KR20080002789A - Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a matrix which influences the delivery of a modulatory substance - Google Patents

Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a matrix which influences the delivery of a modulatory substance Download PDF

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한스-울리히 페테라이트
로사리오 리지오
헤마 라비샹카르
아쉬위니 사멜
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에보니크 룀 게엠베하
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Abstract

The invention relates to a multiparticulate pharmaceutical form, comprising pellets with a multilayer structure for controlled active ingredient release, comprising a) optionally a neutral core (nonpareilles), b) an inner controlling layer comprising a substance having a modulating effect, which is embedded in a matrix which influences the delivery of the modulatory substance and which comprises pharmaceutically usable polymers, waxes, resins and/or proteins, and where appropriate an active ingredient, c) an active ingredient layer comprising an active pharmaceutical ingredient and, where appropriate, a substance having a modulating effect, d) an outer controlling layer comprising at least 60% by weight of one or a mixture of a plurality of (meth) acrylate copolymers where the outer controlling layer has a thickness from 20 to less than 55 mum and contains 0,1 to 10% by weight of glycerol monostearate, where the multiparticulate pharmaceutical form contains 20 to 60% by weight of the pellets, which are compressed in mixture with 80 to 40% by weight of an outer phase which consists from 50 to 100% by weight of a cellulose or a derivate of cellulose and optionally 0 to 50% by weight of further pharmaceutical excipients.

Description

조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태{Multiparticulate Pharmaceutical Form Comprising Pellets With A Matrix Which Influences The Delivery Of A Modulatory Substance}Multiparticulate Pharmaceutical Form Comprising Pellets With A Matrix Which Influences The Delivery Of A Modulatory Substance

본 발명은 활성 성분 방출과 관련된 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태에 관한 것이다.The present invention relates to a multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets comprising a substance having a modulating effect associated with the release of the active ingredient.

EP-A 0 463 877은 발수성 염 및 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 수불용성 공중합체를 포함하는 단층 코팅 필름으로서 활성 제약 성분을 가지는 코어로 이루어진, 활성 성분 방출이 지연되는 제약 조성물을 기재한다. 발수성 염은, 예를 들면, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘일 수 있다. S자형 방출 플롯이 얻어진다.EP-A 0 463 877 is a monolayer coating film comprising a water-insoluble salt and a water-insoluble copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammoniumethyl methacrylate chloride, with active ingredient release, consisting of a core having an active pharmaceutical ingredient This delayed pharmaceutical composition is described. The water repellent salt can be, for example, calcium stearate or magnesium stearate. An sigmoidal release plot is obtained.

EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 및 EP-A 0 123 470은 유기 용액의 다양한 코팅이 제공된 의약 코어에 있어서의 유기산의 용도를 기재한다. 본질적으로, S자형 방출 특성이 얻어진다.EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 and EP-A 0 123 470 describe the use of organic acids in pharmaceutical cores provided with various coatings of organic solutions. In essence, sigmoidal release characteristics are obtained.

EP-A 0 436 370은 활성 제약 성분 및 유기산을 가지는 코어, 및 수성 분무에 의해 도포되고 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체인 외부 코팅 필름으로 이루어진, 활성 성분 방출이 지연되는 제약 조성물을 기재한다. 이 경우, 마찬가지로 S자형 방출 플롯이 얻어진다.EP-A 0 436 370 is an active ingredient, consisting of a core with an active pharmaceutical ingredient and an organic acid, and an outer coating film applied by aqueous spray and a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammoniumethyl methacrylate chloride. Described are pharmaceutical compositions with delayed release. In this case, an sigmoidal release plot is likewise obtained.

WO 00/19984는 (a) 활성 성분, 경우에 따라 담체 및 통상적인 제약학적 첨가제, 및 유기산의 염(코어 양의 중량 중의 비율이 2.5 내지 97.5 중량%)을 포함하는 코어, 및 (b) 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 및 경우에 따라 통상적인 제약학적 부형제로 이루어진 외부 코팅 필름으로 이루어진 제약 제제를 기재한다. 이때, 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100 중량%는 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2 중량%로 이루어지며, 경우에 따라, 상기 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와는 상이하며 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100 중량%, 및 경우에 따라 알킬 라디칼에 염기성 기 또는 산성 기를 가지는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체 15 중량% 이하로 이루어진 1종 이상의 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체 1 내지 60 중량%와의 혼합물로 존재할 수 있다.WO 00/19984 discloses a core comprising (a) an active ingredient, optionally a carrier and a conventional pharmaceutical additive, and a salt of an organic acid (the ratio of the core amount by weight in the weight of 2.5 to 97.5% by weight), and (b) 1 Described are pharmaceutical formulations consisting of at least one (meth) acrylate copolymer, and optionally an outer coating film of conventional pharmaceutical excipients. In this case, 40 to 100% by weight of the (meth) acrylate copolymer is 93 to 98% by weight of free-radically polymerized C 1 to C 4 alkyl ester of acrylic acid or methacrylic acid and having a quaternary amino group in the alkyl radical ( Consisting of 7 to 2% by weight of a meth) acrylate monomer, and in some cases different from the above-mentioned (meth) acrylate copolymers and free-radically polymerized C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid 85 to 100% by weight, and optionally from 1 to 60% by weight of one or more additional (meth) acrylate monomers, up to 15% by weight of additional (meth) acrylate monomers having basic or acidic groups in the alkyl radical May exist in mixtures.

WO 00/74655는 3층 구조에 의해 발생하는 2중 방출 펄스를 가지는 활성 성분 방출 시스템을 기재한다. 코어는 활성 성분 및 물의 존재하에 팽윤하는 물질, 예를 들면, 가교결합된 폴리아크릴산을 포함한다. 내부 코팅은 수불용성 담체 물질, 예를 들면, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어지며, 공극을 형성할 수 있는 수용성 미립자 물질, 예를 들면, 펙틴을 포함한다. 외부 코팅은 동일하거 나 상이한 활성 성분을 포함한다. 위장관에서는 외부에 위치한 활성 성분이 초기에 방출되는 반면, 코어에 존재하는 활성 성분은 시간이 지연된 후에 중간층에서 공극을 통해 방출된다. 3층 제약 형태는 또한 임의로 추가의 코팅, 예를 들면, 카르복실기-함유 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 추가의 코팅을 포함할 수 있다.WO 00/74655 describes an active ingredient release system having a double emission pulse generated by a three layer structure. The core comprises a material that swells in the presence of the active ingredient and water, such as crosslinked polyacrylic acid. The inner coating consists of a water insoluble carrier material such as a cationic (meth) acrylate copolymer and includes a water soluble particulate material such as pectin that can form voids. The outer coating contains the same or different active ingredients. In the gastrointestinal tract, the active ingredient located externally is initially released, while the active ingredient present in the core is released through the pores in the intermediate layer after a time delay. The three layer pharmaceutical form may also optionally comprise additional coatings, for example additional coatings consisting of carboxyl group-containing (meth) acrylate copolymers.

US 5,508,040은 결합제 내에 함께 보유되는 다수의 펠렛들로 이루어진 다중 미립자 제약 형태를 기재한다. 펠렛은 코어에 활성 성분 및 삼투압 활성 조절제, 예를 들면, NaCl 또는 유기산을 가진다. 펠렛 코어에는 상이한 두께의 코팅, 예를 들면, 4차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 구성된 코팅이 제공된다. 투과성을 감소시키기 위해, 코팅은 또한 소수성 물질, 예를 들면, 지방산을 25 중량% 이상의 양으로 포함한다. 다중 미립자 제약 형태는 함유된 활성 성분을 통해 상이한 두께의 코팅을 가지는 펠렛 집단의 수에 상응하는 다수의 펄스로 방출된다.US 5,508,040 describes a multiparticulate pharmaceutical form consisting of a plurality of pellets held together in a binder. The pellets have an active ingredient and an osmotic activity modulator such as NaCl or an organic acid in the core. The pellet cores are provided with coatings of different thicknesses, for example, consisting of (meth) acrylate copolymers having quaternary amino groups. To reduce permeability, the coating also includes hydrophobic materials, such as fatty acids, in an amount of at least 25% by weight. Multiparticulate pharmaceutical forms are released through the active ingredient contained in multiple pulses corresponding to the number of pellet populations having coatings of different thicknesses.

EP 1 064 938 A1은 활성 성분 및 표면-활성 물질(계면활성제)을 코어 내에 가지는 제약 형태를 기재한다. 코어는 추가로 유기산을 포함할 수 있으며 4차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된다. "박동성(pulsatile)" 방출 플롯이 얻어진다. 하나의 제약 형태에서 상이한 코팅들을 갖는 펠렛들을 조합하여 계단 모양의 방출 플롯을 얻을 수 있다.EP 1 064 938 A1 describes a pharmaceutical form having an active ingredient and a surface-active substance (surfactant) in the core. The core may further comprise an organic acid and is coated with a (meth) acrylate copolymer having a quaternary amino group. A "pulsatile" release plot is obtained. In one pharmaceutical form, pellets with different coatings can be combined to obtain a stepped release plot.

WO 01/13895는 진정 수면 효과를 가지는 활성 성분에 대한 이정점(bimodal) 방출 시스템을 기재한다. 방출 프로파일은 상이한 펠렛 집단들의 혼합물에 의해 얻어진다.WO 01/13895 describes bimodal release systems for active ingredients having a truly sleep effect. The release profile is obtained by the mixture of different pellet populations.

WO 01/37815는 활성 성분의 조절된 박동성 전달을 위한 다층 방출 시스템을 기재한다. 이 경우, 코어 내에 존재하는 활성 성분 제제에 의해 용해될 수 있는 내부 막이 존재한다. 또한, 공극-형성 물질을 추가로 포함하는 외부 막이 존재한다.WO 01/37815 describes multilayer release systems for controlled pulsatile delivery of active ingredients. In this case, there is an inner membrane that can be dissolved by the active ingredient formulation present in the core. In addition, there is an outer membrane further comprising a pore-forming material.

WO 01/58433은 활성 성분의 조절된 박동성 전달을 위한 다층 방출 시스템을 기재한다. 이 경우, 활성 성분은 코어 내에 존재하며 장액에 가용성인 중합체 막에 의해 둘러싸여 있다. 외부 막은 장액에 가용성인 중합체와, 한정된 범위의 양의 수불용성 중합체의 혼합물로 이루어진다. 유기산을 포함하는 중간층이 내부 및 외부 막 사이에 존재할 수 있다.WO 01/58433 describes multilayer release systems for controlled pulsatile delivery of active ingredients. In this case, the active ingredient is surrounded by a polymer membrane present in the core and soluble in the serous. The outer membrane consists of a mixture of polymers that are soluble in the serous and water insoluble polymers in a limited range. An intermediate layer comprising an organic acid may be present between the inner and outer membranes.

US 5,292,522는 고체 의약용 수성 필름 코팅제에 관한 것이다. 생성된 제약 투여형이 서로 달라붙는 것을 방지하기 위해, 윤활제 및 이형제로서 3.5 내지 7의 친수성-친지성 비(HLB)를 가지는 수용성 친지성 유화제를 메타크릴형의 중합체를 함유하는 중합체 분산액에 첨가한다.US 5,292,522 relates to solid medical aqueous film coatings. To prevent the resulting pharmaceutical dosage forms from sticking together, a water soluble lipophilic emulsifier having a hydrophilic-lipophilic ratio (HLB) of 3.5 to 7 as lubricant and release agent is added to the polymer dispersion containing the methacrylic polymer. .

WO 02/060415 A1은 2 이상의 상이한 코팅된 형태의 펠렛들을 포함하는 의약의 다중 미립자 형태에 관한 것이다. 다른 물질들 중에서도, 특히 글리세롤모노스테아레이트 및 탈크가 일반적으로 이형제로서 언급된다. 실시예에서, 탈크는 펠렛의 외부 코팅 필름에서 이형제로 사용된다.WO 02/060415 A1 relates to a multiparticulate form of a medicament comprising pellets of two or more different coated forms. Among other substances, in particular glycerol monostearate and talc are generally referred to as release agents. In an embodiment, talc is used as a release agent in the outer coating film of the pellets.

<과제 및 해결책><Task and Solution>

본 발명의 한 가지 목적은 허용가능한 생체 내 약물 흡수를 달성하기 위해 50% 이상의 활성 제약 성분을 8 시간 이내에 방출하는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 EP-A 0 436 370 및 WO 00/19984로부터 시작하여, 0차, 1차, 초기 가속화된 단계를 가지는 1차의 방출 프로파일, 서방-속방, 속방-서방 프로파일이 활성 성분 및 치료학적 필요사항에 따라 개별적으로 조절될 수 있도록, 필름 코팅의 투과성이 내재적 조절에 의해 영향받도록 하는 다중 미립자 제약 형태를 위한 펠렛 시스템을 개발하는 것이다.One object of the present invention is to develop a multiparticulate pharmaceutical form that releases at least 50% of the active pharmaceutical ingredient within 8 hours to achieve acceptable in vivo drug absorption. It is another object of the present invention, starting from EP-A 0 436 370 and WO 00/19984, wherein the primary, primary, early accelerated release profile, sustained-release, immediate-release profile is used as the active ingredient. And developing a pellet system for a multiparticulate pharmaceutical form such that the permeability of the film coating is affected by intrinsic control so that it can be individually adjusted according to therapeutic requirements.

이러한 과제는, These challenges,

a) 임의적인 중성 코어 (농파레이으; nonpareilles),a) an optional neutral core (nonpareilles),

b) 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질을 포함하고 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스 내에 함입된 조절 효과를 가지는 물질, 및 경우에 따라, 활성 성분을 포함하는 내부 조절층,b) an internal control layer comprising a pharmaceutically usable polymer, wax, resin and / or protein and having a modulating effect embedded in a matrix that affects delivery of the modulator, and optionally an active ingredient ,

c) 활성 제약 성분 및 경우에 따라, 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 활성 성분층, c) an active ingredient layer comprising the active pharmaceutical ingredient and, optionally, a substance having a modulating effect,

d) (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체들 다수의 혼합물 60% 이상, 및 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하를 포함하는 외부 조절층 d) (meth) acrylate copolymers consisting of 98 to 85% by weight of C 1 to C 4 alkyl esters of (meth) acrylic acid and 2 to 15% by weight of methacrylate monomers having a quaternary amino group in the alkyl radical or these (meth External control layer comprising at least 60% of a mixture of a plurality of acrylate copolymers and optionally up to 40% by weight of a further pharmaceutically usable polymer.

을 포함하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태로서, 이때 상기 층들은 추가로, 그 자체로 알려진 방식으로 제약학적으로 통상적인 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 외부 조절층은 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만의 두께를 가지며 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하며, 상기 다중 미립자 제약 형태는 20 내지 60 중량%의 펠렛을 함유하며, 상기 펠렛은 50 내지 100 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 임의로 0 내지 50 중량%의 추가의 제약학적 부형제로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%를 포함하는 혼합물로 압축되는 것인 다중 미립자 제약 형태A multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets having a multilayer structure for controlled release of active ingredient, wherein the layers may further comprise pharmaceutically conventional excipients in a manner known per se, The outer control layer has a thickness of less than 20 μm to 55 μm and contains 0.1 to 10% by weight of glycerol monostearate, the multiparticulate pharmaceutical form contains 20 to 60% by weight of pellets , and the pellets are 50 Multiparticulate pharmaceutical form which is compressed to a mixture comprising from 80 to 40% by weight of the outer phase consisting of from 100% by weight of cellulose or cellulose derivative and optionally from 0 to 50% by weight of additional pharmaceutical excipient.

에 의해 해결된다.Is solved by

<발명의 실시><Implementation of invention>

본 발명은 본질적으로 임의적인 코어 a) 및 층 b), c) 및 d)를 포함하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태에 관한 것이다. 또한, 예를 들면 착색될 수 있는 통상적인 탑코트 층이 추가로 존재할 수도 있다.The present invention relates to a multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets having a multilayered structure for controlled active ingredient release, comprising essentially optional cores a) and layers b), c) and d). In addition, there may be further conventional topcoat layers, which may be colored, for example.

임의적인 코어 a)Random core a)

중성 코어 (농파레이으)가 존재할 수 있다.Neutral cores may be present.

내부 inside 조절층Control layer b) b)

내부 조절층은 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질을 포함하고 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스 내에 함입된 조절 효과를 가지는 물질을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 경우에 따라 추가로 활성 성분을 포함할 수 있다. 제제화를 돕기 위해, 추가의 제약학적으로 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 가소제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) , 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 및/또는 가용화제와 혼합할 수 있다. The inner modulating layer may comprise or consist of a pharmaceutically usable polymer, wax, resin and / or protein and have a modulating effect embedded in a matrix that affects the delivery of the modulating material, optionally added May comprise an active ingredient. To aid in formulation, further pharmaceutically customary excipients such as binders such as cellulose and derivatives thereof, plasticizers, polyvinylpyrrolidone (PVP), wetting agents, disintegration promoters, lubricants, disintegrants, starches and derivatives thereof, sugars And / or solubilizers.

내부 조절층 b)를 제조하는 적합한 방법은 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화 (rounding off), 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠렛화 (예를 들면, 판 상에서)이고, 임의적인 코어 a)가 존재하는 경우에는 활성 성분-불포함 코어 (농파레이으) 상에의 분말의 결합 (분말 층상화)이다.Suitable methods for preparing the inner control layer b) are direct compression, drying, wet or sintered granules of compression, extrusion and subsequent rounding off, wet or dry granulation or direct pelletization (eg plate Phase) and, if present, optional core a), binding of the powder (powder stratification) onto the active ingredient-free core (concentrated).

내부 조절층 b)는 조절 효과를 가지는 물질의 코어층으로부터의 전달 및 경우에 따라 존재하는 활성 성분의 코어층으로부터의 전달에 영향을 미친다. 내부 조절층은 본질적으로 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 단백질 및/또는 제약학적으로 통상적인 부형제로 이루어진다. The inner control layer b) affects the delivery of the material having a modulating effect from the core layer and optionally from the core layer of the active ingredient present. The inner control layer consists essentially of pharmaceutically usable polymers, waxes, proteins and / or pharmaceutically customary excipients.

적합한 중합체의 예들은 다음과 같다:Examples of suitable polymers are as follows:

메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, Copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate Copolymers, copolymers of methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethylammoniumethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate and ethyl acrylate, ethyl acrylate, methyl acrylate, butyl methacrylate and methacrylic acid Copolymer of

폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)®), 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP, 코테릭(Coateric)®) , 폴리비닐 아세테이트 (PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체 (콜리돈(Kollidon)® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체 (VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 1000(g/mol) 초과의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 쉘락, Polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers (Kollicoat®), starch and derivatives thereof, polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Coateric®) , Polyvinyl acetate (PVAc, collicoat), vinyl acetate / vinylpyrrolidone copolymer (Kollidon® VA64), vinyl acetate: crotonic acid 9: 1 copolymer (VAC: CRA, collicoat® VAC) , Polyethylene glycol and / or shellac having a molecular weight greater than 1000 (g / mol),

셀룰로스 예컨대, 음이온성 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염 (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노스(Blanose), 틸로푸르(Tylopur)), 카르복시메틸에틸셀룰로스 (CMEC, 듀오드셀(Duodcell)®), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC, 클루셀(Klucel)), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry)), 히드록시메틸에틸셀룰로스 (HEMC), 에틸셀룰로스 (EC, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아코트(Aquacoat)®, 수릴리즈(Surelease)®), 메틸셀룰로스 (MC, 비스콘트란, 타이로퍼, 메토셀) , 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 글리콜레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas), PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)®), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF).Celluloses such as anionic carboxymethylcellulose and salts thereof (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blancose, Tylopur), carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duod Cell®), Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Biscont Viscontran, Opadry, hydroxymethylethylcellulose (HEMC), ethylcellulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®, methylcellulose (MC, Biscontran, Tyrofer, Methocel), Cellulose Ester, Cellulose Glycolate, Cellulose Acetate Phthalate (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Cellulose Acetate Phthalate, NF, Aquateric) ®), cellulose acetate succinate ( CAS), cellulose acetate trimelliate (CAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, HP50, HP55), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

내부 조절층 b)는 바람직하게는 물에 불용성이거나 또는 물에서 단지 팽윤성인 중합체로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다. The inner control layer b) may preferably consist of or comprise a polymer which is insoluble in water or only swellable in water.

내부 조절층은 왁스, 예컨대 카나우바 왁스 및/또는 밀납과 같은 왁스로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다. The internal control layer may consist of or include waxes such as carnauba wax and / or beeswax.

내부 조절층은 수지 쉘락을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. The inner control layer may comprise or consist of resin shellac.

내부 조절층은 단백질, 예를 들면, 알부민, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콜라겐 및/또는 렉틴을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 내부 조절층의 단백질은, 단백질 또는 펩타이드 활성 성분의 경우에 그러하듯이, 한편으로 활성 성분층 c)의 기술적 효과 및 다른 한편으로 내부 조절층 b) (당해 층이 활성 성분을 포함하는 경우)의 기술적 효과가 가능한 중복되지 않도록 치료학적 기능을 갖지 않는 것이 바람직하다. The inner regulatory layer may comprise or consist of proteins such as albumin, gelatin, zein, gluten, collagen and / or lectins. The protein of the inner control layer , as in the case of the protein or peptide active ingredient, on the one hand has the technical effect of the active ingredient layer c) and on the other hand the inner control layer b) (if the layer contains the active ingredient). It is desirable to have no therapeutic function so that technical effects are not duplicated as much as possible.

조절 효과를 가지는 물질Substance with modulating effect

본 발명에 따라 사용되는 조절 효과를 가지는 물질은 500 미만의 분자량을 가질 수 있으며, 고체 형태일 수 있으며, 이온성일 수 있다.Materials having a modulating effect used in accordance with the present invention may have a molecular weight of less than 500, may be in solid form, and may be ionic.

조절 효과를 가지는 물질은 바람직하게는 수용성이다.The substance having a modulating effect is preferably water soluble.

조절 효과를 가지는 물질은 예를 들면 유기산, 또는 유기산 또는 무기산의 염일 수 있다.The substance having a modulating effect may be, for example, an organic acid or a salt of an organic acid or an inorganic acid.

조절 효과를 가지는 물질은, 예를 들면, 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 말레인산, 타르타르산, 라우릴황산, 이들 산들의 염, 또는 타우로콜레이트 및 다른 콜레이트, 클로라이드, 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및/또는 술페이트와 같은 음이온들의 염일 수 있다.Substances with modulating effects are, for example, succinic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, lauryl sulfate, salts of these acids, or taurocholate and other cholates, chlorides, acetates, lactates, phosphates and / or Or salts of anions such as sulfate.

인간 및 동물 위장관에서, 이온의 농도는 어느 정도 변할 수 있고 따라서 조절 물질의 활성에 영향을 끼칠 수 있다. 재현가능한 생체-내 결과를 위하여, 이온 농도의 변화에 의해 영향을 받지 않거나 또는 단지 적게 받는 조절 효과를 가지는 물질이 바람직하다. 놀랍게도, 염화나트륨, 시트르산 및 숙신산나트륨이 시험관 내에서 정제수 및 포스페이트 완충액 pH 6.8 (Pharm. Eur.)에서 거의 동일한 활성을 가지는 것이 밝혀졌다. 따라서, 염화나트륨, 시트르산 및 숙신산나트륨은 재현가능한 생체-내 결과를 얻기 위한 가장 바람직한 조절 물질이다.In the human and animal gastrointestinal tract, the concentration of ions can vary to some extent and thus affect the activity of the modulator. For reproducible in vivo results, materials having a modulating effect that are unaffected or only slightly affected by changes in ion concentration are preferred. Surprisingly, it was found that sodium chloride, citric acid and sodium succinate had almost the same activity in purified water and in phosphate buffer pH 6.8 (Pharm. Eur.) In vitro . Thus, sodium chloride, citric acid and sodium succinate are the most preferred regulatory substances for obtaining reproducible in vivo results.

성분들이 서로 작용Ingredients interact with each other 하는doing 방식 system

조절 효과를 가지는 물질이 다중 미립자 제약 형태 내에서 작용하는 방식은 대략 다음과 같이 기술될 수 있다: 숙신산나트륨(숙신산), 아세트산나트륨 및 시트르산은 활성 성분 전달 속도를 증가시킨다. NaCl 및 시트르산나트륨은 활성 성분 전달 속도를 감소시킨다.The manner in which substances with modulating effects work in multiparticulate pharmaceutical forms can be described approximately as follows: sodium succinate (succinic acid), sodium acetate and citric acid increase the rate of active ingredient delivery. NaCl and sodium citrate reduce the rate of active ingredient delivery.

내부 코어층 a) 이외에 활성 성분층 c)가 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 경우, 활성 성분 전달은 우선 외부 층인 활성 성분층 c)에 존재하는 조절 효과를 가지는 물질에 의해 결정된다. 이 물질이 실질적으로 소모되면, 내부 층인 내부 조절층 b) 내의 조절 효과를 가지는 물질의 효과가 발현되기 시작하여, 활성 성분의 추가적인 방출을 결정한다.If the active ingredient layer c) in addition to the inner core layer a) comprises a material having a modulating effect, the active ingredient delivery is first determined by the material having a modulating effect present in the active ingredient layer c) as the outer layer. When this substance is consumed substantially, the effect of the substance having a modulating effect in the inner control layer b) begins to manifest, determining the further release of the active ingredient.

조절 효과를 갖는 하나의 물질 및/또는 상이한 물질들을 상이한 양으로 2개의 층들에서 배합함으로써, 다양한 활성 성분 전달 프로파일을 활성 성분 및 치료적 목적에 따라 적합하게 할 수 있다. 또한, 조절 효과를 가지는 물질의 전달을 자체적으로 다시 조절하는 매트릭스의 효과도 존재한다.By combining one substance with a modulating effect and / or different substances in two layers in different amounts, various active ingredient delivery profiles can be adapted according to the active ingredient and therapeutic purpose. There is also the effect of the matrix which itself re-regulates the delivery of substances with modulating effects.

전달되는 활성 성분의 양은 본질적으로 외부 조절층 d)에 의해 조절된다. 내부 조절층이 추가로 활성 성분을 포함하는 경우, 이 층은 활성 성분 전달 완료를 향하는 활성 성분 전달 프로파일을 조절하는데 사용될 수 있다.The amount of active ingredient delivered is essentially controlled by the outer control layer d). If the inner control layer further comprises the active ingredient, this layer can be used to adjust the active ingredient delivery profile towards completion of the active ingredient delivery.

활성 성분 그 자체가 이온성 기를 포함하거나 또는 염 형태로 존재하는 경우, 활성 성분 그 자체는 조절 효과를 가지는 물질 또는 물질들의 효과에 영향을 끼쳐 상기 효과가 감소되거나 증강 되도록 할 수 있다. 이 상호작용은 추가의 조절 요소로서 이용될 수 있다.If the active ingredient itself comprises an ionic group or is present in salt form, the active ingredient itself may affect the effect of the substance or substances having a modulating effect such that the effect is reduced or enhanced. This interaction can be used as an additional regulatory element.

활성 activation 성분층Ingredient c) c)

활성 성분층 c)는 활성 제약 성분, 및 경우에 따라, 코어층의 조절 효과를 갖는 물질과 동일하거나 상이할 수 있는 조절 효과를 갖는 물질을 포함한다. The active ingredient layer c) comprises an active pharmaceutical ingredient and, optionally, a material having a modulating effect which may be the same as or different from a material having a modulating effect of the core layer.

활성 성분Active ingredient

본 발명의 다중 미립자 제약 형태는 원칙상 모든 활성 성분에 적합하다. 사용되는 의약용 물질은 참조 문헌, 예를 들면, 로테 리스트(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)에 기재되어 있다. The multiparticulate pharmaceutical form of the invention is suitable in principle for all active ingredients. The medicinal substances used are described in the references, for example, in the Lot Liste or Merck Index.

본 발명의 목적을 위해 사용되는 활성 성분 또는 의약용 물질은 하기의 목적을 위해 인간 또는 동물 신체에서 사용되도록 의도된다. Active ingredients or medicinal substances used for the purposes of the present invention are intended to be used in the human or animal body for the following purposes.

1. 장애, 상태, 신체적 손상 또는 병리학적 증상을 치료, 완화, 예방 또는 진단하기 위한 목적.1.To treat, alleviate, prevent or diagnose a disorder, condition, physical injury or pathological condition.

2. 신체 또는 정신 상태의 상태, 상황 또는 기능을 밝혀내기 위한 목적. 2. To identify the condition, situation or function of a physical or mental condition.

3. 인간 또는 동물 신체에 의해 제조되는 활성 물질 또는 체액을 대체하기 위한 목적. 3. For the purpose of replacing active substances or body fluids produced by the human or animal body.

4. 병원체, 기생동물 또는 외인성 물질을 기피, 제거 또는 무해하게 하기 위한 목적. 4. To avoid, eliminate or harm pathogens, parasites or exogenous substances.

5. 신체 또는 정신 상태의 상태, 상황 또는 기능에 영향을 미치기 위한 목적.5. To influence the condition, situation or function of a physical or mental state.

이러한 제약 활성 물질은 하나 이상의 활성 성분군, 예를 들면, ACE 억제제, 아드레날린제, 부신피질스테로이드, 여드름 치료제, 알도즈 환원효소 억제제, 알도스테론 길항제, 알파-글루코시다제 억제제, 알파 1 길항제, 알콜 남용 치료제, 아미노산, 살아메바제, 동화촉진제, 각성제, 마취성 첨가제, (비흡입식) 마취제, (국소) 마취제, 진통제, 안드로겐, 협심증 치료제, 길항제, 항알레르기제, 항알레르기제, 예를 들면, PDE 억제제, 천식 치료용 항알레르기제, 추가의 항알레르기제 (예를 들면, 류코트리엔 길항제), 항빈혈제, 항안드로겐, 항불안제, 항관절염제, 항부정맥제, 항동맥경화제, 항생제, 항콜린성제제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병제, 설사약, 항이뇨제, 해독제, 항구토제, 항간질제, 항섬유소용해제, 항간질제, 기생충약, 항히스타민제, 항저혈압제, 항고혈압제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항에스트로겐제, (비스테로이드성) 항에스트로겐제, 항파킨슨제, 항염증제, 항증식 활성 성분, 항원생동물제 활성 성분, 항류마티스제, 항주혈흡충 박멸제, 항진경제, 항혈전제, 진해제, 식욕 억제제, 동맥경화증 치료제, 정균제, 베타-차단제, 베타-수용체 차단제, 기관지확장제, 탄산 탈수효소 억제제, 화학요법제, 이담제, 콜린성제제, 콜린성 효능제, 콜린에스테라아제 억제제, 궤양성 대장염 치료제, 사이클로옥시게나제 억제제 이뇨제, 구충제, 구토제, 효소, 효소 억제제, 효소 억제제, 구토 억제 활성 성분, 섬유소용해제, 정진균제, 통풍 치료제, 녹내장 치료제, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코스테로이드, 지혈제, 심근 글리코시드, 히스타민　H2 길항제, 호르몬 및 그의 억제제, 면역치료제, 강심제, 콕시듐 예방제, 설사제, 지질 저하제, 위장관 치료제, 말라리아 치료제, 편두통 치료제, 살균제, 크론병, 전이 억제제, 편두통 치료제, 미네랄 제제, 운동성 증가 활성 성분, 근육 이완제, 신경이완제, 에스트로겐 치료용 활성 성분, 골공극증, 이과약물, 항파키슨제, 식물약효성분, 프로톤 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 양성 전립선비대증 치료용 활성 성분, 소양증 치료용 활성 성분, 건선 활성 성분, 향정신 약물, 자유 라디칼 제거제, 레닌 길항제, 갑상선 치료제, 지루 치료용 활성 성분, 멀미 억제 활성 성분, 진경제, 알파-교감신경흥분제 및 베타-교감신경흥분제, 혈소판 응집 억제제, 신경안정제, 궤양 치료제, 추가의 궤양 치료제, 요석증 치료용 제제, 항바이러스제, 비타민, 사이토카인, 세포 증식 억제제와의 배합 치료용 활성 성분, 세포 증식 억제제에 속할 수 있다.Such pharmaceutical active substances include one or more active ingredient groups, such as ACE inhibitors, adrenaline, corticosteroids, acne treatments, aldose reductase inhibitors, aldosterone antagonists, alpha-glucosidase inhibitors, alpha 1 antagonists, alcohol abuse Therapeutics, amino acids, livemevases, assimilation agents, stimulants, anesthetic additives, (non-inhalable) anesthetics, (local) anesthetics, analgesics, androgens, antianginal agents, antagonists, antiallergic agents, antiallergic agents, such as PDE Inhibitors, anti-allergic agents for the treatment of asthma, additional anti-allergic agents (e.g., leukotriene antagonists), anti-anemia, anti-androgens, anti-anxiety agents, anti-arthritis agents, anti-arrhythmic agents, anti-arterial agents, antibiotics, anticholinergic agents, anti- Convulsants, antidepressants, diabetes, diarrhea, antidiuretics, antidote, antiemetic, antiepileptic, antifibrolytic, antiepileptic, parasitic, antihistamine, antihypertensive, Antihypertensives, antihypertensives, antihypertensives, anticoagulants, antifungals, antiestrogens, (nonsteroidal) antiestrogens, antiparkinsonants, antiinflammatory agents, antiproliferative active ingredients, antibiotic active ingredients, antirheumatic, antihypertensive Insect repellent, antifungal, antithrombotic, antitussive, appetite suppressant, atherosclerosis, bacteriostatic, beta-blocker, beta-receptor blocker, bronchodilator, carbonic anhydrase inhibitor, chemotherapeutic agent, dichroic agent, cholinergic agent, cholinergic Agonists, Cholinesterase Inhibitors, Ulcerative Colitis Therapeutics, Cyclooxygenase Inhibitors Diuretics, Insecticides, Vomiting Agents, Enzymes, Enzyme Inhibitors, Enzyme Inhibitors, Anti-vomiting Active Ingredients, Fibrinolytics, Antifungal Agents, Gout Therapeutics, Glaucoma Therapeutics, Glucoglucose Corticosteroids, glucocorticoids, hemostatic agents, myocardial glycosides, histamine H2 antagonists, hormones and inhibitors thereof, immune levels Agent, cardiovascular agent, coccidial preventive agent, diarrhea agent, lipid lowering agent, gastrointestinal tract treatment agent, malaria treatment agent, migraine medication agent, fungicide, Crohn's disease, metastasis inhibitor, migraine medication agent, mineral preparation, motility increasing active ingredient, muscle relaxant, neuroleptic agent, estrogen therapy Active ingredients, osteoporosis, science, anti-Pakison, phytopharmaceuticals, proton pump inhibitors, prostaglandins, active ingredients for the treatment of benign prostatic hyperplasia, active ingredients for the treatment of pruritus, psoriasis active ingredients, psychotropic drugs, free radical scavengers, Lenin antagonists, thyroid drugs, seborrheic active ingredients, motion sickness inhibitory active ingredients, antispasmodic, alpha-sympathomimetic and beta-sympathomimetic, platelet aggregation inhibitors, neurostabilizers, ulcers, additional ulcers, urolithiasis Preparations, antiviral agents, vitamins, cytokines, active ingredients for combination therapy with cell proliferation inhibitors, cells Belong to proliferation inhibitors.

활성 성분Active ingredient

적합한 활성 성분의 예로는 아카보스, 아세틸살리실산, 아바카비어, 아세클로페낙, 아클라루비신, 아시클로버, 악티노마이신, 아달리뮤마브, 아데포비어, 아데포비어디피복실, 아데노실메티오닌, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알렘투주마브, 알모트립탄, 알파셉트, 알로푸리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알프로스타딜, 아만타딘, 암브록솔, 아미설프리드, 암로디핀, 아목시실린, 5-아미노살리실산, 아미트리프틸린, 암로디핀, 아목시실린, 암프레나비어, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 아포모르핀, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아르테메터, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아토시반, 아자티오프린, 아젤라산, 바르비투르산 유도체, 발살라지드, 바실릭시마브, 벨클라페민, 베클로메타손, 베미파린, 벤조디아제핀, 베타히스틴, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 보센탄, 보툴리누스 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프레놀핀, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘 길항제, 칼슘염, 칸데사탄, 카페시타빈, 캅토프릴, 카르밤아제핀, 카리페나신, 카르베딜롤, 카스포펀진, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신 세팔로스포린, 세프디토렌, 세프로질, 셀렉콕시브, 세페시타빈, 세리바스타팀, 세티리진, 세트로렐릭스, 세투시마브, 케노데옥시콜린산, 융모막생식샘자극호르몬, 시클로스포린, 시도포비르, 시메티딘, 시플로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클래리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 클로피도그렐, 코데인, 카페인, 콜레스티라민, 크로모글릭산, 코트리목사졸, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 다베포에틴, 시스테아민, 시스테인, 사이타라빈, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 사이타라빈, 다클리주마브, 달포프리스틴, 다나파로이드, 다피프라졸, 다베포에틴, 데페프리폰, 데시프라민, 데시루딘, 데스로아라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소나이드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디소프록실, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 술폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다노이, 돌라세트론, 돔페리돈 및 돔페리돈 유도체, 도네프질, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실라민, 디클로페낙, 디발프로엑스, 드로나비놀, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 듀타스테라이드, 에바스틴, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘레트리판, 에미다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르, 엔타카폰, 엔푸르비르타이드, 에페드린, 에피네프린, 에플레레논, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 에프로사탄, 엡티피바티드, 에타페넴, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에티네스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노제스트렐, 에토포사이드, 엑세메스탄, 엑세티밉, 팜시클로비어, 파모티딘, 파로페난 달록세이트, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 피나스테라이드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루오세틴, 플루비프로펜, 플루피르틴, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포미비르센, 폰다파리녹스, 포르모테롤, 포스포미신, 프로바트립탄, 푸로세미드, 푸시딘산, 가도베네이트, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로비어, 가니렐릭스, 가티플록사신, 게피티니브, 겜피브로질, 겐타마이신, 게피론, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 은행, 글라티라머, 플리벤클라미드, 글리피자이드, 글루카곤, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글리코시드 항생제, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 그레파플록사신, 기라아제 억제제, 구아네티딘, 기라아제 억제제, 헤민, 할로판트린, 할로페리돌, 경구용 당뇨병제로서 우레아 유도체, 헤파린 및 헤파린 유도체, 심근 글리코시드, 히알루론산, 히드랄라진, 히드로클로로티아자이드 및 히드로클로로티아자이드 유도체, 히드록시오메프라졸, 히드록시진, 이브리투모마브, 이부프로펜, 이다루비신, 이플릭시마브, 이포스파미드, 일로프로스트, 이마티닙, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미프라민, 이미퀴모드, 이미다프릴, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시마브, 인슐린, 인슐린 글라진, 인터페론, 이베사탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이트라코나졸, 이바브라딘, 요오드 및 요오드 유도체, 성요한 초목, 칼륨염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 라로니다제, 라타노프로스트, 레플루노마이드, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 레바세틸메타돌, 레베티라세탐, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피신, 레보메타돈, 리코펠론, 리네졸리드, 리피나비르, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리슈라이드, 로페프라민, 로독사미드, 로메플록사신, 로무스틴, 로페라미드, 로피나비르, 로라타딘, 로녹시캄, 로사탄, 루메판트린, 루트로핀, 마그네슘염, 마크로라이드 항생제, 망가포디피르, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베버린, 메클로진, 메페남산, 메플로카인, 멜록시캄, 메만틴, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메타돈, 메토트렉세이트, 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트, 메틸날록손, 메틸날록손, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 멕티센, 메토클로프라미드, 메토프로롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미글루스타드, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모다피닐, 모엑시프릴, 몬테루카스트, 모로크토코그, 모피난, 모르핀 및 모르핀 유도체, 목시플로사신, 맥각알카로이드, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 나르코틴, 나타마이신, 나테글리니드, 네비볼롤, 네파조돈, 넬피나비어, 네오스티그민, 네라멕산, 네비라핀, 니세르고린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 네시리타이드, 니솔디핀, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 옥토트리드, 올란자핀, 올메사탄, 올살라진, 오셀타미비어, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비어, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥살리플라틴, 옥사프로진, 옥카바세핀, 옥시코돈, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 팔리비주마브, 팔라노세트론, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕시브, 파로섹틴, 페가스파르가제, 페그인터페론, 페그필그스트림, 펜시클로버, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 펩타이드 항생제, 페린도프릴, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페닐부티르산, 페니토인, 페노티아진, 펜세린, 페닐부타존, 페니토인, 피메크롤리무스, 피모자이드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피르린돌, 피록시캄, 프라미펙솔, 프람린타이드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피온산 유도체, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 쿠에티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 퀴누프리스틴, 라미프릴, 라니티딘, 라베프라졸, 랄록시펜, 라놀라진, 라스부리카제, 레복세틴, 레파클리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레보플록사신, 리바비린, 리팜피신, 리루졸, 리멕솔론, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비어, 리툭시마브, 리바스티멘, 리사트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로지글리타존, 록사티딘, 록시스로마이신, 루스코게닌, 로수바스타틴, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살리실레이트, 살메테롤, 사페르코나졸, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레질린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라머, 시부트라민, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피라이드, 설타마이신, 설티암, 수마트립탄, 염화숙사메토늄, 타크린, 타크로리무스, 타달라필, 탈리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테가세로드, 텔리스로마이신, 텔미사탄, 테모포핀, 테모졸로마이드, 테나토프라졸, 테넥테플라제, 테니포사이드, 테노포비어, 테녹시캄, 테리파라타이드, 테라조신, 테르비나핀, 터부탈린, 테르페나딘, 테리파라타이드, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 테트라사이클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 테오필린 유도체, 티아마졸, 티오테파, 트레오닌 성장인자, 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 틸리딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로피움, 티옥솔론, 티라제탐, 티로프라미드, 트로피반, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨터로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스트주마브, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 툴로부테롤, 트립신, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소테옥시콜릭산, 테오필린 우르소테옥시콜릭산, 발라사이클로비르, 발데콕시브, 발간시클로버, 발프론산, 발사탄, 반코마이신, 바데나필, 염화베쿠로니움, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테포르핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 비타민　D 및 비타민 D의 유도체, 보리코나졸, 와파린, 잔티놀 니코티네이트, 시멜라가트란, 지파미드, 자퍼루카스트, 잘시타빈, 잘레프론, 자나미버, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조프리콘, 조테핀 등이 있다.Examples of suitable active ingredients include acarbose, acetylsalicylic acid, abacavir, aceclofenac, aclarubicin, acyclovir, actinomycin, adalimumab, adefovir, adefovirdiboxil, adenosylmethionine, adrenaline and adrenergic derivatives, agalida Alpha, agalsidase beta, alemtuzumab, almotriptan, alphacept, allopurinol, almotriptan, allosetron, alprostadil, amantadine, ambroxol, amisulprid, amlodipine, amoxicillin, 5-aminosalicylic acid, amitriptyline, amlodipine, amoxicillin, amprenavier, anakinra, anastrozole, androgen and androgen derivatives, apomorphine, aripiprazole, arsenic trioxide, artemeter, atenolol, atorvastatin, atosivan, azaza Thioprine, azelaic acid, barbituric acid derivatives, valsalazide, basiliximab, belclafemin, beclomethasone, bemipa , Benzodiazepines, beta histin, bexarotene, bezafibrate, bicalutamide, bimatoprost, bosentan, botulinum toxin, brimonidine, brinzolamide, budesonide, butipine, bufexamak, bumetanide, bu Prenopine, bupropion, butyzin, calcitonin, calcium antagonist, calcium salt, candesartan, capecitabine, captopril, carbamezepine, carfenacin, carvedilol, caspofungin, cephacller, cepadroxyl, Cephalexin cephalosporin, ceftitoren, ceprozil, celecoxib, cefecitabine, cerivastatim, cetirizine, celorellix, cetusimab, kenodeoxycholic acid, chorionic gonadotropin, cyclosporine , Sidofovir, cimetidine, ciflofloxacin, cisplatin, cladribine, clarithromycin, clavulanic acid, clindamycin, clobutinol, clonidine, clopidogrel, codeine, caffeine, cholestyramine, chromoglylic acid, Cotrymoxazole, coumarin and coumarin derivatives, dabepoetin, cysteamine, cysteine, cytarabine, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, daclizumab, dalpopristin, danaproid, daffy Prasol, dabepoetin, depepripon, decipramin, decirudine, desroaratadine, desmopressin, desogestrel, desonide, dexibuprofen, dexketoprofen, disoproxyl, diazepam and Diazepam derivatives, dihydralazine, diltiazem, dimenhydrinate, dimethyl sulfoxide, dimethicone, dipoxyl, dipyridanoy, dolasetrone, domperidone and domperidone derivatives, donepzil, dopamine, doxazosin, toxin Rubizin, doxylamine, diclofenac, devalprox, dronabinol, drospirenone, drotrecogin alpha, deutasteride, evastin, echonazol, efavirenz, eletripan, emidastin, emtricitabine , Enala Reel, Ensepur, Entacapone, Enpurvirtide, Ephedrine, Epinephrine, Eplerenone, Epoetin and Epoetin Derivatives, Eprosatan, Eptipibatide, Etafenem, Esomeprazole, Estrogen and Estrogen Derivatives , Etanercept, ethenamide, ethynestradiol, etophenamate, etofibrate, etophylline, etonogestrel, etoposide, exemestane, exetimib, famcyclovir, pamotidine, paro Phenan daloxate, felodipine, fenofibrate, fentanyl, penticonazole, fexofenadine, finasteride, fluconazole, fludarabine, flunarizine, fluorouracil, flucetin, flubiprofen, flupyrtine, flutamide, fluflutin Vastatin, Polytropin, Pomivirsen, Fondafarinox, Formoterol, Phosphomycin, Probatriptan, Furosemide, Fusidic acid, Gadobenate, Galantamine, Gallopamil, Gancyclo Er, garnilix, gatifloxacin, gefitinib, gemfibrozil, gentamicin, gepyron, progestogen and progestogen derivatives, ginkgo, glatiramer, plybenclamide, glyphidide, Glucagon, Glucitol and Glucositol Derivatives, Glucosamine and Glucosamine Derivatives, Glycoside Antibiotics, Glutathione, Glycerol and Glycerol Derivatives, Hypothalamic Hormones, Goserelin, Grepafloxacin, Gyrase Inhibitors, Guanetidine, Gyrase Inhibitors , Hemin, halophantrin, haloperidol, urea derivatives, heparin and heparin derivatives, myocardial glycosides, hyaluronic acid, hydralazine, hydrochlorothiazide and hydrochlorothiazide derivatives, hydroxyomeprazole, hydroxy as oral diabetic Gin, ibritumomab, ibuprofen, idarubicin, iffliximab, ifosfamide, iloprost, imatinib, imidapril, Imiglucerase, imipramine, imiquimod, imidapril, indomethacin, indiramin, infliximab, insulin, insulin glargine, interferon, ibesatan, irinotecan, isoconazole, isoprenaline, Itraconazole, Ivabradin, Iodine and Iodine Derivatives, Sacred Vegetation, Potassium Salt, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipine, Lansoprazole, Laronidase, Latanoprost, Leflunomide, Repyrudine, Ler Canidipine, reteprinim, letrozole, levacetylmethol, levetiracetam, levosetirizine, levodopa, levodopropicin, levometadon, lycopelin, linezolid, lipinavir, lipoic acid and lipoic acid derivatives, Lisinopril, Lishride, Lofepramine, Lodoxamide, Lomefloxacin, Lomustine, Loperamide, Lopinavir, Loratadine, Ronoxicam, Rosatan, Lumepantrin, Lutropin, Magnesium Salt , Macrolide antibiotic , Mangapodipyr, maprotiline, mebendazole, mevereign, meclozin, mephenamic acid, meflocaine, meloxium, memantine, mepindolol, meprobamate, meropenem, mesalazine, mesuccimid , Metamizol, metformin, methadone, methotrexate, methyl 5-amino-4-oxopentanoate, methylnaloxone, methylnaloxone, methylnaltrexone, methylphenidate, methylprednisolone, methicene, metoclopramide, metoprolol, Metronidazole, Mianserine, Mibepradil, Myconazole, Mifepristone, Migitol, Miglustard, Minocycline, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin, Modafinil, Moexifril, Montelukast, Moroctocog, Fur Egg, morphine and morphine derivatives, moxifloxacin, ergot alkaloids, nalbuphine, naloxone, naproxen, naratriptan, narcotin, natamycin, nateglinide, nebivolol, nefazodone, nlpina Er, neostigmine, neramexane, nevirapine, nisergolin, nicetamide, nifedipine, niflumic acid, nimodipine, nimorazole, nimustine, nesiritide, nisoldipine, norfloxacin, novamin sulfone, Noscapine, nystatin, ofloxacin, octotrid, olanzapine, olmesartan, olsalazine, oseltamivir, omeprazole, omoconazole, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprole, oxacillin, oxaliplatin , Oxaprozin, oxabasepin, oxycodone, oxyconazole, oxymethazolin, palivizumab, palanosetron, pantoprazole, paracetamol, parecoxib, paroxetine, pegaspargase, peginterferon, pegfil Stream, pencyclovir, oral penicillin, pentazosin, pentiphylline, pentoxifylline, peptide antibiotics, perindopril, perphenazine, petidine, plant extracts, phenazone, peniamine, phenylbutyric acid, phenytoin, phenothiazine, Phenserine, phenylbutazone, phenytoin, pimecrolimus, pimozide, pindolol, pioglitazone, piperazine, pyracetam, pyrenzepine, pyribedil, pyrrindole, pyroxicam, pramipexole, pramlinetide, pravastatin , Prazosin, procaine, promazine, propiberine, propranolol, propionic acid derivatives, propifenazone, prostaglandins, prothionamides, proxiphylline, quetiapine, quinapril, quinapril, quinupristine, ramipril, ranitidine , Labeprazole, raloxifene, ranolazine, raspuricase, reboxetine, lepaclinide, leproterol, reserpin, levofloxacin, ribavirin, rifampicin, rilusol, limexolone, risedronate, risperidone, ritona Beer, Rituximab, Rivastimen, Risatriptan, Lopecoxib, Ropinillol, Ropivacaine, Rosiglitazone, Roxatidine, Roxromycin, Ruscogenin, Rosuvastatin, Tosidic and rutoside derivatives, sabadilla, salbutamol, salicylate, salmeterol, saperconazole, thyroid hormone, scopolamine, selegiline, sertaconazole, sertindol, sertraline, sebella Mer, sibutramine, sildenafil, silicate, simvastatin, sirolimus, cytosterol, sotalol, spaglum acid, spafloxacin, spectinomycin, spiramycin, spirapril, spironolactone, stavudine, streptomycin, sucralate , Sufentanil, sulbactam, sulfonamide, sulfasalazine, sulfide, sulfamicin, sultiam, sumatriptan, sorbitan chloride, tacrine, tacrolimus, tadalafil, thaliolol, talsaclidine, tamoxifen, tasonermine , Tazarotene, tegapur, tegase rod, telysomycin, telmisartan, temopopine, temozolomide, tenatoprazole, tenecteplase, teniposide, tenofovir, tenoxycam, terry Paratha De, terrazosin, terbinafine, terbutalin, terpenadine, teriparatide, terripressin, tertatolol, testosterone and testosterone derivatives, tetracycline, tetrizoline, tezocentane, theobromine, theophylline, theophylline derivatives, Thiazole, thiotepa, threonine growth factor, thiagabin, thiaprid, tibolone, ticlopidine, tilidin, timolol, tinidazole, thioconazole, thioguanine, thiotropium, thioxolone, tyraztam, tyropramide , Trophyban, tizanidine, tolazoline, tolbutamide, tolcapone, tolnaphate, torperone, tolterodine, topiramate, topotecan, torasemide, tramadol, tramazoline, transdollapri, tratra Nylcypromine, Trapidil, Trastuzumab, Travoprost, Trazodone, Trepostinyl, Triamcinolone and Triamcinolone Derivatives, Triamterene, Tripleluperidol, Tripleuriridine, Tri Tazidine, trimetaprime, trimimipramine, tripelnamin, tripprodine, triphosphamide, tromantadine, trometamol, trofalpin, trobafloxacin, troxerutin, tulobuterol, Trypsin, tyramine, tyrotricin, urapidyl, ursoteoxycholic acid, theophylline ursoteoxycholic acid, valacyclovir, valdecoxib, valgancyclovir, valproic acid, baltan, vancomycin, vardenafil, becronironiline chloride Um, venlafaxine, verapamil, verteporphine, vidarabine, vigabatrin, biloxazine, vinblastine, vincarmine, vincristine, vindesine, vinorelbine, vinpocetin, biquidyl, derivatives of vitamin D and vitamin D, Boleyconazole, warfarin, xanthin nicotinate, simelagatran, zipamide, jasperucast, zalcitabine, zalefron, zanamiber, zidovudine, ziprasidone, zoledronic acid, zomitriptan, zolpidem, Zopricon, jotepin and the like.

활성 성분은 또한 필요하다면 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수 있고, 키랄 활성 성분의 경우 광학 활성 이성질체 및 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 필요하다면, 본 발명의 조성물은 또한 2종 이상의 활성 제약 성분을 포함할 수도 있다. The active ingredient may also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, if desired, and in the case of chiral active ingredients it is possible to use mixtures of optically active isomers and racemates or diastereomers. If desired, the compositions of the present invention may also comprise two or more active pharmaceutical ingredients.

외부 Out 조절층Control layer d) d)

외부 조절층 d)는 (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼 중 4차 아미노기를 갖는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체 다수의 혼합물 60 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 특히 바람직하게는 90 내지 100 중량%, 및 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하, 특히 0 내지 10 중량%를 포함한다. 그러나, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다. 외부 조절층 d) 내의 상기 언급한 중합체의 중량% 상의 데이터는 또한 추가적으로 존재하는 임의의 통상적인 제약학적 부형제를 고려하지 않고 계산하였다. The outer control layer d) is C 1 of (meth) acrylic acid (Meth) acrylate copolymers or mixtures of a plurality of these (meth) acrylate copolymers consisting of from 98 to 85% by weight of a C 4 alkyl ester and from 2 to 15% by weight of a methacrylate monomer having a quaternary amino group in the alkyl radical 60 At least 40% by weight, preferably at least 80% by weight, particularly preferably 90 to 100% by weight, and optionally at least 40% by weight, preferably at most 20% by weight, in particular 0 To 10 weight percent. However, it is particularly preferred that no further pharmaceutically usable polymer is present. The data on the weight percent of the aforementioned polymers in the outer control layer d) were also calculated without taking into account any conventional pharmaceutical excipients present.

본 발명의 한 목적은 50% 이상의 활성 제약 성분을 8시간 이내에 방출하는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해서는 외부 조절층 d)가 비교적 얇아야 한다는 것을 발견하였다. 층 두께는 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만, 특히 25 ㎛ 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 30 ㎛ 내지 45 ㎛의 범위이어야 한다. 층 두께는 예를 들어, 펠렛 구조의 주사 전자 현미경 (SEM) 사진에 의하여 측정될 수 있다.One object of the present invention is to develop a multiparticulate pharmaceutical form which releases at least 50% of the active pharmaceutical ingredient within 8 hours. It has been found that the outer control layer d) must be relatively thin in order to achieve this object. The layer thickness should range from 20 μm to less than 55 μm, in particular from 25 μm to 50 μm, particularly preferably from 30 μm to 45 μm. Layer thickness can be measured, for example, by scanning electron microscopy (SEM) photography of the pellet structure.

외부 조절층 d)는 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유한다. 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트의 함량은 20 내지 55 ㎛ 미만의 비교적 얇은 두께의 외부 조절층 d) 및 압축 공정 중 충분한 안정성을 제공하는데 중요하다. 놀랍게도 탈크와 같은 다른 이형제를 이러한 범위의 두께에서 외부 조절층 d)에 사용한 경우, 외부 상 성분을 가지는 펠렛의 압축 공정 중에 코팅이 누출성이 되거나 또는 부분적으로 손상된다는 것이 밝혀졌다. 압축된 펠렛의 활성 성분 방출 프로파일을 압축되지 않은 펠렛의 것과 비교하면, 손상되거나 또는 누출성 코팅이 검출될 수 있다. 압축시 펠렛이 누출성이 되지 않으면, 방출 프로파일은 거의 동일하거나 일치한다. 펠렛이 누출성이 되면, 그의 방출 프로파일은 압축되지 않은 펠렛보다 15% 넘게 빨라진다. 손상되거나 누출성인 코팅을 가지는 펠렛을 사용하면, 생성된 다중 미립자 제약 형태에 의한 조절된 방출을 더이상 기대할 수 없게 된다. The outer control layer d) contains 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 6% by weight of glycerol monostearate. The content of glycerol monostearate of 0.1 to 10% by weight is important to provide a relatively thin outer control layer d) of less than 20 to 55 μm and sufficient stability during the compression process. It has been surprisingly found that when other release agents such as talc are used in the outer control layer d) at this range of thickness, the coating becomes leaky or partially damaged during the compression process of the pellets with the external phase component. Comparing the active ingredient release profile of the compressed pellets to that of the uncompressed pellets, damaged or leaky coatings can be detected. If the pellets do not become leaky upon compression, the release profile is almost identical or consistent. As the pellet becomes leaky, its release profile is over 15% faster than uncompressed pellets. Using pellets with damaged or leaky coatings, one can no longer expect controlled release by the resulting multiparticulate pharmaceutical form.

글리세롤 Glycerol 모노스테아레이트Monostearate

종종, 시판되는 글리세롤 모노스테아레이트 제품의 화학 조성물은 표시된 화학 명칭과 일치하지 않는다. 따라서 글리세롤 모노스테아레이트 제품은 40, 50, 75, 90, 95 또는 99 또는 심지어 99.9 중량% 이상의 순수한 글리세롤 모노스테아레이트를 함유할 수 있지만, 글리세린 또는 유리 지방산 등 뿐만 아니라 그보다 많거나 적은 모노- 또는 디글리세리드를 함유할 수도 있다. 적합한 글리세롤 모노스테아레이트 제품은 예를 들어 3.5 내지 3.8 범위의 친수성-친지성 평형(HLB)을 가질 수 있다. 그러나 청구된 내용의 글리세롤 모노스테아레이트는 예를 들어, 가스 상 크로마토그래피(GPC), NMR 또는 다른 적합한 분석 방법에 의하여 다중 미립자 제약 형태의 펠렛의 외부 조절층 d)에 존재하고 검출 가능한 순수한 글리세롤 모노스테아레이트를 의미한다.Often, the chemical composition of a commercially available glycerol monostearate product does not match the chemical name indicated. Thus, glycerol monostearate products may contain at least 40, 50, 75, 90, 95 or 99 or even 99.9% by weight of pure glycerol monostearate, but more or less mono- or di- as well as glycerin or free fatty acids and the like. It may also contain glycerides. Suitable glycerol monostearate products may, for example, have a hydrophilic-lipophilic equilibrium (HLB) in the range of 3.5 to 3.8. However, the glycerol monostearate of the claimed subject matter is present in the outer control layer d) of the pellet in multiparticulate pharmaceutical form and is detectable by, for example, gas phase chromatography (GPC), NMR or other suitable analytical methods. Means stearate.

친수성-친지성 평형(HLB)은 그리핀(Griffin)에 의하여 1950년에 도입된 비이온성 계면활성제의 친수성 및 친지성 각각에 대한 척도이다. 이는 마르스잘(Marszall) 이후 적정법에 의하여 실험적으로 결정될 수 있게 되었다 (문헌[Parfumerie Kosmetik, vol.60, 1979, pp.1979] 참조, 추가적인 서적으로, 예를 들어 문헌[Roempps Chemie-Lexikon, 8th ed., vol.3 (1983)] 참조).Hydrophilic-lipophilic equilibrium (HLB) is a measure for each of the hydrophilic and lipophilic of nonionic surfactants introduced in 1950 by Griffin. This can be determined experimentally by titration after Marszall (Parfumerie Kosmetik, vol. 60, 1979, pp. 1979), as an additional book, for example Roempps Chemie-Lexikon, 8th ed. , vol. 3 (1983)].

적절한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 EP-A 181 515 또는 DE 1 617 751에 개시되어 있다. 이들은 pH에 관계없이 가용성 또는 팽윤성이고 의약 코팅에 적합한 중합체이다. 언급되는 가능한 제조 방법은 단량체 혼합물 내에 용해되고 유리 라디칼을 형성하는 개시제의 존재 하에서의 벌크 중합이다. 중합체는 용액 또는 침전 중합에 의하여 유사하게 제조될 수 있다. 중합체는 이러한 방법으로 미세 분말의 형태로 얻을 수 있으며, 벌크 중합의 경우에는 분쇄에 의하여, 용액 및 침전 중합의 경우에는 예를 들어, 분무 건조에 의하여 가능하다.Suitable (meth) acrylate copolymers are disclosed for example in EP-A 181 515 or DE 1 617 751. These are polymers that are soluble or swellable regardless of pH and are suitable for pharmaceutical coatings. Possible production methods mentioned are bulk polymerization in the presence of an initiator which dissolves in the monomer mixture and forms free radicals. Polymers can be similarly prepared by solution or precipitation polymerization. The polymers can be obtained in the form of fine powders in this way, by grinding for bulk polymerization and, for example, by spray drying in the case of solutions and precipitation polymerizations.

(메트)아크릴레이트 공중합체는 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼 중 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2 중량%로 이루어진다.The (meth) acrylate copolymer comprises 85 to 98% by weight of C 1 to C 4 alkyl esters of free radically polymerized acrylic or methacrylic acid and 15 to 2% by weight of (meth) acrylate monomers with quaternary amino groups in the alkyl radicals. Is done.

바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.Preferred C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.

특히 바람직한 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드이다.Particularly preferred (meth) acrylate monomers having quaternary amino groups are 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.

적절한 공중합체는 예를 들어, 50 내지 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 7 내지 2 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로 이루어질 수 있다. Suitable copolymers may, for example, consist of 50 to 70 wt% methyl methacrylate, 20 to 40 wt% ethyl acrylate and 7 to 2 wt% 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.

특히 적합한 공중합체는 65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다(유드라지트(EUDRAGIT)® RS).Especially suitable copolymers comprise 65% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 5% by weight 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).

추가의 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 93 중량% 미만 및 알킬 라디칼 중 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 15 중량%로 구성될 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 상업적으로 입수 가능하며 방출-지연 코팅으로 오랫동안 사용되어 왔다.Further suitable (meth) acrylate copolymers are, for example, less than 85 to 93% by weight of C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid and (meth) acrylate monomers 7 to 4 having quaternary amino groups in the alkyl radicals. It may consist of 15% by weight. Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used as release-delay coatings.

특히 적합한 공중합체는 예를 들어, 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다(유드라지트® RL).Particularly suitable copolymers include, for example, 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (Eurazit® RL).

경우에 따라, 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하, 특히 0 내지 10 중량%의 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체가 외부 조절층 d)에 존재할 수 있다. 적합한 중합체의 예로는 다음을 들 수 있다:If desired, up to 40% by weight, preferably up to 20% by weight, in particular 0 to 10% by weight of further pharmaceutically usable polymer can be present in the outer control layer d) . Examples of suitable polymers include:

메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,Copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate Copolymers, copolymers of methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethylammoniumethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate and ethyl acrylate, ethyl acrylate, methyl acrylate, butyl methacrylate and methacrylic acid Copolymer of

폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트®), 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1000(g/mol) 초과인 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 20 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 60 내지 80 중량%의 메타크릴산으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교 및/또는 비가교 폴리아크릴산, 알긴산나트륨 및/또는 펙틴,Polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers (colicoat®), starch and derivatives thereof, polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Korteric®), polyvinyl acetate ( PVAc, collicoat), vinyl acetate / vinylpyrrolidone copolymer (Collidon® VA64), vinyl acetate: crotonic acid 9: 1 copolymer (VAC: CRA, collicoat® VAC), molecular weight 1000 (g / mol ) (Meth) acrylate copolymer consisting of polyethylene glycol, chitosan, 20-40% by weight methyl methacrylate and 60-80% by weight methacrylic acid, crosslinked and / or uncrosslinked polyacrylic acid, sodium alginate and / Or pectin,

셀룰로스, 예를 들어, 음이온성 카르복시메틸-셀룰로스 및 그의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노스, 틸로푸르), 카르복시메틸에틸셀룰로스(CMEC, 듀오드셀®), 히드록시에틸셀룰로스(HEC, 클루셀), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 파마코트, 메토셀, 세피필름, 비스콘트란, 오파드라이), 히드록시메틸에틸셀룰로스(HEMC), 에틸셀룰로스(EC, 에토셀®, 아쿠아코트®, 수릴리즈®), 메틸셀룰로스(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 글리콜레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스, PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭®), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF).Celluloses such as anionic carboxymethyl-cellulose and salts thereof (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, tylopur), carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duocel®), hydroxyethylcellulose ( HEC, Klucel), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocell, SepiFilm, Biscontran, Opadry), hydroxymethylethylcellulose (HEMC), Ethylcellulose (EC, Etocell®, Aquacoat®, Suriliz®), Methylcellulose (MC, Biscontran, Tylopur, Methocel), Cellulose Ester, Cellulose Glycolate, Cellulose Acetate Phthalate (CAP, Cellulose Acetas) , PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric®), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimelliate (CAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, HP50, HP55), hydroxy Ropil methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

층 두께 및 중량비Layer thickness and weight ratio

임의적인 Random 코어층Core layer a) a)

중성 코어 (농파레이으)가 담체로 사용되는 경우에는, 이들은 약 50 내지 1500 ㎛ 범위의 평균 지름을 가질 수 있다.If neutral cores (nonparray) are used as carriers, they may have an average diameter in the range of about 50-1500 μm.

내부 inside 조절층Control layer b) b)

내부 조절층은Internal control layer

a) 조절 효과를 가지는 물질, a) a substance with a modulating effect,

b) 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질, 및b) pharmaceutically usable polymers, waxes, resins and / or proteins, and

c) 임의로는 활성 성분c) optionally the active ingredient

을 포함한다.It includes.

상기 b)는 a)에 대하여 50 내지 400 중량%, 바람직하게는 10 내지 200 중량%의 양을 차지할 수 있다.B) may comprise 50 to 400% by weight, preferably 10 to 200% by weight relative to a).

상기 c)는 a) 및 b)에 대하여 10 내지 100 중량%의 양으로 존재할 수 있다.C) may be present in an amount of from 10 to 100% by weight relative to a) and b).

활성 activation 성분층Ingredient c) c)

활성 성분층 c)는 코어층 a) 및 내부 조절층 b)를 기준으로 10 내지 400 중량%, 바람직하게는 50 내지 200 중량%를 차지할 수 있다.The active ingredient layer c) may comprise from 10 to 400% by weight, preferably from 50 to 200% by weight, based on the core layer a) and the internal control layer b).

외부 Out 조절층Control layer d) d)

본 발명의 한 목적은 50% 이상의 활성 제약 성분을 8 시간 이내에 방출시키는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위하여 외부 조절층 d)가 비교적 얇은 두께를 가져야 한다는 것이 밝혀졌다. 층 두께는 20 내지 55 ㎛ 미만, 특히 25 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 30 내지 45 ㎛ 범위이어야 한다. 층 두께는 예를 들어 펠렛 구조의 주사 전자 현미경(SEM) 사진에 의해 측정될 수 있다.One object of the present invention is to develop a multiparticulate pharmaceutical form that releases at least 50% of the active pharmaceutical ingredient within 8 hours. It has been found that the outer control layer d) must have a relatively thin thickness in order to achieve this object. The layer thickness should be in the range of 20 to less than 55 μm, in particular 25 to 50 μm, particularly preferably 30 to 45 μm. Layer thickness can be measured, for example, by scanning electron microscopy (SEM) photography of the pellet structure.

외부 조절층 d)는 코어층 a), 내부 조절층 b) 및 활성 성분층 c)를 기준으로 2.5 내지 100 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 중량 비율을 가질 수 있다. The outer control layer d) is 2.5 to 100% by weight, preferably 10 to 70% by weight, particularly preferably 20 to 50% by weight, based on the core layer a), the inner control layer b) and the active ingredient layer c). It may have a weight ratio.

제약학에서 통상적인 부형제Excipients Common in Pharmaceuticals

a), b), c) 및 d) 층들은 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 제약학에서 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.The layers a), b), c) and d) may further comprise excipients customary in pharmacy in a manner known per se.

제약학에서 통상적인 부형제 (때때로 통상적인 첨가제로 칭함)는 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 중에 본 발명의 제제에 첨가된다. 물론 사용되는 모든 물질은 항상 독물학적으로 허용 가능하고 특히 환자에 대한 위험 없이 의약에 사용가능한 것이어야 한다.Excipients customary in pharmaceuticals (sometimes referred to as conventional additives) are preferably added to the formulations of the invention during the preparation of granules or powders. Of course, all substances used must always be toxicologically acceptable and in particular medicament-free without risk to the patient.

의약 코팅 또는 층 형성을 위한 제약학에서 통상적인 부형제의 용도 및 사용되는 양은 당업자에게 알려져 있다. 제약학에서 통상적인 부형제 또는 첨가제의 가능한 예로는, 방출제, 안료, 안정화제, 항산화제, 공극 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향 물질 또는 향미제가 있다. 이들은 가공 보조제의 역할을 하며, 신뢰성 있고 재현가능한 제조 방법 및 양호한 장기간 저장 안정성을 보장하기 위한 것이거나, 제약 형태에서 추가적인 유리한 특성을 달성하기 위한 것이다. 이들은 가공 전에 중합체 제형 내에 첨가되어 코팅의 투과성에 영향을 줄 수 있고, 경우에 따라 이를 추가적인 조절 파라미터로 사용할 수 있다.The use and amount of excipients customary in pharmaceuticals for pharmaceutical coating or layer formation are known to those skilled in the art. Possible examples of excipients or additives customary in pharmacy include release agents, pigments, stabilizers, antioxidants, pore formers, penetration promoters, brighteners, fragrances or flavoring agents. They serve as processing aids and are intended to ensure reliable and reproducible manufacturing methods and good long term storage stability, or to achieve additional advantageous properties in pharmaceutical form. They can be added into the polymer formulation prior to processing to affect the permeability of the coating, which in some cases can be used as additional control parameters.

방출제Release agent ::

방출제는 일반적으로 친지성 특성을 갖고, 일반적으로 분무 현탁액에 첨가된다. 이들은 필름 코팅 중에 코어의 응집을 방지한다. 바람직하게는 3 내지 8의 HLB를 갖는 비이온성 유화제, 탈크, Mg 스테아레이트 또는 Ca 스테아레이트, 분쇄된 실리카 또는 카올린이 사용된다. 방출제의 일반적인 사용량은 코어의 양을 기준으로 0.5 내지 100 중량%이다.Release agents generally have lipophilic properties and are generally added to the spray suspension. They prevent agglomeration of the cores during film coating. Preferably, nonionic emulsifiers with a HLB of 3 to 8, talc, Mg stearate or Ca stearate, pulverized silica or kaolin are used. Typical amounts of release agent are from 0.5 to 100% by weight, based on the amount of core.

안료:Pigment:

코팅제와 비상용성인 안료는 특히 예를 들어, (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량을 기준으로 20 내지 400 중량%의 통상적인 양으로, 예를 들어 교반에 의하여 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에 직접 첨가된 경우, 분산액의 불안정화, 응고, 불균일성의 현상 또는 유사한 원치 않는 효과를 발생시키는 안료이다. 사용되는 안료는 또한 물론 비독성이고 제약학적으로 목적에 적합한 것이다. 이와 관련하여 또한, 예를 들어 문헌[Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; 문헌[Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p.156 (1978)]; 문헌[Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조할 수 있다.Pigments that are incompatible with the coating agent are especially used in the (meth) acrylate copolymer dispersions, for example in a conventional amount of 20 to 400% by weight, based on the dry weight of the (meth) acrylate copolymer, for example by stirring When added directly, it is a pigment that causes destabilization, coagulation, non-uniformity or similar unwanted effects of the dispersion. The pigments used are also of course non-toxic and pharmaceutically suitable for the purpose. In this regard, for example, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); See Arzneimittel farbstoffverordnung Am FarbV of 25.08.1980.

코팅제와 비상용성인 안료는 예를 들어, 알루미나 안료일 수 있다. 비상용성 안료의 예로는 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료를 기재로 하는 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 옐로우 S (E11O, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), 인디고 카르민 (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), 타르트라진 (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), 폰슈(Ponceau) 4R (E125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), 퀴놀린 옐로우 (E104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), 에리트로신 (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), 아조루빈(E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), 아마란트(E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), 애시드 브릴리언트 그린 (E142, C.I. 44090, FD&C Green S)이 있다.Pigments incompatible with the coating agent may be, for example, alumina pigments. Examples of incompatible pigments include colored pigments based on orange yellow, cochineal red lake, alumina or azo dyes, sulfonic acid dyes, orange yellow S (E11O, CI 15985, FD & C Yellow 6), indigo carmine (E132, CI 73015 , FD & C Blue 2), Tarrazine (E 102, CI 19140, FD & C Yellow 5), Ponceau 4R (E125, CI 16255, FD & C Cochineal Red A), Quinoline Yellow (E104, CI 47005, FD & C Yellow 10), Erythrosine (E127, CI 45430, FD & C Red 3), Azorubine (E 122, CI 14720, FD & C Carmoisine), Amaranth (E 123, CI 16185, FD & C Red 2), Acid Brilliant Green (E142, CI 44090, FD & C Green S).

안료에 대하여 표시된 E 번호는 EU의 번호와 관련된 것이다. 이에 관하여, 문헌[Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; 문헌[Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; 문헌[Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조할 수 있다. FD&C 번호는 문헌[U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기재된 미국 식품의약청(FDA)에 의한 식품, 의약 및 화장품에 대한 승인과 관련된 번호이다.The E number indicated for the pigment relates to the number of the EU. In this regard, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); See Arzneimittel farbstoffverordnung Am FarbV of 25.08.1980. FD & C numbers are described in U.S. Pat. US Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82) Number associated with approval of food, medicine and cosmetics by the Food and Drug Administration (FDA).

가소제Plasticizer

추가적인 첨가제는 또한 가소제일 수 있다. 통상적인 양은 예를 들어, 외부 층 d)의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다.Additional additives may also be plasticizers. Typical amounts are, for example, from 0 to 50% by weight, preferably from 5 to 20% by weight, based on the (meth) acrylate copolymer of the outer layer d).

가소제는 종류 (친지성 또는 친수성) 및 첨가된 양에 따라서 중합체층의 관능성에 영향을 미칠 수 있다. 가소제는 첨가되는 양에 따라서 중합체와의 물리적 상호작용을 통하여 유리 전이 온도를 낮출 수 있고 필름 형성을 촉진할 수 있다. 적합한 물질은 일반적으로 100 내지 20000의 분자량을 갖고, 분자 내에 하나 이상의 친수성기, 예를 들어, 히드록실, 에스테르 또는 아미노기를 포함한다.Plasticizers can affect the functionality of the polymer layer, depending on the type (lipophilic or hydrophilic) and the amount added. Plasticizers can lower the glass transition temperature and promote film formation through physical interaction with the polymer, depending on the amount added. Suitable materials generally have a molecular weight between 100 and 20000 and include one or more hydrophilic groups, such as hydroxyl, ester or amino groups, in the molecule.

적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12000을 들 수 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 추가적으로는 일반적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예컨대 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유를 들 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 및 세박산의 에스테르가 사용된다.Examples of suitable plasticizers include alkyl citrate, glycerol esters, alkyl phthalates, alkyl sebacates, sucrose esters, sorbitan esters, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycol 200-12000. Preferred plasticizers are triethyl citrate (TEC), acetyl triethyl citrate (ATEC) and dibutyl sebacate (DBS). Additionally there may be mentioned esters which are generally liquid at room temperature, such as citrate, phthalate, sebacate or castor oil. Preferably, esters of citric acid and sebacic acid are used.

제제에 가소제를 첨가하는 것은 공지된 방법을 통하여 수용액에서 직접 또는 혼합물을 열 전처리한 후 수행될 수 있다. 또한, 가소제의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.The addition of plasticizers to the formulations can be carried out either directly in aqueous solution or after thermal pretreatment of the mixture via known methods. It is also possible to use mixtures of plasticizers.

다층 제약 형태(Multi-layered pharmaceutical forms ( 펠렛Pellet )의 제조 방법) Manufacturing method

펠렛 (다층 제약 형태)은 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화, 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠렛화 (예를 들어, 판 상에서)와 같은 제약업계의 통상적인 방법; 활성 성분-불포함 비드 또는 중성 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화); 또는 분무 공정 또는 유동층 과립화와 같은, 그 자체로 알려진 방식에 의하여 제조될 수 있다. 외부 조절층 d)의 도포는 공지된 통상적인 방법, 예를 들어, 중합체 용액 또는 중합체 분산액의 분무 도포에 의하여 수행될 수 있다. Pellets (multilayer pharmaceutical forms) are conventional in the pharmaceutical industry, such as direct compression, drying, wet or sintered granulation, extrusion, subsequent spheronization, wet or dry granulation, or direct pelletization (eg on plates). Phosphorus method; Binding of the powder (powder stratification) onto the active ingredient-free beads or neutral core (nonparlay) or the active ingredient-containing particles; Or by a method known per se, such as a spraying process or fluidized bed granulation. Application of the outer control layer d) can be carried out by known conventional methods, for example by spray application of polymer solutions or polymer dispersions.

다중 미립자 제약 형태Multiparticulate Pharmaceutical Form

다중 미립자 제약 형태는 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 40 내지 55 중량%의 다층 펠렛을 함유한다. 다층 펠렛은 혼합물 중 50 내지 100 중량%, 바람직하게는 70 내지 90 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체를 포함하는 외부 상 80 내지 40 중량%, 바람직하게는 60 내지 45 중량%와의 혼합물로 압축된다. 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체는 높은 압축성을 갖는 장점이 있다. 따라서 이러한 성분은 펠렛 코팅에 손상을 일으키지 않으면서, 외부 상과의 혼합물로서의 펠렛의 압축에 의하여 다중 미립자 제약 형태를 얻는데 기여한다. 압축은 5 내지 40 kN, 특히 10 내지 20 kN의 압력으로 행해질 수 있다.The multiparticulate pharmaceutical form contains 20 to 60% by weight, preferably 40 to 55% by weight of multilayer pellets. The multilayered pellet is compacted into a mixture with 80 to 40% by weight, preferably 60 to 45% by weight of the outer phase comprising 50 to 100% by weight, preferably 70 to 90% by weight of cellulose or a derivative of cellulose in the mixture. Cellulose or derivatives of cellulose have the advantage of having high compressibility. This component thus contributes to obtaining the multiparticulate pharmaceutical form by compression of the pellet as a mixture with the external phase without causing damage to the pellet coating. Compression can be done at a pressure of 5 to 40 kN, in particular 10 to 20 kN.

셀룰로스는, 예를 들어 가교 셀룰로스를 제외한 미세결정 셀룰로스와 같이 분지쇄가 없는 선형 셀룰로스 분자로 본질적으로 이루어진 셀룰로스를 의미한다.Cellulose refers to cellulose consisting essentially of linear cellulose molecules without branched chains, such as microcrystalline cellulose excluding cross-linked cellulose, for example.

셀룰로스의 유도체는, 예를 들어 가교 셀룰로스를 제외한 히드록실 프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록실 에틸 셀룰로스 또는 셀락토스와 같이 분지쇄가 없는 선형 셀룰로스 분자로 본질적으로 이루어진 셀룰로스의 유도체를 의미한다.Derivatives of cellulose include derivatives of cellulose consisting essentially of branched linear cellulose molecules such as hydroxyl propyl cellulose, ethyl cellulose, propyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose or cellulose, excluding cross-linked cellulose. it means.

셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 이외에, 임의로는 추가적인 제약학적 부형제가 외부 상 내에 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 외부 상 내의 추가적인 제약학적 부형제는 본 발명을 제한하지 않으면서, 예를 들어 붕해제로 작용하는 분지쇄 또는 가교 셀룰로스, 압축 공정 등을 돕기 위한 유동화제로서 탈크 등을 포함할 수 있다. In addition to cellulose or derivatives of cellulose, optionally additional pharmaceutical excipients may be present in the external phase in an amount of 0 to 50% by weight, preferably 20 to 40% by weight. Additional pharmaceutical excipients in the outer phase can include, for example, talc or the like as a glidant to aid in branched or crosslinked cellulose, compression processes, and the like, without limiting the invention.

본 발명의 한 목적은 50% 이상의 활성 제약 성분을 8시간 이내에 방출하는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해서는 외부 조절층 d)가 비교적 얇아야 한다는 것을 발견하였다. 층 두께는 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만, 특히 25 ㎛ 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 30 ㎛ 내지 45 ㎛의 범위이어야 한다. 층 두께는 예를 들어, 펠렛 구조의 전자 현미경 사진에 의하여 측정될 수 있다.One object of the present invention is to develop a multiparticulate pharmaceutical form which releases at least 50% of the active pharmaceutical ingredient within 8 hours. It has been found that the outer control layer d) must be relatively thin in order to achieve this object. The layer thickness should range from 20 μm to less than 55 μm, in particular from 25 μm to 50 μm, particularly preferably from 30 μm to 45 μm. The layer thickness can be measured, for example, by electron micrographs of the pellet structure.

다중 미립자 제약 형태의 제조 방법Process for preparing multiparticulate pharmaceutical form

본 발명에 따른 다중 미립자 제약 형태는 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화, 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠렛화 (예를 들어, 판 상에서)와 같은 제약업계의 통상적인 방법; 활성 성분-불포함 비드 또는 중성 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화); 또는 분무 공정 또는 유동층 과립화와 같은, 그 자체로 알려진 방식으로 먼저 다층 구조를 갖는 펠렛을 제조한 뒤, 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 50 내지 100 중량% 및 임의로 추가적인 제약학적 부형제 0 내지 50 중량%를 포함하는 외부 상 90 내지 40 중량%과의 혼합물로서, 다층 구조를 갖는 10 내지 60 중량%의 펠렛을 압축하여 다중 미립자 제약 형태를 제조함으로써 제조될 수 있다.The multiparticulate pharmaceutical forms according to the invention are used in the pharmaceutical industry such as direct compression, drying, wet or sintered granulation, compression, extrusion and subsequent spheronization, wet or dry granulation, or direct pelletization (eg on plates). Conventional methods of; Binding of the powder (powder stratification) onto the active ingredient-free beads or neutral core (nonparlay) or the active ingredient-containing particles; Or in a manner known per se, such as a spraying process or fluidized bed granulation, first to prepare a pellet having a multi-layer structure, and then comprising 50 to 100% by weight of cellulose or a derivative of cellulose and optionally 0 to 50% by weight of additional pharmaceutical excipients. To a mixture of 90 to 40% by weight of the external phase, can be prepared by compacting 10 to 60% by weight of pellets having a multi-layered structure to produce a multiparticulate pharmaceutical form.

압축 공정은 단일 펀치 프레스 또는 상이한 형상의 펀치들을 갖는 회전 프레스 상에서 5 내지 40 kN, 특히 10 내지 20 kN의 압력에서 수행될 수 있다.The compression process can be carried out at a pressure of 5 to 40 kN, in particular 10 to 20 kN, on a single punch press or on a rotary press with punches of different shapes.

추가적인 외부 중합체 막 코팅Additional outer polymer membrane coating

다중 미립자 제약 형태는 안료를 위한 담체로서, 수분 장벽으로서, 맛 차폐를 위해 또는 위액의 영향에 대한 내성을 제공하기 위해 작용할 수 있는 추가적인 외부 중합체 막 코팅을 가질 수 있다. 이러한 외부 코팅을 위한 중합체의 예로는 안료를 위한 담체로서 히드록시프로필 셀룰로스, 수분 장벽 및/또는 맛 차폐제로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체의 잔기를 함유하는 (메트)아크릴 중합체(유드라지트® E 타입 중합체), 및 위액의 영향에 대한 내성을 위한 (메트)아크릴산 잔기를 함유하는 (메트)아크릴 중합체(유드라지트® L, S, L100-55 또는 FS 타입 중합체)를 들 수 있다.Multiparticulate pharmaceutical forms can have additional outer polymeric membrane coatings that can act as carriers for pigments, as moisture barriers, for taste masking or to provide resistance to the effects of gastric juice. Examples of such polymers for external coatings are (meth) acrylic polymers containing the residues of hydroxypropyl cellulose as a carrier for pigments, dimethylaminoethylmethacrylate monomers as a moisture barrier and / or taste masking agent (Eurazit® E Type polymers) and (meth) acrylic polymers (eudragit® L, S, L100-55 or FS type polymers) containing (meth) acrylic acid residues for resistance to the effects of gastric juices.

가능한 방출 특성Possible emission characteristics

다층 제약 형태는 특정 활성 성분 방출 특성을 달성하는데 특히 적합하다. 0차(선형), 1차(가속화), 속방-서방, 서방-속방 방출 특성의 활성 성분 방출 특성을 언급할 수 있다.Multilayer pharmaceutical forms are particularly suitable for achieving certain active ingredient release properties. Mention may be made of the active ingredient release properties of zero order (linear), first order (acceleration), immediate-sustained, sustained-release release properties.

투여형/용도Dosage type / use

본 발명의 다층 제약 형태는 일단 정제 또는 펠렛의 형태이다. 이들은 다시 다중 미립자 제약 형태, 펠렛-함유 정제, 소정제, 캡슐, 사셰, 재구성용 발포 정제 또는 분말의 성분으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면 다중 미립자 제약 형태는 상이한 활성 성분을 포함하는 제제화된 펠렛의 혼합물을 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명의 다중 미립자 제약 형태는 하나의 동일한 활성 성분을 가지지만 상이하게 제제화되어 상이한 방출 프로파일을 나타내는 펠렛 집단을 포함할 수도 있다. 이러한 방법으로, 1종 이상의 활성 성분의 혼합된 방출 프로파일이 수득되고, 혼합물을 통해 원하는 치료법에 대하여 더욱 정교한 조정을 실시할 수 있다.The multilayer pharmaceutical form of the present invention is once in the form of a tablet or pellet. They can in turn be used as components of multiparticulate pharmaceutical forms, pellet-containing tablets, preservatives, capsules, sachets, foamed tablets for reconstitution or powder. According to the invention, the multiparticulate pharmaceutical form may comprise a mixture of formulated pellets comprising different active ingredients. In addition, the multiparticulate pharmaceutical form of the invention may comprise a population of pellets having one and the same active ingredient but differently formulated and exhibiting different release profiles. In this way, a mixed release profile of one or more active ingredients is obtained and more precise adjustments can be made to the desired therapy via the mixture.

유드라지트® RS = 65 중량% 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체, 30% 분산액; 유드라지트® RS 30D = 30% 분산액;Eudragit® RS = copolymer of 65 wt% methyl methacrylate, 30 wt% ethyl acrylate and 5 wt% 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride, 30% dispersion; Eudragit® RS 30D = 30% dispersion;

유드라지트® NE 30D = 50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 에틸 아크릴레이트의 공중합체.Eudragit® NE 30D = copolymer of 50 wt% methyl methacrylate and 50 wt% ethyl acrylate.

펠렛의 제조 (층 a 내지 c)Preparation of Pellets (Layers a to c)

염화나트륨 1000 g을 유드라지트® NE 30D 300 g (공중합체 100 g과 동등)과 함께 강제 혼합기 내에서 과립화하였다.1000 g of sodium chloride were granulated in a forced mixer with 300 g of Eudragit® NE 30D (equivalent to 100 g of copolymer).

테오필린 분말 1290 g, 콜리돈 25 65 g 및 에어로실 200 6.5 g의 혼합물을 코팅 팬에서, 이러한 방법으로 제조한 지연-방출 조절자 전달을 가지는 코어 물질 700 g 상에 뿌리고, 탈염수 500 g 중 테오필린 33 g 및 콜리돈 25 10 g의 용액을 동시적으로 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.A mixture of 1290 g of theophylline powder, 65 g of collidone 25 and 6.5 g of Aerosil 200 was sprayed in a coating pan onto 700 g of core material with delayed-release regulator delivery prepared in this way, theophylline 33 in 500 g of demineralized water 33 A solution of 10 g and collidone 25 was sprayed simultaneously to bind to the core material.

유드라지트Eudragit ® ® RSRS 를 포함하는 방출-지연 코팅으로 이루어진 외부 External consisting of a release-delay coating comprising 조절층Control layer d)의 도포 application of d)

층 a, b 및 c를 가지는 활성 성분-코팅된 펠렛을 유동층 장치에서 상이한 두께 (20 내지 80 ㎛)의 코팅을 제공하는 다양한 양의 중합체를 도포하여 유드라지트® RS 30 D (층 d)로 코팅하고 (GLATT 3.1, 상부 스프레이), SEM으로 조사하였다.The active ingredient-coated pellets having layers a, b and c were applied to Eudragit® RS 30 D (layer d) by applying various amounts of polymer to provide coatings of different thicknesses (20 to 80 μm) in a fluidized bed apparatus. Coated (GLATT 3.1, top spray) and examined by SEM.

2종의 제제를 도포하였다:Two formulations were applied:

제제 4A (탈크)Formulation 4A (Talk)

분산액에 8.5 중량% 고체 중합체, 4.2 중량% 탈크 및 1.7 중량% 트리에틸 시트레이트를 포함하는 수성 코팅 현탁액 제제.An aqueous coating suspension formulation comprising 8.5 wt% solid polymer, 4.2 wt% talc and 1.7 wt% triethyl citrate in the dispersion.

트리에틸 시트레이트 및 탈크를 물에 별도로 분산시키고, 이를 유드라지트® RS 30 D에 붓고 온화하게 교반하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 보관 및 분무 중에 교반을 계속하였다.Triethyl citrate and talc were separately dispersed in water, which was poured into Eudragit® RS 30 D and gently stirred to prepare a coating suspension. Stirring was continued during storage and spraying.

제제 4B (글리세롤 Formulation 4B (glycerol 모노스테아레이트Monostearate ))

분산액에 8.5 중량% 고체 중합체, 0.21 중량% 글리세롤 모노스테아레이트 (= 약 45%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 0.425% 임비토르(IMVITOR)™ 900) 및 1.7 중량% 트리에틸 시트레이트를 포함하는 수성 코팅 현탁액 제제.Aqueous comprising 8.5 wt% solid polymer, 0.21 wt% glycerol monostearate (= 0.425% IMVITOR ™ 900 containing about 45% glycerol monostearate) and 1.7 wt% triethyl citrate in the dispersion Coating suspension formulation.

트리에틸 시트레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트를 65℃-70℃의 가열된 물에 분산시키고, 에멀젼을 실온으로 냉각시키고, 이를 유드라지트® RS 30 D에 붓고 온화하게 교반하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 보관 및 분무 중에 교반을 계속하였다.Triethyl citrate and glycerol monostearate were dispersed in heated water at 65 ° C.-70 ° C., the emulsion was cooled to room temperature, poured into Eudragit® RS 30 D and stirred gently to prepare a coating suspension. Stirring was continued during storage and spraying.

근사된Approximated 공정 파라미터 Process parameters

유입구 공기 온도: 30-40℃Inlet air temperature: 30-40 ℃

생성물 온도: 24-27℃Product temperature: 24-27 ℃

배출구 공기 온도: 24-30℃Outlet air temperature: 24-30 ℃

분무 속도: 10 g/kg*분 Spray Speed: 10 g / kg * min

건조 공정: 40℃에서 유동화 60분, 40℃ 컨벡션 오븐에서 24시간Drying process: 60 minutes fluidization at 40 ° C., 24 hours in 40 ° C. convection oven

붕해성Disintegrating 다중 미립자 형태 (정제)의 제조 Preparation of Multiparticulate Form (Tablets)

외부 코팅 d)를 포함하는 코팅된 펠렛 50 중량%, 미세결정 셀룰로스 (비바푸르(Vivapur)™ 102) 43.5 중량%, Ac-Di-Sol 5 중량%, 에어로실™ 200 0.5 중량%, 탈크 2 중량% 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량%를 포함하는 혼합물 1 kg을, 성 분들 (마그네슘 스테아레이트 제외)을 20분간 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 가하고 추가로 1분간 혼합하여 제조하였다. 50 wt% coated pellets with outer coating d), 43.5 wt% microcrystalline cellulose (Vivapur ™ 102), 5 wt% Ac-Di-Sol, 0.5 wt% Aerosil ™ 200, 2 wt talc 1 kg of a mixture comprising% and 0.5% by weight magnesium stearate was prepared by mixing adults (except magnesium stearate) for 20 minutes, adding magnesium stearate and mixing for a further 1 minute.

2개의 타원형 펀치 (9 x 12 mm, 표준 오목면)를 시용하여 회전 프레스 상에서 16 rpm에서 혼합물을 압축하였다. 경도 100 N 초과, 유약성(friability) 1% 미만인 415 mg 내지 450 mg의 정제를 수득하였다.Two elliptical punches (9 × 12 mm, standard concave) were used to compress the mixture at 16 rpm on a rotary press. 415 mg to 450 mg tablets were obtained with a hardness greater than 100 N and less than 1% friability.

용해 방법Dissolution method

바스켓 장치 (USP 타입 I), 100 rpm에서 EP 포스페이트 완충액 6.8 (유럽 약전)을 시험 매질로 사용하여 용해 연구를 수행하였다. 상이한 기간 후 샘플을 취하고, 용해된 테오필린을 최대 여기에서 UV 분광 측정기로 검출하였다.Dissolution studies were performed using a basket device (USP Type I), EP phosphate buffer 6.8 (European Pharmacopoeia) at 100 rpm as test medium. Samples were taken after different time periods and dissolved theophylline was detected by UV spectrometry at maximum excitation.

실시예Example I (본 발명에 따르지 않음) I (not according to the present invention)

상술한 바와 같이 외부 코팅 제제 4A를 75-80 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 다중 미립자 형태 (정제)를 상술한 바와 같이 제조하였다.Pellets were prepared by applying outer coating formulation 4A to a thickness of 75-80 μm as described above. Multiparticulate forms (tablets) were prepared as described above.

펠렛의 용해 그래프는 0차 프로파일, 즉, 실질적으로 직선을 나타냈다. 8시간 후에 방출된 약물의 양은 50% 미만이었다. 정제의 용해 프로파일은 15 중량% 초과의 펠렛의 용해 프로파일과 상이하지 않았다.The dissolution graph of the pellets showed a zero order profile, ie substantially straight. The amount of drug released after 8 hours was less than 50%. The dissolution profile of the tablets did not differ from the dissolution profile of the pellets greater than 15% by weight.

실시예Example IIII (본 발명에 따르지 않음) (Not according to the present invention)

상술한 바와 같이 외부 코팅 제제 4A를 55-60 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 다중 미립자 형태 (정제)를 상술한 바와 같이 제조하였다.Pellets were prepared by applying outer coating formulation 4A to a thickness of 55-60 μm as described above. Multiparticulate forms (tablets) were prepared as described above.

펠렛의 용해 그래프는 0차 프로파일, 즉, 실질적으로 직선을 나타냈다. 8시간 후에 방출된 약물의 양은 50% 미만이었다. 정제의 용해 프로파일은 15 중량% 초과의 펠렛의 용해 프로파일과 상이하지 않았다.The dissolution graph of the pellets showed a zero order profile, ie substantially straight. The amount of drug released after 8 hours was less than 50%. The dissolution profile of the tablets did not differ from the dissolution profile of the pellets greater than 15% by weight.

실시예Example IIIIII (본 발명에 따르지 않음) (Not according to the present invention)

상술한 바와 같이 외부 코팅 제제 4A를 30-35 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 다중 미립자 형태 (정제)를 상술한 바와 같이 제조하였다.Pellets were prepared by applying outer coating formulation 4A to a thickness of 30-35 μm as described above. Multiparticulate forms (tablets) were prepared as described above.

펠렛의 용해 그래프는 0차 프로파일, 즉, 실질적으로 직선을 나타냈다. 8시간 후에 방출된 약물의 양은 50%를 넘었다. 정제의 용해 프로파일은 15 중량% 초과의 펠렛의 용해 프로파일과 상이하지 않았다.The dissolution graph of the pellets showed a zero order profile, ie substantially straight. The amount of drug released after 8 hours was over 50%. The dissolution profile of the tablets did not differ from the dissolution profile of the pellets greater than 15% by weight.

실시예Example IVIV (본 발명에 따름) (According to the present invention)

상술한 바와 같이 외부 코팅 제제 4B를 20-25 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 다중 미립자 형태 (정제)를 상술한 바와 같이 제조하였다.Pellets were prepared by applying outer coating formulation 4B to a thickness of 20-25 μm as described above. Multiparticulate forms (tablets) were prepared as described above.

펠렛의 용해 그래프는 0차 프로파일, 즉, 실질적으로 직선을 나타냈다. 8시간 후에 방출된 약물의 양은 50%를 넘었다. 정제의 용해 프로파일은 15 중량% 초과의 펠렛의 용해 프로파일과 상이하지 않았다.The dissolution graph of the pellets showed a zero order profile, ie substantially straight. The amount of drug released after 8 hours was over 50%. The dissolution profile of the tablets did not differ from the dissolution profile of the pellets greater than 15% by weight.

실시예Example V (본 발명에 따름) V (according to the present invention)

상술한 바와 같이 외부 코팅 제제 4B를 30-35 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 다중 미립자 형태 (정제)를 상술한 바와 같이 제조하였다.Pellets were prepared by applying outer coating formulation 4B to a thickness of 30-35 μm as described above. Multiparticulate forms (tablets) were prepared as described above.

펠렛의 용해 그래프는 0차 프로파일, 즉, 실질적으로 직선을 나타냈다. 8시간 후에 방출된 약물의 양은 50%를 넘었다. 정제의 용해 프로파일은 15 중량% 초과의 펠렛의 용해 프로파일과 상이하지 않았다.The dissolution graph of the pellets showed a zero order profile, ie substantially straight. The amount of drug released after 8 hours was over 50%. The dissolution profile of the tablets did not differ from the dissolution profile of the pellets greater than 15% by weight.

실시예Example VIVI (본 발명에 따름) (According to the present invention)

상술한 바와 같이 외부 코팅 제제 4B를 45-50 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 다중 미립자 형태 (정제)를 상술한 바와 같이 제조하였다.Pellets were prepared by applying outer coating formulation 4B to a thickness of 45-50 μm as described above. Multiparticulate forms (tablets) were prepared as described above.

펠렛의 용해 그래프는 0차 프로파일, 즉, 실질적으로 직선을 나타냈다. 8시간 후에 방출된 약물의 양은 50%를 넘었다. 정제의 용해 프로파일은 15 중량% 초과의 펠렛의 용해 프로파일과 상이하지 않았다.The dissolution graph of the pellets showed a zero order profile, ie substantially straight. The amount of drug released after 8 hours was over 50%. The dissolution profile of the tablets did not differ from the dissolution profile of the pellets greater than 15% by weight.

Claims (11)

a) 임의적인 중성 코어 (농파레이으; nonpareilles),a) an optional neutral core (nonpareilles), b) 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질을 포함하고 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스 내에 함입된 조절 효과를 가지는 물질, 및 경우에 따라, 활성 성분을 포함하는 내부 조절층,b) an internal control layer comprising a pharmaceutically usable polymer, wax, resin and / or protein and having a modulating effect embedded in a matrix that affects delivery of the modulator, and optionally an active ingredient , c) 활성 제약 성분, 및 경우에 따라, 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 활성 성분층, 및c) an active ingredient layer comprising the active pharmaceutical ingredient and, optionally, a substance having a modulating effect, and d) (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체들 다수의 혼합물 60 중량% 이상, 및 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하를 포함하는 외부 조절층 d) (meth) acrylate copolymers consisting of 98 to 85% by weight of C 1 to C 4 alkyl esters of (meth) acrylic acid and 2 to 15% by weight of methacrylate monomers having a quaternary amino group in the alkyl radical or these (meth External control layer comprising at least 60% by weight of a mixture of a plurality of acrylate copolymers and optionally up to 40% by weight of a further pharmaceutically usable polymer. 을 포함하고; 이때 상기 층들은 추가로, 그 자체로 알려진 방식으로 통상적인 제약학적 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 외부 조절층은 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만의 두께를 가지며 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 것이며; 50 내지 100 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 임의로 0 내지 50 중량%의 추가의 제약학적 부형제로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%와의 혼합물로 압축되는 20 내지 60 중량%의 펠렛을 함유하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구 조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태.It includes; Wherein the layers may further comprise conventional pharmaceutical excipients in a manner known per se, the outer control layer having a thickness of less than 20 μm to 55 μm and containing 0.1 to 10% by weight of glycerol monostearate To contain; Controlled, containing from 20 to 60% by weight pellets compressed into a mixture with 50 to 100% by weight of an cellulose or cellulose derivative and from 80 to 40% by weight of an external phase consisting of 0 to 50% by weight of additional pharmaceutical excipients. Multiparticulate pharmaceutical forms comprising pellets having a multilayer structure for active ingredient release. 제1항에 있어서, 내부 조절층의 매트릭스가The method of claim 1 wherein the matrix of internal control layer is 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,Copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate Copolymers, copolymers of methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethylammoniumethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate and ethyl acrylate, ethyl acrylate, methyl acrylate, butyl methacrylate and methacrylic acid Copolymer of 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)®), 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭(Coateric)®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidone)® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1000(g/mol) 초과인 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 메타크릴산 60 내지 80 중량%으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교 및/또는 비가교 폴리아크릴산, 알긴산나트륨 및/또는 펙틴,Polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat®), starch and derivatives thereof, polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Coateric®) ), Polyvinyl acetate (PVAc, collicoat), vinyl acetate / vinylpyrrolidone copolymer (Kollidone® VA64), vinyl acetate: crotonic acid 9: 1 copolymer (VAC: CRA, collicoat® VAC ), (Meth) acrylate copolymer consisting of 20 to 40% by weight of polyethylene glycol, chitosan, methyl methacrylate and 60 to 80% by weight of methacrylic acid, crosslinking and / or ratio Cross-polyacrylic acid, sodium alginate and / or pectin, 셀룰로스, 예를 들어, 음이온성 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노스(Blanose), 틸로푸르(Tylopur)), 카르복시메틸에틸셀룰로스(CMEC, 듀오드셀(Duodcell)®), 히드록시에틸셀룰로스(HEC, 클루셀(Klucel)), 히 드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry)), 히드록시메틸에틸셀룰로스(HEMC), 에틸셀룰로스(EC, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아코트(Aquacoat)®, 수릴리즈(Surelease)®), 메틸셀룰로스(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 글리콜레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas), PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)®), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF)Celluloses such as anionic carboxymethylcellulose and salts thereof (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blancose, Tylopur), carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcell) ®), hydroxyethyl cellulose (HEC, Klucel), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm ), Viscontran, Opadry), hydroxymethylethylcellulose (HEMC), ethylcellulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease® ), Methylcellulose (MC, biscontran, tylopur, methocel), cellulose esters, cellulose glycolate, cellulose acetate phthalate (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, aqua Aquateric®, Cellulose Acetate Succinate (CAS), Cellulose acetate trimellitate (CAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, HP50, HP55), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS-LF, -MF, -HF) 로부터 선택되는 1종 이상의 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.A multiparticulate pharmaceutical form comprising at least one polymer selected from. 제1항에 있어서, 내부 조절층이 예를 들어, 카나우바 왁스 및/또는 밀납과 같은 왁스를 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.The multiparticulate pharmaceutical form according to claim 1, wherein the inner control layer comprises a wax such as, for example, carnauba wax and / or beeswax. 제1항에 있어서, 내부 조절층의 매트릭스가 수지 쉘락을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.2. The multiparticulate pharmaceutical form according to claim 1, wherein the matrix of inner control layer comprises resin shellac. 제1항에 있어서, 내부 조절층의 매트릭스가 예를 들어, 알부민, 젤라틴, 제 인(zein), 콜라겐, 글루텐 및/또는 렉틴과 같은 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.The multiparticulate pharmaceutical form according to claim 1, wherein the matrix of the inner regulatory layer comprises a protein such as, for example, albumin, gelatin, zein, collagen, gluten and / or lectin. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 분자량 500 미만이고, 고체 형태이며, 이온발생성인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.6. The multiparticulate pharmaceutical form according to claim 1, wherein the substance having a modulating effect is less than 500 molecular weight, is in solid form and is ionogenic. 제6항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 물에 가용성인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.7. The multiparticulate pharmaceutical form according to claim 6 wherein the substance having a modulating effect is soluble in water. 제6항 또는 제7항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 유기산, 또는 유기산 또는 무기산의 염인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.8. The multiparticulate pharmaceutical form according to claim 6 or 7, wherein the substance having a modulating effect is an organic acid or a salt of an organic acid or an inorganic acid. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 말레인산, 타르타르산, 라우릴황산, 이들 산의 염, 또는 타우로콜레이트 및 다른 콜레이트, 클로라이드, 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및/또는 술페이트 음이온의 염인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.The material according to any one of claims 6 to 8, wherein the substance having a modulating effect is succinic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, laurylsulfuric acid, salts of these acids, or taurocholate and other cholates, chlorides. , Multiparticulate pharmaceutical forms, characterized in that they are salts of acetate, lactate, phosphate and / or sulfate anions. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안료를 위한 담체로서, 수분 장 벽으로서, 맛 차폐를 위해 또는 위액의 영향에 대한 내성을 제공하기 위해 작용할 수 있는 추가의 외부 중합체 필름 코팅을 가지는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.10. A further outer polymeric film coating as claimed in claim 1, which can act as a carrier for the pigment, as a moisture barrier, for taste masking or to provide resistance to the effects of gastric juice. Multi-particulate pharmaceutical form, characterized in that having. 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화 (rounding off), 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠렛화와 같은 제약업계의 통상적인 방법; 활성 성분-불포함 비드 또는 중성 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화); 또는 분무 공정 또는 유동층 과립화와 같은, 그 자체로 알려진 방식으로 다층 구조를 가지는 펠렛을 제조한 뒤,Conventional methods in the pharmaceutical industry such as direct compression, drying, wet or sintered granulation, compression, extrusion and subsequent rounding off, wet or dry granulation, or direct pelletization; Binding of the powder (powder stratification) onto the active ingredient-free beads or neutral core (nonparlay) or the active ingredient-containing particles; Or preparing pellets having a multilayer structure in a manner known per se, such as spraying process or fluidized bed granulation, 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 50 내지 100 중량% 및 임의로 추가의 제약학적 부형제 0 내지 50 중량%로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%와 혼합된, 다층 구조를 가진 펠렛 20 내지 60 중량%를 압축하여 다중 미립자 제약 형태를 제조하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다중 미립자 제약 형태의 제조 방법.Multiparticulates by compacting 20 to 60% by weight of a pellet having a multilayered structure, mixed with 50 to 100% by weight of cellulose or a derivative of cellulose and optionally 80 to 40% by weight of an external phase consisting of 0 to 50% by weight of additional pharmaceutical excipients. A method for producing a multiparticulate pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 10, which produces a pharmaceutical form.
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