KR20080015079A - 베타 세크레타제 활성을 억제하는 화합물 및 이것의 사용방법 - Google Patents

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나가스와미 쿠마라구루바란
춘펭 리우
팁페스와미 데바사무드람
후이 레이
리사 스완슨
수드하 앙칼라
조르단 탕
제프리 빌세르
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코멘티스, 인코포레이티드
오클라호마 메디컬 리써치 화운데이션
퍼듀 리서치 파운데이션
더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈
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Abstract

본 발명은, 변수 A1, A2, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 청구항에서 정의하는 바와 같은 경우의 일반적인 화학식 (I)의 신규 베타-세크레타제 억제제, 알츠하이머 병에서 이들의 사용에 대한 방법, 및 메맙신 2 촉매적 활성을 감소시키는 것에서 이들의 사용에 대한 방법을 제공한다.
(화학식 I)
Figure 112007080150511-PCT00029
알츠하이머 병, 베타-세크레타제, 메맙신, 카텝신

Description

베타 세크레타제 활성을 억제하는 화합물 및 이것의 사용 방법{COMPOUNDS WHICH INHIBIT BETA-SECRETASE ACTIVITY AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2005년 4월 8일 출원된 미국 특허 출원 60/669,541 및 2005년 9월 14일 출원된 미국 특허 출원 60/717,541에 의거하여 우선권을 주장하며, 모든 목적을 위하여 그것들 전체가 본원에 참고로써 포함되어 있다.
연합하는 후원 연구 또는 개발하에서 만들어진 발명에 대한 권리로서 언급
본 발명은 미국국립보건원에 의해 부여된 허여번호 AG-18933 및 AI-38189 하에서 정부의 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 가진다.
알츠하이머병은 인간의 진행성 정신 감퇴이며, 특히, 기억력 상실, 착란 및 혼미를 야기한다. 알츠하이머병은 대다수의 노인성 치매의 원인이 되며 성인 사망의 원인이 된다.(Anderson, R. N., Natl. Vital Stat. Rep. 49:1-87 (2001), 이 기술은 전체가 본원에 포함되어 있다). 조직학적으로 알츠하이머병을 겪고 있는 사람의 뇌는 세포 내 신경원섬유의 뒤틀림 및 아밀로이드 단백질 중심을 가지는 과립 또는 실모양의 호은성 덩어리로 구성되는 노인성 플라그의 특징을 가지며, 뇌 안의 β-아밀로이드 단백질(Aβ) 축적에 크게 기인한다. Aβ 축적은 질병의 발병 및 진 행에 역할을 하며(Selkoe, DJ., Nature 399; 23-31 (1999)) 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단백질 분해 단편이다. APP는 처음으로 β-세크레타제에 의해 뒤이어 γ-세크레타제로 쪼개져서 Aβ를 산출한다(Lin, X., et at, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:1456-1460 (2000); De Stropper, B., et al, Nature 397:387-390 (1998)).
알츠하이머병의 치료를 위하 효과적인 화합물 및 방법을 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이들 및 다른 필요를 이행한다.
발명의 개요
본 발명은 신규 β-세크레타제 억제제 및 이들의 사용을 위한 방법을 제공하며, 알츠하이머 병을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
한 가지 측면에서, 본 발명은 하기의 화학식을 가지는 β-세크레타제 억제제를 제공한다:
Figure 112007080150511-PCT00001
화학식(I)에서, R1은 할로겐, -OH, -CF3, NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 C3-C20 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
R5는 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
R4는 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
R6 및 R7은 독립적으로 -S(O)2R11, -C(O)R12, -NR8R9, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또 는 -L4-Y이다.
기호 n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
R8은 독립적으로 -C(O)R13, -S(O)2R14, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R9는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R10은 독립적으로 -C(O)R13, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R11은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 만약 n이 2라면, R11은 선택적으로 -NR15R16이다. 만약 n이 1 또는 2라면, R11은 수소가 아니다.
R12는 독립적으로 -NR18R19, -OR19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R13은 독립적으로 -OR19, -NR18R19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R14는 독립적으로 -NR18R19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R18 및 R19는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
L1 및 L3은 독립적으로 결합, -NR17-, -S(O)q-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌이다. L2는 치환 또는 비치환 알킬렌, -NR17-, -S(O)q-, 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌이다.
R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
기호 q는 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. Y는 담체 부분이다.
L4는 결합, -OP(OH)2O-, -C(O)OR20-, -C(O)NHR21-, -S(O)2NHR22-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 또는 펩티딜 링커이다.
R20, R21, 및 R22는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물은 메맙신 2 촉매적 활성을 감소시키고, 메맙신 2 기질의 β-세크레타제 자리의 가수분해를 감소시키고, 및/또는 β-세크레타제 억제제의 부존재에서, 각각, 메맙신 2 촉매적 활성의 양에 대하여 β-아밀로이드 단백질의 축적, β-세크레타제 자리의 가수분해, 및 β-아밀로이드 단백질의 축적을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 메맙신 2β-세크레타제 억제제 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합한 메맙신 2β-세크레타제 억제제 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 메맙신 β-세크레타제 억제제 화합물은 β-세크레타제 활성, β-아밀로이드 전구체 단백질의 β-세크레타제 자리의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 전형적으로, 포유동물은 질병 또는 질환에 대해 치료된다. 대표적인 구체예에서, 질병은 알츠하이머병이다.
약어 및 정의
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서 그것의 통상적인 의미를 가진다. 본원에 기술된 화학적 구조식 및 화학식은 화학 분야에서 공지된 화학 원자가의 표준 법칙에 따라 구성된다.
왼쪽으로부터 오른쪽으로 표기되는 통상적인 화학식에 의해 구체화되는 치환기의 경우, 오른쪽으로부터 왼쪽으로 표기되는 구조로부터 야기되는 화학적으로 동일한 치환기를 동일하게 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 언급되지 않는다면, 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전히 포화, 모노- 또는 다중불포화 일 수도 있고, 디- 및 다가의 라디칼을 포함할 수 있고, 지정된 수의 탄소 원자를 가진다(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 포화된 탄화수소 라디칼의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (시클로헥실)메틸, 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸등과 같은 기를 포함한다. 불포화알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가진다. 불포화 알킬기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타디엔일), 2,4-펜타디엔일, 3-(1,4-펜타디엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일, 및 고차 동족체 및 이성질체를 포함한다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착되는 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서 알킬로부터 유도된 2가의 라디칼을 의미하며, 예로서, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2CH2CH2CH2-에 의해, 및 "헤테로알킬렌"으로서 하기 설명되는 기를 추가적으로 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서 더 바람직하게는 10 또는 더 적은 탄소 원자를 가지는 기일 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 짧은 사슬형 알킬 또는 알킬렌기이며, 일반적으로 8 또는 더 적은 탄소 원자를 갖는다.
용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는다면, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수도 있고 질소 원자는 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화 형태 일 수도 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 어떤 내부 위치 또는 분자의 나머지에 부탁되는 알킬기에서 위치에 위치할 수도 있다. 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 0-CH3, -0-CH2-CH3, 및 -CN을 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이, 두 개의 헤테로원자까지 연속될 수도 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부분으로서, 헤테로알킬로부터 유도된 2가의 라디칼을 의미하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로서 예시된다. 헤테로알킬렌기에 대해, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 하나 또는 모두를 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 또한 추가적으로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 어떤 방향성도 연결기가 표기된 화학식에서의 방향으로 의미되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'-와 -R'C(O)2-를 모두 나타낸다. 상기에서 기술한 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'과 같은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 이들 기를 포함한다. "헤테로알킬"은 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기의 기술에 의해 설명되고, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"는 장황하지도 또는 상호배타적이지도 않은 것으로 이해될 수 있다. 오히려 구체적인 헤테로알킬기는 명확하게 부가되는 것으로 이해된다. 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R" 또는 이와 같은, 특정 헤테로알킬기를 포함하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는다면, 각각, "알킬" 및 "헤테로알킬"의 고리 버전를 나타낸다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬에 대해, 헤테로원자는 분자의 나머지에 부착되는 헤테로고리에서 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리딜, 2-피레리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르포리닐, 3-모르포리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 언급되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는다면, 다중불포화된, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미하며 단일환 또는 다중환(바람직하게는 1 내지 3개의 환)일 수 있고 함께 융합되거나 공유결합적으로 연결된다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 환)를 언급하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비-제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 주목된 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템에 대한 치환체는 하기에서 기술되는 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다.
간략하게, 용어 "아릴"은 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)들과 조합하여 사용될 때 상기 기술된 아릴 및 헤테로아릴 환을 포함한다. 이와같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬기(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)에 부착되는 아릴기에, 예를 들어, 탄소 원자가 산소 원자로 대체되는 알킬기(예를 들어, 펜옥시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등)를 포함하는 이들 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R'을 가지는 부분을 의미하며, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. R'은 특정된 수의 탄소를 가질 수도 있다(예를 들어, "C1-C4알킬설포닐").
각각의 상기 용어(예를 들어, "알킬" "헤테로알킬" "아릴" 및 "헤테로아릴")는 지시된 라디칼의 치환과 비치환된 형태 모두를 포함하는 것으로 의미된다. 라디칼의 각 형태에 대한 바람직한 치환체는 하기에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼의 치환체(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 언급되는 이들 기를 포함)는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 다양한 기일 수 있다: 0 내지 (2m'+1)의 수의 범위에서 -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R, -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, 여기서 m'는 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R", R'" 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 언급한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 하나 이상의 이들 기가 존재할 때 각각의 R기는 각각 R', R", R'" 및 R""기로서 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의미된다. 상기 치환체의 논의로부터, 용어 "알킬"은 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, 등)과 같은 수소 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 것으로 의미된다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하며, 예를 들어, 다음으로부터 선택된다: 방향족 환 시스템에서 개방 원자가의 0 내지 총 수의 범위에서, 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬; 여기서 R', R", R'" 및 R""은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R기는 하나 이상의 이들 기가 존재할 때 각 R', R", R'" 및 R""기로서 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 원자에서 두 개의 치환체는 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 환을 선택적으로 형성할 수도 있으며, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이며 q는 0 내지 3의 정수이다. 또 다르게는, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 원자에서 두 개의 치환체는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 선택적으로 대체될 수도 있고, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 환의 단일 결합 중 하나는 이중결합으로 선택적으로 대체될 수도 있다. 또 다르게는, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 원자에서 두 개의 치환체는 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R'")d-의 치환체로 선택적으로 대체될 수도 있으며, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R"는 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로원자" 또는 "환 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 의미된다.
본원에 사용된 바와 같은, "치환기"는 다음의 부분으로부터 선택되는 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 5 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 및 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴.
본원에서 사용되는 바와 같은 "크기가 제한된 치환체" 또는 "크기가 제한된 치환체기"는 "치환체기"에 대해 상기 기술한 모든 치환체로부터 선택되는 기를 의미하며, 각 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이며, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 20원 헤테로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C4-C8 시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "저급 치환체" 또는 "저급 치환체기"는 "치환체기"에 대해 상기 기술된 모든 치환체로부터 선택되는 기를 의미하며, 각 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성의 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미되며, 본원에서 기술되는 화합물에 기초한 특정 치환체에 의존한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능기를 함유할 때, 순수한 또는 적당한 불활성 용매에서, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 원하는 염기의 충분한 양과 접촉함으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능기를 함유할 때, 순수한 또는 적당한 불활성 용매에서, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 원하는 산의 충분한 양과 접촉함으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염과 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 아미노산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 어떤 구체적인 화합물은 염기성 및 산성의 기능기를 함유하며 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 변환되도록 한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산과 같은, 염으로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르타르산염(예를 들어 (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙신산염, 벤조산염 및 글루탐산과 같은 아미노산을 가지는 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수도 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시킴으로써 재생되며 통상적인 방법으로 모화합물을 분리한다. 화합물의 모 형태는, 극성 용매에서 용해도와 같은, 특정 물리적 성질에서 다양한 염 형태와 다르다.
염 형태에 추가적으로, 본 발명은 화합물을 제공하며, 프로드러그 형태로 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드러그기는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 견디는 화합물이다. 추가적으로, 프로드러그는 생체밖 환경에서 화학적 또는 생화학적인 방법에 의해 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적당한 효소 또는 화학 시약을 가지는 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 발명의 화합물로 서서히 변환할 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 솔베이트가 아닌 형태와 수화된 형태를 포함하는 솔베이트 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 솔베이트 형태는 솔베이트가 아닌 형태와 평형을 이루며 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 어떤 화합물은 복합 결정 또는 무정형 형태에서 존재할 수도 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 사용과 평형상태에 있으며 본 발명의 범위 안에 존재하도록 의도된다.
본 발명의 어떤 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중결합을 가지며; 라세미화합물, 부분입체이성질체, 호변체, 기하이성징체 및 개개의 이성질체는 본발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물은 너무 불안정해서 합성 및/또는 분리할 수 없는 것으로 당업계에 공지된 것을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자의 동위원소의 비자연적 특성을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은, 방사성 활성인 동위원소로 방사능 표지될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소의 다양성은 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위에 포함된다.
"소수성"기는 옥탄 내 화합물의 용해도를 감소시키지 않거나 옥탄 내 화합물의 용해도를 증가시키는 기이다. 소수성 기의 예는 지방족기, 아릴기, 및 아랄킬기를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "천연 아미노산"은 당업계에서 공지된 23개의 천연 아미노산을 언급하며, 이는 하기와 같다(이것들의 앞 3글자로 표시한다): Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Cys-Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val. 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "아미노산의 측쇄"는 천연 아미노산의 알파-탄소 상의 치환체이다.
용어 "비-천연 아미노산"은 화학식 NH2-C(R32)2-COOH의 화합물을 언급하며, R32는 각 경우에 대해, 독립적으로, 당업자에게 인식된 어떤 측쇄 부분이며; 비천연아미노산의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 히드록시프롤린, 호모프롤린, 4-아미노-페닐알라닌, 노르류신, 시클로헥실알라닌, α-아미노이소부티르산, N-메틸-알라닌, N-메틸-글리신, N-메틸-글루탐산, tert-부틸글리신, α-아미노부티르산, tert-부틸알라닌, 오르니틴, α-아미노이소부티르산, 2-아미노인데인-2-카르복실산, 등 및 이들의 유도체, 특히 아민 질소는 모노- 또는 디알킬화되었다.
펩티드 치환체는 아미노산의 α-아미노산과 인접한 아미노산의 α-카르복실산의 반응에 의해 연결되는 천연 또는 비천연 아미노산의 서열이다. 바람직하게는, 펩티드 서열은 오직 천연 아미노산만을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 펩티드 치환체는 약 6개의 천연 아미노산의 서열이다. 다른 구체예에서, 펩티드 치환체는 2개의 천연 아미노산의 서열이다. 이제 다른 구체예에서, 펩티드 치환체는 1개의 아미노산이다.
본원에 사용된 바와 같은, "전이 상태 등배전자체", 또는 "등배전자체"는 히드록시에틸아민 연결기 -CH(OH)-CH2-NH-을 포함하는 화합물이다. 이 등배전자체는 또한 본원에서 "히드록시에틸아민 등배전자체"로서 언급된다. 히드록시에틸아민 연결기는 펩티드의 한 쌍의 천연 또는 비천연 아미노산 사이에서 발견될 수도 있다. 히드록시에틸아민기는 아미드 결합의 가수분해의 전이 상태의 등배전자체이다.
본원에 사용된 바와 같은, "메맙신 2"는 National Center for Biotechnology Information("NCBI")등록번호 NP_036236(때때로 "β-자리 APP-절단효소 1" 또는 "BACE-1"로서 언급됨)에 의해 확인되는 단백질을 언급하며, 단백질 가수분해 활성(또한 β세크레타제로서 언급됨)을 가지는 이들의 동족체, 동종체 및 서브도메인을 포함한다. 활성 메맙신 2 단백질 및 단백질 단편의 서열 확인(및 이들의 서열을 코딩하는 핵산)은 이미 개시되었으며 미국 특허 출원 번호 20040121947 및 국제 특허출원 번호 PCT/USO2/34324 (공개번호 WO 03/039454)에서 상세하게 논의되며, 이들 각각은 본원에서 모든 목적을 위하여 그것들 전체가 참고로써 포함된다. 본원에 사용되는 바와 같은 "메맙신 2 단백질"은 단백질 가수분해 활성을 가지는 완전한 메맙신 2 단백질 또는 이것의 단편을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "메맙신 1"는 National Center for Biotechnology Information ("NCBI") 등록번호 NP_036237 (때때로 "β-자리 APP-절단효소 2" 또는 "BACE-2"로서 언급됨)에 의해 확인되는 단백질을 언급하며, 및/또는 동시계속되는 미국 특허 출원 번호 20040121947 및 국제특허출원 번호 PCT/USO2/34324(공개번호 WO 03/039454)에서 이전에 개시되었고 상세하게 논의되고 본원에서 모든 목적을 위하여 그것들 전체가 참고로써 포함되며, 단백질 가수분해 활성을 가지는 이들의 동족체, 동종체 및 서브도메인을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은, "카텝신 D"는 National Center for Biotechnology Information ("NCBI") 등록번호 NP_036236(때때로 "β-자리 APP-절단효소 1" 또는 "BACE-1"로서 언급됨)에 의해 확인되는 단백질 및/또는 Enzyme Structure Database subclass EC 3.4.23.5.에 의해 확인되는 단백질을 언급하며, 단백질 가수분해 활성을 가지는 이들의 동족체, 동종체 및 서브도메인을 포함한다.
"β-세크레타제 자리"는 활성 메맙신 2 또는 이들의 활성 단편에 의해 절단되는 아미노산 서열이다. 구체적인 β-세크레타제 자리는 또한 앞서 설명되었고 동시계속되는 미국 특허 출원 번호 20040121947 및 국제 특허 출원 PCT/USO2/34324(공개 번호 WO 03/039454)에서 상세하게 설명되었고, 본원에서 모든 목적을 위하여 그것들 전체가 참고로써 포함되며, 스웨덴 돌연변이 서열, 및 본래의 β-아밀로이드 전구체 단백질 결합 서열을 포함한다. β-세크레타제 억제제는 β-아밀로이드 전구체 단백질, β-아밀로이드 전구체 단백질의 유사체 또는 β-아밀로이드 전구체 단백질의 단편과 같은, 기질의 β-세크레타제 자리의 가수분해를 감소시키는 이들의 능력에 대해 시험될 수도 있다.
"베타-세크레타제 억제제" (즉 β-세크레타제 억제제)는 억제제의 부재하에서 활성에 대한 메맙신 2의 단백질 가수분해 활성을 감소시킬수 있는 화합물을 언급한다.
본원에서 사용되는 단수의 용어는 하나 이상을 의미한다. 추가적으로, 본문에 사용되는 어구 "치환되는"은 특정 기가 하나 이상의 어떤 또는 모든 명명된 치환체로 치환될 수도 있음을 의미한다. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로아릴기와 같은 기는 "비치환 C1-C20 알킬, 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬로 치환"이며 기는 하나 이상의 비치환 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환 2 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 "유효한 양"은 그것의 의도된 목적을 이루기 위해 유효한 양이다. 용어 "유효한 양"은 본문에서 사용될 때 환자(예를 들어, 포유동물, 인간 등)를 치료하는 방법이 치료적으로 유효한 양(즉, 언급된 질병 또는 질병 상태에 대해 치료적으로 유효한 결과를 이루기 위해 유효한 양)이다. "치료" 또는 "치효하는 것"은 특정 질병 또는 질병 상태의 예방 및 완화, 및 일부 경우에, 질병을 고치는 것을 포함한다.
I. β-세크레타제 억제제
한 가지 측면에서, 본 발명은 β-세크레타제 효소(메맙신 2)의 촉매적 활성을 억제하는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물", "β-세크레타제 억제제 화합물" 또는 "메맙신 2 β-세크레타제 억제제"로서 언급될 수도 있다. 이러한 측면에서, 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
(화학식 I)
Figure 112007080150511-PCT00002
화학식 (I)에서, R1은 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 C3-C20 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
R5는 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R2 및 R3는 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
R4는 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
R6 및 R7는 독립적으로 -S(O)2R11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4- Y이다.
기호 n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
R8은 독립적으로 -C(O)R13, -S(O)2R14, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R9는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R10은 독립적으로 -C(O)R13, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R11은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 만약 n이 2라면, R11은 선택적으로 -NR15R16이다. 만약 n이 1 또는 2라면, R11은 수소가 아니다.
R12는 독립적으로 -NR18R19, -OR19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R13은 독립적으로 -OR19, -NR18R19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R14은 독립적으로 -NR18R19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R18 및 R19는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R15 및 R16는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
L1 및 L3은 독립적으로 결합, -NR17-, -S(C)q-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌이다. L2는 치환 또는 비치환 알킬렌, -NR17-, -S(O)q-, 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌이다.
R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
기호 q는 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. Y는 담체 부분이다.
L4는 결합, -OP(OH)2O-, -C(O)OR20-, -C(O)NHR21-, -S(O)2NHR22-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 또는 펩티딜 링커이다.
R20, R21, 및 R22는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, L3은 비치환 C1-C5 (예를 들어, C1-C3) 알킬렌이다. L3은 또한 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬렌일 수도 있다. 다른 구체예에서, L3은 -(CH2)e-S-이다. 기호 e는 0 내지 10의 정수를 나타낸다. 일부 구체예에서, e는 1이다.
일부 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10, 또는 -S(O)nR11이다. 다른 구체예에서, R1은 수소, -NR9S(O)nR14, -OR10, 또는 -S(O)nR11이다. R1은 또한 수소 또는 -NR9S(O)nR14일 수도 있다.
R5, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환 5 또는 7 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서, 각 치환 또는 비치환 알킬렌은 R23-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬렌이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌은 R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이고, 각 치환 또는 비치환 알킬은 R23-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 시클로알킬은 R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 R23- 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬이며, 각 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 그리고 각 치환 또는 비치환 아릴은 R24-치환 또는 비치환 아릴이다.
R23은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R25-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R25-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R26-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R26-치환 또는 비치환 아릴이다.
R24은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R25-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R25-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R26-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R26-치환 또는 비치환 아릴이다.
기호 t는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
R27, R28, 및 R29는 독립적으로 수소, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로아릴, R25-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R25-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R26-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R26-치환 또는 비치환 아릴이다. t가 1 또는 2라면, R27은 수소가 아니다.
R25는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, 비치환 C1-C20 알킬, 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, 비치환 C5-C7 시클로알킬, 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이다. R26은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, 비치환 C1-C20 알킬, 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, 비치환 C5-C7 시클로알킬, 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, A1 및/또는 A2는 독립적으로 R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R23-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴이다.
다른 구체예에서, R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및/또는 R12는 독립적으로 수소, R23-치환 또는 비치환 C1-C2O 알킬, R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R23-치환 또는 비치환 5 또는 7 원 헤테로시클로알킬, R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴이다. R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및/또는 R12는 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테시클로알킬일 수도 있다. R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, 및/또는 R12 는 또한 비치환 C1-C20 알킬일 수도 있다. R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및/또는 R12는 또한 비치환 C1-C5 알킬일 수도 있다.
R4, R6, 및/또는 R7은 독립적으로 수소, R23-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R23-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴이다. R4, R6, 및/또는 R7은 또한 독립적으로 수소, 또는 비치환 C1-C20 알킬일 수도 있다. 일부 구체예에서, R4, R6, 및/또는 R7은 독립적으로 수소, 또는 비치환 C1-C5 알킬이다.
R27, R28, 및 R29는 독립적으로 수소, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 또는 R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬일 수도 있다. R23은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 또는 R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬일 수도 있다. R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 또는 R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬일 수도 있다.
일부 구체예에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환 C1-C20 알킬일 수도 있다.
R5는 R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R23-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴일 수도 있다. R5는 또한 R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴일 수도 있다. 일부 구체예에서, R5는 R24-치환 또는 비치환 아릴이다. 일부 관련 구체예에서, R24는 할로겐, -CN, -OH, - CF3, 비치환 C1-C20 알킬, 또는 비치환 알콕시 (예를 들어, C1-C20 알콕시)이다. R5는 또한 할로페닐 (예를 들어, 디플루오로페닐) 또는 페닐일 수도 있다. 일부 관련 구체예에서, L3은 비치환 C1-C5 (예를 들어, C1-C3) 알킬렌이다.
일부 구체예에서, R5는 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란일, 치환 또는 비치환 테트라히드로피란일, 및 치환 또는 비치환 피리딜메틸로부터 선택된다. 일부 관련 구체예에서, L3은 비치환 C1-C5 알킬이다. 다른 관련 구체예에서, L3은 메틸렌이다.
일부 구체예에서, R5는 R24-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환피라졸릴). 일부 구체예에서, R5은 R24-치환 또는 비치환 페닐 (예를 들어, 3,5-디플루오로페닐과 같은 할로페닐), 또는 R24-치환 또는 비치환 티아졸릴이다. 추가적으로 관련된 구체예에서, L3은 메틸렌이다.
일부 구체예에서, R5는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환피라졸릴, 치환 또는 비치환 푸란일, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또는 비치환 이속사졸릴, 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피리미딜, 치환 또는 비치환 피리다지닐, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 치환 또는 비치환 디히드로티에노-피라졸릴, 치환 또는 비치환 티아나프테닐, 치환 또는 비치환 카르바졸릴, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티에닐, 치환 또는 비치환 벤조푸란일, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 이소인돌릴, 치환 또는 비치환 아크리디닐, 치환 또는 비치환 벤조이사졸릴, 치환 또는 비치환 디메틸히단토인, 치환 또는 비치환 피라지닐, 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란일, 치환 또는 비치환 피롤리닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 디아제피닐, 치환 또는 비치환 아제피닐, 치환 또는 비치환 티에피닐, 또는 치환 또는 비치환 옥세피닐로부터 선택된다.
A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴일 수도 있다. A1 및/또는 A2는 또한 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜)일 수도 있다.
일부 구체예에서, A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환피라졸릴, 치환 또는 비치환 푸란일, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또는 비치환 이속사졸릴, 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피리미딜, 치환 또는 비치환 피리다지닐, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 치환 또는 비치환 디히드로티에노-피라졸릴, 치환 또는 비치환 티아나프테닐, 치환 또는 비치환 카르바졸릴, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티에닐, 치환 또는 비치환 벤조푸란일, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 이소인돌릴, 치환 또는 비치환 아크리디닐, 치환 또는 비치환 벤조이사졸릴, 치환 또는 비치환 디메틸히단토인, 치환 또는 비치환 피라지닐, 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란일, 치환 또는 비치환 피롤리닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 디아제피닐, 치환 또는 비치환 아제피닐, 치환 또는 비치환 티에피닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 또는 치환 또는 비치환 옥세피닐이다.
일부 구체예에서, L3 및 L1는 독립적으로 결합, 비치환 알킬렌, 또는 비치환 헤테로알킬렌이다. 다른 구체예에서, L3 및 L1은 독립적으로 결합, 비치환 C1-C20 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이다. L3 및 L1은 또한 독립적으로 결합, 비치환 C1-C5 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬렌일 수도 있다. L3은 또한 C1-C5 알킬렌일 수도 있다. L1은 분지형 비치환 C1-C5 알킬렌일 수도 있다.
일부 구체예에서, L2는 비치환 C1-C20 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이다. 다른 구체예에서, L2는 비치환 C1-C5 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬렌이다. L2는 비치환 C1-C5 알킬렌일 수도 있다. L2는 분지형 비치환 C1-C5 알킬렌일 수도 있다. L2는 또한 메틸렌일 수도 있다. 일부 관련된 구체예에서, A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜) 또는 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 일부 관련된 구체예에서, A1는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜) 또는 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, 페닐)이다.
일부 구체예에서, R1은 -NR8R9이고 R8은 -S(O)2R14인 경우, R6은 수소이다. R7은 치환 또는 비치환 알킬일 수도 있다. R7은 비치환 C1-C5 알킬일 수도 있다. R2 및 R3은 모두 수소일 수도 있다. 일부 구체예에서, R1은 -NR8R9이고, R8은 -S(O)2R14이고, R6은 수소, R7은 비치환 C1-C5 알킬이고, 그리고 R2 및 R3는 수소이다.
일부 구체예에서, R1이 수소인 경우, R6는 수소가 아니다. 일부 관련된 구체예에서, R6는 치환 또는 비치환 알킬이다. 일부 관련된 구체예에서, R6는 비치환 C1-C5 알킬이다. 일부 관련된 구체예에서, R6는 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 관련된 구체예에서, R6는 치환 또는 비치환 시클로프로필이다. 일부 관련된 구체예에서, R7은 수소이다. 일부 관련된 구체예에서, R2 및 R3는 수소이다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. R2, R3, 및 R4는 수소일 수도 있다. A1은 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬일 수도 있다. 일부 관련된 구체예에서, A1은 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 치환 또는 비치환 티오아졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환피라졸릴)이다. A2는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴일 수도 있다. A2는 또한 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 피리딜일 수도 있다. R6은 치환 또는 비치환 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬 (예를 들어, 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 비치환 (C3-C6)시클로알킬)일 수도 있다. L1 은 비치환 메틸렌일 수도 있다. L2는 비치환 메틸렌일 수도 있다. 일부 관련된 구체예에서, R6는 메틸 또는 시클로프로필이고, R7은 수소이고, L1은 비치환 메틸렌이고, L2는 비치환 메틸렌이다. L3은 비치환 메틸렌일 수도 있다. R5는 치환 또는 비치환 페닐일 수도 있다. 일부 관련된 구체예에서, A1은 치환 또는 비치환 2-티아졸릴(예를 들어, 하나 이상의 비치환 (C1-C5) 알킬(들)과 같은, 치환 또는 비치환 알킬로 치환된 비치환 2-티아졸릴 또는 2-티아졸릴)이다. 예를 들어, A1은 2-(4-메틸티아졸릴)일 수도 있다. A2는 치환 또는 비치환 3-피리딜 또는 치환 또는 비치환 페닐 (예를 들어, 3-(5-치환 피리딜) 또는 메타-치환 페닐)일 수도 있다. 일부 구체예에서, 3-(5-치환 피리딜) 및 메타-치환 페닐은 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, 비치환 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 할로알킬)로 치환된다. 이 단락에서 각 치환체 정의에 대한 일부 또는 전부의 구체예에서 적당한 아속을 형성하기 위해 조합될 수도 있다. 따라서, 일부 구체예에서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소이고, A1은 치환 또는 비치환 2-티아졸릴이고, A2는 치환 또는 비치환 3-피리딜 또는 치환 또는 비치환 페닐이며, R6은 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 비치환(C3-C6)시클로알킬이고, R7은 수소이고, L1, L2, 및 L3은 비치환 메틸렌이다.
일부 구체예에서, R1은 -NR9S(O)nR14이다. R6는 수소일 수도 있다. A1는 치환 또는 비치환 페닐일 수도 있다. A2는 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 피리딜일 수도 있다. 일부 관련된 구체예에서, n은 2이고, R9는 비치환 (C1-C5) 알킬(예를 들어, 메틸)이고, R14는 비치환(C1-C5) 알킬(예를 들어, 메틸)이다. L2는 비치환 메틸렌일 수도 있다. L1은 메틸메틸렌일 수도 있다. R2, R3, 및 R4는 수소일 수도 있다. 이 단락에서 각 치환체 정의에 대한 일부 또는 전부의 구체예에서 적당한 아속을 형성하기 위해 조합될 수도 있다. 따라서, 일부 구체예에서, R1은 -NR9S(O)nR14이고, R6은 수소이고, A1은 치환 또는 비치환 페닐이고, A2는 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 피리딜이고, n은 2이고, R9는 비치환 (C1- C5) 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, R14는 비치환 (C1-C5) 알킬(예를 들어, 메틸)이고, L2는 비치환 메틸렌이고, L1은 메틸메틸렌이며, 그리고 R2, R3, 및 R4는 수소이다.
일부 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112007080150511-PCT00003
화학식(II)에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 및 A2는 화학식(I)의 토의에서 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112007080150511-PCT00004
화학식(III)에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 및 A2는 화학식(I)의 토의에서 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112007080150511-PCT00005
화학식(II)에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R23, A1 및 A2는 화학 식(I)의 토의에서 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R23는 비치환 C1-C5 알킬이다.
다른 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112007080150511-PCT00006
화학식(V)에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R23, A1 및 A2는 화학식(I)의 토의에서 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R23은 비치환 C1-C5 알킬이다.
다른 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112007080150511-PCT00007
화학식(VI)에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R23, A1 및 A2는 화학식(I)의 토의에서 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R23은 비치환 C1-C5 알킬이다.
다른 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112007080150511-PCT00008
화학식(VII)에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R23, A1 및 A2는 화학식(I)의 토의에서 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R23은 비치환 C1-C5 알킬이다.
일부 구체예에서, 화학식(I)-(VII)의 화합물에서 상기 기술된 각 치환기는 적어도 하나의 치환체기로 치환된다. 더 구체적으로, 일부 구체예에서, 화학식 (I)-(VII)의 화합물에서 상기 기술된 각 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 또는 치환된 헤테로알킬렌은 적어도 하나의 치환체기로 치환된다. 다른 구체예에서, 적어도 하나 또는 모든 이들 기는 적어도 하나의 크기가 제한된 치환체 기로 치환된다. 또 다르게는, 적어도 하나 또는 모든 이들 기는 적어도 하나의 저급 치환체기로 치환된다.
화학식(I)-(VII)의 화합물의 다른 구체예에서, 각 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또 는 비치환 C4-C8 시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 4 내지 8 원 헤테로시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 알킬렌은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬렌이고, 그리고 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이다.
또 다르게는, 각 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬이고, 각 치환 또는 비치환 알킬렌은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌이고, 각 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 어떤 하나 또는 모든 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 후술하는 실시예 4의 어떤 하나 또는 모든 화합물을 포함한다.
A. 담체 부분
모든 목적에 대하여 본원에 참고로써 포함되는, 동시계속되는 미국 출원 번호 20040121947, 및 국제 특허 출원 번호 PCT/USO2/34324(공개번호. WO 03/039454)에서, 담체 부분을 가지거나 가지지 않고 등배전자체 β-세크레타제 억제제는 인간 아밀로이드 전구체 단백질의 스웨덴 돌연변이를 발현하는 tg2576 마우스에서 Aβ 생산을 효과적으로 감소시키는 것을 보여준다(Hsiao, K., et al., Science 21 A, 99-102 (1996)). 따라서, 당업자는 담체부분을 가지거나 갖지 않고 투여될 수도 있는 본 발명의 화합물을 인식할 것이다. 담체 부분은 본 발명의 화합물에서 어떤 적당한 자리에 부착될 수도 있다.
본원에 사용되는 "담체 부분"은, 혈액뇌장벽(BBB)을 가로지르는 화합물의 능력을 향상시키는 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물에 부착된 공유결합적 또는 비공유결합적으로 부착된 화학적 부분을 언급한다. 본 발명의 β-세크레타제 억제제는 공유결합적 상호작용 또는 비공유결합적 상호작용에 의한 담체 부분에 부착되거나 결합될 수도 있다(예를 들어, 이온결합, 수소결합, 반데르발스 상호작용).
혈액뇌장벽은 뇌에서 세포밖 유체와 모세혈관 내강에서 혈액 사이에 존재하는 투과성 장벽이다. 장벽은 뇌에서 모세관과 다른 조직에서 발견된 모세관 사이의 구조적 차이점으로부터 유래한다. 가장 중요한 뇌 모세관 간의 구조적 차이점은 상피 세포 사이의 폐쇄소대이다. 이 특수화된 폐쇄소대는 뇌의 바깥쪽에 놓이는 모세 상피 세포에서 3-33 옴/cm2과 비교하여, 1500-2000 옴/cm2의 매우 높은 트랜스-상피 전기 저항성을 만들며, 다른 기관에서 관찰된 수성 기초 파라-세포 확산을 감소시킨다(Brightman, M. in Bradbury MWB (ed) Physiology and Pharmacology of the blood-brain barrier. Handbook of experimental pharmacology 103, Springer-Verlag, Berlin, (1992); Lo, E.H., et al., Brain Res. Rev., 38:140-148, (2001)). 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 담체 부분에 공유결합적으로 부착된다(상기 화학식에서 기호 Y로 표현됨).
어떤 적당한 담체 부분이 본 발명에 사용될 수도 있다. 유용한 담체 부분은, 예를 들어, 친유성 담체 부분, 효소 기질 담체 부분, 펩티딜 담체 부분, 및 나노입자 담체 부분을 포함한다. 담체부분은 또한 리소좀 및 엔도좀에서 글리코시다아제, 포스파타아제, 에스테라아제, 리파아제, 또는 다른 가수분해효소에 의해 절단되는 포스포에스테르 또는 지질-에스테르 또는 다른 가수분해형 결합에 의해 화합물에 연결되는 올리고당 단위 또는 다른 분자를 포함할 수도 있다. 담체 부분은 또한 구아니딘, 아미노, 또는 이미디졸 기능기를 함유할 수도 있다.
1. 친유성 담체 부분
친유성 담체 부분은 전체적으로 친유성의 화합물을 증가시키며, BBB를 통한 통과에 도움을 준다. 친유성은 당업계에서 공지된 어떤 적당한 접근을 사용하여 정량될 수 있다. 예를 들어, 옥탄올과 물 사이의 분배계수는 친유성의 정도를 나타내는 것에 의해 측정될 수도 있다. 일부 구체예에서, 친유성 담체 부분은 1.5-2.5의 log PO/W를 가진다. 친유성 담체 부분은 당업계에서 널리 공지되어 있으며 예를 들어, Lambert, D.M., Eur J Pharm Sci., 11:S15-27(2000)에서 상세하게 언급된다. 화합물의 친유성을 증가시키기 위해 사용되는 대표적인 친유성 담체 부분은 변형 및 변형되지 않은 디글리세리드, 지방산, 및 포스포지질을 포함한다.
일부 친유성 담체 부분은 BBB를 가로지른 후에 효소 매개 산화를 겪으며, BBB의 뒤에 막힌 채로 남아있는 담체 부분의 친수성 막 불침투성 형상을 야기한다(Bodor et al., Pharmacol Ther 76:1-27 (1997); Bodor et al., American Chemical Society, Washington, DC pp317-337 (1995); Chen et al., J Med Chem 41:3773-3781 (1998); Wu et al., J Pharm Pharmacol 54:945-950 (2002)). 대표적인 친유성 담체 부분은 1,4-디히드로트리고넬린(Palomino et al., J Med Chem, 32:622-625 (1989)); 혈관뇌장벽을 가로지르는 테스토스테론 및 지도부딘을 수송하는데 잘 사용되는 알킬 포스포네이트 담체 부분(Somogyi, G., et al., Int J Pharm, 166:15-26 (1998)); 및 이온성 피리디늄 염으로 효소적으로 산화된 친유성 디히드로피리딘 담체 부분(Bodor et al., Science, 214(18):1370-1372 (1981))을 포함하는 효소 매개 산화를 겪는다.
2. 펩티딜 담체 부분
펩티딜 담체 부분은 BBB를 가로지르는 화합물의 수송에서 도움을 주도록 사용되는 펩티드(폴리펩티드, 단백질, 항체, 및 항체 단편을 포함)로 부분적으로 또는 완전히 구성되는 부분이다(Wu et al., J Clin Invest 100:1804-1812 (1997);미국 특허 출원 번호 4,801,575; Pardridge et al., Adv Drug Deliv Rev, 36:299-321 (1999)).
펩티딜 담체 부분은 특정 펩티드 수송 시스템, 수용체, 또는 리간드와 상호작용할 수도 있으며, BBB의 상피 세포에서 상응하는 리간드 또는 수용체를 표적으로 한다. 특정 수송 시스템은 BBB를 가로지르는 담체-매개 또는 수용체-매개 수송을 포함할 수도 있다(미국 특허 출원 번호 20040110928). 대표적인 펩티딜 담체 부 분은 인슐린(Pardridge et al., Nat Rev Drug Discov, 1:131-139 (2002));엔케팔린, 티로트로핀-방출 호르몬, 아르기닌-바소프레신과 같은 소형 펩티드(Bergley, JPharm Pharmacol, 48:136-146 (1996)), Banks et al., Peptides, 13:1289-1294 (1992)), Han et al., AAPS Pharm. Si, 2:E6 (2000)); WO-A-89/10134에 기술된 바와 같은 키메라 펩티드; 미국 특허 출원 번호 20030216589에서 개시된 바와 같은 아미노산 유도체; tat 펩티드(Schwarze, S.R., et al., Science 285:1569-1572 (1999); 폴리아르기닌 펩티드 (Wender, P.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sd. USA 97:13003-13008 (2000)); 인슐린유사성장인자-1; 인슐린유사성장인자-2; 트랜스페린; 렙틴; 저밀도 리포프로틴(Pardridge, Nat. Rev. Drug Discov. 1:131-139 (2002); Colma et al., Pharm. Res. 11:266-21 A (2000); Pardridge, Endocrine Rev, 7:314-330 (1986); Golden, et al., JCHn Invest, 99:14-18 (1997); Bickel et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 46(1-3):247-79 (2001)); 및 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF) (미국 특허출원 번호 20040102369)를 포함한다.
동시계속되는 미국 출원 번호 20040121947, 및 국제특허 출원 번호 PCT/USO2/34324 (공개 번호 WO 03/039454)는 세포 내 균질하지 않은 분포를 보여주는 형광 tat-결합된 등배전자의 β-세크레타제 억제제로 배양된 세포의 공초점 현미경 이미지를 개시한다. 일부 높은 형광 강도는 엔도좀 및 리포좀 세포내 소포성 구조와 관련되었다. 이것은 tat 담체 부분이 리소좀 또는 엔도좀 격막을 나갈 수 없는 억제제를 야기하는 리소좀 또는 엔도좀 내의 프로테아제에 의해 변형될 수도 있음을 나타낸다. 리소좀 및 엔도좀은 카텝신 A, B, C, D, H 및 L과 같은 가수분해 효소를 포함하는, 많은 프로테아제를 함유한다. 이들 중 일부는 카텝신 D 및 H와 같은, 엔도펩티다아제이다. 나머지는 엔도- 및 엑소펩티다아제 활성을 모두 수용할 수 있는 카텝신 B와 함께, 카텝신 A 및 C와 같은, 엑소펩티다아제이다. 이들 프로테아제의 특이성은 억제제 화합물로부터 떨어진 tat 펩티드를 가수분해하고, 등배전자 억제제로부터 떨어진 담체 펩티드를 가수분해하기에 충분하게 넓다. tat 및 다른 담체 펩티드는 리소좀 및 엔도좀에 등배전자 억제제의 특정 전달에 특히 유용할 수도 있는 것으로 보여진다. 주사와 같은 메커니즘에 의해 포유동물에 투여될 때, 결합된 화합물은 세포를 침투할 것이고 리소좀 및 엔도좀의 내부에 침투할 것이다. 리소좀 및 엔도좀에서 프로테아제는 리소좀 및 엔도좀으로부터 벗어나는 것을 예방함으로써, tat를 가수분해할 것이다.
담체 펩티드는 리소좀 및 엔도좀 프로테아제에 의해 가수분해할 수 있는, tat 또는 올리고-L-아르기닌과 같은, 다른 염기성 펩티드일 것이다. 리소좀 또는 엔도좀 프로테아제의 절단을 받아들일 수 있는 특정 펩티든 결합은, 억제제로부터 담체 화합물의 제거를 촉진함으로써, 설치될 수도 있다. 예를 들어, 디펩티드 Phe-Phe, Phe-Leu, Phe-Tyr 및 나머지는 카텝신 D에 의해 절단된다.
한 가지 구체예에서, 펩티딜 담체 분자는 tat-펩티드(Schwarze, S.R., et ah, Science 285: 1569-1572 (1999)), 또는 9개의 아르기닌 잔기(Wender, P. A., et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA 97:13003-13008 (2000))와 같은 양이온성 기능기를 포함한다. 유용한 양이온성 기능기는, 예를 들어, 구아니딘, 아미노, 및 이미다졸 기능기를 포함한다. 양이온성 기능기는 또한 리신, 아르기닌, 및 히스티딘 잔 기의 측쇄와 같은 아미노산 측쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 펩티딜 담체 분자는 1-10 양이온성 기능기를 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물이 담체 부분에 결합되거나 부착될 때, 결과 결합은 "담체 펩티드-억제제" 결합 또는 "CPI"로서 본원에서 언급될 수도 있다. CPI 결합은 화합물에 대한 비히클 또는 시험관내 샘플 또는 포유동물 내 세포로 본 발명의 화합물을 채움으로써, 시험관내 샘플 또는 포유동물에 투여될 수 있다. 담체 부분 및 CPI 결합은 결과로서 Aβ를 산출하기 위해 APP를 절단하는 것으로부터 메맙신 2를 억제하기 위한 세포 및 혈관내장벽을 효과적으로 침투하는 본 발명의 능력에서 증가를 야기한다
흡착성-매개 트랜스시토시스(AME)는 BBB를 가로지를 수도 있는 펩티딜 담체 부분에 의한 또 다른 메커니즘을 제공한다. AME는 음이온성 자리와 정전기적 상호작용, 또는 당 잔기와 특정 상호작용을 통해 매개되는 관강 원형질 막에 담체 부분의 최초의 결합에서 트랜스시토시스의 다른 형태와 다르다. AME를 통한 흡입은 C-말단 구조 및 담체 부분의 염기도에 의해 결정된다. 대표적인 흡착 펩티딜 담체 부분은 펩티드 및 염기성 등전점(양이온성 단백질), 및 일부 렉틴(글리코단백질 결합 단백질)을 가지는 단백질을 포함한다. Tamai, 1, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:410-415 (1997); Kumagai, A. K., et al., J. Biol. Chem. 262: 15214-15219 (1987)참조.
펩티딜 담체 부분은 또한 항체 담체 부분을 포함한다. 항체 담체 부분은 이들의 항체 또는 단편을 포함하는 담체 부분이다. 전형적으로, 항체 또는 항체 단편은 모노클로널 항체이거나, 또는 이로부터 유도된다. 항체 담체 부분은 세포의 수 용체, 또는 뇌 모세관 상피 세포의 내강 표면에서 발현된 운송자에 결합한다(미국 특허 출원 번호. 20040101904). 대표적인 항체, 또는 이들의 단편은 인간 인슐린 수용체(Pardridge et al., Pharm Res. 12:807-816 (1995)); 항-트랜스페린 항체(Li, J. Y., et al., Protein Engineering 12:787-796 (1999)); 및 상기 언급된 BBB를 가로지르는 것으로 알려진 내생의 단백질 또는 펩티드를 모방하는 모노클로널 항체에 결합하는 MAb 83-14를 포함한다.
3. 나노입자의 담체 부분
나노입자의 담체 부분은 직경 또는 길이에서 일반적으로 미크론보다 작은 고체 콜로이드의 담체이다. 화합물은 나노입자의 담체부분의 표면에 흡착, 또는 공유결합적으로 연결되어 캡슐화될 수도 있다. 나노입자 담체 부분은 헥사펩티드 달라그린(dalagrin), 엔케팔린 유사체; 로페르아미드; 투보세라린; 및 독소루비신(Ambikanandan, et al., J. Pharm Pharmaceut Sd 6(2):252-273 (2003))을 포함하는, 뇌에 화합물의 다양성을 잘 전달하는데 사용되었다. 추가적으로 뇌로 수송에 도움을 주기 위하여, 폴리소르베이트-80과 같은 비이온성 세제는, 나노입자를 코팅하는데 사용될 수 있고, 유출 펌프를 억제하는데 사용될 수도 있다. Zordan-Nudo, T., et al., Cancer Res, 53:5994-6000 (1993). 나노 입자 부분의 제조를 위한 대표적인 물질은 폴리알킬시아노아크릴산염(PACA)(Bertling et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 13: 390-405 (1991)); 폴리부틸시아노아클릴산염(PBCA) (Chavany et al., Pharm. Res. 9: 441- 449 (1992)); 폴리소르베이트 80으로 표면에 흡착되고 코팅된 펩티드-약물 복합체를 가지는 폴리부틸시아노아크릴산염(Kreuter, J., et al., Brain Res, 674:171-174 (1995), Kreuter, 1, Adv Drug Deliv Rev, 47:65-81, (2001), Kreuter, J., CurrMed Chem, 2:241-249 (2002)); 폴리이소헥실시아노아크릴산염(PIHCA) (Chavany et al., Pharm. Res. 11: 1370-1378 (1994)); 폴리헥실시아노아크릴레이트(PHCA) (Zobel et al., Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7:483-493 (1997)); 및 PEG화된 폴리시아노아크릴산염(Pilar, C, et al., Pharm Res 18(8):1157-1166 (2001))을 포함한다.
4. 링커 부분
링커 부분은 본 발명의 β-세크레타제 억제제에 담체 부분을 부착하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 화합물과 담체 사이의 입체 장애는 긴 스페이서 암을 도입하기 위한 링커 분자와 결합에서 중합체 기술(예를 들어, 페길화)을 사용하여 예방할 수 있다(Yoshikawa, T., et al., J Pharmacol Exp Ther, 263:897-903, 1992). 링커 부분은 절단될 수도 있고 또는 절단되지 않을 수도 있다.
절단가능한 링커 분자는 절단가능한 부분을 포함한다. 어떤 적당한 절단가능한 부분은 본 발명에서 유용하며, 예를 들어, 포스포에스테르, 에스테르, 디설파이드등을 포함한다. 절단가능한 부분은 또한 펩티다아제, 글리코시다아제, 포스파타아제, 에스테라아제, 리파아제, 또는 다른 가수분해효소와 같은, 생물학적 효소에 의해 절단될 수 있는 이들 부분을 포함한다. 절단가능한 링커 분자는 특히 화합물의 활성을 방해하는 담체 부분에 유용하다. 대표적인 절단가능한 링커는 N-숙신이미딜-3-2-피리딜디티오프로프리오네이트(SPDP), 또는 N-히드로숙신이미드(NHS)를 포함한다.
절단가능하지 않은 링커 분자는 생물학적 조건 및 효소에 일반적으로 안정한 링커를 통한 화합물에 담체 부분의 부착을 포함하는 것이다. 절단가능하지 않은 링커 분자는 담체가 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않을 때 전형적으로 사용된다. 대표적인 절단가능하지 않은 링커 분자는 티오-에테르(예를 들어, m-말레이미도벤조일 N-히드록시숙신이미드 에스테르(MBS)); 아미드(예를 들어, N-히드로숙신이미드(NHS-XX-); 파생된 아미드(예를 들어, N-히드로숙신이미드 폴리에틸렌 글리콜(NHS-PEG); 및 파생된 히드라지드 연결(예를 들어, 히드라지드-PEG-비오틴-); 아비딘-비오틴; 및 PEG 링커(Ambikanandan et al., J. Pharm Pharmaceut Sd 6(2):252-273 (2003); Pardridge, Adv Drug Deliv Rev, 36:299-321 (1999); 미국 특허 번호. 6,287,792)를 포함한다.
II. 대표적인 합성
본 발명의 화합물은 일반적으로 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성된다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기술은 당업자에게 용이하게 명백하고 접근하능하다. 하기의 토의는 본 발명의 화합물을 모으는데 유용한 특정의 다양한 방법을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 토의가 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범위를 정의하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
Figure 112007080150511-PCT00009
반응식 1, 2, 및 3에서, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1, 및 A2는 상기에서 정의한 바와 같다. 특정 1s 및 2s 화합물의 합성은 하기의 실시예 부분에서 기술된다.
1s를 트리에틸아민 및 염화메실로 처리 후에 아지드화 나트륨 후에 팔라듐으로 처리하여 메틸아민 치환된 환 2s를 얻었다. 이소프탈아미드 4s는 부분적으로 보호된 이소프탈산 3s와 메틸아민 2s 사이에서 아미드 결합을 형성함으로써 형성된다. 마지막으로, 알킬화된 아미드 5s는 알킬 할로겐화물을 사용하여 수소화나트륨 매개된 알킬화를 통해 제조된다.
Figure 112007080150511-PCT00010
또 다르게는 화합물 5s는 반응식 2에서의 순서에 따라 제조될 수 있으며 적당한 아민 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 함께 알데히드 6s의 환원성 아미노화로 아민 7s를 얻는다. 아민 7s는 그 후 3s와 결합한 후 에스테르 가수분해에 의해 알킬화된 아미드 5s를 얻는다.
Figure 112007080150511-PCT00011
에폭시드 8s의 적당한 아민으로 처리로 아미노알콜 9s를 얻는다. 산으로 Boc 보호기의 제거 후에 단편 5s(반응식 1)와 결합하여 최종 억제제 10s를 얻는다.
III. 베타-세크레타제 억제제 활성
유용한 β-세크레타제 억제제, 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시킬 수 있는 후보 억제제를 개발하기 위해서 시험관내에서 확인될 수도 있고 그 다음에 Aβ의 생산을 감소시키기 위한 능력이 시험될 수도 있다. 억제제 화합물의 활성은 당업계에서 공시된 방법 및/또는 본원에 표현된 이들 방법을 이용하여 분석될 수 있다.
메맙신 2 촉매적 활성을 감소시키는 화합물은, 재조합 또는 자연적으로 발생하는, 생물학적으로 활성인 메맙신 2를 사용하여 확인되고 시험될 수도 있다. 메맙신 2는 천연 세포 내, 시험관내 분리된, 또는 세포 내 공동 발현 또는 발현에서 발견될 수 있다. 활성에 대해서 억제제의 존재하에 메맙신 2 촉매적 활성에서 감소를 측정하는 것은 당업계에서 공지된 다양한 기술을 사용하여 수행될 수도 있다.
예를 들어, 화합물은 메맙신 2의 존재에서 펩티드의 β-세크레타제 자리의 가수분해에서 검출가능한 감소의 원인이 되는 이들의 능력에 대해 시험될 수도 있다. 이들 데이터는, 예를 들어, Ki, Ki apparent로서, Vi/Vo, 또는 백분율 억제로 표현될 수 있다. Ki는 주어진 효소(메맙신 2, 메맙신 1, 및/또는 카텝신 D와 같은)를 억제하기 위한 화합물의 능력을 나타내는 억제 평형상수이다. 계수적으로 낮은 Ki 값은 효소에 대한 본 발명의 화합물의 더 높은 친화도를 나타낸다. Ki값은 기질로부터 독립이고, Ki apparent로부터 변환된다.
Ki apparent는 확립된 기술에 따르는 기질의 존재에서 결정된다(예를 들어, Bieth, J., Bayer-Symposium V: Proteinase Inhibitors, pp. 463-469, Springer- Verlag, Berlin (1994)참조). Ki apparent에 대한 표준 에러는 본 발명의 화합물의 다른 농도에서 측정되는 Vi/Vo 데이터의 비선형 회귀로부터의 에러이다(예를 들어, 약 10 nM 내지 약 1000 nM 사이) 공지된 기술을 사용한다(예를 들어, 그것들 전체가 본원에 참고로써 포함된 기술, Bieth, J., Bayer-Symposium V: Proteinase Inhibitors, pp. 463-469, Springer-Verlag, Berlin (1994), Ermolieff, J., et al, Biochemistry 39:12450-12456 (2000), 참조). Vi/Vo는 억제제의 부재(Vo) 또는 존재(Vi)에서 효소에 의한 효소 기질의 최초의 변환 속도의 비율(Ermolieff, et al, Biochemistry 40:12450-12456 (2000))을 설명한다. 1.0의 Vi/Vo 값은 효소를 억제하지 않는 화합물을 나타낸다. 1.0보다 적은 Vi/Vo 값은 효소 활성을 억제하는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
일단 화합물이 확인되면 메맙신 2의 존재에서 펩티드의 β-세크레타아제 자리의 가수분해를 감소시킬수 있고, 화합물은 다른 효소에 대하여 메맙신 2를 선택적으로 억제할 수 있는 능력에 대해 추가적으로 시험될 수도 있다. 전형적으로 다른 효소는 메맙신 1 또는 카텝신 D와 같은 펩티드 가수분해효소이다. 카텝신 D 촉매적 활성 또는 메맙신 1 촉매적 활성을 감소시키는 화합물은 재조합 또는 자연적으로 발생하는, 생물학적으로 활성인 효소를 사용하여 시험된다. 카텝신 D 또는 메맙신 1 촉매적 활성은 천연 세포, 시험관 내 분리된 세포, 또는 세포에서 공동발현 또는 발현에서 발견될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 억제는 당업자에게 공지되거나 본원에 달리 기술된 것과 같은 시험관내 또는 생체내에서 표준을 사용하여 측정된다.
예를 들어, 선택성은 메맙신 2가 기질 펩티드를 가수분해하는 정도를 동일한 화합물이 기질 펩티드의 β-세크레타제 자리의 메맙신 1 및/또는 카텝신 D 절단을 억제하는 정도와 비교하여 결정함으로써 측정될 수도 있다. 대표적인 기질 펩티드는 FS-2 (Bachem Americas, Torrance, CA)와 같은, APP 및 이들의 유도체를 포함하는 메맙신 2의 활성을 결정하는데 유용하다. 대표적인 기질 펩티드는 예를 들어, 서열 ELDLAVEFWHDR을 포함하는 펩티드를 포함하는, 메맙신 1 및 카텝신 D의 활성을 결정하는데 유용하다. 이들 데이타는 예를 들어, Ki, Ki apparent, Vi/Vo, 또는 백분율 억제로서 표현되며, 메맙신 1 또는 카텝신 D 촉매적 활성에 대하여 메맙신 2 촉매적 활성에 대한 화합물의 억제를 설명한다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 1 또는 카텝신 D 사이의 반응의 Ki는 1000이고 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 2 사이의 반응의 Ki는 100이고, 억제제 화합물은 메맙신 1에 대하여, 메맙신 2 10배의 β-세크레타제 활성을 억제한다.
메맙신 2(또는, 추가적으로, 메맙신 2에 대한 활성의 선택성)의 존재에서 펩티드의 β-세크레타제 자리의 가수분해에서 검출가능한 감소의 원인이 되는 능력을 증명하는 화합물은, β-아밀로이드 단백질(Aβ)의 양 또는 생산에서 검출가능한 감소의 원인이 되는 이들의 능력에 대한 세포 모델 또는 동물 모델에서 검사될 수도 있다. 예를 들어, 메맙신 2의 등배전자 억제제는 배양 세포에서 Aβ 생산을 감소시키기 위한 이들의 능력을 검사하였다(동시계속되는 미국 특허 출원 번호 20040121947, 및 국제특허 출원 번호 PCT/USO2/34324 (공개번호 WO 03/039454)). 간략하게, 억제제는 인간 APP 스웨덴 돌연변이(또는, 런던 돌연변이 또는 이중 돌연변이) 및, 필요하다면, 인간 메맙신 2를 코딩하는 핵산 구성체를 코딩하는 핵산 구성체로 안정하게 감염되는 세포의 배양(예를 들어, 인간 태아 ㅅ신장(HEK293) 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소, 또는 신경모세포종 M 17 세포)에 첨가될 수도 있다. Aβ의 면역침전 후에 SDS-겔 전기영동은 억제제의 존재 및 부재에서 Aβ 제조된 양의 검출 및 정량화를 허락한다.
세포 배양에 첨가하여, 동물 모델은 Aβ 생산을 감소시키기 위한 이들의 능력에 대한 메맙신 2의 시험 억제제에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 동물(예를 들어, tg2576 마우스)은 인간 아밀로이드 전구체 단백질의 스웨덴 돌연변이를 발현시키는 동물(Hsiao, K., et at, Science 21 A, 99-102 (1996)은 억제제로 복막내로 주사될 수도 있다. 혈장은 그 후 수집될 수도 있고 Aβ 수준은 capture ELISA에 의해 결정된다(BioSource International, Camarillo, CA).
동물 모델의 기관 또는 세포내 구획에서 억제제의 존재는 억제제와 결합되는 형광 태그 및 공초점 현미경을 통하는 가시화를 사용하여 확인될 수도 있다 (동시계속되는 미국 특허 출원 번호 20040121947, 및 국제 특허 출원 번호 PCT/USO2/34324 (공개번호 WO 03/039454)).
포유동물로부터 얻어진 샘플은 원형질 또는 혈장 샘플과 같은, 유동성 샘플일 수 있고; 또는, 뇌생검과 같은, 조직일 수 있다. β-아밀로이드 단백질의 양 또는 β-아밀로이드 단백질의 생산의 감소는 표준 기술을 사용하여 측정될 수 있다 (예를 들어, 웨스턴 블롯팅 및 ELISA 분석).
메맙신 2-β-세크레타제 억제제를 확인하기 위한 분석의 추가적인 예는 하기의 실시예 부분에서 설명된다. 메맙신 2, 메맙신 1, 및 카텝신 D의 활성 및 이들 효소의 활성을 감소시키는 약제의 활성을 분석하는 다른 방법은 당업계에서 공지되어 있다. 적절한 분석 방법의 선택은 당업자의 능력에 있다.
IV. 약학적 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 β-세크레타제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 β-세크레타제 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 본원에 개시된 억제제의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염으로서 구연산염을 포함한다. 약학적 조성물에 포함되는 β-세크레타제 억제제는 상기 기술한 바와 같이, 담체 부분에 공유결합적으로 부착될 수도 있다. 또 다르게는, 약학적 조성물에 포함되는 β-세크레타제 억제제는 담체 부분에 공유결합적으로 연결되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "약학적으로 적당한 담체"는, 약학적 부형제, 예를 들어, 추출물과 유해하게 반응하지 않는 장 또는 비경구적 용도에 적합한 약학적으로, 생리학적으로, 허용가능한 유기, 또는 무기 담체 물질을 언급한다. 적당한 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염 용액(링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴 및 락토오스, 아밀로오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리딘을 포함한다. 이러한 제조는 멸균될 수 있고, 원 한다면, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 삼투암에 영향을 주는 염, 완충액, 염료, 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있고 환자에 공동투여될 수 있다. 공동투여는 화합물 개개의 또는 조합(하나 이상의 화합물)하여 동시에 또는 순차적인 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제조는 또한 조합될 수 있고, 원한다면, 다른 활성 물질(예를 들어, 대사기능 퇴화를 줄이는 것)과 조합될 수 있다.
A. 제형
본 발명의 β-세크레타제 억제제는 넓게 다양한 구강, 비경구 및 연고 투여 형태로 제조되고 투여된다. 본 발명의 화합물은 주사(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복막내)에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어, 코안으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 투여자에게 투여의 여러 경로(예를 들어, 근육내, 구강, 경피)로 사용되도록 계획될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제형은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑(cachet), 좌약, 및 분산과립제를 포함한다. 고체 담체는 하나 이상의 물질 일 수 있으며, 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 결합 붕해제, 또는 캡슐 화제와 같이 행동할 수도 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 나누어진 고체이며, 미세하게 나누어진 활성 성분과 혼합되어 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 적당한 부분에 필요한 결합 특성을 가지는 담체화 혼합되며 원하는 모양 및 크기에서 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제조"는 다른 담체를 가지거나 가지지 않는 활성 화합물 내 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화하는 물질을 가지는 활성 화합물의 제형을 포함하며, 담체로써 둘러싸이고, 그것과 관련하여 존재한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 교갑 및 로젠지는 구강 투여를 위해 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은, 좌약, 저융점 왁스 제조를 위하여 우선 융해되며, 활성 성분은 교반에 의함으로서, 균질하게 그 안에 분산된다. 융해된 균질한 혼합물은 그 후 편리한 크기의 주형으로 쏟아붓고, 냉각시켜 고체화한다.
액체 형태 제조는 용액, 현탁액, 에멀션, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구적 주사를 위해, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 제형될 수 있다.
비경구적 용도가 필요로되거나 희망될 때, 본 발명의 화합물에 대해 특히 적 당한 투여는 주사가능하고, 멸균용액이며, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액과 현탁액, 에멀션, 또는 좌약을 포함하는 삽입물을 포함한다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로오스, 염수, 증류수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩오일, 참깨 오일, 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투약이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀 또는 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여되도록 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용에 적당한 약학적 혼합물은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 본원에 모두 참고로써 포함되는 기술인 Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에서 기술된다.
구강용으로 적합한 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 기술된 바와 같은 적당한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 농유제(thickening agent)를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 구강용으로 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 점성 물질, 및 다른 공지된 현탁화제에서 미세하게 나누어진 활성 성분을 분산시킴으로서 제조될 수 있다.
또한 구강 투여를 위한 액체 형태 제제로, 사용 전에 빨리, 변환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함한다. 이들 제제는 게다가 활성 성분, 착색체, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수도 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태의 제제에서 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여로 나누어진다. 단위 투여 형태는 포 장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플에서 분말과 같은, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑, 또는 로젠지 자체 일 수 있고, 또는 포장된 형태에서 이들의 어떤 적절한 수일 수 있다.
단위 투여 제제에서 활성 성분의 양은 0.1mg 내지 10000mg, 더 전형적으로는 1.0mg 내지 1000mg, 가장 전형적으로는 10mg 내지 500mg으로, 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 다양화되고 적용될 수도 있다. 조성물은, 원한다면, 또한 다른 양립가능한 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에서 제한된 용해도를 가질 수도 있고 그런 까닭에 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매를 필요로 할 수도 있다. 이러한 공용매는 하기를 포함한다: 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 플루로닉 F-68, F-84 및 P-103; 시클로덱스트린; 폴리옥실 35 피마자 오일; 또는 당업자에게 공지된 다른 약제. 이러한 공용매는 약 0.01%와 약 2% 중량부 사이의 수준에서 전형적으로 사용된다.
단순한 수성 용액의 것보다 더 큰 점성은 제형을 분배하는 변이성을 감소시키는 것, 제형 및/또는 제형을 향상시키기 위한 다른 것의 현탁액 또는 에멀션의 성분의 물리적 분리를 감소시키는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 점성 빌딩제는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴황산 및 이들의 염, 히알루론산 및 이들의 염, 앞서 언급한 것의 조합, 및 당업자에게 공지된 다른 약제를 포함한다. 이러한 약제는 약 0.01%와 약 2% 중량부 사이의 수준에서 전형적으로 사용된다. 상기 보조제의 어떤 허용가능한 양의 결정은 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 조성물은 서방성 및/또는 조력을 제공하기 위한 성분을 추가적으로 포함할 수도 있다. 이러한 성분은 고 분자량, 음이온성 점액의 태성 중합체, 겔화된 다당류 및 미세하게 나누어진 약물 담체 물질을 포함한다. 이러한 성분은 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에서 더욱 상세하게 논의된다. 이들 특허의 전체 문헌은 모든 목적을 위하여 이들 전체가 참고로써 본원에 포함된다.
B. 효과적인 투여량
본 발명에 의하는 약학적 조성물은 치료적으로 유효한 양, 즉, 그것의 의도되는 목적(상기에서 설명)을 달성하기에 유효한 양에서 함유되는 활성 성분인 조성물을 포함한다. 특정 용도를 위해 유효한 실제 양은, 특히 치료되어야 하는 조건에 의존할 것이다. 예를 들어, 알츠하이머 병을 치료하기 위한 방법에서 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과(예를 들어, β-세크레타제 활성 또는 β-아밀로이드 생산)를 달성하기 위해 유효한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 발명의 치료적으로 유효한 양의 화합물의 결정은 특히 본원 명세서에 기술된 것에 비추어, 당업자의 능력에서 용이하다.
포유동물에 투여되는 투여량 및 빈도(단일 또는 복합 투여)는, 메맙신 2의 증가된 활성 또는 β-아밀로이드 단백질의 증가된 축적을 야기하는 질병, 포유동물 이 다른 질병으로 고통받는지 여부 및 그것의 투여 경로; 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 신체비만지수, 및 치료받는 대상의 식이요법; 치료되어야 하는 질병(예를 들어, 알츠하이머병)의 증상의 특징 및 정도, 병행하는 치료의 종류, 치료되어야 하는 질병 도는 다른 건강-관련 문제로부터의 합병증을 포함하는 인자의 다양성에 의존하여 다양할 수 있다. 다른 치료적 처방 또는 약제는 출원인의 발병의 방법 및 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 확립된 투여량의 보조 및 촉진(예를 들어, 빈도 및 내구성)은 당업자의 능력에서 용이하다.
본원에 기술된 어떤 화합물에 대해, 치료적으로 유효한 양은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 기술된 방법 또는 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 측정되는 바와 같은, 메맙신 2 촉매적 활성의 활성을 감소시킬 수 있는 활성 화합물의 농도일 것이다.
당업계에서 공지되는 바와 같은, 인간에게 사용을 위해 치료적으로 유효한 양은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 투여는 동물에서 효과적이 되도록 발견된 농도를 달성하기 위해 제형될 수 있다. 인간에서 투여는 상기 기술된 바와 같은, 메맙신 2 억제를 모니터링하고 위쪽 또는 아래쪽의 투여를 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기 기술된 방법 및 당업계에서 공지된 바와 같은 다른 방법에 기초되는 인간에서 최대 효능을 달성하기 위한 투여를 조절하는 것은 통상의 당업자의 능력 내이다.
투여량은 환자 및 사용되는 화합물의 필요에 의존하여 다양할 수도 있다. 본 발명의 문헌에서, 환자에 투여되는 투여는 환자 초과 시간에서 유익한 치료적 반응 을 수행하기에 충분하여야 한다. 투여의 크기는 또한 어떤 부작용의 존재, 특징 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자에게 달려있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량에서 시작된다. 그에 따라, 투여량은 환경하의 최적 효과가 도달될 때까지 적은 분량으로 증가된다. 본 발명의 한 구체예에서, 투여 범위는 0.001% 내지 10% w/v이다. 다른 구체예에서, 투여 범위는 0.1% 내지 5% w/v이다.
투여량 및 간격은 치료되어야하는 특정 임상적 증상에 대해 유효한 화합물의 투여되는 수준을 개별적으로 제공하는 것을 조절할 수 있다. 이는 개개의 질병 상태의 심각성에 적합한 치료적 처방을 제공할 것이다.
본원에 제공되는 기술을 이용하는 것은, 유효한 예방 또는 치료법 처방이 실질적 독성의 원인이 아니도록 계획될 수 있으며, 특정 환자에 의해 증명되는 임상적 증상을 치료하기에 전적으로 유효하다. 이 계획은 화합물 효능, 상대적인 생체이용가능성, 환자의 체중, 부작용의 존재 및 심각성, 투여의 바람직한 방법 및 선택된 약제의 독성 측면과 같은 요인을 고려함으로서 활성 화합물의 신중한 선택을 포함하여야 한다.
C. 독성
특정 화합물에 대한 독성과 치료적 효능 사이의 비는 그것의 치료적 지표이고 LD50(모집단의 50%에서 치명적인 화합물의 양)과 ED50(모집단의 50%에서 유효한 화합물의 양) 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료적 지표를 나타내는 화합물 이 바람직하다. 세포 배양 분석 및/또는 동물 연구로부터 획득된 치료적 지표 데이터는 인간에서 사용을 위한 투여 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 혈장 농도의 범위에서 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태에 의존하는 이 범위 및 이용되는 투여의 경로에서 다양할 수도 있다. 예를 들어, Fingl et al, In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.1, 1975 참조. 투여 및 투여량의 정확한 제형, 경로는 환자의 상태 및 화합물이 사용되는 특정 방법의 관점에서 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다.
메맙신 2의 촉매적 활성을 감소시키는 방법
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물은 각각, β-세크레타제 억제제의 부재하에서, 메맙신 2 촉매적 활성을 감소시키고, 메맙신 2 기질의 β-세크레타제 자리의 가수분해를 감소시키고, 및/또는 메맙신 2 촉매적 활성, β-세크레타제 자리의 가수분해, 및 β-아밀로이드 단백질의 축적의 양에 상대적인 β-아밀로이드 단백질의 축적을 감소시킨는 방법에 사용될 수 있다.
대표적인 구체예에서, 메맙신 2 촉매적 활성을 줄이는 방법이 제공된다. 본 방법은 메맙신 2 단백질과 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물의 유효한 양을 접촉시키는 것을 포함한다. 메맙신 2는 어떤 적절한 환경에서 접촉될 수도 있다. 메맙신 2 촉매적 활성은 β-세크레타제 억제제의 부재하에서 상대적인 활성의 양으로 감소된다.
다른 대표적인 구체예에서, 본 방법은 본 발명의 억제제를 사용하는 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시키는 것을 제공한다. 메맙신 2의 활성의 선택적인 감소는 메맙신 2가 억제제의 부재하에서 그것의 감소된 상대적인 활성 뿐 아니라, 다른 펩티드 가수분해효소에 대한 억제제 활성에 기인하는 활성에서 감소에 비교됨으로서 더 큰 정도로 감소된다. 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이, 효소의 활성에서 감소는 용어 억제 상수(Ki)로 표현될 수도 있다. 억제제가 선택적으로 메맙신 2의 활성을 감소시키는 경우, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 2의 반응의 Ki는 본 발명의 억제제 화합물과 다른 펩티드 가수분해효소 사이의 반응의 Ki보다 적다.
다른 대표적인 구체예에서, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙산 2 사이의 반응의 Ki는 본 발명의 억제제 화합물과 다른 펩티드 가수분해효소 사이의 반응의 Ki보다 적어도 2배 적다. 다른 대표적 구체예에서, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 2 사이의 반응의 Ki는 본 발명의 억제제 화합물과 다른 펩티드 가수분해효소 사이의 반응의 Ki보다 적어도 10배 적다. 다른 대표적 구체예에서, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 2 사이의 반응의 Ki는 본 발명의 억제제 화합물과 다른 펩티드 가수분해효소 사이의 반응의 Ki보다 적어도 100배 적다. 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 2 사이의 반응의 Ki는 본 발명의 억제제 화합물 과 다른 펩티드 가수분해효소 사이의 반응의 Ki보다 적어도 1000배 적다. 다른 대표적 구체예에서, 본 발명의 억제제 화합물과 메맙신 2 사이의 반응의 Ki는 본 발명의 억제제 화합물과 다른 펩티드 가수분해효소 사이의 반응의 Ki보다 적어도 10000배 적다.
일부 관련된 구체예에서, 억제제는 메맙신 1과 비교하여 메맙신 2의 활성을 선택적으로 감소시킨다. 다른 관련된 구체예에서, 억제제는 카텝신 D와 비교하여 메맙신 2의 활성을 선택적으로 감소시킨다.
그러므로, 본 발명은 메맙신 2의 활성을 선택적으로 감소시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 메맙신 2 단백질을 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물의 유효한 양과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련된 구체예에서, 본 방법은 메맙신 2를 메맙신 1의 존재에서 β-세크레타제 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 관련 구체예에서, 본 방법은 메맙신 2를 카텝신 D의 존재에서 β-세크레타제 억제제의 유효한 양과 접촉시키는 것을 포함한다. 이제 다른 관련된 구체예에서, 본 방법은 메맙신 2를 카텝신 D 및 메맙신 1의 존재에서 β-세크레타제 억제제의 유효한 양과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, β-세크레타제의 활성은 β-세크레타제 기질의 β-세크레타제 자리의 가수분해를 측정함으로써 결정될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 메맙신 2 단백질을 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물과 접촉시킴으로써 β-세크레타제 기질의 β-세크레타제 자리의 가수분해를 감소시키는 방법에 관한 것이 다. 일부 구체예에서, β-세크레타제 자리의 가수분해는 억제제의 부재하에서 가수분해의 상대적인 양을 감소시킨다. 다른 구체예에서, 가수분해는 메맙신 1 및/또는 카텝신 D에 의한 가수분해와 비교하여 선택적으로 감소된다. 따라서, 샘플에서 메맙신 1 및/또는 카텝신 D에 대하여 β-아밀로이드 전구체의 β-세크레타제 자리의 선택적으로 감소하는 가수분해 방법이 제공된다. 본 방법은 메맙신 2를 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 메맙신 2를 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물의 유효한 양과 접촉시킴으로써 샘플 내 β-아밀로이드 단백질의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 샘플 내 β-아밀로이드 단백질의 양은 억제제의 부재하에서 상대적인 샘플 내 β-아밀로이드 단백질의 양을 감소시킨다. 따라서, β-아밀로이드 단백질의 축적은 감소된다.
메맙신 2는 적당한 환경 또는 어떤 적당한 샘플에서 접촉될 수도 있다. 예를 들어, 메맙신 2는 시험관 내, 세포내, 또는 포유동물에서 접촉될 수도 있다. 전형적으로, 시험관 내 용액은 메맙신 2의 효소적 활성을 실질적으로 방해하지 않을 수도 있다(예를 들어, 수성 용액). 일부 구체예에서, 시험관 내 용액은 포유동물 샘플과 같은, 생물학적 샘플을 포함한다. 대표적인 포유동물 샘플은 혈장 또는 혈청 샘플 및 뇌생검과 같은, 조직 샘플을 포함한다. 어떤 적절한 세포 또는 세포의 샘플은 억제제를 가지는 메맙신 2와 접촉하기 위해 선택될 수도 있다. 세포는 내생의 메맙신 2 또는 이전에 기술한 바와 같은 재조합 메맙신 2를 함유할 수도 있다(동시계속되는 미국특허 출원 번호 20040121947, 및 국제특허출원 번호 PCT/USO2/34324 (공개번호 WO 03/039454)). 대표적인 세포는 인간 배아 신장(HEK293) 세포, HeLa 세포, 중국 햄스터 난소 세포, 또는 신경아세포종 라인 M17 세포 HeLa 세포, 293 세포를 포함한다. 대표적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 β-아밀로이드 전구체 단백질의 β-아밀로이드 자리의 가수분해를 억제하기 위해 포유동물에 투여된다(예를 들어, 마우스, 래빗 또는 인간).
VI. 알츠하이머 병의 치료 방법
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 β-세크레타제 억제제 화합물은 β-세크레타제 활성, β-아밀로이드 전구체 단백질의 β-세크레타제 자리의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 전형적으로, 포유동물이 질병 또는 질환에 대해 치료된다. 특히 대표적인 구체예에서, 질병은 알츠하이머 병이다.
게다가, 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 β-세크레타제 억제제의 유효한 양을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공한다. 억제제로 치료되는 포유동물은 인간 영장류 및/또는 비-인간 포유동물(예를 들어, 설치류, 갯과)일 수도 있다. 한 가지 구체예에서, 포유동물은 β-세크레타제 활성(메맙신 1 및 메맙신 2 촉매적 활성)을 감소시키는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 포유동물은 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시키는 화합물이 투여된다. 관련된 구체예에서, 화합물은 메맙신 1 촉매적 활성을 감소시키는 효과가 최소한이거나 전혀 없다. 그런 까닭에, 본 발명은 또한 환자에서 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 β-세크레타제 억제제 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 대표적인 구체예에서, β-세크레타제 억제제 화합물은 상기 기술한 바와 같은, 약학적 제형의 부분이다.
본 발명의 억제제 화합물은 β-세크레타제 활성과 관련되는 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있고, 알츠하이머 병에서 질병 또는 질환의 진행을 정지, 전환 또는 감소시킬 수 있다. 메맙신 2 촉매적 활성을 감소시키는 화합물에 추가적으로, 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시키는 화합물은 메맙신 2 촉매적 활성과 다른 펩티드 가수분해 효소(카텝신 D 또는 메맙신 1과 같은)와 관련되는 질병 또는 질환 또는 생물학적 과정이라기 보다는 오히려 메맙신 2 촉매적 활성과 관련되는 질병 또는 질환 또는 생물학적 과정을 치료하는데 유용하다.
예를 들어, 메맙신 1과 메맙신 2는 모두 β-세크레타제 자리에서 아밀로이드 전구체 단백질(APP)를 절단하여 β-아밀로이드 단백질을 형성한다(또한 본원에서 Aβ 또는 β-아밀로이드로서 언급됨). 따라서, 메맙신 1과 메맙신 2는 β-세크레타제 활성을 가진다(Hussain, 1, et al, J. Biol. Chem. 27(5:23322-23328 (2001)). 그러나, 메맙신 1의 β-세크레타제 활성은 메맙신 2의 β-세크레타제 활성보다 실질적으로 적다(Hussain, 1, et al, J. Biol. Chem. 27(5:23322-23328 (2001)). 메맙신 2는 뇌, 췌장, 및 다른 조직에 편재되어 있고(Lin, X., et ah, Proc. Natl. Acad Sd. USA 97:1456-1460(2000)) 메맙신 1은 태반에서 바람직하게 편재된다(Lin, X., et al, Proc. Natl. AcadSci. USA 97:1456-1460 (2000)). 알츠하이머 병은 β-세크레타제에 의한 APP의 절단의 결과로서 뇌에서 Aβ의 축적과 관련된다(또한 본 원에서 메맙신 2, ASP2 및 BACE로서 언급됨). 따라서, 메맙신 1 촉매적 활성에 대한 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 억제하는 화합물을 사용하는 방법은 알츠하이머 병과 같은, 메맙신 2-관련 질환의 치료에서 중요하다. 메맙신 2 촉매적 활성의 선택적인 억제는 알츠하이머 병의 치료에서 사용을 위해 적당한 약물 후보자의 본 발명의 화합물을 제조한다.
A. CNS에 베타-세크레타제 억제제를 투여하는 방법.
본 발명의 억제제 화합물은 침투적 또는 비-침투적 방법을 통해 CNS에 투여될 수도 있다. 비-침투적 투여 방법은 혈액뇌장벽을 필요로하지 않는 방법을 포함한다. 전형적으로, 비-침투적 방법은 면역리포좀, 혈액뇌장벽 방해(BBBD), 또는 후각 경로의 사용을 포함한다.
면역리포좀은 리포좀의 표면에 부착되는 뇌 모세혈관 상피 세포에서 발현되는 수용체 또는 수송자에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 가지는 리포좀이다. 대표적인 면역리포좀은 키메라 펩티드 기술과 함께 중합체(예를 들어, 페길화) 기술 을 결합시킨다. 예를 들어, β-세크레타제 억제제는 항체 또는 이들의 단편의 상보적 반응기에 부착을 위해, 하나의 말단에서 반응기를 함유하는 PEG2000 유도체를 함유하는 단일라멜라 지질 소포로 패키지화될 수도 있다. 상보적 반응기는 당업계에서 공지되어 있으며, 예를 들어, 아민 및 활성화된 카르복실산, 티올 및 말레이미드 등을 포함한다(Ambikanandan et al., J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003); Huwyler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14164-14169 (1996); and Huwyler et al., J Pharmcol Exp Ther. 282:1541-1546 (1997); 및 미국 특허 번호 6,372,250).
혈액뇌장벽 파괴는 혈액뇌장벽을 포함하는 상피세포 사이의 치밀이음부의 완전성의 일시적인 상실이다. 전형적으로, 본 화합물은 일시적인 혈액뇌장벽 방해(BBBD)와 관련하여 전신의 또는 경동맥내 주사를 통해 투여된다. BBBD를 유발하는데 유용한 대표적인 약제는 디메틸 설폭시드(DMSO); 에탄올(EtOH); 금속(예를 들어, 알루미늄); X-조사; 병리적 상태의 유도(예를 들어, 고혈압, 고탄산혈증, 저산소증, 또는 국소빈혈); 항-종양제(예를 들어, VP-16, 시스플라틴, 히드록시우레아, 플루로우라실 및 에토포시드); 또는 경련유인제 메트라졸 및 항-경련 유인제 펜토바르비탈의 동시 전신 투여(Ambikanandan et al., J Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252- 273 (2003)); 혈관활성의 류코트리엔(Black et al., JNeurosurg, 81(5):745-751 (1994)); 브래디키닌, 히트타민, 또는 합성 브래디키닌 유사체 RMP-7의 경동맥내의 주입(Miller et al., Science 297:1116-1118 (2002), Matsukado, et al., Neurosurgery 39:125-133 (1996), Abbott, et al., MoI Med Today 2:106-113 (1996), Emerich et al., CHn Pharmacokinet 40:105-123 (2001)); 히알루로니다아제(미국 특허 출원 번호. 20030215432, Kreil, et al. Protein ScL, 4(9): 1666- 1669 (1995)); 및 만니톨, 또는 아라비노오스와 같은 비활성 고장액의 경동맥내 주사(Neuwelt, E.A., et al., in Neuwelt EA (ed), Implications of the Blood Brain Barrier and its Manipulation: Clinical Aspects. Vol. 2, Plenum Press, New York, (1989), Neuwelt, et al., JNuclMed, 35:1831-1841 (1994), Neuwelt et al., Pediatr Neurosurg 21:16-22 (1994), Kroll et al., Neurosurg, 42:1083-1099 (1998), Rapoport, Cell MoI Neurobiol 20:217-230 (2000), and Doran et al., Neurosurg 36:965-970, (1995))와 같은 용액을 포함한다.
후각 경로 투여는 비강 통로의 위쪽 1/3에서 후강 신경으로 화합물의 비강내 전달이다. 비강내 전달 후에, 화합물은 감각 후신경을 따라 뒤로 전달되어 뇌척수액(CSF) 및 후구에서 유효한 농도를 얻는다(Thorne et al., Brain Res, 692(1-2):278-282 (1995); Thorne et al., Clin Pharmacokinet 40:907-946 (2001); Illum, Drug Discov Today 7:1184-1189 (2002); 미국 특허 6,180,603; 미국 특허 6,313,093; 및 미국 특허 출원 번호 20030215398).
투여의 침투적 방법은 CSF, 또는 뇌의 유조직으로 직접 화합물을 도입시키기 위하여 전형적으로 기계적 또는 육체적인 수단을 통하여 혈관뇌장벽의 육체적 침해를 포함하는 방법이다. 전형적으로, 투여의 침투적 방법은 화합물의 주사 또는 외과적 수술의 이식을 포함할 수도 있다.
주사 방법에서, 바늘은 BBB를 육체적으로 통과하는데 사용될 수도 있고 CSF로 직접 화합물을 전달하는데 사용될 수도 있다. 대표적인 주사 방법은 투여의 뇌실내, 경막내, 또는 요동맥내 경로를 포함하며 또한 신체에 외부의 저장소를 통한 화합물의 주사를 포함할 수도 있다(Krewson et al., Brain Res 680:196-206 (1995); Harbaugh et al., Neurosurg. 23(6):693-698 (1988); Huang et al., JNeurooncol 45:9- 17 (1999); Bobo et al., Proc Natl Acad Sci USA 91:2076-2082 (1994); Neuwalt et al., Neurosurg. 38(4): 1129-1145 (1996)).
외과적 이식 방법에서, 화합물은 뇌의 유조직에 직접 놓인다. 대표적인 외과적 이식 방법은 뇌의 간질조직에 직접 위치된 무수중합체 웨이퍼로의 화합물의 포함을 포함할 수도 있다(Bremet al., Sci Med 3(4): 1-11 (1996); Brem et al., J Control Release 74:63-67 (2001)).
VII. 결정화된 복합체
다른 측면에서, 본 발명은 메맙신 2 단백질 및 본 발명의 β-세크레타제 억제제를 함유하는 결정화된 복합체를 제공한다. 등배전자체 화합물(예를 들어, 메맙신 2 단백질 단편, 세포막통과 단백질, 등)과 공결정을 형성하는데 유용한 메맙신 2 단백질은 앞에서 상세하게 논의되었다(동시계속되는 미국 특허 출원 번호 20040121947, 및 국제 특허 출원 번호 PCT/USO2/34324 (공개 번호 WO 03/039454)). 이러한 메맙신 2 단백질은 본 발명의 β-세크레타제 억제제와 결정화된 복합체를 형성하는데 똑같이 유용하다.
결정화된 복합체는 동시계속되는 미국 출원 번호 20040121947 및 국제 출원 번호 PCT/US02/34324 (공개번호 WO 03/039454)에서 설명되는 기술을 사용하여 형성될 수도 있다. 간략하게, 단백질을 코딩하는 핵산 구성체는 포유동물 호스트 세포(예를 들어, HeLa 세포, 293 세포) 또는 박테리아 호스트 세포(예를 들어, E. coli)와 같은, 호스트 세포 내에서 발생되고, 발현되며, 본 발명의 화합물 또는 화합물들과 함께 정제되고 결정화된다. 결정화된 단백질의 회절 분해능 제한은 예를 들어, x-레이 회절 또는 중성자 회절 기술에 의해 결정될 수 있다.
대표적인 구체예에서, 결정화된 단백질은 약 4.0Δ보다 크지 않게 제한하는 x-레이 회절 분해능을 가진다. 결정화된 단백질을 또한 약 4.0Δ, 약 3.5 , 약 3.0Δ, 약 2.5Δ, 약 2.0Δ, 약 1.5Δ, 약 1.0Δ, 또는 약 0.5Δ 보다 크지 않게 제한하는 x-레이 회절 분해능을 가질 수도 있다. 일부 구체예에서, 결정화된 단백질은 또한 약 2Δ보다 크지 않게 제한하는 x-레이 회절 분해능을 가질 수도 있다. 결정화된 단백질의 회전 분해능 제한은 표준 x-레이 회절 기술을 사용하는 것을 결정할 수 있다.
다른 대표적인 구체예에서, 결정화된 복합체의 β-세크레타제 억제제는 S3' 결합 포켓, S4' 결합 포켓 및/또는 S4 결합 포켓에서 상기 단백질과 관련된다. S3', S4', 및 S4 결합 포켓은 동시계속되는 미국 출원 번호 20040121947, 및 국제 출원 번호 PCT/USO2/34324 (Publication No. WO 03/039454)에서 상세하게 논의된다.
본원에 사용되는 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되며 제한이 아니고, 이러한 용어 및 표현의 보여지고 기술되는 특징의 동등물, 또는 이들의 일부분을 배제하는 표현을 의도하는 것이 아니며, 다양한 변형은 본 발명의 청구되는 범위안에서 가능한 것으로 인식될 것이다. 게다가, 본 발명의 어떤 구체예의 어떤 하나 이상의 특징은 본 발명의 범주로부터 벗어나는 것 없이, 본 발명의 어떤 다른 구체예의 어떤 하나 이상의 다른 특징과 조합될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 β-세크레타제 억제제의 특징은 본원에 기술된 질병 상태를 치료하는 방법 및/또는 약학적 조성물에 동등하게 적용가능하다. 모든 공개, 특허, 및 본원에서 인용되는 약학적 조성물은 모든 목적을 위하여 그것들 전체가 본원에 참고로써 포함된다.
VIII. 실시예
하기의 실시예는 오직 예시의 목적만을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1: 선택된 베타- 세크레타제 억제제 화합물의 제조
실시예 1.1: tert -부틸 3-히드록시-4-(3- 메톡시벤질아미노 )-1- 페닐부탄 -2- 일 카르바메이트의 합성
-78℃에서 THF에서 메틸티아졸 (1.0 g, 10.1 mmol)을 n-BuLi (1.6 M, 7.56 mL)로 30분 동안, 처리하였고, DMF (1.4mL, 18.2 mmol)를 적가하였다. 결과 반응 혼합물을 살온에서 가온하였다. 출발 물질이 사라진 후에(TLC에 의함), 반응 혼합물을 0℃로 재냉각 하였고 LAH (0.69 g, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였고 1시간 동안 교반하였고, 반응을 수성 NH4Cl로 퀀칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기 용매를 분리하고, EtOAc로 두 번 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일로서 상응하는 알코올을 얻었다. 1H-NMR: (300MHz, CDCl3), δ: 6.89 (s, 1H); 4.95 (s, 2H); 2.48 (s, 3H).
디클로로메탄 내 0℃에서 메틸티아졸 메탄올 (0.57 g, 4.4 mmol)을 메실 클로라이드 (0.42mL, 5.4 mmol) 및 트리에틸 에틸아민으로 처리하였다. 결과 혼합물 을 20분 동안 교반한 후 수성 NH4Cl로 퀀칭하였다. 유기층으로부터 용매의 증발 및 잔여물의 플래쉬 크로마토그래피로 오일로서 상응하는 메실레이트를 제공하였다. 메실레이트(0.25g, 1.2 mmol)를 그 후 DMF로 용해시키고 아지드 나트륨(0.62g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하여 가열한 후 냉각시키고 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기층으로부터 용매의 증발은 상응하는 아지드를 야기하였다. 아지드(0.14g, 0.91 mmol)를 에틸 아세테이트에 용해시키고, Pd(OH)2 (0.07g)를 첨가하고, 현탁액을 5시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매의 증발 및 잔여물의 크로마토그래피는 황색 오일로서 메틸티아졸 메틸아민을 제공하였다. 1H-NMR: (300MHz, CDCl3), δ: 6.74 (m, 1H); 4.09 (m, 2H); 2.37 (s, 3H).
모노-메틸 이소프탈레이트(0.054g, 0.30mmol)를 EDCI (0.064g, 0.33mmol), HOBt(0.046g, 0.34mmol), DIPEA(0.07mL, 0.4mmol), 및 메틸티아졸 메틸아민 (0.046g, 0.36mmol)로 처리하였다. 결과 혼합물을 실온에서 아르곤하에 15시간 동안 교반한 후 물로 퀀칭하였다. 층을 분리시키고 수층을 CHCl3 (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감소된 압력하에서 농축시켰다. 결과 오일을 THF(5mL)에 용해시키고 3mL의 1.0N LiOH(aq)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 1.5시간 동안 신속하게 교반하였다. 회전 증발을 통해 증발물을 제거하였고 결과 수성 용액을 CHCl3(x3)로 추출하였다. 수성 용액을 그 후 1N HCl(aq)로 pH 1로 산성화하였고 CHCl3(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감소된 압력하에서 농축시켜 상응하는 이소프탈산을 제공하였다. 이 생성물(0.042g, 0.1 lmmol)을 DMF에 용해시키고 NaH(0.015g, 0.62mmol) 및 MeI(0.04mL, 0.64mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 증발물을 회전 증발을 통해 제거하였고 결과 용액을 1N LiOH로 희석하였고 CHCl3 (x3)로 추출하였다. 수성 용액을 그 후 1N HCl(aq)로 pH 1로 산성화하고 CHCl3 (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감소된 압력하에서 농축시켜 N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈람산을 제공하였다. 1H-NMR: (300MHz, CDCl3), δ: 8.16 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.05 (s, 1.5H), 4.75 (s, 0.5H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.46 (s, 3H).
iPrOH에서 tert-부틸 (1-옥시라닐-2-페닐에틸)카르바메이트(0.5 g, 1.9 >5 mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시벤질 아민 (0.28mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하여 가열한 후 냉각시키고 감소된 압력에서 증발물을 제거하였다. 잔여물의 플래쉬 크로마토그래피는 상응하는 고체로서 아미노 알코올을 야기하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.35- 7.17 (m, 6H), 6.93-6.78 (m, 3H), 4.65 (d, 1H), 3.90-3.7 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.15-2.65 (m, 6H), 1.34 (s, 9H).
디클로로메탄에서 tert-부틸 3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄 -2-일카르바메이트(0.032g, 0.079mmol)의 교반된 용액에 TFA를 첨가하였다. 결과 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 감소된 압력하에서 증발물을 제거하였다. 이 아민을 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA으로 처리하고, 디클로로메탄에서 N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈람산(0.021g, 0.071mmol), EDCI(0.015g, 0.078mmol), 및 HOBt (0.011g, 0.081mmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감소된 압력하에서 증발물을 제거하였다. 잔여물의 플래쉬 크로마토그래피는 표적 분자를 제공하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.8-7.1 (m, 11H), 6.94-6.76 (m, 4H), 4.95 (s, 1.5H), 4.63 (s, 0.5H), 4.38 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.18-2.74 (m,9H), 2.44 (s, 3H).
실시예 1.2: N1 -(3-히드록시-4-(3- 메톡시벤질아미노 )-1- 페닐부탄 -2-일)-5-(N-메틸메틸 설폰아미 도)- N3 -(1- 페닐에틸 ) 이소프탈아미드의 합성
Tert-부틸 3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일카르바메이트를 2-프로판올에서 환류 상태하에 3-메톡시벤질아민과 tert-부틸-(1-옥시라닐-2- 페닐에틸)-카르바메이트의 개환 반응에 의한 단일 단계에서 얻었다. CH2Cl2 또는 메탄올릭 HCl에서 TFA의 처리에 의한 Boc 기의 탈보호는 3-아미노-1-(3-메톡시벤질아미노)-4-페닐부탄-2-올을 제공하였고, DMF 및 CH2Cl2의 혼합물에서 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카르보이미드 히드로클로라이드(EDC), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에 3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-(1-페 닐에틸카르바모일)벤조산 펩티드 결합 반응에 직접 노출시켜 N1-(3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-(1-페닐에틸)이소프탈아미드을 제공하였다.
디메틸 5-아미노이소프탈레이트를 디클로로메탄에서 메탄 설포닐클로라이드 및 피리딘으로 처리하여 메실화하였다. 그 후 NaH/DMF조건하에서 메틸 요오드화로 N-알킬화로 디메틸 5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈레이트를 얻었다. 디메틸 5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈레이트의 선택적인 가수분해 후에, α-메틸벤질아민으로 EDC/HOBT/DIPEA 매개된 결합은 메틸 3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-(1-페닐에틸카르바모일)벤조산염을 제공하였다. THF/MeOH의 존재에서 수성 1N NaOH를 사용하는 에스테르 가수분해는 백색 고체로서 순수한 3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-(1-페닐에틸카르바모일)벤조산을 제공하였다.
3mL의 2-프로판올에서 tert-부틸-(1-옥시라닐-2-페닐에틸)-카르바메이트(131.6mg, 0.5 mmol), 3-메톡시-벤질아민 (0.25mL, 2 mmol)의 교반된 용액을 12시간 동안 환류하여 가열하여 tert-부틸 4-(3-메톡시벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일카르바메이트를 제공하였다. 용매를 증발시켰고 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl3에서 5-10% MeOH)에 의해 정제하여 무색 고체로서 77%(154mg)을 얻었다.
디클로로메탄 (30mL)에서 디메틸 5-아미노이소프탈레이트 (2.09 g, 10 mmol)의 교반한 용액에 피리딘 (2.43mL, 30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. O℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.86mL, 11 mmol)를 첨가하였고 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 감소된 압력하에서 농축하였고 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하였다. 결과 백색 침전물을 여과하였고 헥산으로 세척하여 95% 에서 설폰아미드(2.715 g)를 백색 고체로서 얻었다.
10mL의 DMF에 NaH(0.24g, 10mmol, 오일 분산에서 60%)의 교반된 현탁액을 상기 설폰아미드(1.435g, 5mmol) 후에 요오도메탄(0.62mL, 10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5시간 후에, 반응을 H2O (25mL)로 퀀칭하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 추가로 H2O 로 세척하여 과량의 DMF를 제고하고, 무수 Na2SO4를 건조시키고 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 획득하였고 헥산으로 세척하여 91% (1.37 g)의 백색 고체로서 디메틸 5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈레이트를 얻었다.
디메틸 5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈레이트(0.842g, 2.8 mmol)를 THF:MeOH (1:1) (8mL) 및 H2O (3mL)에 용해시켰다. 고체 NaOH (0.112 g, 2.8 mmol)를 첨가하였고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감소된 압력하에서 농축하였다. 포화된 NaHCO3 (10mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고 톨루엔 (<10% 반응하지 않은 출발 물질을 제거하기 위함)으로 추출하였다. 수성 용액을 희석 HCl(10%)로 산성화하였고, EtOAc로 추출하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켰고 감소된 압력하에서 건조시켜 정제없이 추가적 반응에 사용되는 백색 고체(75%, 0.598 g)로서 3-(메톡시카르보닐)-5-(N-메틸메탄-5-일설폰아미도)벤조산을 얻었다.
DMF/CH2C12 (1:5mL)에서 3-(메톡시카르보닐)-5-(N-메틸메탄-5-일설폰아미도)벤조산(0.215 g, 0.75 mmol), EDC (0.172g, 0.9 mmol), HOBt (0.122 g, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 α-메틸벤질아민(0.1mL, 0.75 mmol) 후에 디이소프로필에틸아민 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 물을 첨가하였고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 획득된 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl3에서 3% MeOH)로 정제하여 상응하는 아미드(0.343g)를 제공하여 THF:MeOH (1:1) (6mL) 및 H2O (2mL)에 용해시켰다. 고체 NaOH(80mg, 2.0 mmol)를 첨가하였고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감소된 압력하에서 농축하였다. 포화된 NaHCO3 (10mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고 톨루엔으로 추출하였다(유기 불순물을 제거하기 위함). 수성 반응 혼합물을 희석된 HCl (10%)로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 감소된 압력하에서 건조시켜 백색 고체로서 3-(N-메틸메탄-5-일설폰아미도)-5-((1-페닐에틸)카르보모일)벤산(0.198 g, 60 %,)을 얻었다.
CH2Cl2 (1mL)에서 tert-부틸 3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일카르바메이트(40mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 기간 후에, 혼합물을 감소된 압력하에서 농축하였고 CH2Cl2 (1mL)에 용해시켜 디이소프로필에틸아민 (0.2mL)으로 교반하였다. 이 혼합물을 DMF/ CH2Cl2(1 :2mL)에서 3-(N-메틸메탄-5-일설폰아미도)-5-((1-페닐에틸)카르보모일)벤조산(37.6mg, 0.1 mmol), EDC(24mg, 0.125 mmol), HOBt(16.9mg, 0.125 mmol)의 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 물을 첨가하였고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 획득된 정제하지 않은 생성물 N1-(4-(3-메톡시벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메트-일메탄-5-일설폰아미도)-N3-(1-페닐에틸)이소프탈아미드를 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl3에서 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 표적 분자(22.3mg, 34%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.58 (3H, d), 2.72 (3H, s), 2.74-2.83 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.69-3.83 (6H, m), 4.29-4.33 (1H, m), 5.26 (1H, q), 6.78 (1H, dd), 6.85-6.86 (2H, m), 7.13-7.37 (12H, m), 7.76 (1H, s), 7.89 (2H, s), 8.11 (1H, s).
실시예 2: 선택된 전구체 화합물의 합성
하기 합성되는 전구체 화합물은 본원에서 제공되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 유용하다. 대표적인 합성 및 상기 실시예 1에서 제공되는 지침을 사용 하여 당업자는 하기의 전구체가 억제제 화합물의 넓은 다양성에 도달하기 위한 공지된 기술을 사용하여 하기 합성을 변형시킴으로써 만들어질 수도 있음을 즉시 인식할 것이다.
실시예 2.1: 1-(피리딘-3-일) 에탄아민 :
메탄올 (200mL)에서 3-아세틸피리딘 (82.6 mmol)의 용액에 일 부분에서 암모늄 아세테이트(1.03 mol)를 실온에서 첨가하였다. 20분 동안 혼합물을 교반한 후에, 시아노보로하이드라이드 나트륨(57.8 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 1일동안 교반한 후, 6M 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과 용액을 디에틸 에테르로 세척하였고, 그 후 수층을 pH=10까지 수산화칼륨으로 염기화하였다. 유리된 아민을 클로로포름으로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감소된 압력하에서 용매의 제거 후에, 정제하지 않은 아민을 무색의 오일로서 획득하였고, 감소된 압력하에서 증류에 의해 추가로 정제하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ : 8.552 (d, 1H), 8.453 (dd, 1H), 7.678 (m, 1H), 7.206-7.261 (m, 1H), 4.148 (q, 1H), 1.378 (d, 3H).
상기 과정을 또한 하기의 화합물을 제조하는데 사용하였다:
1-(3-메톡시페닐)에탄아민: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.274-7.219 (m, 1H), 6.941-6.905 (m, 2H), 6.796-6.757 (m, 1H), 4.090 (q, 1H), 3.811 (s, 3H), 1.382 (d, 3H).
1-(3-플루오로페닐)에탄아민: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.297-7.224 (m, 1H), 7.105-7.032 (m, 2H), 6.903-6.862 (m, 1H), 4.100 (q, 1H), 1.352 (d, 3H).
실시예 2.2: tert -부틸(3- 메틸이속사졸 -5-일)메틸카르바메이트
증류된 tert-부틸 알코올 30mL에서 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산의 321mg (2.27 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA)의 0.5mL (2.32 mmol), 트리에틸아민의 0.35mL (2.51 mmol)의 용액을 13.5시간 동안 환류하였다. 용액을 농축하였고, 정제하지 않은 잔여물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl (3x10mL) 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(28% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 50mg (10% 수율)의 연한 황색 고체로서 보호된 아민을 제공하였다.
실시예 2.3: (3-( 메톡시메틸 ) 페닐 ) 메탄아민
1,3-페닐렌디메탄올을 다음의 참고문헌에서 찾은 과정을 사용하여 (3-(메톡시메틸)페닐)메탄올로 변환시켰다: Liu, Xuan; Zheng, Qi-Huang; Fei, Xiangshu; Wang, Ji-Quan; Ohannesian, David W.; Erickson, Leonard C; Stone, K. Lee; Hutchins, Gary D.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 641-644. (3-(메톡시메틸)페닐)메탄올을 DPPA를 가지는 아지드의 형성 및 환원을 포함하는 표준 반응에 따르는 목표 분자로 변환시켰다.
실시예 2.4: tert -부틸 3- 아세트아미도벤질카르바메이트
O℃에서 CH2Cl2 (10mL)에서 tert-부틸 3-아미노벤질카르바메이트 (Hah, Jung-Mi; Martasek, Pavel; Roman, Linda J.; Silverman, Richard B.; J. Med. Chem.; 2003, 46,1661 - 1669) (287mg, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (0.27mL, 2.0 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.10mL, 1.4 mmol)를 첨가하였고 결과 용액을 실온까지 서서히 가온하였다. 4시간의 추가적인 교반 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하였다. 층을 분리하였고 수층을 CH2Cl2 (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 감소된 압력하에서 농축하였다. 잔여 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 내 60% EtOAc) 아세트아미드 (123.1mg, 36%)를 제공하였다.
실시예 2.5: tert -부틸 3-( 메틸아미노 ) 벤질카르바메이트
Tert-부틸 3-아미노벤질카르바메이트를 포름알데히드 및 시아노보로히드라이드 나트륨을 사용하는 표준 환원 아미노화에 따르는 목표 분자로 변환시켰다.
실시예 2.6: 5- 플루오로이소프탈산
약 13.5mL의 피리딘 및 약 9.5mL의 물에서 1.9 g (15.3 mmol)의 5-플루오로-m-크실렌의 서서히 환류하는 용액에 몇몇 부분에서 13.8 g (87.3 mmol)의 KMnO4를 첨가하였다. 혼합물을 약 7시간 동안 환류한 후에, 황산나트륨을 과량의 KMnO4로 퀀칭하였다. 가온한 혼합물을 여과시켰고, 1N HCl을 pH=3까지 첨가하였다. 여과물을 EtOAc로 세척하였고, NaCl로 포화시키고, 3-4회 혼합물(80mL CHCl3: 10mL MeOH: 10mL H2O)의 추출물로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 시키고, 농축시켜 연한 황색 고체로서 약 400mg(14% 수율)의 이염기산을 얻었다.
실시예 2.7: 메틸 5-( 벤질옥시 ) 니코티네이트
25mL의 DMF에서 818mg (5.34 mmol)의 5-히드록시니코틴산, 1.70g(12.3 mmol)의 K2CO3, 1.0mL (8.41 mmol)의 브롬화벤질의 혼합물을 16시간 동안 아르곤하에 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 면을 통해 여과시켰고, 잔여물을 CHCl3에 용해시켰다. 유기층을 물(2x30mL), 염수(30mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축하였다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 363mg의 벤질에테르를 오랜지색 오일로서 28% 수율로 제공하였다.
실시예 2.8: (5-( 벤질옥시 )피리딘-3-일)메탄올
THF의 10mL에 363mg (1.49 mmol)의 메틸 5-(벤질옥시)니코티네이트의 교반 용액에 141mg (3.71 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 55분 후에, 20.5mg의 LiAlH4를 첨가하였다. 40분 후에, 반응을 160μL의 H2O, 160μL의 15% 수성 NaOH, 및 480μL의 염수를 연속적으로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(2mL MeOH/100mL CHCl3)에 의한 정제로 250mg의 알코올(황색 오일)을 78% 수율로 제공하였다.
실시예 2.9: 3-( 아지도메틸 )-5-( 벤질옥시 )피리딘
8mL의 톨루엔에서 250mg (1.17 mmol)의 (5-(벤질옥시)피리딘-3-일)메탄올의 교반 용액에 310μL (1.44 mmol)의 DPPA를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰 고 210μL (1.44 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔] (DBU)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 교반을 실온까지 가온하명서 지속하였다. 약 20시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석하였고, 1N HCl을 pH 7과 8사이에 첨가하였다. 유기층을 물(2x15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 정제하지 않은 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(56-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 181mg (65% 수율)의 무색 오일로서 아지드를 얻었다.
실시예 2.10: (5-( 벤질옥시 )피리딘-3-일) 메탄아민
6mL의 THF에서 181mg의 3-(아지도메틸)-5-(벤질옥시)피리딘의 교반된 용액에 80.6mg (2.12 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고 교반을 실온까지 가온하면서 지속하였다. 30분 후에, 반응을 160μL의 H2O, 160μL의 15% 수성 NaOH, 및 480μL의 염수를 연속적으로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 추가적인 정제없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
실시예 2.11: (5- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
0℃에서 30mL의 THF에서 233mg (1.70 mmol)의 5-메틸니코틴산 (5-플루오로-이소프탈산에 대해 일반적인 과정에 따라서 합성됨)의 교반 용액에 181mg (4.76 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 25분 후에, 반응을 180μL의 H2O, 180μL의 15% 수성 NaOH, 및 540μL의 염수로 연속적으로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 농축시켜 87mg의 정제하지 않은 알코올을 얻어 추가적인 정 제없이 다음 반응에 대해 사용하였다.
실시예 2.12: (5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
전구체 화합물을 니코틴산 벤질 에테르 유도체에 대해 상기 기술한 바와 같이 일반적인 과정에 따르는 상응하는 알코올로부터 합성하였다.
실시예 2.13: (5- 메톡시피리딘 -3-일) 메탄아민
전구체 화합물을 니코틴산 벤질 에테르 유도체에 대해 상기 기술한 바와 같이 일반적인 과정에 따르는 히드록시니코티네이트로부터 합성하였다.
실시예 2.14: 4- 플루오로 - 이소프탈산
전구체 화합물을 5-플루오로-이소프탈산에 대해 기술한 과정에 따라 2-플루오로-5-메틸벤조산으로부터 합성하였다.
실시예 2.15: 4- 메틸 - 이소프탈산
전구체 화합물을 5-플루오로-이소프탈산에 대해 기술한 과정에 따라 2,5-디메틸벤조산으로부터 합성하였다.
실시예 2.16: tert -부틸 1-(4- 메틸티아졸 -2-일) 에틸카르바메이트
BOC-알라닌-티오아미드 (1.39g, 6.81 mmol), 클로로아세톤(0.65mL, 8.18 mmol)및 칼슘 카보네이트(1.Og, 10.22mmol)의 혼합물을 4시간 동안 에탄올(25mL)에서 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 20mL의 포화 수성 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 에탄올을 감소된 압력하에서 증발시켰고 에틸아세테이트(2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔에서 크 로마토그래피하여(20% 에틸 아세테이트/ 80% 헥산) 48%의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 2.17: tert -부틸 4-(( 1H - 벤조[d]이미다졸 -2-일) 메틸아미노 )-3-히드록시-1- 페닐부탄 -2- 일카르바메이트
iPrOH (6mL)에서 1-(옥시란-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트(185mg, 0.7 mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드염(232mg, 1.01 mmol) 및 Hunig 염기(0.49mL, 2.8 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, 감소된 압력하에서 용매를 증발시키고 크로마토그래피(5% MeOH/ 95% CHCl3)하여 175mg (61%)의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 2.18: N1 -(3-히드록시-4-((1- 이소부틸피페리딘 -4-일) 메틸아미노 )-1- 페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸 설폰아미도 )- N3 -(1- 페닐에틸 ) 이소프탈아미드 디히드로클로라이드
이소프로판올 (20mL)에서 1-(옥시란-2-일)-N-((옥소보릴)메틸렌)-2-페닐에탄아민 (1.61 mmol, 424mg) 및 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.94 mmol, 480mg)를 밤새 80℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-((2-히드록시-3-((옥소보릴)메틸렌아미노)-4-페닐부틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(880mg)를 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.363-7.174 (m, 10H), 5.118 (s, 2H), 4.767 (br, 1H), 4.187 (m , 2H), 3.786 (m, 1H), 3.458 (m, 1H), 3.023-2.671 (m, 6H), 2.484 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.733 (m, 2H), 1.600 (m, 1H), 1.347 (s, 9H), 1.135 (m, 2H).
디클로로메탄에서 벤질 4-((2-히드록시-3-((옥소보릴)메틸렌아미노)-4-페닐부틸아미노)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1.04 mmol, 530mg)에 TFA (7.6mL)를 첨가하였고 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시켰고, 디이소프로필에틸아민(4.14 mmol, 0.72mL)을 첨가하였고, 30분 동안 교반하였다. 그 후 산(1.04 mmol, 390mg) 및 BOP 시약(1.14 mmol, 504mg)을 플라스크에 첨가하였다. 결과 혼합물을 밤새 교반하였고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름에 용해시켰고, 물 및 염수로 세척하였다. 마지막으로 황색 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(320mg)을 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.992 (s, 1H), 7.865 (m, 1H), 7.715 (s, 1H), 7.383-7.106 (m, 15H), 5.241 (m, 1H), 5.093 (s, 2H), 4.291 (m, 1H), 4.146 (m , 2H), 3.843 (m, 1H), 3.232 (s, 3H), 3.065 (m, 1H), 2.962-2.626(m, 7 H), 2.779 (s, 3H), 1.714 (m, 3H), 1.579 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.120 (m, 2H).
상기 화합물(318mg, 0.413 mmol)을 무수 메탄올 후에, 트리에틸아민(0.2mL, 과량) 및 t-부틸 디카르보네이트(108.3mg 0.5 mmol)에 용해시켰다. 결과 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 그 후 증발시켰고 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 1atm에서 Pd(OH)2로 수소화하였다. 용매를 여과한 후에 증발시켰고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(215mg)을 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 8.227-7.802 (m, 3H), 7.365-7.059 (m, 10 H), 5.214 (m, 1H), 4.308 (br, 1H), 3.885 (m, 1H), 3.467 (m, 1H), 3.293-2.879 (m, 6 H), 3.211 (s, 3H), 2.805-2.668 (m, 3H), 2.782 (s, 3H), 1.717 (m, 3H), 1.562 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.386 (s, 9 H), 1.174 (m, 2H).
메탄올/아세토니트릴(5/1)에 용해시킨 아민(50mg, 0.068 mmol)에 이소부티르알데히드(0.1mL, 과량)를 첨가하였고 15분 동안 교반하였고, NaBCNH3 (12.8mg, 0.2 mmol)를 그 후 첨가하였고 30분 동안 교반을 계속하였다. 5방울의 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하였고 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰다. 백색 고체를 그 후 클로로포름에 용해시켰고, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하였고, 여과시키고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(40mg)을 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.014 (s, 1H), 7.902 (s, 1H), 7.798 (s, 1H), 7.312-7.087(m, 10 H), 5.261 (m, 1H), 4.340 (m, 1H), 3.870 (m , 1H), 3.420-3.207(m, 3H), 3.282 (s, 3H), 3.103-2.890 (m, 4H), 2.841 (s, 3H), 2.610 (m, 3H), 2.132 (m, 2H), 1.935-1.774 (m, 3H), 1.569 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.422 (s, 9 H), 1.302 (m, 2H), 0.979 (d, J=6.6 Hz, 3H),
상기 화합물을 4M HCl 디옥산 용액에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 백색 고체로서 N1-(3-히드록시-4-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-(1-페닐에틸)이소프탈아미드 디히드로클로라이드를 회수하였다.
실시예 2.19: 메틸 3-(이소프로필((4- 메틸티아졸 -2-일) 메틸 )카르바모일) 벤조에이트
Et3N (1방울, 촉매)을 아르곤 하의 2mL SOCl2에서 모노-메틸 이소프탈레이트 (0.294 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 아르곤 분위기하에 두었고 2mL 무수 CH2Cl2에서 용해시켰다. 결과 용액을 아르곤하에서 1mL 무수 CH2Cl2에 용해시킨 N-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)프로판-2-아민 (0.294 mmol, 1.0당량 이소프로필아민과 함께 4-메틸티아졸-2-카르발데히드의 환원성 아미노화로 만들어짐)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후에, 반응을 ET3N (0.294 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 반응을 분리 깔대기에 쏟아붓고, 포화 NaHCO3 (x1), 물(x3), 염수(x1)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다.무기물을 여과를 통해 제거하였고, 용매를 진공상태에서 제거하여 정제하지 않은 생성물을 93% 수율로 얻었다.
실시예 2.20: tert -부틸 (3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸카르바메이트
30mL의 증류된 tert-부틸 알코올에서 321mg (2.27 mmol)의 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산, 0.5mL (2.32 mmol)의 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 및 0.35mL (2.51 mmol)의 트리에틸아민의 용액을 13.5시간 동안 환류하였다. 용액을 농축하였고, 정제하지 않은 잔여물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl (3x10mL) 및 NaHCO3 용액(3x10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(28% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 연한 황색 고체로서 50mg (10% 수율)의 tert-부틸(3- 메틸이속사졸-5-일)메틸카르바메이트를 제공하였다.
실시예 2.21: 5- 플루오로이소프탈린산
약 13.5mL의 피리딘에서 1.9 g (15.3 mmol) of 5-플루오로-m-크실렌의 완만한 환류 용액에 약 9.5mL의 물을 몇몇 부분에서 13.8 g (87.3 mmol)의 KMnO4을 첨가하였다. 혼합물을 약 7시간 동안 환류한 후에, 황산 나트륨을 첨가하여 과량의 KMnO4로 퀀칭하였다. 가온한 혼합물을 여과시켰고, 1N HCl을 pH=3에 첨가하였다. 여과물을 EtOAc로 세척하였고, NaCl로 포화시키고, 3-4회 혼합물의 추출물(80mL CHCl3: 10mL MeOH: 10mL H2O)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 연한 황색 고체로서 약 400mg(14% 수율)의 5-플루오로이소프탈산을 얻었다.
실시예 2.22: (5-( 벤질옥시 )피리딘-3-일) 메탄아민
25mL의 DMF에서 818mg (5.34 mmol)의 5-히드록시니코틴산, 1.70g (12.3 mmol)의 K2CO3, 및 1.0mL (8.41 mmol)의 브롬화벤질의 혼합물에 16시간 동안 아르곤하에 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 면을 통해 여과하였고, 잔여물을 CHCl3에 용해시켰다. 유기층을 물(2x30mL), 염수(30mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여 과시키고 농축하였다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 363mg의 메틸 5-(벤질옥시)니코티네이트를 오랜지색 오일로서 28% 수율로 제공하였다.
0℃에서 10mL의 THF에서 363mg (1.49 mmol)의 메틸 5-(벤질옥시)니코티네이트의 교반 용액에 141mg (3.71 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 55분 후에, 20.5mg의 LiAlH4를 첨가하였다. 40분 후에, 반응을 160μL의 H20, 160μL의 15% 수성 NaOH, 및 480μL의 염수를 연속적으로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(2mL MeOH/100mL CHCl3)에 의한 정제로 250mg의 (5-(벤질옥시)피리딘-3-일)메탄올 (황색 오일)을 78% 수율로 제공하였다.
8mL의 톨루엔에서 (5-(벤질옥시)피리딘-3-일)메탄올 250mg (1.17 mmol)의 교반 용액에 310μL (1.44 mmol)의 DPPA를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 210μL (1.44 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔] (DBU)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 교반을 실온까지 가온하면서 계속하였다. 약 20시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석하였고, 1N HCl을 pH 7과 8사이로 첨가하였다. 유기층을 물(2x15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였고 Na2SO4으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 정제하지 않은 생성물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(56-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 181mg (65% 수율)의 무색 오일로서 3-(아지도메틸)-5-(벤질옥시)피리딘을 얻었다.
0℃에서 6mL of THF에서 181mg의 3-(아지도메틸)-5-(벤질옥시)피리딘의 교반 용액에 80.6mg(2.12 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고 교반을 실온까지 가온하면서 계속하였다. 30분 후에, 반응을 160μL의 H20, 160μL의 15% 수성 NaOH, 및 480μL의 염수를 연속적으로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 정제하지 않은 (5-(벤질옥시)피리딘-3-일)메탄아민을 얻었다. 정제하지 않은 생성물은 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 2.23: (5- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
0℃에서 30mL의 THF에서 233mg (1.70 mmol)의 5-메틸니코틴산 (5-플루오로-이소프탈산에 대한 일반적 과정에 따라 합성됨)의 교반 용액에 181mg (4.76 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 25분 후에, 반응을 180μL의 H2O, 180μL의 15% 수성 NaOH, 및 540μL의 염수를 연속적으로 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 87mg의 정제하지 않은 (5-메틸피리딘-3-일)메탄올을 얻었고 추가적인 정제없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
실시예 2.24: 1,5- 비스 ( 클로로메틸 )-2,4-디메틸벤젠
100mL의 아세트산 내 1.0M HCl에서 3mL(24.4 mmol)의 m-크실렌, 2.6 g (28.5 mmol)의 1,3,5-트리옥산, 및 2.6 g(19.0 mmol)의 ZnCl2의 용액을 90℃에서 가열하였다. 23시간 후, 물, NaHCO3, 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하였고, 유기층을 물(3-4x) 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(헥산 대 3% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 무색의 고체 로서 2.45 g의 1,5-비스(클로로메틸)-2,4-디메틸벤젠을 49% 수율로 제공하였다.
실시예 2.25: (5-에틸피리딘-3-일)메탄올
-78℃에서 20mL의 THF에서 1.08 g (12.0 mmol)의 CuCN의 교반 혼합물에 24mL 의 EtMgBr(THF에서 1M)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 20mL의 THF에서 387mg의 5-(5-브로모피리딘-3-일)메탄올을 첨가하였고 -78℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다.
반응 혼합물을 그 후 실온까지 가온하였고 약 17시간 동안 교반하였고, 수산화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 무색이 감청색이 될 때까지 교반하였고 밤새 방치하였다. CHCl3 (2x)로 추출하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(2.5% MeOH/CHCl3)에 의한 정제로 황색 오일로서 13% 수율로 37mg의 (5-에틸피리딘-3-일)메탄올을 제공하였다.
실시예 2.26: 메틸 5- 플루오로니코티네이트
0℃에서 5mL의 HF-피리딘에서 243mg (1.6 minol) of 메틸 5-아미노니코티네이트의 교반 용액에 119mg (1.72 mmol)의 NaNO2를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음 및 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 수성층을 CHCl3으로 추출하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였고, 농축하였다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(1% MeOH/CHCl3)에 의한 정제로 황색 고체로서 56% 수율에서 139mg의 메틸 5-플루오로니코티네이트를 제공하였다.
실시예 2.27: 2- 클로로 -1-(2,4- 디플루오로 -5- 메틸페닐 ) 에탄온
2,4-디플루오로톨루엔의 교반 용액에 0℃에서 6.3g(47.3 mmol)의 AlCl3, 및 3.4mL (42.6 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 약 16mL의 진한 HCl, 25mL의 물, 및 100mL의 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고 염소 및 포화 NaHCO3 (2x)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과시키고 농축시켜 무색고체로서 9.0 g의 2-클로로-1-(2,4-디플루오로-5- 메틸페닐)에탄온을 얻어 추가적인 정제 없이 사용하였다.
실시예 2.28: 메틸 5- 이소프로폭시니코티네이트
677mg (3.28 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 0.3mL (3.92 mmol)의 이소프로판올, 및 7.7mg (0.078 mmol)의 CuCl의 용액을 60℃에서 가열하였다. 13시간 후에, 460mg (3.0 mmol)의 5-히드록시니코틴산 메틸 에스테르 및 10mL의 벤젠을 첨가하였고 105℃에서 24.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하였고 여과하였다. 유기층을 15mL의 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(100% CHCl3)에 의한 정제로 황색 오일로서 274mg의 메틸 5-이소프로폭시니코티네이트를 47% 수율로 제공하였다.
실시예 2.29: 1-(3- 메틸이속사졸 -5-일)에탄올
0℃에서 20mL의 CH2Cl2에서 5.2mL (84.9 mmol)의 아세트알데히드 옥심, 6.7mL (85.5 mmol)의 3-부틴-2-올, 및 1.2mL (8.6 mmol)의 Et3N의 교반 용액에 275mL의 NaOCl을 2시간 45분의 시간 동안 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 클로로포름을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기층을 CHCl3 (2x) 및 혼합물(80 mL CHCl3: 10 mL H2O: 10mL MeOH) (2x)의 추출물로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CHCl3)에 의한 정제로 2.2 g의 1-(3-메틸이속사졸-5-일)에탄올을 오렌지 황색 오일로서 20% 수율로 제공하였다.
실시예 2.30: (4- 메톡시피리딘 -2-일) 메탄아민
실온에서 18mL의 CH2Cl2에서 1.2 g (9.67 mmol)의 4-메톡시피리딘-N-옥시드의 교반 용액에 1.6mL (12.0 mmol)의 TMSCN, 5분 후에, 0.9mL (9.8 mmol)의 디메틸카르바모일 클로라이드를 첨가하였다. 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였고 CHCl3 및 20mL의 10% K2CO3를 첨가하였다. 수층을 CHCl3로 3회 추출하였고, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(38-44% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 무색 고체로서 949mg의 4-메톡시피콜리노니트릴을 74% 수율로 제공하였다.
0℃에서 15mL의 THF에서 949mg의 4-메톡시피콜리노니트릴의 교반 용액에 약 0.6 g의 LiAlH4를 첨가하였다. 반응을 매우 발열성이 되었다. 혼합물을 실온까지 가온하고 40분 후에, 0.4mL의 H20, 0.4mL의 15% NaOH (수성), 및 1.2mL의 염수를 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였고, 그 후 셀라이트를 통하여 여과하였고 농축하여 377mg의 (4-메톡시피리딘-2-일)메탄아민을 얻었으며 추가적인 정제없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
실시예 2.31: 메틸 5-(디메틸아미노) 니코티네이트
19mL의 CH3CN에서 283mg (1.86 mmol)의 메틸 5-아미노니코티네이트 및 H2O에서 19mL의 37% 포름알데히드의 교반 용액에 353mg (5.62 mmol)의 NaCNBH3, 50 방울의 아세트산을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18.5시간 동안 교반하였고 40mL의 EtOAc 및 40mL의 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 층을 분리하였고, 유기층을 25mL의 포화 NaHCO3 및 25mL의 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(0.5% MeOH/CHCl3)에 의한 정제는 황색 오일로서 37% 수율의 124mg의 메틸 5-(디메틸아미노)니코티네이트를 야기하였다.
실시예 2.32: 메틸 3-(2,2-디메틸-1-((4- 메틸티아졸 -2-일) 메틸 ) 히드라진카르보닐 ) 벤조에이트
실온에서 CH2Cl2에서 산 3-(메톡시카르보닐)벤조산 (253mg, 1.40 mmol)에 EDCI(312mg, 1.64mmol) 및 HOBT(189mg, 1.40 mmol)를 첨가하였고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, N,N-디메틸 히드라진을 첨가한 후에 DIPEA (404mg, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하였고, 물, 염수로 세척하였고 건조시켰다. 정제하지 않은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 60%의 메틸 3-(2,2-디메틸히드라진카르보닐)벤조에이트를 얻었다.
O℃에서 THF (3mL)에서 수산화나트륨(16mg, 0.68 mmol)에 메틸 3-(2,2- 디메틸히드라진카르보닐)벤조에이트(lOOmg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에 4-메틸-2-브로모 메틸 티아졸 (103mg, 0.54 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 3-4℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 퀀칭하였고 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고 건조시켰다. 정제하지 않은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70%의 메틸 3-(2,2-디메틸-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)히드라진카르보닐)벤조에이트를 얻었다.
실시예 2.33: tert -부틸 3-( 플루오로메틸 ) 벤질카르바메이트
-78℃에서 CH2Cl2 (30mL)에서 DAST (600mg, 3.72 mmol)에 알코올 tert-부틸 3-(히드록시메틸)벤질카르바메이트 (630mg, 2.65 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 메탄올로 후에 탄화수소나트륨으로 퀀칭하였다. 용매 제거 후에, 정제하지 않은 잔여물을 컬럼크로마토그래피하여 60%의 tert-부틸 3-(플루오로메틸)벤질카르바메이트를 얻었다.
실시예 2.34: (3- 이소프로필페닐 ) 메탄아민
O℃에서 THF에서 메틸 트리페닐포스포늄브로마이드(4.3 gm, 12 mmol)에, n-BuLi(1.6M, 7.5mL, 12 mmol)를 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 그 후 THF에서 3-아세틸벤조니트릴을 서서히 첨가하였고 반응 혼합물을 O℃에서 추가로 3시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드로 퀀칭하였고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고, 건조시켰다. 정제하지 않은 잔여물을 컬럼크로마토그래피 후에 86% 수율로 3-(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴을 얻었다.
에틸 아세테이트 (30mL)에서 3-(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴 (1.2 gm, 8.3 mmol) 10% Pd/C (120mg)를 첨가하였고 16시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과하였고 용매를 증발시켜 3-이소프로필벤조니트릴을 정량으로 획득하였다.
O℃에서 THF에서 3-이소프로필벤조니트릴, LAH (1.74 gm, 45.7 mmol)을 서서히 첨가하였고 반응 혼합물을 실온으로 하여 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 에테르로 희석하였고 포화된 황산나트륨 용액으로 퀀칭하였다. 잔여물을 여과하였고 용매를 증발시켜 아민(3-이소프로필페닐)메탄아민을 정량으로 획득하였다.
실시예 2.35: 3-(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 )프로판-1-아민
O℃에서 THF에서 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트(3gm, 16.6 mmol), LAH (3gm, 66.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. O℃에서 추가로 30분 교반한 후에, 반응 혼합물을 상기 기술한 바와 같이 얻어 알코올(3-메톡시-4-메틸페닐) 메탄올을 정량 으로 획득하였다.
O℃에서 CH2Cl2(35mL)에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(3gm, 7.07 mmol)을 (3-메톡시-4-메틸페닐)메탄올 (lgm, 6.57 mmol)에 첨가하였다. O℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 일부의 CH2Cl2를 제거하였고, 반응 혼합물을 에테르로 희석하였고, 탄산수소나트륨, 황산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 3-메톡시-4-메틸벤즈알데히드를 정량으로 얻었다.
3-메톡시-4-메틸벤즈알데히드와 시아노메틸 트리페닐포스포란의 Wittig 반응으로 77% 수율로 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)아클릴로니트릴을 얻었고 상기 기술된 과정을 사용하여 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로판-1-아민으로 추가적으로 변환하였다.
실시예 2.36: tert -부틸 4-(3- 에틸벤질아미노 )-3-히드록시-1- 페닐부탄 -2-일 카르바메이트:
트리에틸아민 (3mL)에서 tert-부틸 3-브로모벤질카르바메이트 (220mg, 1 mmol)에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (147mg, 1.5 mmol)을 후에 요오드화 제1구리(8mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후에, 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (35mg, 0.05 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였고 9O℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과하였고, 에틸아세테이트로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고 정제하지 않은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 67% 수율로 tert-부틸 3-((트리메틸실릴)에티닐)벤질카르바메 이트를 얻었다.
tert-부틸 3-((트리메틸실릴)에티닐)벤질카르바메이트로부터 Boc-기를 제거하였고 결과 아민을 사용하여 에폭시드, tert-부틸 (S)-1-((S)-옥시란-2-일)-2-펜에틸카르바메이트를 열고 60% 수율로 tert-부틸 3-히드록시-1-페닐-4-(3-((트리메틸실릴)에티닐)벤질아미노)부탄-2-일카르바메이트를 얻었다.
THF (2mL) 및 MeOH (2mL)의 혼합물에서 tert-부틸 3-히드록시-1-페닐-4-(3 -((트리메틸실릴)에티닐)벤질아미노)부탄-2-일카르바메이트에 1M K2CO3(0.25mL)를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 제거하였고, 정제하지 않은 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하였고, 건조시켰다. 컬럼 정제로 85% 수율로 4-(3-에티닐벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일카르바메이트를 얻었다.
실시예 2.37: 디에틸 5-( 메틸설포닐메틸 ) 이소프탈레이트
THF (30mL)에서 디에틸 5-(히드록시메틸)이소프탈레이트 (2.52 gm, 10 mmol)에, 트리페닐 포스핀 (5.25 gm, 20 mmol)을 후에 티올아세트산 (1.52 gm, 20 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(4.04 gm, 20 mmol)를 O℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 실온으로 만들어서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 제거하였고, 정제하지 않은 생성물을 최소량의 CH2Cl2으로 재용해시켰다. 교반하면서, 헥산을 첨가하였고 결과 고체를 버렸다. 여과물을 증발건조시키고 잔여물을 컬럼 정제하여 디에틸 5-(아세틸티오메틸)이소프탈레이트를 95% 수율로 얻었다.
THF (10mL) 및 MeOH (10mL)에서 디에틸 5-(아세틸티오메틸)이소프탈레이트 (1.02 gm, 3.30 mmol)에 메톡시드 나트륨(207mg, 3.63 mmol)을 첨가하였고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 요오드화 메틸(0.69mL, 10.9 mmol)을 두 부분에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, THF 및 MeOH를 진공상태에서 제거하였고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고 건조시켰다. 정제하지 않은 잔여물의 컬럼 정제로 디에틸 5-(메틸티오메틸)이소프탈레이트를 55%수율로 얻었다.
O℃에서 CH2Cl2 (10mL)에서 m-CPBA (990mg, 4.43 mmol)를 S-메틸 화합물(500mg, 1.77 mmol)에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 만들었고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였고 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 정제하지 않은 잔여물을 정제하여 디에틸 5-(메틸설폰닐메틸)이소프탈레이트를 73% 수율로 얻었다.
실시예 3: 메맙신 2 촉매적 활성의 억제
화합물의 효능을 형광 기질에 대한 메맙신 2 촉매적 활성의 억제를 측정함으로써 결정하였다. 역학적 억제 실험을 Ermolieff, et al.(Biochemistry 39: 12450-12456 (2000), 본원에 그것 전체가 포함된 기술임)에서 기술하는 바와 같은 과정을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 메맙신 2 효소와 화합물을 20분 동안 선-배양함으로써 분석을 pH 4, 37℃에서 수행하였다. 활성 측정을 플루오로제닉 기질 FS-2 (Bacheni Americas, Torrance, CA)의 첨가로써 개시하였다. 형광신호 증가 초과시 간을 펩티드 기질의 가수분해 속도로서 측정하였다. 가수분해의 억제를 억제하지 않는 대조군에 대하여 발현시켰고 완전히 결합하는 억제제에 대한 모델에 적합하였다(J. Bieth, "Proteinase Inhibitors," Bayer Symposium V, 463-469, 1974에서). 결과를 하기의 표 1에 나타낸다.
Figure 112007080150511-PCT00012
Figure 112007080150511-PCT00013
Figure 112007080150511-PCT00014
Figure 112007080150511-PCT00015
Figure 112007080150511-PCT00016
Figure 112007080150511-PCT00017
Figure 112007080150511-PCT00018
Figure 112007080150511-PCT00019
Figure 112007080150511-PCT00020
Figure 112007080150511-PCT00021
Figure 112007080150511-PCT00022
Figure 112007080150511-PCT00023
Figure 112007080150511-PCT00024
Figure 112007080150511-PCT00025
Figure 112007080150511-PCT00026
Figure 112007080150511-PCT00027
표 1에서, Ki 데이터에 대해, "+"는 >501nM 보다 큰 Ki를 나타내고, "++"는 500nm 내지 301nm의 Ki를 나타내고, "+++"는 300nm보다 적은 Ki를 나타낸다. IC50 데이터에 대하여, "+"는 5μM 보다 큰 IC50을 나타내고, "++"는 1 내지 5 μM의 IC50을 나타내고, "+++"는 1 μM보다 적은 IC50을 나타낸다. 상기 표 1에서, 한 번 이상 나타나는 화합물 명칭은 또 다른 입체화학적 변환을 포함한다.
실시예 4: 특성화 데이타
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((4-메틸티아졸-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.56 (d, 3H), 2.36 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.78-3.00 (m,4H), 3.30 (s, 3H), 3.68-3.78 (m,1H), 4.01 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.20-5.35 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10-7.40 (m, 10H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): 1.68 (d, 3H), 2.41 (d, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.70-3.02 (m,4H), 3.31 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.83(m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.50-5.60 (m, 1H), 6.72-6.90 (m, 3H), 7.10-7.30 (m, 7H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-4-(벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): 1.56 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.68-3.02(m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.70-3.85 (m,3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 15H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H).
N1-벤질-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 2.84 (s, 3H), 2.70-3.02 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.83 ( m,3H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.74-6.88 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 12H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.90- 7.94 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-니트로-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.59 (d, 3H), 2.70-3.02 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.85 ( m,3H), 4.28-4.39 (m, 1H), 5.20-5.35 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 12H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(피라진-2-일메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.58 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.70-3.02 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.85-4.01 (m,2H), 4.34-4.48 (m, 1H), 5.25-5.40 (m, 1H), 7.12-7.40 (m, 10H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.03-8.07(m, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H). 융점: 75-80℃
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.58 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.72 (3H, s), 2.74-2.83 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.69-3.83 (6H, m), 4.29-4.33 (1H, m), 5.26 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.85-6.86 (2H, m), 7.13-7.37 (12H, m), 7.76 (1H, s), 7.89 (2H, s), 8.11 (1H, s); mp 77-80℃.
N1-((2S,3R)-4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.56 (d, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.68-2.94 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.90-4.01 ( m,2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 7.05-7.50 (m, 15H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-4-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.48 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.82 ( m,4H), 2.78 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.18-5.32 (m, 1H), 7.05-7.32 (m, 10H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((S)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.45 (d, 3H), 1.55 (d, 3H, J= 6.9Hz) 2.37 (d, 3H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.95 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 1H), 6.79 (d, 1H) 7.10-7.32 (m, 10H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H). 융점: 80-87℃
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((R)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): 1.43 (d, 3H), 1.54 (d, 3H) 2.33 (d, 3H), 2.62-2.84 ( m,2H), 2.84 (s, 3H), 2.87 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.28-4.48 (m, 1H), 5.18-5.32 (m, 1H), 6.76 (d, 1H) 7.05-7.35 (m, 10H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H). 융점: 85-90℃
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((S)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (30OMHz, CDC13+CD3OD): 1.61 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.68-2.88 ( m,4H), 2.77 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.62-3.82 (m,3H), 3.70 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 1H), 5.40-5.51 (m, 1H), 6.70-6.87 (m, 4H), 7.05-7.50 (m, 5H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H). 융점: 57-61℃
5-(N-에틸메틸설폰아미도)-N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.06 (t, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.68-3.02 (m,4H), 2.87 (s, 3H), 3.62-3.84 ( m,3H), 3.75 (s, 3H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 4H), 7.07-7.42 (m, 10H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H). 융점: 110-116℃
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.60(d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.77-3.07 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 5.24-5.76 (m, 1H), 6.72-6.75 (m, 3H), 7.12-7.37 (m, 11H), 7.80-7.91 (m, 3H), 8.15 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메틸벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸- N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 0.80-0.88 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.69-3.86 (m, 6H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.96-5.12 (m, 2H), 6.79-6.99 (m, 4H), 7.15-7.26 (m, 8H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.82 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메틸벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.64 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.79-3.33 (m, 7H), 3.29 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 3H), 4.24-4.41 (m, 1H), 5.29-5.42 (m, 1H), 6.93-7.43 (m, 14H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-4-(3-플루오로벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.40 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 5H), 3.71-3.78 (m, 3H), 4.26-4.42 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 6.88-7.66 (m, 14H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((S)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 2H), 2.92-3.13 (m, 5H), 3.64-3.88 (m, 3H), 4.22-4.39 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.82-7.59 (m, 14H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.73-7.82 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.46-7.59 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 6H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.00-6.14 (m, 1H), 4.77 (m, 1.5H), 4.33-4.47 (m, 1.5H), 3.71-3.89 (m, 6H), 3.00-3.08 (m, 5H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); m.p. 46-56℃.
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.50-8.51 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65- 7.71 (m, 1H), 7.15-7.31 (m, 14H), 5.28-5.38 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.64-3.84 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.81-2.95 (m, 5H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.53 (d, 3H); m.p. 53-67℃.
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(피리딘-4-일메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49-8.51 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.09-7.41 (m, 13H), 6.87-6.97 (m, 1H), 5.27-5.36 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.31 (d, 3H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.62 (d, 3H); m.p. 73-84℃.
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.82-4.01 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.62 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((5- 히드록시피리딘-3-일)메틸)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.81-7.98 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.06-7.27 (m, 9H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.88- 3.91 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.77-2.98 (m, 7H), 2.27 (s, 1H); m.p. 100- 113.5℃.
4- 또는 6-플루오로-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25-8.29 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 6.89-7.37 (m, 17H), 6.66-6.82 (m, 1H), 5.28-5.37 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 3.76-3.92 (m, 5H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.60 (d, 3H).
6- 또는 4-플루오로-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄- 2-일)-N1-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.14-8.16 (m, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 7.00-7.32 (m, 13H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.64-6.74 (m, 2H), 5.18-5.29 (m, 2H), 4.26-4.42 (m, 1H), 3.56-3.88 (m, 6H), 2.89-3.08 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 2H), 2.23(s, 1H), 1.53-1.55 (d, 3H); m.p. 55-67℃.
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메틸피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33-8.36 (m 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.15-7.44 (m, 11H), 6.89-6.95 (m, 1H), 5.30-5.44 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.57-3.83 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.61-2.62 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.65 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-4- 또는 6-메틸-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.61-7.63 (m, 1H), 7.14-7.42 (m, 15H), 6.88-6.95 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.16-6.29 (m, 1H), 5.28-5.36 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 3.72-3.93 (m, 5H), 3.02-3.04 (m, 2H), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.60 (d, 3H); m.p. 64-77℃.
N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-6- 또는 4-메틸-N1-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.66-7.91 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08-7.40 (m, 13H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.25-5.37 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 3.65-3.90 (m, 5H), 2.95-3.16 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.60 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.16- 7.44 (m, 14H), 6.77-6.86 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 2H), 3.55-3.73 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98-3.03 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.66 (d, 3H).
4- 또는 6-플루오로-N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.05-7.28 (m, 10H), 6.85-7.05 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 4.89-5.02 (m, 2H), 4.36-4.52 (m, 1H), 3.69-3.87 (m, 5H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 5H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 1H).
6- 또는 4-플루오로-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-메틸-N1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드:
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.61-7.81 (m, 2H), 7.03-7.45 (m, 10H), 6.87-6.98 (m, 2H), 6.77-6.87 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 3.77-3.98 (m, 5H), 3.62-3.70 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 5H), 2.76-2.93 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.68 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.28 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.11-7.29 (m, 10H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.51-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(2-메틸-2-페닐히드라지닐)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 7.88-7.90(m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.16-7.37 (m, 12H), 6.76-6.86 (m, 3H), 5.22-5.28 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(2-히드록시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.12-7.38 (m, 11H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H), 5.24-5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(3-아세트아미도벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.11-7.26 (m, 10H), 5.25-5.30 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 7.67-7.70 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 6H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-(메톡시메틸)벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5- (N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.06 (s, 1H), 7.91- 7.93 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.15-7.38 (m, 14H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.31- 4.36 (m, 1H), 3.68-3.88 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.59 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-(메틸아미노)벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.07-7.25 (m, 9H), 6.57-6.60 (m, 2H), 6.47-6.49 (m, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(4-히드록시-3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.09-8.10 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.09-7.29 (m, 8H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.44 (s, 3H), 2.80 (d, 2H), 2.98 (d, 3H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.86 (m, 3H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.63 (bs, 0.6H), 4.95 (bs, 1.4H), 6.76-6.92 (m, 4H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.33- 7.40 (m, 1H), 7.50-7.84 (m, 3H).
N1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.53 (d, 3H), 2.77 (2s, 3H 전체), 2.80-2.91 (m, 3H), 3.24 (2s, 3H 전체), 3.74 (2s, 3H 전체), 3.64-3.86 (m, 3H), 4.27-4.40 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 6.73-6.81 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.12-8.36 (m, 9H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.87-7.96 (m, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-4-(3-플루오로벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.57 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 2,72-2.80 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.72-3.89 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H), 5.22-5.33 (m, 1H), 6.88-7.08 (m, 4H), 7.12-7.38 (m, 11H), 7.64 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((S)-1-페닐에틸아미노)부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 103-108℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.939 (s, 1H), 7.791 (s, 1H), 7.631 (s, 1H), 6.985-7.296 (m, 15H), 5.142 (m, 1H), 4.055 (m, 1H), 3.788 (m, 1H), 3.674 (m, 1H), 3.176 (s, 3H), 2.969 (m, 1H), 2.785 (s, 3H), 2.785 (m, 1H), 2.567 (m, 2H), 1.488 (d, 3H), 1.371 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((S)-1-페닐에틸아미노)부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: m.p. 46-51℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.485 (m, 2H), 7.374 (m, 1H), 7.292 (m, 1H), 6.935-7.123 (m, 10H), 6.803 (s, 3H), 4.782 (s, 1.3H), 4.496 (s, 0.7 H), 4.180 (m, 1H), 3.611 (m, 1H), 3.530 (m, 1H), 2.893-2.945 (m, 1H), 2.834 (s 3H), 2.653 (m, 1H), 2.470 (m, 2H), 2.273 (s, 3H), 1.249 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((R)-1-페닐에틸아미노)부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.729 (m, 2H), 7.516 (m, 1H), 7.402 (m 1 H), 7.327-7.110 (m, 10 H), 6.861 (s, 1H), 4.938 (br, 1.2 H), 4.634 (br, 0.8 H), 4.360 (m, 1H), 3.752-3.635(m, 2H), 2.980 (s 3H), 2.894-2.557(m, 4H), 2.424 (s, 3H), 1.400 (d, J=6.6 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((S)-1-페닐프로필아미노)부탄-2-일)-N3- 메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: m.p. 50-55℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.304-7.561 (m, 4H), 6.998-7.208 (m, 10 H), 6.838 (s, 1H), 4.836 (m, 2H), 4.154 (m, 1H), 3.551 (m, 1H), 3.367 (m, 1H), 2.876-2.998 (m, 1H), 2.876 (s, 3H), 2.730 (m, 1H), 2.493 (m, 1H), 2.328 (s 3H), 1.660-1.775 (m, 1H), 1.536-1.633 (m, 1H), 0.675 (t, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((S)-1-페닐프로필아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 74-77℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.916 (m, 1H), 7.826 (m, 1H), 7.660 (m, 1H), 7.050-7.334 (m, 15H), 5.201(m, 1H), 4.214 (m, 1H), 3.598 (m, 1H), 3.411 (m, 1H), 3.229 (s, 3H), 3.938 (m, 1H), 2.805-2.728 (m, 1H), 2.805 (s 3H), 2.527 (m, 1H), 1.699-1.835 (m, 1H), 1.575-1.672 (m, 1H), 1.523 (d, 3H), 0.710 (t, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐프로필)이소프탈아미드: m.p. 92-94℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.969 (m, 1H), 7.814 (m, 1H), 7.693 (m, 1H), 7.026-7.307 (m, 11 H), 6.697-6.815 (m, 3H), 4.913 (m, 1H), 4.212 (m, 1H), 3.625-3.787 (m, 3H), 3.680 (s, 3H), 3.217 (s, 3H), 2.993 (m, 1H), 2.650-2.816 (m, 3H), 2.791 (s, 3H), 1.807-1.912 (m, 2H), 0.891 (t, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 102-109℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.979 (m, 1H), 7.850 (m, 1H), 7.718 (m, 1H), 7.038-7.348 (m, 12H), 6.889-6.947 (m, 2H), 5.245 (m, 1H), 4.177-4.245 (m, 1H), 3.646-3.748 (m, 2H), 3.259 (s, 3H), 2.830 (s, 3H), 2.700-3.013 (m, 2H), 2.431-2.648 (m, 2H), 1.546 (d, 3H), 1.357 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 95-97℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 7.956 (m, 1H), 7.850 (m, 1H), 7.696 (m, 1H), 7.066-7.362 (m, 12 H), 6.900-6.957 (m, 2H), 5.233 (m, 1H), 4.194-4.261 (m, 1H), 3.625-3.768 (m, 2H), 3.261 (s, 3H), 2.950-3.013 (m, 1H), 2.771-2.849 (m, 1H), 2.830 (s, 3H), 2.497-2.634 (m, 2H), 1.553 (d, 3H), 1.352 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((R)-1-페닐에틸아미노)부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 95-99℃. 1HNMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 8.013 (m, 1H), 7.873 (m, 1H), 7.754 (m, 1H), 7.078-7.363 (m, 15H), 5.245 (m, 1H), 4.250 (m, 1H), 3.651-3.737 (m, 2H), 3.269 (s, 3H), 2.712-2.883 (m, 2H), 2.488-2.683 (m, 2H), 2.834 (s, 3H), 1.560 (d, 3H), 1.378 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((S)-1-(피리딘-3-일)에틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 67-85℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 8.323-8.493 (m, 2H), 8.031 (m, 1H), 7.945 (s, 1H), 7.845-7.881 (m, 1H), 7.606-7.700 (m, 1H), 7.064-7.363 (m, 10 H), 5.241 (m, 1H), 4.232 (m, 1H), 3.790 (m, 1H), 3.636 (m, 1H), 3.263 (s, 3H), 2.946-3.028 (m, 1H), 2.769-2.867(m, 1H), 2.834 (s, 3H), 2.587-2.650 (m, 1H), 2.467-2.520 (m, 1H), 1.555 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.379 (d, J=5.3 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 8.518 (s, 1H), 8.355-8.334 (m, 2H), 8.065 (s, 1H), 7.890 (m, 1H), 7.678-7.613 (m, 2H), 7.378-7.104 (m, 10 H), 5.305-5.240 (m, 1H), 4.279-4.209 (m, 1H), 3.773-3.706 (m, 1H), 3.648-3.596 (m, 1H), 3.281 (s, 3H), 3.027-2.745 (m, 2H), 2.843 (s, 3H), 2.613-2.560 (m, 1H), 2.472-2.413 (m, 1H), 1.587 (d, 3H), 1.427 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-(1-(피리딘-3-일)에틸)이소프탈아미드: m.p. 84-89℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3 플러스 소량의 CD3OD), δ: 8.654 (s, 1H), 8.400-8.249 (m, 3H), 7.969 (d, 1H), 7.838-7.735 (m, 2H), 7.397 (m, 1H), 7.294-7.087 (m, 6 H), 6.903-6.801 (m, 3H), 5.297 (m, 1H), 4.264 (m, 1H), 3.971-3.857 (m, 3H), 3.725 (s, 3H), 3.132-2.836 (m, 4H), 1.654-1.598 (m, 3H).
1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)- N3-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.031 (m, 1H), 7.933 (m, 1H), 7.786 (m, 1H), 7.287-7.117 (m, 6 H), 6.984-6.706 (m, 7 H), 5.257 (m, 1H), 4.361 (m, 1H), 3.767 (m, 6 H), 3.608-3.725 (m, 2H), 3.299 (s, 3H), 3.2.924 (m, 1H), 2.842 (m, 1H), 2.805 (m, 3H), 2.717-2.567 (m, 2H), 1.613- 1.574 (m, 3H), 1.442-1.406 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.025-7.919 (m, 2H), 7.809-7.765 (m, 1H), 7.391-7.117 (m, 11H), 6.942-6.754 (m, 3H), 5.359-5.249 (m, 1H), 4.419-4.301 (m, 1H), 3.744-3.576 (m, 2H), 3.762 (d, 3H), 3.298 (s, 3H), 2.804 (s, 3H), 2.936-2.565 (m, 4H), 1.613 (d, 1.5H), 1.604 (d, 1.5H), 1.427-1.393 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 76-82℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.026-7.922 (m, 2H), 7.812-7.770 (m, 1H), 7.401-7.120 (m, 11H), 6.933-6.756 (m, 3H), 5.363-5.252 (m, 1H), 4.420-4.302 (m, 1H), 3.761-3.581 (m, 2H), 3.764 (d, 3H), 3.303 (s, 3H), 2.806 (s, 3H), 2.938-2.564 (m, 4H), 1.629-1.598 (m, 3H), 1.434-1.401 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.007 (m, 1H), 7.913 (m, 1H), 7.780 (m, 1H), 7.275-7.126 (m, 6 H), 6.972-6.742 (m, 7 H), 5.297-5.195 (m, 1H), 4.405-4.320 (m, 1H), 3.951-3.672 (m, 3H), 3.772 (s, 3H), 3.753 (s, 3H), 3.277 (s, 3H), 2.920-2.882 (m, 2H), 2.791 (s, 5H), 1.580-1.558 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(3,5-디플루오로벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.007 (s, 1H), 7.945 (m, 1H), 7.800 (m, 1H), 7.408-7.141 (m, 9 H), 6.909-6.837 (m, 2H), 6.748-6.638 (m, 2H), 5.350-5.256 (m, 1H), 4.415-4.321 (m, 1H), 3.832 (q, J=14.1; 37.2 Hz, 2H), 3.704-3.653 (m, 1H), 3.326 (s, 3H), 2.990 (d, 2H), 2.818 (s, 3H), 2.764-2.728 (m, 2H), 1.621 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((R 또는 S)-1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.021-7.924 (m, 2H), 7.806-7.773 (m, 1H), 7.400-7.145 (m, 10H), 7.101-6.861 (m, 3H), 6.790 (m, 1H), 5.355-5.248 (m, 1H), 4.407-4.302 (m, 1H), 3.797-3.682 (m, 1H), 3.630-3.554 (m, 1H), 3.310 (d, 3H), 2.960-2.857 (m, 2H), 2.813 (s, 3H), 2.707-2.581 (m, 2H), 1.627-1.597 (m, 3H), 1.420-1.386 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((S 또는 R)-1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: m.p. 84-88℃. 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.027-7.926 (m, 2H), 7.814-7.781 (m, 1H), 7.407-7.169 (m, 10H), 7.109-6.866 (m, 3H), 6.771 (m, 1H), 5.360-5.260 (m, 1H), 4.407-4.302 (m, 1H), 3.822-3.697 (m, 1H), 3.640-3.554 (m, 1H), 3.321 (d, 3H), 2.965-2.893 (m, 2H), 2.818 (s, 3H), 2.675-2.561 (m, 2H), 1.636-1.607 (m, 3H), 1.432-1.405 (m, 3H).
N1-((R 또는 S)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.116 (m, 1H), 7.941 (m, 1H), 7.806 (m, 1H), 7.334-7.038 (m, 10H), 6.979-6.869 (m, 2H), 6.824-6.768 (m, 1H), 5.313-5.213 (m, 1H), 4.390 (m, 1H), 3.893-3.742 (m, 3H), 3.764 (s, 3H), 3.300 (s, 3H), 2.939 (m, 2H), 2.803 (m, 5H), 1.625-1.571 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-이소프로필-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.69-7.18 (m, 15H), 6.91-6.79 (m, 5H), 4.90 (브로드 s, 1.3H), 4.64 (브로드 s, 0.7H) 4.41 (m, 1H), 3.96-3.69 (m, 7H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29-1.16 (m, 7H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-이소부틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77-7.22 (m, 11H), 7.15-6.81 (m, 5H), 5.00 (브로드 s, 1.2H), 4.66 (브로드 s, 0.7H), 4.40 (m, 1H), 3.88-2.83 (m, 14H), 2.46 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 2H), 0.99-0.70 (m, 7H).
N1-에틸-N3-((2S, 3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.71-7.18 (m, 12H), 7.08-6.79 (m, 5H), 4.96 (브로드 s, 1.2H), 4.63 (브로드 s, 0.7H), 4.40 (m, 1H), 3.86-3.30 (m, 8H), 3.02-2.82 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.11 (m, 4H).
N1-벤질-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84-7.15 (m, 17H), 6.91-6.79 (m, 4H), 4.93-4.55 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 6H), 3.00-2.80 (m, 5H), 2.43 (s, 3H).
N1-시클로펜틸-N3-((2S, 3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.71-7.19 (m, 12H), 7.06-6.81 (m, 5H), 4.88 (브로드 s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.03-3.68 (m, 7H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 4H), 1.68-1.38 (m, 8H).
N1-((2S,3R)-4-(2-플루오로-3-메톡시벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01-7.29 (m, 10H), 6.92 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.49 (m, 3H).
N1-((2S, 3R)-4-(3-((디메틸아미노)메틸)벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 2H), 7.03-7.20 (m, 12H), 5.26 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.34-3.51 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.57 (m, 3H)
N1-((2S, 3R)-4-(2-플루오로-6-메톡시벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 7.99 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.14-7.37 (m, 1OH), 6.93 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.71-2.87 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.57 (m, 3H)
N1-((2S, 3R)-3-히드록시-4-(2-모르포리노에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.68 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 8H), 5.35 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.72 (m, 3H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 8H), 5.31 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.69-2.71 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 4H), 1.64 (m, 3H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.12 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 1OH), 5.31 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.39-1.42 (m, 2H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 7.72 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.17-7.29 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.99-3.12 (m, 6H), 2.76-2.82 (m, 4H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 피롤-2-일)메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.29 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 8H), 6.77 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.79-3.02 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.69 (m, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 7.96-7.98 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.21-7.45 (m, 11H), 6.90 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
N1-((2S,3R)-4-((1H-이미다졸-4-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.18 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.18-7.47 (m, 11H), 7.03 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 2.83-3.18 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.62 (m, 3H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 이미다졸-2-일)메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.19 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.17-7.34 (m, 10H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.74-3.94 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 0.89-0.95 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 8.22 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.16-7.44 (m, 10H), 5.99 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.76-2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메틸푸란-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.093 (s, 1H), 7.946 (s, 1H), 7.850 (s, 1H), 7.054-7.379 (m, 10 H), 6.094 (m, 1H), 5.875 (m, 1H), 5.343-5.248 (m, 1H), 4.428-4.334 (m, 1H), 3.777-3.667 (m, 3H), 3.286 (s, 3H), 2.951-2.750 (m, 4H), 2.789 (s, 3H), 2.167 (s, 3H), 1.583 (d, J=7.2 Hz, 3H).
tert-부틸(2R,3S)-2-히드록시-3-(3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-((R)-1-페닐에틸카르바모일)벤즈아미도)-4-페닐부틸(3-메톡시벤질)카르바메이트: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.951 (m, 1H), 7.885 (s, 1H), 7.771 (s, 1H), 7.405-7.133 (m, 11 H), 6.768 (m, 3H), 5.310 (m, 1H), 4.457-4.298 (m, 3H), 3.910 (m, 1H), 3.753 (s, 3H), 3.431-3.327 (m, 2H), 3.328 (s, 3H), 2.972 (m, 2H), 2.829 (s, 3H), 1.617 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.490 (s, 9 H).
N1-((2S,3R)-4-((S)-1-시클로헥실에틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.622 (m, 1H), 7.956 (m, 2H), 7.514-7.126 (m, 10 H), 5.307-5.215 (m, 1H), 4.230 (m, 1H), 3.849 (m, 1H), 3.274 (s, 3H), 3.079-2.812 (m, 4H), 2.698 (m, 1H), 1.713 (d, J=6.93 Hz, 3H), 1.668-1.428 (m, 3H), 1.690 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.253-0.862(m, 8H).
벤질 4-(((2R,3S)-2-히드록시-3-(3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-((R)-1-페닐에틸카르바모일)벤즈아미도)-4-페닐부틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.105 (s, 1H), 7.901 (m, 1H), 7.792 (m, 1H), 7.405-7.139 (m, 15H), 5.326-5.231 (m, 1H), 5.108 (s, 2H), 4.377-4.278 (m, 1H), 4.202-4.078 (m, 2H), 3.748 (m, 1H), 3.256 (s, 3H), 3.024-3.608 (m, 6 H), 2.777 (s, 3H), 2.584 (m, 2H), 1.711 (m, 3H), 1.612 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.125 (m,2 H).
N1-((R)-1-시클로헥실에틸)-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.023 (s, 1H), 7.905 (s, 1H), 7.780 (m, 1H), 7.274-7.134 (m, 5H), 6.893-6.772 (m, 4H), 4.377-4.312 (m, 1H), 4.050-3.977 (m, 1H), 3.867-3.712 (m, 3H), 3.768 (s, 3H), 3.315 (s, 3H), 3.014-2.733 (m, 4H), 2.846 (s, 3H), 1.802-1.605 (m, 6H), 1.468-1.369 (m, 1H), 1.238-0.974 (m, 4H), 1.188 (d, J=6.6 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(피페리딘-4-일메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 8.226 (s, 1H), 7.844 (s, 1H), 7.757 (s, 1H), 7.384-7.041 (m, 10 H), 5.184 (m, 1H), 4.268 (m, 1H), 4.126 (m, 1H), 3.174 (s, 3H), 2.778 (s, 3H), 3.373-2.775 (m, 10 H), 2.118-1.861 (m, 3H), 1.578 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.567-1.421 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(피페리딘-3-일메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.879-7.678 (m, 3H), 7.528-7.115 (m, 10 H), 5.261-5.142 (m, 1H), 4.479 (m, 1H), 3.892 (m, 1H), 3.324 (s, 3H), 3.328-2.568 (m, 10 H), 2.875 (s, 3H), 1.992-1.133 (m, 3H), 1.560 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.536-1.362 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.939-7.715 (m, 3H), 7.528-7.115 (m, 10 H), 5.300-5.203 (m, 1H), 3.834 (m, 1H), 3.309 (s, 3H), 3.052-2.590 (m, 6 H), 2.484-2.267 (m, 4H), 2.355 (s, 3H), 2.011-1.762 (m, 3H), 1.572 (br,s, 3H), 1.536-1.362 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.961 (s, 1H), 7.881 (m, 1H), 7.685 (m, 1H), 7.401-7.089 (m, 10 H), 5.276 (m, 1H), 4.398 (m, 1H), 3.862 (m, 1H), 3.315 (s, 3H), 3.280-2.646(m, 6 H), 2.840 (s, 3H), 2.278 (s, 3H), 2.356-2.117 (m, 3H), 2.019-1.674 (m, 4H), 1.583 (d, J=6.9 Hz, 3 H ).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(((R)-1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.945 (s, 1H), 7.869 (s, 1H), 7.686 (s, 1H), 7.390-7.098 (m, 10 H), 5.269 (m, 1H), 4.403 (m, 1H), 3.672 (m, 1H), 3.308 (s, 3H), 3.056-2.659(m, 6 H), 2.836 (s, 3H), 2.447 (m, 4H), 2.011-1.707 (m, 4H), 1.576 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.953 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.921 (d, J=6.3 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((3-메톡시시클로헥실)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.273-7.879 (m, 3H), 7.395-7.061 (m, 10 H), 5.263 (m, 1H), 4.249 (m, 1H), 4.029 (m, 1H), 3.496 (m, 1H), 3.287-3.178 (m, 6 H), 3.139-2.677 (m, 6 H), 2.771 (s, 3 5H), 2.077-1.466 (m, 12 H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드 디히드로클로라이드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 8.272-7.836 (br, 3H), 7.426-7.032 (m, 10 H), 5.172 (br, 1H), 4.212 (br, 1H), 3.882 (br, 1H), 3.243 (br, 9 H), 2.768 (br, 7 H), : 1.955 (br, 5H), 1.569 (br, 3H), 1.207 (br, 2H), 0.959 (br, 6 H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메틸아미노)-1- 페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드 디히드로클로라이드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.108 (m, 1H), 7.894 (m, 1H), 7.778 (m, 1H), 7.395-7.088 (m, 12 H), 6.933-6.841 (m, 2H), 5.244 (m, 1H), 4.279 (m, 1H), 3.814 (m, 1H), 3.788 (s, 3H), 3.642 (s, 2H), 3.261 (s, 3H), 3.136-2.513 (m, 10 H), 2.818 (s, 3H), 2.141 (m, 2H), 1.690 (m, 1H), 1.586 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.370 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메틸아미노)-1- 페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.012 (m, 1H), 7.872 (m, 1H), 7.742 (m, 1H), 7.369-7.081 (m, 11H), 6.850-6.750.(m, 3H), 5.245 (m, 1H), 4.302-4.234 (m, 1H), 3.764 (s, 3H), 3.730 (m, 1H), 3.436 (s, 2H), 3.256 (s, 3H), 3.104-2.814 (m, 6 H), 2.816 (s, 3H), 2.725 (m, 2H), 2.496 (m, 2H), 1.932 (m, 2H), 1.653 (m, 2H), 1.564 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.461 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((R)-1-(3-메톡시옥시페닐)에틸)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.039 (m, 1H), 7.887 (m, 1H), 7.763 (m, 1H), 7.260-7.092 (m, 7H), 6.966-6.742 (m, 6 H), 5.226 (m, 1H), 4.295 (m, 1H), 3.844-3.716 (m, 8 H), 3.272 (s, 3H), 3.030-2.714 (m, 4H), 2.823 (s, 3H), 1.562 (d, J=6.9 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.100 (m, 1H), 7.901 (m, 1H), 7.790 (m, 1H), 7.404-7.108 (m, 10 H), 6.800-6.696 (m, 3H), 5.896 (s, 2H), 5.273 (m, 1H), 4.316 (m, 1H), 3.806-3.684 (m, 3H), 3.280 (s, 3H), 3.024-2.714 (m, 4H), 2.815 (s, 3H), 1.597 (d, J=6.9 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.038 (m, 1H), 7.896 (m, 1H), 7.770 (m, 1H), 7.565-7.111 (m, 14H), 5.277 (m, 1H), 4.330 (m, 1H), 3.924-3.722 (m, 3H), 3.283 (s, 3H), 2.992-2.761 (m, 4H), 2.818 (s, 3H), 1.584 (d, J=6.9 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(3-(디플루오로메톡시)벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.020 (m, 1H), 7.888 (m, 1H), 7.764 (m, 1H), 7.384-6.975 (m, 14H), 6.746 (s, 0.3H), 6.500 (s, 0.4H), 6.253 (s, 0.3H), 5.263 (m, 1H), 4.312 (m, 1H), 3.861-3.731 (m, 3H), 3.285 (s, 3H), 3.021-2.801 (m, 2H), 2.833 (s, 3H), 2.761 (m, 2H), 1.578 (d, J=7.2 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.987 (m, 1H), 7.874 (m, 1H), 7.727 (m, 1H), 7.378-7.076 (m, 11 H), 6.850-6.721 (m, 3H), 5.255 (m, 1H), 4.268 (m, 1H), 3.744 (s, 3H), 3.739-3.635 (m, 2H), 3.272 (s, 3H), 3.002-2.778 (m, 2H), 2.832 (s, 3H), 2.608 (m, 2H), 1.570 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.377 (d, J=6.6 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.693-7.368 (m, 8 H), 7.264-7.131 (m, 5H), 6.884 (s, 1H), 4.943 (br, 1.5H), 4.638 (br, 0.5H), 4.339 (m, 1H), 3.907-3.711 (m, 3H), 3.097-2.881 (m, 5H), 2.784 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.430 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(3-(디플루오로메톡시)벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.693-7.116 (m, 13H), 6.876 (s, 1H), 6.753 (s, 0.28 H), 6.507 (s, 0.44H), 6.261 (s, 0.28 H), 4.931 (br, 1.3H), 4.627 (br, 0.7 H), 4.328 (m, 1H), 3.827-3.688 (m, 3H), 3.087-2.859 (m, 5H), 2.756 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.417 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(2-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.693-7.098 (m, 10H), 6.927-6.862 (m, 4H), 4.926 (br, 1.3H), 4.623 (br, 0.7 H), 4.262 (m, 1H), 4.105-3.934 (m, 3H), 3.827 (s, 3H), 3.177-2.787 (m, 5H), 2.414 (s, 3H).
N1-((2S, 3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 8.021 (m, 1H), 7.890 (m, 1H), 7.765 (m, 1H), 7.378-7.072 (m, 14H), 5.266 (m, 1H), 4.330 (m, 1H), 3.860-3.714 (m, 3H), 3.276 (s, 3H), 3.001-2.698 (m, 4H), 2.826 (s, 3H), 1.569 (d, J=6.6 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(4-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.673-7.353 (m, 4H), 7.266-7.112 (m, 8 H), 6.877-6.812 (m, 3H), 4.924 (br, 1.4H), 4.620 (br, 0.6 H), 4.292 (m, 1H), 3.827-3.702 (m, 3H), 3.751 (s, 3H), 3.073-2.735 (m, 7 H), 2.410 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 7.672-7.505 (m, 3H), 7.411-7.076 (m, 10 H), 6.878 (s, 1H), 4.930 (br, 1.3H), 4.627 (br, 0.7 H), 4.320 (m, 1H), 3.842-3.699 (m, 3H), 3.083-2.852 (m, 5H), 3.177-2.787 (m, 5H), 2.754 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.416 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-1-페닐-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.91-8.92 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.17-7.29 (m, 9H), 7.04-7.06 (m, 1H), 5.31- 5.38 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.13-4.17 (d, 1H), 3.90-3.95 (d, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.96-2.99 (d, 2H), 2.72-2.84 (m, 5H), 1.94 (s, 1H), 1.62-1.65 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.65-7.83 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 6H), 6.80-6.99 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 2.94-3.15 (m, 6H), 2.73-2.85 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.72-7.77 (m, 2H), 7.63-7.66 (d, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 6.89-6.92 (m, 4H), 6.79-6.82 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 5H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.01-3.18 (m, 4H), 2.97-2.99 (d, 2H), 2.76-2.89 (m, 6H), 2.45 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-4,6-디메틸-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34-7.36(d, 3H), 7.11-7.32 (m, 7H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.38-6.51 (m, 1H), 6.20-6.31 (m, 1H), 5.18-5.29 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 5H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.54-1.56 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((5-에틸피리딘-3-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.20-8.21 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01-8.04 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H), 6.77-6.90 (m, 1H), 5.33-5.42 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.01-4.06 (d, 1H), 3.65-3.69 (d, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00-3.02 (d, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 4H), 2.02 (s, 1H), 1.65-1.67 (d, 3H), 1.17-1.22(d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 1H), 7.15-7.34 (m, 12H), 6.90-7.00 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.84-3.02 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),1.57-1.59 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63-7.84 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.17-7.30 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.69-6.86 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 5H), 2.80-2.81 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.18-7.39 (m, 14H), 6.81-6.98 (m, 1H), 5.29-5.40 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.00-4.05 (d, 1H), 3.72-3.76 (d, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.63-1.65 (d, 3H).
4,6-디플루오로-N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70-8.73 (d, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H), 7.36-7.37 (d, 3H), 7.16-7.33 (m, 8H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.73-6.84 (m, 2H), 6.62-6.66 (d, 1H), 5.28-5.39 (m, 1H), 4.36-4.47 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.00(s, 1H), 1.57-1.59 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.86 (m, 1H), 7.63-7.66 (d, 1H), 7.49- 7.60 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 6H), 6.94-7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.28-4.44 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.61-3.74 (m, 1H), 2.88-3.16 (m, 6H), 2.80 (s 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32-1.34 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06-8.07 (d, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.17-7.35 (m, 12H), 7.0-7.10 (m, 1H), 5.30-5.44 (m, 1H), 4.48-4.62(m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.03-4.08 (d, 1H), 3.62-3.84 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93-3.08 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 1.65-1.67 (d, 3H), 1.29-1.31 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소프로필피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93-8.05 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.14-7.35 (m, 9H), 6.99-7.02 (d, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.03-4.08 (d, 1H), 3.60-3.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98-3.00 (d, 2H), 2.76-2.94 (m, 5H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.65-1.67 (d, 3H), 1.20-1.26 (m, 6).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(1-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.54-7.57 (d, 1H), 7.07-7.42 (m, 11H), 6.85-6.94 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.27-5.41 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 3H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.48-1.54 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((5-에톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.12-7.33 (m, 12H), 5.29-5.41 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.88-3.06 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H), 1.64-1.66 (d, 3H), 1.34-1.39 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 7H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.27-4.42 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 5H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.91-3.15 (m, 5H), 2.78-2.79 (d, 2H), 2.44 (s, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((5-에톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71-7.87 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.28-4.43 (m, 1H), 4.09- 4.02 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 1H), 2.93-3.16 (m, 7H), 2.77-2.93 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.38-1.43 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소부틸피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 11H), 5.26-5.40 (m, 1H), 4.18-4.36 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.70-3.95 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.76-3.07 (m, 7H), 2.38-2.40 (d, 2H), 1.70-1.91 (m, 2H), 1.64-1.67 (d, 2H), 0.82-0.84 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.40-8.53 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 2H), 7.08-7.31 (m, 12), 6.66-6.75 (m, 2H), 5.26-5.39 (m, 1H), 4.36-4.52 (m, 1H), 3.59-4.04 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.81-3.30 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.59-1.61 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-메틸피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.00-7.26 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.28-4.42 (m, 1H), 3.61-3.91 (m, 4H), 2.89-3.11 (m, 5H), 2.71-2.89 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (s, 1H).
N1-((2S, 3R)-3-히드록시-4-((5-이소부틸피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64-7.82 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.13-7.26 (m, 7H), 7.02-7.13 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.91-3.16 (m, 6H), 2.80-2.81 (d, 2H), 2.43-2.45 (m, 5H), 1.77-1.89 (m, 1H), 0.87-0.89 (d, 6H).
N1-((2S, 3R)-3-히드록시-4-((5-이소부톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20-8.21 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69-7.83 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 7H), 6.92-7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.74-3.76 (d, 2H), 2.93-3.17 (m, 7H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.01-2.17 (m, 1H), 1.01-1.03 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-4-((5-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸아미노)-3-히드록시-1- 페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.35-8.38 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.13-7.31 (m, 11H), 6.88-6.97 (m, 1H), 5.26- 5.44 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.60-3.82 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.64-1.66 (d, 3H).
N1-((2S,3R)-4-((5-에틸피리딘-3-일)메틸아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34-8.37 (m, 2H), 7.68-7.84 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.10-7.27 (m 6H), 6.99-7.10 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.63-3.76 (m, 1H), 2.90-3.16 (m, 6H), 2.79-2.81 (d, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.19-1.25 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소부톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00-8.13 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.10-7.36 (m, 11H), 5.28-5.42 (m, 1H) 4.19-4.39 (m, 1H), 3.99-4.19 (m, 1H), 3.62-3.85 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.88-3.08 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 4H), (2.64-2.76, 2H), 1.96-2.12 (1H), 1.64-1.67 (d, 3H), 0.98-1.00 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-4-(3-에톡시벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.78(m, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.11-7.33 (m, 12H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.76-6.85 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.78-2.91 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.61-1.63 (d, 3H), 1.34-1.38 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(3-에톡시벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸- N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.70-7.86 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.12-7.29 (m, 8H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 3H), 2.92-3.16 (m, 5H), 2.73-2.92 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-이소프로폭시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.71-7.85(m, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.13-7.29 (m, 7H), 6.84-6.92 (m, 3H), 6.77-6.81 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.60 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 3H), 2.92-3.16 (m, 5H), 2.74-2.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30-1.32 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-이소부톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3- 메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75-7.86 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 6H), 6.86-6.94 (m, 4H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34-4.46 (m, 1H), 2.82-3.95 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 4H), 2.95-3.18 (m, 5H), 2.75-2.95 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.00-1.02 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소프로필피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 2H), 7.69-7.84 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 7H), 6.70-6.90 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.32-4.43 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.95-3.16 (m, 6H), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.79-2.80 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.23-1.26 (d, 6H).
N1-((2S,3R)-4-(3-에틸벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.58 (d, 3H, J=6.9 Hz), 2.56-2.84 (m, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.67-3.85(m, 3H), 4.29-4.40(m, 1H), 5.23-5.32 (m, 1H), 7.05-7.36(m, 14H), 7.79(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.06(s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-이소프로필벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.19 (s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.59(d, 3H, J= 6.6 Hz), 2.77-2.94(m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.72-3.88(m, 3H), 4.22-4.41(m, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 7.11-7.39 (m, 14H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07(s, 1H).
2-플루오로-2-플루오로-N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1- 페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.85 (s, 3H), 2.90-3.18 (m, 7H), 3.81(s, 3H), 3.99-4.60 (m, 5H), 4.92-5.30 (m, 3H), 6.86(m, 4H), 7.17-7.45 (m, 7H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-이소프로필벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3- 메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.75-3.20 (m, 8H), 3.63-3.86 (m, 3H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.92(s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.12-7.25 (m, 10H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.7.46-7.83(m, 2H).
N1-((2S,3R)-4-(3-(플루오로메틸)벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.80-3.25 (m, 7H), 3.31 (s, 3H), 3.64-3.93 (m, 3H), 4.15-4.39 (m, 1H), 5.23-5.41 (m, 3H), 7.16-7.46 (m, 14H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-4-(3-(플루오로메틸)벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.41 (s, 3H), 2.78-3.08 (m, 7H), 3.74-3.85 (m, 3H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.24-5.41 (d, 2H, J= 47.4 Hz), 6.88 (s, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.53-7.66 (m, 3H).
N1-((2S, 3R)-4-(3-에틸벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸- N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.17-1.22 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.57-2.65 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 2.75-3.10 (m, 7H), 3.71-3.83 (m, 3H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 10H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H).
3-(2,2-디메틸-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)히드라진카르보닐)-N-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)벤즈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H), 2.72-3.02 (m, 4H), 3.43 (s, 6H), 3.46-3.73 (m, 6H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.75-6.88 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 7.09-7.26 (m, 6H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.17 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.42 (s, 3H), 2.79-3.16 (m, 11H), 3.76 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.73-6.78 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.13-7.25 (m, 7H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H).
N1-((2S, 3R)-3-히드록시-4-(4-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.54 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.67-2.87 (m, 11H), 3.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.71-3.78 (s, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 5.13-5.25 (m, 1H), 6.69-6.71 (d, 2H, J= 7.4 Hz), 6.97-7.33 (m, 13H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(2-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.69 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.97-3.31 (m, 11H), 3.73 9s, 3H), 3.89-4.16 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.02-7.25 (m, 14H), 7.46- 7.49 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.57 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-이소부틸벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N- 메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 0.79 (d, 6H, J= 6.2 Hz), 1.53 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 1.64-1.82 (m, 1H), 2.34-2.82 (m, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.67-3.3.82 (m, 3H), 4.22-4.39 (m, 1H), 5.12-5.30, m, 1H), 6.97-7.30 (m, 14H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((R)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.88-1.94 (br d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.98-3.36 (m, 7H), 3.93-4.07 (m, 6H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.47 (m, 4H), 7.33-7.47 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-이소부틸벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 0.9 (d, 6H, J= 6.2 Hz), 1.78-1.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.74-3.16 (m, 9H), 3.78-3.92 (m, 3H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.84-7.35 (m, 11H), 7.44-7.59 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로필아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.63 (d, 3H, J=7.3 Hz), 1.82-2.12 (m, 6H), 2.34-2.62 (m, 3H), 2.82-2.94 (m, 7H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.68-4.73 (m, 1H), 5.21-5.30 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 12H), 8.36-8.38 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.40 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 3H), 2.98-3.06 (m, 4H), 3.67-3.84 (m, 6H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.53-6.77 (m, 1H), 6.78-7.05 (m, 6H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.61 (d, 3H, J=7.2 H), 2.71-2.87 (m, 7H), 3.31 (s, 3H), 3.71-3.90 (m, 6H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.22-5.33 (m, 1H), 6.58-6.91 (m, 7H), 7.18-7.27 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-(티아졸-4-일)부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.65-2.80 (m, 5H), 3.01-3.05 (m, 1H), 3.19-3.41 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 6H), 4.08-4.34 (m, 1H), 5.29-5.38 (m, 1H), 6.76-6.96 (m, 4H), 7.14-7.25 (m, 6H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-히드록시-4-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄- 2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.63 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.60-2.89 (m, 11H), 3.18 (s, 3H), 3.64-3.78 (m, 4H), 4.22-4.34 (s, 1H), 5.14-5.32 (m, 1H), 6.51-6.67 (m, 3H), 7.06-7.38 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-4-(3-에티닐벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.62 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.74-2.94 (m, 7H), 3.28 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.71-3.88 (m, 3H), 4.32-4.38 (m, 1H), 5.25-5.34 (m, 1H), 7.17-7.44 (m, 14H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-4-(3-에티닐벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸- N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.21 (s, 3H), 2.54-2.86 (m, 10H), 3.49-3.61 (m, 3H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.95-7.22 (m, 10HO, 7.40-7.46 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-4-(벤질아미노)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H), 2.80-3.09 (m, 7H), 3.63-3.87 (m, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.21-7.70 (m, 14H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(2-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.40 (s, 3H), 2.85-3.19 (m, 11H), 3.66-3.78 (m, 4H), 4.23-4.32 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.81-6.87 (m, 4H), 7.09-7.20 (m, 7H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(4-메톡시펜에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.41 (s, 3H), 2.72-3.19 (m, 11H), 3.75 (s, 3H), 3.82-3.92 (s, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.79-6.88 (m, 3H), 7.08-7.27 (m, 8H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-5-니트로이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.41 (s, 3H), 2.70-2.98 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 5H), 3.70-3.73 (m, 6H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.74-6.89 (m, 4H), 7.10-7.22 (m, 6H), 8.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(메틸설포닐메틸)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.67 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.80-3.94 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 4.42-4.46 (m, 1H), 5.30-5.39 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 3H), 7.21-7.47 (m, 11H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.19 (s, lH).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(N-(3-메톡시벤질)-4-(2-모르폴리노에틸아미노)-4-옥소부탄아미도)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.60 (d, 3H, J= 7.2Hz), 2.34-2.67 (m, 10H), 2.84 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.20-3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.60-3.76 ( m,5H), 3.76 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 1H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.58-4.64 ( m. 2H) 5.26-5.38 (m, 1H), 6.46-6.68 (m, 1H), 6.66-6.95 (m, 4H), 7.10-7.42 (m, 10H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(N-(3-메톡시벤질)-4-옥소-4-(피리딘-3-일메틸아미노)부탄아미도)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.48 (d, 3H, J= 6.6Hz), 2.34-3.32 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80-4.78 (m, 8H), 5.20-5.32 (m, 1H), 6.64-6.82 (m, 3H), 7.00-7.36 (m, 12H), 7.42-8.48 (m, 6H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(N-(3-메톡시벤질)-5-옥소-5-(피리딘-3-일메틸아미노)펜타아미도)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.60 (d, 3H, J= 7.2Hz), 1.88-2.20 (m, 2H), 2.24-2.42 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.82-3.44 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.80-4.02 (m, 1H), 4.20-4.58 (m, 4H), 5.22-5.36 (m, 1H), 6.60-6.82 (m, 4H), 7.06-7.40 (m, 13H), 7.50-8.41 (m, 5H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(N-(3-메톡시벤질)-5-(2-모르폴리노에틸아미노)-5-옥소펜탄아미도)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): 1.59 (d, 3H, J= 6.6Hz), 1.88-2.00 (m,2H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.31-2.52 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40-3.60 ( m,2H), 3.64-3.74 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92-4.04 (m, 1H). 4.28-4.40 (m, 1H), 4.58-4.64 ( m. 2H) 5.23-5.36 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 1H), 6.62-6.80 (m, 4H), 7.10-7.40 (m, 10H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(N-(3-메톡시벤질)-5-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-5-옥소펜탄아미도)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.57 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.24-3.16 (m, 17H), 2.80 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.92-4.12 (m, 1H), 4.20-4.72 (m, 3H), 5.22-5.38 (m, 1H), 6.56-6.80 (m, 3H), 7.02-7.24 (m, 11H), 7.74-8.22 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(N-(3-메톡시벤질)-5-옥소-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)펜탄아미도)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.56 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.24-3.16 (m, 19H), 2.81 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.92-4.12 (m, 1H), 4.20-4.72 (m, 3H), 5.20-5.38 (m, 1H), 6.56-6.80 (m, 3H), 7.02-7.24 (m, 11H), 7.74-8.22 (m, 3H)
2-(3,4-비스(벤질옥시)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)-2-히드록시에틸 4-(((2R,3S)-2-히드록시-3-(3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-((R)-1-페닐에틸카르바모일)벤즈아미도)-4-페닐부틸)(3-메톡시벤질)아미노)-4-옥소부타노에이트: 1H NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): 1.56 (m, 3H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.24-2.60 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.90-3.80 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.92-4.68 (m, 8H), 4.78-5.34 (m, 5H), 6.60-6.82 (m, 3H), 7.04-7.42( m, 21H), 7.74-8.26 (m, 3H)
2-(3,4-디히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)-2-히드록시에틸4-(((2R,3S)-2-히드록시-3-(3-(N-메틸메틸설폰아미도)-5-((R)-1-페닐에틸카르바모일)벤즈아미도)-4-페닐부틸)(3-메톡시벤질)아미노)-4-옥소부타노에이트: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.55 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 2.40-3.42 (m, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.90-4.36 (m, 5H), 4.60-4.74 (m, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 6.60-6.80 (m, 3H), 7.04-7.39( m, 11H), 7.58-8.00 (m, 3H)
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((R)-1-(4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)에틸)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.59 (d, 3H, J= 7.2Hz), 2.60-3.02 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.66-3.82 (m,3H), 3.73 (s, 3H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.44 ( s. 2H) 5.32-5.42 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 3H), 7.04-7.24 (m, 6H), 7.53 ( s, 1H) 7.75-7.77 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): 2.70-3.08 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.68-3.85 ( m,3H), 3.73 (s, 3H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.46 (s. 2H), 4.64 (s. 2H), 6.74-6.88 (m, 3H), 7.07-7.24 (m, 6H), 7.53 (s. 1H) 7.75-7.77 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-(4-메틸옥사졸-2-일)에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.63 (d, 3H, J= 7.2Hz), 2.70-3.04 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.74-3.88 ( m,3H), 3.75 (s, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 5.36-5.44 (m, 1H), 6.76-6.90 (m, 3H), 7.12-7.26 (m, 6H), 7.30-7.32 ( m. 1H) 7.83-7.84 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.10- 8.12 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 2.17 (s, 3H), 2.74-3.16 (m, 7H) 3.64-3.90 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 2H), 6.79-6.96 (m, 3H), 7.00-7.50 (m, 7H), 7.50-7.89 ( m. 4H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((R)-2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.58 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.50-3.04 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.62-3.86 ( m,4H), 4.30-4.38 (m, 1H), 5.20-5.32 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 15H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H).
N1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-메틸이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 2.24-2.60 (m, 6H), 2.76-3.14 (m, 7H) 3.64-3.88 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H), 6.79-6.92 (m, 3H), 7.00-7.50 (m, 6H), 7.50-7.89 ( m. 4H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-(티아졸-2-일)에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.72 (d, 3H, J= 6.9Hz), 2.70-3.01 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.70-3.89 ( m,3H), 3.75 (s, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 5.54-5.66 (m, 1H), 6.76- 6.90 (m, 3H), 7.08-7.30 (m, 6H), 7.67-7.69 ( m. 1H) 7.81-7.83 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.62 (d, 3H, J= 7.2Hz), 2.60-3.02 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.68-3.78 ( m,3H), 3.75 (s, 3H), 4.21-4.33 (m, 1H), 5.24-5.38 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 11H), 7.90-7.92 ( m. 1H) 7.94-7.96 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 2.64 (s, 3H), 2.76-3.14 (m, 7H) 3.66-3.80 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.68-4.84 (m, 2H), 6.78-6.93 (m, 3H), 7.04-7.40 (m, 7H), 7.44-7.82 (m, 4H).
N1-((4-에틸티아졸-2-일)메틸)-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-메틸이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.26 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 2.62-3.14 (m, 9H) 3.64-3.82 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.84-5.02 (m, 2H), 6.78-6.91 (m, 3H), 7.08-7.426 (m, 7H), 7.33-7.78 ( m. 4H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 2.54 (s, 3H), 2.74-3.10 (m, 7H) 3.68-3.84 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 2H), 6.76- 6.90 (m, 3H), 7.07-7.27( m, 7H), 7.36-7.84 ( m. 4H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.670 (m, 2H), 7.526 (m, 1H), 7.408 (m 1 H), 7.237-7.107 (m, 6 H), 6.889-6.739 (m, 4H), 4.931 (br, 1.3H), 4.630 (br, 0.7 H), 4.293 (m, 1H), 3.765 (s, 3H), 3.783-3.633 (m, 2H), 3.020-2.858 (m, 5H), 2.646 (m, 2H), 2.421 (s, 3H), 1.398 (d, J=6.6 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD), δ: 7.732 (m, 2H), 7.532 (m, 1H), 7.387 (m 1 H), 7.277-7.113 (m, 6 H), 7.091-6.746 (m, 4H), 4.932 (br, 1.4H), 4.633 (br, 0.6 H), 4.333 (m, 1H), 3.798-3.681 (m, 2H), 3.731 (s, 3H), 2.976 (s, 3H), 2.846 (m, 2H), 2.772-2.505 (m, 2H), 2.421 (s, 3H), 1.426 (d, J=6.3 Hz, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-N3-(피라진-2-일메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 2.54-3.06 (m, 7H), 3.65-3.84 (m, 6H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4.76-4.92 (m, 2H), 6.74-6.90 (m, 3H), 7.08-7.82( m, 10H), 8.30-8.71 ( m. 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(4-메틸벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸- N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.19 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.63-2.96 (m, 7H), 3.61-3.69 (m, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.78-4.85 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.99-7.17 (m, 10H), 7.25-7.58 (m, 3H).
N1-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N3-메틸-5-(메틸설포닐메틸)-N3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3): 2.42 (s, 3H), 2.62-3.18 (m, 10H), 3.72-3.83 (m, 6H), 4.2 (s, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.82-4.90 (s, 2H), 6.76-6.92 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 6H), 7.67-8.18 (m, 3H).
N1-시클로헥실-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄- 2-일)-N1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13) 7.69-7.15 (m, 14H), 7.05-6.81 (m, 5H), 4.93 (브로드 s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.87-3.68 (m, 6H), 3.49 (브로드 s, 1H), 3.03-2.81 (m, 5H), 2.43 (s, 4H), 1.72-1.54 (m, 7H), 1.01-0.86 (m, 4H).
N1-시클로프로필-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-메톡시-N1-((4-메틸트리아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32-7.16 (m, 10H), 6.93-6.79 (m, 4H), 4.98 (브로드 s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.00-3.74 (m, 9H), 3.10-2.77 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 0.58-0.48 (m, 4H).
N1-((2S,3S)-3-히드록시-4-(3-메톡시벤질아미노)-1-페닐부탄-2-일)-5-(N-메틸메틸설폰아미도)-N3-((R)-1-페닐에틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDC13+CD3OD): 1.62 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.60-3.02 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.68-3.78 ( m,3H), 3.75 (s, 3H), 4.21-4.33 (m, 1H), 5.24-5.38 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 11H), 7.90-7.92 ( m. 1H) 7.94-7.96 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H).
N1-시클로프로필-N3-((2S,3R)-3-히드록시-4-((5-이소프로필피리딘-3-일)메틸아미노)-1-페닐부탄-2-일)-N1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)이소프탈아미드: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32-7.16 (m, 10H), 6.93-6.79 (m, 4H), 4.98 (브로드 s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.00-3.74 (m, 9H), 3.10-2.77 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 0.58-0.48 (m, 4H).
실시예 5: 메맙신 1, 메맙신 2, 및 카텝신 D 촉매적 활성의 억제
기질 펩티드 NH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(메맙신 2, 메맙신 1, 및 카텝신 D의 억제 분석에 사용됨)를 DMSO에서 2mg/ml로 용해시키고 분석에 앞서 pH 4.0, 0.1 M 아세트산나트륨에서 1:100으로 희석시켰다. DMSO에 용해시킨 억제제를 0.1M 아세트산 나트륨, pH 4.0 (1:100 희석)으로 희석시켰다. pH 4 완충액에서 억제제 용액의 50mL 시료 중 하나를 100-200 nM의 메맙신 1, 메맙신 2, 또는 카텝신 D를 함유하는 150mL의 0.1M 아세트산나트륨과 합하였다. 37℃에서 미리 배양한 것에 따라서, 단백질 가수분해 분석을 pH 4 완충액으로 희석된 기질의 50mL에 첨가함으로써 개시하였고, 배양을 37℃에서 계속하였다. 시료중 하나는 시간 간격을 제거하였고, MALDI-TOF 매트릭스(아세톤에서 α-히드록시신남산, 20mg/ml)의 동일 부피와 합하였고 스태인리스 스틸 MALDI 샘플 플레이트로 중복하여 즉시 스팟팅하였다. MALDI-TOF 질량 분석을 학내 Molecular Biology Resource Center에서 PE Biosystems Voyager DE 기기로 수행하였다. 기기는 150ns 지연을 가지는 정량 모드에서 25,000 가속 볼트에서 작동하였다. 질량-대-전하비(m/z)를 가지는 이온을 650-2000 원자량 단위의 범위에서 검출하였다. 데이터를 Voyager Data Explorer 모듈로 분석하여 기질의 질량종 및 주어진 혼합물에서 상응하는 생성물에 대한 이온 강도 데이터를 얻었다. 상대적인 생성물 형성을 생성물과 상응하는 기질 모두의 신호 강도의 합에 대한 생성물의 신호 강도의 비율로서 계산하였다. 단위 시간마다 형성된 상대적인 생성물을 다음의 모델을 사용하는 생성물의 최초 15% 형성을 나타내는 데이터의 비선형 회귀 분석으로 획득하였다:
1 - e-kT,
k는 상대적인 가수분해 속도 상수이고 T는 초단위의 시간이다. 또 다르게는, 상대적인 가수분해 속도를 플루오로제닉 분해 분석(Ermolieff, J. et al., Biochemistry, 39: 12450-12456 (2000))을 사용하여 결정한다. 방법으로부터 개시속도는 억제되지않은 대조군으로 표현하였고 억제 상수 Ki는 경쟁 억제의 밀접 결합(tight-binding) 모델에 대해 비선형 적합성으로써 결정하였다(Bieth, J., Bayer-Symposium V: Proteinase Inhibitors, pp 463-469, Spinger-Varlag, Berlin (1994)). 결과는 상기 표 1에서 보여진다(M2K, CDK, 및 M1K 컬럼은, 각각, 메맙신 2, 카텝신 D 및 메맙신 1에 대해 획득된 K1 값을 나타낸다).
실시예 6: 세포의 Aβ IC50 결정
메맙신 2 촉매적 활성에 대한 화합물의 효능을 Aβ 생산의 세포 분석에서 결정하였다. 세포막을 연속적으로 침투하는 화합물은 Aβ의 생산을 차단하는, 엔도좀 막 내 메맙신 2 촉매적 활성을 억제하기 위한 이들의 활성을 증명하였다. 런던 및 스웨덴 돌연변이를 가지는 인간 APP695를 과발현하는 중국 햄스터 난소 세포를 10% 융합에서 멀티웰 플레이터 내에 씨딩하였다. DMSO에서 거의 1mM 농도까지 화합물을 용해시켰고, 거의 4 μM 최종 농도(최종 0.4% DMSO)까지 배양 배지로 희석하였다. 화합물을 연속으로 희석시켰고 씨딩 후 48시간에 멀티웰 플레이트에서 세포에 적용하였다. 배양을 37℃에서 24시간 동안 5% CO2에서 계속하였다. 시약 중 하나를 제거하였고 샌드위치 ELISA (BioSource International)를 사용하여 Aβ40 함량에 대해 분석하였다. 배양을 조절하기 위한 것에 대한, 화합물의 농도의 범위를 넘는 Aβ40의 양은, 4-매개변수 IC50 모델에 적합하다. 결과를 상기 표 1에서 제공하였다(컬럼을 "세포"로 표시하였다)

Claims (64)

  1. 하기의 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112007080150511-PCT00028
    상기식에서
    R1은 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 C3-C20 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이고;
    R5는 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이고;
    R4는 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -NR8R9, -OR10, -S(O)nR11, -C(O)R12, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 -S(O)2R11, -C(O)R12, -NR8R9, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y이고;
    n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    R8은 독립적으로 -C(O)R13, -S(O)2R14, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R9는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R10은 독립적으로 -C(O)R13, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R11은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, n이 2라면, R11은 선택적으로 -NR15R16이고, n이 1 또는 2라면, R11은 수소가 아니고;
    R12는 독립적으로 -NR18R19, -OR19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R13은 독립적으로 -OR19, -NR18R19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
    R14는 독립적으로 -NR18R19, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
    R18 및 R19는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L1 및 L3는 독립적으로 결합, -NR17-, -S(O)q-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌이고;
    L2는 치환 또는 비치환 알킬렌, -NR17-, -S(O)q-이고, 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌이고;
    R17는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    Y는 담체 부분이고; 및
    L4는 결합, -OP(OH)2O-, -C(O)OR20-, -C(O)NHR21-, -S(O)2NHR22-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 또는 펩티딜 링커이고,
    R20, R21, 및 R22는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10, 또는 -S(O)nR11인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 수소, -NR9S(O)nR14, -OR10, 또는 -S(O)nR11인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 -NR9S(O)nR14인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C5- C7시클로알킬, 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 -L4-Y인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 치환 또는 비치환 알킬렌은 R23-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌은 R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌, 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 R23-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 R23-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴은 R24-치환 또는 비치환 아릴이고,
    R23은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R25-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R25-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R26-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R26-치환 또는 비치환 아릴이고;
    R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R25-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R25-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R26-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R26-치환 또는 비치환 아릴이고;
    t는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    R27, R28, 및 R29는 독립적으로 수소, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R25-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R25-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R26-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R26-치환 또는 비치환 아릴이고, t가 1 또는 2라면, R27는 수소가 아니고,
    R25는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, 비치환 C1-C20 알킬, 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, 비치환 C5-C7시클로알킬, 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이고, 및
    R26은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, 비치환 C1-C20 알킬, 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, 비치환 C5-C7 시클로알킬, 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 독립적으로 R23-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, R23-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬, R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R23-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R27, R28, 및 R29는 독립적으로 수소, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 또는 R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고;
    R23는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OR27, -S(O)tR27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, 또는 R25-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고; 및
    R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OR27, -S(O)4R27, -OCH3, -C(O)R27, -NR28R29, -NR28C(O)R27, -C(O)NR28R29, R25-치환 또는 비치환 C1-C20 알킬, ㄸ또는 5-치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제6항에 있어서, R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 비치환 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 비치환 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환 C1-C20 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제6항에 있어서, R5는 R23-치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, R23-치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제6항에 있어서, R5는 R24-치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 R24-치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제6항에 있어서, R5는 R24-치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R5는 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란일, 치환 또는 비치환 테트라히드로피란일, 및 치환 또는 비치환 피리딜메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, L3은 비치환 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, L3는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R24는 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 비치환 C1-C20 알킬, 또는 비치환 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R5는 디플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제15항에 있어서, R5는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, L3은 비치환 C1-C3 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서, L3은 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, L3은 -(CH2)e-S-이고, 기호 e는 정수 0 내지 10을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, e는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, A1 및 A2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환피라졸릴, 치환 또는 비치환 푸란일, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또 는 비치환 이속사졸릴, 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피리미딜, 치환 또는 비치환 피리다지닐, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 치환 또는 비치환 디히드로티에노-피라졸릴, 치환 또는 비치환 티아나프테닐, 치환 또는 비치환 카르바졸릴, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티에닐, 치환 또는 비치환 벤조푸란일, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸릴, 치환 또는 비치환 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 이소인돌릴, 치환 또는 비치환 아크리디닐, 치환 또는 비치환 벤조이사졸릴, 치환 또는 비치환 디메틸히단토인, 치환 또는 비치환 피라지닐, 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란일, 치환 또는 비치환 피롤리닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 디아제피닐, 치환 또는 비치환 아제피닐, 치환 또는 비치환 티에피닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 또는 치환 또는 비치환 옥세피닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, L3 및 L1은 독립적으로 결합, 비치환 알킬렌, 또는 비치환 헤테로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, L3 및 L1은 독립적으로 결합, 비치환 C1-C20 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, L3 및 L1은 독립적으로 결합, 비치환 C1-C5 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, L3은 C1-C5 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, L1은 분지형 비치환 C1-C5 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, L2는 비치환 C1-C20 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1항에 있어서, L2는 비치환 C1-C5 알킬렌, 또는 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, L2는 비치환 C1-C5 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, L2는 분지형 비치환 C1 -C5 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, L2는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제40항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제43항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제44항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제44항에 있어서, A1는 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제45항에 있어서, L2는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제1항에 있어서, R1가 -NR8R9이고 R8이 -S(O)2R14이면, R6는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R7은 치환 또는 비치환 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제48항에 있어서, R7은 비치환 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제48항에 있어서, R2 및 R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제1항에 있어서, R1이 수소이면, R6는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R6는 치환 또는 비치환 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제52항에 있어서, R6는 비치환 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제52항에 있어서, R6는 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제52항에 있어서, R6는 치환 또는 비치환 시클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제54항에 있어서, R7는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R2 및 R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 환자에서 알츠하이머 병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  60. 메맙신 2 단백질을 유효한 양의 제1항의 화합물과 접촉하는 것을 포함하는, 메맙신 2 촉매적 활성을 감소시키는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 메맙신 2 베타-세크레타제는 세포에서 접촉되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 메맙신 1 베타-세크레타제의 존재에서 메맙신 2 단백질을 유효한 양의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 메맙신 1 촉매적 활성에 대하여 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시키는 방법.
  63. 카텝신 D의 존재에서 메맙신 2 단백질을 유효한 양의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 카텝신 D 촉매적 활성에 대하여 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시키는 방법.
  64. 메맙신 1 베타-세크레타제 및 카텝신 D의 존재에서 메맙신 2 단백질을 유효한 양의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 메맙신 1 촉매적 활성 및 카텝신 D 촉매적 활성에 대하여 메맙신 2 촉매적 활성을 선택적으로 감소시키는 방법.
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