KR20080017339A

KR20080017339A - 엘에프엠에이유 및 엘디티를 사용하여 암 및 다른 증상또는 질환을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20080017339A
Application number: KR1020077028465A
Authority: KR
Inventors: 융-치 쳉
Original assignee: 예일 유니버시티
Priority date: 2005-06-07
Filing date: 2006-06-05
Publication date: 2008-02-26
Also published as: BRPI0613796A2; NZ563686A; EA016838B1; WO2006133092A1; US20080292687A1; US7879816B2; EP1890537B1; US20110104108A1; CA2609343C; EP1890537A4; CA2609343A1; CN103735560A; IL187553A; JP5149168B2; IL187553A0; KR101298631B1; AU2006255125B2; MX2007015534A; AU2006255125A1; EP1890537A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염을 종양, 암 및 과증식성 질환의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　

또는

기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.

제약 조성물, 항암 화합물, 생물학적 활성 화합물, 컨쥬게이트, 과증식성 질환, 염증성 질환, 바이러스성 및 세균성 감염

Description

엘에프엠에이유 및 엘디티를 사용하여 암 및 다른 증상 또는 질환을 치료하는 방법{methods of treating cancer and other conditions or disease statesusing LFMAU and LDT}

본 발명은 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실우리딘 (LFMAU 또는 클레부딘) 또는 관련 유도체, β-L-2'-데옥시리보푸라노실티미딘 (deoxyribofuranosylthymidine) (L- 데옥시티미딘 (deoxythymidine), LDT, L-dT 또는 텔비부딘 (telbivudine)) 또는 이들 약물을 단독으로 또는 다른 활성제 또는 전구 약물과 함께 포함하는 컨쥬게이트를 암을 포함하는 종양 및 과증식성 질환, 만성 염증성 질환 및 특정 바이러스성 및 세균성 감염의 치료에 다른 약물과 함께 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 2005년 6월 7일에 출원된 미국 특허출원 제 US60/688,159호 및 2005년 12월 2일 출원된 미국 특허출원 제 US60/741,728호에 대해 우선권 주장을 한다. 상기 출원들은 모두 본원에 참조문헌으로 인용되었다.

종양이란 세포 성장의 비제어적, 비체계적 증식현상이다. 종양은 침략적이며 전이의 성질을 가질 때 악성 또는 암성이라 한다. 침략적이란 종양이 조직의 방어벽을 형성하는 기본 기저층을 뚫고 주변 조직으로 침투하여 인체의 순환계로 들어가는 경향을 말한다. 전이란 종양이 다른 영역으로 이동하여 초기 발생부위로부터 떨어져 나와 증식 영역을 형성하는 경향을 말한다.

현재 암은 미합중국에서 두번째로 많은 사망원인이다. 미합중국에서는 8,000,000 이상의 사람들이 암으로 진단받고 있으며, 1994년에는 1,208,000명이 새롭게 암으로 진단받았다. 매년 500,000명 이상이 이 질병으로 사망하고 있다.

암은 분자 단계에서 완전히 이해되지 못했다. 특정 바이러스, 특정 화학약품 또는 방사선과 같은 발암성 물질에 세포가 노출되어 "억제" 유전자를 불활성화하거나 "종양형성 유전자(oncogene)"를 활성화하는 DNA 변성이 야기되는 것으로 알려져 있다. 억제 유전자는 성장 제어 유전자로 변이가 되면 더 이상 세포 성장을 제어할 수 없다. 종양 유전자는 처음에는 정상 유전자 (전구종양유전자, prooncogene)이지만 변이나 변성된 발현에 의해 변형 유전자가 된다. 변형 유전자의 생성물은 부적당한 세포 성장을 초래한다. 변형된 세포는 세포 형태, 세포-대-세포 상호작용, 막성분, 세포질 골격 구조, 단백질 분비, 유전자 발현 및 사멸률 (변형된 세포는 무한대로 성장할 수 있다)을 비롯한 많은 점이 정상 세포와 다르다.

인체의 다양한 세포 유형들은 모두 양성 또는 악성 종양 세포로 변형될 수 있다. 가장 빈번한 종양 부위는 폐이며, 결장직장, 유방, 전립선, 방광, 췌장 및 난소가 순서대로 그 뒤를 잇고 있다. 암의 또다른 우세한 유형은 백혈병, 뇌암을 포함하는 중추 신경계 암, 흑생종, 림프종, 적밸혈병, 자궁암 및 머리 목암이다,

암은 현재 주로 3가지 요법인, 수술, 방사선, 화학요법 중 하나를 이용하거 나 이들을 조합하여 치료하고 있다. 수술은 질병 조직을 덩어리째 제거하는 것을 포함한다. 수술이 특정 부위, 예를 들면 유방, 결장 피부에 위치한 종양을 제거하는 데에는 효과적일 수 있지만, 척추와 같은 다른 영역에 위치한 종양의 치료에 사용될 수 없으며 백혈병과 같이 흩어져 있는 종양 증상의 치료에는 사용할 수 없다.

화학요법은 세포 복제 또는 세포 대사를 붕괴시키는 것이다. 유방, 폐 및 고환암 뿐만 아니라 백혈병의 치료에 가장 많이 사용된다.

암의 치료에 사용되는 화학요법 약물은 크게 5종류가 있다: 자연 생성물 및 그들의 유도체; 안트라시클린; 알킬화제, 항증식성 약물 (대사길항제); 및 호르몬제. 화학요법 약물은 종종 항신생물성 약물로도 불린다.

알킬화제는 DNA 내 구아닌 및 가능하다면 다른 염기를 알킬화하고 교차결합시켜 세포 분화를 정지시키는데 작용하는 것으로 믿어진다. 전형적인 알킬화제로는 질소 머스타드, 이텔린이민 화합물, 알킬 술페이트, 시스플라틴 및 다양한 니트로소우레아를 포함한다. 이들 화합물의 단점은 악성 세포만을 공격하는 것이 아니라 자연적으로 분화하는 골수, 피부, 위장 점막 및 태아와 같은 다른 세포 또한 공격한다는 것이다.

대사길항제는 대체로 가역성 또는 비가역성 효소 억제제 또는 핵산의 복제, 번역 또는 전사를 방해하는 화합물이다.

몇몇 합성 뉴클레오시드가 항암 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 강력한 항암 활성을 갖는 것으로 잘 알려진 누클레오시드 유도체가 5-플루오로우라실이다. 5- 플루오로우라실은 예를 들면, 흑색종, 육종, 피부암, 소화기관의 암 및 유방암 을 비롯한 악성 종양의 치료에 임상적으로 사용되고 있다. 그러나, 구토, 탈모증,설사, 구내염, 림프구 혈소판감소증, 식욕부진, 착색 및 부종과 같은 심각한 부작용을 초래한다. 항암활성을 갖는 5-플루오로우라실의 유도체에 대해서는 U.S. Pat. No. 4,336,381, 및 일본 특허 공보 제 50-50383, 50-50384, 50-64281, 51- 146482, 및 53-84981호에 기재되어 있다.

U.S. Pat. No. 4,000,137는 이노신, 아데노신 또는 시티딘과 메탄올 또는 에탄올의 과산화 생성물이 림프구 백혈병을 억제하는 효과가 있다고 개시하였다.

시토신 아라비노사이드 (시타라빈 (Cytarabin), araC, 및 시토살 (Cytosar)로도 불림)는 1950년 최초로 합성된 데옥시시티딘의 누클레오시드 동족체로 1963년 임상 의약에 도입되었다. 급성 골수 백혈병을 치료하는 매우 중요한 약물이다. 또한 급성 림프구 백혈병에 대해서도 효과가 있으며 정도는 덜하지만 만성 골수구 백혈병 및 비 호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma)에 유효하다. araC의 주요 작용은 핵 DNA 합성을 억제하는 것이다 (Handschumacher, R. and Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", cancer Medicine, Chapter XV-I, 3rd Edition, Edited by J. Holland, et al., Lea and Febigol, publishers).

5-아자시티딘은 급성 골수세포 백혈병 및 골수형성장애 증후군의 치료에 주로 사용되는 시티딘 동위체이다.

2-플루오로아데노신-5'-포스페이트 (플루다라 (Fludara), FaraA로도 불림)는 만성 림프구 백혈병의 치료에 가장 유효한 약중 하나이다. 이 화합물은 DNA의 합성을 억제하는 작용을 한다. F-araA를 갖는 세포의 치료는 Gl/S 상 주변 및 S 상 에서 세포의 축적과 관련이 있으며, 따라서 세포 주기 S 상 특이 약물이다. 활성 대사물질인 F-ara ATP를 도입합으로써 DNA 사슬 연장이 지연된다. 또한, F-araA는 dATP의 형성을 책임지는 주요 효소인 리보누클레오타이드 환훤효소의 유력한 억제제이다.

2-클로로데옥시아데노신은 만성 림프구 백혈병, 비호지킨 림프종, 모세포 백혈병과 같은 저급 B-세포 신생종양의 치료에 유용하다. 활성 범위는 플루다라 (Fludara)와 유사하다. 이 화합물은 성장하는 세포에서 DNA 합성을 억제하고 휴지 세포에서 DNA 보상을 억제한다.

암 치료를 위해 많은 화학치료제가 발견되고 사용되고 있지만, 효과적이고 건강한 세포에 대해서는 독성이 낮은 새로운 약이 여전히 연구되고 있다.

U.S. Pat. Nos. 5,817,667 및 6,063,787는 암을 포함하는 종양의 치료 및 건선 및 관련 과증식성 질환/증상의 치료를 위해 β-LOddC를 사용하는 방법에 관한 것이다.

U.S. Pat. Nos. 5,558,736; 5,565,438; 5,587,362; 및 5,567,688은 LFMAU 및 그의 특정 관련 유도체를 B형 간염 바이러스 및 엡스타인 바르 바이러스 (Epstein Barr virus)의 치료에 있어서 항바이러스제로 사용하는 방법에 관한 것이다. U.S. Pat. No. 6,894,159는 LFMAU의 다른 합성법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 항종양, 및 특히 항암 및/또는 과증식성 성장 질환 활성을 보이는 화합물 및 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 암 및 과증식성 세포 성장 질환의 치료를 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 암 및 과증식성 세포 성장 질환의 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적들 중 임의의 하나 또는 그 이상 및/또는 다른 목적은 하기 본 발명의 상세한 설명을 검토하면 쉽게 알 수 있다.

본 발명은 종양, 암 및 과증식성 질환의 치료를 위한 하기 화학식 1에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 동질이상의 사용에 관한 것이다.

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　

또는

기 이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　 본 발명의 한 바람직한 양태에서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트기이고, R²는 H이다.

본 발명의 다른 양태는 임의로 (및 바람직하게는) 본원에 기재된 1종 이상의 추가 항암제 유효량, 1종 이상의 캐리어, 첨가제 또는 보형약과 병용되는 화학식 1의 화합물 1종 이상의 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양태는 종양, 특히 악성 종양 및 암을 포함하는 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이 양태는 건선, 생식기 우종 (유두종), 전암 세포를 비롯한 비변형 세포 및 비정상적 또는 외래 세포 표면 단백질 또는 항원을 표현하는 임의의 세포의 비정상적 세포 증식 및 과증식성 세포 성장과 같은 과증식성 세포 성장을 포함하는 종양, 암, 과증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 만성 염증성 질환 및 바이러스성 및 기타 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법 건선, 생식기 우종 및 과각화증, 어린선, 각피증 또는 편평 태반과 같은 과증식성 각질세포 질환을 포함하는 과증식성 세포 성장 질환 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 뿐만 아니라 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하는 관절염과 같은 만성 염증성 질환을 치료하는 방법으로, 임의로 1종 이상의 추가 항암제, 항과증식성 약물 또는 항바이러스제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물 유효량을 임의로 제약학적으로 허용되는 캐리어, 첨가제 또는 보형약과 함께 상기 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

궁극적으로, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 임의의 암을 치료할 수 있다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 암의 종류는 에를 들면, 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁 경부, 자궁 본체, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 뇌 /CNS, 머리 및 목, 인후, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 복합 골수종, 백혈병, 흑색종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수종 백혈병, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 소세포 페암, 융모막암종, 횡문근육종, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 신경아세포종, 모세포 백혈병, 입/인두, 식도, 후드, 신장암 및 림프암을 포함한다.

암 치료에 있어서, LFMAU 또는 그의 유도체를 사용할 경우 독성은 거의 나타나지 않고, 환자의 암을 치료할 경우 다른 항암제와 병용했을 때 실질적으로 더 이상의 독성은 없으며, 특정 예에서 예상치 못한 다른 항암제를 단독으로 사용했을 때보다 적은 독성이 나타날 수 있다. 또한, 많은 경우, 다른 항암제와 본 발명에 따른 누클레오시드 화합물 1종의 유효량을 혼합하면 다른 항암제의 항암 활성이 상조적으로(첨가제 보다 더) 증강될 것이다.

도 1 내지 6은 도면 및 실험예에 기재된 바와 같이 종양들에 대해 LFMAU가 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 사용되었을 때의 효과를 도시한다;

도 7 내지 9는 도면 및 실험예에 기재된 바와 같이 L-dT 및 LFMAU 또는 L-dT가 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 사용되었을 때의 효과를 도시한다; 및

도 10 내지 12 는 Rag 1 쥐에서 콜론 종양 성장에 대해 LFMAU가 단독으로 또는 젬시타빈과 함께 사용되었을 때의 효과를 도시한다.

본원에 사용된 용어 "화합물"은 달리 기재되지 않는다면 본원에 개시된 특정 화합물을 나타낸다. 문맥에 비추어, 상기 용어는 일반적으로 단일 화합물, 바람직하게는 FMAU의 L-β 아노머 또는 에난티오머가 풍부한 그의 다양한 라세미체 (적어도 75%, 85%, 95%, 98%, 99% 또는 99+% 에난티오머 풍부) 또는 본원에 기재된 다양한 전구약물 또는 유도체를 나타낸다. 본원에 사용되는 화학식 1에 따른 B-L 뉴클레오시드 화합물은 일반적으로 L-FMAU₅ L-dT ("LdT" 또는 "LDT") 또는 그의 유도체를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물들은 암 치료에 있어서, 거의 없거나 있다면 결과를 예측할 수 없는 독성을 보인다.

본원에 사용된 용어 "유효한"은 달리 기재하지 않느다면, 문맥에 비추어 또는 과증식성 질환 상태, 만성 염증성 질환, HCV 감염과 같은 바이러스성 감염, 발암성 종양을 포함하는 종양 또는 기타 암의 치료 또는 전암 부위 또는 세포 표면에서 비정상적 또는 외래 단백질 또는 항원을 발현시키는 다른 세포의 치료와 관련이 있는 의도한 결과를 생성하거나 발현시키는 것을 나타낸다. 다른 항암제와 본 발명에 따른 화합물의 병용 투여와 관련된 특정 양태에서, 본 발명은 다른 항암 화합물의 항암 효과를 증강시키는 것에 관한 것이다. 이 용어는 본 명세서에 기재된 다른 모든 유효량 또는 유효 농도를 포함한다. 항암 효과는 종양 또는 암 세포의 성장을 추가로 억제하고, 가능성을 저하시키거나 대사를 제거하고 종양 또는 암세포에서 세포 사멸을 유도하여 종양을 축소시키고 암세포의 수를 줄여 환자의 종양 또는 암이 완화된 후에도 종양 또는 암의 성장을 방지하는 것일 수 있다. 지적한 바와 같이, LFMAU, LDT 또는 그의 유도체는 단독으로 항암 효과를 나타내고/거나 다른 항암제의 능력을 증강시켜 부가적으로 또는 상조적으로 (부가적 이상으로) 항암 효과를 나타낼 수 있다. 항암 유효량의 경우는, 사용되는 항암제의 양이 항바이러스 감염/징후를 치료하는데 사용되는 양의 많게는 2배, 3배, 5배 심지어 10배 이상일 수 있다. 암 치료의 경우는, 항바이러스 징후를 치료하는데 사용하는 것으로는 권장되지 않는 많은 양의 약물에 대해 환자가 내성을 가질 수 있다는 사실 때문에 보다 높은 농도에서 (화합물은 상대적으로 독성이 없을지라도) 문제를 야기할 수 있다.

본 명세서 전반에 사용된 용어 "환자" 또는 "피험자"는 동물, 일반적으로 포 유동물, 바람직하게는 인간으로, 본 발명에 따른 조성물을 이용한, 예방학적 치료를 포함한 치료를 받게 되는 것을 나타낸다.

인간 환자와 같이 특정 동물에 특이적인 감염, 증상 또는 질환 상태의 치료의 경우, 용어 "환자"는 그 특정 동물을 나타낸다.

본 명세서 전반에 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 비경구 전달을 위한 염수 또는 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시켜 화합물의 용해 및 생체적합성을 증가시키기 위해 사용되는 본원 조성물 1종 이상의 염형태 (특히 바람직한 본 발명의 양태에서는 포스페이트 염)을 나타낸다. 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염은 당업계 공지된 다른 산과의 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리토 금속 및 암모늄 염으로부터 유도된 것을 포함한다. 카르복실산 및 유리산 포스페이트의 중화염으로 나트륨 및 칼륨 염이 특히 바람직하다. 용어 "염"은 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 임의의 염을 의미한다. 상기 화합물을 암을 포함한 신생 종양의 치료를 포함하는 제약학적 지표에 사용하는 경우, 용어 "염"은 제약으로서 화합물을 사용과 일치하는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 의미한다.

본 명세서 전반에 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 유도체" 또는 "유도체"는 환자에게 투여했을 때 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 활성 대사물질을 직접적으로 또는 간접적으로 제공하는 임의의 제약학적으로 허용되는 전구약물 형 (에스테르 또는 에테르 또는 기타 전구약물 기)를 나타낸다.

문장 내에서 용어 "알킬"은 C₁-C₂₀, 바람직하게는 C₁-C₁₀ 선형, 분지형 또는 환형 포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 상기는 임의로, 예를 들면, 페닐기로 치환될 수도 있다. 용어 "에테르"는 본 발명에 따른 화합물의 당 부분의 한 위치에서 산소 및 알킬로부터 형성되는 C₁ to C₂₀ 에테르기를 의미하며, 바람직하게는 알킬 사슬 내에 하나 이상의 산소기를 갖는다. 용어 알킬은 또한 메닐기로 임의로 치환될 수 있는 벤질기와 같은 아르알킬기를 포함한다.

본 명세서 전반에 사용된 용어 "아실"은 뉴클레오시드 동족체의 5' 또는 3' 위치 (즉 당 합성체의 유리 히드록실 위치)의 기를 나타내며, C₁ to C₂₀ 선형, 분지형 또는 환형 알킬 사슬 또는 본원에 기재된 관련기를 함유한다. 대응하는 히드록실기와 함께 5' 또는 3' 위치 (R¹ 또는 R²)의 아실기는 에스트르를 형성하며, 투여 후 분리되어 본 발명의 유리 누클레오시드 형태를 생성할 수 있다. 본 발명에 따른 아실기는 하기 화학식 2의 구조를 갖는다:

상기 식에서, R₄는 C₁-C₂₀ 선형, 분지형 또는 환형 알킬기, 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴, 알콕시이며, 상기는 모두 임의로 치환될 수 있다.

바람직한 아실기는 R₄가 C₁-C₁₀ 알킬기인 것이다. 본 발명에 따른 아실기는 또한 벤조산 및 관련산, 3-클로로벤조산, 숙신산, 카프르산, 카프로산, 라우린산, 미리스느산, 팔미트산, 스테아르산 및 올레산기로부터 유도된 아실기이며 제약학적으로 허용되는 술포네이트기를 갖는 기 또한 본원에서는 아실기로 본다. 당업자라면 표적 제약 화합물을 합성하거나 본 발명에 따른 누클레오시드의 전구약물 형태로서 본 발명에 사용될 수 있는 아실기를 알 수 있을 것이다.

본 명세서 전반에 사용되는 용어 "포스페이트 에스테르" 또는 "포스포디에스테르"는 리보스 부분 또는 당 합성체의 5' 또는 3' 위치 (바람직하게는 5' 위치)에 모노-포스페이트기로 디에스테르화되어 포스페이트기가 중화된, 즉 증성 전하를 띠게된 것을 나타낸다. 본 발명에 사용되는 포스페이트 에스테르는 하기 화학식의 구조를 갖는 것들을 포함한다.

또는

상기 식에서, R₅, R₆ 및 R"는 C₁-C₂₀ 선형, 분지형 또는 환형 알킬기, 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴 및 알콕시이고 R₇는 C₁-C₂₀ 선형, 분지 형 또는 환형 알킬 또는 아릴기, 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 아릴 및 알콕시이다. 본 발명에 따른 전구 약물 형태에 사용하기 바람직한 모노포스페이트 에스테르는 R₅는 C₁-C₂₀ 선형 또는 분지형 사슬 알킬기, 보다바람직하게는 C₁-C₃ 알킬기이다.

본 명세서 전반에 사용되는 용어 "신생 종양" 또는 "암"은 암성 또는 악성 종양, 즉, 종종 정상적인 상태보다 빠르게 세포 증식에 의해 성장하고 새로운 성장을 개시하는 자극이 멈춘 후에도 계속해서 성장하는 비정상적 조직의 형성 및 성장을 초래하는 병리학적 진행과정을 나타낸다. 악성 신생 종양은 부분적으로 또는 전체적으로 구조적 조직 및 정상적인 조직과의 기능성 협조가 부재하며 주변 조직을 공격하고 몇몇 사이트로 전이하여 제거 후에도 재발하고 적절히 치료되지 않으면 환자를 사망으로 이끈다. 본원에서 사용된 바대로라면, 용어 "신생 종양은 모든 암성 질환 상태를 나타내며, 악성 혈액, 복수 및 충실성 종양과 관련된 병변적 진행과정을 포함한다. 대표적인 암은 예를 들면, 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁 경부, 자궁 본체, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 뇌 /CNS, 머리 및 목, 인후, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 복합 골수종, 백혈병, 흑색종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수종 백혈병, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 소세포 페암, 융모막암종, 횡문근육종, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 신경아세포종, 모세포 백혈병, 입/인두, 식도, 후드, 신장암 및 림프암을 포함하며, 이들은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물로 치료될 수 있 다.

용어 "종양"은 악성 또는 양성 성장 또는 팽창을 의미한다.

용어 "과증식성의 질환 상태"는 세포들이 통제할 수 없이 성장하는 질병 상태를 나타내며, 이러한 성장은 암일 수도 암이 아닐 수도 있다. 이러한 질병 상태는 건선, 생식기 우종 또는 기타 과증식성 세포 성장 질환으로 나타나며, 과각화증, 어린선, 각피증 또는 편평 태선을 비롯한 과증식성 각질세포 질환이 이에 포함되며, 이들 질병 상태는 모두 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료할 수 있다. "항과증식성"은 이후 과증식성 질환 상태 또는 증상을 치료하는 데 화합물이 작용하는 사실을 나타낸다. 또한 항과증식성 화합물은 독성이 매우 낮은 또는 없는 항암 화합물들이다.

용어 "항암 화합물" 또는 "항암제 "는 암을 치료하는데 사용될 수 있는 임의의 화합물 (그의 유도체 포함)을 표현하는데 사용한다. 본 발명에 사용되는 항암 화합은 본 발명에 따라 환자의 암을 치료함에 있어서 항암 화합물의 효과를 증강시키는 L- FMAU 또는 그의 유도체의 효과를 위해 L-FMAU 또는 그의 유도체 화합물과 함께 투여될 수 있다. 많은 경우, L-FMAU 또는 그의 유도체 및 다른 항암 화합물의 병용 투여는 상조적인 항암 효과를 초래한다. L-FMAU 또는 그의 유도체와 함께 투여되는 본 발명에 사용되는 항암 화합물의 예로는 대사길항물질, 국소이성화효소 I 및 II의 억제제, 알킬화제 또는 미세소관 억제제 (탁솔)와 티로신 키나아제 억제제 (예, 수라페닙), EGF 키나아제 억제제 (예, 타르세바 또는 엘로티닙) 및 ABL 키나아제 억제제 (예, 글리벡 또는 이마티닙)과 같은 대사길항제가 포함된다. 본 발 명에 사용되는 항암 화합물은 예를 들면, 알데스루킨 (Aldesleukin); 알렘투쯔맙 (Alemtuzumab); 알리트레티노인 (alitretinoin); 알로푸리놀 (allopurinol); 알트레타민 (altretamine); 아미포스틴 (amifostine); 아나스트로졸 (anastrozole); 알세닉 트리옥사이드 (arsenic trioxide); 아스파라기나제 (Asparaginase); 생 BCG (BCG Live); 벡사로텐 캡슐 (bexarotene capsules); 벡사로텐 겔 (bexarotene gel); 블레오마이신 (bleomycin); 부설판 정맥내 투여제 (busulfan intravenous); 부설판 경구 투여제 (busulfan oral); 칼루스테론 (calusterone); 카페시타빈 (capecitabine); 카보플라틴 (carboplatin); 카무스틴 (carmustine); 폴리페프로산 (Polifeprosan) 20 임플란트와 조합된 카무스틴 (carmustine); 셀레코시브 (celecoxib); 클로람부실 (chlorambucil); 시스플라틴 (cisplatin); 클라드리빈 (cladribine); 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 시타라빈 (cytarabine); 시타라빈 리포소말 (cytarabine liposomal); 다카르바진 (dacarbazine); 닥티노마이신 (dactinomycin); 악티노마이신 (actinomycin) D; 다베포에틴 알파 (Darbepoetin alfa); 다우노루비신 리포소말 (daunorubicin liposomal); 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 (daunomycin); 데니루킨 디프티톡스 (Denileukin diftitox), 덱스라족산 (dexrazoxane); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신 (doxorubicin); 옥소루비신 리포소말 (doxorubicin liposomal); 드로모스타노론 프로피오네이트 (Dromostanolone propionate); 엘리엇 비 용액 (Elliott's B Solution); 에피루비신 (epirubicin); 에포에틴 알파 에스트라무스틴 (Epoetin alfa estramustine); 에토포사이드 포스페이트 (etoposide phosphate); 에토포사이 드 (etoposide) (VP-16); 엑세메스탄 (exemestane); 필그라스틴 (Filgrastim); 플록스우리딘 (floxuridine, 동맥내 투여); 플루다라빈 (fludarabine); 플루오로우라실 (fluorouracil) (5-FU); 풀베스트란트 (fulvestrant); 젬투쯔맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin); 글리벡 (gleevec); 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate); 히드록시우레아 (hydroxyurea); 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan); 이다루비신 (idarubicin); 이포스프아미드 (ifosfamide); 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate); 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2a; 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2b; 이리노테칸 (irinotecan); 레트로졸 (letrozole); 루코보린 (leucovorin); 레바미솔 (levamisole); 로무스틴 (lomustine) (CCNU); 메클로레타민 (meclorethamine, 질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate); 멜파란 (melphalan) (L-PAM); 메르캅토푸린 (mercaptopurine) (6-MP); 메스나 (mesna); 메토트렉세이트 (methotrexate); 메톡스살렌 (methoxsalen); 미토마이신 (mitomycin) C; 미토탄 (mitotane); 미톡산트론 (mitoxantrone); 난드롤론 펜프로피오네이트 (nandrolone phenpropionate); 노페투모맙 (Nofetumomab); LOddC; 오프레베킨 (Oprelvekin); 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 팍클리탁셀 (paclitaxel); 파미드로네이트 (pamidronate); 페가데마제 (pegademase); 페가스파가제 (Pegaspargase); 페그필그라스팀 (Pegfilgrastim); 펜토스타틴 (pentostatin); 피포브로만 (pipobroman); 플리카마이신 (plicamycin); 미트라마이신 (mithramycin); 폴피머 소듐 (porfimer sodium); 프로카르바진 (procarbazine); 퀴나크린 (quinacrine); 라스부리카세 (Rasburicase); 리툭시맙 (Rituximab); 사르 그라모스틴 (Sargramostim); 스트렙토조신 (streptozocin); 수라페닙 (surafenib); 탈부비딘 (talbuvidine) (LDT); 탈크; 타목시펜 (tamoxifen); 타르세바 (tarceva); 테모졸로마이드 (temozolomide); 테니포사이드 (teniposide) (VM-26); 테스토락톤 (testolactone); 티오구아닌 (thioguanine) (6-TG); 티오테파 (thiotepa); 토포테칸 (topotecan); 토레미펜 (toremifene); 토시투모맙 (Tositumomab); 트라스투쯔맙 (Trastuzumab); 트레티노인 (tretinoin) (ATRA); 우라실 머스타드 (uracil Mustard); 발루비신 (valrubicin); 발토르시타빈 (valtorcitabine) (monoval LDC); 빈블라스틴 (vinblastine); 비노렐빈 (vinorelbine); 졸레드로네이트 (zoledronate); 및 상기의 혼합물을 포함한다.

용어 "생체 활성제"는 임의의 생물학적 활성제를 포함하며, 본 발명에 따라 LFMAU 또는 LDT 또는 유도체 (전구 약물 형태)와 병용하여 투여될 수 있는 활성제의 전국 약물 형태로서, 달리 기재되지 않는다면 생체 활성제 또는 그의 유도체 및 뉴클레오시드 화합물 또는 그의 유도체 (포괄적으로 컨쥬게이트라 부름)가 화학적으로 연결된 이중 활성제를 형성한다. 달리 기재하지 않는다면, 항암제 외에, 생체 활성제는 예를 들면, HIV, HBV 및 다른 바이러스성 염증의 치료에 유용한 하기 약제 및 과증식성 질환 및 류마티스성 관절염 및 골관절염을 포함하는 관절염과 같은 만성 염증성 질환을 치료하는 약제를 포함하는 여러 항바이러스성 약제일 수 있다.

상기 항암제 외에, 본원에서 LFMAU 또는 LDT 또는 유도체에 화학적으로 연결될 수 있는 생체 활성제의 예로는 예를 들면 다음을 포함한다:

아타잔빌 (Atazanavir, BMS-232632), 자유 2차 히드록실기를 사용;

비스(POM)-PMEA (아데포빌 디피복실 (Adefovir dipivoxyl)), 자유 아민기를 사용;

비스(POC)-PMPA (테노포빌 디소프록실 (Tenofovir disoproxil)), 자유 아민기를 사용;

이테카빌 (Etecavir), 카르보시클릭 당 합성 단위체 상의 1차 히드록실기를 사용;

인디나빌 (Indinavir, Crixivan, MK-639 L-735,524 from Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

KHI-227 (키노스타틴 (Kynostatin), Nikko Kyodo Co.), 자유 2차 히드록실기를 사용:

2-[3-[3-(S)-[[(테트라히드로푸라닐옥시)카르보닐]아미노]-4-페닐-2(R)-히드록시부틸]]-N-(I₅I-디메틸에틸)데카히드로-3-이소퀴놀린카르복스아미드 (이소퀴논 푸라닐 우레탄 유도체 (Merck)), 자유 2차 히드록실기를 사용;

카르밤산, [3-{[(4-메톡시페닐)술포닐](시클로페닐메틸)아미노]-2-히드록시-l-

(페닐메틸)프로필]-테트라히드로푸라닐 에스테르 (VB-11,328 of Vertex), 자유 2차 히드록실기를 사용;

KNI-174 (Nikko Kyodo Co.) 자유 2차 히드록실 (또는 자유 아민)기를 사용;

Val-Val-Sta (Sandoz (호주)), 자유 2차 히드록실기를 사용;

CPG53820 (Ciba-Geigy), 자유 2차 히드록실기를 사용;

비스-Val HOEt-N2 아자-펩티드 동위체, 자유 2차 히드록실기를 사용;

C2-Sym 포스피닉 아미드 유도체 (Hoechst AG) 자유 아민기를 사용;

2,5-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우레일)-l,6-디페닐-3(S),4(S)-헥산디올 BzOCValPhe[diCHOH(SS]PheValBzOC (Abbott), 자유 2차 히드록실기를 사용;

2,5,-디아미노-N,N'-비스(N-벤질옥시카르보닐우레일)-l,6-디페닐-3(R),4(R)-헥산디올 BzOCValPhe[diCHOH(RR]PheValBzOC (Abbott), 자유 2차 히드록실기를 사용;

ddA의 비스(S-아세틸-2-티오에틸)포스포트리에스테르 또는 [bis(SATE)ddAMP] 자유 아민을 사용;

BILA 2186 BS (Bio-Mega/Boehringer Ingelheim), 자유 2차 히드록실기를 사용;

Agenerase (Amprenavir; VX-478; 141W94) (Vertex/Kissei/Glaxo Wellcome), 자유 2차 히드록실 또는 아민기를 사용;

A-98881 (아자시클릭 우레아 유도체) (Abbott), 자유 2차 히드록실기 또는 페놀 히드록실기를 사용;

A-83962 (리포나빌 (Rifonavir ) 유도체) (Abbott), 자유 2차 히드록실기를 사용;

A-80987 (리포나빌 유도체) (Abbott), 자유 2차 히드록실기를 사용;

(2-나프탈카르보닐)Asn[데카르보닐Phe-히드록시에틸]프로O-t-부틸 또는 2-Naph-CO-Asn-Phe[CHOHCH2]Pro-OtBu (Roche), 자유 2차 히드록실을 사용;

2-아미노벤질스타틴 발릴 Cbz 유도체 (Sandoz), 자유 2차 히드록실 또는 아민을 사용;

2-Aminobenzylstatine Valyl Cbz deriative (Sandoz), 자유 히드록실을 사용;

10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [14] 파라시클로판 유도체 (Sandoz), 자유 2가 히드록실을 사용;

10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13] 파라시클로판 유도체 (Sandoz), 자유 2차 히드록실을 사용;

10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13] 메타시클로판 유도체 (Sandoz), 자유 2차 히드록실을 사용;

10H-2(Cbz-Tle)3PhPr [14] 파라시클로판 유도체 (Sandoz), 자유 2차 히드록실을 사용;

l-(20HPr)-4-치환-피페라진 (시클로프로필), 티에닐 카르바메이트 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

l-(20HPr)-4-치환-피페라진 (시클로부틸), 티에닐 카르바메이트 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

l-(20HPr)-4-치환-피페라진 (3-p펜틸),티에닐 카르바메이트 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [17] 파라시클로판 유도체 (Sandoz), 자유 2차 히드록실기를 사용;

A-81525 (Abbott), 자유 2차 히드록실기를 사용;

XM323 (DMP-323, DuPont Merck), 자유 1차 또는 2차 히드록실기를 사용;

티프란빌 (Tipranavir, U-140690 또는 PHU-140690, Pharmacia & Upjohn), 페놀 히드록실기를 사용;

티에노피리드 CON (Thienopyrid CON) 티에닐 우레탄 유도체 (HOCH2CH2 동위체, Lilly) (벤질 치환 유도체 또는 메틸케르캅토페닐 치환 유도체), 자유 2차 히드록실기를 사용;

SDZ PRI 053 (Sandoz), 자유 2차 히드록실기를 사용;

SD 146 (DuPont Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

텔리나빌 (Telinavir, SC-52151, Searle/Monsanto), 자유 2차 히드록실기 또는 아민을 사용;

(R)2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PiρCONHtBu (Roche), 자유 2차 히드록실기 또는 아민을 사용;

사퀴나빌 (Saquinavir, (인비라제 (Invirase) 또는 RO 31-8959, Roche), 자유 2차 히드록실기 또는 아민을 사용;

사퀴나빌(Saquinavir)/멜프마빌 (Melfmavir) 유도체 (Lilly), 자유 2차 히드록실기를 사용;

이소퀸 CON Thf-Thf 우레탄 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

*이소퀸 CON 티에닐 우레탄 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

R-87366 (AHPBA 유도체, Sankyo) 자유 아민기를 사용;

DMP 460 (Dupont Merck/ Avid) 자유 2차 히드록실기 또는 아닐린 아민기를 사용;

L685,434 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

L685,434-6-히드록실 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

L685,434-OEtNMe2 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

L685,434-OPrMorph 유도체 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

L689,502 (Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

라시나빌 (Lasinavir, CGP 61755, CIB A/No vartis), 자유 2차 히드록실기를 사용;

알루비란 (Aluviran, 로피나빌 (Lopinavir), ABT-378, RS-346 A157378, Abbott), 자유 2차 히드록실기를 사용;

넬피나빌 (Nelfinavir-옥타히드로-티에노피리딘 유도체 (Lilly), 자유 2차 히드록실기를 사용;

P9941 (DuPont Merck), 자유 2차 히드록실기를 사용;

팔리나빌 (Palinavir, BELA 2011 BS, BIO-MEGA/Boehringer Ihgelheim), 자유 2차 히드록실기를 사용;

페니실린 (Penicillin, 2-이소퀸-OHPrNH2 동종체, Glaxo Wellcome), 자유 2차 히드록실기를 사용.

본 발명의 이중 길항제에 사용되는 상기 활성 화합물 및 다른 관련 생체 활성제을 NIH 웹사이트 http://www.niaid.nih.gov/daids/dtpdb/에서 찾아 볼 수 있으며, 이의 관련 부분들은 본원에 참조문헌으로 인용되었다.

용어 "함께 투여하다 (병합 투여, coadministration)" 또는 "병용 요법 (combination therapy)"은 달리 기재하지 않는다면, 2종 이상의 활성 화합물 유효량을 암또는 다른 질병 상태 또는 증상을 치료하는데 사용하는 것을 나타낸다. 병합 투여는 2종의 활성 화합물을 환자에게 동시에 투여하는 것을 포함하는 것이 바람직하지만 화합물들을 동시에 환자에게 투여할 필요는 없으며, 각각의 화합물의 유효량이 동시에 환자에게 제공되지만 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 항암제, 예를 들면, 대사길항물질, 알킬화제, 국소 이성화효소 I 및 II 억제제 및 미세소관 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명에 사용되는 항암 화합물은 예를 들면, 알데스루킨; 알렘투쯔맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴; 아나스트로졸; 알세닉 트리옥사이드; 아스파라기나제; 생 BCG; 벡사로텐 캡슐; 벡사로텐 겔; 블레오마이신; 부설판 정맥내 투여제; 부설판 경구 투여제; 칼루스테론; 카페시타빈; 카보플라틴; 카무스틴; 폴리페프로산 20 임플란트와 조합된 카무스틴; 셀레코시브; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 시클로포스파미드; 시타라빈; 시타라빈 리포소말; 다카르바진; 닥티노마이신; 악티노마이신 D; 다베포에틴 알파; 다우노루비신 리포소말; 다우노루비신, 다우노마이신; 데니루킨 디프티톡스, 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 옥소루비신 리포소말; 드로모스타노론 프로피오네이트; 엘리엇 비 용액; 에피루비신; 에포에틴 알파 에스트라무스틴; 에토포사이드 포스페이트; 에토포사이드 (VP-16); 엑세메스탄; 필그라스틴; 플록스우리딘 (동맥내 투여); 플루다라빈; 플루오로우라실 (5-FU); 풀베스트란트; 젬투쯔맙 오조가미신; 글리벡; 고세렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스프아미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레트로졸; 루코보린; 레바미솔; 로무스틴 (CCNU); 메클로레타민 (질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트; 멜파란 (L-PAM); 메르캅토푸린 (6-MP); 메스나; 메토트렉세이트; 메톡스살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 노페투모맙; LOddC; 오프레베킨; 옥살리플라틴; 팍클리탁셀; 파미드로네이트; 페가데마제; 페가스파가제; 페그필그라스팀; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신; 미트라마이신; 폴피머 소듐; 프로카르바진; 퀴나크린; 라스부리카세; 리툭시맙; 사르그라모스틴; 스트렙토조신; 수라페닙; 탈부비딘 (LDT); 탈크; 타목시펜; 타르세바; 테모졸로마이드; 테니포사이드 (VM-26); 테스토락톤; 티오구아닌 (6-TG); 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투쯔맙; 트레티노인 (ATRA); 우라실 머스타드; 발루비신; 발토르시타빈 (monoval LDC); 빈블라스틴; 비노렐빈; 졸레드로네이트; 및 상기의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 누클레오시드 화합물 1종을 다른 항암제와 병합 투여하면 종종 다른 항암제의 항암 활성의 상조적 증강을 초래하여 예상치 못한 결과를 야기할 것이다. 또한, 본 발명에 따른 누클레오시드 화합물 1종 이상을 다른 생체 활성제 (예를 들면, 항 바이러스제, 항과증식성 질환 치료제, 만성 염증성 질환을 치료하는 약제)와 함께 병합 투여할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명에 사용할 수 있는 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산부가염, 즉, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, l,l'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 제약학적으로 허용되는 음이온을 갖는 염을 형성하는 것들이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염기 부가염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본래 산성인 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이런 무독성 염기염으로는 알칼리 금속 양이온 (예, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온 (예, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 제약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들, N-메틸굴루카민-(메글루민)과 같은 암모늄 또는 물 가용성 아민 부가염, 및 제약학적으로 허용되는 유기 아민의 저급 알카놀암모늄 및 다른 염기염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 주로 β-L 뉴클레오시드를 특징으로 하는 누클레오시드 화합물과 관련되어 있지만, 화합물의 모든 다형체 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 광학 이성질체 및 라세믹체, 부분입체이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물을 포함하는 관련된 입체이성질체를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 제약학적으로 허용되는 캐리어 1종 이상을 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있으며, 또한, 제어 방출 제제로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물에 사용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 캐리어는 이온교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충물, 에를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르빅산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예를 들면, 프롤라민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀루로즈 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입제 스프레이, 국부, 직장, 비강, 구강, 질협막 또는 이식 용기를 통해 투여될 수 있다. 본원에서, 용어 "경구 투여"는 피하, 정맥재, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 포막내, 간장내, 손상부위내 및 두개골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물의 멸균 주사액 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사액 제제는 또한 무독성 비경구 투여가능 희석액 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 용액일 수 있다. 사용가능한 제약학적으로 허용되는 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장 염화수소용액이 있다. 그밖에, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이를 위해, 임의의 블렌드 고정 오일을 사용할 수 있으며, 예를들면, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드가 있다. 올레산과 같은 지방산 및 그의 글리세라이드 유도체가 주사액 제제에 유용한데, 이들은 본래 제약학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브오일 또는 카스톨 오일, 특히 폴리옥시에틸화 형이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 Ph. Helv 또는 유사 알코올과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 투여가능 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 캐리어는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 관행상 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁액이 경구 투여에 필요할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 혼합한다. 필요하다면, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.

또한, 본 발명의 제약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 약제와 실온에서 고체이지만 직장에서는 액체인 적합한 무자극성 보형약 을 혼합하여 제조할 수 있으며, 따라서, 이들은 직장에서 녹아 약물을 방출한다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 비왁스 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 제약학적 조성물은 특히 피부암, 건선 또는 피부상에서 발생하는 기타 질병을 치료하기 위해 외용약으로 투여될 수 있다. 적합한 외용 제형은 각각의 영역 또는 장기에 맞게 제조된다. 아래쪽 장관의 국부 도포는 직장 좌약 제형(상기 참조)로 또는 적합한 관장제 제형으로 실행할 수 있다. 외용제로 허용되는 경피 패치또한 사용할 수 있다.

국부 도포의 경우, 제약 조성물은 1종 이상의 캐리어에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 캐리어는 광물유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 캐리어 중에 현탁된 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 그림에 제형될 수 있다. 적합한 캐리어는 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

안과 용도를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 등장의 pH 조정 멸균 염수중의 미세 현탁액으로, 등장 pH 조정 멸균 염수중의 현탁액으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 또는 방부제 없이 제형화될 수 있다. 또는, 본 발명의 제 약 조성물은 안과용으로 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형 분야에 공지된 기법에 따라 제조하며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 행활성을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 용제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액을 제조할 수 있다.

1회 투여 형태를 생성하는 캐리어 물질과 혼합될 수 있는 본 발명의 제약 조성물 중의 화합물 양은 치료할 숙주 및 질병에 따라 다르며, 구체적인 투여 방식에 따라 다르다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 750 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 600 mg, 보다 더 바람직하게는 10 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하도록 제형화된다.

임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 섭생은 사용하는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설율, 약물 병용 및 치료 담당 의사의 판단 및 치료할 특정 질병 또는 증상의 심각도를 포함하여 여러가지 요인에 좌우됨을 양지해야 한다.

본 발명의 다른 양태는 종양, 암, 전암 세포 및 부위, 비정상 또는 외래 표면 단백질 또는 항원을 나타내는 세포, 건선, 생식기 우종 (유두종), 관절염, 류마티스 관절염 및 골관절염과 같은 만성 염증성 질환, 과각화증과 같은 과증식성 각질세포 질환, 어린선, 각피증, 편평태선을 포함하는 과증식성 세포 성장 질환 및 HCV의 치료를 위한 방법으로, 상기 방법은 상기 치료를 요하는 환자에게 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약학적 유도체 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

또는

기 이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 화합물은 과증식성 세포 성장 질환에 효과가 있는 추가 항암제 또 는 과증식성 세포 성장 질환에 효과가 있는 항암제와 병용 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서는, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트 기이고 R²는 H이다.

LFMAU 또는 LDT의 제약학적으로 허용되는 유도체의 구체적인 예는 R¹ 및 R²는 독립적으로 구체적으로, 메틸, 에틸 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 아밀, t-펜틸, 3-메틸부티릴, 수소 숙시네이트, 3-클로로벤조에이트, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조일, 아세틸, 피바로일, 메실레이트, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로익, 카프릴릭, 카프릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭, 올레익을 포함하는 그러나 이에 제한되지 않는 알킬 및 아실, 및 발리닐, 레우시닐, 이소레우시닐, 프롤리닐, 페닐알라닐, 트립토파닐, 메티오닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파라토일, 글루타오일, 라이시닐, 아르기니닐 및 히스티디닐을 포함하는 그러나 이에 제한되지 않는 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹ 및 R² 중 하나가 H일 수 있는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

LFMAU, LDT 또는 그의 유도체는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용되는 용어, 제약학적으로 허용되는 염 또는 복합체는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 을 보유하고, 가능하다면 원치않는 독성 효과를 최소화한 LFMAU 및/또는 LDT의 염 또는 복합체를 나타낸다. 이러한 염의 비제한 예는 (a) 무기 산(예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형 성한 염, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 파모익산, 알긴산, 폴리글루타믹산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈라투론산과 같은 유기산으로 형성한 염; (b) 아연, 칼슘, 비스무쓰, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등과 같은 다가 금속 이온으로 형성한 염기 부가염 또는 N,N-디벤질에틸렌-디아민, 암모늄 또는 에틸렌디아민으로 형성한 유기 양이온으로 형성한 염기 부가염; 또는 (c) (a) 및 (b)의 혼합물; 예를 들면 아연 탄네이트 염이다.

활성 화합물의 개질, 특히 5'-0 및 3'-0 위치의 개질은 활성 화합물의 용해도, 생체활성 및 대사율에 영향을 주어 활성 성분의 전달을 제어할 수 있게 한다. 그밖에, 활성 화합물의 개질은 화합물의 항암 활성에 영향을 주어 몇몇 경우 모체 화합물의 활성을 증가시킨다. 이는 유도체를 제조하고 본원에 기재된 방법에 따라 항암 활성을 검사할 수 있다. 이는 본원에 기재된 방법 및 숙련자들에게 공지된 다른 방법에 따라 유도체 및 항암 활성을 쉽게 검사할 수 있다.

활성 화합물 및 조성물의 제조 및 투여

LFMAU 또는 그의 유도체는 U.S. Pat. Nos. 5,565,438; 5,808,040; 6,894,159; 5,558,736; 5,587,362; 및 5,567,688 (이들 일부는 본원의 참조문헌으로 인용됨) 중 하나 이상에 상세히 개시된 방법 또는 당분야의 숙련자들에게 공지된 다른 방법에 상세힌 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. LDT 또는 그의 유도체는 당분야에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 만들 수 있다. 2개의 활성제를 함유 한 화합물의 경우, LFMAU 또는 LDT 또는 그의 유도체를 다른 활성제에 연결하는 것은 하기 표준 기법을 따라 쉽게 실행할 수 있다. 적절한 블록킹 기와 연결기를 형성하는 시약을 사용할 수 있다.

암에 걸린, 인간, 말, 개, 소 및 다른 동물, 특히 포유동물은 단독으로 또는 다른 공지된 항암제 또는 약제와 혼합된, 임의로 제약학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제 중의 LFMAU, LDT 또는 그의 유도체 (제약학적으로 허용되는 염 포함) 유효량을 환자 (피험자)에 투여하여 치료할 수 있다. 이 치료는 또한 방사선 치료 또는 수술과 같은 기타 통상적인 암 치료법과 연계하여 이용될 수 있다.

이들 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들면, 경구, 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 또는 국부에 액상, 크림, 겔 또는 고체 형태로 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있다.

활성 화합물은 치료할 환자에게서 심각한 독성 효과를 초래하지 않으면서 원하는 징후를 위한 치료학적 유효량을 환자에게 전달하는데 충분한 양의 제약학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제에 혼입된다. 언급된 모든 증상에 바람직한 활성 화합물 투여량은 1일 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 to 100 mg/kg, 보다 일반적으로는 1일 0.5 내지 약 25 mg/체중 kg이다. 전형적인 국부 투여량은 적합한 캐리어중에 0.01 내지 3% wt/wt이다.

본 발명의 화합물은 1 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 임의의 적합한 단위 투여형태로 투여되는 것이 편리하다. 약 25 내지 250 mg의 경구 투여량이 통상적으로 편리하다.

본 발명의 활성 성분은 활성 성분의 최대 플라스마 농도가 약 0.00001 내지 30 mM, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 μM이도록 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 용액의 정맥내 주사 또는 임의로 염수 또는 수성 매질 중의 활성 성분의 제형으로 실시할 수 있으며 또는 활성 성분의 환약으로 투여될 수 있다.

약물 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 당업자에게 알려진 다른 요인 뿐만 아니라 약물의 흡수, 분배, 불활성화 및 배출 속도에 좌우된다. 투여량은 또한 경감시키려는 증상의 중함에 따라 변할 수 있다. 특정 피험자의 경우 개별 요구 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 구체적인 투약 섭생을 시간별로 변경해야 하며 본원에 기재된 농도는 일예에 불과하며 청구된 조성물의 범위나 실행을 제한하지 못한다. 활성 성분은 한번에 투여할 수 있으며 또한 보다 작은 투여양으로 분할되어 다양한 시간 간격을 두고 투여할 수 있다.

경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 캐리어를 포함한다. 이들은 제라틴 캡슐에 담거나 정제로 압착할 수 있다. 경구 투여를 위해서, 활성 화합물 또는 그의 전구약물 유도체는 보형약과 혼합할 수 있으며 정제, 트로쉐 또는 캡슐 형태로 사용할 수 있다. 조성물 성분으로 제약학적으로 혼합될 수 있는 결합제 및/또는 보조제를 함유할 수 있다.

정제, 필제, 캡슐, 트로쉐 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다. 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 보형약, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분과 같은 분산제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로네스와 같은 윤활제; 콜로이드 실 리콘 디옥사이드와 같은 활제; 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 유기 향료와 같은 향료. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 물질 외에, 지방 오일과 같은 액체 캐리어를 함유할 수 있다. 그 밖에, 단위 투여 형태는 물리적 투여 단위를 변형시키는 다양한 물질, 예를 들면, 당 피복제, 휄락 또는 장용제등을 함유할 수 있다.

활성 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 엘릭서, 현탁액, 시럽, 와퍼, 츄잉껌 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 외에 감미제로서 수크로즈 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.

활성 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 원하는 작용을 저해하지 않는 다른 활성 물질 또는 원하는 작용을 보강하는 물질, 에를 들면, 항암제, 항생제, 항진균제, 항염증제 또는 항바이러스 화합물과 혼합될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, LFMAU, LDT 또는 그의 유도체가 달리 기재하지 않는다면 다른 항암제와 병합 투여된다.

비경구, 경피, 피하 또는 국부 투여를 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나타륨 또는 덱스트로스와 같은 조절제. 비경구용 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 투여용 약병에 포장될 수 있다.

정맥내 투여될 경우, 바람직한 캐리어는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수 (PBS)이다.

한 실시 양태에서, 활성 화합물은 임플란트 및 미세 캡슐 전달 시스템을 비롯한 서방성 제형과 같이, 화합물이 인체 내에서 빠르게 제거되는 것을 방지하는 캐리어를 사용하여 제조할 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리올쏘에스테르 및 폴리아세트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 널리 알려져 있다.

리포소말 현탁액 또한 제약학적으로 허용되는 캐리어이다. 이것은 예를 들면 U.S. Pat. No. 4,522,811 (본원에 참조 문헌으로 인용됨)에 기재된바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포솜 제형은 적당한 액체(들) (예를 들면, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 클로린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해하고, 이어서 용매를 증발시켜 용기의 표면에 건조 지질의 얇은 막을 형성한다. 이어서 활성 화합물의 수용액을 용기에 넣는다. 용기를 손으로 흔들어 지질을 용기벽으로부터 떼어내고 지질 응집물을 분산시켜 리포소말 현탁액을 제조한다.

생물학적 활성

광범위한 생물학적 분석법이 이용되고 있으며 당업자에게 인정받아 화합물들 의 항암 활성을 평가하는데 사용되고 있다. 이들중 임의의 방법을 사용하여 본원에 개시된 화합물의 활성을 평가할 수 있다.

활성을 평가하는 통상적인 방법 중 하나는 암 세포선의 국립 암 연구원 (National cancer Institute's, ("NCI" ) )의 검사 패널이다. 이 검사들은 특정 화합물의의 시험관내 항암 활성을 평가하고 검사 화합물들의 인체 내 사용에 관하여 예측되는 데이터를 제공한다. 다른 분석법들은 누드쥐에게 이식되거나 그래프팅된 인간 또는 생쥐 종양 세포에 대한 화합물들의 효과를 인체 내에서 평가한다.

본 발명의 실시예에서는 본 발명의 주요 물질인 LFMAU 및/또는 LDT를 사용하여 여러 생쥐 균주에 대한 효과를 결정한다.

일반적으로 하기 프로토콜을 사용하여 쥐에 종양 세포선을 이식하고 항암 효과에 대해 약물들을 검사한다.

콜론 38의 계대 배양:

종양을 생쥐에서 성장하는 충실 종양으로 계대배양하였다. 수그람 (ml 당 1 g)을 멸균 스크린을 통해 압축하고 페놀 레드 또는 소배아 혈청 (균형 염 용액) 없이 종양 2 ml/g조직 배양 매질에 현탁시켰다. 이어서 이 종양 현탁액 0.1 ml을 생쥐 몸통에 이식하였다. 이식 후 10일에서 2주 후 (종양을 양각기로 측정할 수 있을 때), 달리 지시가 없다면 약물 요법을 개시하였다.

인간 HepG2 이식:

10 % FBS를 함유한 MEM 내 단층으로 조직 배양액에서 성장한 인간 간암을 이 용한다. 몇몇 세포 플라스크를 성장시키고 판크레아틴으로 수확하고, ml당 10⁸로 균형 염 용액에 재현탁시키고, 이 현탁액 0.1 ml를 NCR 누드쥐 (인간 조직을 성장시키기 위해 T 세포가 결핍됨) 몸에 이식하였다. 약 10일 후 종양이 측정 가능하면 약물 치료를 시작하였다.

일반적으로 약물은 체중 10 g 당 약 0.1의 비율로 전달되었다. 매일, 생쥐의 체중을 측정하여 주사량과 독성 지수를 결정하였다.

종양 용적은 하기 식에 따라 계산하였다: 길이 (mm) X 너비 (mm) X 너비 (mm) X U/6 (제 1 일의 %).

실험예 1

이 실험예는 was designed to determine the 효과 of LFMAU on the 성장 of 생쥐 종양 (콜론 38) in 면역 적격 생쥐에서 생쥐 종양 (콜론 38)의 성장에 대한 LFMAU의 효과를 결정하기 위해 설계되었다. 도 1은 LFMAU가 면역 적격 생쥐에서 콜론 38 생쥐 종양의 성장을 늦추는 것을 보여준다. 이 실험예로 대조군에서는 15 마리 생쥐 중 14마리가 5일 후 종양 크기가 두배가 된 반면, LFMAU 치료군에서는 15 마리 생쥐 중 5 마리만이 종양 크기가 두배가 된 것이 입증되었다.

실험예 2

실험예 2는 BDFl 암컷 생쥐에서 콜론 38 성장에 대한 항암 약물 효과 (옥시플라틴)를 증강시키는 LFMAU의 효과를 검사하였다. 도 2는 실험의 결과를 보여주고 있으며, LFMAU는 콜론 39에 대한 옥살리플라틴의 항종양 효과를 증강시키는 것 이 명백하다. 이러한 효과는 LFMAU 치료를 중단한 후에도 지속된다.

실험예 3

실험예 3는 NCR Nu/Nu 생쥐에서 콜론 38 성장에 대한 항암 약물 효과 (옥시플라틴)를 증강시키는 LFMAU의 효과를 검사하였다. 도 3은 실험의 결과를 보여주고 있으며, LFMAU는 누드쥐에서 콜론 38에 대한 옥살리플라틴의 항종양 효과를 증강시키는 것이 명백하다. 이 실험예는 LFMAU의 작용이 T 세포 현상이 아닐 가능성을 제시한다. 이러한 효과는 LFMAU 치료를 중단한 후에도 지속된다.

실험예 4 및 5

다른 종류의 항암제에 대해 LFMAU와 옥살리플라틴의 항종양 증강 효과를 검사하였다. 이 실험예는 BCFl 암컷 생쥐에서 콜론 38에 대한 FU (할로겐화 uracil), Gemcitabine (D 뉴클레오시드 상동체) 및 LOddC (L 뉴클레오시드 상동체)의 효과를 증강시키는 LFMAU의 효과를 검사하였다. 도 4 및 5는 실험의 결과를 보여주고 있으며, LFMAU는 FU, LOddC 및 Gemcitabine의 항암 효과를 증가시키는 것이 명백하다. 이러한 LFMAU의 효과는 LFMAU의 치료를 중단한 후에도 지속된다. LOddC의 경우, LFMAU는 항암 효과를 증강시켰고, Gemcitabine의 경우는 LFMAU이 종양 용적을 1일의 출발 수준 이하로 감소시켰다.

실험예 6

이 실험예에서는 5일간 LFMAU (B.I.D.)로 사전 처리한 C57 BL6 쥐에 B16 흑색종을 피하 주사한 후, 이어서10일 동안 LFMAU (B.I.D.)를 다른 항암제 화합물 없이50 mg/kg로 주사하였다. 실험 결과, 종양 크기 S.D가 대조군의 경우 831 ± 474.5이고 LFMAU로 처리한 생쥐의 경우 160 ± 150.3였다. 이로써, B156 흑색종에 대한 LFMAU의 항암 효과를 명백하게 보여주었다.

별도의 실험으로, 이번에는 NCR Nu/Nu 생쥐 (누드 쥐)에 이식하여 LFMAU 단독 또는 다른 항암제와의 조합에 따른 효과를 검사함으로써 인간 종양에 대한 LFMAU의 효과를 검사하였다 (도 6). 이 실험예에서 LFMAU는 인간 종양에 효과적인 것으로 나타났으며, 몇몇 예에서는, 다른 항암제와 조합되었을 때, 실험 개시일 종양 용적 이하로 줄어들어 효과가 증강된 것으로 나타났다.

실험예 7

이 실험예는 면역 적격 생쥐에서 생쥐 종양 (콜론 38)의 성장에 대해 LDT 및 LFMAU 단독 사용하거나 루코보린 투여와 함께 5-플루오로 우라실과 병용했을 때의 효과를 결정하기 위해 설계되었다. 약물은 하기 스케듈에 따라 생쥐에 투여하였다:

대조군 : 부형제만 사용;

5FU/LV- 150 mg/kg 각각, 복강 투여, 1일 1회

LDT- 100 mg/kg 구강 투여, 1일 2회, 5일간

LFMAU- 50 mg/kg 구강 투여, 1일 2회, 5일간

병용투여군은 상기 스케듈에 따라 모든 치료를 받았다.

도 7은 LDT (L-dT) 및 LFMAU이 면역 적격 생쥐에서 콜론 38 생쥐 종양의 성장을 둔화시키는 것을 보여준다. 이러한 효과는 5일 치료 이상 충분히 지속되었다. 각예에서, 5-FU/LV의 항암 활성에 대한 이들 뉴클레오시드 유도체 각각의 효 과는 유의적이었다 (부가적 또는 상조적)

실험예 8

실험예 8은 C57BL6 암컷 생쥐에서 콜론 38의 성장에 대한 항암제 효과 (옥살리플라틴 10 mg/kg 복강 투여, 1일 1회)를 증강시키는 LDT (L-dT) 및 LFMAU (각각 15 mg/kg 상기와 같은 스케듈)의 효과를 검사하였다. 도 8은 실험 결과를 보여주고 있으며, LDT 및 LFMAU 각각은 콜론 38에 대한 옥살리플라틴의 항종양 효과를 증강시키는 것이 명백하다 (부가적 또는 상조적). 이러한 효과는 뉴클레오시드 치료를 중단한 후에도 한참 지속되었다.

실험예 9

실험예 9 은 면역 결핍 NCR Nu/Nu 수컷 생쥐에서 HePG2에 대한 항암제 효과 (옥살리플라틴 10 mg/kg 복강 투여, 1일 1회)를 증강시키는 LDT (15 mg/kg, 상기와 같은 스케듈)의 효과를 검사하였다. 도 9는 실험 결과를 보여주고 있으며, LDT는 단독으로 사용하거나 옥살플라틴과 병용했을 때 효과적이고, HepG2에 대한 옥살리플라틴의 항종양 효과를 증강시키는 것이 명백하다 (부가적 또는 상조적). 이러한 효과는 뉴클레오시드 치료를 중단한 후에도 한참 지속되었다.

실험예 10

실험예 10은 Rag 1 생쥐 (면역 결핍과 성숙 T 세포 또는 B 세포 무생성이 심하게 나타남)에 대해 도 10-12에서 나타낸 바와 같이 항암제 효과 (젬시타빈 400 mg/kg, 복강내 투여, 1일 1회) 를 증강시키는 L-FMAU의 효과를 검사하였다. 이 실험에서, 쥐 종양 콜론 38은 Rag 1 생쥐 및 C57B1 면역 결핍 (성숙 T 세포는 생성 됨) 생쥐에 이식되었다. 젬시타빈은 1일 1회 (400 mg/kg) 복강내 투여하고 LFMAU를 두종류의 다른 농도로 1일에서 5일에 투여하였다 ( 15 + 50 mg/kg).

결과는 첨부된 도 10-12에 나타냈으며, L-FMAU이 모든 군에서 항종양 효과를 보이는 것으로 나타났다. L-FMAU이 모든 군에서 젬시타빈과 병용하여 효과가 좋았다. L-FMAU를 15 mg/kg 로 젬시타빈과 같이 병용했을 때 면역 적격 C57B1 군에서 약간 더 효과가 좋았으며, 이는 앞의 실험들에서도 입증된 바와 같이 T 세포가 연관되어 있음을 의미한다. 상호작용의 주요한 효과는 T 세포가 결핍되고 B 세포가 감소된 것에 영향을 받지 않았다.

Claims

임의로 제약학적으로 허용되는 캐리어, 첨가제 또는 보형약과 함께 하기 화학식에 따른 화합물 1종 이상 및 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 제약 조성물:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　
제 1 항에 있어서, 상기 항암 화합물이 대사길항물질, 국소이성화효소 I 및 II의 억제제, 알킬화제 또는 미세소관 억제제인 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 항암 화합물이 알데스루킨 (Aldesleukin); 알렘투쯔맙 (Alemtuzumab); 알리트레티노인 (alitretinoin); 알로푸리놀 (allopurinol); 알트레타민 (altretamine); 아미포스틴 (amifostine); 아나스트로졸 (anastrozole); 알세닉 트리옥사이드 (arsenic trioxide); 아스파라기나제 (Asparaginase); 생 BCG (BCG Live); 벡사로텐 캡슐 (bexarotene capsules); 벡사로텐 겔 (bexarotene gel); 블레오마이신 (bleomycin); 부설판 정맥내 투여제 (busulfan intravenous); 부설판 경구 투여제 (busulfan oral); 칼루스테론 (calusterone); 카페시타빈 (capecitabine); 카보플라틴 (carboplatin); 카무스틴 (carmustine); 폴리페프로산 (Polifeprosan) 20 임플란트와 조합된 카무스틴 (carmustine); 셀레코시브 (celecoxib); 클로람부실 (chlorambucil); 시스플라틴 (cisplatin); 클라드리빈 (cladribine); 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 시타라빈 (cytarabine); 시타라빈 리포소말 (cytarabine liposomal); 다카르바진 (dacarbazine); 닥티노마이신 (dactinomycin); 악티노마이신 (actinomycin) D; 다베포에틴 알파 (Darbepoetin alfa); 다우노루비신 리포소말 (daunorubicin liposomal); 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 (daunomycin); 데니루킨 디프티톡스 (Denileukin diftitox), 덱스라족산 (dexrazoxane); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신 (doxorubicin); 옥소루비신 리포소말 (doxorubicin liposomal); 드로모스타노론 프로피오네이트 (Dromostanolone propionate); 엘리엇 비 용액 (Elliott's B Solution); 에피루비신 (epirubicin); 에포에틴 알파 에스트라무스틴 (Epoetin alfa estramustine); 에토포사이드 포스페이트 (etoposide phosphate); 에토포사이드 (etoposide) (VP-16); 엑세메스탄 (exemestane); 필그라스틴 (Filgrastim); 플록스우리딘 (floxuridine, 동맥내 투여); 플루다라빈 (fludarabine); 플루오로우라실 (fluorouracil) (5-FU); 풀베스트란트 (fulvestrant); 젬투쯔맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin); 글리벡 (gleevec); 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate); 히드록시우레아 (hydroxyurea); 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan); 이다루비신 (idarubicin); 이포스프아미드 (ifosfamide); 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate); 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2a; 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2b; 이리노테칸 (irinotecan); 레트로졸 (letrozole); 루코보린 (leucovorin); 레바미솔 (levamisole); 로무스틴 (lomustine) (CCNU); 메클로레타민 (meclorethamine) (질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate); 멜파란 (melphalan) (L-PAM); 메르캅토푸린 (mercaptopurine) (6-MP); 메스나 (mesna); 메토트렉세이트 (methotrexate); 메톡스살렌 (methoxsalen); 미토마이신 (mitomycin) C; 미토탄 (mitotane); 미톡산트론 (mitoxantrone); 난드롤론 펜프로피오네이트 (nandrolone phenpropionate); 노페투모맙 (Nofetumomab); LOddC; 오프레베킨 (Oprelvekin); 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 팍클리탁셀 (paclitaxel); 파미드로네이트 (pamidronate); 페가데마제 (pegademase); 페가스파가제 (Pegaspargase); 페그필그라스팀 (Pegfilgrastim); 펜토스타틴 (pentostatin); 피포브로만 (pipobroman); 플리카마이신 (plicamycin); 미트라마이신 (mithramycin); 폴피머 소듐 (porfimer sodium); 프로카르바진 (procarbazine); 퀴나크린 (quinacrine); 라스부리카세 (Rasburicase); 리툭시맙 (Rituximab); 사르그라모스틴 (Sargramostim); 스트렙토조신 (streptozocin); 수라페닙 (surafenib); 탈부비딘 (talbuvidine) (LDT); 탈크; 타목시펜 (tamoxifen); 타르세바 (tarceva); 테모졸로마이드 (temozolomide); 테니포사이드 (teniposide) (VM-26); 테스토락톤 (testolactone); 티오구아닌 (thioguanine) (6-TG); 티오테파 (thiotepa); 토포테칸 (topotecan); 토레미펜 (toremifene); 토시투모맙 (Tositumomab); 트라스투쯔맙 (Trastuzumab); 트레티노인 (tretinoin) (ATRA); 우라실 머스타드 (uracil Mustard); 발루비신 (valrubicin); 발토르시타빈 (valtorcitabine) (monoval LDC); 빈블라스틴 (vinblastine); 비노렐빈 (vinorelbine); 졸레드로네이트 (zoledronate); 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트 기이고 R²는 H인 조성물.
제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹는 H이고 R²는 H인 조성물.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 종양 또는 암의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 또는 암의 치료 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　
제 6 항에 있어서, 상기 종양이 양성인 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 종양이 불치성인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁 경부, 자궁 본체, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 뇌 /CNS, 머리 및 목, 인후, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 복합 골수종, 백혈병, 흑색종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수종 백혈병, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 소세포 페암, 융모막암종, 횡문근육종, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 신경아세포종, 모세포 백혈병, 입/인두, 식도, 후드, 신장암 및 림프암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 백혈병인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 결장암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상이 암이 방광암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 유방암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 비강인두암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 난소암인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 림프종인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 간종양인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 암이 흑색종인 방법.
제 6 항 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1종 이상의 추가 항암 화합물과 함께 투여되는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 항암 화합물이 대사길항물질, 국소이성화효소 I 및 II의 억제제, 알킬화제 또는 미세소관 억제제인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 항암 화합물이 알데스루킨 (Aldesleukin); 알렘투쯔맙 (Alemtuzumab); 알리트레티노인 (alitretinoin); 알로푸리놀 (allopurinol); 알트레타민 (altretamine); 아미포스틴 (amifostine); 아나스트로졸 (anastrozole); 알세닉 트리옥사이드 (arsenic trioxide); 아스파라기나제 (Asparaginase); 생 BCG (BCG Live); 벡사로텐 캡슐 (bexarotene capsules); 벡사로텐 겔 (bexarotene gel); 블레오마이신 (bleomycin); 부설판 정맥내 투여제 (busulfan intravenous); 부설판 경구 투여제 (busulfan oral); 칼루스테론 (calusterone); 카페시타빈 (capecitabine); 카보플라틴 (carboplatin); 카무스틴 (carmustine); 폴리페프로산 (Polifeprosan) 20 임플란트와 조합된 카무스틴 (carmustine); 셀레코시브 (celecoxib); 클로람부실 (chlorambucil); 시스플라틴 (cisplatin); 클라드리빈 (cladribine); 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 시타라빈 (cytarabine); 시타라빈 리포소말 (cytarabine liposomal); 다카르바진 (dacarbazine); 닥티노마이신 (dactinomycin); 악티노마이신 (actinomycin) D; 다베포에틴 알파 (Darbepoetin alfa); 다우노루비신 리포소말 (daunorubicin liposomal); 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 (daunomycin); 데니루킨 디프티톡스 (Denileukin diftitox), 덱스라족산 (dexrazoxane); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신 (doxorubicin); 옥소루비신 리포소말 (doxorubicin liposomal); 드로모스타노론 프로피오네이트 (Dromostanolone propionate); 엘리엇 비 용액 (Elliott's B Solution); 에피루비신 (epirubicin); 에포에틴 알파 에스트라무스틴 (Epoetin alfa estramustine); 에토포사이드 포스페이트 (etoposide phosphate); 에토포사이드 (etoposide) (VP-16); 엑세메스탄 (exemestane); 필그라스틴 (Filgrastim); 플록스우리딘 (floxuridine, 동맥내 투여); 플루다라빈 (fludarabine); 플루오로우라실 (fluorouracil) (5-FU); 풀베스트란트 (fulvestrant); 젬투쯔맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin); 글리벡 (gleevec); 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate); 히드록시우레아 (hydroxyurea); 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan); 이다루비신 (idarubicin); 이포스프아미드 (ifosfamide); 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate); 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2a; 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2b; 이리노테칸 (irinotecan); 레트로졸 (letrozole); 루코보린 (leucovorin); 레바미솔 (levamisole); 로무스틴 (lomustine) (CCNU); 메클로레타민 (meclorethamine) (질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate); 멜파란 (melphalan) (L-PAM); 메르캅토푸린 (mercaptopurine) (6-MP); 메스나 (mesna); 메토트렉세이트 (methotrexate); 메톡스살렌 (methoxsalen); 미토마이신 (mitomycin) C; 미토탄 (mitotane); 미톡산트론 (mitoxantrone); 난드롤론 펜프로피오네이트 (nandrolone phenpropionate); 노페투모맙 (Nofetumomab); LOddC; 오프레베킨 (Oprelvekin); 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 팍클리탁셀 (paclitaxel); 파미드로네이트 (pamidronate); 페가데마제 (pegademase); 페가스파가제 (Pegaspargase); 페그필그라스팀 (Pegfilgrastim); 펜토스타틴 (pentostatin); 피포브로만 (pipobroman); 플리카마이신 (plicamycin); 미트라마이신 (mithramycin); 폴피머 소듐 (porfimer sodium); 프로카르바진 (procarbazine); 퀴나크린 (quinacrine); 라스부리카세 (Rasburicase); 리툭시맙 (Rituximab); 사르그라모스틴 (Sargramostim); 스트렙토조신 (streptozocin); 수라페닙 (surafenib); 탈부비딘 (talbuvidine) (LDT); 탈크; 타목시펜 (tamoxifen); 타르세바 (tarceva); 테모졸로마이드 (temozolomide); 테니포사이드 (teniposide) (VM-26); 테스토락톤 (testolactone); 티오구아닌 (thioguanine) (6-TG); 티오테파 (thiotepa); 토포테칸 (topotecan); 토레미펜 (toremifene); 토시투모맙 (Tositumomab); 트라스투쯔맙 (Trastuzumab); 트레티노인 (tretinoin) (ATRA); 우라실 머스타드 (uracil Mustard); 발루비신 (valrubicin); 발토르시타빈 (valtorcitabine) (monoval LDC); 빈블라스틴 (vinblastine); 비노렐빈 (vinorelbine); 졸레드로네이트 (zoledronate); 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 6 항 내지 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트 기이고 R²는 H인 방법.
제 6 항 내지 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹는 H이고 R²는 H인 방법.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 건선, 생식기 우종 또는 과증식성 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선, 생식기 우종 또는 과증식성 질환의 치료 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　
제 26 항에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트 기이고 R²는 H인 방법.
제 26 또는 27 항에 있어서, R¹는 H이고 R²는 H인 방법.
제 26 항 내지 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과증식성 질환이 과각화증, 어린선, 각피증 또는 편평 태선인 방법.
임의로 제약학적으로 허용되는 캐리어, 첨가제 또는 보형약과 함께 하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 HCV 또는 만성 염증성 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCV 또는 만성 염증성 질환의 치료 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　
제 30 항에 있어서, 상기 만성 염증성 질환이 류마티스 관절염 또는 골관절염인 방법.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로

또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게 는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12, 바람직하게는 0-2이다.　
제 32 항에 있어서, Nu가 알데스루킨 (Aldesleukin); 알렘투쯔맙 (Alemtuzumab); 알리트레티노인 (alitretinoin); 알로푸리놀 (allopurinol); 알트레타민 (altretamine); 아미포스틴 (amifostine); 아나스트로졸 (anastrozole); 알세닉 트리옥사이드 (arsenic trioxide); 아스파라기나제 (Asparaginase); 생 BCG (BCG Live); 벡사로텐 캡슐 (bexarotene capsules); 벡사로텐 겔 (bexarotene gel); 블레오마이신 (bleomycin); 부설판 정맥내 투여제 (busulfan intravenous); 부설판 경구 투여제 (busulfan oral); 칼루스테론 (calusterone); 카페시타빈 (capecitabine); 카보플라틴 (carboplatin); 카무스틴 (carmustine); 폴리페프로산 (Polifeprosan) 20 임플란트와 조합된 카무스틴 (carmustine); 셀레코시브 (celecoxib); 클로람부실 (chlorambucil); 시스플라틴 (cisplatin); 클라드리빈 (cladribine); 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 시타라빈 (cytarabine); 시타라빈 리포소말 (cytarabine liposomal); 다카르바진 (dacarbazine); 닥티노마이신 (dactinomycin); 악티노마이신 (actinomycin) D; 다베포에틴 알파 (Darbepoetin alfa); 다우노루비신 리포소말 (daunorubicin liposomal); 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 (daunomycin); 데니루킨 디프티톡스 (Denileukin diftitox), 덱스라족산 (dexrazoxane); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신 (doxorubicin); 옥소루비신 리포소말 (doxorubicin liposomal); 드로모스타노론 프 로피오네이트 (Dromostanolone propionate); 엘리엇 비 용액 (Elliott's B Solution); 에피루비신 (epirubicin); 에포에틴 알파 에스트라무스틴 (Epoetin alfa estramustine); 에토포사이드 포스페이트 (etoposide phosphate); 에토포사이드 (etoposide) (VP-16); 엑세메스탄 (exemestane); 필그라스틴 (Filgrastim); 플록스우리딘 (floxuridine, 동맥내 투여); 플루다라빈 (fludarabine); 플루오로우라실 (fluorouracil) (5-FU); 풀베스트란트 (fulvestrant); 젬투쯔맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin); 글리벡 (gleevec); 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate); 히드록시우레아 (hydroxyurea); 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan); 이다루비신 (idarubicin); 이포스프아미드 (ifosfamide); 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate); 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2a; 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2b; 이리노테칸 (irinotecan); 레트로졸 (letrozole); 루코보린 (leucovorin); 레바미솔 (levamisole); 로무스틴 (lomustine) (CCNU); 메클로레타민 (meclorethamine, 질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate); 멜파란 (melphalan) (L-PAM); 메르캅토푸린 (mercaptopurine) (6-MP); 메스나 (mesna); 메토트렉세이트 (methotrexate); 메톡스살렌 (methoxsalen); 미토마이신 (mitomycin) C; 미토탄 (mitotane); 미톡산트론 (mitoxantrone); 난드롤론 펜프로피오네이트 (nandrolone phenpropionate); 노페투모맙 (Nofetumomab); LOddC; 오프레베킨 (Oprelvekin); 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 팍클리탁셀 (paclitaxel); 파미드로네이트 (pamidronate); 페가데마제 (pegademase); 페가스파가제 (Pegaspargase); 페그필그라스팀 (Pegfilgrastim); 펜토스타틴 (pentostatin); 피포브로만 (pipobroman); 플리카마이신 (plicamycin); 미트라마이신 (mithramycin); 폴피머 소듐 (porfimer sodium); 프로카르바진 (procarbazine); 퀴나크린 (quinacrine); 라스부리카세 (Rasburicase); 리툭시맙 (Rituximab); 사르그라모스틴 (Sargramostim); 스트렙토조신 (streptozocin); 수라페닙 (surafenib); 탈부비딘 (talbuvidine) (LDT); 탈크; 타목시펜 (tamoxifen); 타르세바 (tarceva); 테모졸로마이드 (temozolomide); 테니포사이드 (teniposide) (VM-26); 테스토락톤 (testolactone); 티오구아닌 (thioguanine) (6-TG); 티오테파 (thiotepa); 토포테칸 (topotecan); 토레미펜 (toremifene); 토시투모맙 (Tositumomab); 트라스투쯔맙 (Trastuzumab); 트레티노인 (tretinoin) (ATRA); 우라실 머스타드 (uracil Mustard); 발루비신 (valrubicin); 발토르시타빈 (valtorcitabine) (monoval LDC); 빈블라스틴 (vinblastine); 비노렐빈 (vinorelbine); 졸레드로네이트 (zoledronate); 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암제인 화합물.
제 32 항에 있어서, Nu이 항바이러스제인 화합물.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 다형체를 종양, 암, 전암 세포 및 손상 부위, 비정상 또는 외래 표면 단백질 또는 항원, 건선, 생식기 우종, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 과증식성 세포 성장 질환 및 HCV의 치료를 위한 의약 제조에 사용하는 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기이고; k는 0- 12이다.　
제 35 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 화합물이 항암 화합물, 항바이러스성 화합물 및 항과증식성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 35 항에 있어서, 상기 과증식성 세포 성장 질환이 과각화증, 어린선, 각피증 또는 편평 태선인 방법.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 다형체를 종양, 암, 전암 세포 및 손상 부위의 치료에 사용하는 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기이고; k는 0-12이다.　
제 38 항에 있어서, 상기 암이 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁 경부, 자궁 본체, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 뇌 /CNS, 머리 및 목, 인후, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 복합 골수종, 백혈병, 흑색종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수종 백혈병, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 소세포 페암, 융모막암종, 횡문근육종, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 신경아세포종, 모세포 백혈병, 입/인두, 식도, 후드, 신장암 및 림프암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 38 항 또는 39 항에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트기이고 R²는 H인 방법.
제 38 항 내지 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 암 치료에 효과가 있는 1종 이상의 추가 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 다형체를 바이러스의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하는 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬기이고; k는 0-12이다.
제 38 항에 있어서, 상기 바이러스가 HCV인 방법.
제 42 항 또는 43 항에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트기이고 R²는 H인 방법.
제 38 항 내지 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 바이러스성 염증 치료에 효과가 있는 1종 이상의 추가 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방 법.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트기이고 R²는 H이다.
하기 화학식에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 다형체를 건선, 생식기 우종, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 또는 과증식성 세포 성장 질환의 치료를 위한 의약 제조에 사용하는 방법:

상기 식에서,

X는 H 또는 F이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 아실기, C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 포스포디에스테르기,　
또는
기이고;

상기에서 Nu는 항암, 항바이러스 또는 항과증식성 화합물과 같은 생물학적 활성 화합물의 라디칼로, 상기 생물학적 활성 화합물의 아미노기 또는 히드록실기는 이웃한 부분과 포스페이트, 포스포아미데이트, 카르보네이트 또는 우레탄기를 형성하고; 각각의 R⁸는 독립적으로 H, 또는 C₁-C₂₀ 알킬 또는 에테르기이고; k는 0-12이다.　
제 47 항에 있어서, 상기 과증식성 세포 성장 질환이 과각화증, 어린선, 각피증 또는 편평 태선인 방법.
제 42 항 또는 43 항에 있어서, R¹는 H, C₂-C₁₈ 아실기 또는 포스페이트기이고 R²는 H인 방법.
제 47 항 내지 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 과증식성 질환 치료에 효과가 있는 1종 이상의 추가 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 35 내지 50 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 H인 방법.
제 35 내지 50 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 F인 방법.
제 35 내지 50 항 중 어느 한 항에 있어서, X, R¹ 및 R²는 H인 방법.
제 35 내지 50 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 F이고 R¹ 및 R²는 H인 방법.