 항에 있어서,

q가 1 또는 2이고;

X는 N이며;

B는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제 3 항에 있어서,

Q가 NH, O 또는 직접결합이고;

Z는 NH 또는 CH₂이며;

R₃은 임의로 존재하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, R₄에 의해 임 의로 치환된 사이클로알킬, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 디알킬아미노 및 -SO₂알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체인 화합물.
제 4 항에 있어서,

R₁은

이고;

R_a는 수소, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y 또는 -NR_wSO₂R_x이며;

R₃은 알킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시에테르, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 디알킬아미노 및 -SO₂알킬중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체인 화합물.
제 1 항에 있어서,

q가 1 또는 2이고;

p는 O 또는 1이며;

Q는 NH, O 또는 직접결합이고;

Z는 NH 또는 CH₂이며;

B는 페닐 또는 피리딜이고;

X는 N이며;

R₁은

이고;

여기에서,

R_bb는 수소, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R₃은 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 페녹시 및 디알킬아미노중에서 선택된 하나의 치환체인 화합물.
제 6 항에 있어서,

p가 0이고;

Q는 NH 또는 O이며;

Z는 NH이고;

R_bb는 수소이며;

R₃은 알킬, -O(사이클로알킬), 페녹시 및 디알킬아미노중에서 선택된 하나의 치환체인 화합물.
로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제 9 항에 있어서,

인 화합물.
제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제 1 내지 10 항중 어느 한항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
세포 증식성 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제 1 내지 10 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
세포를 제 1 내지 10 항중 어느 한항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 FLT3의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
세포를 제 1 내지 10 항중 어느 한항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 FLT3의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
제 1 내지 10 항중 어느 한항에 따른 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하여, 대상에서 FLT3의 키나아제 활성을 감소시키는 방법.
제 1 내지 10 항중 어느 한항에 따른 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하여, 대상에서 FLT3의 키나아제 활성을 억제하는 방법.
제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 FLT3 관련 질환을 예방하는 방법.
제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 FLT3 관련 질환을 치료하는 방법.
제 18 항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
제 18 항에 있어서, 유전자요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
제 18 항에 있어서, 면역요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
제 18 항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
제 19 항에 있어서, 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
제 19 항에 있어서, 유전자요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
제 19 항에 있어서, 면역요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
제 19 항에 있어서, 방사선 요법의 적용을 추가로 포함하는 방법.
관강내 의료 장치로부터 제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물을 치료적 유효량으로 방출시킴으로써 전달을 조절하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 방법.
관강내 의료 장치로부터 제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물을 치료적 유효량으로 방출시킴으로써 전달을 조절하는 것을 포함하는, FLT3 관련 질환의 치료 방법.
제 28 항에 있어서, 관강내 의료 장치가 스텐트를 포함하는 방법.
제 29 항에 있어서, 관강내 의료 장치가 스텐트를 포함하는 방법.
표적제에 콘쥬게이트된 유효량의 제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
표적제에 콘쥬게이트된 치료적 유효량의 제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법.
표적제에 콘쥬게이트된 치료적 유효량의 제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 FLT3 관련 질환의 치료 방법.
화학요법제 및 제 1 내지 10 항중 어느 한항의 화합물의 배합물.
화학식 V 또는 V'의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Q는 O인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

상기 식에서,

LG는 이탈기를 포함한다.
화학식 V 또는 V'의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 식 R₃BNCO의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Q는 O이고, Z는 NH인 제 1 항의 화합물의 제조방법:
화학식 X 또는 X'의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Q는 NH 또는 N(알킬)인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

상기 식에서,

LG는 이탈기를 포함한다.
화학식 X 또는 X'의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 식 R₃BNCO의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Q는 NH 또는 N(알킬)이고, Z는 NH인 제 1 항의 화합물의 제조방법:
화학식 XII 또는 XII'의 화합물을 커플링 시약의 존재하에서 하기 식 R₃BZH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Q는 직접결합이고, Z는 NH 또는 N(알킬)인 제 1 항의 화합물의 제조방법:
화학식 XIV 또는 XIV'의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 식 ArB(OR)₂(여기에서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R은 H 또는 알킬임)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, R₁이 R_bb이고, R_bb는 아릴 또는 헤테로아릴인 제 1 항의 화합물의 제조방법:
화학식 XIV 또는 XIV'의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, R₁이 -CHCH(CH₂)_nR_a인 제 1 항의 화합물의 제조방법:
화학식 XIV 또는 XIV'의 화합물

을 팔라듐 촉매 및 구리 촉매의 존재하에서

화학식

의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, R₁이 -CC(CH₂)_nR_a인 제 1 항의 화합물의 제조방법.
제 36 내지 43 항중 어느 한 항의 방법으로 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물.