KR20080010445A - 불임 치료용 약제로서의4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

불임 치료용 약제로서의4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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윌리엄 프레드릭 요한 칼스텐스
코넬리스 마리우스 티머스
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엔.브이.오가논
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Abstract

본 발명은 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 치료, 더욱 자세하게는 생식능 장애 치료에서의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

불임 치료용 약제로서의 4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체{4-PHENYL-5-OXO-1,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY}
본 발명은 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체, 상기를 포함하는 약학 조성물 및 불임 치료용 약제의 제조를 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
성선자극호르몬은 대사, 체온 조절 및 생식 과정을 비롯한 다수의 신체 기능에서 중요한 작용을 한다. 성선자극호르몬은 특정 생식 세포 유형에 작용하여 난소 및 고환의 분화 및 스테로이드 합성을 개시한다. 예를 들어, 뇌하수체 성선자극호르몬 FSH(여포 자극 호르몬)는 여포 발생 및 성숙의 자극에 중추 역할을 하는 반면 LH(황체 형성 호르몬)는 배란을 유도한다(Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301- 342, 1979). 최근, FSH는 무배란 불임 여성에서 난소 자극, 즉 시험관내 수정(IVF)을 위한 난소 과잉자극과 배란 유도(Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), 및 남성 성선기능저하증과 남성 불임을 위해 임상적으로 적용되고 있다.
성선자극호르몬 FSH는 성선자극호르몬-방출 호르몬 및 에스트로겐의 영향 하에서 뇌하수체 전엽으로부터, 그리고 임신 중 태반으로부터 방출된다. 여성에 있어서, FSH는 여포의 발생을 촉진하도록 난소에 작용하고 에스트로겐의 분비를 조절하는 주요 호르몬이다. 남성에 있어서, FSH는 세정관의 완전성(integrity)의 원인이 되고 세르톨리(Sertoli) 세포에 작용하여 배우자발생을 지원한다. 정제된 FSH는 여성에서 불임을 치료하는데 그리고 남성에서 일정 유형의 정자형성 불능에 임상적으로 사용된다. 치료 목적으로 예정된 성선자극호르몬은 인간 소변 공급원으로부터 분리할 수 있으며 순도가 낮다(Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol, and Microbiology 17:143, 1988). 대안적으로, 이들은 재조합 성선자극호르몬으로서 제조할 수 있다. 재조합 인간 FSH는 구입 가능하며 생식을 보조하는데 사용되고 있다(Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey et al. Lancet 339:1170, 1992).
FSH 호르몬의 작용은 G-단백질 결합 수용체의 거대 패밀리의 구성원인 특정 원형질막 수용체에 의해 매개된다. 이러한 수용체들은 7개의 막횡단 도메인을 보유한 단일 폴리펩티드로 이루어져 있고 Gs 단백질과 상호작용하여 아데닐산 시클라제의 활성을 유도할 수 있다.
FSH 수용체는 난소 여포 성장 과정에서 상당히 특이적인 표적이며 난소에서만 발현된다. 상기 수용체의 차단 또는 FSH-매개된 수용체 활성 후 정상적으로 유도된 신호전달을 억제하는 것은 여포 발생 및 배란과 생식능을 방해할 것이다. 저분자량 FSH 길항제는 신규 피임약의 기초를 형성할 수 있고, 한편 저분자량 FSH 작 용제는 천연 FSH로서 동일한 임상 목적, 즉 불임 치료 및 시험관내 수정을 위한 난소 과잉자극에 사용될 수 있다.
작용제 특성을 갖는 저분자량 FSH 모방제는 국제 출원 WO 2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N. V.) 및 WO 2002/09706호 (Affymax Research Institute)에 기술되었다.
최근 일부 테트라히드로퀴놀린 유도체들이 작용제 또는 길항제 특성을 갖는 FSH 조절 물질로서 국제 출원 WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N. V.)에 개시되었다.
이들은 FSH 수용체를 선택적으로 활성화시키는 저분자량 호르몬 모방제를 필요로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112007086147850-PCT00001
상기 식에서,
R1은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 (1-4C)알콕시 또는 SO2NR5R6이고;
X는 O 또는 NR7이고;
R4는 R8-(2-8C)알킬, R8-(3-8C)알케닐, R8-(3-8C)알키닐 또는 R8-(2-4C)알콕시(2-4C)-알킬이고;
Z는 CN 또는 NO2이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
R5는 R6 및 이들이 결합한 N과 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의 포함하는 3∼8원 포화 고리를 형성하고;
R8은 OH, (1-4C)알콕시, NH2; NR9C(O)R11, NR9SO2R11 또는 C(O)NR9R10이고;
R7 및 R9는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R10은 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 페닐(1-4C)알킬 또는 (2-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬인데, 둘다 (헤테로)방향족 고리 상에서 OH, NH2, 할로겐, NO2, CF3, CN, (1-4C)-알킬, (1-4C)알콕시 및 (디)(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R11은 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)-시클로알킬, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노, 또는 페닐 또는 (2-5C)헤테로아릴인데, 둘다 (헤테로)방향족 고리 상에서 OH, NH2, 할로겐, NO2, CF3, CN, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (디)(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
본 발명에 따른 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체는 강력한 FSH 수용체 활성화제이며, 작용제처럼 작용하기 때문에 천연 FSH와 동일한 임상 목적에 사용될 수 있고, 이들은 합성 제조할 수 있고, 변형된 안정성을 보이며 다르게 투여할 수 있는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 FSH-수용체 작용제는 생식능 장애의 치료에 사용하여, 예를 들어 난소 과잉자극 및 IVF 절차를 조절할 수 있다.
본원에 사용된 용어 (1-4C)알킬은 탄소 원자가 1∼4개인 분지 또는 비분지된 알킬기인데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
용어 (1-6C)알킬은 탄소 원자가 1∼6개인 분지 또는 비분지된 알킬기인데, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다.
본원에 사용된 용어 (2-4C)알킬은 탄소 원자가 2∼4개인 분지 또는 비분지된 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 (2-8C)알킬은 탄소 원자가 2∼8개인 분지 또는 비분지된 알킬기를 의미한다.
용어 (3-8C)알케닐은 탄소 원자가 3∼8개인 분지 또는 비분지된 알케닐기인데, 예컨대 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 옥테닐을 의미한다.
용어 (2-6C)알케닐은 탄소 원자가 2∼6개인 분지 또는 비분지된 알케닐기인데, 예컨대 에테닐, n-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 의미한다.
용어 (2-4C)알케닐도 마찬가지로 탄소 원자가 2∼4개인 분지 또는 비분지된 알케닐기인데, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐 및 3-부테닐을 의미한다.
용어 (3-8C)알키닐은 탄소 원자가 3∼8개인 분지 또는 비분지된 알키닐기인데, 예컨대 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 옥티닐을 의미한다.
용어 (2-6C)알키닐은 탄소 원자가 2∼6개인 알키닐기인데, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 의미한다.
용어 (2-4C)알키닐도 마찬가지로 탄소 원자가 2∼4개인 알키닐기인데, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 의미한다.
용어 (1-4C)알콕시는 탄소 원자가 1∼4개인 알콕시기인데, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-2C) 알콕시기가 바람직하다.
용어 (3-6C)시클로알킬은 탄소 원자가 3∼6개인 시클로알킬기인데, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다.
용어 (3-6C)시클로알킬(1-4C)알킬은 시클로알킬알킬기인데, 탄소 원자가 3∼6개인 시클로알킬기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고 탄소 원자가 1∼4개인 알킬기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 (2-5C)헤테로아릴은 탄소 원자가 2∼5개이고, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 방향족기, 예컨대 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 티에닐 또는 퓨릴을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 퓨릴 및 피리디닐이다. (2-5C)헤테로아릴기는, 적절한 경우, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다.
용어 (2-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬은 헤테로아릴알킬기를 의미하는데, 탄소 원자가 2∼5개인 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 동일한 의미 및 바람직한 것을 포함하고 탄소 원자가 1∼4개인 알킬기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (2-5C)헤테로아릴기는 (헤테로)방향족 고리 상에서 OH, NH2, 할로겐, NO2, CF3, CN, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (디)(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 페닐(1-4C)알킬은 상기 정의된 바와 같이 탄소 원자가 1∼4개인 알킬기에 결합된 페닐기를 의미한다. 페닐기는 OH, NH2, 할로겐, NO2, CF3, CN, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (디)(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치 환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 (디)(1-4C)알킬아미노는 알킬기로 단일치환 또는 이치환된 아미노기를 의미하고, 각각은 1∼4개의 탄소 원자를 포함하고 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 I의 정의에 있어서, R5는 R6 및 이들이 결합한 N과 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3∼8원 고리를 형성할 수 있다. 그러한 고리의 예로는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제핀-1-일, 모르폴린-4-일 및 티오모르폴린-4-일이 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는데; 염소, 브롬 또는 요오드가 바람직하다.
용어 약학적 허용 염은, 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적당하고, 적당한 이득/위험 비율이 적합한 염을 의미한다. 약학적 허용 염은 당분야에 잘 공지되어 있다. 이들은, 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 별도로 유리 염기 작용기를 적당한 무기산, 예컨대 염산, 인산, 또는 황산, 또는 유기산, 예컨대 아스코르브산, 구연산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 X=O인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 R1이 (1-6C)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 R1이 (1-4C)알킬인 화합물에 관한 것이다. 가장 상세하게는, R1이 n-프로필이다.
본 발명의 다른 측면은 R2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 I에 따른 화합물이 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 Z가 CN인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 발명은 R3이 SO2NR5R6인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 R1 내지 R11 및 X와 Z 기의 하나 이상의 특정 정의가 화학식 I의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체의 정의와 부합되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 결합 분석에 있어서 EC50이 10-8 M 미만인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다(실시예 33에 기술됨).
본 발명의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체의 제조에 적당한 방법은 하기에 기술된다.
Figure 112007086147850-PCT00002
본 발명의 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 I은 잘 제시된 3 성분 Hantzsch 유형 고리 축합 반응에 의해 화학식 II의 시클로헥산-1,3-디온, 화학식 III의 엔아민 및 화학식 IV의 벤즈알데하이드로부터 출발하여 제조할 수 있는데, 이때 R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
관련 Hantzsch 유형 고리 축합 반응은 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid. 17 (1974) 956-65, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42]에서 찾아볼 수 있다. 상기 언급된 반응은 통상적으로 예를 들어 아세트산, (이소)프로판올, 에탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물과 같은 양성자성 용매 중 상승 온도에서 실시된다.
Figure 112007086147850-PCT00003
대안적으로, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의된 바와 같고 X = O인 화학식 I-a의 화합물은 화학식 V-a 화합물의 표준 O-알킬화에 의해 얻을 수 있다. 일반적인 실험에 있어서, 화합물 V-a는 용매, 예컨대 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미 드, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 테트라히드로류란, 1,4-디옥산 또는 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DiPEA), 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에서, 경우에 따라 촉매량의 요오드화칼륨 또는 요오드화테트라부틸암모늄의 존재 하에서 화학식 VI의 적당하게 치환된 알킬 할라이드(Hal = Cl, Br, I)와 반응시켜 화학식 I-a의 O-알킬화 유도체를 형성한다. 대안적으로, 화학식 I-a의 O-알킬화 화합물은 상승 온도 또는 상온의 적당한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 또는 디클로로메탄 중에서 화학식 VII의 알콜, 트리페닐포스핀(경우에 따라 수지와 결합됨) 및 디알킬 아조디카르복실레이트(예, 디에틸 아조디카르복실레이트)와 종래의 Mitsunobu 반응을 사용하여 얻을 수 있다.
마찬가지로, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의된 바와 같고 X = NR7인 화학식 I-b의 화합물은 화합물 V-a에서 I-a로의 전환에 대해 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 화학식 VI의 화합물을 사용하여 화학식 V-b 화합물의 N-알킬화에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00004
대안적으로, E-A가 화합물 V-b 및 적당한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드, 또는 아연산/아세트산으로 치환된 알킬기 (예, 3-에톡시-프로피온알데하이드, (2-메톡시-에톡시)-아세트알데하이드, 7-히드록시-펜타날)인 화학식 VIII의 적당하게 치환된 알데하이드의 환원성 아민화에 의해 화학식 I-b의 화합물이 제조될 수 있다. 환원성 아민화 반응은 당분야에 잘 공지되어 있다. 또한, 화학식 V-b의 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 알데하이드 VIII과의 반응 하에 화학식 V-c의 상응한 이민으로 전환시킨 후 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드리드로 환원시켜 화합물 I-b를 형성할 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00005
또한, 본 발명의 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 I은 R1, R2, R3, X 및 Z가 상기 정의된 바와 같고 Y는 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬 기이고 FG는 R8에 정의된 기로 결국 전환될 수 있는 작용기(예, 할라이드, 보호된 히드록실, 보호된 아미노, 아지도, 시아노, 카르복실산, 에스테르 등)인 화학식 IX의 적당하게 작용화된 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I-c의 화합물은 PG가 적당한 보호기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 테트라히드로피라닐(THP) 또는 벤조에이트인 화학식 IX-a의 화합물로부터 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00006
보호기 조절은 당분야에 잘 공지되어 있다: 예를 들어, 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., New York, 1999] 참조.
Figure 112007086147850-PCT00007
R1, R2, R3, X 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-d의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 중에서 수성 암모니아를 처리함으로써 LG가 이탈기인 화학식 IX-b의 화합물로부터 제조한다. 대안적으로, 화학식 IX-b의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로퓨란 중에서 나트륨 아자이드로 처리하여, 습윤 THF 중 트리페닐포스핀(경우에 따라 수지와 결합됨)을 사용하여 종래의 Staudinger 환원에 의해 환원될 수 있는 화학식 IX-c의 화합물을 형성하고, 경우에 따라 수성 HCl의 존재 하에서 화학식 I-d의 화합물을 형성할 수 있다.
LG가 알릴 위치에서 브롬인 화학식 IX-d의 화합물 중 특정 경우에 있어서, 나트륨 아자이드와의 반응 후 Staudinger 환원 반응은 각각 화학식 I-e 및 I-f의 화합물인 위치이성질체 생성물을 공급할 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00008
Figure 112007086147850-PCT00009
R1, R2, R3, R11, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-g 및 I-h의 화합물은 화학식 H2N-Alk의 (1-4C)알킬아민 및 유도체 IX-e로부터 합성된 화학식 IX-f의 화합물의 표준 N-아실화 또는 N-설포닐화에 의해 제조할 수 있다. 일반적인 실험에 있어서, IX-f 화합물은 용매, 예컨대 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 피리딘 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DiPEA) 또는 피리딘의 존재 하에 적당하게 치환된 아실 할라이드 (예, R11-C(O)-Cl), 산 무수물 (R11-C(O)-O-C(O)-R11) 또는 설포닐 할라이드 (예, R11-SO2-Cl)와 반응시켜 각각 화학식 I-g 및 I-h의 N-아실화 또는 N-설포닐화 유도체를 형성한다. 대안적으로, 화학식 I-g의 N-아실화 화합물은 상온 또는 상승 온도의 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 결합제, 예컨대 디이소프로필 카르보디이미드(DIC), (3-디메틸아미노프로필)-에틸-카르보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 3차 아민 염기 (예, DiPEA)의 존재 하에 유도체 IX-f와 화학식 R11-COOH의 카르복실산을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상응한 알킬 에스테르 IX-g의 비누화에 의해 입수 가능한 화학식 IX-h의 카르복실산 유도체는 결합제를 사용하여 화학식 R9R10NH의 아민으로 축합하여(화합물 IX-f로부터 유도체 I-g의 제조는 상기 기술된 바와 같음) R1, R2, R3, R9, R10, X 및 Z가 상기 정의된 바와 같고 Y가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬 기인 화학식 I-i의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 IX-h의 화합물은 종래 방법에 의해 상응한 산 클로라이드 IX-i로 전환시킬 수 있다: 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 화학식 IX-h의 카르복실산에 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 및 DMF로 처리하여 상응한 산 클로라이드 IX-i를 형성한다. 경우에 따라 적당한 3차 아민 염기의 존재 하에서 화학식 R9R10NH의 아민과의 후속 반응은 화학식 I-i의 화합물을 형성한다.
Figure 112007086147850-PCT00010
화학식 I-d의 화합물은 N-아실화되어 R1, R2, R3, R11, X 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-j의 화합물을 형성한다.
Figure 112007086147850-PCT00011
이러한 아실화는 화합물 IX-f로부터 유도체 I-g의 제조에서 기술되었던 바와 동일한 합성 절차를 사용하여 실현할 수 있다.
유도체 IX-f를 N-설포닐화 반응시켜 화합물 I-h를 얻는 것과 유사하게, 화합물 I-d를 설포닐화하여 R1, R2, R3, R11, X 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화합물 I-k를 형성한다.
Figure 112007086147850-PCT00012
R1, R2, R3, R4 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-l의 화합물은 V-b로부터 화합물 I-b를 제조한 상기 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 단순 알데하이드 또는 케톤(포름알데하이드, 아세트알데하이드, 프로피온알데하이드, 부틸알데하이드, 아세톤 또는 부탄-2-온)으로 환원 알킬화시켜 R1, R2, R3, R4 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-m의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00013
화학식 II의 치환된 시클로헥산-1,3-디온은 구입 가능하거나 또는 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다. 관련예는 문헌[J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570 (1950) 15-31] 중에 나타나 있다.
화학식 III-a의 화합물은 구입 가능하고 화합물 III-b는 문헌(예, Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232 참조) 상에 제시되었다.
R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고 X = O인 화학식 IV-a의 벤즈알데하이 드는 화학식 V-a의 화합물의 화학식 I-a의 화합물로의 전환에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 화학식 X-a의 벤즈알데하이드로부터 용이하게 제조된다. 마찬가지로, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고 X = N-R7인 화학식 IV-b의 화합물도 화학식 V-b의 화합물의 유도체 I-b로의 전환에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 유도체 X-b로부터 제조된다.
Figure 112007086147850-PCT00014
화학식 V의 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체는 시클로헥산디온 II, 엔아민 III 및 알데하이드 X의 상기 기술된 Hantzsch 유형 고리 축합으로 제조할 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00015
R2가 Br인 화학식 V-d-e의 화합물은 또한 당업자에게 잘 공지되어 있는 페놀 또는 아닐린의 오르소-브롬화에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00016
따라서, 화학식 V-f-g의 화합물(Hantzsch 유형 고리 축합 반응에 의해 화합물 II 및 III 및 알데하이드 XI로부터 합성됨)은 적당한 용매, 예컨대 아세트산, 에탄올 또는 디클로로메탄 또는 이의 혼합물 중에서, 경우에 따라 나트륨 아세테이트의 존재 하에 브롬으로 처리하여 화학식 V-d-e의 화합물을 얻는다. 대안적으로, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중 N-브로모숙신이미드를 사용하여 이러한 전환을 실현할 수 있다. 예를 들어, 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans.26 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735] 참조.
Figure 112007086147850-PCT00017
또한, R3이 아미노설포닐기이고 X = O인 화학식 V-j의 화합물은 경우에 따라 3차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 DiPEA의 존재 하에서 화학식 R5R6NH의 아민과 화학식 V-i의 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화합물 V-i는 화학식 V-h의 화합물의 클로로설포닐화에 의해 얻는다. 예를 들어, 페놀의 클로로설포닐화에 관련된 문헌은 [Tetrahedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 379-382]를 참조한다.
화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물은 구입 가능하고, 문헌에 제시되어 있거나 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
Figure 112007086147850-PCT00018
화학식 IX의 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체는 시클로헥산디온 II, 엔아민 III 및 알데하이드 XII의 상기 언급된 Hantzsch 유형 고리 축합 반응에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 V의 유도체를 시약 XIII-XV(문헌에 제시, 구입 가능 또는 용이 제작됨)로 알킬화시키는 것은 또한 상기 기술된 바와 같이 V-a-b로부터 화학식 I-a-b의 제조에 사용된 바와 동일한 방법에 의해 유도체 IX를 제공할 수 있다.
화학식 X 및 XI의 벤즈알데하이드는 구입 가능하거나 또는 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1992), 2235-2242. 또한, R2가 브롬이고 X가 N-H인 화학식 X-c의 벤즈알데하이드는 화학식 V-g에서 V-e의 화합물로의 전환에 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 화학식 XVI의 화합물의 브롬화에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00019
화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVII의 화합물 중 니트로기를 상응한 아미노기로 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 통상, 화합물 XVII는 0℃∼환류 온도의 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중에서 아연 및 아세트산으로 처리된다. 대안 방법은 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금 또는 목탄의 존재 하에서 당업자에게 잘 공지된 방법 및 시약을 사용하여 철, SnCl2, 또는 수소의 처리를 포함한다.
R2가 상기 정의된 바와 같고 R3이 아미노설포닐기이고 X가 O인 화학식 X-d의 벤즈알데하이드는 V-h로부터 V-i를 거쳐 화학식 V-j의 화합물의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 화학식 XI-c의 화합물을 클로로설포닐화한 후 화학식 R5R6NH의 아민과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화합물 X-d의 히드록실기는 종래 방법에 의해 트리플레이트화하여 화합물 XVIII를 형성하고, 이것은 암모니아와 친핵성 방향족 치환되어 벤즈알데하이드 X-e를 생성할 수 있다. 관련 방향족 치환 반응은 하기를 참조한다: J. Med. Chem. 6 (1963) 272-275, Indian J. Chem. Sect. B 18 (1979), 88-90. 또한, 유도체 X-d는 PG가 H 또는 임의의 보호기, 예컨대 4-니트로벤질 또는 2,5-디메톡시벤질인 화학식 XIX의 화합물로 전환시킨 후 종래의 Smiles 재배열 반응으로 (필요한 경우) 탈보호 후, 화학식 X-e를 형성할 수 있다. 이러한 유형의 재배열 반응의 예로는 다음을 참조한다: J. Org. Chem. 48 (1983) 5140-5143, Tetrahedron Lett. 30 (1989) 931-934, Tetrahedron 53 (1997) 11919-11928, Synth. Commun. 33 (2003) 2725-2736.
Figure 112007086147850-PCT00020
화학식 XII의 벤즈알데하이드는 X-a-b로부터 알데하이드 IV-a-b의 제조와 유사하게 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 X의 상기 알데하이드로부터 제조한다. 대안적으로, X = NH인 화학식 XII의 벤즈알데하이드는 반응 순서 중 화학식 H2N-Y-FG의 적당하게 치환된 아민을 사용하여 유도체 X-d에서 X-e로의 전환에 대해 기술된 것과 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007086147850-PCT00021
본 발명의 화합물은 2 이상의 키랄 탄소 원자를 보유하여 순수 거울상 이성질체, 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 순수 거울상 이성질체를 얻는 방법, 예를 들어 경우에 따라 활성 산 및 라세믹 혼합물로부터 얻어진 염의 결정화, 또는 키랄 컬럼을 사용한 크로마토그래피는 당분야에 잘 공지되어 있다. 부분입체이성질체를 분리하는 경우, 평상(straight phase) 또는 역상 컬럼을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전 화합물은 물로 동결 건조시 수화된 종을 형성, 또는 용액 중 적당한 유기 용매로 농축시 용매화된 종을 형성하는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 열거된 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체는 FSH 수용체의 작용제가 되는 것을 발견하였다. 성선자극호르몬의 수용체 결합, 및 생체 활성을 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 분석을 측정하는 방법은 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 발현된 수용체는 테스트되고 결합될 화합물에 접촉하거나 또는 작용성 반응의 자극 또는 억제를 측정한다.
작용성 반응을 측정하기 위해서는, FSH 수용체 유전자, 바람직하게는 인간 수용체를 암호화하는 분리된 DNA를 적당한 숙주 세포에서 발현시킨다. 그러한 세포는 차이니스 햄스터 난소 세포일 수 있으나, 기타 세포들도 또한 적당하다. 바람직하게는 상기 세포는 포유류로부터 유래한다(Jia et al, MoLEndocrin., 5:759-776, 1991).
재조합 FSH 발현 세포주를 작제하는 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다(Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). 수용체의 발현은 목적하는 단백질을 암호화하는 DNA의 발현에 의해 실현된다. 부위 지정 돌연변이 유발 기술, 추가 서열의 결찰, PCR, 및 적당한 발현계의 구성은 현재 모두 당분야에 잘 공지되어 있다. 목적하는 단백질을 암호화하는 DNA의 일부분, 또는 전부는 표준 고체상 기술을 사용하여 합성 작제하는데, 바람직하게는 결찰이 용이한 제한 부위를 포함할 수 있다. 포함된 암호 서열의 전사 및 번역을 위한 적당한 제어 성분이 DNA 암호 서열에 제공될 수 있다. 잘 공지되어 있는 바와 같이, 발현계는 현재 원핵 숙주, 예컨대 세균 숙주 및 진핵 숙주, 예컨대 효모, 식물 세포, 곤충 세포, 포유류 세포, 조류 세포 등을 비롯한 상당히 다양한 숙주와 상용하여 이용 가능하다.
수용체를 발현하는 세포는 테스트 화합물과 접촉한 후 결합, 또는 작용성 반응의 자극 또는 억제가 관찰된다.
대안적으로, 발현된 수용체를 포함하는 분리된 세포막은 화합물의 결합을 측정하는데 사용할 수 있다.
결합을 측정하는 경우, 방사성 또는 형광성 화합물을 사용할 수 있다. 기준 화합물로서 인간 재조합 FSH를 사용할 수 있다.
대안으로서, 또한 경쟁 결합 분석을 실시할 수 있다.
또다른 분석은 수용체 매개된 cAMP 축적물의 자극을 측정함으로써 FSH 수용체 작용제 화합물의 선별을 포함한다. 따라서, 그러한 방법은 숙주 세포의 세포 표면 상의 수용체를 발현시키고 테스트 화합물에 세포를 노출시키는 것을 포함한다. 이후 cAMP 양을 측정한다. cAMP의 농도는 수용체에 결합시 테스트 화합물의 자극 효과에 의해 증가될 것이다.
노출된 세포에서, 예컨대 cAMP 농도의 직접적 측정 이외에도, 수용체 암호화 DNA로 형질감염시키고, 또한 발현 수준이 cAMP 농도에 반응하는 리포터 유전자를 암호화하는 제2 DNA로 형질감염시킨 세포주를 사용할 수 있다. 그러한 리포터 유전자는 cAMP 유도성이거나 또는 신규 cAMP 반응 성분과 접촉되는 방식으로 구성될 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자 발현은 cAMP의 농도 변화에 반응하는 임의의 반응 성분에 의해 조절될 수 있다. 적당한 리포터 유전자로는, 예컨대 LacZ, 알칼리 포스파타제, 반딧불이 루시퍼라제 및 그린 형광 단백질이 있다. 그러한 전이활성(transactivation) 분석의 원리는 당분야에 잘 공지되어 있고 예를 들어 문헌[Stratowa, C, Himmler, A. and Czernilofsky, A., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574]에 기술되어 있다.
또한 본 발명은 약학적 허용 보조제 및 경우에 따라 기타 치료제와 혼합하여 화학식 I의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용되고 이의 수령인에게 유해하지 않다는 측면에서 "허용 가능" 해야 한다.
조성물은 투여를 위해 모두 단위 제형으로, 예컨대 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비내, 국부, 또는 직장 투여 등에 적합한 것을 포함한다.
경구 투여의 경우, 활성 성분은 개별 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예컨대 밀봉된 병 및 앰플 중의, 예컨대 소정량의 주사 액체로 존재할 수 있으며, 또한 사용 전 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가를 필요로하는 동결 건조(lyophilized) 상태에서 저장할 수 있다.
예컨대 표준 참고 문헌[Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing 참조)]에 기술된 바와 같은 약학적 허용 보조제와 혼합되는 활성제는 고체 제형, 예컨대 알약, 정제로 압착되거나, 또는 캡슐 또는 좌약으로 가공될 수 있다. 약학적 허용 액체에 의해 활성제를 유동액 조성물, 예컨대 주사 제제로서, 용액, 현탁액, 에멀션, 또는 스프레이, 예컨대 비내용 분무제의 형태로 공급할 수 있다.
고체 제형을 제조하는 경우, 통상의 첨가제, 예컨대 충진제, 착색제, 중합체 결합제 등을 사용한다. 일반적으로 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 사용할 수 있다. 고체 조성물로서 투여될 수 있는 본 발명의 활성제와의 적절한 담체는 유당, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 이의 혼합물을 포함하며, 적당한 양으로 사용된다. 비경구 투여의 경우, 약학적 허용 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장 식염 용액 및 멸균 주사가능 용액을 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 기술된 바와 같이 상기 조성물에 적당한 포장 물질과 조합된 약학 조성물을 추가로 포함하며, 상기 포장 물질은 상기 기술된 바와 같이 사용하 기 위한 조성물의 용도에 대한 지시서를 포함한다.
활성 성분, 또는 이의 약학 조성물의 정확한 투여량 및 투여 계획은 특정 화합물, 투여 경로, 및 약제가 투여될 개체의 연령 및 병태에 따라 다양할 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는 흡수에 더욱 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 요구한다. 하지만, 인간에게 적당한 투여량은 체중 1 kg 당 0.05∼25 mg일 수 있다. 바람직한 투여는 1회 투약 또는 투약 당일 적당한 간격으로 부분 용량을 복수회 투약, 또는, 여성 수령인의 경우, 생리 주기를 통해 적절한 1일 간격으로 투여될 투여량으로서 존재할 수 있다. 투여량 및 투여 계획은 남성과 여성 수령인 사이에 차이가 있을 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 FSH 수용체 매개 경로에 민간한 장애의 치료, 바람직하게는 생식능 장애의 치료에 사용될 약제의 제조를 위한 화학식 I의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다. 따라서, 이의 필요가 있는 환자는 본 발명에 따른 화합물의 적당량이 투여될 수 있다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 불임 치료에 사용될 약제의 제조를 위한 화학식 I의 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
일반예
다음 약자가 실시예에 사용된다: DMA = N,N-디메틸아닐린, DiPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산, HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, DMF = N,N-디메틸포름아미드, THF = 테트라히드로퓨란, EtOAc = 에틸 아세테이트.
다르게 진술하지 않는 한, 하기 실시예의 모든 최종 생성물은 물/1,4-디옥산 혼합물, 물/tert-부탄올 또는 물/아세토니트릴 혼합물로부터 동결 건조되었다. 화합물이 TFA 염으로서 제조되는 경우, 동결 건조하기 전 적당량으로 TFA를 용매 혼합물에 첨가하였다.
실시예에 기술된 최종 생성물의 명칭은 Beilstein Autonom 프로그램 (버젼: 2.02.304)을 사용하여 나타내었다.
하기의 분석 HPLC 방법은 체류 시간의 측정을 위해 사용되었다:
방법 1: 컬럼: 5 μm Luna C-18(2) 150 x 4.6 mm; 플로우: 1 ㎖/분; 검출: 210 nm; 컬럼 온도: 40 ℃; 용매 A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); 용매 B: CH3CN; 용매 C: 0.1 M 수성 트리플루오로아세트산; 구배율: 용매 A/B/C = 30.00 분 내에 75/20/5 내지 15/80/5 (v/v/v), 이후 A/B/C = 15/80/5 (v/v/v)에서 추가 10.00 분 동안 일정.
방법 2: 사용된 구배율을 제외하고 방법 1과 동일함: 구배율: 20.00 분 내에 용매 A/B/C = 95/0/5 내지 15/80/5 (v/v/v), 이후 A/B/C = 15/80/5 (v/v/v)에서 추가 10.00 분 동안 일정.
부분입체이성질체 비율(Diast. ratio)은 적당한 분석 HPLC 방법을 사용하여 개별 부분입체이성질체의 기선 분리가 관찰되는 경우 측정되었다. 대안적으로, 부분입체이성질체 비율은 부분입체이성질체에 상응한 개별 신호가 동일하였을 경우 1H NMR에 의해 측정되었다. 기록된 부분입체이성질체 비율은 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 코어의 C-4 및 C-7의 배열에 관한 것이다.
하기의 방법은 예비 HPLC 정제법을 사용하였다:
방법 A: 컬럼 = Luna C-18. 구배율: 분리의 용이성에 따라 30∼45 분 내에 H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 내지 0/100 (v/v) 중 0.1 % 트리플루오로아세트산. 검출: 210 nm.
방법 B: 컬럼 = Luna C-18. 구배율: 분리의 용이성에 따라 30∼45 분 내에 H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 내지 0/100 (v/v). 검출: 210 nm.
실시예 1
퓨란-2-카르복실산{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-에닐}-아미드
(a). 4-(3-브로모-5-에톡시-4-히드록시-페닐)-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
에탄올 (20 ㎖) 중 3-브로모-5-에톡시-4-히드록시-벤즈알데하이드 (6 g), 3-아미노크로토니트릴 (2.01 g) 및 5-프로필시클로헥산-1,3-디온 (3.8 g)의 혼합물을 4시간 동안 8O℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc = 1/1 (v/v)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 6.3 g. MS-ESI: [M+H]+ = 445/447
(b). 4-[3-브로모-4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
디옥산 (100 ㎖) 중 4-(3-브로모-5-에톡시-4-히드록시-페닐)-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (3.04 g), 1,4-디브로모부텐 (11.68 g) 및 탄산칼륨 (1.887 g)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 투입하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 석유 에테르 및 헵탄으로 세척하여 대부분의 과잉 디브로모부텐을 제거하였다. 아세토니트릴 층을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄으로부터 재결정화시켰다. 수율: 3.02 g. MS-ESI: [M+H]+ = 579.2
(c). 4-[4-(4-아지도-부트-2-에닐옥시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 및 4-[4-(2-아지도-부트-3-에닐옥시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 혼합물
DMF (50 ㎖) 중 실시예 Ib에서 얻은 화합물 (1.0 g) 및 나트륨 아자이드 (0.34 g)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 투입하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 914 mg: 2 위치이성질체의 혼합물. MS-ESI: [M+H]+ = 540.2/542.2
(d). 4-[4-(4-아미노-부트-2-에닐옥시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 및 4-[4-(2-아미노-부트-3-에닐옥시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 혼합물
THF/디클로로메탄 (2/1 (v/v), 18 ㎖) 중 실시예 Ic에서 얻어진 위치이성질체 화합물 (0.914 g)의 미정제 혼합물의 용액에 물 (2 ㎖) 및 수지 결합된 트리페닐포스핀 (1.13 g, 3.0 mmol/g 적재)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 40℃에서 교반하였다. 수지를 여과 제거하고 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 배합된 유기 층을 진공 항에서 농축시켰다. 수율: 0.8 g. 2 위치이성질체의 혼합물. MS-ESI: [M+H]+ = 514.2/516.2
(e). 퓨란-2-카르복실산 {4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)6-에톡시-페녹시]-부트-2-에닐}-아미드
디클로로메탄 (4 ㎖) 중 실시예 Id에서 얻어진 생성물 (88.8 mg), DiPEA (151 ㎕) 및 2-퓨로일 클로라이드 (34 ㎕)의 용액을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 수율: 46.4 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 608.2/610.2; HPLC: Rt = 19.45 분. (부분입체이성질체 1) Rt = 19.73 분. (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 2
N -{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-에닐}-이소부틸아미드
디클로로메탄 (4 ㎖) 중 실시예 Id에서 기술된 생성물 (200 mg), DiPEA (339 ㎕) 및 이소부티릴 클로라이드 (81 ㎕)의 용액을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 수율: 82 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 584.2/586.2; HPLC: Rt = 19.41 분. (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 3
시클로프로판카르복실산 {4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-에닐}-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 절차에 따라 실시예 Id에 기술된 화합물 (88.8 mg), DiPEA (151 ㎕) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (31 ㎕)의 혼합물로부터 얻었고 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 위치이성질체 (실시예 4)도 분리할 수 있었다. 수율: 39 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 582.2/584.2; HPLC: Rt = 18.75 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 18.99 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 4
시클로프로판카르복실산 {1-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시메틸]-알릴}-아미드
실시예 3 참조. 실시예 3의 위치이성질체도 예비 HPLC (방법 B)에 의해 분리되었다. 수율: 18 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 582.2/584.2; HPLC: Rt = 20.05 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 20.37 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 5
N -{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-에닐}-2-메톡시-아세타미드
표제 화합물은 실시예 2에서 기술된 절차에 따라 실시예 Id에서 기술된 화합물 (88.8 mg), DiPEA (151 ㎕) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (31 ㎕)의 혼합물로부터 얻었고 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 수율: 44.7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 586.4/588.4; HPLC: Rt = 17.26 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 17.56 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 6
{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-에닐}-카르밤산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 실시예 Id에 기술된 화합물 (88.8 mg), DiPEA (151 ㎕) 및 에틸 클로로포르메이트 (33 ㎕)의 혼합물로부터 얻었고 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 위치이성질체(실시예 7)도 분리될 수 있었다. 수율: 45.4 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 586.2/588.2. HPLC: Rt = 21.21 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 21.52 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 7
{1-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시메틸]-알릴}-카르밤산 에틸 에스테르
실시예 6 참조. 실시예 6의 위치이성질체는 예비 HPLC (방법 B)에 의해 분리되었다. 수율: 20 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 586.2/588.2; HPLC: Rt = 22.96 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 23.33 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 8
N -{1-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시메틸]-알릴}-벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 실시예 Id에서 기술된 화합물 (88.8 mg), DiPEA (151 ㎕) 및 벤조일 클로라이드 (40 ㎕)의 혼합물로부터 얻고 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제되었다. 수율: 14.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 618.4/620.4; HPLC: Rt = 22.97 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 23.27 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 3:1
실시예 9
N -{1-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시메틸]-알릴}-아세타미드
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 실시예 Id에 기술된 화합물 (88.8 mg), DiPEA (151 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (24 ㎕)의 혼합물로부터 얻고 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제되었다. 수율: 16.7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 556.2/568.2; HPLC: Rt = 17.13 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 17.44 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 3:1
실시예 10
4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-엔산 (2-메톡시-에틸)-아미드
(a). 4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2-엔산 메틸 에스테르
디옥산 (60 ㎖) 중 실시예 Ia에 기술된 화합물 (1.48 g), 탄산칼륨 (0.919 g) 및 메틸 4-브로모크로토네이트 (4.759 g)의 혼합물을 17시간 동안 80℃의 질소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로써 헵탄/EtOAc (1/0에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 1.2 g. MS-ESI: [M+H]+ = 543.2/545.2
(b). 4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2엔산
디옥산 (100 ㎖) 및 2 N 수산화나트륨 (2.2 ㎖) 중 4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2엔산 메틸 에스테르 (1.2 g) 용액을 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 투입하고 pH를 4 N 수성 HCl을 사용하여 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 1.5 g. MS-ESI: [M+H]+ = 529.2/531.2
(c). 4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2엔산(2-메톡시-에틸)-아미드
디클로로메탄 중 4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2엔산 (0.1 g), HATU (0.108 g), DiPEA (165 ㎕) 및 2-메톡시에틸아민 (25 ㎕)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)로 정제하였다. 수율: 65.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 586.4/588.4; HPLC: Rt = 16.39 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 11
4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2엔산 이소프로필-메틸-아미드
표제 화합물을 실시예 10c에서 기술된 절차에 따라 실시예 10b에 기술된 화합물 (100 mg), DiPEA (165 ㎕), HATU (108 mg) 및 이소프로필-메틸-아민 (29 ㎕)로부터 얻었다. 수율: 65 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 584.4/586.4; HPLC: Rt = 19.27 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 19.54 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 12
4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부트-2엔산(피리딘-2-일메틸)-아미드
표제 화합물을 실시예 10c에 기술된 절차에 따라 실시예 10b (100 mg)에 기술된 화합물, DiPEA (165 ㎕), HATU (108 mg) 및 2-피콜릴아민 (29 ㎕)으로부터 얻 었다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 수율: 63 mg (TFA 염). MS-ESI: [M+H]+ = 619.4/621.4; HPLC: Rt = 9.92 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 13
N -{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부틸}-이소부틸아미드
(a). 4-[3-브로모-4-(4-브로모-부톡시)-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7, 8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
DMF (25 ㎖) 중 실시예 Ia에 기술된 화합물 (2.23 g), 1,4-디브로모부탄 (8.65 g) 및 탄산칼륨 (3 g)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 헵탄으로 세척하여 대부분의 과잉 디브로모부탄을 제거하였다. DMF 층을 물로 희석시키고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (4/1에서 1/2)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 2.23 g. MS-ESI: [M+H]+ = 581.1
(b). 4-[4-(4-아미노-부톡시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
디옥산 (60 ㎖) 중 단계 a의 생성물 (2 g)의 용액에 농축된 수성 NH4OH (40 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 내에서 17시간 동안 80℃에서 교반한 후 진공 하에서 농축하였다. 수율: 2.21 g (HBr 염). MS-ESI: [M+H]+ = 516.4/518.4
(c). N -{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부틸}-이소부틸아미드
디클로로메탄 (3 ㎖) 중 단계 b의 생성물 (117 mg), 트리에틸아민 (81 ㎕) 및 이소부틸일클로라이드 (24 ㎕)의 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 0.5N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1/0에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 69 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 610.4/612.4; HPLC: Rt = 19.45 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 14
에탄설폰산{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부틸}-아미드
표제 화합물을 실시예 13c에 기술된 절차에 따라 실시예 13b에 기술된 화합물 (150 mg), 트리에틸아민 (104 ㎕) 및 에탄설포닐 클로라이드 (28 ㎕)로부터 얻었다. 수율: 99 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 608.2/610.2; HPLC: Rt = 19.32 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 19.57 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 15
시클로프로판카르복실산{3-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-프로필}-아미드
(a). 4-[3-브로모-4-(3-브로모-프로폭시)-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 13a에 기술된 절차에 따라 실시예 Ia에 기술된 화합물 (2 g), 1,3-디브로모프로판 (3.67 ㎖) 및 탄산칼륨 (2.49 g)으로부터 얻었다. 수율: 2.47 g. MS-ESI: [M+H]+ = 567.2
(b). 4-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 13b에 기술된 절차에 따라 단계 a의 생성물 (2.37 g) 및 농축된 수성 NH4OH (40 ㎖)로부터 얻었다. 수율: 2.45 g (HBr 염). MS-ESI: [M+H]+ = 502.3/504.3
(c). 시클로프로판카르복실산 {3-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-프로필}-아미드
디클로로메탄 (2 ㎖) 중 단계 b의 생성물 (165 mg), 트리에틸아민 (118 ㎕) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (31 ㎕)의 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.5N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시 키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (3/1에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 111.2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 570.4/572.4; HPLC: Rt = 18.23 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 16
N -{5-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-펜틸}-아세타미드
(a). 4-[3-브로모-4-(5-클로로-펜틸옥시)-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 13a에 기술된 절차에 따라 실시예 Ia에 기술된 화합물 (2 g), 1,5-디클로로펜탄 (4.76 ㎖) 및 탄산칼륨 (2.49 g)으로부터 얻었다. 수율: 2.1 g. MS-ESI: [M+H]+ = 549.2/551.2
(b). 4-[4-(5-아미노-펜틸옥시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 13b에 기술된 절차에 따라 단계 a의 생성물 (2.0 g) 및 농축된 수성 NH4OH (40 ㎖)로부터 얻었다. 수율: 2.1 g (HCl 염). MS-ESI: [M+H]+ = 530.3/532.3
(c). N -{5-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사 히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-펜틸}-아세타미드
표제 화합물을 실시예 15c에 기술된 절차에 따라 단계 b의 생성물 (147.5 mg), 트리에틸아민 (108 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (22 ㎕)로부터 얻었다. 수율: 53.6 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 572.4/574.4; HPLC: Rt = 17.44 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 17.75 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 17
N -{5-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-펜틸}-2-메톡시-아세타미드
표제 화합물을 실시예 15c에 기술된 절차에 따라 실시예 16b에 기술된 화합물 (147.5 mg), 트리에틸아민 (108 ㎕) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (28 ㎕)로부터 얻었다. 수율: 88.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 602.4/604.4;
HPLC: Rt = 18.87 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 19.20 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 18
퓨란-2-카르복실산{4-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-부틸}-아미드
표제 화합물을 실시예 13c에 기술된 절차에 따라 실시예 13b에 기술된 화합물 (117 mg), 트리에틸아민 (81 ㎕) 및 2-퓨로일 클로라이드 (23 ㎕)로부터 얻었 다. 수율: 85.7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 610.4/612.4; HPLC: Rt = 19.66 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 19
N -{2-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-에틸}-메탄설폰아미드
(a). 4-[3-브로모-5-에톡시-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
DMF (30 ㎖) 중 실시예 Ia에 기술된 화합물 (4 g), 탄산칼륨 (3.73 g) 및 2-브로모에탄올 (1.274 ㎖)의 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 두번 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1/1에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 3.1 g. MS-ESI: [M+H]+ = 489.4/491.4
(b). 메탄설폰산2-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1 ,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-에틸 에스테르
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 단계 a의 생성물 (2.9 g), 트리에틸아민 (2.46 ㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드 (550 ㎕)의 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5N 수성 HCl로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (1/0에서 95/5)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 3.38 g. MS-ESI: [M+H]+ = 567.2/569.2
(c). 4-[4-(2-아미노-에톡시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
디옥산 (90 ㎖) 중 단계 b의 생성물 (3.38 g) 및 농축된 수성 NH4OH (60 ㎖)의 혼합물을 17시간 동안 80℃의 오토클레이브 내에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 3.82 g (MeSO3H 염). MS-ESI: [M+H]+ = 488.2/490.2
(d). N -{2-[2-브로모-4-[3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-에틸}-메탄설폰아미드
디클로로메탄 (3 ㎖) 중 단계 c의 생성물 (130.7 mg), 트리에틸아민 (93 ㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드 21 ㎕의 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 0.5N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)로 정제하였다. 수율: 57.1 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 566.0/568.0; HPLC: Rt = 12.49 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 20
프로판-2-설폰산{6-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-헥실}-아미드
(a). 4-[3-브로모-4-(6-브로모-헥실옥시)-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 13a에 기술된 절차에 따라 실시예 Ia에 기술된 화합물 (1 g), 1,6-디브로모헥산 (2.78 ㎖) 및 탄산칼륨 (1.24 g)로부터 얻었다. 수율: 0.93 g. MS-ESI: [M+H]+ = 607.4/609.4
(b). 4-[4-(6-아미노-헥실옥시)-3-브로모-5-에톡시-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 13b에 기술된 절차에 따라 단계 a의 생성물 (0.93 g) 및 농축된 수성 NH4OH (20 ㎖)로부터 얻었다. 수율: 1.08 g (HBr 염). MS-ESI: [M+H]+ = 544.4/546.4
(c). 프로판-2-설폰산{6-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-헥실}-아미드
표제 화합물을 실시예 13c에 기술된 절차에 따라 단계 b에 기술된 화합물 (134 mg), 트리에틸아민 (89 ㎕) 및 이소프로필설포닐 클로라이드 (29 ㎕)로부터 얻었다. 수율: 22.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 650.4/652.4; HPLC: Rt = 20.20 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 20.55 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 21
4-{4-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-3-브로모-5-에톡시-페닐}-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
(a). 4-{3-브로모-5-에톡시-4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
실시예 Ia에 기술된 화합물 (5 g)과 (2-클로로에톡시)-에탄올 (1.42 ㎖)의 알킬화를 실시예 10a에 기술된 방법에 따라 실시하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 3.03 g. MS-ESI: [M+H]+ = 533.2/535.2
(b). 메탄설폰산2-{2-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-에톡시}-에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 21a에 기술된 화합물 (3.0 g) 및 메탄설포닐 클로라이드 (522 ㎕)로부터 출발하여 실시예 19b에 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 수율: 2.98 g. MS-ESI: [M+H]+ = 611.4/613.4
(c). 4-{4-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-3-브로모-5-에톡시-페닐}-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물은 표제 화합물 (MeSO3H 염) 3.0 g을 얻은 단계 b에 기술된 화합물 (2.98 g)로부터 출발하여 실시예 19c에 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 소량(214 mg)을 예비 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 수율: 221.7 mg (TFA 염). MS- ESI: [M+H]+ = 532.2/534.2; HPLC: Rt = 15.39 분 (방법 2). 부분입체이성질체 비율: 5:1
실시예 22
시클로프로판카르복실산(2-{2-[2-브로모-4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-6-에톡시-페녹시]-에톡시}-에틸)-아미드
표제 화합물은 트리에틸아민 (141 ㎕)의 존재 하에서 실시예 21c에 기술된 미정제 화합물(MeSO3H 염) (214 mg) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (37 ㎕)로부터 출발하여 실시예 19d에 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 수율: 165 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 600.4/602.4; HPLC: Rt = 22.40 분 (방법 T). 부분입체이성질체 비율: 8:1
실시예 23
3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]- N,N -디메틸-벤젠설폰아미드
(a). 4-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
3-브로모-4-히드록시-벤즈알데하이드 (13.07 g)와 3-아미노크로토니트릴 (5.34 g) 및 S-프로필시클로헥산-1,3-디온 (10.02 g)의 반응을 실시예 Ia에 기술된 방법에 따라 실시하였다. 수율: 20.25 g. MS-ESI: [M+H]+ = 401/403
(b). 3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-히드록시-벤젠설포닐 클로라이드
-10℃의 질소 대기 하에서, 실시예 23a에 기술된 화합물 (20.25 g)을 1시간 동안 ClSO3H (47 ㎖)에 분할 첨가하였다. -1O℃에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 가온(실온)시키고 추가 17시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(800 ㎖)에 투입하고 EtOAc로 여러번 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켰다. 수율: 23.7 g. MS-ESI: [M+H]+ = 499.0/501.0
(c). 3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-히드록시- N,N -디메틸-벤젠설폰아미드
디옥산 (85 ㎖) 중 실시예 23b에 기술된 화합물 (4.1 g)의 현탁액을 통해 30분 동안 디메틸아민을 폭기시켰다. 17시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 추출하는 동안 표제 화합물을 수층에서 결정화시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 얻었다. 수율: 2.19 g. MS-ESI: [M+H]+ = 508.2/510.2
(d). 3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]- N,N -디메틸-벤젠설폰아미드
실시예 23c에 기술된 화합물 (740 mg)과 2-(2-클로로에톡시)-에탄올 (185 ㎕)의 알킬화를 실시예 10a에 기술된 방법에 따라 실시하였다. 수율: 35.6 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 596/598; HPLC: Rt = 14.73 분 (방법 1)
실시예 24
4-{3-브로모-4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-5-이소프로폭시-페닐}-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
(a). 3-브로모-5-히드록시-4-(4-니트로-벤질옥시)-벤즈알데하이드
DMF (15 ㎖) 중 3-브로모-4,5-디히드록시-벤즈알데하이드 (2 g), 4-니트로벤질브로마이드 (2 g), 탄산리튬 (680 mg) 및 소량의 테트라부틸암모늄 요오드화물 (약 50 mg)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 2.82 g. MS-ESI: [M+H]+ = 352.0/354.0
(b). 3-브로모-5-이소프로폭시-4-(4-니트로-벤질옥시)-벤즈알데하이드
DMF (25 ㎖) 중 단계 a의 생성물 (2.82 g), 이소프로필 요오드화물 (1.6 ㎖) 및 탄산칼륨 (2.21 g)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 1.66 g. MS-ESI: [M+H]+ = 394.0/396.0
(c). 4-[3-브로모-5-이소프로폭시-4-(4-니트로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
에탄올 (20 ㎖) 중 단계 b의 생성물 (1.06 g), 3-아미노크로토니트릴 (221 mg) 및 5-프로필시클로헥산-1,3-디온 (415 mg)의 혼합물을 17시간 동안 8O℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc = 1/1 (v/v)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 750 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 594.4/596.4
(d). 4-(3-브로모-4-히드록시-5-이소프로폭시-페닐)-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7, 8-헥사히드로-퀴놀린-3 -카르보니트릴
THF (50 ㎖) 중 단계 c에서 분리된 생성물 (750 mg) 및 아세트산 (1.5 ㎖)의 용액에 아연 분말 (1.5 g)을 강한 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다.
수율: 720 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 457.6/459.6
(e). 4-{3-브로모-4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-5-이소프로폭시-페닐}-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
DMF (3 ㎖) 중 단계 d에 기술된 미정제 화합물 (100 mg), 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (27 ㎕), 탄산칼륨 (90 mg) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오드화물의 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으 로서 헵탄/EtOAc (1/0에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 29 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 547.2/549.2; HPLC: Rt = 18.25 분 (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 3:1
실시예 25
4-{3-브로모-5-에톡시-4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2-메틸-3-니트로-7-프로필-4,6,7,8-테트라히드로-1 H -퀴놀린-5-온
(a). 1-니트로-프로판-2-온
THF (50 ㎖) 중 니트로메탄 (1.73 ㎖)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (1.28 g)을 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 혼합물을 THF (50 ㎖) 중 아세틸이미다졸 (2.72 g) 용액에 첨가하고 17시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 침전물이 형성되어 여과에 의해 수집되었다. 고체를 수중에 용해시키고, pH를 3으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 1.84 g.
(b). 1-메틸-2-니트로-비닐아민
톨루엔 (25 ㎖) 중 1-니트로-프로판-2-온 (1.6 g) 및 암모늄 아세테이트 (1.3 g)의 혼합물을 17시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. Dean-Stark 장치를 사용하여 반응 혼합물로부터 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1/0에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 1.07 g.
(c). 4-(3-브로모-5-에톡시-4-히드록시-페닐)-2-메틸-3-니트로-7-프로필-4,6,7,8-테트라-히드로-1 H -퀴놀린-5-온
에탄올 (50 ㎖) 중 1-메틸-2-니트로-비닐아민 (1 g), S-프로필시클로헥산-1,3-디온 (1.61 g) 및 3-브로모-5-에톡시-4-히드록시-벤즈알데하이드 (2.57 g)의 혼합물을 17시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 침전물이 형성되어 여과에 의해 수집되었다. 고체는 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1/0에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 2.8 g. MS-ESI: [M+H]+ = 465.0/467.0
(d). 4-{3-브로모-5-에톡시-4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2-메틸-3-니트로-7-프로필-4,6,7,8-테트라히드로-1 H -퀴놀린-5-온
DMF (1 ㎖) 중 단계 c에 기술된 생성물 (120 mg), 2-(2-클로로-에톡시)-에탄올 (39 mg) 및 탄산칼륨 (110 mg)의 혼합물을 17시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 수율: 21.7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 553.0/555.0; HPLC: Rt = 16.12 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 16.46 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 4:1
실시예 26
3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-(2-히드록시-에톡시)- N,N -디메틸-벤젠설폰아미드
DMF (10 ㎖) 중 실시예 23c에 기술된 화합물 (203 mg), 2-브로모 에탄올 (29.5 ㎕), 탄산칼륨 (187 mg) 및 요오드화칼륨 (8 mg)의 혼합물을 17시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)로 정제하였다. 수율: 17 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 552.2/554.2; HPLC: Rt = 14.56 분 (방법 1)
실시예 27
4-[3-브로모-5-에톡시-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 26에 기술된 절차에 따라 실시예 Ia에 기술된 화합물 (350 mg), 2-브로모 에탄올 (111 ㎕), 탄산칼륨 (326 mg) 및 요오드화칼륨 (8 mg)으로부터 얻었다. 수율: 272.3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 489.2/491.2; HPLC: Rt = 21.15 분 (방법 2). 부분입체이성질체 비율: 6:1
실시예 28
4-[3-브로모-5-에톡시-4-(4-히드록시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
디옥산 (2.5 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖) 중에서 실시예 Ib에 기술된 화합물 (150 mg)의 용액에 탄산칼슘 (130 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물은 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1/0에서 0/1)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 95 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 515.2/517.2; HPLC: Rt = 16.19 분 (방법 1)
실시예 29
3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-(2-메톡시-에톡시)- N,N -디메틸-벤젠설폰아미드
DMF (5 ㎖) 중 실시예 23c에 기술된 화합물 (200 mg), 2-브로모에틸 메틸 에테르 (39 ㎕), 탄산칼륨 (109 mg) 및 요오드화칼륨 (20 mg)의 혼합물을 17시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc으로 산화알루미늄 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 46.8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 566.0/568.0; HPLC: Rt = 19.84 분 (방법 1)
실시예 30
3-브로모-5-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-4-일)-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]- N,N -디메틸-벤젠설폰아미드
디클로로메탄 (3 ㎖) 및 THF (0.75 ㎖) 중 실시예 23c에 기술된 화합물 (202 mg), 2-(2-메톡시에톡시) 에탄올 (78 ㎕), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) (75 ㎕) 및 수지 결합된 트리페닐 포스핀 (237 mg (1.69 mmol/g 적재)의 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 수지를 여과 제거시키고 메탄올로 세척하였다. 배합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 수율: 22.5 mg. MS-ESI: [MH-H]+ = 610.2/612.2; HPLC: Rt = 19.13 분 (방법 1)
실시예 31
4-[3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-2-메틸- 5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
(a). 3-브로모-5-클로로설포닐-4-플루오로-벤조산
3-브로모-4-플루오로-벤조산 (2.0 g)을 클로로설폰산 (97 %, 35 ㎖) 중에 용해시키고 72시간 동안 170℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음-물 혼합물에 적하하였다. EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켜 목적하는 화합물을 얻었다. 수율: 2.5 g.
(b). 3-브로모-4-플루오로-5-(모르폴린-4-설포닐)-벤조산
디옥산/물 (9/1 (v/v), 30 ㎖) 중 3-브로모-5-클로로설포닐-4-플루오로-벤조산 (3.0 g)의 용액에 DiPEA (5 ㎖) 및 모르폴린(1.65 ㎖)을 첨가하였다. 2시간 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 2 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시 키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 2.6 g.
(c). 3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(모르폴린-4-설포닐)-벤조산
2-메톡시-에틸아민 중 3-브로모-4-플루오로-5-(모르폴린-4-설포닐)-벤조산 (500 mg)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 2 M 수성 NaOH로 용해시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축하였다. 수율: 575 mg.
(d). 3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(모르폴린-4-설포닐)-벤즈알데하이드
THF 중 단계 c에 기술된 생성물 (571 mg)의 용액에 BH3·THF (4.5 ㎖, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 수성 워크업, 추출(EtOAc) 및 진공 하에서의 농축으로 THF 중에 용해된 미정제 알콜을 얻었다. MnO2 (587 mg)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 데칼라이트(decalite)로 여과시키고 진공 하에서 농축하여 디에틸 에테르로부터 결정화에 의해 정제된 목적하는 미정제 화합물을 얻었다. 수율: 243 mg.
(e). 4-[3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-2- 메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
에탄올 (5 ㎖) 중 단계 d의 생성물 (61 mg), 3-아미노크로토니트릴 (12.3 mg) 및 5-프로필시클로헥산-1,3-디온 (23.1 mg)의 혼합물을 17시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 예비 HPLC (방법 B) 에 의해 정제하였다. 수율: 57 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 607.3/609.3; HPLC: Rt = 16.51 분 (부분입체이성질체 1) Rt = 16.83 분 (부분입체이성질체 2) (방법 1). 부분입체이성질체 비율: 9:1
실시예 32
4-[3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-2-메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
(a). 3-브로모-4-플루오로-5-(피롤리딘-1-설포닐)-벤조산
디옥산/물 (9/1 (v/v), 30 ㎖) 중 3-브로모-5-클로로설포닐-4-플루오로-벤조산 (3.0 g)의 용액에 DiPEA (5 ㎖) 및 피롤리딘(1.55 ㎖)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 2 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축시켰다. 수율: 2.3 g.
(b). 3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피롤리딘-1-설포닐)-벤조산
2-메톡시-에틸아민 중 3-브로모-4-플루오로-5-(피롤리딘-1-설포닐)-벤조산 (500 mg)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 2 M 수성 NaOH에 용해시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 2 M HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축하였다. 수율: 543 mg.
(c). 3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피롤리딘-1-설포닐)-벤즈알데하이드
THF 중 단계 c에 기술된 생성물 (542 mg)의 용액에 BH3·THF (4.0 ㎖, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 수성 워크업, 추출(EtOAc) 및 진공 하에서의 농축으로 THF 중에 용해된 미정제 알콜을 얻었다. MnO2 (578 mg)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 데칼라이트로 여과 및 진공 하에서의 농축은 디에틸 에테르로부터 결정화됨으로써 정제된 목적하는 미정제 혼합물을 얻었다. 수율: 294 mg.
(d). 4-[3-브로모-4-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피롤리딘-1-설포닐)-페닐]-2- 메틸-5-옥소-7-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
에탄올 (5 ㎖) 중 단계 c의 생성물 (59 mg), 3-아미노크로토니트릴 (12.3 mg) 및 5-프로필시클로헥산-1,3-디온 (23.1 mg)의 혼합물을 17시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 예비 HPLC (방법 B)에 의해 정제한다. 수율: 57 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 591.3/593.3; HPLC: Rt = 18.43 분 부분입체이성질체 비율: 9:1
실시예 33
CHO 세포에 발현된 인간 FSH 수용체에서의 화합물의 작용제 활성
인간 FSH 수용체에서 화합물의 작용제 활성은 인간 FSH 수용체에 안정하게 형질감염되고, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 유도하는 cAMP 반응 요소(CRE)/촉진제로 공동형질감염된 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포에서 테스트하였다. Gs 결합된 FSH 수용체에의 화합물의 결합은 cAMP의 증가를 유도하고, 차례로 루시퍼라제 리포터 구성체의 증가된 전이활성을 유도할 것이다. 루시퍼라제 활성은 발광 계수기를 사용하여 정량하였다. 화합물은 0.1 nM∼10 μM의 농도 범위 내에서 테스트하였다. 이러한 분석을 사용하여 EC50 값(최대값 절반(50%)의 루시퍼라제 자극을 유도하는 테스트 화합물의 농도) 및 인간 재조합 FSH와 비교한 상기 화합물의 효능을 측정하였다. 이를 위해, 소프트웨어 프로그램 XLfit(엑셀 버젼 2.0, 빌트 30, ID Business Solutions Limited)를 사용하였다.
모든 실시예의 화합물은 활성값 (EC50)이 10-6 M 미만이었다. 화합물의 일부, 예컨대 실시예 2, 3, 5, 6, 12, 13, 17, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31 및 32의 화합물은 10-8 M 미만의 EC50값을 제시하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I에 따른 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007086147850-PCT00022
    (상기 식에서,
    R1은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐이고;
    R2는 할로겐이고;
    R3은 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 (1-4C)알콕시 또는 SO2NR5R6이고;
    X는 O 또는 NR7이고;
    R4는 R8-(2-8C)알킬, R8-(3-8C)알케닐, R8-(3-8C)알키닐 또는 R8-(2-4C)알콕시-(2-4C)알킬이고;
    Z는 CN 또는 NO2이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
    R5는 R6 및 이들이 결합한 N과 함께 O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3∼8원 포화 고리를 형성하고;
    R8은 OH, (1-4C)알콕시, NH2; NR9C(O)R11, NR9SO2R11 또는 C(O)NR9R10이고;
    R7 및 R9는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이고;
    R10은 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 페닐(1-4C)알킬 또는 (2-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬인데, 둘다 (헤테로)방향족 고리 상에서 OH, NH2, 할로겐, NO2, CF3, CN, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (디)(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R11은 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노, 또는 페닐 또는 (2-5C)헤테로아릴인데, 둘다 (헤테로)방향족 고리 상에서 OH, NH2, 할로겐, NO2, CF3, CN, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (디)(1-4C)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, X는 O인 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀 린 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (1-6C)알킬인 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 Cl, Br 또는 I인 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z는 CN인 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 SO2NR5R6인 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 2-메틸-4-페닐-5-옥소- 1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체, 및 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 생식능 장애 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 2-메틸-4-페닐-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물의 용도.
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