KR20080002809A - 신규 이소인돌 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법, 및 특히 샤페론 단백질 ｈｓｐ90 활성의억제제로서의 그의 제약 용도 - Google Patents

신규 이소인돌 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법, 및 특히 샤페론 단백질 ｈｓｐ90 활성의억제제로서의 그의 제약 용도 Download PDF

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프랑소와 발레
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아벤티스 파마 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 의약으로서, 모든 이성질체 형태의 하기 신규한 화학식 I의 생성물, 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007071542123-PCT00027
식 중,
A1, A2, A3 및 A4는 CRa 또는 N을 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
R1은 O, S 또는 NRb를 나타내고;
R2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 메톡시, 티오메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르복실 또는 카르복스아미도를 나타내고;
Ra는 특히, H, 할로겐, CF3, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 아미노, NH-OH, NH-CO-H, NH-CO-OH, NH-CO-NH2, 카르복시, 시아노, 카르복스아미도, Y-(CH2)p-알킬, Y-(CH2)p-시클로알킬, Y-(CH2)p-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)p-아릴 또는 Y-(CH2)p-헤테 로아릴 (여기서, Y는 O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, p는 1, 2 또는 3임)을 나타내고;
Rb는 H, (CH2)m-시클로알킬, (CH2)m-헤테로시클로알킬, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)을 나타낸다.
이소인돌 유도체, Hsp90 샤페론 단백질, 종양

Description

신규 이소인돌 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법, 및 특히 샤페론 단백질 ＨＳＰ90 활성의 억제제로서의 그의 제약 용도 {NOVEL ISOINDOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF IN PARTICULAR AS INHIBITORS OF CHAPERONE PROTEIN HSP90 ACTIVITIES}
본 발명은 이소인돌 유도체인 신규 화합물 및 그를 함유하는 조성물, 및 의약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기 화합물의 제약 용도, 특히 Hsp90 샤페론 (chaperone) 단백질 활성의 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이러한 유도체는 특히, 1-(벤즈이미다졸-2-일)-2,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌 유도체, 1-(아자벤즈이미다졸-2-일)-2,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌 유도체, 1-(벤즈이미다졸-2-일)-2,5-디히드로-3H-피롤로[2,1-a]이소인돌 유도체 또는 1-(아자벤즈이미다졸-2-일)-2,5-디히드로-3H-피롤로[2,1-a]이소인돌 유도체일 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 신규 벤즈이속사졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 특히 항암 활성, 구체적으로는 Hsp90 샤페론 단백 질에 대한 억제 활성, 보다 구체적으로는 Hsp90 샤페론 단백질의 ATPase형 촉매적 활성의 억제 활성을 나타낸다.
샤페론 단백질
분자량에 따라 (Hsp27, Hsp70, Hsp90 등으로) 분류되는 "열 쇼크 단백질 (Heat Shock Protein, HSP)" 군의 분자 샤페론은 올바른 단백질 접힘 (protein folding)을 담당하는 세포 단백질의 합성 및 분해 간 균형에 있어서 핵심적인 요소이다. 이들은 세포 쇼크에 대한 반응에서 중요한 역할을 한다. 또한, HSP, 특히 Hsp90은 세포 증식 또는 아팝토시스 (apoptosis)에 관여하는 각종 클라이언트 단백질 (client protein)과의 결합을 통해 각종 주요 세포 기능의 조절에 관여한다 (문헌 [Jolly C. and Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72]; [Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513]; [Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001]).
각종 인간 병리 증상은 핵심 단백질의 올바르지 않은 접힘을 초래하고, 이는 특히, 특정 단백질의 응집에 이은 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 및 헌팅톤 질환 (Huntington's disease) 또는 프리온-관련 질환을 유발한다 (문헌 [Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796]). 이러한 병리 증상에서는 샤페론 기능의 교란 또는 방해를 목적으로 하는 접근법이 유익할 수 있다.
Hsp90 샤페론
최근, 세포의 단백질 함량 중 1 내지 2％에 해당하는 Hsp90 샤페론은 항암 요법에서 특히 유망한 표적으로 입증되었다 (검토를 위해서는 문헌 [Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24]; [Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888] 참조). 이러한 이점은 특히, 다음과 같은 Hsp90의 주요 클라이언트 단백질과 Hsp90의 세포질 상호작용으로부터 비롯되고, 이들 클라이언트 단백질은 문헌 [Hanahan D. and Weinberg R.A., Cell (2002), 100, 57-70]에서 정의된 바와 같은 종양 진행의 6가지 메카니즘에 관여한다:
- 성장 인자의 부재 하에 증식시키는 능력: EGFR R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등;
- 아팝토시스를 회피하는 능력: 돌연변이 형태의 p53, Akt, 수르비빈 (survivin) 등;
- 증식 중지 신호에 대한 둔감성: Cdk4, Plk, Wee1 등;
- 맥관형성 (angiogenesis)을 활성화시키는 능력: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등;
- 어떠한 복제 한계도 없이 증식시키는 능력: hTert 등;
- 새로운 조직을 회피하여 전이시키는 능력: c-Met.
또한, Hsp90의 여타 클라이언트 단백질 중에서, 스테로이드 호르몬 수용체, 예를 들어 에스트로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체는 항암 요법에 있어서 상당한 이점을 갖는다.
또한, 알파 형태의 Hsp90은, 그 자체로 종양 침윤에 관여하는 MMP-2 메탈로 프로테아제와의 상호작용을 통한 세포외 역할을 하는 것으로 최근 밝혀졌다 (문헌 [Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514]).
Hsp90은 고도로 하전된 부위로 분리되어 있는 2개의 N-말단 및 C-말단 도메인을 포함한다. 뉴클레오티드들 및 보조-샤페론 (co-chaperone)들의 결합에 의해 조화를 이루는 상기 두 도메인간의 동적인 상호작용은 샤페론 및 그의 활성화 상태의 형태를 결정한다. 클라이언트 단백질들의 결합은 주로, 보조 샤페론인 Hsp70/Hsp40, Hop60 등의 특성, 및 Hsp 90의 N-말단 도메인에 결합된 ADP 또는 ATP 뉴클레오티드의 특성에 따라 결정된다. 따라서, ATP에서 ADP로의 가수분해 및 ADP/ATP 교환 인자가 모든 샤페론 "기구 (machinery)"를 제어하며, Hsp90을 프로테아좀에서 분해될 세포질 클라이언트 단백질로 방출시키기 위해서는 ATP에서 ADP로의 가수분해 (Hsp90의 ATPase 활성)를 막는 것으로 충분하다고 밝혀졌다 (문헌 [Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288]; [Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739]; [Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610]).
Hsp90 억제제
첫번째로 알려진 Hsp90 억제제는 암사마이신 (amsamycin) 군의 화합물, 특히 겔다나마이신 (geldanamycin) (1) 및 헤르비마이신 (herbimycin) A이다. X선 연구 결과, 겔다나마이신은 Hsp90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하며, 이때 겔다나마이신이 샤페론의 ATPase 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75]).
현재, NIH 및 코산 바이오사이언시스 (Kosan BioSciences)는 17AAG (2)의 임상적 개발을 수행하고 있는데, 17AAG (2)는 N-말단 ATP 인식 부위에 결합함으로써 Hsp 90의 ATPase 활성을 차단하는 겔다나마이신 (1)-유래 Hsp90 억제제이다. 17AAG (2)에 대한 제1 단계 임상 시험의 결과를 토대로, 오늘날 제2 단계 시험이 개시되었을 뿐 아니라, 메톡시 잔기 대신에 디메틸아미노 쇄를 갖는 가용성이 더 높은 유도체 (예를 들어, 유사체 3 (코산 바이오사이언시스의 17DMAG)), 및 17AAG의 최적화된 제제 (콘포마 쎄라퓨틱스 (Conforma Therapeutics)의 CNF1010)에 대한 직접적인 연구가 진행되고 있다.
Figure 112007071542123-PCT00001
또한, 라디시콜 (radicicol) (4)은 천연의 Hsp 90 억제제이다 (문헌 [Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66]). 그러나, 라디시콜 (4)은 현재까지 최고의 시험관내 Hsp90 억제제이지만, 황-함유 친핵체에 대해 대사적으로 불안정하기 때문에 생체 내에서 사용하기가 어렵다. 교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)는 KF 55823 (5) 또는 KF 25706과 같이 훨씬 더 안정한 옥심 유도체를 개발하였다 (문헌 [Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938]).
Figure 112007071542123-PCT00002
또한, 라디시콜과 관련된 천연 구조, 예를 들어 콘포마 쎄라퓨틱스의 제아랄레논 (zearalenone) (WO 03041643) 또는 하기 화합물 (7-9)가 최근 기술되었다.
Figure 112007071542123-PCT00003
천연 Hsp90 억제제인 노보비오신 (novobiocin) (10)은 단백질의 C-말단 도메인에 있는 다른 ATP 부위에 결합한다 (문헌 [Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703]).
Figure 112007071542123-PCT00004
피팔라마이신 (Pipalamycin) 또는 ICI101로 지칭되는 뎁시펩티드 (depsipeptide)가 Hsp90의 ATP 부위의 비경쟁적 억제제로서 최근 기술되었다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295]).
또한, 퓨린, 예를 들어 화합물 PU3 (11) (문헌 [Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299]) 및 PU24FCl (12) (문헌 [Chiosis et al, Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371-376])가 Hsp90 억제제로서 기술되었다.
Figure 112007071542123-PCT00005
특허 출원 WO 2004/072080 (셀룰러 제노믹스 (Cellular Genomics))은 Hsp90 활성의 조절제로서의 8-헤테로아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]피라진 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/050087 (리보타겟 (Ribotarget)/버날리스 (Vernalis))은 Hsp90 샤페론과 같은 "열 쇼크 단백질"의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/056782 (버날리스)는 Hsp90 샤페론과 같은 "열 쇼크 단백질"의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 신규 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/07051 (버날리스)은 Hsp90 샤페론과 같은 "열 쇼크 단백질"의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 아릴이속사졸 유도체를 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/096212 (버날리스)는 Hsp90 샤페론과 같은 "열 쇼크 단백질"의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 제3의 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2005/00300 (버날리스)은 보다 포괄적으로, Hsp90 샤페론과 같은 "열 쇼크 단백질"의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한, 아릴 기로 치환된 5-고리원 헤테로사이클을 청구하고 있다.
마지막으로, 특허 출원 WO 2005/00778 (교와 하꼬 고교)은 종양을 치료하는 데 유용한 Hsp90 억제제로서의 벤조페논 유도체 군을 청구하고 있다.
따라서, 본 발명의 특징부는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이다.
Figure 112007071542123-PCT00006
식 중,
A1, A2, A3 및 A4는 CRa 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 정수 1 또는 2이고;
R1은 산소 또는 황 원자, 또는 NRb 기이고;
R2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 메톡시, 티오메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르복실 및 카르복스아미도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, 할로겐, CF3, 히드록실, 메르캅토, 니트로, 아미노, OR3, SR3, NR3R4, NH-OH, NH-CO-H, NH-CO-OH, NH-CO-NH2, 카르복실, 시아노, 카르복스아미도, Y-(CH2)p-알킬, Y-(CH2)p-시클로알킬, Y-(CH2)p-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)p-아릴 및 Y-(CH2)p-헤테로아릴 (여기서, Y는 O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, p는 1, 2 또는 3임)로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 함유하고, 상기 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기는 4 내지 10개의 고리원 (O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 포함)을 함유하되, 상기 모든 기는 임의로 치환된 기이고;
R3 및 R4는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 기이고;
Rb는 H, (CH2)m-시클로알킬, (CH2)m-헤테로시클로알킬, (CH2)m-아릴 및 (CH2)m-헤테로아릴 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 모 든 기는 임의로 치환된 기이다.
화학식 I의 생성물 및 이하의 내용에서, 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다.
- "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
- "알킬 기"란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실 기, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 의미한다. 보다 구체적으로는, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 직쇄형 또는 분지쇄형 펜틸, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 헥실 기가 언급된다.
- "알케닐 기"란 용어는, 예를 들어 에테닐 또는 비닐, 프로페닐 또는 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 또는 데세닐, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 의미한다. 보다 구체적으로는, 알케닐 기 중에서 알릴 또는 부테닐 기가 언급된다.
- "알키닐 기"란 용어는, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길, 부티닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 펜티닐 또는 헥시닐, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 의미한다. 보다 구체적으로는, 알키닐 기 중에서 프로파르길 기가 언급된다.
- "알콕시 기"란 용어는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 직쇄형의 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시 기, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기 (예를 들어, SR3을 나타낼 수 있음)를 의미한다.
- "알킬티오" 또는 "알킬-S-"란 용어는 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기 (예를 들어, SR3을 나타낼 수 있음)를 나타내고, 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 기를 나타낸다. 황 원자를 포함하는 기에서는 황 원자가 SO 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있다.
- "아실 기" 또는 "R-CO-"란 용어는, R 기가 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 기 (이들 기는 상기 기재된 의미를 가지며, 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)를 나타내는 것인, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일, 또는 그밖에 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 기가 언급된다.
- "시클로알킬 기"란 용어는 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 기를 의미하고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 의미한다.
- "시클로알킬알킬 기"란 용어는, 시클로알킬 및 알킬이 상기 제시된 의미들로부터 선택된 것인 기를 의미하며, 따라서 시클로알킬알킬 기는 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 기를 의미한다.
- "아실옥시 기"란 용어는 아실이 상기 기재된 의미를 갖는 아실-O- 기를 의미하며, 예를 들어 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 기가 언급된다.
- "아실아미노 기"란 용어는 아실이 상기 기재된 의미를 갖는 아실-N- 기를 의미한다.
- "아릴 기"란 용어는 모노시클릭이거나 축합 고리를 포함하는 불포화 카르보시클릭 기를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 또는 나프틸 기가 언급될 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐 기가 언급된다.
- "아릴알킬"이란 용어는, 임의로 치환된 상기 언급된 알킬 기와, 임의로 치환된 상기 언급된 아릴 기의 조합으로부터 생성된 기를 의미하며, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 2-페네틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 기가 언급된다.
- "헤테로시클릭 기"란 용어는 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자가 개재된, 6개 이하의 고리원으로 구성된 포화 (헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (헤테로아릴) 카르보시클릭 기를 의미한다.
헤테로시클로알킬 기로는, 특히 디옥소란 (dioxolan), 디옥산, 디티오란, 티 오옥소란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥소라닐, 디옥소라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피페리디닐, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 티오아졸리디닐 기가 언급될 수 있으며, 이들 기 모두는 임의로 치환된 기이다.
헤테로시클로알킬 기 중에서, 특히 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 또는 티오아졸리디닐 기가 언급될 수 있다.
- "헤테로시클로알킬알킬 기"란 용어는 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 의미를 갖는 기를 의미한다.
- 5개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기 중에서, 푸릴, 예를 들어 2-푸릴, 티에닐, 예를 들어 2-티에닐 및 3-티에닐, 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴 기가 언급될 수 있다.
- 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기 중에서, 특히 피리딜, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 테트라졸릴 기가 언급될 수 있다.
- 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 축합 헤테로아릴 기로는 예를 들어, 벤조티에닐, 예를 들어 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 푸 리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐이 언급될 수 있다.
축합 헤테로아릴 기 중에서, 보다 구체적으로는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐 기, 및 트리아졸릴 기가 언급될 수 있고, 이들 기는 헤테로아릴 기에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된 기이다.
- "시클릭 아민"은, 탄소 원자가 질소 원자로 대체된, 3 내지 8개의 고리원을 함유하는 시클로알킬 기 (예를 들어, NR3R4을 나타낼 수 있음)를 나타내고, 여기서 상기 시클로알킬 기는 상기 기재된 의미를 가지며, 또한 O, S, SO2, N 또는 NR3 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 시클릭 아민의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피린돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 기가 언급될 수 있다.
- "환자"란 용어는 인간 및 여타 포유동물을 의미한다.
- "전구약물"이란 용어는, 생체 내에서 대사 메카니즘 (예를 들어, 가수분해)에 의해 화학식 I의 생성물로 전환될 수 있는 생성물을 의미한다. 예를 들어, 히드록실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르가 생체 내에서 가수분해에 의해 모 (parent) 분자로 전환될 수 있다. 또한, 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르가 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다.
예를 들면, 히드록실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨릴타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 언급될 수 있다.
히드록실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 특히 유용한 에스테르는 문헌 [Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것들과 같은 산 잔기로부터 제조될 수 있고, 특히 이러한 에스테르로는 치환 (아미노메틸)벤조에이트, 디알킬아미노메틸벤조에이트 (여기서, 두 알킬 기는 함께 연결될 수 있거나, 산소 원자, 또는 임의로 치환된 질소 원자 또는 알킬화 질소 원자가 개재될 수 있음), 또는 그밖에 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 포함된다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 기(들)은 당업자에게 공지된 각종 기로 염 (salt)화되거나 에스테르화될 수 있고, 이들 중에서 하기 화합물들이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다:
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘의 등가물, 또는 암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로칸, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민의 등가물;
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하는 알킬 기 (상기 알킬 기는, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실 기, 알콕시 기, 아실 기, 아실옥시 기, 알킬티오 기, 아미노 기 또는 아릴 기로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기임).
"에스테르화 카르복실"이란 용어는 예를 들어, 알킬옥시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 기를 의미한다.
또한, 쉽게 절단가능한 에스테르 잔기로 형성된 기, 예를 들어 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 기; 아실옥시알킬 기, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시 알킬 기, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 기, 및 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 기가 언급될 수 있다.
예를 들어, EP 0 034 536에서 이러한 에스테르 기의 목록을 찾아볼 수 있다.
"아미드화 카르복실"이란 용어는 예를 들어, -CONR3R4 (여기서, R3 및 R4는 상기 기재된 의미를 가짐) 유형의 기를 의미한다.
"알킬아미노 기"란 용어는, 알킬 기가 상기 언급된 알킬 기들로부터 선택된 것인 기를 의미한다. 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기가 바람직하며, 예를 들어 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기 또는 부틸아미노 기 (직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있음)가 언급될 수 있다.
"디알킬아미노 기"란 용어는, 알킬 기들이 상기 언급된 알킬 기들로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 기를 의미한다. 상기와 같이, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기가 바람직하며, 예를 들어 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기 또는 메틸에틸아미노 기 (직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있음)가 언급될 수 있다.
또한, NR3R4 기는 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클을 나타낼 수 있다. 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 기가 언급될 수 있다. 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 기가 바람직하다.
"염화 카르복실"이란 용어는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 한 등가물에 의해 형성된 염을 의미한다.
또한, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기에 의해 형성된 염이 언급될 수 있다. 나트륨 염이 바람직하다.
화학식 I의 생성물이, 산에 의해 염화될 수 있는 아미노 기를 포함하는 경우, 이러한 산 염도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 명확하게 이해된다. 예를 들어, 염산 또는 메탄술폰산에 의해 얻어진 염이 언급될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 생성물의 무기 산 또는 유기 산과의 부가염은 염산, 브롬화수소산, 요요드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들어 메탄디술폰산 또는 알파, 베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산에 의해 형성된 염일 수 있다.
입체이성질체는, 특히 치환체가 종축 또는 횡축 위치일 수 있는 일치환 시클로헥산, 및 각종 가능한 회전 형태의 에탄 유도체에서와 같이, 동일한 구조적 화학식을 가지나 각종 기들이 공간에 다양하게 배열된 이성질체 화합물로서 정의될 수 있는 것으로 넓은 의미에서 이해될 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에서 고정된 치환체들의 상이한 공간 배열로 인해, 종종 기하이성질체 또는 시스-트랜스 이성질체로 지칭되는 또다른 유형의 입체이성질체가 존재한다. 본 출원에서 "입체이성질체"란 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며, 따라서 상기 기재된 모든 화합물과 관련된다.
상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 할로겐 원자; 또는 히드록실 기; 6개 이하의 고리원을 함유하는 시클로알킬 기; 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아실 기; 시아노 기; 니트로 기; 염화 또는 에스테르화된 유리 카르복실 기; 테트라졸릴 기; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) 기; SO2-NH-CO-NH-알킬 기; SO2-NH-CO-NH-페닐 기; -C(O)-NH2 기; -C(O)-NH(alk) 기; -C(O)-N(alk)(alk), -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk) 기; 티에닐 기; 페닐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 또는 페녹시 기 (이들은 할로겐 원자, 또는 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 또는 -N(alk)(alk) 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 할로겐 원자; 또는 히드록실 기; 염화 또는 에스테르화된 유리 카르복실 기; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) 기; 페닐, 알킬 또는 알콕시 기 (이들은 할로겐 원자, 또는 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 또는 -N(alk)(alk) 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 알콕시 기로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1, A2, A3 및 A4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A1 및 A4가 CRa이되 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A2 및 A3이 N 또는 CRa이고;
치환체 n, Ra, R1 및 R2가 상기 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1, A2, A3 및 A4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A1 및 A4가 CRa이되 서로 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A2 및 A3이 N 또는 CRa (여기서, Ra는 H 또는 OH임)이고;
치환체 n, R1 및 R2가 상기 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1 및 A4가 CH이고, A2 및 A3이 N, CH 또는 COH이되 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
치환체 n, R1 및 R2가 상기 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미 체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
R1이 산소 원자 또는 NRb 기 (여기서, Rb는 H 또는 (CH2)m-헤테로아릴이고, m은 0, 1 또는 2임)이고;
치환체 A1, A2, A3, A4, n 및 R2가 상기 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Rb가 (CH2)m-헤테로아릴인 경우,
m이 1이고; 헤테로아릴이 아미노 기 NR3R4 (여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로 임의로 치환된 피리딜 기이고;
여타 치환체들인 A1, A2, A3, A4, n 및 R2가 상기 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
n이 2이고;
치환체 A1, A2, A3, A4, R1 및 R2가 상기 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1, A2 및 A4가 CH이고, A3이 N, CH 또는 COH이고;
n이 정수 2이고;
R1이 산소 원자이고;
R2가 H인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화합물명을 갖는, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- 1-{3-H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온; 및
- 1-{1-H-6-히드록시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온.
또한, 본 발명의 특징부는 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
문헌에 기재된 2,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌 고리의 합성법
고리의 1-위치에서 치환된 특정 유도체, 예를 들어 하기 제시된 것들이 알려져 있다.
Figure 112007071542123-PCT00007
문헌 [Gourves J.P. et al., Eur. J. Org. Chem. 1999, 3489]에는 호너-워드워스-에몬스 (Horner-Wadworth-Emmons) 반응에 의한 분자내 고리화를 핵심 단계로서 이용하는 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00008
특허 JP 49102699에는 매우 유사한 방식을 이용한 1-페닐티오- 및 1 tert-부틸티오-6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-a]이소인돌의 제법 (단, N-(4-페닐- 또는 4-tert-부틸티오부틸)프탈이미드의 광화학적 조사 (photochemical irradiation)-유도 고리화 단계를 포함함)이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00009
문헌 [Deok-Chan et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2577-80]에는 사마륨 요오다이드에 의해 유도되는 N-(4-요오도부틸티오부틸)프탈이미드의 환원성 고리화를 이용한 6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-a]이소인돌 고리의 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00010
문헌 [Earl R.A. and Volhardt P.C., Heterocycles, 1982, 19, 265-71]에는 레트로-엔 이미노 딜스-알더 (Diels-Alder) 반응을 이용한 6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-a]이소인돌 고리의 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00011
문헌 [Mazzochi et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 143-46]에는 파테르노-부치 (Paterno-Buchi) 분자내 반응을 이용한 6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-a]이소인돌 고리의 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00012
마지막으로, 문헌 [Malacria M. et al., Organic Lett. 2003, 5, 5095-97]에는 탠덤 (tandem) 유리 라디칼 고리화 반응을 이용한 6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-a]이소인돌 고리의 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00013
또한, 보다 복잡한 테트라시클릭 구조, 예를 들어 특허 IT 671447에 기재된 메로시아닌 유도체, 특허 SU 178001에 기재된 헤미포르피라진 (hemiporphyrazine) 유도체, 또는 합성 텍스타일 섬유의 제조에서의 공중합체로서 사용되는 염료 (예를 들어, 특허 DE 2128326, BE 662237, US 3221041 또는 NL 6504566에 기재된 염료)에서도 2,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌 백본이 때때로 발견된다.
문헌에 기재된 2,5-디히드로-3H-피롤로[2,1-a]이소인돌 고리의 합성법
고리의 1-위치에서 치환된 특정 유도체, 예를 들어 하기 제시된 것들이 알려져 있다.
Figure 112007071542123-PCT00014
문헌 [Petter R.C. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 3088-3097]에는, 핵심 단계로서의 호너-워드워스-에몬스 (Horner-Wadworth-Emmons) 반응에 의한 분자내 고리화를 이용한 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00015
문헌 [Muchovski et al., Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4585-88]에는 시클로프로판산 에스테르의 트리페닐포스포늄 염을 프탈이미드에 의해 개방시키는 방법을 이용한 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00016
문헌 [Deok-Chan et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2577-80]에는, 사마륨 요오다이드에 의해 유도되는 N-(4-요오도부틸티오부틸)프탈이미드의 환원성 고리화를 이용한 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00017
문헌 [Yoon et al., J. Amer. Chem. Soc. 1995, 117, 2698-2710]에는 산성 매질 중에서 아조메틴 일리드와 아크릴레이트를 고리화 첨가 반응시킨 후에 부가생 성물을 탈수시키는 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00018
문헌 [Sato et al., Liebigs Ann. Chem. 1985, 1099-1108]에는 N-(4-페닐- 또는 4-tert-부틸티오부틸)프탈이미드의 광화학적 조사-유도 고리화로 구성된 단계를 포함하는 합성법이 기재되어 있다.
Figure 112007071542123-PCT00019
또한, 수많은 테트라시클릭 화합물에서도 2,5-디히드로-3H-피롤로[2,1-a]이소인돌 백본이 발견된다.
일반적인 합성 방법
상기 연구를 토대로 한, 하기 반응식 1에 기재된 최초의 합성 방법이 개발되었고, 이는 본 발명에서, 특히 6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-a]이소인돌 유형의 유도체의 합성에 특히 유리한 것으로 입증되었다.
Figure 112007071542123-PCT00020
=O 기를 화학식 I에 정의된 바와 같은 =R1 기로 전환시키는 것은 당업자에게 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [[D. Barton et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry (Pergamon Press)]; 또는 [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
6-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 또는 6-옥소-2,5-디히드로-3H-피롤로[2,1-a]이소인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 벤즈이미다졸 유형의 고리를 형성하는 방법을 이용한 일반적인 합성 방법이 개발되었다. 본 발명에서는 하기 반응식 2에 따른 연속적인 두 단계의 공정을 수행하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
Figure 112007071542123-PCT00021
본 발명의 특징부인 생성물은 유리한 약리학적 특성을 가지며, 이들이 특히, 샤페론 단백질의 ATPase 활성에 대한 억제 활성을 갖는다는 점을 주목한다. 이러한 단백질 중에서, 특히 Hsp90이 언급된다.
따라서, 본 발명의 특징부는 화학식 I의 제약상 허용되는 생성물의 의약품으로서의 용도이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 특징부는 하기 화합물명을 갖는, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물의 의약품으로서의 용도이다:
- 1-{3-H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온; 및
- 1-{1-H-6-히드록시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온.
상기 생성물은 비경구, 구강내, 설하, 직장내 또는 국소 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 특징부는 1종 이상의 화학식 I의 의약품을 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 특징부는, 특히 항암 화학요법을 위한 의약품으로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 특징부는, 특히 항암 화학요법을 위한 여타 의약품을 추가의 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물이다.
이러한 조성물은 주사액 또는 현탁액, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 크림, 연고 및 로션의 형태로 제공될 수 있다. 이들 제형은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 수성 또는 비-수성 담체, 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 또는 보존제에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 인간을 위한 통상적인 경구 용량은 하루에 10 내지 500 mg일 수 있으며, 치료할 개인 및 해당 증상에 따라 달라질 수 있다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 실질적인 Hsp90 샤페론 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, Hsp90 단백질 활성을 방해하는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 Hsp90 단백질 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 예방 또는 치료할 질환이 포유동물의 질환인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
하기 실험 섹션에서 기재된 시험은 상기 단백질에 대한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 예시한다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 암 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 예방 또는 치료할 질환이 고형 또는 액형 종양 암인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 생성물의 특성으로 인해, 특히 악성 종양의 치료를 위한 의약품으로서 사용가능하다.
본 발명은 이러한 암 중에서도, 가장 구체적으로는 고형 종양의 치료 및 세포독성제 (cytotoxic agent)-내성 암의 치료에 대한 관심을 갖는다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 치료할 질환이 세포독성제-내성 암인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 폐암, 유방암 및 난소암, 교모세포종 (glioblastoma), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 대장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양 및 신장암종으로부터 선택된 암의 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
또한, Hsp90 억제제의 주요 잠재 적응증 (indication) 중, 비제한적 측면에서
- EGF-R 또는 HER2를 과발현하는 "비-소세포" 폐암, 유방암, 난소암 및 교모세포종;
- Bcr-Abl을 과발현하는 만성 골수성 백혈병;
- Flt-3을 과발현하는 급성 림프모세포성 백혈병;
- Akt를 과발현하는 유방암, 전립선 암, 폐암, 췌장암, 대장암 또는 난소암;
- B-Raf 단백질의 돌연변이 형태를 과발현하는 전이성 흑색종 및 갑상선 종양;
- 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선 암;
- 에스트로겐-의존성 및 에스트로겐-비의존성 유방암;
- HIF-1a 또는 돌연변이 c-met 단백질을 과발현하는 신장암종
등이 언급될 수 있다.
또한, 본 발명은 항암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 항암 화학요법용 의약품으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 또는 별법으로 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 항암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히, 다른 항암 화학요법용 의약품을 활성 성분으로서 추가로 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 또는 별법으로 다른 치료제와 함께 사용되는 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 상기 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
단백질 키나제의 공지된 억제제의 예로는, 특히 부티로락톤, 플라보피리돌 (flavopiridol), 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로무신 (olomucine), 글리벡 (Glivec) 및 이레싸 (Iressa)가 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한, 항증식제와 함께 유리하 게 사용될 수 있으며, 항증식제의 예로는 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관에 작용하는 작용제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트렌스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 항대사제, 백금 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 맥관형성 화합물, 고나도렐린 (gonadorelin) 효능제, 항안드로겐, 벤가미드 (bengamide), 비포스포네이트 및 트라스투주마브 (trastuzumab)가 언급될 수 있으나, 상기 목록에 제한되지는 않는다.
그 예로는 항미세관제, 예를 들어 탁소이드, 빈카 알칼로이드, 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, DNA-삽입제, 예를 들어 시스-백금, 토포이소머라제에 상호작용하는 작용제, 예를 들어 캄프토테신 (camptothecin) 및 유도체, 안트라시클린 (anthracycline), 예를 들어 아드리아마이신 (adriamycin), 및 항대사제, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 유도체 및 유사체가 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제 억제제로서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Hsp90 억제제로서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 공지된 방법, 특히 문헌에 기재된 방법 (예를 들어, 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법)을 적용하거나 이를 변형시킨 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 기재된 반응에서, 예를 들어 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기와 같은 반응성 관능기가 최종 생성물에서 요구됨에도 불구하고 화학식 I의 생성물의 합성을 위한 반응에서는 이들의 참여가 요구되지 않는 경우, 상기 반응성 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 통상적인 표준 관례에 따라, 통상적인 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 보호기들이 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나 제한하지는 않으며, 이들의 제법은 하기 기재된 바와 같다.
본 발명을 예시하는 실시예:
실시예 1 : 1-{3-H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온
250 ml 둥근 바닥 플라스크에 4 g의 피리딘-3,4-디아민 및 9.5 g의 5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)펜탄산을 도입한 후에 45 g의 폴리인산 (PPA)을 도입하였다. 고상의 혼합물을 오일조에서 210 ℃로 가열하였다. 반응 동안, 2- {4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)부틸}이소인돌-1,3-디온이 일시적으로 형성되었다. 16 시간 동안 가열한 후에 반응이 완료되었다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 용해시켰다. 불순물을 에틸 아세테이트로 추출하여 제거하였다. 수성상을 2 N 수산화나트륨으로 중화 (pH 7)시켰다. 이를 에틸 아세테이트와 메탄올 (9/1의 부피비)의 혼합물로 6회 연속 추출한 후에 생성물을 회수하였다. 이를 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄과 메탄올 (95/5의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하여 1.46 g의 1-{3-H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온을 백색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007071542123-PCT00022
실시예 2 : 1-{1-H-6-히드록시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온
단계 1: 942 mg의 3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온-1-카르복실산 메틸 에스테르 (문헌 [Eur. J. Org. Chem. 1999]에 따라 얻어질 수 있음)를 25 ml 3구 플라스크 중의 디옥산 10 ml에 용해시키고, 168 mg의 리튬 히드록시드 모노히드레이트를 첨가하였다. 이를 6 시간 동안 상온에서 교반한 후, 디옥산을 증발 제거하고, 생성물을 20 ml의 물에 용해시킨 후, 용액에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 pH 2로 만들었다. 형성된 침전물을 여과 건조시키고, 물로 세척한 후, 오븐 (50 ℃)에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 820 mg의 3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온-1-카르복실산이 백색 분말의 형태로서 얻어졌고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 442.5 mg의 3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온-1-카르복실산을 25 ml 3구 플라스크 중의 디클로로메탄 20 ml에 용해시킨 후, 400 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 270 mg의 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압 하에 용매를 농축한 후, 10 ml의 테트라히드로푸란 및 276 mg의 4-메톡시벤젠-1,2-디아민을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃로 만들었다. 반응 매질을 증발 제거한 결과, 두 아미드 위치이성질체들의 혼합물 680 mg이 얻어졌고, 이 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: 상기 얻어진 위치이성질체 혼합물 118 mg을 100 ml 3구 플라스크 중의 트리플루오로아세트산 5 ml 및 트리플루오로아세트산 무수물 5 ml에 용해시키고, 용액을 2.5 시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 이를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디이소프로필 에테르와 메탄올 (95/5의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이에 따라, 97 mg의 1-{1-H-6-메톡시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온이 베이지색 분말의 형태로서 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007071542123-PCT00023
.
단계 4: 아세트산 2 ml 및 48％ 브롬화수소산 수용액 3 ml 중 1-{1-H-6-메톡 시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온 61 mg의 용액을 25 ml 3구 플라스크에서 20 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 100 ml의 물에 붓고, 25 ml의 디클로로메탄의 존재 하에 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성상을 20 ml의 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄과 메탄올 (95/5 및 이후에 90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 조 생성물을 얻었고 (즉, 49 mg의 1-{1-H-6-히드록시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온이 백색 포말의 형태로서 얻어졌음), 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007071542123-PCT00024
실시예 13 : 제약 조성물
하기 조성에 따른 정제를 제조하였다.
실시예 1의 생성물: 0.2 g
정제를 위한 부형제 (최종 질량): 1 g
(부형제의 상세 분류: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
본 발명의 생물학적인 특성을 분석하기 위한 생물학적 분석
Hsp82의 ATPase 활성에 의한 ATP의 가수분해 동안 방출된 무기 포스페이트를 말라카이트 그린 (malachite green) 방법에 의해 정량하였다. 상기 시약의 존재 하에, 무기 포스페이트-몰리브데이트-말라카이트 그린 복합체가 형성되었고, 상기 복합체는 620 nm의 파장에서 빛을 흡수하였다.
평가할 생성물을 완충액 (50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 및 50 mM KCl로 구성됨) 중에서 1 μM Hsp82 및 250 μM 기질 (ATP)의 존재 하에 37 ℃에서 60 분간 30 ㎕의 반응 부피로 인큐베이션하였다. 동시에, 1 내지 40 μM 범위의 무기 포스페이트를 동일한 완충액 중에서 제조하였다. 이어서, 60 ㎕의 바이오몰 그린 (biomol green) 시약 (테부 (Tebu))을 첨가함으로써 ATPase 활성을 가시화하였다. 상온에서 20 분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 다양한 웰의 620 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 이후, 표준 곡선으로부터 각 샘플의 무기 포스페이트의 농도를 계산하였다. Hsp82의 ATPase 활성은 60 분 동안 생성된 무기 포스페이트의 농도로 표현된다. 각종 시험 생성물의 효과는 ATPase 활성의 억제율로 표현된다.
Hsp82의 ATPase 활성으로 인한 ADP의 형성을 이용하여, 피루베이트 키나제 (PK) 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)가 관여하는 효소적 커플링 시스템의 적용에 의해 상기 효소의 효소적 활성을 평가하는 또다른 방법을 개발하였다. 이러한 역학 방식의 분광광도법에서, PK는 포스포에놀 피루베이트 (PEP) 및 Hsp82에 의해 생성된 ADP로부터 피루베이트 및 ATP의 형성에 대해 촉매 작용을 한다. 이어서, 형성된 피루베이트 (LDH에 대한 기질)는 NADH의 존재 하에 락테이트로 전환된다. 이러한 경우, NADH 농도의 감소량 (파장 340 nm에서의 흡광도의 감소량에 의해 측 정됨)은 Hsp82에 의해 생성된 ADP의 농도에 비례한다.
시험 생성물을 완충액 (100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP 및 250 μM ATP로 구성됨) 중에서 100 ㎕의 반응 부피로 인큐베이션하였다. 이 혼합물을 37 ℃에서 30 분간 사전 인큐베이션한 후, 3.77 단위의 LDH 및 3.77 단위의 PK를 첨가하였다. 다양한 농도의 평가할 생성물 및 1 μM 농도의 Hsp82를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 이후, 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 37 ℃ 및 파장 340 nm에서 Hsp82의 효소적 활성을 연속적으로 측정하였다. 기록된 곡선의 시작점에서 탄젠트의 기울기를 측정함으로써 반응의 개시 속도를 얻었다. 효소적 활성은 1 분 당 형성된 ADP의 μM로 표현된다. 각종 시험 생성물의 효과는 ATPase 활성의 억제율로 표현된다.
- A: IC50 < 1 μM
- B: 1 μM < IC50 < 10 μM
- C: 10 μM < IC50 < 100 μM
표 (시험 결과)
Figure 112007071542123-PCT00025

Claims (24)

  1. 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007071542123-PCT00026
    식 중,
    A1, A2, A3 및 A4는 CRa 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    R1은 산소 또는 황 원자, 또는 NRb 기이고;
    R2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 메톡시, 티오메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르복실 및 카르복스아미도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 H, 할로겐, CF3, 히드록실, 메르캅토, 니트로, 아미노, OR3, SR3, NR3R4, NH-OH, NH-CO-H, NH-CO-OH, NH-CO-NH2, 카르복실, 시아노, 카르복스아미도, Y-(CH2)p-알킬, Y-(CH2)p-시클로알킬, Y-(CH2)p-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)p-아릴 및 Y-(CH2)p-헤테로아릴 (여기서, Y는 O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, p는 1, 2 또는 3임)로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 함유하고, 상기 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기는 4 내지 10개의 고리원 (O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 포함)을 함유하되, 상기 모든 기는 임의로 치환된 기이고;
    R3 및 R4는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 기이고;
    Rb는 H, (CH2)m-시클로알킬, (CH2)m-헤테로시클로알킬, (CH2)m-아릴 및 (CH2)m-헤테로아릴 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 모든 기는 임의로 치환된 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3 및 A4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A1 및 A4가 CRa이되 서 로 동일하거나 상이할 수 있고, A2 및 A3이 N 또는 CRa이고;
    치환체 n, Ra, R1 및 R2가 제1항에 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1, A2, A3 및 A4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A1 및 A4가 CRa이되 서로 서로 동일하거나 상이할 수 있고, A2 및 A3이 N 또는 CRa (여기서, Ra는 H 또는 OH임)이고;
    치환체 n, R1 및 R2가 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A4가 CH이고, A2 및 A3이 N, CH 또는 COH이되 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    치환체 n, R1 및 R2가 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부 가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 산소 원자 또는 NRb 기 (여기서, Rb는 H 또는 (CH2)m-헤테로아릴이고, m은 0, 1 또는 2임)이고;
    치환체 A1, A2, A3, A4, n 및 R2가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2이고;
    치환체 A1, A2, A3, A4, R1 및 R2가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 갖는 것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  7. 제1항에 있어서,
    A1, A2 및 A4가 CH이고, A3이 N, CH 또는 COH이고;
    n이 정수 2이고;
    R1이 산소 원자이고;
    R2가 H인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물명이
    - 1-{3-H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온; 또는
    - 1-{1-H-6-히드록시벤즈이미다졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소인돌-6-온인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  9. 의약품으로서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  10. 의약품으로서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 제8항에 따른 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  11. 제9항 내지 제10항에 정의된 1종 이상의 의약품을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 특히 항암 화학요법을 위한 의약품으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 여타 항암 화학요법용 의약품을 추가의 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. Hsp90 단백질 활성을 방해하는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. Hsp90 단백질 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 예방 또는 치료할 질환이 포유동물의 질환인 화학식 I의 생성물의 용도.
  17. 암 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 예방 또는 치료할 질환이 고형 또는 액형 종양으로 이루어진 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 치료할 질환이 세포독성제 (cytotoxic agent)에 대한 내성이 있는 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  20. 폐암, 유방암 및 난소암, 교모세포종 (glioblastoma), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 대장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양 및 신장암종으로부터 선택된 암의 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 단독으로 또는 조합하여 사용되는 항암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 또는 별법으로 다른 치료제와 함께 사용되는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있는 것인 화학식 I의 생성물의 용도.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Hsp90 억제제인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
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