KR20080006001A

KR20080006001A - 피페리딘환을 가지는 인돌 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080006001A
Application number: KR1020077027992A
Authority: KR
Inventors: 나오유키 시모무라; 아쓰시 가마다; 마모루 미야자와; 고이치 이토
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-05-11
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2008-01-15

Abstract

본 발명에 따르면, 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온을 산화하여 얻어지는 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드와 N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 커플링(coupling)함으로써, 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.

피페리딘환, 인돌, 유도체, 하부 요로 증상, 제조 방법

Description

피페리딘환을 가지는 인돌 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING INDOLE DERIVATIVE HAVING PIPERIDINE RING}

본 발명은, 5-HT_1A 길항 작용 및 결합 작용을 가지며, 하부 요로 증상(lower urinary tract symptom), 특히 축뇨 증상(urinary storage symptom)의 예방제 또는 치료제로서 유용한 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 제조 방법에 관한 것이다.

세로토닌 수용체의 하나로서 5-HT_1A 수용체가 있으며, 5-HT_1A 길항 작용이나 결합 작용을 가지는 화합물은 우울증, 불안증, 인지 장애, 배뇨 장애 등의 예방 또는 치료제로서의 사용이 기대되고 있다. 종래 기술에는 이러한 화합물로서, 피페리딘환을 가지는 각종 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 1: WO 99/06384호 팜플렛, 특허문헌 2: 일본 특개2002-114684호 공보, 특허문헌 3: WO 98/43956호 팜플렛 참조).

본 발명자들은, 5-HT_1A 길항 작용 및 결합 작용을 가지는, 신규한 피페리딘환 함유 인돌 유도체로서, 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 발견하여, 이미 특허출원한 바 있다(PCT/JP2005/008632호 및 미국특허출원 제11/126209호):

[일반식 (I)에서,

R¹ 및 R²는, 서로 인접한 치환기이고, 이들 치환기 각각이 결합된 2개의 탄소 원자와 이들 치환기가 일체화되어, 치환기군 B1으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는,

(1) 5 내지 7원환식(員環式) 비(非)방향족 탄화수소환기(carbocyclic group),

(2) 5 내지 7원환식 비방향족 복소환기(heterocyclic group),

(3) 6원환식 방향족 탄화수소환기 또는

(4) 5 내지 6원환식 방향족 복소환기를 형성하고,

여기서, 치환기군 B1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는, C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자 및 상기 탄소 원자와 함께 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 군이며,

R³는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,

R⁶는 치환기군 A1으로부터 선택되는 치환기를 나타내며,

여기서, 치환기군 A1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는, C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 기로 치환될 수 있음) 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어진 군임].

상기 일반식 (I)의 화합물은 5-HT_1A 길항 작용 및 결합 작용을 나타내며, 하부 요로 증상, 특히 축뇨 증상의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

특히, 상기 일반식 (I)에 포함되는, 하기 식 (i)로 표시되는 화합물인 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드가 우수한 작용을 나타내는 것으로서 기대된다:

.

그리고, 본 발명은, 상기 식 (i)로 표시되는 화합물 (i)의 제조 방법 및 그의 중간체 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 면밀히 연구를 거듭한 결과, 상기 화합물 (i)의 제조 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

(1) 하기 식 (a-6)으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만(dimethylchroman)-4-온:

을 산화함으로써 얻어지는 하기 식 (a):

로 표시되는 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드와, 하기 식 (b):

로 표시되는 N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 커플링하는 단계를 포함하는, 하기 식 (i):

로 표시되는 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 제조 방법,

(2) (1)에 있어서, 식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]의 보호기를 제거하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(3) (1) 또는 (2)에 있어서, 식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]과 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-3):

으로 표시되는 화합물[식 (a-3)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]과 산을 반응시켜, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻고, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-2):

로 표시되는 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에탄올의 수산기를 보호하여, 하기 식 (a-3):

으로 표시되는 화합물[식 (a-3)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-3)과 산을 반응시켜, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻고, 얻어진 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 후, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-1):

로 표시되는 [2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]아세트산 에틸을 환원하여, 하기 식 (a-2):

로 표시되는 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에탄올을 얻고, 얻어진 화합물의 수산기를 보호하여, 하기 식 (a-3):

(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식:

로 표시되는 1-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시벤젠과 브로모아세트산 에틸을 반응시켜, 하기 식 (a-1):

로 표시되는 [2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]아세트산 에틸을 얻고, 얻어진 화합물 (a-1)을 환원하여, 하기 식 (a-2):

로 표시되는 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에탄올을 얻고, 얻어진 화합물 (a-2)의 수산기를 보호하여, 하기 식 (a-3):

(8) (2) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, X가 벤조일기인 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(9) 하기 식 (II)로 표시되는 화합물:

[식 (II)에서, X¹은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄],

(10) (9)에 있어서, 수산기의 보호기가 벤조일기인 것을 특징으로 하는 화합물,

(11) 벤조산 2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸 또는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온,

(12) 하기 식 (c-3):

으로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (i):

(13) (12)에 있어서, 식 (c-3):

으로 표시되는 화합물은, 하기 식 (c-2):

로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(14) (12)에 있어서, 식 (c-3):

으로 표시되는 화합물은, 하기 식 (a):

로 표시되는 화합물과, 하기 식 (c-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 하기 식 (c-2):

로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 얻어진 화합물을 가수분해함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(15) (12)에 있어서, 식 (c-3):

으로 표시되는 화합물은, 하기 식 (a):

로 표시되는 화합물과, 하기 식 (b'-4):

로 표시되는 화합물[식 (b'-4)에서, Y는 2급 아민의 보호기를 나타냄]의 보호기를 제거해서 얻어지는 하기 식 (c-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 하기 식 (c-2):

로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (c-2)를 가수분해함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(16) (15)에 있어서, Y가 벤질옥시카르보닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.

(발명의 효과)

본 발명에 따르면, 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 이러한 제조에 유리하게 사용되는 제조 중간체를 제공할 수 있다.

(본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태)

이하, 본 발명에 따른, 하기 식 (i)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.

공정 (1)

공정 (1)은, 하기 식 (a)로 표시되는 화합물과 하기 식 (b)로 표시되는 화합물을 커플링 반응시켜, 하기 식 (i)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다:

공정 (1)에서의 커플링 반응은, 바람직하게는 환원적 아미노화 반응 조건 하에, 즉, 카르보닐 화합물과 아민 화합물의 환원적 아미노화 반응에 통상적으로 이용되는 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 본 공정의 환원 반응은 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 보란(borane), 수소화붕소 착체 화합물 등의 환원제에 의한 환원적 아미노화 반응, 금속 촉매를 사용하는 수소 분위기 하에서의 접촉(接觸) 환원 반응 등을 들 수 있다.

상기 수소화붕소 착체 화합물을 사용하는 환원적 아미노화 반응을 예시하면, W. S. Emerson, Organic Reactions, 4. 174(1948), C. F. Lane, Synthesis, 135(1975), J. C. Ctowell and S. J. Pedegimas, Synthesis, 127(1974) 및 A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Marryanoff and R. D. Shah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996) 등의 문헌에 기재된 방법을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 수소화붕소 착체 화합물을 예시하면, 수소화붕소나트륨, 시안화수소붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 상기 환원제로서 수소화붕소 착체 화합물을 이용하는 경우, 사용 가능한 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로 예시하면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다.

상기 화합물 (b)는, 상기 화합물 (a)에 대하여 0.8 내지 2.5당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 본 공정에서 상기 수소화붕소 착체 화합물은, 상기 화합물 (a)에 대하여 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로는 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 온도 내지 실온이다.

수소 분위기 하에서의 접촉 환원 반응을 이용하는 경우에 사용되는 용매는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 사용 가능한 용매를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 상기 반응에 이용되는 금속 촉매를 예시하면, 팔라듐, 산화백금, Raney 니켈 등을 들 수 있다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다. 상기 반응 조건은 특별히 한정되지는 않지만, 상기 반응을 실온 내지 상기 용매의 환류 온도, 및 상압 내지 15 ㎫의 조건에서, 바람직하게는 실온 내지 60℃, 및 상압 내지 0.5 ㎫의 조건에서 수행할 수 있다.

상기 화합물 (a)는 하기 공정 (A-1) 내지 공정 (A-6), 및 공정 (A)를 통해 얻어진다.

공정 (A-1)

공정 (A-1)은, 1-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시벤젠과 브로모아세트산 에틸을 반응시켜, 상기 식 (a-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정은, 필요한 경우, n-부틸리튬 등의 강염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 본 공정에 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 상기 반응 용매를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 헵탄, 헥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 상기 반응 온도는, 통상적으로 -78℃ 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃이다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.

공정 (A-2)

공정 (A-2)는, 상기 식 (a-1)로 표시되는 화합물을 환원하하여, 상기 식 (a-2)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

공정 (A-2)에서의 에스테르의 환원 반응은, 예컨대, 제4판 실험화학강좌 26(159∼266 페이지) 등에 기재된 환원 반응에 일반적으로 사용되고 있는 조건에서, 또는 상기 조건에 준해서 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 환원제를 예시하면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않고 사용되며, 사용하기에 바람직한 반응 용매를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 사이클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매; 톨루엔, 자일렌(xylene) 등의 방향족 탄화수소계 용매; 또는 염화메틸렌 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로는 -78℃ 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 상기 환원제는, 상기 화합물 (a-1)에 대하여 1 내지 3당량의 양, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다.

공정 (A-3)

(상기 식에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄).

공정 (A-3)은, 상기 식 (a-2)로 표시되는 화합물의 수산기에 보호기를 도입하여, 상기 식 (a-3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

X로 표시되는 수산기의 보호기를 예시하면, 아세틸기 또는 벤조일기 등과 같은 공지된 수산기의 보호기를 들 수 있으며, 벤조일기가 바람직하다. 본 공정에서, 예를 들면, 벤조일기로 보호하는 경우에는, 염화벤조일을, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 예컨대, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디메톡시에탄, 사이클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매에서 반응시킴으로써, 목적물을 얻을 수 있다. 염화벤조일은, 상기 화합물 (a-2)에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 사용될 수 있다. 본 반응에, 예를 들면, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등을 공존시키는 경우에는 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 바람직한 결과를 얻어지는 경우가 있다. 상기 공정에서의 반응 온도는 0 내지 10O℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 본 공정에서의 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로는 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 4시간이다.

공정 (A-4)

(상기 식에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨).

공정 (A-4)는, 상기 식 (a-3)으로 표시되는 화합물과 산을 반응시켜, 상기 식 (a-4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정에 사용되는 산(酸)으로서는, 통상적으로 사용되는 산이라면 어느 것이든 사용할 수 있지만, 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 산은, 상기 화합물 (a-3)에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 사용된다. 본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 사용 가능한 반응 용매를 구체적으로 예시하면, 톨루엔, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응 온도는 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 통상적으로 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 4시간이다.

공정 (A-5)

(상기 식에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨).

공정 (A-5)는, 상기 식 (a-4)로 표시되는 화합물과 메틸크로톤산을 반응시켜, 상기 식 (a-5)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정은, 예를 들면, T. Timar 외, "Synthesis of 2,2-Dimethyl-4-Chroma nones", J. Heterocyclic Chem., 37, 1389(2000); J. C. Jaszberenyi 외, "On the Synthesis of Substituted 2,2-Dimethyl-4-Chromanones and Related Compounds", Tetrahedron Letters, 33(20), 2791-2794, 1992; J. C. Jaszberenyi 외, Heterocycles, 38(9), 2099, 1994 등에 기재된 조건과 동등한 조건에서 반응을 수행할 수 있다. 그 외 다른 방법으로서, 상기 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을, 메실산의 존재 하에 반응시킴으로써, 화합물 (a-5)를 얻을 수 있다. 본 공정에서 상기 메틸크로톤산은, 상기 화합물 (a-4)에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 이용된다. 본 반응은, 필요한 경우, 오산화이인(diphosphorus pentaoxide) 등의 탈수제를 첨가할 수 있다. 본 공정에 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 사용되는 반응 용매를 구체적으로 예시하면, 메탄설폰산 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응 온도는 실온 내지 100℃이고, 바람직하게는 40 내지 60℃이다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 4시간이다.

공정 (A-6)

(상기 식에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨).

공정 (A-6)은, 상기 식 (a-5)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 탈보호하여, 상기 식 (a-6)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정의 반응은, 알코올성 수산기의 보호기를 탈보호하는 방법에서 일반적으로 이용되는 조건, 예를 들면, 문헌 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition", John Wiley & Sons, Inc.에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 벤조일기 등으로 보호된 알코올성 수산기를, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등의 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨수 등과 반응시킴으로써, 목적물을 얻을 수 있다. 수산화나트륨은, 상기 화합물 (a-5)에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 사용된다. 본 공정에서의 반응 온도는 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 실온 내지 50℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.

공정 (A)

공정 (A)는, 상기 식 (a-6)으로 표시되는 화합물을 산화하여, 상기 식 (a)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

당업자에게 공지된 방법에 따라, 알코올 화합물로부터 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다. 공지된 산화 방법을 예시하면, Swern 산화, Corey-Kim 산화, Moffatt 산화, PCC 산화, PDC 산화, Dess-Martin 산화, SO₃-피리딘 산화, TEMPO 산화 등을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 사용되는 반응 용매를 예시하면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산 에틸, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 상기 산화제는, 상기 화합물 (a-6)에 대하여 촉매량 내지 대과잉량으로 사용된다. 본 공정에서의 반응 온도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로는 -78℃ 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -5℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 10시간이고, 바람직하게는 1 내지 5시간이다. 예컨대, TEMPO 산화의 경우에는, 제4판 실험화학강좌 23 유기합성 V 산화 반응, Maruzen Co., Ltd.(369∼403 페이지)에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 반응 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산 에틸, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘옥사이드-브롬화나트륨의 존재 하에, 산화제, 예를 들면, 탄산수소나트륨 수용액 중의 차아염소산나트륨 등을, 상기 화합물 (a-6)에 대하여 1 당량 이상 사용한다. 상기 산화 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -20℃ 내지 실온이고, 바람직하게는 -5℃ 내지 실온이다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로 1 내지 10시간이며, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.

예를 들면, Swern 산화의 경우에는, 제4판 실험화학강좌 23 유기합성 V 산화 반응, Maruzen Co., Ltd.(298∼346 페이지)에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이 때, 상기 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산 에틸, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 상기 산화제로서는, 디메틸설폭사이드의 활성화제로서, 예컨대, 염화옥살릴(oxalyl chloride), 무수 트리플루오로아세트산, 무수 아세트산, 사이클로헥실이미드 또는 오산화이인 등을, 상기 화합물 (a-6)에 대하여 2배 몰량 내지 대과잉량으로 사용한다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로는 -70℃ 내지 실온이다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 3 내지 10시간이며, 바람직하게는 3 내지 5시간이다. 한편, 알데하이드 화합물은, D. P. Kjell 외, "A Nobel, Non aqueous Method for Regeneration of Aldehydes from Bisulfite Adducts". J. 0rganic. Chemistry. 64, 5722-5724(1999)에 기재된 방법에 따라, 아황산수소나트륨 부가물로 변환함으로써, 간편하게 정제될 수 있고, 아울러, 용이하게 재생될 수 있다. 상기 알데하이드 화합물을, 예컨대, 에탄올, 아세트산 에틸, 메탄올 등의 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 예를 들면, 아황산수소나트륨 수용액과 반응시킴으로써, 아황산수소나트륨 부가물을 얻을 수 있다. 이 때 사용되는 아황산수소나트륨은, 상기 알데하이드 화합물에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 사용된다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 10 내지 40℃이며, 바람직하게는 실온이다.

상기 반응 시간은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 12 내지 24시간이다.

이렇게 하여 얻어지는 아황산수소나트륨 부가물을, 예를 들면, 에탄올, 아세트산 에틸, 메탄올 등의 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기(수용액)로 처리함으로써, 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다. 이 때, 상기 염기는, 상기 아황산수소나트륨 부가물에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 사용된다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 10 내지 40℃이며, 바람직하게는 실온이다.

상기 반응 시간은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로는 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 12 내지 24시간이다. 상기 화합물 (a)는 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로, 상기 화합물 (i)의 제조에 사용될 수 있다.

한편, 상기 공정 (1)에서 사용되는 화합물 (b)는, 예컨대, 하기 공정 (B-1) 내지 (B-6)에 의해 얻어진다.

공정 (B-1)

공정 (B-1)은, 3-니트로-4-메틸벤조산과 메틸아민을 축합 반응시켜, 상기 식 (b-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 반응은, 하기 문헌에 기재된 통상적으로 이용되는 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 공지된 방법을 예시하면, Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34(1), 227-234(1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anders on, J. L.; Heterocycles, 32(10), 1969-1972(1991), Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Vorman, R. L.; Reusser, F.; ALthaus, I. W.; Downey, K. M; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37(7), 999-1014(1994) 등을 들 수 있다.

본 공정에 사용 가능한 축합제를 예시하면, CDI(N,N'-카르보닐디이미다졸), Bop (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트), WSC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염), DCC (N,N-디사이클로헥실카르보디이미드), 디에틸포스포릴시아나이드 등을 들 수 있다. 또한, 필요한 경우, 상기 3-니트로-4-메틸벤조산에 대하여 1 당량 내지 대과잉량으로 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민 등을 첨가할 수 있다. 본 공정에 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 상기 반응 온도는 사용하는 원료, 용매 등에 따라 다르며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 빙온(氷溫) 내지 상기 용매의 환류 온도인 것이 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로는 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 본 공정에서 얻어지는 (b-1) 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로, 후속 공정에 사용될 수 있다.

공정 (B-2)

공정 (B-2)는, 상기 식 (b-1)로 표시되는 화합물과 디메틸포름알데하이드 디메틸아세탈을 반응시켜, 화합물 (b-2)를 얻는 공정이다.

본 공정은, 당업자에게 공지된 합성법인, 예컨대, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 반응을 수행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 반응 용매로서는, 본 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 실온 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 실온 내지 10O℃이다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로 1 내지 72시간이며, 바람직하게는 1 내지 48시간이다. 본 공정에서 얻어지는 (b-2) 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로, 후속 공정에 사용될 수 있다.

공정 (B-3)

공정 (B-3)은, 상기 식 (b-2)로 표시되는 화합물을 아세탈화함으로써, 상기 식 (b-3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정에서의 아세탈화는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있지만, 예컨대, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 상기 아세틸화 반응 온도는 통상적으로 실온 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 실온 내지 10O℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 72시간이며, 바람직하게는 1 내지 48시간이다. 본 공정에서 얻어지는 (b-3)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로 후속 공정에 사용될 수 있다.

공정 (B-4)

공정 (B-4)는, 상기 식 (b-3)으로 표시되는 화합물을 환원하여, 상기 식 (b-4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정에서의 환원 반응은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예컨대, Raney 니켈, 팔라듐, 루테늄, 로듐 또는 백금 등의 귀금속 촉매를 사용하는 접촉 수소화에 의한 환원 반응을 들 수 있다. 이 경우에 바람직한 것은, 예를 들면, 팔라듐 또는 수산화 팔라듐 등을 사용하는 방법을 들 수 있다. 다른 예로서, 염화암모늄을 사용하는 중성 조건에서의 철에 의한 환원 반응 등을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 사용할 수 있다. 본 공정에서의 반응 조건은 특별히 한정되지는 않지만, 실온 내지 상기 용매의 환류 온도, 및 상압 내지 15 ㎫의 조건에서 수행되며, 바람직하게는 실온 내지 60℃, 및 상압 내지 0.5 ㎫의 조건에서 수행된다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로는 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다. 본 공정에서 얻어지는 (b-4)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로 후속 공정에 사용될 수 있다.

공정 (B-5)

(상기 식에서, Y는 2급 아민의 보호기를 나타냄).

공정 (B-5)는, 상기 식 (b-4)로 표시되는 화합물과 상기 식 (b-4')로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응시킨 다음, 개환 반응을 수행함으로써, 상기 식 (b-5)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

Y로 표시되는 2급 아민의 보호기를 예시하면, 공지된 보호기를 들 수 있으며, 구체적으로 예시하면, 벤질옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 환원적 아미노화 반응은 통상적으로 이용되는 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있으며, 이러한 환원적 아미노화 반응을 예시하면, 보란, 수소화붕소 착체 화합물 등의 환원제에 의한 환원적 아미노화 반응, 금속 촉매를 사용한 수소 분위기 하에서의 접촉 환원 반응 등을 들 수 있다. 상기 수소화붕소 착체 화합물을 사용한 환원적 아미노화 반응을 예시하면, W. S. Emerson, Organic Reactions, 4, 174(1948), C. F. Lane, Syntheisis, 127(1974), A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff and R. D. Shah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996) 등의 문헌에 기재된 방법을 들 수 있다.

상기 수소화붕소 착체 화합물을 예시하면, 수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 환원제로서 상기 수소화붕소 착체 화합물을 이용하는 경우, 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 본 반응을 산의 공존 하에 수행함으로써, 수율 향상 등과 같은, 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 산으로서는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 염산 등의 광산(mineral acid), 아세트산 등의 유기산, 예컨대, 염화아연, 삼불화붕소디에틸에테르 착체, 티타늄(IV) 테트라이소프로폭사이드 등의 루이스 산 등을 들 수 있다. 또한, 상기 산을 용매로서도 이용할 수 있다.

상기 화합물 (b-4')는, 상기 화합물 (b-4)에 대하여 0.8 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 상기 수소화붕소 착체 화합물은, 상기 화합물 (b-4)에 대하여 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 상기 반응 온도는 사용되는 원료, 용매 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙온 내지 실온이다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.

수소 분위기 하에서의 접촉 환원 반응을 이용할 때에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 금속 촉매를 예시하면, 팔라듐, 산화 백금, Raney 니켈 등을 들 수 있다. 상기 반응 조건은 특별히 한정되지는 않지만, 실온 내지 상기 용매의 환류 온도, 및 상압 내지 15 ㎫의 조건에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도, 및 상압 내지 0.5 ㎫의 조건에서 수행된다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.

본 공정에서의 개환 반응은, 예컨대, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71-74(1998), Tishler, A. N, Lanza, T. J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 14, 2362(1986) 등에 기재의 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.

상기 개환 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 구체적으로 예시하면, 물, 또는 물과, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매 중에서, 적당한 산을 1 당량 내지 대과잉량으로 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 산을 예시하면, 아세트산, 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, p-톨루엔설폰산ㆍ피리디늄염, 캠퍼설폰산(camphorsulfonic acid) 등을 들 수 있다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상으로는 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다. 본 공정에서 얻어지는 (b-5)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로 후속 공정에 사용될 수 있다.

공정 (B-6)

(상기 식에서, Y는 위에서와 동일하게 정의됨).

공정 (B-6)은, 상기 식 (b-5)로 표시되는 화합물의 ２급 아민의 보호기를 탈보호하여, 상기 식 (b)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정의 반응은, 아미노 화합물의 보호기를 탈리하는 데 일반적으로 이용되는 조건, 예를 들면, 문헌 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), 304∼405에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들면, Y가 벤질옥시카르보닐기로 보호되어 있는 경우에는, 예컨대, 알코올, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중에서, 팔라듐-탄소를 촉매로 사용해서 수소 첨가함으로써 탈보호하여, 화합물 (b)를 얻을 수 있다.

본 공정에서 얻어지는 (b) 화합물은 통상적인 방법에 따라 정제되어, 또는 정제되지 않은 채로 후속 공정에 사용될 수 있다.

상기 화합물 (b)는 전술한 제조 방법 외에도, 하기 공정 (B'-1) 내지 공정 (B'-6), 및 상기 공정 (B-6)에 의해서도 얻을 수 있다.

공정 (B'-1)

공정 (B'-1)은, 3-니트로-4-메틸벤조산과 디메틸포름알데하이드 디메틸아세탈을 반응시켜, 화합물 (b'-1)을 얻는 공정이다. 본 공정은 상기 공정 (B-2)와 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (B'-2)

공정 (B'-2)는, 화합물 (b'-1)을 아세탈화하여, 화합물 (b'-2)를 얻는 공정이다. 본 공정은 상기 공정 (B-3)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (B'-3)

공정 (B'-3)은, 화합물 (b'-2)를 환원하여, 화합물 (b'-3)을 얻는 공정이다. 본 공정은 상기 공정 (B-4)와 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (B'-4)

공정 (B'-4)는, 화합물 (b'-3)과 화합물 (b-4')를 반응시켜, 화합물 (b'-4)를 얻는 공정이다. 본 공정은 상기 공정 (B-5)와 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (B'-5)

공정 (B'-5)는, 화합물 (b'-4)를 가수분해하여, 화합물 (b'-5)을 얻는 공정이다.

본 공정은, 예를 들면, Mattasa. V. G.; Brown, F. J.; Bernstein, P. R.; Shapiro, H. S.; Maduskuie, T. P. J.; Cronk, L. A.; Vacek, E. P.; Yee, Y. K.; Snyder, D. W.; Krell, R. D.; Lerman, C. L.; Maloney, J. J.; J. Med. Chem., 33(9), 2621-2629(1990)에 기재된 반응 조건과 같은 조건에서 반응을 수행할 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 화합물 (b'-4)의 용액에, 예컨대, 수산화나트륨 등의 염기(수용액)를 첨가하고, 몇 시간 내지 1일간 교반한 후, 예컨대, 타르타르산 용액 등의 산으로 처리하여, 화합물 (b'-5)를 얻을 수 있다. 본 공정에 사용되는 반응 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 염기로서는 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기의 사용량은, 상기 화합물 (b'-4)에 대하여 1 당량 내지 대과잉량이며, 바람직하게는 1 내지 20 당량이다. 본 공정에서의 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로는 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 6시간이다. 반응 온도는, 사용하는 원료, 용매 등에 의해 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 상기 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙온 내지 실온이다.

본 공정에서 얻어지는 (b'-5)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 정제되거나, 또는 정제되지 않은 채로 후속 공정에 사용될 수 있다.

공정 (B'-6)

공정(B'-6)은, 화합물 (b'-5)와 메틸아민을 축합 반응시켜, 화합물 (b-5)를 얻는 공정이다. 본 공정은 상기 공정 (B-1)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.

한편, 상기 화합물 (i)은 하기 공정 (C-1) 내지 (C-4)에 의해서도 얻을 수 있다.

공정 (C-1)

공정 (C-1)은, 상기 식 (b'-4)로 표시되는 화합물[식 (b'-4)에서, Y는 2급 민의 보호기를 나타냄]의 2급 아민의 보호기를 탈보호하여, 상기 식 (c-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정이다. 상기 화합물의 염은, 공지된 약리학적으로 허용 가능한 염이며, 바람직하게는 염산염이다.

본 공정은 상기 공정 (B-6)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (C-2)

공정 (C-2)는, 상기 식 (c-1)로 표시되는 화합물과 상기 식 (a)로 표시되는 화합물을 커플링하여, 상기 식 (c-2)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정은 상기 공정 (1)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (C-3)

공정 (C-3)은, 상기 식 (c-2)로 표시되는 화합물을 가수분해하여, 상기 식 (c-3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정은 상기 공정 (B'-5)와 같은 조건에서 수행될 수 있다.

공정 (C-4)

공정 (C-4)는, 상기 식 (c-3)으로 표시되는 화합물과 메틸아민을 축합시켜, 상기 식 (i)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정은 상기 공정 (B-1)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.

이하, 실시예를 들어, 본 발명에 대해 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서, 「실온」이란, 20 내지 30℃의 범위의 온도, 바람직하게는 25℃를 의미한다.

(제조예 1)

4-(2-디메틸아미노)비닐-3-니트로벤조산 메틸의 합성

질소 분위기 하에, 10 L 용량의 4구 플라스크에 4-메틸-3-니트로벤조산 570.0 g (3.15 몰) 및 디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 칭함) 3420 mL를 첨가하고, 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 1334 mL(1197 g, 9.44 몰)을 3회로 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에 서 약 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용기를 유욕(oil bath)(83℃)에서 가열하였다. 약 15시간 후, HPLC에 의해 반응의 진행을 확인한 다음, 가열을 중단하고, 상기 용기를 빙수욕(ice-water bath)에서 내온(內溫) 28℃까지 냉각하였다.

15 L 용량의 4구 플라스크에 물 9120 mL를 투입한 다음, 상기 플라스크를 빙욕 상에서 냉각 및 교반하여, 냉수를 준비하였다. 이 냉수에 상기 반응액을 6분간 주입하였다. 남겨진 반응액을 DMF 100 mL로 세정하여 제거한 다음, 빙수욕을 제거하고, 실온에서 76분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 남겨진 고체는 물 1.5 L로 세정하여 제거한 다음, 다시 물 1.5 L로 고체를 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 조결정(rough crystal)을 20 L 용량의 스테인리스 용기에 투입한 후, 메탄올 6840 mL를 첨가하고, 얻어진 반응액을 기계적 교반기로 실온에서 65분간 교반하였다. 여과에 의해 결정을 수집한 다음, 메탄올 1140 mL로 세정하였다. 세정된 결정을 40℃에서 감압 건조하여, 적색 고체로서 표기 화합물 668.7 g을 얻었다.

수율: 84.9%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.99(s, 6H), 3.90(s, 3H), 5.92(d, J=13.3Hz, 1H), 7.16(d, J=13.3Hz, 1H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H), 8.49(d, J=1.8Hz, 1H).

(제조예 2)

4-(2,2-디메톡시에틸)-3-니트로벤조산 메틸의 합성

질소 분위기 하에, 10 L 용량의 4구 플라스크에 4-(2-디메틸아미노)비닐-3-니트로벤조산 메틸 522 g (2.09 몰)을 투입한 다음, 메탄올 350O mL를 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 용액에, 실온에서 황산/메탄올 혼합액(농축 황산: 266 g, 메탄올: 676 mL)을 13분간 첨가하였다. 상기 반응 용기를 55℃의 유욕에서 가열하고, 내온이 40℃를 초과한 후에는 상기 반응액을 가열 및 교반한 다음, 상기 반응 용기를 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 반응액에 트리에틸아민 193.5 mL를 투입한 후, 얻어진 용액을 감압 농축하고, 농축 잔사에 톨루엔 600O mL 및 물 2620 mL를 첨가하였다. 상기 반응액을 부흐너 깔때기가 구비된 Hyflo Super-Cel에 통과시켜 여과한 다음, 상기 부흐너 깔때기를 톨루엔 525 mL로 세정하여, 불용물을 제거하였다. 그 여액(filtrate)을 20 L 용량의 분액 장치에 옮겨 담은 후, 수층을 분액하여 폐기하였다. 유기층은 물 1305 mL로 세정한 후, 감압 농축(욕조 온도 40℃)하여, 표기 화합물을 함유하는 갈색 오일상 물질 625.7 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 3.28(d, J=5.3Hz, 2H), 3.45(s, 6H), 3.96(s, 3H), 4.57(t, J=5.3Hz, 1H), 7.51(d, J=8.1Hz, 1H), 8.16(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 8.53(d, J=1.8Hz, 1H).

( 제조예 3)

3-아미노-4-(2,2- 디메톡시에틸 )벤조산 메틸의 합성

7 L 용량의 오토클레이브(autoclave) 내에, 4-(2,2-디메톡시에틸)-3-니트로벤조산 메틸(이전 공정의 수율을 100%라고 가정한 경우의 함량: 562 g, 2.09 몰)을 메탄올 300O mL로 세정하여 넣었다. 이 용액에 팔라듐-탄소 56.2 g (10% (50% 함수(含水))를 첨가한 다음, 메탄올 2055 mL를 더 추가하였다. 상기 반응기의 재킷을 통해 냉수를 순환시키고, 수소 압력을 0.1∼0.3 ㎫로 제어하면서(내온 14∼23℃) 반응을 개시하여, 상기 반응액을 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 반응기로부터 뽑아내어, 메탄올 320 mL로 씻어냈다. Hyflo Super-Cel로 상기 촉매를 여과하여 제거한 다음, 상기 촉매를 메탄올 1080 mL로 세정하였다. 그 여액을 농축한 결과(욕조 온도 40℃), 결정화된 표기 화합물이 석출되었다. 이 결정에 1,2-디메톡시에탄(이하, 「DME」라고 칭함) 265 mL를 첨가하고, 40℃로 가열하여 용해한 다음, 다시 농축하여, 표기 화합물을 함유하는 갈색 오일상 물질을 얻었다.

수득량: 572.4 g

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 2.91(d, J=5.3Hz, 2H), 3.38(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.17(br, 2H), 4.50(t, J=5.3Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H), 7.3-7.45(m, 2H).

( 제조예 4)

1-(1- 벤질옥시카르보닐피페리딘 -4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 메틸의 합성

질소 분위기 하에, 15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, 3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)벤조산 메틸 475 g (1.99 몰)을 투입한 다음, 아세트산 300O mL로 세정하여 넣었다. 얻어진 용액을 교반하면서, 상기 용액에 4-옥소-1-피페리딘카르복시산 벤질 695 g (2.98 몰)을 투입한 후, 아세트산 80O mL로 세정하여 넣었다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙수욕 상에서 냉각하였다. 냉각된 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 631.1 g (2.98 몰)을, 내온을 15℃ 이하로 유지시키면서, 8분할하여 투입한 다음,상기 빙수욕을 수욕으로 변경한 후, 상기 반응액을 약 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 다시 빙수욕에서 냉각한 다음, 물 380O mL를 투입하였다. 미리 100℃로 가열해 둔 유욕에서 상기 반응액을 가온한 다음, 내온이 80℃에 도달한 시점으로부터 6시간 후에 가열을 중단하였다.

상기 반응액을 20 L 용량의 분액 장치에 옮겨 넣고, 톨루엔 5938 mL 및 물 2969 mL를 첨가하고, 교반한 후, 수층을 폐기하였다. 유기층을, 각각 4453 mL 및 2969 mL의 0.5N 수산화나트륨 수용액으로, 2969 mL의 5% 식염수로 2회, 그리고 물 2969 mL로 차례로 세정하였다.

유기층을 농축하여(욕조 온도 40℃), 표기 화합물을 함유하는 갈색 오일상 물질 1025.1 g을 얻었다.

이 오일상 물질 1017.1 g에 메탄올 1017 mL를 첨가하여 용해한 다음, 실온에서 표기 화합물의 종결정 80O ㎎을 투입하였다. 상기 용액을 약 17시간 동안 교반한 후, 상기 결정을 여과에 의해 수집하여, 50O mL의 메탄올로 세정하였다. 세정된 결정을 40℃에서 약 2.5시간 동안 감압 농축하여, 옅은 황색 결정으로서 표기 화합물 622.2 g 얻었다.

수율: 79.3%

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 1.80-2.05(m, 2H), 2.05-2.23(m, 2H), 2.92-3.15(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.30-4.60(m, 3H), 5.18(s, 2H), 6.58(dd, J=0.4, 2.8Hz, 1H), 7.30-7.45(m, 6H), 7.64(dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 8.14(s, 1H).

( 제조예 5)

1-(1- 벤질옥시카르보닐피페리딘 -4-일)-1H-인돌-6-카르복시산의 합성

20 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 메틸 617.0 g (1.57 몰), DME 2036 mL, 및 디메틸설폭사 이드 4072 mL를 차례로 투입한 다음, 얻어진 물질을 빙수욕에서 냉각시키면서 교반하였다. 내온이 10℃에 도달하면, 상기 용액에 8% 수산화나트륨 수용액 864.7 g (1.10 몰당량; 수산화나트륨 74.4 g을 수돗물 790 mL에 용해한 것)을 7분간 적하하였다. 적하 종료 후, 상기 빙수욕을 수욕(24.5℃∼22.3℃)으로 교체하여, 상기 반응액을 내온 20℃∼22℃의 범위에서 4시간 10분간 계속 교반하였다.

그런 다음, 상기 반응액을 균등하게 2분할하여(3.62 L×2), 각각을 동일한 방식으로 후처리하였다. 상기 반응액 3.62 L를 빙수욕에서 냉각하고, 수돗물 2314 mL를 17분간 첨가한 후, 아세트산 에틸 1543 mL를 첨가하였다. 내온이 10℃ 이하가 되면, 상기 반응액에 2N 염산 420 mL를 첨가하여, 수층의 pH를 7로 조정하였다. 이 용액을 20 L 용량의 분액 장치에 옮겨 담은 다음, 수돗물 2314 mL 및 아세트산 에틸 1543 mL를 첨가하고, 수층을 폐기하였다.

2분할하여 처리된 유기층을 모아서, 5% 식염수 3085 g 및 수돗물 3085 mL를 사용하여 차례로 세정하였다. 상기 유기층을 감압 농축하기 시작하자, 결정이 석출되었기 때문에, 농축을 중지하고, 테트라하이드로퓨란 200 mL를 첨가하여 용액을 형성하고, 이 용액을 HPLC에 의해 정량함으로써 수득량을 산출하였다. 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 톨루엔 2468 mL (2회의 공비 조작에 사용된 총량)을 사용하여, 감압 하에 2회의 공비 조작을 수행하여, 황백색 고체와 액체의 혼합물 1333.6 g을 얻었다.

표기 화합물 함유량: 566.1 g, 수율: 95.2%

¹H-NMR(CDCCl₃)δ(ppm): 1.80-2.04(m, 2H), 2.06-2.21(m, 2H), 2.94-3.16(m, 2H), 4.30-4.58(m, 3H), 5.19(s, 2H), 6.60(dd, J=0.8, 3.6Hz, 1H), 7.30-7.44(m, 6H), 7.68(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 7.88(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 8.22(s, 1H).

(제조예 6)

1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성

질소 기류 하에, 15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 1333.6 g (함유량: 566.1 g, 1.50 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 5950 mL를 투입한 다음, 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(이하, 「CDI」라 칭함 ) 339.5 g을 투입하고, 약 1시간 후에 CDI 17.4 g을 추가 투입하였다. 그로부터 약 1시간 후에, 상기 반응액을 빙수욕에서 냉각하고, 내온이 10℃ 이하가 된 시점에 40% 메틸아민 수용액 407 mL를 12분간 적하한 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 약 1.5시간 교반하였다.

그런 다음, 상기 반응액을 균등하게 2분할하여(유기층=3740 mL×2, 수층=92 mL×2), 각각을 동일한 방식으로 후처리하였다. 한쪽 반응액(유기층=3740 mL, 수층=92 mL)을 20 L 용량의 분액 장치에 옮겨 담은 후, 아세트산 에틸 5950 mL 및 수 돗물 2975 mL를 차례로 첨가하고, 분액하였다. 유기층에 2N의 염산 540 mL를 첨가해서 수층의 pH를 3으로 조정한 후, 분액하였다. 상기 유기층을, 10% 식염수 2975 g, 5% 식염수 2975 g 및 수돗물 1488 mL로 차례로 세정하였다.

2분할하여 처리된 유기층을 모아서, 유기층 14921.6 g 중의 표기 화합물량을 정량하였다.

HPLC 정량 시의 함유량: 561.2 g, 수율: 95.9%

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 1.93(brs, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 3.02(brs, 2H), 4.26-4.60(m,3H), 5.18(s, 2H), 6.58(dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 7.28-7.44(m, 7H), 7.65(dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 8.10(s, 1H).

상기 유기층 중 12774.0 g에 톨루엔 1270 mL를 첨가한 다음, 감압 농축(욕조 온도 40℃)하고, 얻어진 농축물에 다시 톨루엔 1270 mL를 첨가한 후, 농축함으로써, 황갈색 오일상 물질 986.5 g을 얻었다. 수득한 물질을 하기 제조예 7에서 이용하였다.

(제조예 7)

N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성

1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 톨 루엔 용액 985.5 g (함유량: 489.3 g, 1.25 mmol)에 테트라하이드로퓨란 2447 mL를 첨가하여 용해한 다음, 얻어진 용액을 7 L의 오토클레이브에 넣었다. 그런 다음, 상기 반응 용기에 메탄올 2447 mL 및 10% 팔라듐-탄소 49 g (50% 함수)을 차례로 투입하였다. 상기 반응 용기 내부를 질소로 2회 치환한 후, 수소로 2회 치환하였다. 수소 압력을 0.1 ㎫ 내지 0.2 ㎫로 제어하면서, 상기 반응액을 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 가압을 해제하고, 오토클레이브의 내부를 질소 치환한 후, 오토클레이브를 열고, 상기 반응 용기의 바닥으로부터 상기 반응액을 배출하였다. 상기 오토클레이브 내부를 메탄올/테트라하이드로퓨란(1/1)의 혼합액으로 세정한 다음, 상기 반응액과 상기 세정액을 합하고, 여과에 의해 상기 촉매를 수집한 후, 여재(filtration cake)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(1/1)으로 세정하였다. 그 여액을 감압 농축하여, 갈색 용액 830.5 g을 얻었다.

함유량: 345.6 g, 수율: 98.0% (1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 메틸로부터의 통산 수율)

상기 갈색 용액 799.7 g (함유량: 332.8 g)에 DME 1468 mL를 첨가하고, 농축한 다음(욕조 온도 40℃), 다시 DME 1468 mL를 첨가하고, 농축하여, 담황색 고체와 갈색 용액의 혼합물 677.0 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 1.88-2.02(m, 2H), 2.06-2.16(m, 2H), 2.80-2.92(m, 2H), 3.22-3.32(m, 2H), 4.46(tt, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 6.58(dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H).

(제조예 8)

N-메틸-4-메틸-3-니트로벤즈아미드의 합성

3-니트로-4-메틸벤조산 1.83 g (1O mmol)을 테트라하이드로퓨란 18.3 mL에 용해한 다음, 질소 분위기 하, 실온에서, 이 용액에 CDI 2.43 g (15 mmol)을 투입하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온에서 1.5 시간 교반한 다음, 빙수욕에서 냉각시킨 후, 상기 반응액에 40% 메틸아민 수용액 2.33 g (30 mmol)을 적하하였다. 상기 반응액을 15분간 빙수욕으로 냉각하면서 교반하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다.

그런 다음, 상기 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 5% NaHCO₃ 수용액에 주입한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1N의 염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 5% 염화나트륨 수용액 및 물로 차례로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여과에 의해 분리한 다음, 감압 농축하여, 표기 화합물 1.75g을 백색 결정으로서 얻었다.

수율: 90.1%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.66(s, 3H), 3.05(d, J=4.8Hz, 3H), 6.20(brs, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H)

ESI-MS: m/z 217(M+Na)⁺

(제조예 9)

4-(2-디메틸아미노비닐)-N-메틸-3-니트로벤즈아미드의 합성

N-메틸-4-메틸-3-니트로벤즈아미드 1.65 g (8.49 mmol)을 DMF 9.9 mL에 용해한 다음, 질소 분위기 하, 실온에서, 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 6.49 g (50.90 mmol)을 적하한 후, 얻어진 반응액을 80℃에서 46시간 가열 및 교반하였다.

그런 다음, 상기 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 정제(Merck, Silica Gel 60, 230∼400 메쉬; 아세트산 에틸:헵탄, 1:1→2:1)하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아서, 감압 농축한 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(Fuji silysia, NH-Silica Gel; 아세트산 에틸:헵탄=1:1)하였다. 그런 다음, 목적물을 함유하는 분획을 모아서, 감압 농축함으로써, 암적색 결정으로서 표기 화합물 800.2 ㎎을 얻었다.

수율: 37.8%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.97(s, 6H), 3.01(d, J=4.8Hz, 3H), 5.94(d, J=13.2Hz, 1H), 6.18(brs, 1H), 7.12(d, J=13.2Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H), 7.78(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 8.22(d, J=2.0Hz, 1H)

ESI-MS: m/z 272(M+Na)⁺

(제조예 10)

4-(2,2-디메톡시에틸)-N-메틸-3-니트로벤즈아미드의 합성

제조예 9에서 얻은 4-(2-디메틸아미노비닐)-N-메틸-3-니트로벤즈아미드 100.0 ㎎ (0.40 mmol)를 0.5 mL의 메탄올에 용해한 다음, 실온에서 이 용액에 황산 53.8 ㎎/메탄올 0.5 mL를 첨가한 후, 55℃에서 5시간 동안 가열 및 교반하였다.

그런 다음, 얻어진 반응액을 빙수욕에서 냉각한 다음, 상기 반응액에 트리에틸아민 243 ㎎ (2.40 mmol)을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 물과 톨루엔을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음, 여과에 의해 분리한 다음, 감압 농축하여, 등적색(orange-red) 오일상 물질로서 표기 화합물 93.5 ㎎을 얻었다.

수율: 86.9%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 3.04(d, J=4.8Hz, 3H), 3.27(d, J=5.2Hz, 2H), 3.35(s, 6H), 4.56(t, J=5.2Hz, 1H), 6.26(brs, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.93(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.26(d, J=2.0Hz, 1H)

ESI-MS: m/z 291(M+Na)⁺

(제조예 11)

3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성

제조예 10에서 얻은 4-(2,2-디메톡시에틸)-N-메틸-3-니트로벤즈아미드 93.5 ㎎ (0.35 mmol)의 2 mL 메탄올 용액에 10% 팔라듐-탄소 1O ㎎을 첨가한 다음, 상온 상압에서 수소 첨가하였다.

상기 반응 종료 후, Hyflo Super-Cel을 이용하여, 여과에 의해 상기 촉매를 분리한 다음, 여액을 감압 농축하여, 담갈색 오일상 물질로서 표기 화합물 83.4 ㎎을 얻었다.

수율: 100%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.88(d, J=5.2Hz, 2H), 2.98(d, J=4.8Hz, 3H), 3.37(s, 6H), 4.18(brs, 2H), 4.49(t, J=5.2Hz, 1H), 6.09(brs, 1H), 7.00(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14(d, J=1.6Hz, 1H)

ESI-MS: m/z 261(M+Na)⁺

(제조예 12)

제조예 11에서 얻은 3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드 83.4 ㎎ (0.35 mmol)을 아세트산 1.7 mL에 용해한 다음, 실온에서, 이 용액에 4-옥소-1-피페리딘카르복시산 벤질 123 ㎎ (0.52 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응액을 질소 분위기 하, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 반응액을 냉수욕에서 냉각한 다음, 상기 반응액에 STAB(트리아세톡시수소화붕소나트륨) 117 ㎎ (0.52 mmol)을 투입하고, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 냉수욕에서 냉각한 후, 상기 반응액에 물 1.7 mL를 적하한 다음, 100℃에서 5시간 가열 및 교반하였다.

상기 반응액에 톨루엔을 첨가하고, 추출하였다. 여기서, 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드가 석출되었기 때문에, 수층에 아세트산 에틸을 첨가하여 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 용해한 다음, 5N의 수산화 나트륨 용액으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과에 의해 분리한 다음, 감압 농축하고, 그 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(Merck, Silica Gel 60, 230∼400 메쉬; 아세트산 에틸:헵탄=2:1)하여, 무색 오일상 물질로서, 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 114.9 ㎎을 얻었다.

이렇게 하여 얻어진 오일상 물질을 톨루엔 0.12 mL에 용해한 다음, 실온에서 교반하면서, 상기 용액에 사이클로펜틸 메틸 에테르 0.96 mL를 적하하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 가열 및 교반하고, 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 종결정을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 50℃로 가열 및 교반하면서, 상기 반응액에 헵탄 0.24 mL를 적하한 다음, 50℃에서 10분간 가열 및 교반하였다. 얻어진 반응액을 10℃/15분의 속도로 실온까지 서냉한 다음, 1O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집하였으며, 이로써, 백색 결정으로서, 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 99.3 ㎎을 얻었다.

수율: 72.7%

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.83-2.02(br, 2H), 2.04-2.16(br, 2H), 2.94-3.10(br, 2H), 3.06(d, J=4.8Hz, 3H), 4.30-4.58(m, 3H), 5.17(s, 2H), 6.24(brs, 1H), 6.56(d, J=3.2Hz, 1H), 7.28(d, J=3.2Hz, 1H), 7.31-7.41(m, 6H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(s, 1H)

ESI-MS: m/z 414(M+Na)⁺

(제조예 13)

1-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시벤젠의 합성

질소 분위기 하, 15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란 260O mL 및 3-메톡시페놀 650.4 g (5.24 몰)을 첨가하였다. 그런 다음, 이 테트라하이드로퓨란 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 65.8 g (0.26 몰)을 첨가하고, 교반을 개시하였다. 얻어진 혼합물을, 8℃의 온도로 설정한 항온조에서 냉각시킨 다음, 에틸 비닐 에테르 760.1 g (10.54 몰)을 약 1.5시간 동안 적하하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 2.7시간 동안 교반한 후, 상기 항온조의 온도를 15℃로 설정하였다. 내온이 14℃를 초과하는 시점으로부터 약 2시간 더 교반하였다. 상기 항온조의 온도를 8℃로 설정하고, 내온이 거의 10℃가 된 시점으로부터, 상기 반응액에 8% 탄산수소나트륨 수용액 715.2 g (탄산수소나트륨 57.2 g을 수돗물 658 mL에 용해하여 제조한 것)을 10분간 적하하였다. 상기 반응액을 20 L 용량의 분액 깔때기에 옮겨 담은 후, 수돗물 1040 mL를 추가하고, 톨루엔 4550 mL를 첨가하여 추출한 후, 얻어진 유기층을 수돗물 130O mL 및 650 mL로 2회 세정하 였다. 세정된 유기층을 내온 40℃에서 감압 농축하여, 표기 화합물을 함유하는 담황색 오일상 물질을 얻었다.

수득량: 1213.5 g, 함량: 1019.3 g, 수율: 99.1%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.21(t, J=6.8Hz, 3H), 1.50(d, J=5.2Hz, 3H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.79(s, 3H), 5.38(q, J=5.2Hz, 1H), 6.50-6.66(m, 3H), 7.13-7.20(m, 1H).

(실시예 1)

[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]아세트산 에틸의 합성

질소 분위기 하에, 20 L 용량의 반응 장치에 1-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시벤젠 854.0 g (함량: 717.4 g, 3.656 몰)을 투입하고, 테트라하이드로퓨란 7174 mL로 세정한 후, 얻어진 용액을 교반하였다. 상기 반응 장치의 재킷에 4℃의 온도로 설정된 냉각액을 순환시키고, 상기 반응액에 n-부틸리튬 1156 g (4.414 몰)[2.71 M, n-헥산 용액]을 41분간 적하한 다음, 상기 반응 용액을 동일 온도에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각액 온도를 -20℃로 설정하고, 일단 내온이 -10℃ 이하가 된 것이 확인되면, 상기 반응액에 요오드화구리(I) 417.8 g (2.19 몰)을 3회로 나누어 첨가한 다음, 상기 반응액을 동일 온도에서 약 14시간 교반하였다. 상기 냉각액 설정 온도를 -90℃로 변경하고, 상기 반응액에 브로모아세트산 에틸 702.1 g (4.20 몰)을 26분간 적하한 후, 테트라하이드로퓨란 10 mL로 세정하였다. 적하 종료 후, 얻어진 반응액을 44분간 교반하고, 상기 냉각액 온도 설정을 -35℃로 변경한 다음, 상기 반응액을 약 1.8시간 더 교반하였다. 상기 냉각액 온도 설정을 -20℃로 변경하고, 내온이 -20℃를 초과하면, 상기 용액을 1시간 교반한 다음, HPLC에 의해 상기 반응의 진행을 확인하였다. 동일 온도에서 상기 반응액에 28% 암모니아수 1435 mL를 약 30분간 첨가하고, 상기 냉각액 온도를 25℃로 변경하였다. 상기 반응액에 톨루엔 7174 mL를 첨가하여 추출하고, 유기층을 28% 암모니아수 1440 mL 및 수돗물(1435 mL×3)로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층에 N,N-디이소프로필에틸아민 127 mL(0.73 몰)을 첨가한 후, 감압 농축하여, 표기 화합물을 함유하는 옅은 오렌지색 오일상 물질을 얻었다.

수득량: 1122.3 g, 함량: 990.7 g, 수율: 96.0%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.19(t, J=7.2Hz, 3H), 1.24(d, J=7.2Hz, 3H), 1.47(d, J=5.2Hz, 3H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.66-3.82(m, 3H), 3.80(s, 3H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 5.39(q, J=5.2Hz, 1H), 6.57(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.8, 8.4Hz, 1H).

(실시예 2)

2-[1-에톡시에톡시]-6-메톡시페닐]에탄올의 합성

질소 분위기 하에, 15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, [2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]아세트산 에틸 248.8 g (함량: 213.0 g, 0.754 몰) 및 동일 화합물 561.6 g (함량: 495.7 g, 1.756 몰), 톨루엔(8504 mL) 및 DME(2126 mL)를 차례로 첨가한 다음, 교반을 개시하고, 상기 반응 용기를 빙냉하였다. 이 용액에 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨 1403.7 g (65% 톨루엔 용액, 1.8 몰당량)을 50분간 적하하였다. 적하 종료 후 즉시, 빙수욕을 수욕(water bath)으로 변경하고, 상기 반응액을 2.5시간 교반하였다. 그런 다음, 상기 수욕을 빙수욕으로 변경하고, 상기 반응액에 8%(w/w) 수산화나트륨 수용액(93.0% 수산화나트륨 430 g에 물 4570 mL를 첨가하여 제조함) 약 1.5 L를 47분간 적하하였다. 얻어진 반응액을 20 L 분액 깔때기에 옮긴 다음, 앞서 제조한 수산화나트륨 수용액의 나머지를 전량 첨가하고, 수층을 폐기하였다. 유기층을 수돗물(1417 mL×2회, 709 mL×1회)로 3회 세정한 후, 40℃에서 감압 농축하여, 농축 잔사에게 포함된 표기 화합물을 정량하였다.

농축 잔사 중량: 1042.0 g, 함량: 563.3 g

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50(d, J=5.6Hz, 3H), 3.00(t, J=6.8Hz, 2H), 3.48-3.58(m, 1H), 3.68-3.90(m, 3H), 3.82(s, 3H), 5.42(q, J=5.6Hz, 1H), 6.58(d, J=8.0Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.4, 8.0Hz, 1H).

(실시예 3)

벤조산 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에틸의 합성

실시예 2에서 얻은 유기층 잔사 1042.0 g을, 질소 분위기 하에 15L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 담은 후, 톨루엔 8102 mL, DME 2025 mL, 트리에틸아민 304.8 g 및 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 29.2 g을 차례로 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 용액을 빙냉하에 교반하면서, 상기 용액에 염화벤조일 388.1 g (2.761 몰)을 40분간 적하하였다. 상기 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반한 다음, 상기 빙욕을 수욕으로 변경한 후, 2.8시간 더 교반하였다. 상기 반응액을 20 L 용량의 분액 깔때기에 옮겨 담은 후, 각각 3544 mL 및 709 mL의 수돗물로 2회 세정하였다. 얻어진 유기층 10.84 L 중의 표기 화합물을 정량하였다.

함량: 745.0 g

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.18(t, J=7.2Hz, 3H), 1.48(d, J=5.2Hz, 3H), 3.17(t, J=7.2Hz, 2H), 3.45-3.56(m, 1H), 3.66-3.80(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.45(t, J=7.2Hz, 2H), 5.41(q, J=5.2Hz, 1H), 6.55(d, J=8.4Hz, 1H), 6.71(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.4, 8.0Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.98-8.06(m, 2H).

(실시예 4)

벤조산 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에틸의 합성

실시예 3에서 얻은 유기층을 15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 다음, 테트라하이드로퓨란 2126 mL를 첨가하고, 얻어진 용액을 빙수욕에서 냉각하면서, 교반하였다. 그런 다음, 5N 염산 1417 mL를 23분간 적하한 후, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 약 1시간 교반한 다음, 욕조의 냉수를 제거한 후, 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 20 L 용량의 분액 깔때기에 옮기고, 수층을 폐기하였다. 유기층을 8% 탄산수소나트륨 수용액(탄산수소나트륨 170 g에 물 1956 mL를 첨가하여 조정함) 및 수돗물(709 mL×2)로 2회 세정하였다. 세정된 유기층을 욕조 온도 40℃에서 감압 농축하여, 슬러리 1463.0 g을 얻었다.

얻어진 슬러리를 10 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크 내에서 테트라하이드로퓨란 709 mL로 세정하였다. 그런 다음, 교반하면서, 툴루엔-헵탄 혼합액(1:8) 5670 mL를 약 2.5시간 동안 적하한 후, 실온에서 약 14시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 수집된 결정을 톨루엔-헵탄 혼합액(1:8) 708 mL로 세정하였다. 그런 다음, 40℃의 욕조 온도에서, 감압 하에 약 4.5시간 동안 건조하여, 표기 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.

수득량: 535.9 g, 수율: 78.4%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 3.15(t, J=7.2Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 4.45(t, J=7.2Hz, 2H), 5.86(s, 1H), 6.48(d, J=8.4Hz, 1H), 6.53(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 7.44(dd, J=7.6, 7.6Hz, 2H), 7.56(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.04(d, J=7.6Hz, 1H).

(실시예 5)

벤조산 2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸의 합성

10 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, 3-메틸크로톤산 202.2 g (2.020 몰) 및 메탄설폰산 2 L를 첨가한 다음, 질소 기류 하에, 50℃의 수욕 상에서 교반하였다. 얻어진 용액에, 실시예 4에서 얻은 벤조산 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에틸 500.0 g (1.836 몰)을 투입하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 동일 온도 에서 1.8시간 동안 교반한 후, 빙냉하였다. 상기 반응 용액에 톨루엔 2.5 L를 주입한 다음, 수돗물 5 L를 약 1시간 동안 적하하였다. 내용물을 20 L 용량의 분액 장치에 옮기고, 분액하여, 수층을 폐기하였다. 유기층을 수돗물(5 L×3)로 3회 세정한 다음, 욕조 온도 40℃에서 감압 농축하여, 표기 화합물 846.1 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.39(s, 6H), 2.62(s, 2H), 3.13(t, J=6.8Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.45(t, J=6.8Hz, 2H), 6.57(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.98-8.04(m, 2H).

(실시예 6)

8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온의 합성

상기 실시예 5에서 얻은 오일상 물질 844.9 g을 2.5 L의 테트라하이드로퓨란에 용해하여, 20 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이 테트라하이드로퓨란 용액에 메탄올 2.5 L를 첨가한 다음, 얻어진 용액을 물(수온: 22℃)로 냉각 한 후, 교반 하에 8%(w/w) 수산화나트륨 수용액[수산화 나트륨(93.0%) 158 g에 물 1678 mL를 첨가하여 제조]을 18분간 적하하였다. 적하 종료 후, 상기 수욕을 제거하고, 상기 반응액을 실온에서 약 3.5 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반 응액에 약 1시간 동안 수돗물 10 L를 적하하였다. 반응 용기를 빙냉한 후, 1O℃ 이하의 내온에서 상기 반응액을 약 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여, 수돗물 2 L 및 메탄올-수돗물 혼합물(1:4, 400 mL/1600 mL)로 차례로 세정하였다. 그런 다음, 상기 결정의 무게가 일정해질 때까지, 상기 결정을 40℃에서 감압 건조하여, 미정제 표기 화합물 374.7 g을 옅은 황백색 고체로서 얻었다.

수득량: 374.7 g, 함량: 305.8 g, 수율: 66.6%

15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, 상기 미정제 표기 화합물 374.7 g (함량: 305.8 g) 및 아세트산 에틸 2 L를 투입한 다음, 80℃로 가열한 수욕에서 가열 교반을 개시하였다. 얻어진 현탁액에 아세트산 에틸 4.116 L를 추가한 다음, 욕조 온도 설정을 75℃로 변경하였다. 상기 결정이 용해되었음을 확인한 후, 상기 수욕의 온도를 서서히 낮춘 다음, 45.3℃의 내온에서 종결정을 투입하였다. 종결정 투입 6분 후에 결정의 석출이 관찰되었다. 상기 수욕의 온도를 더 낮춘 다음, 30℃ 이하의 내온에서 상기 현탁액에 헵탄 6.116 L를 약 1시간 동안 첨가하고, 동일 온도에서 상기 반응액을 약 13시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 빙냉한 다음, 약 4시간 교반한 후, 부흐너 깔때기로 여과하여 결정을 수집한 다음, 수집된 결정을 아세트산 에틸-헵탄(1:2) 혼합액 918 mL로 세정하였다. 그런 다음, 상기 결정을 40℃ 수욕 상에서 약 3시간 감압 건조하고, 실온에서 약 14시간 감압 건조함으로써, 표기 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.

수득량: 294.5 g, 함량: 275.4 g, 수율: 90.1%

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.45(s, 6H), 2.68(s, 2H), 2.96(t, J=6.8Hz, 2H), 3.73-3.80(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.59(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H).

(실시예 7)

8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만4-온의 합성(재결정)

10O mL 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, 미정제 표기 화합물 3.71 g (함량: 3.0 g) 및 메틸이소부틸케톤 45 mL를 투입한 다음, 82℃로 가열한 유욕에서 가열 및 교반하여, 용액을 형성하였다. 이 용액을 서냉하고, 내온 59℃에서 종결정을 투입하였다. 30분마다 유욕의 온도 설정을 5℃씩 낮추어 서냉하고, 내온 26.7℃에서 헵탄 30 mL를 약 1시간 동안 적하하였다. 18분 경과 후, 상기 현탁액을 냉수로 냉각하고, 1시간 50분 후에 여과에 의해 결정을 얻었다. 얻어진 결정을, 메틸 이소부틸 케톤-헵탄 혼합액(3:2) 3 mL로 세정한 후, 40℃의 수욕 상에서 약 1시간 동안 감압 건조하여, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

수득량: 2.72 g, 함량: 2.64 g, 수율: 87.8%

(실시예 8)

(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드의 합성

15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 248.3 g (함량: 232.7 g, 0.930 몰) 및 동일 화합물 294.0 g (함량: 274.9 g, 1.098 몰), 아세트산 에틸 7614 mL를 투입하여 교반하였다. 그런 다음, -4℃로 온도 설정된 냉욕을 사용하여, 이 현탁액의 냉각을 개시한 후, 브롬화나트륨 161.9 g (1.574 몰), 수돗물 508 mL 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드 3.17 g (20.28 mmol)을 차례로 투입하였다. 내온이 0℃에 도달한 후, 상기 플라스크 내에 차아염소산 나트륨 용액 5.536 몰과 7%(w/w) 탄산수소나트륨 수용액 2538 g의 혼합액을 약 2시간 동안 적하하였다. 적하 종료 후, 상기 냉각욕의 온도를 0℃로 변경하고, 상기 반응액을 45분간 계속 교반하였다. 상기 반응액을 20 L 용량의 분액 깔때기에 옮기고, 수층을 폐기하였다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 2030 g 및 수돗물 2030 mL로 차례로 세정하였다. 세정된 유기층을 감압 농축(40℃)하여, 슬러리 743.7 g을 얻었다. 상기 슬러리에 DME 500 mL를 첨가하여 용액을 형성하고, 얻어진 용액을 감압 농축(40℃)한 후, 석출된 결정에 다시 DME 500 mL를 첨가하여 용해하였다. 이 용액을 5 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 다음, 40℃의 수욕에서 가열하였다. 상기 반응액에 DME 515 mL를 첨가한 후, 183 rpm에서 교반한 다음, 수돗물 약 50O mL를 투입하고, 4분 후에 빙수욕에서 냉각을 개시하였다. 상기 반응액에 종결정을 첨가한 후, 약 1시간 교반한 다음, 수돗물 약 515 mL를 약 30분간 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 1.3시간 더 교반한 후, 헵탄 1523 mL를 약 1시간 동안 투입하고, 얻어진 용액을 동일 온도에서 약 1시간 이상 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 후, DME/수돗물/헵 탄의 혼합액(약 600 mL, DME/수돗물/헵탄=1/1/1.5의 비율로 혼합한 것을 사용)으로 세정한 다음, 상기 결정의 무게가 거의 일정량이 될 때까지, 감압 건조(욕조 온도 40℃)하여, 표기 화합물을 황백색 고체로서 얻었다.

수득량: 478.0 g, 함량: 413.9 g, 수율: 82.2%

¹H-NMR(600MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.34(s, 6H), 2.70(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.83(s, 3H), 6.80(d, J=9.0Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 9.58(s, 1H).

(실시예 9)

20O mL 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드 6.54 g (함량: 6.0 g), 에탄올 54 mL 및 아세트산 에틸 6 mL를 첨가하여, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 교반된 반응액에 아황산수소나트륨 수용액(2.51 g을 물 6 mL에 용해한 것)을 20분간 적하하였다. 그런 다음, 아세트산 에틸 60 mL를 1.5시간 동안 적하하고, 실온 상태에서 상기 반응액을 철야 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 수집된 결정을 에탄올/아세트산 에틸(1/1) 혼합액(12 mL)으로 세정하여, 표기 화합물의 아황산수소나트륨 부가체 8.14 g을 얻었다.

표기 화합물의 아황산수소나트륨 부가체

¹H-NMR(600MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.35(s, 3H), 1.36(s, 3H), 2.66(s, 2H), 2.88(dd, J=13.0, 3.0Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.0, 11.0Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 4.18(ddd, J=11.0, 6.0, 3.0Hz, 1H), 4.35(d, J=6.0Hz, 1H), 6.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(d, J=9.0Hz, 1H)

30O mL 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, 표기 화합물의 아황산수소나트륨 부가체 6.0 g 및 아세트산 에틸 120 mL를 첨가하여 교반하였다. 이 현탁액에 10% 탄산칼륨 수용액 30 g을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 이상 교반하였다. 유기층을 분리하고, 상기 유기층을 10% 식염수 및 수돗물(2회)로 차례로 세정하였다. 세정된 유기층에 톨루엔 12 mL를 첨가하고, 감압 농축한 후, 감압 건조하여, 담황색 고체로서 표기 화합물 3.49 g을 얻었다.

(실시예 10)

1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성

질소 기류 하, 15 L 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에, 제조예 7에서 합성한 N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 677.0 g (함유량: 332.8 g, 1.293 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 2,00O mL를 첨가하였다. 또한, 이 현탁액에, 실시예 8에서 얻은 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드 426.4 g (함유량: 369.2 g, 1.15 당량), 테트라하이드로퓨란 1328 mL 및 아세트산 148 mL(2.0 몰당량)를 차례로 투입한 다음, 실온에서 원료의 용해를 확인한 시점으로부터 상기 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 빙수욕에서 상기 반응액을 1O℃ 이하로 냉각한 후, 상기 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(356.3 g, 1.3 몰당량)을 4분할하여 투입하였다. 전량 투입 종료 시점으로부터 약 10분 후, 상기 빙수욕을 수욕(21.9℃)으로 교체하고, 온도 제어하면서 교반하였다. 약 1시간 후, 상기 반응액을 샘플링하여, HPLC 분석에 의해 반응의 종료를 확인하였다. 상기 반응 용기를 빙수욕으로 냉각한 다음, 약 10℃에서 상기 반응액에 아세트산 에틸 4500 mL를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액 5200 mL를 36분간 투입하였다.

상기 반응액을 20 L 용량의 분액 장치에 옮기고, 아세트산 에틸 2156 mL로 세정한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 7% 탄산수소나트륨 수용액 1000 g, 5% 식염수(3328 g 및 1000 g: 2회) 및 수돗물 3328 mL로 차례로 세정하였다.

상기 유기층을 감압 농축한 다음, 에탄올 1664 mL를 첨가한 후, 농축한 다음, 얻어진 용액 1902.6 g을 정량하였다. 표기 화합물의 함유량은 581.1 g, 수율은 91.8%, HPLC 순도는 92.5%이었다.

상기 농축물에 에탄올 1664 mL를 첨가하여 용해한 다음, 활성탄 57.0 g을 투 입한 후, 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 활성탄을 Hyflo Super-Cel을 이용해서 여과하여 제거한 다음, 에탄올 400 mL로 세정하였다. 그 여액을 감압 농축(내온 40℃)하여, 갈색 오일상 물질로서 표기 화합물 1461.8 g을 얻었다. 함유량: 552.5 g, HPLC 순도: 92.5%

(실시예 11)

1-피페리딘-4-일-1H-인돌-6-카르복시산 메틸 염산염의 합성

1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 메틸 27.5 g을 메탄올 68.75 mL 및 테트라하이드로퓨란 68.75 mL에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(약 50% 함수품) 1.1 g의 존재 하에, 0.3 ㎫의 수소 분위기에서 약 7.5 시간 교반하였다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 용매를 증류에 의해 제거하여, 혼합물 16.69 g을 얻었다. 이 혼합물 중 6.96 g을 사용하여, 2-프로판올 77 mL에 용해한 다음, 빙냉 하에 농축 염산 2.73 mL를 서서히 첨가하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집하고, 수집된 결정을 2-프로판올로 세정하였다. 상기 결정을 감압 건조한 후, 표기 화합물 5.89 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 2.00-2.30(m, 4H), 3.05-3.25(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.80-5.00(m, 1H), 6.61(d, J=3.1Hz, 1H), 7.61(d, J=3.1Hz, 1H), 7.60-7.70(m, 2H), 8.26(s, 1H).

(실시예 12)

1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복시산 메틸의 합성

1-피페리딘-4-일-1H-인돌-6-카르복시산 메틸 염산염 2.92 g 및 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드 2.92 g에, 테트라하이드로퓨란 58.4 mL 및 아세트산 14.6 mL를 첨가한 다음, 40℃로 가열한 후, 이 반응액을 약 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 빙수욕에서 냉각한 후, 상기 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.52 g을 3회로 나누어 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온으로 되돌리고, 30분 후에 반응의 진행을 확인하였다. 상기 반응액을 다시 빙수욕에서 냉각한 다음, 톨루엔 87 mL 및 물 29 mL를 첨가하고, 수층을 폐기하였다. 상기 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 49 mL, 69 mL 및 30 mL로 차례로 세정한 후, 5% 식염수 29 mL, 14 mL, 그리고 물 14 mL로 세정하였다. 상기 용매를 증류에 의해 제거함으로써, 미정제 표제 화합물 4.80 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.47(s, 6H), 2.10-2.20(m, 4H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.50-2.60(m, 2H), 2.69(s, 2H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.20-3.35(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.30-4.45(m, 1H), 6.50-6.60(m, 1H), 6.59(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(d, J=3.1Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.40, 1.50Hz, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 8.16(s, 1H).

(실시예 13)

1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복시산의 합성

1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복시산 메틸의 상기 미정제 생성물 3.5 g을 테트라하이드로퓨란 28.0 mL에 용해하고, 얻어진 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 14 mL를 첨가하였다. 얻어진 반응액에 메탄올 14 mL를 첨가한 다음, 40℃로 가열하고, 30분 교반하였다. 그런 다음, 테트라하이드로퓨란 7 mL 및 메탄올 3.5 mL를 추가한 다음, 2시간 동안 교반하고, 동일 온도에서 약 16시간 더 교반하였다. 상기 반응액을 빙수욕에서 냉각시킨 다음, 1N 염산 12.2 mL 및 1N 수산화나트륨 0.5 mL를 첨가하여, pH를 7로 조정하자, 결정이 석출되었다. 이 슬러리에 물 10 mL를 더 첨가한 다음, 여과에 의해 상기 결정을 수집하고, 수집된 결정을 2-프로판올과 물의 혼합액(5:1) 21 mL로 세정하였다. 세정된 결정을 감압 건조하여, 표기 화합물 2.45 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.39(s, 6H), 1.90-2.10(m ,4H), 2.20-2.35(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.70(s, 2H), 2.70-2.80(m, 2H), 3.05-3.15(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.40-4.55(m, 1H), 6.53(dJ=3.4Hz, 1H), 6.73(d, J=8.8Hz, 1H), 7.57(d, J=8.0Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz ,1H), 7.72(d ,J=3.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H).

(실시예 14)

1-피페리딘-4-일-1H-인돌-6-카르복시산 메틸 2.80 g 및 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드 3.16 g에, DME 28 mL, 테트라하이드로퓨란 14 mL 및 아세트산 1.24 mL를 첨가하였다. 결정이 석출되었지만, 상기 반응액을 그대로 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 빙수욕에서 냉각시킨 후, 상기 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.75 g을 3회로 나누어 첨가하였다. 상기 반응액을 실온으로 되돌린 다음, 테트라하이드로퓨란 3 mL를 추가하고, 약 1.5 시간 후에 반응의 진행을 확인하였다. 상기 반응액을 다시 빙수욕에서 냉각시킨 다음, 톨루엔 68 mL 및 물 29 mL를 첨가하고, 청징 여과(淸澄濾過)한 후, 톨루엔 30 mL를 첨가하고, 수층을 폐기하였다. 유기층을, 1N 수산화나트륨 수용액 29 mL, 5% 식염수 29 mL×2회 및 물 29 mL로 세정하였다. 용매를 증류에 의해 제거하여, 미정제 표제 화합물 5.62 g을 얻었다.

(실시예 15)

1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복시산 메틸의 미정제 생성물 4.0 g을 테트라하이드로퓨란 40.0 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 16 mL를 첨가하였다. 그런 다음, 메탄올 20 mL를 첨가하여 상기 반응액의 분층(分層)을 제거한 후, 상기 반응액을 40℃에서 약 20.5시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙수욕에서 냉각한 다음, 1N 염산 15 mL를 첨가하여, pH 7로 조정하자, 결정이 석출되었다. 이 슬러 리에 물 1O mL를 더 첨가하고, 상기 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 수집된 결정을 2-프로판올/물 (1/5, 24 mL)로 세정하였다. 세정된 결정을 감압 건조하여, 표기 화합물 3.34 g을 얻었다.

(실시예 16)

1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복시산 1.0 g을 에탄올 25 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 851 ㎎을 첨가한 후, 상기 반응액을 40℃에서 2시간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 빙수욕에서 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 40% 메틸아민 수용액 1.81 mL를 첨가한 후, 50분간 교반하였다. 교반된 반응액에 아세트산 에틸 40 mL 및 물 20 mL를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층에 10% 식염수 20 mL를 첨가하여 세정한 다음, 1N 염산수 8.5 mL를 첨가하여 pH 7로 조정하고, 수층을 폐기하고, 상기 유기층을 물 10 mL로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축한 후, 1-프로판올 3 mL를 첨가한 다음, 재농축하여, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 6의 화합물은 하기의 참고예에 따라서도 제조될 수 있다.

(참고예 1)

2,6-디아세톡시톨루엔의 합성

빙수욕 상에서 교반되고 있는, 2,6-디하이드록시톨루엔 6.2 g (50 mmol) 및 탄산칼륨 27.6 g (20O mmol)의 아세토니트릴 62 mL 현탁액에, 무수 아세트산 15.0 mL (16.3 g, 160 mmol)을 3분간 적하하였다. 27분 후, 교반을 멈추고, 이 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 방치한 다음, 여과한 후, 여액에 톨루엔 10O mL 및 물 50 mL를 첨가하여, 분액 깔때기에서 교반 및 정치(靜置)시켰다. 수층을 폐기하고, 유기층을 물 25 mL로 2회 세정한 다음, 상기 용매를 증류에 의해 제거함으로써, 표기 화합물 10.3 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.00(s, 3H), 2.33(s, 6H), 6.95(d, J=8.1Hz, 2H), 7.24(t, J=8.3Hz, 1H)

(참고예 2)

2-아세톡시-6-하이드록시톨루엔의 합성

2,6-디아세톡시톨루엔 8.22 g (39.5 mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 82 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 수소화붕소나트륨 14.9 g (395 mmol)을 첨가하고, 60℃의 수욕 상에서 9시간 44분간 가열 및 교반하였다. 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 방치한 다음, 상기 반응액을, 빙수욕 상에서 교반되고 있는 톨루엔 100 mL과 물 100 mL의 혼합액에 투입하여 5분간 교반한 후, 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치하였다. 분액된 수층을 톨루엔 50 mL로 추출하고, 모아 둔 유기층을 물 50 mL로 2회 세정한 후, 상기 용매를 증류에 의해 제거하여, 표기 화합물 5.01 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.04(s, 3H), 2.34(s, 3H), 6.63(d, J=8.8Hz, 1H), 6.65(d, J=8.3Hz, 1H), 7.05(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 3)

2-아세톡시-6-메톡시톨루엔의 합성

2-아세톡시-6-하이드록시톨루엔 5.01 g (30.0 mmol)의 아세토니트릴 50 mL 용액에, 탄산 칼륨 12.44 g (90.0 mmol) 및 요오드화메틸 12.77 g (90.0 mmol)을 첨가한 다음, 90℃의 유욕 상에서 96분간 가열 및 교반하였다. 그 반응액을 실온에서 약 3시간 방치한 다음, 상기 반응액을, 빙수욕 상에서 교반되고 있는 톨루엔 10O mL와 물 10O mL의 혼합액에 투입하여, 2분간 교반한 후, 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치하였다. 수층을 분액하여 폐기하고, 유기층을 1규정의 수산화칼륨 수용액 20 mL, 그리고 물 20 mL로 3회 세정한 후, 상기 용매를 증류에 의해 제거하여, 표기 화합물 4.69 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.65(d, J=8.0Hz, 1H), 6.74(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 4)

2-하이드록시-6-메톡시톨루엔의 합성

2-아세톡시-6-메톡시톨루엔 4.69 g (26.0 mmol)의 에탄올 360 mL 용액에, 농축 황산 18.0 mL의 물 90 mL 용액을 첨가한 다음, 120℃의 유욕 상에서 36분간 가열 및 교반하였다. 이 반응액을 실온에서 하룻밤 방치한 다음, 분액 깔때기에 옮겨 넣은 후, 50 mL 및 20 mL의 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 모아서, 물 30 mL, 5% 탄산수소나트륨 수용액 30 mL, 그 다음에 물 30 mL로 2회 세정한 후, 상기 용매를 증류에 의해 제거함으로써, 표기 화합물 3.15 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.12(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.71(s, 1H), 6.45(d, J=8.3Hz, 1H), 6.48(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 5)

2-(N,N-디에틸카르바모일옥시)-6-메톡시톨루엔의 합성

2-하이드록시-6-메톡시톨루엔 3.15 g (22.8 mmol)의 아세토니트릴 16 mL 용액에, 탄산 칼륨 3.50 g (25.1 mmol), 디에틸카르바모일 클로라이드 3.4 g (25.1 mmol)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 100℃의 유욕 상에서 59분간 가열 및 교반하였다. 그런 다음, 디에틸카르바모일 클로라이드 0.6 g (4.4 mmol)을 추가하고, 얻어진 반응액을 38분간 더 가열한 후, 이 반응액을 빙수욕 상에서 교반하면서, 톨루엔 30 mL 및 물 30 mL를 투입하여 20분간 교반한 다음, 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 폐기하고, 유기층을 2규정의 수산화칼륨 수용액 1O mL, 이어서 물 1O mL로 2회 세정한 다음, 상기 용매를 증류에 의해 제거함으로써, 미정제 표기 화합물 5.58 g을 얻었다. 상기 화합물이 고화되었기 때문에, 이 중 일부는 종결정으로서 얻었다.

상기 미정제 표기 화합물 5.58 g을 50℃의 수욕 상에서 가열 및 교반하여, 에탄올 14.5 mL 및 물 8.9 mL에 용해한 다음, 실온에서 자연 냉각을 개시하였다. 상기 용액의 온도가 35℃가 될 때까지 종결정을 투입하고, 석출 개시를 확인하여, 수욕 및 빙수욕에서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 빙수욕 상에서 약 1시간 교반하고, 상기 결정화 혼합물 온도가 2.2℃일 때, 여과에 의해 결정을 수집한 다음, 50% 함수(含水) 에탄올 8 mL로 세정하였다. 세정된 결정을 감압 건조(30℃, 90분)하 여, 표기 화합물 3.89 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.24(m, 6H), 2.05(s, 3H), 3.43(m, 4H), 3.85(s, 3H), 6.71(d, J=8.3Hz, 1H), 6.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.13(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 6)

N,N-디에틸-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)아세트아미드의 합성

리튬 디이소프로필아미드 5.0 mL (2M/테트라하이드로퓨란-에틸벤젠, 10 mmol)를 드라이 아이스-에탄올 냉매 상에서 교반 및 냉각한 다음, 2-(N,N-디에틸카르바모일옥시)-6-메톡시톨루엔 0.95 g (4.0 mmol)의 테트라하이드로퓨란 8.0 mL 용액을 16분간 적하하였다. 1분 후, 실온에서 가온(加溫)을 개시하고, 상기 혼합물을 47분간 교반한 후, 하룻밤 동안 정치시켰다. 그런 다음, 톨루엔 10 mL 및 물 10 mL를 첨가하여, 4분간 교반한 후, 얻어진 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 채취하고, 수집된 수층과, 유기층으로부터 2규정 수산화 칼륨 수용액으로 2회(각 5.0 mL씩) 추출한 수층을 합하였다. 이 수층을 톨루엔 10 mL로 세정한 다음, 톨루엔 1O mL를 투입하고, 얻어진 혼합물을 교반하면서, 2규정 염산 수용액 20 mL를 첨가한 후, 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 유기층을 분액 채취하고, 수집된 유기층과, 수층으로부터 톨루엔 5 mL로 추출한 유기층을 합하였다. 이 유기층을 물 5 mL로 2회 세정한 다음, 감압 농축하여, 표기 화합물 0.81 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.29(m, 6H), 3.49(m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.82(s, 3H), 6.43(d, J=8.3Hz, 1H), 6.64(d, J=8.3Hz, 1H), 7.11(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 7)

4-메톡시-3H-벤조퓨란(benzofuran)-2-온의 합성

N,N-디에틸-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)아세트아미드 0.47 g (2.0 mmol)의 톨루엔 5.0 mL 용액에 트리플루오로아세트산 0.92 mL (1.36 g, 12 mmol)을 첨가한 다음, 125℃의 유욕 상에서 71분간 가열 및 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 냉각한 후, 교반하면서 0.5 규정의 수산화나트륨 수용액 24 mL를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 폐기하고, 유기층을 물 5 mL로 2회 세정한 다음, 상기 용매를 증류에 의해 제거함으로써, 표기 화합물 0.27 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 3.66(s, 2H), 3.86(s, 3H), 6.67(d, J=8.3Hz, 1H), 6.75(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 8)

2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄올의 합성

4-메톡시-3H-벤조퓨란-2-온 10.76 g (65.5 mmol)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 150 mL 용액에 수소화붕소나트륨 7.18 g (189 mmol)을 첨가하여 교반한 다음, 얻어진 혼합물을 빙수욕 상에서 냉각하면서, 농축 황산 5.25 mL(9.66 g, 94.5 mmol)의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 21 mL 용액을 30분간 적하하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합액을 50℃의 수욕 상에서 49분간 가열 및 교반한 다음, 빙수욕 상에서 교반하면서 메탄올 32 mL (25.3 g, 790 mmol)를 6분간 적하하였다. 이 혼합액을 50℃의 수욕 상에서 53분간 가열 및 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 방치한 후, 아세트산 이소프로필 30O mL 및 물 20O mL를 투입하여, 5분간 교반한 다음, 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 폐기하고, 유기층을 물 100 mL로 2회 세정한 후, 상기 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산으로부터 결정화하고, 얻어진 결정을 30℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 3.12 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.98(t, J=5.1Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.93(t, J=5.1Hz, 2H), 6.48(d, J=8.1Hz, 1H), 6.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.09(t, J=8.0Hz, 1H).

(참고예 9)

아세트산 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에틸의 합성

빙수욕 상에서 냉각하면서, 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄올 0.27 g (1.6 mmol)의 아세트산 5.0 mL 용액에 농축 황산 1.0 mL (1.8 g, 18 mmol)를 적하하였다. 이 혼합액을 실온에서 5분간 교반한 다음, 에탄올 6.0 mL (4.7 g, 102 mmol)를 적하하였다. 그런 다음, 이 혼합액에 톨루엔 20 mL 및 물 20 mL를 투입하고, 5분간 교반한 후, 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 폐기하고, 유기층을 물 10 mL로 2회 세정한 후, 상기 용매를 증류에 의해 제거하여, 표기 화합물 0.16 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.09(s, 3H), 3.02(t, J=7.1Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.21(t, J=7.1Hz, 2H), 6.48(d, J=8.3Hz, 1H), 6.53(d, J=7.8Hz, 1H), 7.10(t, J=8.3Hz, 1H).

(참고예 10)

8-(2-아세톡시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온의 합성

아세트산 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에틸 5.79 g (27.5 mmol), 2-메틸크로톤산 3.03 g (30.3 mmol) 및 오산화이인(diphosphorus pentaoxide) 3.26 g (16.9 mmol)의 메탄설폰산 29.0 mL 용액을 70℃에서 75분간 가열 및 교반하였다. 그런 다음, 실온에서 톨루엔 50 mL 및 물 50 mL를 투입하고, 5분간 교반한 다음, 얻어진 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 폐기하고, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 25 mL 및 물 25 mL로 차례로 세정한 다음, 상기 용매를 증류에 의해 제거하여, 미정제 표기 화합물 7.85 g을 얻었다. 얻어진 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제(전개액 조성: 10% 아세트산 에틸-헥산(부피비), Rf값: 0.4)하여, 표기 화합물 2.96 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.46(s, 6H), 2.04(s, 3H), 2.67(s, 2H), 2.99(t, J=7.3Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4.18(t, J=7.3Hz, 2H), 6.58(d, J=9.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H).

(참고예 11)

8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온의 합성

8-(2-아세톡시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 2.80 g (9.58 mmol)의 에탄올 18.0 mL 용액에, 실온에서 교반하면서 농축 황산 1.80 mL(3.31 g,32.4 mmol)의 물 9.0 mL 용액을 투입한 다음, 얻어진 혼합물을 10O℃의 유욕 상에서 43분간 가열 및 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 냉각한 후, 톨루엔 90 mL 및 물 18 mL를 투입하자, 백색의 결정이 석출되었으며, 이로써, 상기 결정을 여과에 의해 얻고(결정 1), 그 여액을 빙냉하여 석출된 결정을 다시 여과에 의해 얻었다(결정 2). 여기서 얻은 여액을 분액 깔때기에 옮겨 넣고, 정치시켰다. 수층을 분액 폐기하고, 유기층을 1규정의 수산화칼륨 수용액 40 mL, 다시 물 20 mL로 2회 세정한 다음, 상기 용매를 증류에 의해 제거하여 얻어진 농축물에 DME 2 mL 및 물 5 mL를 첨가하고, 이렇게 하여 석출된 결정을 여과에 의해 얻었다(결정 3). 결정 1∼3을 합하여, 물 1O mL로 세정한 다음, 40℃에서 1시간 동안 감압 건조하여, 표기 화합물 2.44 g을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.45(s, 6H), 2.68(s, 2H), 2.96(t, J=6.8Hz, 2H), 3.77(t, J=6.8Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 6.59(d, J=9.0Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H).

본 발명에 의해, 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 공업적으로 제조하는 것이 가능해졌다.

Claims

하기 식 (a-6)으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온:

을 산화함으로써 얻어지는 하기 식 (a):

로 표시되는 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드와, 하기 식 (b):

로 표시되는 N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 커플링하는 단계를 포함하는, 하기 식 (i):

로 표시되는 1-{1-[2-(7- 메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 제조 방법.
제1항에 있어서,

식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]의 보호기를 제거하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]과 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-3):

으로 표시되는 화합물[식 (a-3)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]과 산을 반응시켜, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻고, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-2):

로 표시되는 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에탄올의 수산기를 보호하여, 하기 식 (a-3):

으로 표시되는 화합물[식 (a-3)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-3)과 산을 반응시켜, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻고, 얻어진 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을 반응시켜, 하 기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 후, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식 (a-1):

로 표시되는 [2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]아세트산 에틸을 환원하여, 하기 식 (a-2):

로 표시되는 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에탄올을 얻고, 얻어진 화합물의 수산기를 보호하여, 하기 식 (a-3):

으로 표시되는 화합물[식 (a-3)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-3)과 산을 반응시켜, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻고, 얻어진 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 후, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (a-6):

으로 표시되는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온은, 하기 식:

로 표시되는 1-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시벤젠과 브로모아세트산 에틸을 반응시켜, 하기 식 (a-1):

로 표시되는 [2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]아세트산 에틸을 얻고, 얻어진 화합물 (a-1)을 환원하여, 하기 식 (a-2):

로 표시되는 2-[2-(1-에톡시에톡시)-6-메톡시페닐]에탄올을 얻고, 얻어진 화합물 (a-2)의 수산기를 보호하여, 하기 식 (a- 3):

으로 표시되는 화합물[식 (a-3)에서, X는 수산기의 보호기를 나타냄]을 얻은 다음, 얻어진 화합물 (a-3)과 산을 반응시켜, 하기 식 (a-4):

로 표시되는 화합물[식 (a-4)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻고, 얻어진 화합물 (a-4)와 메틸크로톤산을 반응시켜, 하기 식 (a-5):

로 표시되는 화합물[식 (a-5)에서, X는 위에서와 동일하게 정의됨]을 얻은 후, 얻어진 화합물 (a-5)의 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

X가 벤조일기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
하기 식 (II)로 표시되는 화합물:

[식 (II)에서, X¹은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄].
제9항에 있어서,

수산기의 보호기가 벤조일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
벤조산 2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸 또는 8-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온.
하기 식 (c-3):

으로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (i):

로 표시되는 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 제조 방법.
제12항에 있어서,

식 (c-3):

으로 표시되는 화합물은, 하기 식 (c-2):

로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제12항에 있어서,

식 (c-3):

으로 표시되는 화합물은, 하기 식 (a):

로 표시되는 화합물과, 하기 식 (c-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 하기 식 (c-2):

로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 얻어진 화합물을 가수분해함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제12항에 있어서,

식 (c-3):

으로 표시되는 화합물은, 하기 식 (a):

로 표시되는 화합물과, 하기 식 (b'-4):

로 표시되는 화합물[식 (b'-4)에서, Y는 ２급 아민의 보호기를 나타냄]의 보호기를 제거해서 얻어지는 하기 식 (c-1):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 하기 식 (c-2):

로 표시되는 화합물을 얻은 다 음, 얻어진 화합물 (c-2)를 가수분해함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제15항에 있어서,

Y가 벤질옥시카르보닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.