KR20080002772A - 헤테로시클릴아미드－치환된 이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸 및 그의 제조 방법, 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 그의 용도, 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 그의 용도, 및 특히, 항바이러스제, 특히 사이토메갈로바이러스에 대한 항바이러스제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸, 항바이러스제, 사이토메갈로바이러스

Description

헤테로시클릴아미드－치환된 이미다졸{HETEROCYCLYLAMIDE－SUBSTITUTED IMIDAZOLES}
본 발명은 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸 및 그의 제조 방법, 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 그의 용도, 및 질병의 치료 및/또는 예방용 약제, 구체적으로, 항바이러스제, 특히 사이토메갈로바이러스 (cytomegalovirus)에 대한 항바이러스제로 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
WO 99/23091호에는 특히, 바이러스 감염의 치료에 적절할 수 있는 소염제로서 방향족 헤테로시클릭 화합물을 기재하고 있다.
항바이러스 활성을 갖는 구조적으로 상이한 제제는 시장에서 입수가능하다. 그러나, 간시클로비어(ganciclovir), 발간시클로비어(valganciclovir), 포스카르네트 (foscarnet) 및 시도포비어(cidofovir)를 사용하는, 현재 이용가능한 요법들은 심각한 부작용, 예를 들어, 신독성, 호중구감소증 또는 저혈소판증과 관련되어 있다. 더욱이, 내성이 생길 가능성이 항상 있다. 따라서, 효과적인 치료를 위하여 신규 제제가 바람직하다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 인간 및 동물에서의 바이러스 감염 질병을 치료하기 위한, 동일하거나 개선된 항바이러스 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 명세서에 기재된 치환된 이미다졸이 높은 항바이러스 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112007068840388-PCT00001
상기 식에서,
R1은 화학식
Figure 112007068840388-PCT00002
또는
Figure 112007068840388-PCT00003
의 기를 나타내고;
(여기서, * 는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
R4는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알 킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타냄)
R2는 C1-C6-알킬을 나타내고, 이때 알킬은 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 C3-C6-시클로알킬, C6-C10-아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카 르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물; 하기 언급된 화학식 I에 포함되는 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물; 및 화학식 I에 포함되며, 하기 예시적 실시태양으로서 언급되는 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물이며; 하기 언급되고 화학식 I에 포함되는 화합물이 아직 염, 용매화물 및 염의 용매화물 형태가 아닌 한, 그와 같은 화합물의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물은, 그의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 상기 혼합물로부터 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적상 바람직한 염은 본 발명 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 염 자체가 제약적 용도에 적절하지 않더라도, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염 또한 포함된다.
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 또한 예를 들어 바람직하게는, 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘염)과 같은 보통 염기의 염, 및 암모니아 또는 탄소 원자수가 1 내지 16인 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래한 암모늄염을 포함한다.
본 발명의 목적상 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와 배위결합을 함으로써 착체를 형성하는 본 발명 화합물의 그러한 형태를 말한다. 수화물은 물과의 배위결합이 일어나는 용매화물의 특정 형태이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 망라한다. 용어 "전구약물" 은 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 비활성일 수 있지만 체내에서 체류하는 동안에 본 발명의 화합물로 전환(예를 들어, 대사적 또는 가수분해적으로)되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적상, 치환체는, 달리 언급이 없는 한, 하기의 의미를 갖는다:
알킬 자체, 및 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐 및 알킬아미노카르보닐에서 "알크" 및 "알킬"은 일반적으로 탄소 원자수가 1 내지 6 ("C1-C6-알킬"), 바람직하게는 1 내지 4, 특히 바람직하게는 1 내지 3인 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 예로서 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알콕시는, 예로서 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 나타낸다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 알킬 치환체 (서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 알킬아미노 라디칼, 예로서 바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 나타낸다. C1-C3-알킬아미노는, 예를 들어, 탄소 원자수가 1 내지 3인 모노알킬아미노 라디칼 또는 알킬 치환체당 탄소 원자수가 1 내지 3인 디알킬아미노 라디칼을 나타낸다.
알콕시카르보닐은, 예로서 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥소시카르보닐을 나타낸다.
알킬아미노카르보닐은 1 또는 2개의 알킬 치환체 (서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 알킬아미노카르보닐 라디칼, 예로서 바람직하게는, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐, N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐을 나타낸다. C1-C3-알킬아미노카르보닐은, 예를 들어, 탄소 원자수가 1 내지 3인 모노알킬아미노카르보닐 라디칼 또는 알킬 치환체당 탄소 원자수가 1 내지 3인 디알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다.
아릴은 일반적으로 탄소 원자수가 6 내지 10인 모노- 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 라디칼, 예로서 바람직하게는 페닐 및 나프틸을 나타낸다.
본 발명의 목적상, 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 일반적으로 5 또는 6개의 고리 원자 및 S, O 및/또는 N으로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 예로서 바람직하게는 하기의 라디칼이 언급될 수 있다: 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐.
시클로알킬은 일반적으로 탄소 원자수가 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6인 시클로알킬기, 예로서 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 목적상, 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
화학식 I에서,
R1은 화학식
Figure 112007068840388-PCT00004
의 기를 나타내고;
(상기 식에서, *는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
R4는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때, 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선 택됨)
R2는 C1-C6-알킬을 나타내고, 이때 알킬은 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플로오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 목적상, 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
화학식 I에서,
R1은 화학식
Figure 112007068840388-PCT00005
의 기를 나타내고;
(상기 식에서, *는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
R4는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이때 페닐 및 피리딜은 1 내지 3의 치환체로 치환될 수 있고, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
R2는 메틸, 에틸 또는 n-부틸을 나타내고, 이때 메틸, 에틸 및 n-부틸은 치환체로 치환될 수 있고, 치환체는 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐은 트리플루오로메틸 치환체로 치환될 수 있고;
R3는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 목적상, 또한 R1이 화학식
Figure 112007068840388-PCT00006
의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물로서,
*는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
R4는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이때 페닐 및 피리딜은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 트 리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 목적상, 또한 R3가 페닐을 나타내고, 이때 페닐이 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체가 서로 독립적으로 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 탈수제 존재하에 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 제조 방법은,
방법 [A]에 따라, 화학식 II의 화합물을 제1 단계에서 환원제와 반응시키고, 제2 단계에서 탄산 유도체의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
Figure 112007068840388-PCT00007
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기한 의미를 가짐)
Figure 112007068840388-PCT00008
(상기 식에서, R3는 상기한 의미를 가짐)
방법 [B]에 따라, 화학식 II의 화합물을 제1 단계에서 환원제와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
Figure 112007068840388-PCT00009
(상기 식에서, R3는 상기한 의미를 가짐)
방법 [C]에 따라, 화학식 V의 화합물을 제1 단계에서 염기와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 VI의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112007068840388-PCT00010
(상기 식에서, R2 및 R3 는 상기한 의미를 갖고, R8은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
Figure 112007068840388-PCT00011
(상기 식에서, R1은 상기한 의미를 가짐)
화학식 III, IV 및 VI의 화합물은 공지되었거나 상응하는 출발물질로부터 공 지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
방법 [A] 및 [B], 단계 1에 대해 다음이 적용된다:
반응은 일반적으로 불활성 용매 중, 바람직하게는 대기압 내지 3 bar 하에, 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 일어난다.
환원제는, 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 수소, 포름산/트리에틸아민/탄소상 팔라듐, 아연, 아연/염산, 철, 철/염산, 황산철(II)/염산, 황화나트륨, 이황화나트륨, 아디티온산나트륨, 다황화암모늄, 수소화붕소나트륨/염화니켈, 이염화주석, 삼염화 티타늄 또는 라니(Raney) 니켈과 히드라진 수용액이고; 라니 니켈과 히드라진 수용액, 탄소상 팔라듐과 수소, 또는 포름산/트리에틸아민/탄소상 팔라듐이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물; 또는 기타 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또한 수혼화성 용매인 경우 상기 용매와 물의 혼합물이고; 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 라니 니켈과 히드라진 수용액인 경우, 테트라히드로푸란이다.
방법 [A], 단계 2에 대해 다음이 적용된다:
반응은 일반적으로 불활성 용매 중, 바람직하게는 대기압 하에, 실온 내지 40 ℃의 온도범위에서 일어난다.
탄산 유도체는, 예를 들어, N,N-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 페닐 클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트이고, N,N-카르보닐디이미다졸이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물; 또는 기타 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 2-부타논, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또한 수혼화성 용매인 경우, 상기 용매와 물의 혼합물이고; 디메틸 술폭시드가 바람직하다.
방법 [B], 단계 2에 대해 다음이 적용된다:
반응은 일반적으로 불활성 용매 중, 임의로는 염기의 존재하에, 바람직하게는 대기압 하에, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 일어난다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물; 또는 기타 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 2-부타논, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘이고, 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌이 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 기타 염기, 예컨대 수소화나트륨, DBU, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
방법 [C], 단계 1에 대해 다음이 적용된다:
반응은 일반적으로 불활성 용매 중, 바람직하게는 대기압 하에, 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 일어난다.
염기는, 예를 들어, 알칼리금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨; 알칼리금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물; 또는 기타 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미 드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 상기 용매와 물의 혼합물이고, 바람직한 용매는 에탄올과 물의 혼합물이다.
방법 [C], 단계 2에 대해 다음이 적용된다:
반응은 일반적으로 불활성 용매 중, 임의로는 염기의 존재하에서, 바람직하게는 대기압 하에, -70 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위에서 일어난다.
본 발명에서 적절한 탈수제는, 예를 들어, 카르보디이미드, 예컨대, N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드); 또는 카르보닐 화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸; 또는 1,2-옥사졸리움 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움-3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸리움 퍼클로레이트; 또는 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; 또는 프로판포스폰산 무수물, 이소부틸 클로로포르메이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸릴옥시-트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 또는 이들과 염기의 혼합물을 포함한다.
염기는, 예를 들어, 알칼리금속 탄산염, 예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨; 또는 트리알킬아민과 같은 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민; 또는 DBU, DBN, 피리딘이고, 트리에틸아민이 바람직하다.
축합은 바람직하게는 카르보닐디이미다졸을 사용하여 수행한다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물; 또는 기타 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 2-부타논, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또한 수혼화성 용매인 경우, 상기 용매와 물의 혼합물이고, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나 화학식 VII의 화합물을 탈수제 존재하에, 제1 단계에서 염기와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007068840388-PCT00012
(상기 식에서, R2는 상기한 의미를 갖고, R8은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
반응은 방법 [C]에 기재된 바와 같이 일어난다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나 화학식 VIII의 화합물을 발연 질산, 진한 질산, 니트로화 산(nitrating acid) 또는 다른 혼합비의 황산 및 질산과, 임의로는 용매로서 아세트산 무수물 중, 바람직하게는 대기압 하 실온 내지 60 ℃의 온도 범위에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007068840388-PCT00013
(상기 식에서, R2는 상기한 의미를 갖고, R8은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나 화학식 VII의 화합물을 제1 단계에서 환원제와 반응시키고, 제2 단계에서 탄산 유도체 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시키거나 제2 단계에서 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 방법 [A] 및 [B]에 기재된 바와 같이 일어난다.
화학식 III, IV, VI 및 VIII의 화합물은 공지되어 있거나 상응하는 출발물질로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007068840388-PCT00014
Figure 112007068840388-PCT00015
본 발명의 화학식 I의 화합물은 예측할 수 없는 놀라운 활성 스펙트럼을 나타낸다. 이들 화합물은 헤르페스바이러스과의 대표적인 예, 특히 사이토메갈로바이러스 (CMV), 특히 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV)에 대해 항바이러스 활성을 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 질병, 특히 바이러스, 특히 전술한 바이러스 감염 및 그로 인한 감염질병의 치료 및 예방에 적절하다. 이하에서, 바이러스 감염은 바이러스의 감염 및 그로 인한 질병 모두를 의미하는 것으로 이해된다.
이들 화합물의 특정 성질로 인해, 화학식 I의 화합물은 특히 바이러스 감염 질병의 예방 및/또는 치료에 적절한 약제의 제조용으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 언급될 수 있는 적응증의 범위는 다음과 같다:
1) AIDS 환자에서의 HCMV 감염(망막염, 폐렴, 위장관 감염)의 치료 및 예방,
2) 종종 생명을 위협하는 HCMV 폐렴 또는 뇌염, 및 위장관 및 전신 HCMV 감 염이 발병하는 골수 및 장기 이식환자에서의 사이토메갈로바이러스 감염의 치료 및 예방,
3) 신생아 및 유아에서의 HCMV 감염의 치료 및 예방,
4) 임부에서의 급성 HCMV 감염의 치료,
5) 암 및 암 치료와 관련하여 면역억제된 환자에서의 HCMV 감염의 치료,
6) HCMV-매개 종양 진행을 감소시키려고 목적하는 HCMV-양성 암 환자의 치료[참조: J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77].
본 발명의 화합물은 헤르페스 바이러스과의 대표적인 예, 특히 사이토메갈로바이러스, 특히 인간 사이토메갈로바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 적절한 약제의 제조용으로 바람직하게 사용된다.
본 발명의 화합물은 약리적 특성으로 인해 단독으로 사용될 수 있고, 필요하다면, 다른 활성 화합물, 특히, 예를 들어, 바이러스 감염, 특히 HCMV 감염의 치료 및/또는 예방용 간시클로비어 또는 아시클로비어와 같은 항바이러스 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 질병, 바람직하게는 바이러스 감염, 특히 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 또는 기타 헤르페스 바이러스과의 대표적 바이러스의 감염 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병, 특히 전술한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병, 특히 전술한 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조 를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 항바이러스 유효량으로 사용하여, 질병, 특히, 전술한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전신 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 상기 화합물은 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 진피, 경피, 결막 또는 이(耳)와 같은 적절한 경로를 통해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 투여 경로에 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적절한 것은 선행기술에 따라 작용하고, 본 발명의 화합물을 신속하고/거나 변형된 형태로 방출하는 투여형, 및 본 발명의 화합물을 결정형 및/또는 무정형, 및/또는 용해되는 형태로 함유하는, 예를 들어, 정제 (비코팅 및 코팅된 정제, 예를 들어, 장용 코팅, 또는 서서히 용해되거나 불용성인 코팅, 및 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 코팅), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 환제, 산제, 에멀젼제, 현탁액제, 에어로졸제 또는 용액제와 같은 투여형이다.
비경구 투여는 흡수 단계(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내)를 회피하거나 흡수(예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내)를 포함하여 실시할 수 있다. 비경구적 투여에 적절한 투여 형태는 특히, 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 동결건조물 또는 무균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
기타 투여 경로에 적절한 예로는 흡입용 제형(특히 분말 흡입제, 분무제), 점비제, 용액제, 분무제; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 이(耳) 또는 안구용 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션제, 흔들어 사용하는 혼합물), 친유성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템, 밀크, 페이스트, 발포체, 살포 산제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 소정의 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 무독성인 제약상 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 자체 공지된 방식으로 실시할 수 있다. 이들 부형제는 특히, 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토오스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 도데실황산나트륨, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료) 및 감미제 및/또는 향료를 포함한다.
본 발명은 또한 일반적으로 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 불활성, 무독성인 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제, 및 전술한 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 유효한 결과를 얻기 위해서 체중을 기준으로, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여시 유리한 것으로 입증되었으며, 경구 투여시 투여량은 체중을 기준으로, 약 0.01 내지 25 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별적 반응, 제형 및 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 언급된 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에 전술한 최소량 미만으로 처리하는 것으로 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 언급된 상한값을 초과해야 한다. 보다 다량을 투여하는 경우에, 이를 당일에 걸쳐 다수의 개별 투여량으로 분할하는 것이 권장될 수 있다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이터는, 달리 언급이 없는 한, 중량%이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액제의 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이터는 각각의 경우에 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
사용되는 약어:
aqu. 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
CD3CN 듀테로아세토니트릴
conc. 농축된
DCI 직접 화학 이온화(MS에서)
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그(Huenig) 염기)
dil. 희석된
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EDCI x HCl N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
Ex. 실시예
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 결합 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
lit. 문헌 (참고문헌)
m.p. 융점
MS 질량 분석법
NMR 핵자기 공명 분석법
RP-HPLC 역상 HPLC
RT 실온
Rt 체류시간 (HPLC에서)
sat. 포화
sol. 용액
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 및 LC - MS 방법:
방법 1 ( LC - MS ): 기기: HPLC 애질런트(Agilent) 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ; 컬럼: 써모 하이퓨리티 아쿠아스타(Thermo HyPURITY Aquastar) 3μ 50 mm x 2.1 mm; 용출제 A: 물 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml, 용출제 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100% A → 0.2 분 100% A → 2.9 분 30% A → 3.1 분 10% A → 5.5 분 10% A; 오븐: 50 ℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 2 ( LC - MS ): 기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로(Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 히드로- RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출제 A: 물 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml, 용출제 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유속: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분, 3.0 분, 4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 3 ( LC - MS ): 기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼 LCZ ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출제 A: 물 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml, 용출제 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유속: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분, 3.0 분, 4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 ( LC - MS ): MS 기기 종류: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 종류: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출제 A: 물 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml, 용출제 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유속: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분, 3.0 분, 4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 ( LC - MS ): MS 기기 종류: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 종류: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출제 A: 물 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml, 용출제 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50% 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유 속: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분, 3.0 분, 4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 ( LC - MS ): MS 기기 종류: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 종류: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 그롬-실(Grom-Sil) 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; 용출제 A: 물 + 50% 포름산/ℓ 500 ㎕, 용출제 B: 아세토니트릴 + 50% 포름산/ℓ 500 ㎕; 구배: 0.0 분 0% B → 2.9 분 70% B → 3.1 분 90% B → 4.5 분 90% B; 오븐: 50 ℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 7 ( LC - MS ): MS 기기 종류: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 종류: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로모리쓰 스피드ROD RP-18e(Merck Chromolith SpeedROD RP-18e) 50 mm x 4.6 mm; 용출제 A: 물 + 50% 포름산/ℓ 500 ㎕; 용출제 B: 아세토니트릴 + 50% 포름산/ℓ 500 ㎕; 구배: 0.0 분 10% B→ 3.0 분 95% B→ 4.0 분 95% B; 오븐: 35 ℃; 유속: 0.0 분 1.0 ml/분→ 3.0 분 3.0 ml/분→ 4.0 분 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 8 ( LC - MS ): 기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 그롬-실120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; 용출제 A: 물 1 ℓ + 50% 포름산 1 ml, 용출제 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50% 포름산 1 ml; 구배: 0.0 분 100% A → 0.2 분 100% A → 2.9 분 30% A → 3.1 분 10% A → 4.5 분 10% A; 오븐: 55 ℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 9 ( GC - MS ): 기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 컬럼: 레스테크(Restek) RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 60 ℃; 주입구: 250 ℃; 변화도: 60 ℃ (0.30 분 동안 유지함), 50 ℃/분 → 120 ℃, 16 ℃/분 → 250 ℃, 30 ℃/분 → 300 ℃ (1.7 분 동안 유지함).
방법 10 (분석 HPLC ): 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 용출제 A: 물 + 0.5% 과염소산 (70%), 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2% B, 0.5 분 2% B, 4.5 분 90% B, 9 분 90% B, 9.2 분 2% B, 10 분 2% B; 유속: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30 ℃; 검출: UV 210 nm.
출발 화합물
실시예 1A
에틸 1-벤질-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00016
1-벤질-1H-이미다졸 148 g (936 mmol)을 -20 ℃에서 아세토니트릴 480 ml 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 120 ml (87.1 g; 860 mmol)을 가하였다. 그 다음, 15분에 걸쳐, 에틸 클로로포르메이트 211.2 ml (239 g; 2208 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 15 내지 20 ℃로 가온한 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 진공 상태에서 농축시켰다. 물, 염화나트륨 포화용액 및 중탄산나트륨 포화용액을 잔류물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 분 별증류하였다 (비점 = 173 내지 181 ℃, 압력 = 1.7 내지 1.2 mbar).
수율: 122.6 g (이론치의 46%)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.71 분
Figure 112007068840388-PCT00017
Figure 112007068840388-PCT00018
실시예 2A
에틸 이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00019
에틸 1-벤질-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 34.7 g (150.9 mmol)을 에탄올 1005 ml 중에 용해시키고, 포름산암모늄 34 g을 가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 환류하에 가열시켰다. 여기에, 10% 탄소상 팔라듐 8 g 및 포름산암모늄 18 g의 총량을 일부분씩 가하였다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 상기 조작중에 결정화된 생성물을 빙수 80 ml로 처리하고, 감압 여과하여 회수하였다.
수율: 15.9 g (이론치의 75%)
Figure 112007068840388-PCT00020
실시예 3A
에틸 4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00021
얼음 상에서 냉각시키면서, 에틸 이미다졸-2-카르복실레이트 16.08 g (114.7 mmol)을 진한 황산 71.7 ml 중에 용해시켰다. 그 다음, 100% 발연 질산 71.7 ml를 적가하였다. 반응 용액을 50 내지 60 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 얼음/물 혼합물 800 ml에 부었다. 침전된 결정을 감압 여과하여 회수하고, 빙수 1500 ml로 세척하였다.
수율: 15 g (이론치의 70%)
Figure 112007068840388-PCT00022
실시예 4A
4-({[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00023
단계 1
에틸 1-(시클로프로필메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00024
아르곤 하에서, 에틸 4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 15 g (81 mmol)을 DMF 165 ml 중 탄산칼륨 22.4 g (162 mmol) 및 브롬화 시클로프로필메틸 13.13 g (97.2 mmol)과 함께 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 1회, 염화나트륨 포화용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 상태에서 농축시켰다. 결정질 잔류물을 추가로 다음 반응을 위해 바로 사용하였다.
수율: 17.59 g (이론치의 70%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.02 분
Figure 112007068840388-PCT00025
단계 2
에틸 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00026
에틸 1-(시클로프로필메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 3.89 g (16.26 mmol)을 THF 50 ml 중에 용해시키고, 약주걱 끝부분 만큼 소량의 라니 니켈을 가하였다. 수소첨가 장치에서, 반응 혼합물을 실온에서 수소로 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 농축된 잔류물을 추가로 다음 반응을 위해 바로 사용하였다.
수율: 3.46 g (이론치의 100%)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21 분
Figure 112007068840388-PCT00027
단계 3
에틸 4-({[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00028
아르곤 하에서, 3-클로로-4-페닐 이소시아네이트 6 g (35.8 mmol)을 THF 18 ml 중 에틸 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 7.49 g (35.8 mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 혼합물롤부터 결정화된 생성물을 에틸 아세테이트 40 ml로 처리하고, 감압 여과하여 회수하였다.
수율: 11.1 g (이론치의 82%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.66 분
Figure 112007068840388-PCT00029
단계 4
4-({[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00030
에틸 4-({[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 10.6 g (28.1 mmol)을 에탄올 158 ml 중에 현탁시켰다. 얼음으로 냉각시키고, 물 16.4 ml 및 50% 수산화나트륨 수용액 6 ml (112 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올 100 ml 중에 취하고, 얼음으로 냉각시키면서 1N 염산 100 ml을 가하였다. 결정을 감압 여과하여 회수하고, 40 ℃, 진공상태에서 건조시켰다.
수율: 9.85 g (이론치의 100%)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.74 분
Figure 112007068840388-PCT00031
실시예 5A
1-(시클로프로필메틸)-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00032
실시예 4A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 10.2 g (이론치의 93%)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.87 분
Figure 112007068840388-PCT00033
실시예 6A
1-부틸-4-({[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00034
실시예 4A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 2.2 g (이론치의 93%)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.83 분
Figure 112007068840388-PCT00035
실시예 7A
1-부틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00036
실시예 4A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 2.05 g (이론치의 96%)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.96 분
Figure 112007068840388-PCT00037
실시예 8A
4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-[4-(트리플루 오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00038
실시예 4A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 15.2 g (이론치의 100%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.46 분
Figure 112007068840388-PCT00039
실시예 9A
4-({[(4-클로로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00040
실시예 4A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 15.6 g (이론치의 100%)
LC-MS (방법 4): Rt = 2.23 분
Figure 112007068840388-PCT00041
실시예 10A
에틸 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00042
에틸 4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 6.80 g (36.7 mmol)을 아세톤 140 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 11.2 g (80.8 mmol) 및 요오드메탄 4.57 ml (73.5 mmol)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 결과에 따르면, 출발 물질은 완전하게 전환되었다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 용매로부터 유리시켰다. 얻어진 고체를 진공 상태에서 건조시켰다.
수율: 7.0 g (이론치의 95%)
LC-MS (방법 5): Rt = 1.40 분
Figure 112007068840388-PCT00043
실시예 11A
에틸 4-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00044
에틸 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 0.50 g (2.5 mmol)을 에탄올 7.5 ml 중에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(10%) 0.13 g (0.13 mmol)을 가하고, 혼합물을 3 bar에서 12시간 동안 수소화하였다. 그 다음, 반응 용액을 규조토을 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 진공 상태에서 건조시키고, 추추가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 0.42 g (이론치의 99%)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.59 분
Figure 112007068840388-PCT00045
실시예 12A
에틸 1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112007068840388-PCT00046
아르곤 하에서, 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 1.46 g (7.21 mmol)을 THF 50 ml 중 에틸 4-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(실시예 4A, 단계 3과 유사한 방법 또는 문헌[Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607] 및 여기에 인용된 문헌에 따라 합성함) 1.22 g (3.61 mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 860 mg (이론치의 62%)
LC-MS (방법 5): Rt = 2.41 분
Figure 112007068840388-PCT00047
실시예 13A
1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00048
에틸 1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 835 mg (2.13 mmol)을 에탄올 5 ml 및 테트라히드로푸란 12 ml에 현탁시켰다. 얼음으로 냉각시키면서, 50% 수산화나트륨 수용액 2 ml (25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음으로 냉각시키면서, 1N 염산으로 산성화하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제시켰다.
수율: 346 mg (이론치의 44%).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.62 분
Figure 112007068840388-PCT00049
실시예 14A
1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00050
단계 1
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00051
아르곤 분위기하에서, 2-메틸-5-클로로피리딘 2.50 g (19.6 mmol) 및 N-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진 4.38 g (23.5 mmol)을 무수 톨루엔 50 ml 중에 용해시켰다. 그 다음, 나트륨 tert-부톡시드 2.26 g (23.5 mmol), BINAP 0.37 g (0.59 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.36 g (0.39 mmol)을 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 염화나트륨 포화용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하였다.
수율: 5.27 g (이론치의 97%).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.26 분
Figure 112007068840388-PCT00052
단계 2
1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00053
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진 3.47 g (12.5 mmol)을 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 디옥산 (4 몰) 중 염화수소 31 ml (125 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 잔류물이 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시키고, 진공상태에서 건조시켰다.
수율: 2.18 g (이론치의 98%).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.38 분
Figure 112007068840388-PCT00054
실시예 15A
1-에틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00055
실시예 13A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 425 mg (이론치의 91%).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.94 분
Figure 112007068840388-PCT00056
실시예 16A
1-부틸-4-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00057
실시예 13A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 1.71 g (이론치의 90%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.13 분
Figure 112007068840388-PCT00058
실시예 17A
1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00059
교반하면서, 2-브로모-5-플루오로피리딘 500 mg (2.84 mmol) 및 피페라진 1.22 g (14.2 mmol)을 150 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 과량의 피페라진을 진공 상태에서 증류(쿠겔로(Kugelrohr), 1.5 mbar, 120 ℃)하여 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올/진한 암모니아 용액, 30:1:0.1)으로 정제하였다.
수율: 267 mg (이론치의 52%).
LC-MS (방법 9): Rt = 8.07 분
Figure 112007068840388-PCT00060
실시예 18A
1-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00061
실시예 17A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 827 mg (이론치의 81%).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.02 분
Figure 112007068840388-PCT00062
실시예 19A
1-(5-메톡시피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00063
실시예 14A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 91 mg (이론치의 90%).
Figure 112007068840388-PCT00064
실시예 20A
4-[({[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00065
실시예 13A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 964 mg (이론치의 81%).
HPLC (방법 10): Rt = 3.57 분
Figure 112007068840388-PCT00066
실시예 21A
1-[(1-에틸-4-니트로-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]-4-(피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00067
에틸 1-에틸-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(실시예 10A와 유사한 방법으로 제조함) 1.23 g (5.06 mmol)과 N-(피리딘-2-일)피페라진 2.48 g (15.2 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 얻어진 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 0.724 g (이론치의 43%)을 수득하였다.
HPLC (방법 10): Rt = 3.19 분
Figure 112007068840388-PCT00068
실시예 22A
4-[({[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-부틸-1H-이미다 졸-2-카르복실산
실시예 13A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 1.06 g (이론치의 71%).
HPLC (방법 10): Rt = 4.046 분
Figure 112007068840388-PCT00070
실시예 23A
1-[(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]-4-(피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007068840388-PCT00071
실시예 21A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 4 g (이론치의 72%)
HPLC (방법 10): Rt = 2.99 분
Figure 112007068840388-PCT00072
실시예 24A
1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112007068840388-PCT00073
실시예 13A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 168 mg (이론치의 99%).
HPLC (방법 4): Rt = 1.57 분
Figure 112007068840388-PCT00074
예시 실시태양
실시예 1
N-{1-메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-4-일}-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure 112007068840388-PCT00075
실시예 13A의 화합물 1.50 g (4.36 mmol)을 DMF 30 ml 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 1.82 g (5.66 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 266 mg (2.18 mmol)을 가하였다. 1-(피리딘-2-일)피페라진 925 mg (5.66 mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 1.79 g (이론치의 83%).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.83 분
Figure 112007068840388-PCT00076
실시예 2
N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure 112007068840388-PCT00077
실시예 13A의 화합물 100 mg (0.29 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 139 mg (0.44 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 53 mg (0.44 mmol)을 가하였다. 실시예 14A의 화합물 103 mg (0.58 mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 103 mg (이론치의 70%).
LC-MS (방법 5): Rt = 2.01 분
Figure 112007068840388-PCT00078
실시예 3
N-(2-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4 (트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure 112007068840388-PCT00079
실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 55 mg (이론치의 68%).
LC-MS (방법 5): Rt = 2.76 분
Figure 112007068840388-PCT00080
실시예 4
N-(2-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure 112007068840388-PCT00081
실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 35 mg (이론치의 58%).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.24 분
Figure 112007068840388-PCT00082
실시예 5
N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-N'-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)우레아
Figure 112007068840388-PCT00083
실시예 20A의 화합물로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율: 17 mg (이론치의 29%).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.70 분
Figure 112007068840388-PCT00084
표 1의 실시예 화합물을 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007068840388-PCT00085
Figure 112007068840388-PCT00086
Figure 112007068840388-PCT00087
Figure 112007068840388-PCT00088
Figure 112007068840388-PCT00089
Figure 112007068840388-PCT00090
실시예 40
N-{1-(시클로프로필메틸)-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-4-일}-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure 112007068840388-PCT00091
실시예 5A의 화합물 57.6 mg (0.15 mmol)을 DMF 0.5 ml 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 59.5 mg (0.15 mmol) 및 트리에틸아민 15 mg (0.15 mmol)을 가하였다. N-(2-피리딜)피페라진 49 mg (0.3 mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 46 mg (이론치의 58%).
LC-MS (방법 5): Rt = 2.08 분
Figure 112007068840388-PCT00092
표 2의 실시예 화합물을 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007068840388-PCT00093
Figure 112007068840388-PCT00094
실시예 52
N-(3,5-디플루오로페닐)-N'-{1-에틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-4-일}우레아
Figure 112007068840388-PCT00095
먼저, 약주걱 끝부분 만큼 소량의 라니 니켈, 그 다음 히드라진 수화물 11 mg (0.23 mmol)을 무수 THF 6 ml 중 1-[(1-에틸-4-니트로-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]-4-(피리딘-2-일)피페라진 50 mg (0.15 mmol) 용액에 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 황산나트륨을 조 용액에 가한 다음, 이를 규조토를 통해 여과하고, 필터케이크를 염화메틸렌으로 세척하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 다시 THF 6 ml 중에 취하고, 디플루오로페닐 이소시아네이트 28 mg (0.18 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 2 mg 을 가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 20 mg (이론치의 29%)를 수득하였다.
HPLC (방법 10): Rt = 3.94 분
Figure 112007068840388-PCT00096
표 3에서 실시예 57(실시예 2와 유사한 방법으로 제조함)을 제외한 실시예의 화합물을 실시예 52와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007068840388-PCT00097
Figure 112007068840388-PCT00098
B. 생리 활성 평가
본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 하기 분석에 의해 나타낼 수 있다:
항- HCMV (항-인간 사이토메갈로 바이러스 ) 세포병변성 시험
시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 50 밀리몰 (mM) 용액으로 사용하였다. 간시클로비어, 포스카르네트 및 시도포비어를 기준 화합물로 사용하였다. 각 경우에 50, 5, 0.5 및 0.05 mM DMSO 스톡 용액 2 ㎕를 이중 측정을 위해 열 2 A 내지 H의 세포배양 배지 98 ㎕씩에 가한 후, 96-웰 플레이트의 열 11까지 배지 50 ㎕ 씩 사용하여 1:2 희석을 수행하였다. 열 1 및 12의 웰은 각각 배지 50 ㎕를 함유하였다. 그 다음, 1 x 104 세포 (인간 포피 섬유모세포 [NHDF])의 현탁액 150 ㎕를 각 웰 (열 1 = 세포 대조군)에 피펫으로 넣었으며, 열 2 내지 12에는 HCMV-감염된 NHDF 세포와 비감염된 NHDF 세포의 혼합물(M.O.I. = 0.001 내지 0.002), 즉, 비감염된 세포 1000개 당 감염된 세포가 1 내지 2개가 있다. 열 12 (표제 물질 없음)를 바이러스 대조군으로 사용하였다. 최종 시험 농도는 250 내지 0.0005 μM이었다. 플레이트를 37 ℃/5% CO2 에서 6시간 동안, 즉, 바이러스 대조군의 모든 세포가 감염될 때까지 (100% 세포병변 효과 [CPE]) 인큐베이션하였다. 그 다음, 포르말린과 김자(Giemsa) 염료의 혼합물을 가하여 웰을 고정하고 염색한 후 (30 분), 이중-증류수로 세척하고, 50 ℃의 건조 오븐에서 건조시켰다. 그 다음, 오버헤드 현미경 (Plaque Multiplier, 제조사: Technomara)을 사용하여 플레이트를 육안으로 평가하였다.
하기 데이터는 시험 플레이트로부터 얻을 수 있었다:
CC50 (NHDF) = 미처치 세포 대조군과 비교하여, 세포에 가시적 세포증식억제 효과가 없는 것이 분명할 때의 최대 물질 농도(μM).
EC50 (HCMV) = 미처치 바이러스 대조군과 비교하여, CPE (세포병변 효과)를 50% 억제하는 물질 농도(μM).
SI (선택성 지수) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
본 발명의 화합물의 대표적인 시험관내 활성 데이터를 표 A에 나타내었다.
Figure 112007068840388-PCT00099
HCMV 감염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 적부는 하기 동물 모델에서 볼 수 있다.
HCMV 제노그래프트 겔폼 ( Xenograft Gelfoam )® 모델
동물:
생후 3 내지 4주인 암컷 면역겹핍 마우스 (16 내지 18 g), 폭스 체이스(Fox Chase) SCID, 또는 폭스 체이스 SCID-NOD 또는 SCID 베이지(beige)를 시판하는 사육자(Bomholtgaard, Jackson)로부터 구입하였다. 구입한 동물을 격리기에서 멸균 조건(깔짚 및 사료를 포함함)하에 두었다.
바이러스 배양:
인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV), 다비스(Davis) 주를 시험관 내에서 인간 배아 포피 섬유모세포 (NHDF 세포)상에 배양시켰다. NHDF 세포를 0.01의 감염다중도(M.O.I.)로 감염시킨 후, 바이러스-감염된 세포를 5 내지 7일 뒤에 회수하고, 최소필수배지(MEM), 10% 우태혈청 (FCS)의 존재하에 10% DMSO와 함께 40 ℃에서 보관하였다. 바이러스-감염된 세포의 10배 계열 희석 후, 뉴트럴 레드(Neutral Red)로 생체염색하거나 포르말린/김자 혼합물로 고정 및 염색(상기한 바와 같음)한 후, 24-웰 플레이트의 융합 NHDF 세포에 대해 역가를 측정하였다.
스폰지(sponge)의 제조, 이식, 치료 및 평가
콜라겐 스폰지 1 x 1 x 1 cm 크기 (겔폼(Gelfoam)®; Peasel & Lorey, 주문번호: 407534)[참조: K.T. Chong et al., Abstracts, 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827]를 먼저, 인산염완충염수 (PBS)로 적시고, 포획된 공기 기포를 탈기하여 제거한 다음, MEM + 10% FCS에 보관하였다. 1 x 106개의 바이러스-감염된 NHDF 세포 (HCMV 다비스로 감염; M.O.I. = 0.01)를 감염 후 3시간에 분리하고, 함수 스폰지상에, MEM 20 ㎕, 10% FCS 중에 적가하였다. 12 내지 13시간 후, PBS /0.1% BSA/1 mM DTT 25 ㎕ 중 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF) 5 ng/㎕를 스폰지에 임의로 가하고, 스폰지를 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이식을 위해, 면역결핍 마우스를 아베르틴(avertin) 또는 아제프로마진-자일라진(azepromazine-xylazine)과 케타민의 혼합물로 마취시키고, 등에 있는 털을 건조 면도기를 사용하여 제거하고, 표피를 압박하지 않으면서, 1 내지 2 cm 개방하고, 함수 스폰지를 등쪽의 피부 아래에 이식하였다. 수술로 인한 상처를 조직접합제로 봉합하였다. 이식 후 24시간에, 마우스에 표제 물질을 8일에 걸쳐, 1일 3회(7.00 시, 14.00 시 및 19.00 시), 1일 2회(8.00 시 및 17.00 시) 또는 1일 1회(14.00 시) 경구투여하여 처치하였다. 투여량은 체중을 기준으로 하여 3, 10, 30 또는 100 mg/kg 이고, 투여 부피는 체중을 기준으로 하여 10 ml/kg이었다. 표제 물질을 임의로 2% DMSO을 함유하는 0.5% 틸로스(Tylose) 현탁액의 형태로 제제화하였다. 이식 후 9일, 표제 물질의 마지막 투여 후 16시간에, 동물을 안락사시키고, 스폰지를 제거하였다. 바이러스 감염된 세포를 콜라게나제(330 U/1.5 ml) 소화 작용에 의해 스폰지로부터 제거하고, MEM, 10% 우태혈청, 10% DMSO 존재하에 140 ℃에서 보관하였다. 바이러스-감염된 세포의 10배 계열 희석 후, 뉴트럴 레드로 생체염색하거나 포르말린/김자 혼합물로 고정 및 염색(상기한 바와 같음)한 후, 24-웰 플레이트의 융합 NHDF 세포에 대해 역가를 측정하여 평가를 수행하였다. 표제 물질 처치 후 감염된 바이러스 입자수를 위약-처치 대조군과 비교하여 측정하였다.
C. 제약 조성물의 예시 실시태양
본 발명의 화합물은 하기의 방법으로 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
실시예 1의 화합물 100 mg, 락토오스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분(천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (제조사: BASF, Ludwigshafen, Germany) 10 mg 및 스테아르산 마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
활성 화합물, 락토오스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP 5% 용액 (m/m)으로 제립하였다. 과립을 건조시킨 후, 스테아르산 마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 혼합물을 통상적인 타정기로 압축하였다(정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압착하기 위해 필요한 압착력에 대한 지침 값은 15 kN이다.
경구 투여 가능한 현탁액:
조성:
실시예 1의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel) (크산탄 검, 제조사: FMC, Pennsylvania, USA) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 해당한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 활성 화합물을 현탁액에 가하였다. 교반하면서 물을 가하였다. 로디겔의 팽창이 완료될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
정맥내 투여 가능한 용액:
조성:
실시예 1의 화합물 1 mg, 폴리에틸렌 글리콜 400 15 g 및 주사용수 250 g.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 함께 교반하면서, 물 중에 용해시켰다. 용액을 여과 (공극 직경 0.22 μm)하여 멸균하고, 무균 조건하에 열로 무균 처리된 주입용 병에 분배하였다. 그 다음, 주입 마개 및 크림프 캡으로 닫았다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007068840388-PCT00100
    상기 식에서,
    R1은 화학식
    Figure 112007068840388-PCT00101
    또는
    Figure 112007068840388-PCT00102
    를 나타내고,
    (여기서, * 는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
    R4는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타냄)
    R2는 C1-C6-알킬을 나타내고, 이때 알킬은 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 C3-C6-시클로알킬, C6-C10-아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 화학식
    Figure 112007068840388-PCT00103
    의 기를 나타내고,
    (상기 식에서, *는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
    R4는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    R2는 C1-C6-알킬을 나타내고, 이때 알킬은 치환체로 치환될 수 있으며, 치환 체는 C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플로오로메틸티오, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 화학식
    Figure 112007068840388-PCT00104
    의 기를 나타내고,
    (상기 식에서, *는 카르보닐기에 결합하는 부위를 나타내고,
    R4는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이때 페닐 및 피리딜은 1 내지 3개의 치 환체로 치환될 수 있고, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모노플루오로메톡시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    R2는 메틸, 에틸 또는 n-부틸을 나타내고, 이때 메틸, 에틸 및 n-부틸은 치환체로 치환될 수 있고, 치환체는 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐은 트리플루오로메틸 치환체로 치환될 수 있고,
    R3는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 서로 독립적으로 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  4. 탈수제 존재하에,
    방법 [A]에 따라, 화학식 II의 화합물을 제1 단계에서 환원제와 반응시키고, 제2 단계에서 탄산 유도체의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    <화학식 II>
    Figure 112007068840388-PCT00105
    <화학식 III>
    Figure 112007068840388-PCT00106
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기한 의미를 가짐)
    방법 [B]에 따라, 화학식 II의 화합물을 제1 단계에서 환원제와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
    <화학식 IV>
    Figure 112007068840388-PCT00107
    (상기 식에서, R3는 상기한 의미를 가짐)
    방법 [C]에 따라, 화학식 V의 화합물을 제1 단계에서 염기와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것
    <화학식 V>
    Figure 112007068840388-PCT00108
    <화학식 VI>
    Figure 112007068840388-PCT00109
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기한 의미를 갖고, R8은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
    을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 치료 및/또는 예방용 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 불활성, 무독성인 제약상 허용가능한 부형제와 함께 조합하여 포함하는 약제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  8. 제7항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 또는 기타 헤르페스 바이러스과의 대표적 바이러스의 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제6항에 있어서, 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 약제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물, 제6항에 따른 약제, 또는 제7항 또는 제8항에 따라 제조한 약제의 항바이러스 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 인간 및 동물의 바이러스 감염을 억제하는 방법.
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