KR20080017058A - 향상된 인돌리논계 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

향상된 인돌리논계 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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KR20080017058A
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Abstract

α-하이드록시-ω-(2-옥소-인돌릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체는 단백질 키나제의 억제제로서 향상된 예기치 않은 약물 특성을 갖고 암과 같은 비정상적인 단백질 키나제 활성과 관련된 질환을 치료하는 데 유용하다.
α-하이드록시-ω-(2-옥소-인돌릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체, 단백질 키나제 억제제, 암, 염증

Description

향상된 인돌리논계 단백질 키나제 억제제{Enhanced indolinone based protein kinase inhibitors}
설명
본 발명은 단백질 키나제 억제제 및 비정상적인 단백질 키나제 활성과 관련된 질환(예: 암 및 염증)의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 사용 가능한 α-하이드록시-ω-(2-옥소-인돌릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사의 하이드록실 그룹의 포스포릴화를 촉매하는 효소이다. 세포 일생의 다수의 양상(예: 세포 성장, 분화, 증식, 세포 사이클 및 생존)은 단백질 키나제 활성에 좌우된다. 또한, 비정상적인 단백질 키나제 활성은 암 및 염증과 같은 질환의 숙주와 관련되어 왔다. 따라서, 단백질 키나제 활성을 조절하는 방법을 밝히려는 상당한 노력이 있어 왔다. 특히, 단백질 키나제 억제제로서 작용하는 작은 분자를 확인하려는 다수의 시 도가 있었다.
수 개의 피롤릴-인돌리논 유도체는 단백질 키나제의 억제제로서의 우수한 활성이 입증되었다[참조: Larid et al., FASEB J. 16, 681, 2002; Smolich et al., Blood, 97, 1413, 2001; Mendel et al., Clinical Cancer Res. 9, 327, 2003; Sun et al., J. Med. Chem. 46, 1116, 2003]. 이들 화합물의 임상적 유용성은 유망했지만 비교적 불량한 수용성 및/또는 기타 약물 특성으로 인해 부분적으로 평판이 나빴다.
억제 활성과 향상된 약물 특성을 둘 다 갖는 개선된 피롤릴-인돌리논 유도체 부류가 필요하다.
개요:
본 발명은 α-하이드록시-ω-(2-옥소-인돌릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체 및 단백질 키나제의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본원에는 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 공지된 피롤릴-인돌리논 유도체를 능가하고 이의 상응하는 베타-하이드록시-ω-(2-옥소-인도릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체를 능가하는 당해 부류의 화합물을 유리하게 구별하는, 향상된 예기치 않은 약물 특성을 갖는 α-하이드록시-ω-(2-옥소-인돌릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체가 개시되어 있다. 또한, 본원에는 α-하이드록시-ω-(2-옥소-인돌릴리덴메틸-피롤-3'-카보닐) 아미노 알칸산 및 아미드 유도체가 암과 같은 비정상적인 단백질 키나제 활성과 관 련된 질환을 치료하는 데 유용함이 개시되어 있다.
본 발명의 하나의 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007093422708-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 할로, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C6) 할로알킬, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노, 아미드, 설폰아미드, 시아노, 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C10) 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 할로, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C6) 할로알킬, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C2-C8) 알콕시알킬, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노 및 (C6-C10) 아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 수소, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C5-C10) 헤테로아릴 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 하이드록시, (C1-C6) O-알킬, (C3-C8) O-사이클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 디하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 포스폰산, (C1-C6) 알킬 설폰산, (C1-C6) 하이드록시알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 아미드, (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C8) 헤테로사이클로알킬, (C6-C8) 아릴, (C5-C8) 헤테로아릴 또는 (C3-C8) 사이클로알킬 카복실산이거나, R8과 R9는 N과 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록실, 케톤, 에테르 및 카복실산으로 치환된 (C5-C8) 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이다.
또는, 본 발명의 이러한 양상은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 성분(species)은 다음 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112007093422708-PCT00002
위의 화학식에서,
R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 특히, 바람직한 입체이성체는 다음 화학식의 화합물이다:
Figure 112007093422708-PCT00003
본 발명의 이러한 양상의 제1 아속(subgenus)은 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112007093422708-PCT00004
위의 화학식 II에서, R10은 수소, (C1-C6) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 제1 아속의 바람직한 성분에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3 및 R4는 메틸이고, R5, R6 및 R10은 수소이고, n은 1 또는 2이다. 바람직한 성분은 다음 화학식의 화합물이다:
Figure 112007093422708-PCT00005
바람직한 키랄 성분은 다음 화학식의 화합물이다:
Figure 112007093422708-PCT00006
본 발명의 이러한 양상의 제2 아속은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염, 호변이성체 또는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112007093422708-PCT00007
이러한 제2 아속의 바람직한 성분에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고, n은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 디하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 포스폰산, (C1-C6) 알킬 설폰산, (C1-C6) 하이드록시알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 아미드, (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C8) 헤테로사이클로알킬, (C6-C8) 아릴, (C5-C8) 헤테로아릴 및 (C3-C8) 사이클로알킬 카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8과 R9는 N과 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록실, 케톤, 에테르 및 카복실산으로 치환된 (C5-C8) 헤테로사이클릭 환 을 형성한다. 제2 아속의 바람직한 성분은 다음 화학식의 화합물이다:
Figure 112007093422708-PCT00008
제2 아속의 제1 아그룹(subset)에서, n은 1이다. 이러한 제1 아그룹의 바람직한 성분은 다음 화학식의 화합물이다:
Figure 112007093422708-PCT00009
제2 아속의 제1 아그룹 중의 바람직한 키랄 성분은 다음 화학식의 성분이다:
Figure 112007093422708-PCT00010
제2 아속의 제1 아그룹 중의 또 다른 바람직한 키랄 성분은 다음 화학식의 성분이다:
Figure 112007093422708-PCT00011
제2 아속의 제2 아그룹에서, n은 2이다. 이러한 제1 아그룹 중의 바람직한 성분은 다음 화학식의 성분이다:
Figure 112007093422708-PCT00012
본 발명의 제1 양상의 또 다른 바람직한 성분은 다음 화학식의 성분이다:
Figure 112007093422708-PCT00013
위의 화학식에서,
R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 하이드록실 및 다음 화학식의 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112007093422708-PCT00014
본 발명의 제2 양상은 상기 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 염을 사용하여 단백질 키나제의 촉매 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제2 양상의 바람직한 양태에서, 단백질 키나제는 VEGF, PDGF, c-kit, Flt-3, AxI 및 TrkA로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유용성:
본 발명은 이로써 제한되지 않지만 VEGFR 및/또는 PDGFR의 단백질 키나제 활 성을 조절 및/또는 조정할 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 이러한 키나제의 비정상적인 기능과 관련된 질환의 치료에 대한 치료상 접근법을 제공한다. 이러한 질환에는 교모세포종, 흑색종, 카포시육종, 및 난소, 폐, 전립샘, 췌장, 결장 및 표피양 암종과 같은 고형 종양이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, VEGFR/PDGFR 억제제는 재협착 및 당뇨망막병증의 치료에도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 VEGF 수용체 및/또는 PDGF 수용체를 포함하는 경로를 포함하여 수용체 매개 경로에 의한 혈관 생성 및 혈관 신생의 억제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 혈관의 비조절 형성과 관련된 암 및 기타 질환의 치료에 대한 치료상 접근법을 제공한다.
도 1은 산(1-3) 및 상응하는 아미드(1-4)의 합성을 보여주는 반응식을 도시한다. 출발 카복실산은 보충 문헌[참조: Sun, L.; et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119]에 따라서 합성된다.
도 2는 아미드 연속물(2-3)의 합성을 보여주는 반응식을 도시한다.
도 3은 실시예의 화합물 및 이들의 KDR에 대한 활성의 일부를 보여준다.
도 4는 활성에 대해 시험된 추가 화합물을 보여준다
실시예 1 내지 7: 산(1-3) 및 아미드(1-4)의 합성을 도 1에 도시한다.
실시예 1: (S)-4-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시-부티르산:
Figure 112007093422708-PCT00015
화합물(1-1)을 유사한 화합물에 대해 사용된 문헌의 과정에 따라서 제조하였다[참조: Li Sun, Chris Liang, et al; Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-Diethylaminoethyl)amide, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting Vascular Endothelial and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase. J. Med. Chem. 2003, 46, 1116 - 1119]. 화합물(1-1)과 DIEA(디이소프로필 에틸아민)(3당량)를 실온에서 무수 DMF 속에서 현탁시켰다(도 1). 초음파분해 후(5분), HATU(0.99당량)를 가하였다. 현탁액은 실온에서 대략 1분 교반한 후 투명한 용액이 되었다. 추가로 15분 후 침전이 관찰되었다. 감압하에 DMF를 제거한 후, 무수 아세토니트릴을 가하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 아세토니트릴을 사용하여 수회 세척한 후, 고진공하에 2일 동안 건조시켜 화합물(1-2)를 수득하였다. LC-MS 및 NMR 분광학으로 화합물(1-2)의 구조를 확인하였다. DMF 중의 화합물(1-2)(1.27mmol)와 DIEA(3당량)의 용액에, 메틸 (2S)-4-아미노-2-하이드록시부티 레이트(1.5당량, 무수 메탄올 중의 유리 아미노산[알드리히(Aldrich))]을 HCl 1.2당량과 함께 환류하여 미리 제조하였음)의 염화수소염을 가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후(이 때 LC-MS는 반응 종결을 나타내었다), 물 중의 KOH(5당량)를 가하고, 가수분해가 종결될 때까지(LC-MS로 모니터링한다) 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 수성 HCl(1N)을 잔사에 가하고, 침전물을 여과하여 수거한 후, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.5g, 98%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C20H20FN3O5에 대한 MH+ 계산치: 402, 실측치: 402.
실시예 2 내지 7: 실시예 1의 아미드의 합성에 대한 일반적인 과정: 아민(2당량)을 DMF(5㎖) 중의 실시예 1로부터 수득한 산, HATU(1.05mmol) 및 DIEA(5당량)의 용액에 가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 HCl(2㎖, 1N)을 가하였다. 당해 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 아미드 생성물을 수득한 후, 이를 LC-MS 및 NMR 분광학으로 특성화하였다.
실시예 2: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-3-하이드록시-4-옥소-4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드
Figure 112007093422708-PCT00016
분취용 HPLC로 출발 화합물(산) 90mg으로부터 표제 화합물 32mg(34%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C24H27FN4O4에 대한 MH+ 계산치: 455, 실측치: 455.
실시예 3: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산[(S)-3-하이드록시-4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-아미드
Figure 112007093422708-PCT00017
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 61mg으로부터 표제 화합물 27mg(41%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C24H27FN4O5에 대한 MH+ 계산치: 471, 실측치: 471.
실시예 4: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-3-디메틸카바모일-3-하이드록시-프로필)-아미 드
Figure 112007093422708-PCT00018
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 61mg으로부터 표제 화합물 22mg(37%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C22H25FN4O4에 대한 MH+ 계산치: 429, 실측치: 429.
실시예 5: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-3-디-에틸카바모일-3-하이드록시-프로필)-아미드
Figure 112007093422708-PCT00019
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 140mg으로부터 표제 화합물 43mg(27%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C24H29FN4O4에 대한 MH+ 계산치: 457, 실측치: 457.
실시예 6: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]- 2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-3-카바모일-3-하이드록시-프로필)-아미드
Figure 112007093422708-PCT00020
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 81mg으로부터 표제 화합물 15mg(20%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C20H21FN4O4에 대한 MH+ 계산치: 401, 실측치: 401.
실시예 7: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-3-하이드록시-4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드
Figure 112007093422708-PCT00021
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 81mg으로부터 표제 화합물 18mg(21%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C24H27FN4O5에 대한 MH+ 계산치: 471, 실측치: 471.
실시예 8 내지 11: 산(2-2) 및 아미드(2-3)의 합성은 도 2에 도시되어 있다.
실시예 8: 3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]- 2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시-프로피온산
Figure 112007093422708-PCT00022
DMF 중의 화합물(1-2)(1.0mmol)와 DlEA(3당량)의 용액에 메틸 3-아미노-2-하이드록시프로피오네이트의 HCl 염(1.2당량, 무수 메탄올 속에서 HCl 1.2당량과 함께 환류시켜 제조하였다)을 가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후(이 때, LC-MS는 반응을 종결을 나타냈다), 물 중의 KOH(5당량)를 가하고, 가수분해가 종결될 때까지(LC-MS로 모니터링하였다) 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 수성 HCl(1N)을 잔사에 가하고, 침전물을 여과하여 수거한 후, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 화합물(2-2)(0.33g, 85%)를 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C19H18FN3O5에 대한 MH+ 계산치: 388, 실측치: 388.
실시예 9-11: 실시예 8의 아미드 합성에 대한 일반적인 과정: 아민(2당량)을 DMF(5㎖) 중의 산, HATU(1.05mmol) 및 DIEA(5당량)의 용액에 가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 HCl(2㎖, 1N)을 가하였다. 당해 용액을 분취용 HPLC로 처리하여 순수한 아미드 생성물을 수득하고, 이어서 이를 LC-MS 및 NMR 분광학으로 특성화하였다.
실시예 9: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-디메틸카바모일-2-하이드록시-에틸)-아미드
Figure 112007093422708-PCT00023
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 65mg으로부터 표제 화합물 50mg(72%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C21H23FN4O4에 대한 MH+ 계산치: 415, 실측치: 415. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.67 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4Hz, 9.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.0Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 10: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소-프로필)-아미드
Figure 112007093422708-PCT00024
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 65mg으로부터 표제 화합물 14mg(18%)을 수득하 였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C23H25FN4O5에 대한 MH+ 계산치: 457, 실측치: 457. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ13.68 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4Hz, 9.6Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (t J = 6.0Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 4.4Hz, 8.4Hz, 1H), 5.2 (b, 1H), 4.51 (t, J = 6.0Hz, 1H), 3.65-3.35 (m, 10H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 11 : 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산[2-하이드록시-2-(메톡시-메틸-카바모일)-에틸]-아미드
Figure 112007093422708-PCT00025
분취용 HPLC로 출발 물질(산) 80mg으로부터 표제 화합물 16mg(18%)을 수득하였다. LC-MS: 254nm에서 단일 피크, C21H23FN4O5에 대한 MH+ 계산치: 431, 실측치: 431. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ13.67 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0Hz, 9.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 4.8Hz, 8.8Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
본원에 기재되어 있는 화합물은 바람직한 양태를 대표하고, 예시적이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 당해 분야의 숙련가는 다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범위 및 취지를 벗어남이 없이 본원에 기재된 발명에 대해 이루어질 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
예시적인 키랄 성분
본 발명의 키랄 성분을 합성하기 위한 일반적인 반응식이 아래에 제시되어 있다.
Figure 112007093422708-PCT00026
단계 1:
5-플루오로-1,3-디하이드로인돌-2-온(1.62g, 10.2mmol), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산(1.96g, 10.7mmol), 피롤리딘(12방울) 및 무수 에탄올의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수거하였다. 고체를 에탄올(30㎖)과 함께 72℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 고체를 다시 여과하여 수거한 후, 에탄올(6㎖)로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 오렌지색 고체 (Z)-5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산(3.094g, 96%)을 수득하였다. LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 300.95(C16H13FN2O3에 대한 계산치: 300.09).
단계 2:
(Z)-5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산(3.094g, 10.3mmol)을 DMF(15㎖)에 현탁시키고, 5분 동안 교반시켰다. 이어서, DIEA(2.7㎖, 15.5mmol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. HATU(3.91g, 10.28mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 종결을 위해 25℃에서 교반시켰다. LC/MS로 반응 종결을 확인하였다. 대부분의 DMF를 제거시키고, 잔사를 ACN에 현탄시킨 후, 추가로 40분 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수거하고, ACN으로 세척한 후, 고진공하에 밤새 건조시켰다. (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(3.97g, 92%)를 수득하였다. LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 418.68 (C21H15FN6O3에 대한 계산치 418.12).
단계 3:
(Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(1.0당량) DMF 용액에 아민(1.2당량)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS를 사용하여 반응 종결을 확인하였다. 감압하에 DMF를 제거하고, 조 생성물을 초음파분해하에 5% 디에틸아민/메탄올(3㎖)을 사용하여 침전시키고, 고체를 여과 수거하고, 5% 디에틸아민/메탄올(1㎖)로 2회 세척하였다.
실시예 12: (S)-3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시프로판산의 합성
Figure 112007093422708-PCT00027
(S)-메틸 3-아미노-2-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00028
메탄올(20㎖) 중의 (S)-이소세린(921.6mg, 8.77mmol)에 진한 HCl(0.5㎖)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 건조시키고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
(S)-3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시프로판산 메틸 에스테르의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00029
(S)-메틸 3-아미노-2-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드(172.3mg, 1.11mmol) DMF 용액에 DIEA(0.48㎖, 2.76mmol)를 가하고, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반시켰다. (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5- ((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(174.8mg, 0.418mmol)를 가하고, 혼합물을 반응 종결을 위해서 25℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (S)-3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시프로판산 메틸 에스테르를 수득하였다(정량적 수율). 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 401.98 (C20H20FN3O5에 대한 계산치 401.15).
(S)-3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시프로판산의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00030
(S)-3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시프로판산 메틸 에스테르(167mg, 0.418mmol), LiOH·H2O(36mg, 0.86mmol) 및 메탄올/물(10㎖/2㎖)을 25℃에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 과량의 1N HCl을 가하여 혼합물을 산성화하였다. 오렌지색 고체를 여과하여 수거하고, 차가운 메탄올로 세척하여 (S)-3-({5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-2-하이드록시프로판산(수율 88%)을 수득하였다. LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 387.96 (C19H18FN3O5에 대한 계산치 387.12); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ13.91 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.2Hz, 1H), 6.92 (td, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 13 내지 17: 아미드 합성을 위한 일반적인 과정: 아민(1.2당량)을 DMF 중의 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(1.0당량)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, LC/MS를 사용하여 반응 종결을 확인하였다. 최종 용액을 제거하여 고체를 수득하고, 이를 5% 디에틸아민/메탄올에 침전시키고, 고체를 여과하여 수거한 후, 5% 디에틸아민/메탄올로 세척하여 순수한 아미드 생성물을 수득하고, 이어서, 이를 LC-MS 및 NMR 분광학으로 특성화하였다.
실시예 13: 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]- 2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-2-디메틸카바모일-2-하이드록시-에틸)-아미드의 합성
Figure 112007093422708-PCT00031
(S)-3-(벤질옥시카보닐)-2-하이드록시프로판산의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00032
(S)-이소세린(2.429g, 23.12mmol)의 THF/물(50㎖/50㎖) 용액에 K2CO3(3.834g, 27.74mmol)과 N-(벤질옥시카보닐옥시)-석신이미드(5.76g, 23.11mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시킨 후, 과량의 HCl로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 묽은 HCl, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 (S)-3-(벤질옥시카보닐)-2-하이드록시프로판산(5.11g, 92%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 239.91(C11H13NO5에 대한 계산치 239.08).
(S)-벤질 3-(디메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00033
DMF(5㎖) 중의 (S)-3-(벤질옥시카보닐)-2-하이드록시프로판산(377.8mg, 1.58mmol)에 디메틸아민 염화수소(193.2mg, 2.37mmol)와 DIEA(0.9㎖, 5.17mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 5분 동안 교반시키고, EDC(454.3mg, 2.37mmol)와 HOBt(320.3mg, 2.37mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 1N HCl로 세척하고, NaSO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 조 물질을 0 내지 20% MeOH/DCM으로 섬광 크로마토그래피하여 정제시켜 (S)-벤질 3-(디메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트(349.2mg, 83%)를 수득하였다. LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 266.96 (C13H18N2O4에 대한 계산치 266.13).
(S)-3-아미노-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00034
에탄올(10㎖) 중의 탈기된 (S)-벤질 3-(디메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트(256.6mg, 0.964mmol)에 아르곤 보호하에 Pd/C(10%, 30mg)를 가한 후, 혼합물을 탈기시켰다. 수소 벌룬(balloon)을 사용하여 H2 공급원을 제공하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 521로 여과하였다. 여액을 증발시켜 (S)-3-아미노-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드(125.2mg, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.65 (t, J = 5.4Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.94 (폭이 넓은 s, 2H).
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-2-디메틸카바모일-2-하이드록시-에틸)-아미드의 합성:
표제 화합물을 아미드 합성을 위한 일반적인 과정에 따라서 수득하였다(79%). LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 414.97 (C21H23FN4O4에 대한 계산치 414.17); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ13.68 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.2Hz, 1H), 6.92 (td, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 5.04 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.2Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 14. 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드의 합성
Figure 112007093422708-PCT00035
(S)-벤질 2-하이드록시-3-모르폴리노-3-옥소프로필카바메이트의 합성: (S)-벤질 3-(디메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트의 합성과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 86%). LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 408.96 (C15H20N2O5에 대한 계산치 308.96).
(S)-3-아미노-2-하이드록시-1-모르폴리노프로판-1-온의 합성: (S)-3-아미노-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드의 합성과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 94%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.36-4.34 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 8H), 3.50 (d, J = 4.0Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 1.94 (폭이 넓은 s, 2H).
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((S)-2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드의 합성: 표제 화합물을 아미드 합성을 위한 일반적인 방법에 따라서 수득하였다(75%). LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 457.01 (C23H25FN4O5에 대한 계산치 456.18); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ13.68 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.2Hz, 1H), 6.92 (td, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 5.18 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.0Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.49-3.36 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 15. 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((R)-2-디메틸카바모일-2-하이드록시-에틸)-아미드의 합성
Figure 112007093422708-PCT00036
(R)-메틸 3-아지도-2-하이드록시프로파노에이트의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00037
나트륨 아지드(5.487g, 84.39mmol)와 염화암모늄(2.257g, 42.2mmol)을 메탄올(40㎖)과 물(2㎖) 중의 메틸 (2R)-글리시데이트(2.872g, 28.13mmol)의 용액에 가하였다. 1O시간 동안 환류시킨 후, 메탄올을 증발시켰다. 혼합물을 CHCl3로 희석시키고, 1N HCl(5㎖)로 세척한 후, 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 유기 상을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 (R)-메틸 3-아지도-2-하이드록시프로파노에이트(2.82g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.39-4.36 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.0Hz, 1H).
(R)-3-아지도-2-하이드록시프로판산의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00038
MeOH(150㎖) 중의 (R)-메틸 3-아지도-2-하이드록시프로파노에이트(7.3g, 50.3mmol)의 용액에 0℃에서 1N NaOH(65㎖, 65mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 산을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다
(R)-3-아지도-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드의 합성: (S)-벤질 3-(디메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트의 합성과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 93%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.39-4.36 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
(R)-3-아미노-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00039
에탄올(150㎖) 중의 탈기된 (R)-3-아지도-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드(8.37g, 46.6mmol)에 아르곤 보호하에 Pd/C(10%, 837mg)를 가한 후, 혼합물을 탈기시켰다. 수소 벌룬을 사용하여 H2 공급원을 제공하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC를 사용하여 반응 종결을 확인하였다. 혼합물을 셀라이트521로 여과하였다. 여액을 증발시켜 목적하는 화합물을 수득하였다(5.38g, 87%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.65 (t, J = 5.4Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((R)-2-디메틸카바모일-2-하이드록시-에틸)-아미드의 합성:
표제 화합물을 아미드 합성을 위한 일반적인 과정에 따라서 수득하였다(수율 85%). LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 414.97 (C21H23FN4O4에 대한 계산치 414.17); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ13.67 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.2Hz, 1H), 6.92 (td, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.04 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.2Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 16. 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((R)-2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필) -아미드의 합성
Figure 112007093422708-PCT00040
(R)-3-아지도-2-하이드록시-1-모르폴리노프로판-1-온의 합성:
(S)-벤질 3-(디메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트의 합성과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 90%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.55 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 6H), 3.48-3.41 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H).
(R)-3-아미노-2-하이드록시-1-모르폴리노프로판-1-온의 합성:
(R)-3-아미노-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드의 합성과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 고수율로 수득하였다(수율 95%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.36-4.34 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 8H), 3.50 (d, J = 4.0Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 1.94 (폭이 넓은 s, 2H).
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((R)-2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드의 합성:
표제 화합물을 아미드 합성을 위한 일반적인 방법에 따라서 수득하였다(수율 75%). LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 457.01 (C23H25FN4O5에 대한 계산치 456.18); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ13.68 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.2Hz, 1H), 6.92 (td, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.18 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.49-3.36 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 17. 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((R)-2-하이드록시-2-메틸카바모일-에틸)-아미드의 합성
Figure 112007093422708-PCT00041
(R)-3-아지도-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드의 합성:
Figure 112007093422708-PCT00042
(R)-메틸 3-아지도-2-하이드록시프로파노에이트(505.4mg, 3.48mmol)과 메틸아민 에탄올 용액(15㎖)을 밀봉시키고, 60℃ 오일 욕 속에서 밤새 교반시켰다. TLC 분석을 사용하여 반응 종결을 확인하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 섬광 크로마토그래피(0 내지 20% 메탄올/DCM)로 정제시켜 (R)-3-아지도-2-하이드록시-N- 메틸프로판아미드(385.2mg, 수율 77%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.90-6.70 (폭이 넓은 s, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 3H), 2.87 (d, J = 5.6Hz, 3H).
(R)-3-아미노-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드의 합성:
(R)-3-아미노-2-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드의 합성과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 98%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.05 (폭이 넓은 s, 1H), 3.97 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.85 (d, J = 5.2Hz, 3H), 1.90 (폭이 넓은, 2H).
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산((R)-2-하이드록시-2-메틸카바모일-에틸)-아미드의 합성:
표제 화합물을 아미드 합성을 위한 일반적인 과정에 따라서 수득하였다(수율 86%). LC-ESIMS 관찰된 [M+H]+ 400.96 (C20H21FN4O4에 대한 계산치 400.15); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ13.69 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.83 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.4Hz, 3H) 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 18 내지 217: 추가의 아미드 실시예를 다음 표에 제시한다:
Figure 112007093422708-PCT00043
위의 코어 구조에서, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 하이드록실 및 다음 구조의 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112007093422708-PCT00044
Figure 112007093422708-PCT00045
Figure 112007093422708-PCT00046
위의 표에서, R7은 다음 라디칼로부터 선택된다:
Figure 112007093422708-PCT00047
Figure 112007093422708-PCT00048
이들 아미드 실시예 18 내지 217은 위의 방법 및/또는 공지된 방법에 따라서당해 분야의 숙련인에 의해 실시될 수 있다.
VEGFR 생화학적 검정
화합물을 영국 던디에 소재하는 업스테이트 리미티드(Upstate Ltd.)에 의해 다음 방법에 따라서 생화학적 활성에 대해 검정하였다. 최종 반응 용량 25㎕에서, KDR(h)(5-10 mU)을 8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 0.33mg/㎖ 미엘린 염기성 단백질, 10mM MgAcetate 및 [Y-33P-ATP](특이 활성 대략 500cpm/pmol, 필요에 따라 농축)와 함께 배양시킨다. MgATP 믹스(mix)를 부가하여 반응을 개시시킨다. 실온에 서 40분 동안 배양시킨 후, 3% 인산 용액 5㎕를 가하여 반응을 중단시킨다. 이어서, 반응물 10㎕를 P30 필터매트 상에 점적시키고, 75mM 인산 속에서 5분 동안 3회 세척하고 메탄올 속에서 1회 세척한 후, 건조시키고, 섬광 계수한다.
세포 검정: HUVEC: VEGF 유도된 증식
화합물을 HUVEC 세포의 VEGF 유도된 증식에서의 세포 활성에 대해 검정하였다. HUVEC 세포(Cambrex, CC-2517)를 37℃ 및 5% CO2에서 EGM(Cambrex, CC-3124) 속에서 유지시켰다. HUVEC 세포를 EGM에 밀도 5000세포/웰(96웰 플레이트)로 플레이팅하였다. 세포 부착 후(1시간), EGM-매질을 EBM(Cambrex, CC-3129) + 0.1% FBS(ATTC, 30-2020)로 대체하고, 세포를 20시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 매질을 EBM +1% FBS로 대체하고, 화합물을 DMSO로 연속 희석시키고, 세포에 최종 농도 0 - 5,000nM 및 1% DMSO로 가하였다. 37℃에서 1시간 동안 예비배양한 후, 세포를 10ng/㎖ VEGF(Sigma, V7259)로 자극하고, 45시간 동안 37℃에서 배양시켰다. BrdU DNA 인코포레이션에 의해 세포 증식을 4시간 동안 측정하고, 반응을 중단시키기 위해서, 1M H2SO4를 사용하여 ELISA(Roche kit, 16472229)에 의해 BrdU 라벨을 정량화하였다. 690nm의 참조 파장을 사용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
도면의 상세한 설명:
도 1은 산(1-3) 및 상응하는 아미드(1-4)의 합성을 보여주는 반응식이다. 출발 카복실산을 보충 문헌[참조: Sun, L.; et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119]에 따라서 합성한다. 중간체(1-2)를 휘닉스 염기(Hunig's base) 3당량의 존재하에 HATU 또는 디이소프로필 에틸아민(DIEA)과 산과의 반응에 의해 형성시킨다. 고체가 15분 후에 침전하고, 당해 고체를 분리하여 특성화하였다. 이어서, 이를 DMF 중의 메틸 (2S)-4-아미노-2-하이드록시부티레이트 1.5당량과 휘닉스 염기 3당량과 반응시켰다. 메틸 에스테르를 물 중의 KOH 5당량으로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 산성화시켜 유리 산(1-3)을 분리시킬 수 있었다. 이어서, 당해 산을 DMF 중의 DIEA 3당량의 존재하에 HATU와 반응시켰다. 아민(2당량)을 가하고, 2시간 동안 반응시킨 후, 아미드를 분취용 HPLC로 분리시켰다.
도 2는 아미드 연속물(2-3)의 합성을 보여주는 반응식이다. 활성화된 산(1-2)을 DMF 중의 염기(DIEA) 3당량의 존재하에 메틸 3-아미노-2-하이드록시프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 중의 KOH 5당량을 부가하고, 에스테르 가수분해가 종결될 때까지 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물의 산성화 후, 산을 분리시켰다. 이어서, 유리 산을 DMF 중의 HATU(1.05당량), DIEA(5당량) 및 아민(2당량)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 산성화시켰다. 순수한 생성물을 분취용 HPLC에 의해 분리시켰다.
도 3은 실시예 화합물 및 이들의 KDR에 대한 활성의 일부를 보여준다. IC50의 단위는 μM이다.
도 4는 활성에 대해 시험된 추가의 화합물을 보여준다.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 프로드럭(prodrug).
    화학식 I
    Figure 112007093422708-PCT00049
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 할로, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C6) 할로알킬, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노, 아미드, 설폰아미드, 시아노, 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C10) 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 할로, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C6) 할로알킬, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C2-C8) 알콕시알킬, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노 및 (C6-C10) 아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C5-C10) 헤테로아릴 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 하이드록시, (C1-C6) O-알킬, (C3-C8) O-사이클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 디하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 포스폰산, (C1-C6) 알킬 설폰산, (C1-C6) 하이드록시알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 아미드, (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C8) 헤테로사이클로알킬, (C6-C8) 아릴, (C5-C8) 헤테로아릴 또는 (C3-C8) 사이클로알킬 카복실산이거나, R8과 R9는 N과 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록실, 케톤, 에테르 및 카복실산으로 치환된 (C5-C8) 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00050
    위의 화학식에서,
    R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00051
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    화학식 II
    Figure 112007093422708-PCT00052
    위의 화학식 II에서,
    R10은 수소, (C1-C6) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3 및 R4가 메틸이고, R5, R6 및 R10이 수소이며, n이 1 또는 2인, 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
  6. 제5항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00053
  7. 제5항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00054
  8. 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00055
  9. 제6항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00056
  10. 제6항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00057
  11. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    화학식 III
    Figure 112007093422708-PCT00058
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 할로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고, n이 1 또는 2이고, R8 및 R9가 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 디하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 포스폰산, (C1-C6) 알킬 설폰산, (C1-C6) 하이드록시알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 아미드, (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C8) 헤테로사이클로알킬, (C6-C8) 아릴, (C5-C8) 헤테로아릴 및 (C3-C8) 사이클로알킬 카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선 택되거나, R8과 R9가 N과 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록실, 케톤, 에테르 및 카복실산으로 치환된 (C5-C8) 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
  13. 제12항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00059
  14. 제12항에 있어서, n이 1인 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
  15. 제13항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이 성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00060
  16. 제14항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00061
  17. 제14항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00062
  18. 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00063
  19. 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00064
  20. 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00065
  21. 제14항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00066
  22. 제14항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00067
  23. 제12항에 있어서, n이 2인 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
  24. 제23항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00068
  25. 제23항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00069
  26. 제23항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00070
  27. 제23항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00071
  28. 제23항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00072
  29. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 그룹으로부터 선택되는 화합물, 염, 호변이성체 또는 프로드럭.
    Figure 112007093422708-PCT00073
    위의 화학식에서,
    R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 하이드록실 및 다음 화학식의 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
    Figure 112007093422708-PCT00074
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염을 사용하여 단백질 키나제의 촉매 활성을 조절하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 단백질 키나제가 VEGF, PDGF, c-kit, Flt-3, AxI 및 TrkA로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  32. 반응식 1a에 따라서 제1 중간체를 제2 중간체로 변환시키는 단계 A 및 반응식 1b에 따라서 제2 중간체를 피롤릴-인돌리논으로 변환시키는 단계 B를 포함하는, 키랄 하이드록실을 갖는 피롤릴-인돌리논의 합성방법.
    Figure 112007093422708-PCT00075
    Figure 112007093422708-PCT00076
    위의 반응식에서,
    R1은 수소, 할로, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C6) 할로알킬, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, 보호된 아미노, 보호된 (C1-C6) 알킬아미노, 아미드, 설폰아미드, 시아노, 및 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C10) 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 할로, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C6) 할로알킬, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C2-C8) 알콕시알킬, 보호된 아미노, 보호된 (C1-C6) 알킬아미노 및 (C6-C10) 아릴아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C5-C10) 헤테로아릴 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 하이드록시, (C1-C6) O-알킬, (C3-C8) O-사이클로알킬 및 NR8R9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 디하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 포스폰산, (C1-C6) 알킬 설폰산, (C1-C6) 하이드록시알킬 카복실산, (C1-C6) 알킬 아미드, (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C8) 헤테로사이클로알킬, (C6-C8) 아릴, (C5-C8) 헤테로아릴 또는 (C3-C8) 사이클로알킬 카복실산이거나, R8과 R9는 N과 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록실, 케톤, 에테르 및 카복실산으로 치환된 (C5-C8) 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
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