BRPI0613796A2 - composicões farmacêuticas e seus usos, e métodos de tratamento de cáncer e outras condições ou estados patológicos, por meio do uso de clevudina (lfmau) e telbivudina (ldt) - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E SEUS USOS, E MéTODOS DE TRATAMENTO DE CáNCER E OUTRAS CONDIçõES OU ESTADOS PATOLõGICOS, POR MEIO DO USO DE CLEVUDINA (LFMAU) E TELBIVUDINA (LDT), a presente invenção se refere ao Uso dos compostos acima, de acordo com a Fórmula (1) abaixo, para o tratamento de tumores, cânceres e doenças hiperproliferativas, entre outras condições ou estados patológicos, sendo que: X é H ou F; R^1^ e R^2^ são, independentemente, H, um grupo acila, um grupo éter ou um grupo alquila C~1~-C~20~, um grupo fosfato, um grupo difosfato, um grupo trifosfato ou um grupo fosfodiéster, um grupo (A) ou um grupo (B); sendo que Nu é um radical de um composto biologicamente ativo como, por exemplo, um composto anticâncer, um composto antiviral ou um composto anti-hiperproliferativo, de tal maneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agente biologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupo carbonato ou um grupo uretano com a metade adjacente; cada R8 é independentemente H ou um grupo éter ou um grupo alquila C~1~-C~20~, de preferência, um grupo alquila C~1~-C~12~; k varia entre O e 12, de preferência, entre O e 2, e; seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS, E MÉTODOS DETRATAMENTO DE CÂNCER E OUTRAS CONDIÇÕES OU ESTADOSPATOLÓGICOS, POR MEIO DO USO DE CLEVUDINA (LFMAU) ETELBIVUDINA (LDT)"

Campo da Invenção

A presente invenção se refere ao uso de 2'-fluoro-5-metil-beta-L-arabino-furanosil-uridina (LFMAU ou Clevudina) ou seu análogorelacionado, beta-L-2'-deoxí-ribofuranosil-timidina (L-deoxitimidina, LDT1 L-dT ouTelbivudina) ou conjugados, que compreendem apenas estes agentes ou emconjunto com um outro agente ativo ou pró-drogas, no tratamento de tumores,incluindo câncer, doenças hiperproliferativas, doenças inflamatórias crônicas edeterminadas doenças virais e outras infecções microbianas, seja estes agentessozinhos ou em conjunto com um outro agente.

Pedidos de Patente Relacionados

O presente Pedido de Patente reivindica o benefício daprioridade do Pedido de Patente Norte-Americano Provisório No. US60/688.159,depositado em 07 de junho de 2005, e do Pedido de Patente Norte-AmericanoProvisório No. US60/741.728, depositado em 02 de dezembro de 2005, sendoque ambos pedidos de patente foram incorporados no presente relatório apenas atítulo de referência.

Fundamentos da Invenção

Um tumor é uma proliferação desregulada edesorganizada do crescimento das células. Um tumor é maligno ou canceroso seapresentar propriedades de invasividade e metástase. A invasividade se refere àtendência de um tumor invadir um tecido circunvizinho, penetrando nas lâminasbasais que definem os limites dos tecidos e, assim, freqüentemente, entra nosistema circulatório do corpo. A metástase se refere à tendência de um tumormigrar para outras áreas do corpo e estabelecer áreas de proliferação distantesdo local inicial.

O câncer é agora a segunda causa principal da morte nosEstados Unidos. Aproximadamente 8.000.000 pessoas nos Estados Unidos foramdiagnosticadas com câncer, sendo que há uma expectativa de 1.208.000 novosdiagnósticos para o ano de 1994. Aproximadamente 500.000 pessoas morremanualmente desta doença nos Estados Unidos.

O câncer é uma doença que não está totalmentecompreendida sob o ponto de vista molecular. Sabe-se que exposição da célula aum agente cancerígeno, como, por exemplo, determinados vírus, determinadosprodutos químicos ou radiação, conduz à alteração do DNA que desativa um gene"supressor" ou ativa um "oncogene". Os genes supressores são os genesreguladores de crescimento que, sob mutação, não conseguem mais controlar ocrescimento das células. Os oncogenes são, inicialmente, genes normais(chamados pró-oncogenes) que, por meio de mutação ou contexto alterado daexpressão, transformam-se em genes de transformação. Os produtos dos genesde transformação causam o crescimento impróprio das células. Mais de vintediferentes genes para células normais podem se transformar em oncogenes, pormeio de uma alteração genética. As células transformadas diferem das célulasnormais de muitas maneiras, incluindo a morfologia celular, as interações célula acélula, o conteúdo da membrana, a estrutura citoesquelética, a secreção dasproteínas, a expressão do gene e a mortalidade (as células transformadas podemcrescer indefinidamente).

Todos os vários tipos de células do corpo podem sertransformados em células benignas ou em células tumorais malignas. O localmais freqüente do tumor é o pulmão, seguido pelo intestino grosso, mama,próstata, bexiga, pâncreas e depois ovários. Outros tipos predominantes decâncer incluem leucemia, cânceres do sistema nervoso central, incluindo câncerdo cérebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, câncer uterino e câncer de cabeçae pescoço.

Atualmente, o câncer é principalmente tratado com umtipo de terapia ou com uma combinação de três tipos de terapias: cirurgia,radiação e quimioterapia. A cirurgia envolve a remoção da maior parte do tecidodoente. Apesar de a cirurgia ser eficaz, às vezes, na remoção de tumoreslocalizados em determinados locais, como, por exemplo, na mama, no cólon e napele, ela não pode ser utilizada no tratamento de tumores encontrados em outrasáreas, como, por exemplo, na espinha dorsal, e nem no tratamento de doençasneoplásicas disseminadas, como, por exemplo, leucemia.

A quimioterapia envolve a interrupção da replicação dascélulas ou do metabolismo celular A quimioterapia é utilizada com mais freqüênciapara o tratamento de leucemia, assim como também para o tratamento do câncerde mama, pulmão e testículos.

Há cinco classes principais de agentes quimioterapêuticosem uso para o tratamento do câncer: produtos naturais e seus derivados;antraciclinas; agentes alquilantes; agentes antiproliferativos (também chamadosantimetabólitos); e agentes hormonais. Os agentes quimioterapêuticos sãofreqüentemente referidos como agentes antineoplásicos.

Os agentes alquilantes são considerados como agentesque atuam por alquilação e estabelecem uma ligação cruzada com a baseguanina e, possivelmente, com outras bases do DNA, bloqueando a divisãocelular. Os agentes alquilantes típicos incluem mostardas nitrogenadas,compostos de etilenoimina, sulfatos de alquila, Cisplatina e diversas nitrosouréias.

Uma desvantagem destes compostos é que eles não atacam apenas as célulasmalignas, mas também outras células que estão se dividindo naturalmente, como,por exemplo, as células da medula óssea, pele, mucosa gastro-intestinal e tecidofetal.

Os agentes antimetabólitos são tipicamente inibidoresenzimáticos reversíveis e irreversíveis ou compostos que interferem de outramaneira na replicação, tradução ou transcrição dos ácidos nucléicos.

Diversos nucleosídeos sintéticos foram identificados,exibindo atividade anticâncer. Um derivado bastante conhecido de nucleosídeocom grande atividade anticâncer é o 5-Fluorouracil. O 5-Fluorouracil tem sidoutilizado, clinicamente, no tratamento de tumores malignos, incluindo, porexemplo, carcinomas, sarcomas, câncer de pele, câncer dos órgãos digestivos ecâncer de mama. O 5-Fluorouracil, entretanto, causa reações adversas sériascomo, por exemplo, náuseas, alopecia, diarréia, estomatite, trombocitopenialeucocítica, anorexia, pigmentação e edema. Os derivados de 5-fluorouracil comatividade anticâncer foram descritos no Pedido de Patente Norte-Americano No.4.336.381 e nos Pedidos de Patente Japoneses No. 50-50383, No. 50-50384, No.50-64281, No. 51-146482 e No. 53-84981.

O Pedido de Patente Norte-Americano No. 4.000.137relata que o produto peroxidado da oxidação de inosina, adenosina ou citidinacom metanol ou etanol apresenta atividade contra leucemia linfocítica.

A citosina-arabinosídeo (também conhecida porCitarabina, araC e Citosar) é um análogo nucleosídeo da deoxicitidina que foisintetizado principalmente em 1950 e introduzido na medicina clínica em 1963.Atualmente, a citosina-arabinosídeo é uma droga importante para o tratamento deleucemia mielóide aguda. A citosina-arabinosídeo também é ativa contra leucemialinfocítica aguda e, em menor grau, a citosina-arabinosídeo é útil para otratamento de leucemia mielocítica crônica e Iinfoma não-Hodgkins. A açãopreliminar da citosina-arabinosídeo é a inibição da síntese do DNA nuclear(Handschumacher, R. e Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabólitos",Câncer Medicine, Capítulo XV-I, 3a Edição, Editada por J. Holland e outros,Editores Lea e Febigol).

A 5-Azacitidina é um análogo da citidina que é utilizadoprincipalmente no tratamento de leucemia mielocítica aguda e síndromemielodisplásica.

2-Fluoroadenosina-5'-fosfato (Fludara, também conhecidopor FaraA) é um dos agentes mais ativos para o tratamento de leucemia linfocíticacrônica. O composto age por meio da inibição da síntese do DNA. O tratamentodas células com 2-Fluoroadenosina-5'-fosfato (FaraA) está associado àaglomeração de células no limite da fase G1 para a fase S e na fase S.Conseqüentemente, a 2-Fluoroadenosina-5'-fosfato é uma droga específica dafase S do ciclo celular. A incorporação do metabólito ativo, FaraATP, retarda oalongamento da cadeia do DNA. O 2-Fluoroadenosina-5'-fosfato (FaraA) tambémé um inibidor potente da ribonucleotídeo redutase, a enzima chave, responsávelpela formação de dATP.

A 2-Clorodeoxiadenosina é útil para o tratamento deneoplasmas de célula B de baixo-grau, como, por exemplo, leucemia linfocíticacrônica, Iinfoma não-Hodgkins e leucemia de células cabeludas. O espectro daatividade da 2-Clorodeoxiadenosina é similar ao espectro da atividade de Fludara.O composto inibe a síntese do DNA em células em crescimento e inibe o reparodo DNA nas células em repouso.

Apesar de diversos agentes quimioterapêuticos teremsido identificados e serem atualmente utilizados para o tratamento do câncer,ainda há a necessidade de novos agentes novos que sejam eficazes e queexibam baixa toxicidade às células saudáveis.

Os Pedidos de Patente Norte-Americano No. 5.817.667 eNo. 6.063.787 descrevem o uso de beta-Troxacitabina (L-OddC) para otratamento de tumores, incluindo câncer, ou para o tratamento de psoríase edoenças/condições hiperproliferativas relacionadas.

Os Pedidos de Patente Norte-Americano No. 5.558.736,No. 5.565.438, No. 5.587.362 e No. 5.567.688 descrevem o uso de Clevudina(LFMAU) e determinados derivados relacionados ao mesmo, como agentesantivirais, para o tratamento do vírus da hepatite B e do vírus Epstein Barr. OPedido de Patente Norte-Americano No. 6.894.159 se refere a uma síntesealternativa de Clevudina (LFMAU).

Objetos da Invenção

Conseqüentemente, um objeto da presente invençãoconsiste em apresentar compostos e composições farmacêuticas que exibamatividade antitumor e, em particular, atividade anticâncer e/ou atividadeantidesenvolvimento de doenças hiperproliferativas.

Um outro objeto da presente invenção consiste emapresentar composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e doençascom crescimento de células hiperproliferativas.

Um outro objeto da presente invenção consiste emapresentar um método para o tratamento de câncer e doenças com crescimentode células hiperproliferativas.

Qualquer destes e/ou outros objetos da presente invençãopodem ser prontamente ser compilados por meio da revisão da descrição dainvenção abaixo.

Sumário da InvençãoA presente invenção se refere ao Uso do compostoacima, de acordo com a Fórmula (1) abaixo, para o tratamento de tumores,cânceres e doenças hiperproliferativas, entre outras.

<formula>formula see original document page 7</formula>

Fórmula (1)

Sendo que:

-X é H ou F;

- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C20, um grupo fosfato, um grupo difosfato, umgrupo trifosfato ou um grupo fosfodiéster, um grupo (A)

<formula>formula see original document page 7</formula>

um grupo (B)

<formula>formula see original document page 7</formula>

Sendo que:

- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer, um composto antiviral ou umcomposto anti-hiperproliferativo, de tal maneira que um grupo amino ou um grupohidroxila do dito agente biologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupofosforamidato, um grupo carbonato ou um grupo uretano com a metadeadjacente;

- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter ouum grupo alquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila CrC12;

- k varia entre O e 12, de preferência, entre O e 2, e;

- seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos epolimorfos.Em aspectos preferidos da presente invenção, R1 é H, umgrupo acila C2-C18 ou um grupo fosfato, e R2 é H.

As composições farmacêuticas anticâncer quecompreendem uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos da Fórmula(1), opcionalmente (e de preferência) em combinação com uma quantidade eficazde pelo menos um agente anticâncer adicional, salvo indicação em contrário nopresente relatório, e pelo menos um veículo, aditivo ou excipiente, são aspectosadicionais da presente invenção.

Outros aspectos da presente invenção se referem aosmétodos para o tratamento de doenças hiperproliferativas, incluindo tumores, emespecial, câncer e tumores malignos. Este(s) aspecto(s) da presente invençãoé/são direcionado(s) aos métodos de tratamento de tumores, cânceres, doençashiperproliferativas, incluindo psoríase, verrugas genitais (papiloma), crescimentode células hiperproliferativas, como, por exemplo, proliferação anormal dascélulas ou crescimento de células não-transformadas, incluindo células pré-cancerosas e quaisquer células que expressem um antígeno ou uma proteínaanormal ou estranha na superfície celular.

Os métodos para o tratamento de doenças inflamatóriascrônicas e doenças virais e outras infecções microbianas, sejam sozinhos ou emcombinação com um outro agente, são outros aspectos da presente invenção. Oaspecto do dito método inclui o tratamento de doenças hiperproliferativas,incluindo psoríase, verrugas genitais e doenças com crescimento de célulashiperproliferativas, incluindo doenças hiperproliferativas com hiperproliferação dequeratinócitos, como, por exemplo, hiperqueratose, ictiose, queratoderma oulíquen plano, e doenças inflamatórias crônicas, como, por exemplo, artrite,incluindo artrite reumatóide e osteoartrite, assim como também infecções do vírusda hepatite tipo C (HCV), sendo que os ditos métodos compreendem aadministração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de umcomposto, de acordo com a presente invenção, opcionalmente em combinaçãocom pelo menos um agente anticâncer adicional, um agente anti-hiperproliferativoou um agente antiviral, opcionalmente, em combinação com um veículo, umaditivo ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.Praticamente, qualquer tipo de câncer pode ser tratadopor meio do uso das composições e dos métodos da presente invenção. Osexemplos de cânceres que podem ser tratados incluem, por exemplo, câncer deestômago, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer pancreático,câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de colo de útero, câncer do corpo doútero, câncer de ovários, câncer de próstata, câncer de testículos, câncer debexiga, câncer renal, câncer de cérebro/sistema nervoso central, câncer decabeça e pescoço, câncer de garganta, doença de Hodgkin, Iinfoma não-Hodgkin,mieloma múltiplo, leucemia, melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemiamielógena aguda, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de células pequenas,coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia decélulas cabeludas, câncer de boca/faringe, câncer de esôfago, câncer de laringe,câncer de rim e linfoma, entre outros.

Observa-se que o uso do agente anticâncer Clevudina(LFMAU) ou de seu derivado, no tratamento do câncer, exibe pouca (se houver)toxicidade ao hospedeiro e quando co-administrado com um outro agenteanticâncer, no tratamento do câncer em um indivíduo, é substancialmente menostóxico e, em determinados casos, pode realmente exibir menos toxicidade do queo outro agente anticâncer sozinho, o que é um resultado inesperado. Além disso,uma combinação de uma quantidade eficaz de um dos compostos nucleosídeos,de acordo com a presente invenção, com um outro agente anticâncer ("o outroagente anticâncer"), em muitos casos, oferecerá uma intensificação sinérgica (istoé, maior do que complementar) da atividade anticâncer do outro agenteanticâncer.

Breve Descrição dos Desenhos

As Figuras de 1 a 6 mostram os efeitos do agenteanticâncer Clevudina (LFMAU), seja sozinho ou em combinação com outrosagentes anticâncer, em tumores, conforme indicação nas figuras, e a seçãoexperimental.

As Figuras de 7 a 9 mostram os efeitos dos agentesanticâncer L-dT e Clevudina (LFMAU) ou L-dT sozinho ou em combinação comoutros agentes , conforme indicação nas figuras, e a seção experimental.As Figuras de 10 a 12 mostram os efeitos do agenteanticâncer Clevudina (LFMAU) sozinho ou em combinação com Gencitabina,sobre o crescimento do tumor de cólon, em camundongos Rag 1.

Descrição Detalhada da Invenção

O termo "composto", como utilizado no presente relatório,a menos que seja indicado de outra maneira, refere-se a qualquer compostoquímico específico apresentado no presente relatório. Em seu uso contextual, otermo se refere geralmente a um único composto, de preferência, L-betaanômeros de Clevudina (LFMAU) ou às suas variadas formas racêmicas, comenriquecimento enantiomérico (com pelo menos 75%, 85%, 95%, 98%, 99% ou99+% de enriquecimento enantiomérico), ou várias formas de pró-drogas ouderivados, conforme indicação contrária no presente relatório. Os compostos B-L-nucleosídeos, de acordo com a Fórmula (1), que são utilizados na presenteinvenção, são geralmente referidos como L-FMAU, L-dT (também como "LdT" ou"Telbivudina (LDT)") ou seus derivados. Os compostos, de acordo com a presenteinvenção, exibe pouca (se houver) toxicidade ao hospedeiro, no tratamento docâncer, o que é um resultado inesperado.

O termo "eficaz", como utilizado no presente relatório, amenos que seja indicado de outra maneira, descreve uma quantidade de umcomposto que, contextualmente, é utilizada para produzir ou obter um resultadopretendido, seja esse resultado relacionado ao tratamento de um estado de umadoença hiperproliferativa, de uma doença inflamatória crônica, de uma infecçãoviral, como, por exemplo, uma infecção pelo vírus da hepatite tipo C (HCV), de umtumor, incluindo um tumor cancerígeno ou outro tipo de câncer, ou relacionado aotratamento de uma lesão pré-cancerosa ou outra(s) célula(s) que expresse(m)proteínas anormais ou estranhas ou antígenos em uma superfície celular. Emdeterminados aspectos relacionados à co-administração de um composto, deacordo com a presente invenção, com um outro agente anticâncer, a presenteinvenção se refere à intensificação do efeito anticâncer de um outro compostoanticâncer. O termo "eficaz" engloba qualquer outra quantidade eficaz ouconcentração eficaz que seja descrita de outra maneira no presente pedido depatente. No que diz respeito a um efeito anticâncer, esse efeito pode ser um oumais entre: efeitos de inibição do crescimento do tumor ou de célulascancerígenas; efeitos de redução da probabilidade ou eliminação de metástase ouprodução da morte das células tumorais ou células cancerígenas, resultando emuma diminuição no tamanho do tumor ou na redução do número de célulascancerígenas, ou no impedimento de o câncer ou o tumor crescer novamente,depois que o tumor ou o câncer do paciente estiver em remissão. Como indicado,o agente anticâncer Clevudina (LFMAU), Telbiduvina (LDT) ou seus derivadospode exibir um efeito anticâncer sozinho e/ou podem intensificar a capacidade deum outro agente anticâncer de exibir um efeito anticâncer de uma maneiracomplementar ou sinérgica (isto é, mais do que complementar). No exemplo dequantidades eficazes anticâncer, as quantidades do agente ativo utilizadas podemser duas vezes, três vezes, cinco vezes ou até dez vezes ou mais a quantidadeutilizada para o tratamento de indicações/infecções antivirais. Isto ocorre devidoao fato de, no tratamento do câncer, o paciente pode ser capaz de tolerarquantidades muito maiores da droga, o que não é recomendado para otratamento de indicações antivirais, pois a toxicidade pode se transformar maisum problema em concentrações mais elevadas (mesmo que os compostos sejamde baixa toxicidade).

O termo "paciente" ou "indivíduo" é utilizado em todo opresente relatório para descrever um animal, geralmente um mamífero, e, depreferência, um ser humano, a quem o tratamento com as composições dapresente invenção seja oferecido, incluindo o tratamento profilático.

Para o tratamento de infecções, condições ou estadospatológicos que sejam específicos a um animal específico, como, por exemplo,um paciente humano, o termo "paciente" se refere ao dito animal específico.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" é utilizadaem todo o presente relatório para descrever uma forma salina de uma ou maisdas composições (e, em aspectos particularmente preferidos, de acordo com apresente invenção, sais de fosfato) que são apresentadas para aumentar asolubilidade do composto em solução salina, para a administração parenteral, ounos sucos gástricos do trato gastrointestinal do paciente, para promover adissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem os derivados de ácidos e bases orgânicas ou inorgânicasfarmaceuticamente aceitáveis. Os sais apropriados incluem os derivados demetais alcalinos, como, por exemplo, potássio e sódio, metais alcalino-terrosos,como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio e amônio, entre outros diversosácidos bastante conhecidos na técnica farmacêutica. Os sais de sódio e os saisde potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização decomposições contendo ácidos carboxílicos e fosfato ácido livre, de acordo com apresente invenção.

O termo "sal" significa qualquer sal compatível com o usodos compostos, de acordo com a presente invenção. No caso em que oscompostos são utilizados em indicações farmacêuticas, incluindo o tratamento deneoplasias, incluindo câncer, o termo "sal" significa um sal farmaceuticamenteaceitável, um solvato ou um polimorfo compatível com o uso dos compostos,como agentes farmacêuticos.

De acordo com a presente invenção, a expressão"derivado farmaceuticamente aceitável" ou o termo "derivado" é utilizada(o) emtodo o presente relatório para descrever qualquer forma de pró-drogafarmaceuticamente aceitável (como, por exemplo, um éster ou um éter ou umoutro grupo pró-droga) que, sob administração a um paciente, fornece, direta ouindiretamente, o presente composto ou o metabólito ativo do presente composto.

De acordo com a presente invenção, o termo "alquila"significa, contextualmente, um radical hidrocarboneto completamente saturado, decadeia cíclica, ramificada ou linear C1-Cio, de preferência, CrC2O, que,opcionalmente, pode ser substituído, por exemplo, por um grupo fenila.

De acordo com a presente invenção, o termo "éter"significa um grupo éter C1-C20 formado a partir de um grupo alquila e um grupooxigênio, em uma posição na porção do açúcar dos compostos, de acordo com apresente invenção, e contém, de preferência, pelo menos um grupo oxigêniodentro da cadeia alquila.

De acordo com a presente invenção, o termo "alquila"também engloba grupos aralquila, como, por exemplo, os grupos benzila, sendoque o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído.De acordo com a presente invenção, o termo "acila" éutilizado em todo o presente relatório para descrever um grupo na posição 5' ou 3'do análogo nucleosídeo (isto é, na posição da hidroxila livre no sínton do açúcar),que contém uma cadeia alquila linear, ramificada ou cíclica CrC2O ou um gruporelacionado, conforme descrição no presente pedido de patente. O grupo acila naposição 5' ou 3' (R1 ou R2), em combinação com o grupo hidroxila correspondenteresulta em um éster, que, após a administração, pode ser clivado para a obtençãoda forma livre do nucleosídeo da presente invenção. Os grupos acila, de acordocom a presente invenção, podem ser representados pela seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 13</formula>

Sendo que:

- R4 é um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico C1-C2O, alcoxialquila, ariloxialquila, como, por exemplo, fenoximetila, arila e alcóxi,que podem ser opcionalmente substituídos, entre outros.

Os grupos acila preferidos são aqueles quando R4 é umgrupo alquila Ci-Ci0. Os grupos acila, de acordo com a presente invenção,também incluem, por exemplo, os grupos acila derivados do ácido benzóico eácidos relacionados, ácido 3-clorobenzóico, ácido succínico, ácido cáprico e ácidocapróico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácidooléico, aminoácidos, entre outros, incluindo determinados grupos sulfonatofarmaceuticamente aceitáveis, que também são considerados grupos acila paraas finalidades da presente invenção. Os especialistas versados na técnicareconhecerão os grupos acila que terão utilidade na presente invenção, seja parasintetizar os compostos farmacêuticos alvo ou como formas em pró-droga dosnucleosídeos, de acordo com a presente invenção.

De acordo com a presente invenção, a expressão "ésterde fosfato" ou o termo "fosfodiéster" é utilizada(o) em todo o presente relatóriopara descrever grupos monofosfato na posição 5' ou 3' da porção ribose ou síntondo açúcar (de preferência, na posição 5'), que são diesterificados, de tal maneiraque o grupo fosfato torna-se neutro, isto é, tem uma carga neutra. Os ésteres defosfato utilizados na presente invenção incluem os ésteres de fosfatorepresentados pelas seguintes estruturas:

<formula>formula see original document page 14</formula>

Sendo que:

- R5, R6 e R" são selecionados entre um grupo alquilalinear, ramificado ou cíclico C-1-C20, um grupo alcoxialquila, um grupo ariloxialquila,como, por exemplo, fenoximetila, arila e alcóxi, entre outros;

- R7 é um grupo alquila ou acila linear, ramificado oucíclico C1-C2O, alcoxialquila, ariloxialquila, como, por exemplo, fenoximetila, arila ealcóxi, entre outros.

Os ésteres de monofosfato preferidos para o uso nasformas de pró-droga, de acordo com a presente invenção, são aqueles em que R5é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-Cao, de preferência, umgrupo alquila C1-C3.

De acordo com a presente invenção, o termo "neoplasia"ou "câncer" é utilizado em todo o presente relatório para se referir ao processopatológico que resulta na formação e no crescimento de um neoplasmacanceroso ou maligno, isto é, um tecido anormal que cresce pela proliferaçãocelular, geralmente de forma mais rápida do que o normal e continua a crescerdepois que cessam os estímulos que iniciaram o novo crescimento. Osneoplasmas malignos apresentam uma falta parcial ou completa de organizaçãoestrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade ostecidos circunvizinhos, espalhando-se por metástase a diversos locais e,provavelmente, reaparecem após a tentativa de remoção e causam a morte dopaciente, a menos que seja tratado adequadamente.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo"neoplasia" é utilizado para descrever todos os estados patológicos cancerosos eengloba ou abrange o processo patológico associado aos tumores malignossólidos, hematogênicos e ascíticos. Exemplos de cânceres representativosincluem, por exemplo, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer retal, câncerde fígado, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer decolo de útero, câncer do corpo do útero, câncer de ovários, câncer de próstata,câncer de testículos, câncer de bexiga, câncer renal, câncer de cérebro/sistemanervoso central, câncer de cabeça e pescoço, câncer de garganta, doença deHodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia, melanoma, leucemialinfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, câncer depulmão de células pequenas, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, tumor deWilms, neuroblastoma, leucemia de células cabeludas, câncer de boca/faringe,câncer de esôfago, câncer de laringe, câncer de rim e linfoma, entre outros, quepodem ser tratados por um ou mais compostos, de acordo com a presenteinvenção.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "tumor" éutilizado para descrever um crescimento maligno ou benigno ou tumefaciente.

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão"estado hiperproliferativo da doença" se refere a um estado da doença no qual ascélulas estão crescendo de uma maneira descontrolada, seja este crescimentocanceroso ou não. Tal estado de doença pode ser refletido em psoríase, verrugasgenitais ou em outras doenças com crescimento de células hiperproliferativas,incluindo doenças hiperproliferativas com hiperproliferação de queratinócitos, queincluem hiperqueratose, ictiose, queratoderma ou líquen plano, sendo que ditosestados da doença podem ser tratados por meio do uso dos compostos dapresente invenção.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo"antiproliferativo" se refere ao fato de um composto atuar para o tratamento deestados hiperproliferativos de doenças ou condições. Os compostos anticâncercom toxicidade muito baixa ou nenhuma toxicidade também são consideradoscompostos antiproliferativos, de acordo com a presente invenção.

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão"composto anticâncer" ou "anticâncer" é utilizada para descrever o composto(incluindo seus derivados) que pode ser utilizado para o tratamento de câncer. Oscompostos anticâncer que podem ser utilizados na presente invenção podem serco-administrados com L-FMAU ou com seus compostos derivados, para que seobtenha o efeito que L-FMAU ou seus compostos derivados possuem, ou seja, deintensificação do efeito do composto anticâncer, para o tratamento de câncer, emum paciente, de acordo com a presente invenção. Em muitos casos, a co-administração de L-FMAU ou seus compostos derivados e um outro compostoanticâncer resulta em um efeito anticâncer sinérgico. Exemplos de compostosanticâncer, que podem ser utilizados na presente invenção para a co-administração com L-FMAU ou seus compostos derivados, incluem os agentesantimetabólitos, que são amplamente caracterizados como antimetabólitos,inibidores de topoisômeroase I e II, agentes alquilantes e inibidores demicrotúbulos (por exemplo, Taxol), assim como também inibidores da atividade daproteína tirosina quinase (por exemplo, Sorafenib), inibidores da atividade daproteína quinase do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, Tarceva ouErlotinib) e inibidores da atividade da proteína tirosina-quinase do BCR/ABL (porexemplo, Glivec ou Imatinib).

Os compostos anticâncer que podem ser utilizados napresente invenção incluem, por exemplo, Aldesleucina; Alemtuzumab;Alitretinoína; Alopurinol; Altretamina; Amifostina; Anastrozol; Trióxido de Arsênico;Asparaginase; BCG Vivo; cápsulas de Bexaroteno; gel de Bexaroteno;Bleomicina; Bussulfano intravenoso; Bussulfano oral; Calusterona; Capecitabina;Carboplatina; Carmustina; Carmustina com implante de Polifeprosan 20;Celecoxib; Clorambucil; Cisplatina; Cladribina; Ciclofosfamida; Citarabina;Citarabina lípossomal; Dacarbazina; Dactinomicina; Actinomicina D; DarbepoetinaAlfa; Daunorubicina Lipossomal; Daunorubicina, Daunomicina; DenileucinaDiftitox1 Dexrazoxano; Docetaxel; Doxorubicina; Doxorubicina Lipossomal;Propionato de Dromostanolona; Solução de Elliott; Epirubicina; Epoetina Alfa,Estramustina; Fosfato de Etoposídeo; Etoposídeo (VP-16); Exemestano;Filgrastim; Floxuridina (administração por via intra-arterial); Fludarabina;Fluorouracil (5-FU); Fulvestrant; Gemtuzumab Ozogamicina; Glivec (Imatinib);Acetato de Goserelina; Hidroxiuréia; Ibritumomab Tiuxetan; Idarubicina;lfosfamida; Mesilato de lmatinib; Interferon alfa-2a; Interferon alfa-2b; Irinotecano;Letrozol; Leucovorina; Levamisol; Lomustina (CCNU); Mecloretamina (mostardanitrogenada); acetato de Megestrol; Melfalan (L-PAM); 6-Mercaptopurina (6-MP);Mesna; Metotrexato; Metoxsaleno; Mitomicina C; Mitotano; Mitoxantrona;

Fempropionato de Nandrolona; Nofetumomab; Troxacitabina (L-OddC);Oprelvecina; Oxaliplatina; Paclitaxel; Pamidronato; Pegademase; Pegaspargase;Pegfilgrastim; Pentostatina; Pipobroman; Plicamicina; Mitramicina; PorfimerSódico; Procarbazina; Quinacrina; Rasburicase; Rituximab; Sargramostim;Estreptozocina; Sorafenib; Telbivudina (L-deoxitimidina ou (LDT)); Talco;Tamoxifeno; Tarceva (Erlotinib); Temozolomida; Teniposide (VM-26);Testolactona; 6-Tioguanina (6-TG); Tiotepa; Topotecano; Toremifeno;Tositumomab; Trastuzumab; Tretinoína (ATRA); Mostarda de Uracila; Valrubicina;Valtorcitabine (monoval-LdC); Vimblastina; Vinorelbina; Zoledronato, e; misturasde tais substâncias, entre outras.

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão"agente bioativo" inclui qualquer agente biologicamente ativo, incluindo uma formade pró-droga do agente ativo, que pode ser administrada em combinação comClevudina (LFMAU) ou Telbiduvina (LDT) ou um derivado (como, por exemplo,uma forma de pró-droga), de acordo com a presente invenção, e pode incluiragentes ativos ou seus derivados, que formam agentes ativos duplos, sendo queo agente bioativo ou seu derivado e o composto nucleosídeo ou seu derivado(referidos coletivamente como conjugados) são ligados quimicamente, conformedescrição no presente pedido de patente.

Além dos agentes anticâncer, conforme descrição acima,os agentes bioativos podem incluir diversos agentes antivirais, que incluem, porexemplo, os seguintes agentes: agentes utilizados para o tratamento de HIV, HBVe outras infecções virais, assim como também os agentes utilizados para otratamento de doenças hiperproliferativas e doenças inflamatórias crônicas, como,por exemplo, artrite, incluindo artrite reumatóide e osteoartrite, entre outrasdiversas doenças.

Além dos agentes anticâncer descritos acima, exemplosde agentes bioativos que podem ser quimicamente ligados à Clevudina (LFMAU)ou à Telbiduvina (LDT) ou a um derivado, conforme descrição no presenterelatório, incluem, por exemplo:

- Atazanavir (BMS-232632), por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- Bis(POM)-PMEA (Adefovir Dipivoxil), por meio do uso do grupo amina livre;

- Bis(POC)-PMPA (Tenofovir Disoproxil), por meio do uso do grupo amina livre;

- Etecavir, por meio do uso do grupo hidroxila primário no sínton carboxílico doaçúcar;

- Indinavir (Crixivan, MK-639 L-735,524, disponível junto a Merck) por meio do usodo grupo hidroxila secundário livre;

- KHI-227 (Cinostatina, disponível junto a Nikko Kyodo Co.) por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

- 2-[3-[3-(S)-[[(tetrahidrofuraniloxi)carbonil]amino]-4-fenil-2(R)-hidroxibutil]]-N-(1,1 -dimetiletil)decahidro-3-isoquinolina carboxamida (análogo de furanil uretanoIsoquinCON, disponível junto a Merck), por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre;

ácido [3-{[(4-metoxifenil)sulfonil]-(ciclopentilmetil) amino]-2-hidroxi-1-(fenilametil)propil]carbâmico, éster de tetrahidrofuranila (VB-11.328, disponíveljunto a Vertex), por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- KNI-174, disponível junto a Nikko Kyodo Co., por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre (ou amina livre);

- Val-Val-Sta, disponível junto a Sandoz (Áustria), por meio do uso do grupohidroxila secundário livre;

- CPG53820, disponível junto a Ciba-Geigy1 por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre isóstero de aza-peptídeo bis-Val H0Et-N2, por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

- Derivado do amido fosfínico C2-Sym, disponível junto a Hoechst AG, por meiodo uso do grupo amina livre;

- 2,5,-Diamino-N,N'-bis(N-benziloxicarboniluelil)-1,6-difenil-3(S),4(S)-hexanodiol;

- BzOCValFe[diCHOH(SS]FeValBzOC, disponível junto a Abbott, por meio douso do grupo hidroxila secundário livre;2,5,-Diamino-N,N'-bis(N-benziloxicarboniluelil)-1,6-difenil-3(R),4(R)-hexanodiolBzOCValFe[diCHOH(RR]FeValBzOC, disponível junto a Abbott, por meio do usodo grupo hidroxila secundário livre;

- bis(S-acetil-2-tioetil)fosfotriéster de ddA ou [bis(SATE)ddAMP], por meio do usode amina livre;

- BILA 2186 BS (disponível junto a Bio-Mega/Boehringer Ingelheim), por meio douso do grupo hidroxila secundário livre;

- Agenerase (Amprenavir; Vx-478; 141W94) disponível junto a Vertex/Kissei/GlaxoWellcome, por meio do uso do grupo amina ou hidroxila secundário livre;

- A-98881 (derivado de uréia azacíclica), disponível junto a Abbott, por meio douso do grupo hidroxila secundário livre ou do grupo hidroxila fenólica;

- A-83962 (derivado de Rifonavir), disponível junto a Abbott, por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

- A-80987 (derivado de Rifonavir), disponível junto a Abbott, por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

(2-naftalcarbonil)Asn[decarbonilFe-hyiroxietil] ProOtertButiI ou2NafCOAsnFe[CHOHCH2]Pro-OtBu, disponível junto a Roche, por meio do usodo grupo hidroxila secundário livre;

- derivado de 2-Aminobenzilastatina Valyl Cbz, disponível junto a Sandoz, pormeio do uso do grupo amina ou hidroxila secundário livre;

- derivado de 2-Aminobenzilastatina, disponível junto a Sandoz, por meio do usodo grupo hidroxila livre;

- derivado de 10H-2(Cbz-ValNH)3FPr [14]paraciclofano, disponível junto aSandoz, por meio do uso do grupo amina ou hidroxila secundário livre;

- derivado de 10H-2(Cbz-ValNH)3FPr[13] paraciclofano, disponível junto aSandoz, por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- derivado de 10H-2(Cbz-ValNH)3FPr[13]metaciclofano, disponível junto aSandoz, por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- derivado de 10H-2(Cbz-Tle)3FPr[14]paraciclofano, disponível junto a Sandoz,por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;- 1-(20HPr)-4-piperazina substituída (ciclopropil), derivado de carbamato detieneila (disponível junto a Merck), por meio do uso do grupo hidroxila secundáriolivre;

- l-(20HPr)-4- piperazina substituída (ciclobutil), derivado de carbamato detieneila (disponível junto a Merck), por meio do uso do grupo hidroxila secundáriolivre;

- 1-(20HPr)-4-piperazina substituída (3-pentil), derivado de carbamato de tieneila(disponível junto a Merck), por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- derivado de 10H-2(Cbz-ValNH)3FPr[17]paraciclofano (disponível junto aSandoz), por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- A-81525 (disponível junto a Abbott), por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre;

- XM323 (Dmp-323, disponível junto a DuPont Merck), por meio do uso do grupohidroxila primário ou secundário livre;

- Tipranavir (U-140690 ou Phu-140690, disponível junto a Pharmacia & Upjohn,por meio do uso do grupo hidroxila fenólica;

- Derivados de tienopiridCON tienil uretano (isóstero HOCH2CH2, disponível juntoa Lilly) (derivado substituído de benzila ou derivados substituídos dedimetilmercaptofenila), por meio do uso do grupo hidroxila secundário;

- SDZ PRI 053 (disponível junto a Sandoz), por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre;

- SD 146 (disponível junto a DuPont Merck), por meio do uso de qualquer um dosgrupos hidroxila secundários livres;

- Telinavir (SC-52151, disponível junto a Searle/Monsanto), por meio do uso dogrupo amina ou hidroxila secundário livre;

- (R)2QuinCOAsnFe[CHOHCH2]PipCONHtBu (disponível junto a Roche), pormeio do uso do grupo amina ou hidroxila secundário livre;

- Saquinavir (Invirase ou RO 31-8959, disponível junto a Roche), por meio do usodo grupo amina ou hidroxila secundário livre;

- Derivado de Saquinavir/Melfmavir (disponível junto a Lilly), por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;- Análogo de IsoquinCON Thf-Thf uretano (disponível junto a Merck), por meio douso do grupo hidroxila secundário livre;

- Análogo de IsoquinCON tienil uretano (disponível junto a Merck), por meio douso do grupo hidroxila secundário livre;

- R-87366 (análogo de AHPBA1 disponível junto a Sankyo), por meio do uso dogrupo amina livre;

- DMP 460 (disponível junto a Dupont Merck/Avid), por meio do uso dos grupossecundários livres hidroxila ou qualquer um dos grupos amina anilina;

- L685.434 (disponível junto a Merck), por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre;

- Derivado de L685.434-6-Hidroxila (disponível junto a Merck), por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

- L685.434-OEtNMe2 (disponível junto a Merck), por meio do uso do grupohidroxila secundário livre;

- Derivado de L685.434-OPrMorph (disponível junto a Merck), por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

- L689.502 (disponível junto a Merck), por meio do uso do grupo hidroxilasecundário livre;

- Lasinavir (CGP 61755, disponível junto a Ciba/Novartis), por meio do uso dogrupo hidroxila secundário livre;

- Aluviran (Lopinavir, Abt-378, Rs-346 A157378, disponível junto a Abbott), pormeio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- Análogo de Nelfinavir-octahidro-tienopiridina (disponível junto a Lilly), por meiodo uso do grupo hidroxila secundário livre;

- P9941 (disponível junto a DuPont Merck), por meio do uso de qualquer umgrupo hidroxila secundário livre;

- Palinavir (BELA 2011 BS, disponível junto a BIO-MEGA/Boehringer Ihgelheim),por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre;

- Análogo de penicilina 2lsoquin-OHPrNH2 (disponível junto a Glaxo Wellcome),por meio do uso do grupo hidroxila secundário livre, entre outros.

Os compostos ativos acima, bem como outros agentesbioativos relacionados, que podem ser utilizados como o antagonista duplo dapresente invenção, podem ser encontrados no endereço eletrônico do InstitutoNacional de Alergias e Doenças Infecciosas do Instituto Nacional de Saúde dosEstados Unidos, http://www.niaid.nih.gov/daids/dtpdb/, cujas porções relacionadassão incorporadas no presente relatório a titulo de referência.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "co-administração" ou a expressão "terapia combinada" é utilizado(a) para descreveruma terapia na qual pelo menos dois compostos ativos em quantidades eficazessão utilizados ao mesmo tempo, para o tratamento do câncer ou de uma outracondição ou estado patológico, conforme descrição no presente pedido depatente. Apesar o termo "co-administração" incluir, de preferência, aadministração de dois compostos ativos a um paciente, ao mesmo tempo, não énecessário que os compostos sejam administrados ao paciente ao mesmo tempo,embora quantidades eficazes dos compostos individuais estejam presentes nopaciente ao mesmo tempo. Os compostos, de acordo com a presente invenção,podem ser administrados com um ou mais agentes anticâncer, incluindoantimetabólitos, agentes alquilantes, inibidores da topoisômeroase I e inibidoresda topoisômeroase II, assim como também inibidores de microtúbulos, entreoutros. Os compostos anticâncer que podem ser utilizados na presente invençãoincluem, por exemplo, Aldesleucina; Alemtuzumab; Alitretinoína; Alopurinol;Altretamina; Amifostina; Anastrozol; Trióxido de Arsênico; Asparaginase; BCGVivo; cápsulas de Bexaroteno; gel de Bexaroteno; Bleomicina; Bussulfanointravenoso; Bussulfano oral; Calusterona; Capecitabina; Carboplatina;Carmustina; Carmustina com implante de Polifeprosan 20; Celecoxib;Clorambucil; Cisplatina; Cladribina; Ciclofosfamida; Citarabina; Citarabinalipossomal; Dacarbazina; Dactinomicina; Actinomicina D; Darbepoetina Alfa;Daunorubicina Lipossomal; Daunorubicina, Daunomicina; Denileucina Diftitox,Dexrazoxano; Docetaxel; Doxorubicina; Doxorubicina Lipossomal; Propionato deDromostanolona; Solução de Elliott; Epirubicina; Epoetina Alfa, Estramustina;Fosfato de Etoposídeo; Etoposídeo (VP-16); Exemestano; Filgrastim; Floxuridina(administração por via intra-arterial); Fludarabina; Fluorouracil (5-FU); Fulvestrant;Gemtuzumab Ozogamicina; Glivec (Imatinib); Acetato de Goserelina; Hidroxiuréia;Ibritumomab Tiuxetan; ldarubicina; lfosfamida; Mesilato de Imatinib; Interferonalfa-2a; Interferon alfa-2b; Irinotecano; Letrozol; Leucovorina; Levamisol;Lomustina (CCNU); Mecloretamina (mostarda nitrogenada); acetato de Megestrol;Melfalan (L-PAM); 6-Mercaptopurina (6-MP); Mesna; Metotrexato; Metoxsaleno;Mitomicina C; Mitotano; Mitoxantrona; Fempropionato de Nandrolona;

Nofetumomab; Troxacitabina (L-OddC); Oprelvecina; Oxaliplatina; Paclitaxel;Pamidronato; Pegademase; Pegaspargase; Pegfilgrastim; Pentostatina;Pipobroman; Plicamicina; Mitramicina; Porfimer Sódico; Procarbazina; Quinacrina;Rasburicase; Rituximab; Sargramostim; Estreptozocina; Sorafenib; Telbivudina (L-deoxitimidina ou LDT); Talco; Tamoxifeno; Tarceva (Erlotinib); Temozolomida;Teniposide (VM-26); Testolactona; 6-Tioguanina (6-TG); Tiotepa; Topotecano;Toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; Tretinoína (ATRA); Mostarda de Uracila;Valrubicina; Valtorcitabine (monoval-LdC); Vimblastina; Vinorelbina; Zoledronato;e misturas de tais substâncias, entre outras.

A co-administração de um dos compostos nucleosídeospresentes com um outro agente anticâncer geralmente resultará em um aumentosinérgico da atividade anticâncer do outro agente anticâncer, o que é umresultado inesperado. Um ou mais dos compostos nucleosídeos presentestambém podem ser co-administrados com um outro agente bioativo (por exemplo,um agente antiviral, um agente para o tratamento de doenças anti-hiperproliferativas, um agente para o tratamento de doenças inflamatóriascrônicas, entre outros), conforme descrição no presente pedido de patente.

A presente invenção inclui composições quecompreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presenteinvenção. Os ácidos que são utilizados para o preparo de sais ácidos de adição,farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos acima mencionados utilizáveis napresente invenção são aqueles que formam sais ácidos de adição não-tóxicos,isto é, sais que contêm ânions farmacologicamente aceitáveis, como, porexemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, iodidreto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato,fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato,succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato,etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, saisde 1,1'-metileno-bís-(2-hidroxi-3-naftoato)), entre outros.A presente invenção também inclui composições quecompreendem sais básicos de adição dos presentes compostos. As basesquímicas que podem ser utilizadas como reagentes para o preparo dos saisbásicos farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos, que são ácidospor natureza, são aqueles que formam os sais básicos não-tóxicos com taiscompostos. Tais sais básicos não-tóxicos incluem, mas não ficam limitados aosderivados de cátions farmacologicamente aceitáveis, como, por exemplo, cátionsde metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e cátions alcalino-terrosos(por exemplo, cálcio e magnésio), amônio ou sais de amina de adição solúveis emágua, como, por exemplo, N-metil glucamina-(meglumina) e alcanolamônioinferior e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis,entre outros.

Os compostos da presente invenção se referemprincipalmente aos compostos nucleosídeos que são caracterizados como beta-Lnucleosídeos, mas podem incluir outros estereoisômeros, quando relacionados,incluindo os isômeros óticos dos presentes compostos, assim como tambémmisturas racêmicas, diastereoméricas e outras misturas de tais isômeros, assimcomo também todos os polimorfos dos compostos.

As composições da presente invenção podem serformuladas de uma maneira convencional, por meio do uso de um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis e também podem ser administradas sobformulações com liberação controlada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveisque podem ser utilizados nestas composições farmacêuticas incluem, mas nãoficam limitados a: trocador de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina,proteínas séricas, como, por exemplo, albumina humana sérica, substânciastampão, como, por exemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio,misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, saisou eletrólitos, como, por exemplo, sulfato de prolamina, hidrogênio fosfatodissódico, hidrogênio fosfato potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílicacoloidal, trissilicato e magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias baseadas emcelulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras,polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.As composições da presente invenção podem seradministradas por via oral, parenteral, por inalação de aerossóis, por via tópica,retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado.

O termo "parenteral", como utilizado no presente relatório,inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e/ouintracranial. De preferência, as composições da presente invenção sãoadministradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.

As formas injetáveis estéreis das composições dapresente invenção podem ser uma suspensão oleosa ou uma suspensão aquosa.

Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidasna arte, por meio do uso de agentes dispersantes ou agentes umectantes eagentes de suspensão apropriados. O preparado injetável estéril também podeser uma solução ou uma suspensão injetável estéril em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável e não-tóxico, como, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Os solventes e os veículos aceitáveis que podem ser empregados napresente invenção incluem água, solução de Ringer e solução isotônica de cloretode sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são empregados,convencionalmente, como um solvente ou como um meio de suspensão napresente invenção. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo suave pode serempregado, incluindo mono- ou di-glicerideos sintéticos. Os ácidos graxos, como,por exemplo, o ácido oléico e os seus derivados glicerídeos, são úteis napreparação de injeções, pois são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis,como, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suasversões polioxietiladas. Estas suspensões ou soluções oleosas também podemconter um dispersante ou diluente à base de álcool de cadeia longa, como, porexemplo, Ph. Helv, ou um álcool similar.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmenteaceitável, que incluem, mas não se limitam a cápsulas, comprimidos, soluções oususpensões aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que sãogeralmente utilizados Iactose e amido de milho. Geralmente, também sãoadicionados agentes lubrificantes, como, por exemplo, estearato de magnésio.Para a administração oral, na forma de cápsulas, os diluentes úteis incluemIactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosaspara uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes eagentes de suspensão. Se desejado, também podem ser adicionadosdeterminados agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes.

Alternativamente, as composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser administradas na forma de supositórios, para aadministração retal. As composições farmacêuticas da presente invençãoadministradas na forma de supositórios podem ser preparadas por meio damistura do agente com um excipiente não-irritante apropriado que seja sólido àtemperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, conseqüentemente,derreterão no reto para a liberação da droga. Tais materiais incluem manteiga decacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.

As composições farmacêuticas da presente invençãotambém podem ser administradas topicamente, especialmente para o tratamentode cânceres de pele, psoríase ou outras doenças que ocorrem na ou sobre pele.

As fórmulas tópicas apropriadas são prontamente preparadas para cada umadestas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal baixo pode serefetuada na forma de supositório retal (ver acima) ou de uma forma enemaapropriada. Também podem ser utilizados adesivos transdérmicos topicamenteaceitáveis.

Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticasda presente invenção podem ser formuladas na forma apropriada de ungüento,contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos.

Os veículos para a administração tópica dos compostos da presente invençãoincluem, mas não ficam limitados a óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca,propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante eágua.

Alternativamente, as composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser formuladas na forma apropriada de loção ou creme,contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos apropriados incluem, masnão ficam limitados a óleo mineral, monoestearato de sorbitana, polissorbato 60,cera de éster cetílico, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

Para o uso oftálmico, as composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser formuladas como suspensões em partículasmicronizadas, em solução salina estéril e isotônica de pH ajustado ou, depreferência, como soluções em solução salina estéril e isotônica de pH ajustado,seja com ou sem conservante, como, por exemplo, cloreto de benzil alcônio.

Alternativamente, para uso oftálmico, as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser formuladas na forma de ungüento como, por exemplo,vaselina.

As composições farmacêuticas da presente invençãotambém podem ser administradas na forma de inalação ou aerossol nasal. Taiscomposições são preparadas de acordo com técnicas bastante conhecidas natécnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções emsolução salina, por meio do emprego de álcool benzílico ou outros conservantesapropriados, facilitadores de absorção, para aumentar a biodisponibilidade,fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.

A quantidade do composto, em uma composiçãofarmacêutica da presente invenção, que pode ser combinado com veículos para aprodução de uma forma de dosagem única, variará de acordo com o hospedeiro ea doença tratada e o modo particular de administração. De preferência, ascomposições farmacêuticas da presente invenção devem ser formuladas paraconter entre aproximadamente 0,5 mg e aproximadamente 750 mg, depreferência, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 600 mg,preferivelmente, entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 500 mg doingrediente ativo.

Deve-se compreender também que uma dosagem e umregime de tratamento específico para qualquer paciente particular dependerão deuma variedade de fatores, incluindo atividade do composto específico empregado,idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa deexcreção, combinação da droga, julgamento do médico responsável pelotratamento e a severidade da condição ou doença particular que está sendotratada.

Outros aspectos da presente invenção são direcionadosaos métodos de tratamento de tumores, cânceres, lesões e células pré-cancerosas, células que expressam antígenos ou proteínas de superfícieanormais ou estranhas, psoríase, verrugas genitais (papiloma), doençasinflamatórias crônicas, como, por exemplo, artrite, artrite reumatóide eosteoartrite, doenças com crescimento de células hiperproliferativas, incluindodoenças hiperproliferativas com hiperproliferação de queratinócitos, como, porexemplo, hiperqueratose, ictiose, queratoderma ou líquen plano e vírus dahepatite tipo C (HCV), sendo que o dito método de tratamento compreende aadministração, a um paciente em necessidade de tratamento, de uma quantidadeeficaz de um composto, de acordo com a fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

-X é H ou F;

- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C20, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,

<formula>formula see original document page 28</formula>

Sendo que:

um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo

um grupo

<formula>formula see original document page 28</formula>

Sendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer, antiviral ou anti-hiperproliferativo,de tal maneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agentebiologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupocarbonato ou um grupo uretano com a metade adjacente;

- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila CrC2o, de preferência, um grupo alquila C1-C12;

- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;

- seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos epolimorfos.

Em aspectos preferidos da presente invenção, o compostoacima é co-administrado com pelo menos um agente anticâncer adicional ou umagente que seja eficaz contra doenças com crescimento de célulashiperproliferativas.

Em outros aspectos preferidos da presente invenção, R1 éH, um grupo acila C2-C18 ou um grupo fosfato e R2 é H.

Os exemplos específicos dos derivadosfarmaceuticamente aceitáveis de Clevudina (LFMAU) ou Telbiduvina (LDT)incluem, mas não ficam limitados a: compostos em que R1 e R2 são selecionadosindependentemente do grupo que consiste em alquila e alcila, especificamenteincluindo, mas não se limitando a: metila, etila, propila, butila, pentila, hexila,isopropila, isobutila, sec-butila, t-butila, isopentila, amila, t-pentila, 3-metilbutirila,succinato de hidrogênio, 3-clorobenzoato, ciclopentila, ciclohexila, benzoíla,acetila, pivaloila, mesilato, propionila, butirila, valerila, capróico, caprílico, cáprico,láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oléico, e aminoácidos, que incluem, masnão ficam limitados a alanil, valinil, leucinil, isoleucinil, prolinil, fenilalaninil,triptofanil, metioninil, glicinil, serinil, treoninil, cisteinil, tirosinil, asparaginil, glutamil,aspartoil, glutaoil, lisinil, argininil e histidinil, sendo que um entre R1 e R2 pode ser H.

Clevudina (LFMAU), Telbiduvina (LDT) ou seus derivadospode apresentar-se na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.Como utilizada no presente relatório, a expressão "saisfarmaceuticamente aceitáveis" ou "complexos farmaceuticamente aceitáveis" serefere aos sais ou aos complexos de Clevudina (LFMAU) e/ou Telbiduvina (LDT)que apresentam a atividade biológica desejada do composto precursor e exibem omínimo de efeitos toxicológicos indesejados, se houver. Os exemplos não-Iimitadores de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são:

(a) sais ácidos de adição compostos de ácidosinorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido nítrico e algo do gênero), e os sais compostos de ácidosorgânicos, como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácidosuccínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácidopamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácidonaftaleno dissulfônico e ácido poligalacturônico;

(b) sais básicos de adição compostos de cátions demetais polivalentes, como, por exemplo, zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio,alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio, sódio, potássio, e algo do gênero, oucom um cátion orgânico composto de N5N-dibenziletileno-diamina, amônio ouetilenodiamina; ou

(c) combinações de (a) e (b), como, por exemplo, um salde tanato de zinco ou algo do gênero.

As modificações do composto ativo, especificamente nasposições 5'-0 e 3'-0, podem afetar a solubilidade, biodisponibilidade e a taxa demetabolismo da espécie ativa, fornecendo, assim, o controle da distribuição daespécie ativa. Além disso, as modificações do composto ativo podem afetar aatividade anticâncer do composto e, em alguns casos, aumentar a atividade docomposto precursor. Isto pode ser facilmente avaliado por meio do preparo doderivado e do teste de sua atividade anticâncer, de acordo com os métodosdescritos no presente relatório ou por intermédio de outro método conhecido pelosespecialistas versados na técnica.

Preparação e Administração de Compostos Ativos eComposiçõesClevudina (LFMAU) ou seus derivados pode(m) serpreparada(os) de acordo com os métodos apresentados detalhadamente em umou mais dos Pedidos de Patente Norte-Americanos No. 5.565.438; No. 5.808.040,No. 6.894.159, No. 5.558.736, No. 5.587.362 e No. 5.567.688, sendo que partesrelevantes destes pedidos são incorporadas no presente relatório a título dereferência, ou podem ser preparados de acordo com algum outro métodoconhecido pelos especialistas versados na técnica.

Telbiduvina (LDT) ou seus derivados pode(m) serprontamente feita(os) por meio do uso de métodos bastante conhecidos natécnica. No caso dos compostos que contêm dois agentes ativos, a ligação deClevudina (LFMAU) ou Telbiduvina (LDT) ou seus derivados a um outro agenteativo pode ser prontamente ser realizada de acordo com técnicas padrão. Osgrupos e os agentes de bloqueio apropriados, para a formação dos grupos deligação, podem ser utilizados prontamente.

Os seres humanos, os eqüinos, os caninos, os bovídeos eoutros animais e, em especial, mamíferos, sofrendo de câncer, podem sertratados por meio da administração, ao paciente (indivíduo), de uma quantidadeeficaz de Clevudina (LFMAU), Telbiduvina (LDT) ou de seus derivados, incluindoum sal farmaceuticamente aceitável de tais substâncias, opcionalmente, em umveículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, seja sozinho ou em combinaçãocom outros agentes anticâncer ou agentes farmacêuticos conhecidos. Estetratamento também pode ser administrado conjuntamente com outras terapiasconvencionais anticâncer, como, por exemplo, tratamento por radiação oucirurgia.

Estes compostos podem ser administrados por qualquerrota apropriada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, intravenosa,intradérmica, subcutânea ou tópica, sob a forma de líquido, creme, gel ou naforma sólida ou em aerossol.

O composto ativo é incluído no diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para a administração,em um paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz, para a indicaçãodesejada, sem causar efeitos tóxicos sérios ao paciente tratado. Uma dosepreferida do composto ativo para todas as condições mencionadas no presenterelatório varia entre aproximadamente 10 mg/kg a 300 mg/kg por dia, depreferência, entre aproximadamente 0,1 mg/kg e 100 mg/kg por dia, geralmenteentre aproximadamente 0,5 mg/kg e aproximadamente 25 mg por peso corporalem quilogramas do receptor por dia. Uma dosagem tópica característica variaentre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 3% peso/peso, em um veículoapropriado.

O composto é administrado convenientemente, sobqualquer forma de dosagem unitária apropriada, que inclui, mas não se limita a:entre aproximadamente 1 mg e 3000 mg, contendo, de preferência, entreaproximadamente 5 mg e aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo porforma de dosagem unitária. Uma dosagem oral entre aproximadamente 25 mg eaproximadamente 250 mg é geralmente conveniente.

O ingrediente ativo é administrado, de preferência, para aobtenção de concentrações plasmáticas de pico do composto ativo entreaproximadamente 0,00001 μΜ e aproximadamente 30 μΜ, de preferência, entreaproximadamente 0,1 μΜ e aproximadamente 30 μΜ. Isso pode ser obtido, porexemplo, por meio de injeção intravenosa de uma solução ou formulação doingrediente ativo, opcionalmente, solução salina, ou um meio aquoso ou por meiode administração do ingrediente ativo como um bolus.

A concentração do composto ativo na composição dadroga dependerá das taxas de absorção, distribuição, desativação e excreção dadroga, assim como também de outros fatores conhecidos aos especialistasversados na técnica. Deve-se observar que os valores da dosagem tambémvariarão de acordo com a severidade da condição a ser aliviada.

Também deve ficar compreendido que, para qualquerindivíduo específico, regimes específicos de dosagem devem ser ajustados aolongo do tempo, de acordo com a necessidade individual e com o julgamentoprofissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração dascomposições, e que as escalas da concentração determinadas no presenterelatório são apenas a título de exemplo e não pretendem limitar o escopo ou aprática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado emuma única dose ou pode ser dividido em diversas doses menores e seremadministrados em diversos intervalos de tempo.

Geralmente, as composições orais incluem um diluenteinerte ou um veículo comestível. As composições orais da presente invençãopodem ser incluídas em cápsulas de gelatina ou podem ser prensadas na formade comprimidos. Para a finalidade de administração terapêutica oral, o compostoativo ou seu derivado pró-droga pode ser incorporado com excipientes e serutilizado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Os agentes de ligaçãofarmaceuticamente compatíveis e/ou os materiais adjuvantes podem ser incluídoscomo parte integrante da composição da presente invenção.

Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, as pastilhas ealgo do gênero podem conter alguns dos seguintes ingredientes ou compostos denatureza similar: um agente aglutinante, como, por exemplo, celulosemicrocristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, como, por exemplo,amido ou lactose; um agente dispersante, como, por exemplo, ácido algínico,Primogel ou amido de milho; um agente lubrificante, como, por exemplo, estearatode magnésio ou Sterotes; um agente deslizante, como, por exemplo, dióxido desilício coloidal; um agente adoçante, como, por exemplo, sacarose ou sacarina,ou; um agente aromatizante, como, por exemplo, hortelã, metil salicilato, ou saborlaranja.

Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula,ela pode conter, além do material do tipo acima mencionado, um veículo líquidocomo, por exemplo, um óleo graxo. Além disso, as formas da unidade dedosagem podem conter vários outros materiais que modifiquem a forma física daunidade de dosagem, como, por exemplo, revestimentos do açúcar, solução degoma-laca ou agentes entéricos.

O composto ativo ou o sal farmaceuticamente aceitáveldo composto ativo da presente invenção pode ser administrado como umcomponente de um elixir, de uma suspensão, de um xarope, de um biscoito, deuma goma de mascar ou algo do gênero. Um xarope pode conter, além doscompostos ativos, sacarose, como um agente adoçante, e diversos conservantes,tinturas, corantes e sabores.O composto ativo ou o sal farmaceuticamente aceitáveldo composto ativo da presente invenção também pode ser misturado com outrosmateriais ativos que não danifiquem a ação desejada ou pode ser misturado commateriais que suplementem a ação desejada, como, por exemplo, outros agentesanticâncer, antibióticos, antifúngicos, antiinflamatórios ou compostos antivirais.

Em aspectos preferidos da presente invenção, Clevudina(LFMAU), Telbiduvina (LDT) ou seus derivados são co-administrados com umoutro agente anticâncer, conforme descrição no presente pedido de patente.

As soluções ou as suspensões utilizadas para aplicaçãoparenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintescomponentes: um diluente estéril, como, por exemplo, água para injeção, soluçãosalina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventessintéticos; agentes antibacterianos, como, por exemplo, álcool benzílico oumetilparabenos; antioxidantes como, por exemplo, bissulfito de sódio ou ácidoascórbico; agentes quelantes, como, por exemplo, ácidoetilenodiaminotetracético; agentes de tamponamento, como, por exemplo,acetatos, citratos ou fosfatos, e; agentes para o ajuste de tonicidade, como, porexemplo, cloreto de sódio ou glicose. A preparação parental pode ser introduzidaem ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas, feitos de vidroou plástico.

Se administrados por via intravenosa, o veículo preferidoserá uma solução salina fisiológica ou uma solução salina tamponada com fosfato(PBS).

Em uma modalidade da presente invenção, os compostosativos são preparados com veículos que protegem o composto contra aeliminação rápida do corpo do paciente, como, por exemplo, formulaçõescontroladas de liberação, incluindo implantes e sistemas microencapsulados deadministração. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis e biocompativeis,como, por exemplo, etileno-vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico,colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Os métodos para a preparação detais formulações ficarão aparentes aos especialistas versados na técnica.As suspensões de Iipossomas também podem serveículos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a presente invenção. Assuspensões de Iipossomas podem ser preparadas de acordo com os métodosconhecidos pelos especialistas versados na técnica, como, por exemplo,conforme descrição no Pedido de Patente Norte-Americano No. 4.522.811 (quefoi incorporado no presente relatório apenas a título de referência). Por exemplo,as formulações de Iipossomas podem ser preparadas por meio de dissolução delipídio(s) apropriado(s), como, por exemplo, estearoil fosfatidil etanolamina,estearoil fosfatidil colina, araquidonoil fosfatidil colina e colesterol, em um solventeinorgânico, que depois é evaporado, deixando apenas uma película fina do lipídioseco, na superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo é entãointroduzida no recipiente. Subseqüentemente, o recipiente é girado manualmente,para liberar o material lipídico das laterais do recipiente e dispersar os agregadoslipidicos, formando, assim, a suspensão de lipossomas.

Atividade Biológica

Uma grande variedade de ensaios biológicos foi utilizadae aceita pelos elementos versados na técnica, para a avaliação da atividadeanticâncer dos compostos. Alguns destes métodos podem ser utilizados para aavaliação da atividade dos compostos apresentados no presente pedido depatente.

Um método comum para a avaliação da atividadeconsiste no uso de painéis de referência do Instituto Nacional do Câncer dosEstados Unidos ("NCI"), para uso em testes de linhas de células cancerígenas.Estes testes avaliam a atividade anticâncer in vitro de compostos específicos,bem como fornecem dados previstos, em relação ao uso de compostos testadosin vivo. Outros ensaios incluem avaliações in vivo do efeito do composto nascélulas do tumor do ser humano ou do camundongo implantado ou enxertado emcamundongos do tipo Nude.

Exemplos

Nos exemplos abaixo, o objeto da presente invenção,Clevudina (LFMAU) e/ou Telbiduvina (LDT), é utilizado para determinar o efeitosobre o crescimento do tumor, em diversas linhagens de camundongos.Em geral, o seguinte protocolo foi utilizado para implantar,em camundongos, linhas de células cancerígenas e testar as drogas para o efeitoanticâncer.

Passagem de cólon 38

Trata-se de um tumor sólido que se desenvolve emcamundongos. Diversos gramas (considerando um grama por mililitro) sãopressionados através de uma tela estéril e suspensos em meios de cultura detecido sem fenol vermelho ou soro fetal bovino (uma solução salina balanceada)em 2 ml/grama de tumor. Depois, 0,1 ml desta suspensão do tumor foi implantadono flanco do camundongo. A terapia medicamentosa foi iniciada entre dez dias eduas semanas após a implantação (quando os tumores poderiam ser medidoscom um calibrador), a menos que haja indicação diferente.

Implantação de células de hepatoma humano HepG2

Trata-se de um hepatocarcinoma humano desenvolvidoem cultura de tecidos, como uma camada única, em um Meio Mínimo Essencialde Eagle (MEM, com 10 % de soro fetal bovino (FBS)). As células cresceram emdiversos frascos e depois foram colhidas com pancreatina e novamentesuspensas em uma solução salina balanceada a 108 por mililitro. Foi implantado0,1 ml desta suspensão no flanco de um camundongo do tipo Nude NCR (célula Tdeficiente para crescer em tecidos humanos). Então, aproximadamente 10 diasdepois, quando o tumor se tornou mensurável, o tratamento medicamentoso foiiniciado.

Em geral, as drogas são administradas a uma taxa de 0,1ml por 10 gramas de peso corpóreo. Diariamente, os camundongos forampesados para determinar a quantidade a ser injetada e como um índice detoxicidade.

O volume do tumor é calculado pelas medições feitas pormeio do uso da seguinte fórmula: comprimento (milímetro) X largura (milímetro) Xlargura (milímetro) X II/6 (como uma porcentagem do Dia 1).

Experiência 1

Esta experiência foi projetada para determinar o efeito deClevudina (LFMAU) sobre o crescimento do tumor murino (cólon 38) emcamundongos imunocompetentes. A Figura 1 indica que Clevudina (LFMAU)retarda o crescimento do tumor murino (cólon 38) em camundongosimunocompetentes. A experiência evidenciou que o tamanho do tumor murino de14 dos 15 camundongos do grupo de controle dobrou em 5 dias, enquantoapenas 5 dos 15 camundongos do grupo de tratamento com Clevudina (LFMAU)tiveram o tamanho do tumor duplicado.

Experiência 2

A experiência 2 testou os efeitos de Clevudina (LFMAU)de intensificação do efeito da droga anticâncer (OxipIatina) sobre o crescimentoto tumor murino de cólon 38, em camundongos fêmeas BDFI. A Figura 2 mostraos resultados da experiência, onde Clevudina (LFMAU) claramente intensificou oefeito antitumor da Oxaliplatina sobre o crescimento do tumor murino de cólon 38.O efeito permaneceu depois que o tratamento com Clevudina (LFMAU) terminou.

Experiência 3

A experiência 3 testou os efeitos de Clevudina (LFMAU)de intensificação do efeito da droga anticâncer (OxipIatina) sobre o crescimentodo tumor murino de cólon 38, em camundongos NCR Nu/Nu. A Figura 3 mostraos resultados da experiência, onde Clevudina (LFMAU) claramente intensificou oefeito antitumor da Oxaliplatina sobre o crescimento do tumor murino de cólon 38em camundongos do tipo Nude. Esta experiência indica que a ação de Clevudina(LFMAU) provavelmente não é um fenômeno das células Τ. O efeito permaneceudepois que o tratamento com Clevudina (LFMAU) terminou.

Experiências 4 e 5

O efeito de intensificação antitumor da Clevudina(LFMAU) com Oxaliplatina foi testado para outras classes de agentes anticâncer.Esta experiência testou os efeitos da Clevudina (LFMAU) na intensificação de FU(uma uracila halogenada), Gencitabina (um análogo nucleosídeo D) eTroxacitabina (L-OddC) (um análogo nucleosídeo L) no tumor murino de cólon 38,em camundongos fêmeas BCFI. As Figuras 4 e 5 mostram os resultados daexperiência, onde Clevudina (LFMAU) intensificou claramente o efeito anticâncerde FU, Troxacitabina (L-OddC) e Gencitabina. No exemplo de FU, o efeito deClevudina (LFMAU) permaneceu depois que o tratamento com Clevudina(LFMAU) terminou. No exemplo de Troxacitabina (L-OddC), Clevudina (LFMAU)intensificou o efeito anticâncer e, no exemplo de Gencitabina, Clevudina (LFMAU)diminuiu o volume do tumor a um nível inferior ao seu nível inicial do Dia 1.

Experiência 6

Esta experiência inclui melanoma B16, que foi injetadopor via subcutânea nos camundongos C57 BL6, que foram pré-tratados comClevudina (LFMAU), duas vezes ao dia, durante um período de 5 dias e, depois,subseqüentemente, durante um período de dez dias com Clevudina (LFMAU),duas vezes ao dia, 50 mg/kg, sem nenhum outro composto anticâncer. Estaexperiência obteve o tamanho do tumor S.D. de 831 + de 474,5 para oscamundongos Controles e 160 ± 150,3 para os camundongos tratados comClevudina (LFMAU). Clevudina (LFMAU) mostrou claramente um efeito anticâncersobre o melanoma B156.

Como uma experiência separada, foi testado o efeito deClevudina (LFMAU) em tumores humanos. Desta vez, por meio da implantaçãoem camundongos NCR Nu/Nu (camundongo do tipo nude), para testar os efeitosde Clevudina (LFMAU) sozinho ou em combinação com outros agentes anticâncer(vide Figura 6). A experiência mostrou que Clevudina (LFMAU) é eficaz contra otumor humano e, quando combinado com outras drogas anticâncer, mostrou queo efeito foi intensificado, em alguns exemplos, para volumes abaixo dos volumesdo tumor inicial, do Dia 1.

Experiência 7

Esta experiência foi projetada para determinar o efeito deTelbiduvina (LDT) e Clevudina (LFMAU) sozinhos e em combinação com 5-Fluorouracil, com resgate com Leucovorina, sobre o crescimento do tumor murinode cólon 38, em camundongos imunocompetentes. As drogas foramadministradas aos camundongos, de acordo com a seguinte programação:

- Controle: apenas veículo;

- 5FU/LV: 150 mg/kg cada, via intraperitoneal, uma vez no Dia 1;

- Telbiduvina (LDT): 100 mg/kg, administração via oral,duas vezes ao dia, durante 5 dias;- Clevudina (LFMAU): 50 mg/kg, administração via oral,duas vezes ao dia, durante 5 dias.

Os grupos de combinação receberam ambostratamentos, de acordo com as programações acima.

A Figura 7 indica que Telbiduvina (L-dT) e Clevudina(LFMAU) retardam o crescimento do tumor murino de cólon 38 em camundongosimunocompetentes. O efeito permaneceu após a terapia de 5 dias. Em cadaexemplo, o efeito de cada um destes análogos nucleosídeos na atividadeanticâncer de 5-FU/LV foi significativo (complementar ou sinérgico).

Experiência 8

A experiência 8 testou os efeitos de Telbiduvina (L-dT) eClevudina (LFMAU) - 15 mg/kg de cada um, com a mesma programação acima -de intensificação do efeito da droga anticâncer (Oxaliplatina, 10 mg/kg,administração via intraperitoneal, uma vez no Dia 1) sobre o crescimento do tumormurino de cólon 38 em camundongos fêmeas C57BL6. A Figura 8 mostra osresultados da experiência, onde cada um, Telbiduvina (LDT) e Clevudina(LFMAU), intensificou claramente o efeito antítumor da Oxaliplatina em tumoresde cólon 38 (complementar ou sinérgico). O efeito permaneceu depois que otratamento com nucleosídeo foi finalizado.

Experiência 9

A experiência 9 testou os efeitos de Telbiduvina (LDT) -15 mg/kg, com a mesma programação acima - de intensificação do efeito dadroga anticâncer (Oxaliplatina 10 mg/kg, administração via intraperitoneal, umavez no Dia 1) sobre o hepatocarcinoma humano HepG2, em camundongosmasculinos imunodeficientes NCR Nu/Nu. A Figura 9 mostra os resultados daexperiência, onde Telbiduvina (LDT) foi eficaz sozinha ou em combinação comOxaliplatina e intensificou, claramente, o efeito antitumor de Oxaliplatina sobre ohepatocarcinoma humano HepG2 (complementar ou sinérgico). O efeitopermaneceu depois que o tratamento com nucleosídeo foi finalizado.

Experiência 10

A experiência 10 testou os efeitos de Clevudina (L-FMAU)de intensificação do efeito da droga anticâncer (Gencitabina 400 mg/kg,administração via intraperitoneal, uma vez no Dia 1), como indicado nas Figuras10, 11 e 12, em camundongos Rag 1 (imunodeficiência grave combinada -nenhuma produção de células T maduras ou células B). Nesta experiência, otumor murino de cólon 38 foi estabelecido em camundongos Rag 1 e emcamundongos imunodeficientes C57B1 (mas com produção de células Tmaduras). A droga Gencitabina foi administrada via intraperitoneal, uma vez, noDia 1 (400 mg/kg) e Clevudina (LFMAU) foi administrado nos Dias 1-5, aconcentrações diferentes (15 mg/kg + 50 mg/kg).

Os resultados, que são determinados nas Figuras 10, 11e 12, evidenciam que Clevudina (L-FMAU) exibiu o efeito antitumor em ambosgrupos. A Clevudina (L-FMAU) apresentou melhores resultados com Gencitabinaem ambos os grupos. A Clevudina (L-FMAU)1 a uma concentração de 15 mg/kgcom Gencitabina, foi ligeiramente melhor no grupo imunocompetente C57B1, oque sugere a participação da célula T, como observada nas experiênciasanteriores. O efeito principal significativo da interação não foi efetuado pela faltade células T e pela redução de células B.

Claims (54)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelofato de compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, deacordo com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 41</formula>sendo que:-X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C20, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,<formula>formula see original document page 41</formula>um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo ou<formula>formula see original document page 41</formula>um grupo sendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer ou um composto antiviral, de talmaneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agente biologicamenteativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupo carbonato ou umgrupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C2O, de preferência, um grupo alquila C1-C12;- k varia entre O e 12, de preferência, entre O e 2, e;- seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmenteem combinação com um veículo, um aditivo ou um excipiente farmaceuticamenteaceitável.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito composto anticâncer ser umantimetabólito, um inibidor de topoisômeroase I, um inibidor de topoisômeroase II,um agente alquilante ou um inibidor de microtúbulos.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito composto anticâncer serselecionado do grupo que consiste em: Aldesleucina; Alemtuzumab; Alitretinoína;Alopurinol; Altretamina; Amifostina; Anastrozol; Trióxido de Arsênico;Asparaginase; BCG Vivo; cápsulas de Bexaroteno; gel de Bexaroteno;Bleomicina; Bussulfano intravenoso; Bussulfano oral; Calusterona; Capecitabina;Carboplatina; Carmustina; Carmustina com implante de Polifeprosan 20;Celecoxib; Clorambucil; Cisplatina; Cladribina; Ciclofosfamida; Citarabina;Citarabina lipossomal; Dacarbazina; Dactinomicina; Actinomicina D; DarbepoetinaAlfa; Daunorubicina Lipossomal; Daunorubicina, Daunomicina; DenileucinaDiftitox, Dexrazoxano; Docetaxel; Doxorubicina; Doxorubicina Lipossomal;Propionato de Dromostanolona; Solução de Elliott; Epirubicina; Epoetina Alfa,Estramustina; Fosfato de Etoposídeo; Etoposídeo (VP-16); Exemestano;Filgrastim; Floxuridina (administração por via intra-arterial); Fludarabina;Fluorouracil (5-FU); Fulvestrant; Gemtuzumab Ozogamicina; Glivec; Acetato deGoserelina; Hidroxiuréia; Ibritumomab Tiuxetan; ldarubicina; lfosfamida; Mesilatode lmatinib; Interferon alfa-2a; Interferon alfa-2b; Irinotecano; Letrozol;Leucovorina; Levamisol; Lomustina (CCNU); Mecloretamina (mostardanitrogenada); acetato de Megestrol; Melfalan (L-PAM); 6-Mercaptopurina (6-MP);Mesna; Metotrexato; Metoxsaleno; Mitomicina C; Mitotano; Mitoxantrona;Fempropionato de Nandrolona; Nofetumomab; Troxacitabina (L-OddC);Oprelvecina; Oxaliplatina; Paclitaxel; Pamidronato; Pegademase; Pegaspargase;Pegfilgrastim; Pentostatina; Pipobroman; Plicamicina; Mitramicina; PorfimerSódico; Procarbazina; Quinacrina; Rasburicase; Rituximab; Sargramostim;Estreptozocina; Sorafenib; Telbivudina (L-deoxitimidina ou Telbivudina (LDT));Talco; Tamoxifeno; Tarceva (Erlotinib); Temozolomida; Teniposide (VM-26);Testolactona; 6-Tioguanina (6-TG); Tiotepa; Topotecano; Toremifeno;Tositumomab; Trastuzumab; Tretinoína (ATRA); Mostarda de Uracila; Valrubicina;Valtorcitabine (monoval-LdC); Vimblastina; Vinorelbina; Zoledronato; e misturasde tais substâncias.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de R1 ser H1 umgrupo acila C2-Ci8 ou um grupo fosfato e R2 ser H.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de R1 ser H eR2 ser H.

6. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM TUMOR OUCÂNCER, em um paciente em necessidade do dito tratamento, caracterizado pelofato de compreender a administração, ao dito paciente, de uma quantidade eficazde um composto, de acordo com a seguinte estrutura:sendo que:- X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C2O, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,<formula>formula see original document page 43</formula>um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo<formula>formula see original document page 43</formula>um gruposendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,de tal maneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agentebiologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupocarbonato ou um grupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila C1-C12;- k varia entre O e 12, de preferência, entre O e 2, e;- seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito tumor ser benigno.

8. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 7, caracterizada pelo fato de o dito tumor ser canceroso.

9. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser selecionado do grupoque consiste em: câncer de estômago, câncer de cólon, câncer retal, câncer defígado, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de colode útero, câncer do corpo do útero, câncer de ovários, câncer de próstata, câncerde testículos, câncer de bexiga, câncer renal, câncer de cérebro/sistema nervosocentral, câncer de cabeça e pescoço, câncer de garganta, doença de Hodgkin,linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia, melanoma, leucemia linfocíticaaguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão decélulas pequenas, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, tumor de Wilms,neuroblastoma, leucemia de células cabeludas, câncer de boca/faringe, câncer deesôfago, câncer de laringe, câncer de rim e linfoma.

10. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser leucemia.

11. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer de cólon.

12. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer de bexiga.

13. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer de próstata.

14. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer de mama.

15. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer de pulmão.

16. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer nasofaríngeo.

17. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer de ovário.

18. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser linfoma.

19. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer hepatocelular.

20. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser câncer melanoma.

21. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 6 a 20, caracterizado pelo fato de o ditocomposto ser co-administrado com pelo menos um composto anticânceradicional.

22. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 21, caracterizado pelo fato de o dito composto anticâncer ser umantimetabólito, um inibidor de topoisômeroase I e um inibidor de topoisômeroaseII, um agente alquilante ou um inibidor de microtúbulos.

23. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 21, caracterizado pelo fato de o dito composto anticâncer serselecionado do grupo que consiste em: Aldesleucina; Alemtuzumab; Alitretinoína;Alopurinol; Altretamina; Amifostina; Anastrozol; Trióxido de Arsênico;Asparaginase; BCG Vivo; cápsulas de Bexaroteno; gel de Bexaroteno;Bleomicina; Bussulfano intravenoso; Bussulfano oral; Calusterona; Capecitabina;Carboplatina; Carmustina; Carmustina com implante de Polifeprosan 20;Celecoxib; Clorambucil; Cisplatina; Cladribina; Ciclofosfamida; Citarabina;Citarabina lipossomal; Dacarbazina; Dactinomicina; Actinomicina D; DarbepoetinaAlfa; Daunorubicina Lipossomal; Daunorubicina, Daunomicina; DenileucinaDiftitox, Dexrazoxano; Docetaxel; Doxorubicina; Doxorubicina Lipossomal;Propionato de Dromostanolona; Solução de Elliott; Epirubicina; Epoetina Alfa,Estramustina; Fosfato de Etoposídeo; Etoposídeo (VP-16); Exemestano;Filgrastim; Floxuridina (administração por via intra-arterial); Fludarabina;Fluorouracil (5-FU); Fulvestrant; Gemtuzumab Ozogamicina; Glivec (Imatinib);Acetato de Goserelina; Hidroxiuréia; Ibritumomab Tiuxetan; Idarubicina;lfosfamida; Mesilato de Imatinib; Interferon alfa-2a; Interferon alfa-2b; Irinotecano;Letrozol; Leucovorina; Levamisol; Lomustina (CCNU); Mecloretamina (mostardanitrogenada); acetato de Megestrol; Melfalan (L-PAM); 6-Mercaptopurina (6-MP);Mesna; Metotrexato; Metoxsaleno; Mitomicina C; Mitotano; Mitoxantrona;Fempropionato de Nandrolona; Nofetumomab; Troxacitabina (L-OddC);Oprelvecina; Oxaliplatina; Paclitaxel; Pamidronato; Pegademase; Pegaspargase;Pegfilgrastim; Pentostatina; Pipobroman; Plicamicina; Mitramicina; PorfimerSódico; Procarbazina; Quinacrina; Rasburicase; Rituximab; Sargramostim;Estreptozocina; Sorafenib; Telbivudina (L-deoxitimidina ou LDT); Talco;Tamoxifeno; Tarceva (Erlotinib); Temozolomida; Teniposide (VM-26);Testolactona; 6-Tioguanina (6-TG); Tiotepa; Topotecano; Toremifeno;Tositumomab; Trastuzumab; Tretinoína (ATRA); Mostarda de Uracila; Valrubicina;Valtorcitabine (monoval-LdC); Vimblastina; Vinorelbina; Zoledronato; e misturasde tais substâncias.

24. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 6 a 23, caracterizado pelo fato de R1 ser H1um grupo acila C2-C18 ou um grupo fosfato e um R2 ser H.

25. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 6 a 24, caracterizado pelo fato de R1 ser H eR2 ser H.

26. MÉTODO DE TRATAMENTO DE PSORÍASE,VERRUGAS GENITAIS OU UMA DOENÇA HIPERPROLIFERATIVA, em umpaciente em necessidade do dito tratamento, caracterizado pelo fato decompreender a administração, ao dito paciente, de uma quantidade eficaz de umcomposto, de acordo com a seguinte estrutura:sendo que:- X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila Ci-C2O, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,<formula>formula see original document page 47</formula>um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo<formula>formula see original document page 47</formula>um grupo sendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer ou um composto antiviral, de talmaneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agente biologicamenteativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupo carbonato ou umgrupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila C1-C12;- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;- seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

27. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo areivindicação 26, caracterizado pelo fato de R1 ser H1 um grupo acila C2-C18 ouum grupo fosfato e R2 ser H.

28. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo areivindicação 26, caracterizado pelo fato de R1 ser H e R2 ser H.

29. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 26 a 28, caracterizado pelo fato de a ditadoença hiperproliferativa ser hiperqueratose, ictiose, queratoderma ou Iiquenplano.

30. MÉTODO DE TRATAMENTO DO VÍRUS DAHEPATITE TIPO C (HCV) OU DE UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA CRÔNICA,caracterizado pelo fato de compreender a administração, a um paciente emnecessidade do dito tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto, deacordo com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 48</formula>sendo que:- X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C20, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,<formula>formula see original document page 48</formula>um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo ou<formula>formula see original document page 48</formula>um grupo sendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer ou um composto antiviral, de talmaneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agente biologicamenteativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupo carbonato ou umgrupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila C1-C12;- k varia entre O e 12, de preferência, entre O e 2, e;- seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmenteem combinação com um veículo, um aditivo ou um excipiente farmaceuticamenteaceitável.

31. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de a dita doença inflamatória crônica serartrite reumatóide ou osteoartrite.

32. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter a seguinteestrutura.<formula>formula see original document page 49</formula>sendo que:- X é H ou F;- R1 e R2 são um grupo<formula>formula see original document page 49</formula>sendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer, um composto anti-hiperproliferativoou um composto antiviral, de tal maneira que um grupo amino ou um grupohidroxila do dito agente biologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupofosforamidato, um grupo carbonato ou um grupo uretano com a metadeadjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C2O, de preferência, um grupo alquila C1-Ci2;- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;- seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de Nu ser um agente anticâncer selecionado do grupo queconsiste em: Aldesleucina; Alemtuzumab; Alitretinoina; Alopurinol; Altretamina;Amifostina; Anastrozol; Trióxido de Arsênico; Asparaginase; BCG Vivo; cápsulasde Bexaroteno; gel de Bexaroteno; Bleomicina; Bussulfano intravenoso;Bussulfano oral; Calusterona; Capecitabina; Carboplatina; Carmustina;Carmustina com implante de Polifeprosan 20; Celecoxib; Clorambucil; Cisplatina;Cladribina; Ciclofosfamida; Citarabina; Citarabina lipossomal; Dacarbazina;Dactinomicina; Actinomicina D; Darbepoetina Alfa; Daunorubicina Lipossomal;Daunorubieina, Daunomieina; Denileueina Diftitox, Dexrazoxano; Docetaxel;Doxorubicina; Doxorubieina Lipossomal; Propionato de Dromostanolona; Soluçãode Elliott; Epirubieina; Epoetina Alfa, Estramustina; Fosfato de Etoposídeo;Etoposídeo (VP-16); Exemestano; Filgrastim; Floxuridina (administração por viaintra-arterial); Fludarabina; Fluorouracil (5-FU); Fulvestrant; GemtuzumabOzogamicina; Glivec (Imatinib); Acetato de Goserelina; Hidroxiuréia; IbritumomabTiuxetan; ldarubicina; lfosfamida; Mesilato de Imatinib; Interferon alfa-2a;Interferon alfa-2b; Irinotecano; Letrozol; Leucovorina; Levamisol; Lomustina(CCNU); Mecloretamina (mostarda nitrogenada); acetato de Megestrol; Melfalan(L-PAM); 6-Mercaptopurina (6-MP); Mesna; Metotrexato; Metoxsaleno; MitomicinaC; Mitotano; Mitoxantrona; Fempropionato de Nandrolona; Nofetumomab;Troxacitabina (L-OddC); Oprelvecina; Oxaliplatina; Paclitaxel; Pamidronato;Pegademase; Pegaspargase; Pegfilgrastim; Pentostatina; Pipobroman;Plicamicina; Mitramicina; Porfimer Sódico; Procarbazina; Quinacrina;Rasburicase; Rituximab; Sargramostim; Estreptozocina; Sorafenib; Telbivudina (L-deoxitimidina ou LDT); Talco; Tamoxifeno; Tarceva (Erlotinib); Temozolomida;Teniposide (VM-26); Testolactona; 6-Tioguanina (6-TG); Tiotepa; Topotecano;Toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; Tretinoína (ATRA); Mostarda de Uracila;Valrubicina; Valtorcitabine (monoval-LdC); Vimblastina; Vinorelbina; Zoledronato;e misturas de tais substâncias.

34. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de Nu ser um agente antiviral.

35. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato deser de acordo com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 50</formula>sendo que:-X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C2O, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,<formula>formula see original document page 51</formula>um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupoou<formula>formula see original document page 51</formula>um gruposendo que:- Nu é um radical de um composto biologicamente ativo,como, por exemplo, um composto anticâncer, antiviral ou anti-hiperproliferativo,de tal maneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agentebiologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupocarbonato ou um grupo uretano com a metade adjacente;- seus sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamenteaceitáveis, na fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores,câncer, lesões e células pré-cancerosas, células que expressam antígenos ouproteínas de superfície anormais ou estranhas, psoríase, verrugas genitais, artrite,artrite reumatóide, osteoartrite, doenças com crescimento de célulashiperproliferativas e vírus da hepatite tipo C (HCV).

36. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de o dito composto biologicamente ativo serselecionado do grupo que consiste em: um composto anticâncer, um compostoantiviral e um composto anti-hiperproliferativo.

37. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de a dita doença com crescimento de célulashiperproliferativas ser: hiperqueratose, ictiose, queratoderma ou líquen plano.- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C2O1 de preferência, um grupo alquiia C1-C12;- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;

38. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato deser de acordo com a seguinte fórmula:sendo que:-X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C2O, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo<formula>formula see original document page 52</formula>um gruposendo que:- Nu é um radical de um composto anticâncer, de talmaneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agente biologicamenteativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupo carbonato ou umgrupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila C1-C12;- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;- seus sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamenteaceitáveis, na fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores,câncer, lesões e células pré-cancerosas.

39. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de o dito câncer ser selecionado do grupo que consisteem: câncer de estômago, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncerpancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de colo de útero, câncerdo corpo do útero, câncer de ovários, câncer de próstata, câncer de testículos,câncer de bexiga, câncer renal, câncer de cérebro/sistema nervoso central,câncer de cabeça e pescoço, câncer de garganta, doença de Hodgkin, Iinfomanão-Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia, melanoma, leucemia linfocítica aguda,leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de célulaspequenas, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma,leucemia de células cabeludas, câncer de boca/faringe, câncer de esôfago,câncer de laringe, câncer de rim e linfoma.

40. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de R1 ser H, um grupo acila C2-C18 ou um grupofosfato e R2 ser H.

41. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 38 a 40, caracterizado pelo fato de o dito composto ser co-administrado com pelo menos um agente adicional, que seja eficaz para otratamento do câncer.

42. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato deser de acordo com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 53</formula>sendo que:-X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C20, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo<formula>formula see original document page 53</formula>um grupo sendo que:- Nu é um radical de um composto anticâncer, de talmaneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agente biologicamenteativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupo carbonato ou umgrupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila C1-Ci2;- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;- seus sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamenteaceitáveis, na fabricação de um medicamento para o tratamento de vírus.

43. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de o dito vírus ser o vírus da hepatite tipo C (HCV).

44. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de R1 ser H, um grupo acila C2-C18 ou um grupofosfato e R2 ser H.

45. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 38 a 40, caracterizado pelo fato de o dito composto ser co-administrado com pelo menos um agente adicional, que seja eficaz para otratamento de uma infecção viral.

46. OUTROS ASPECTOS PREFERIDOS DA PRESENTEINVENÇÃO, caracterizados pelo fato de R1 ser H, um grupo acila C2-C18 ou umgrupo fosfato e R2 ser H.

47. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com a seguintefórmula:<formula>formula see original document page 54</formula>sendo que:- X é H ou F;- R1 e R2 são, independentemente, H, um grupo acila, umgrupo éter ou um grupo alquila C1-C2Q, um grupo fosfodiéster, um grupo fosfato,um grupo difosfato ou um grupo trifosfato ou um grupo<formula>formula see original document page 55</formula>um gruposendo que:- Nu é um radical de um composto anti-hiperproliferativo,de tal maneira que um grupo amino ou um grupo hidroxila do dito agentebiologicamente ativo forma um grupo fosfato, um grupo fosforamidato, um grupocarbonato ou um grupo uretano com a metade adjacente;- cada R8 é independentemente H ou um grupo éter oualquila C1-C20, de preferência, um grupo alquila C1-C12;- k varia entre 0 e 12, de preferência, entre 0 e 2, e;- seus sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamenteaceitáveis, na fabricação de um medicamento para o tratamento de psoríase,verrugas genitais, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite ou uma doença comcrescimento de células hiperproliferativas.

48. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de a dita doença hiperproliferativa ser hiperqueratose,ictiose, queratoderma ou líquen plano.

49. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de R1 ser H, um grupo acila C2-Ci8 ou um grupofosfato e R2 ser H.

50. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 47 a 49, caracterizado pelo fato de o dito composto ser co-administrado com pelo menos um agente adicional, que seja eficaz para otratamento de uma doença hiperproliferativa.

51. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 35 a 50, caracterizado pelo fato de X ser H.

52. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 35 a 50, caracterizado pelo fato de X ser F.

53. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 35 a 50, caracterizado pelo fato de X, R1 e R2 serem H.

54. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 35 a 50, caracterizado pelo fato de X ser F e R1 e R2 serem H.