JP4772034B2 - 抗ウイルス性4−アミノカルボニルアミノ−置換イミダゾール化合物 - Google Patents
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Description
R1は、−OR6または−NR7R8であり、
R2は、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルケニルであり
{ここで、アルキルおよびアルケニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−シクロアルキル、5員ないし10員の複素環、C6−C10−アリール、フェノキシおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、複素環、アリール、フェノキシおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される)}
R3およびR4は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R5は、フェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルアミノ、5員ないし10員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R8は、C1−C6−アルキルである
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルアミノ、5員ないし10員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールアミノ、5員ないし10員のヘテロアリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールアミノからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、アルコキシおよびアルキルアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C6−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物が互変異性体として存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノ中の「アルコ」および「アルキル」は、通常1個ないし6個(「C1−C6−アルキル」)、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
アルキルカルボニルオキシは、例えば、そして好ましくはメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、n−ペンチルカルボニルオキシおよびn−ヘキシルカルボニルオキシである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
R1が、−OR6または−NR7R8であり、
R2が、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルケニルであり
{ここで、アルキルおよびアルケニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−シクロアルキル、5員ないし10員の複素環、C6−C10−アリール、フェノキシおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、複素環、アリール、フェノキシおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される)}
R3およびR4が、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R5がフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルアミノ、5員ないし10員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R8は、C1−C6−アルキルである
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルアミノ、5員ないし10員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、アルコキシおよびアルキルアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C6−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物、およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、−OR6または−NR7R8であり、
R2が、C1−C4−アルキルまたはC1−C5−アルケニルであり
{ここで、アルキルおよびアルケニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニルおよびフェノキシからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、フェニルおよびフェノキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される)}
R3およびR4が水素であり、
R5がフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
{ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルアミノ、5員ないし7員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C7−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される)}、
R7が水素であり、
R8が、C1−C5−アルキルである
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルアミノ、5員ないし7員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、アルコキシおよびアルキルアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C7−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物、およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、−OR6または−NR7R8であり、
R2が、メチル、エチル、n−ブチル、プロプ−2−エン−1−イルまたは3−メチルブト−2−エン−1−イルであり
{ここで、メチル、エチル、n−ブチルおよびプロプ−2−エン−1−イルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、メトキシ、シクロプロピル、フェニルおよびフェノキシからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、フェニルは、置換基トリフルオロメチルにより置換されていてもよい)}
R3およびR4が水素であり、
R5がフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される)、
R6がC1−C3−アルキルであり
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される
(ここで、メチルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される)}、
R7が水素であり、
R8が、C1−C3−アルキルである
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エトキシ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、アミノカルボニル、メチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から相互に独立して選択される
(ここで、エトキシおよびメチルエチルアミノは、1個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され、
そして、ここで、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジルおよびベンゾイミダゾリルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、メチルカルボニルオキシおよびプロピルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される)}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物、およびそれらの塩の溶媒和物である。
本発明のために好ましいのは、また、R1が−OR6である式(I)の化合物である。
本発明のために好ましいのは、また、R3およびR4が水素である式(I)の化合物である。
本発明のために好ましいのは、また、R5がフェニルであり、ここで、フェニルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される、式(I)の化合物である。
本発明のために好ましいのは、また、R7が水素である式(I)の化合物である。
方法[A]において、
式
の化合物を、第1段階で、還元剤と、
第2段階で、必要に応じて、式
X1−R3 (III)
(式中、R3は上述の意味を有し、そして、X1は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素である)
の化合物と、
そして、第3段階で、炭酸誘導体の存在下、式
の化合物と、反応させ、式
の化合物を得るか、
または、
式(Ia)
(式中、R8はメチルまたはエチルである)
の化合物を、塩基の存在下で反応させ、式
の化合物を得るか、
または、
式(Ib)の化合物を、式
R1−H (V)
(式中、R1は上述の意味を有する)
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させ、式(I)の化合物を得るか、
または、
式
の化合物を、第1段階で還元剤と、
第2段階で、必要に応じて、式(III)の化合物と、
そして、第3段階で、炭酸誘導体の存在下、式(IV)の化合物と反応させ、
式
の化合物を得るか、
または、
式(IIa)または(IIb)の化合物を、
第1段階で還元剤と、
第2段階で、必要に応じて式(III)の化合物と、
そして、第3段階で、式
OCN−R5 (VI)
(式中、R5は上述の意味を有する)
の化合物と反応させ、
式
の化合物を得る。
式(II)は、式(IIa)および(IIb)の化合物を包含する。
式(III)、(IV)、(V)および(VIII)の化合物は、知られているか、それらの適切な前駆物質から既知方法により合成できる。
第1段階:
反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは0℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし3barで行う。
還元剤の例は、活性炭上のパラジウムおよび水素、蟻酸/トリエチルアミン/活性炭上のパラジウム、亜鉛、亜鉛/塩酸、鉄、鉄/塩酸、硫酸鉄(II)/塩酸、硫化ナトリウム、二硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ポリ硫化アンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム/塩化ニッケル、二塩化スズ、三塩化チタンまたはラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液であり、ラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液が好ましい。
第2段階は、R3がC1−C6−アルキルである本発明の化合物を製造するために実施し、R3が水素である本発明の化合物の製造には適用できない。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−20℃ないし40℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし40℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
炭酸誘導体の例は、N,N−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、フェニルクロロホルメートまたは4−ニトロフェニルクロロホルメートであり、N,N−カルボニルジイミダゾールが好ましい。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、2−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒であり、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが好ましい。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは0℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムもしくはカリウム、または、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、ナトリウムもしくは炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−70℃ないし40℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
縮合は、好ましくは、カルボニルジイミダゾールを用いて実施する。
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または、カリウムtert−ブトキシド、または、他の塩基、例えば水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンである。
の化合物を、発煙硝酸、濃硝酸、ニトロ化酸(nitration acid)または他の混合比の硫酸および硝酸と、必要に応じて溶媒としての無水酢酸中、好ましくは−60℃ないし0℃の温度範囲で、大気圧下で反応させることにより製造できる。
式(VIII)の化合物は、知られているか、または、既知方法により適切な前駆物質から合成できる。
の化合物を、発煙硝酸、濃硝酸、ニトロ化酸または他の混合比の硫酸および硝酸と、必要に応じて溶媒としての無水酢酸中、好ましくは室温ないし60℃の温度範囲で、大気圧下で反応させることにより製造できる。
当業者に知られているアルキル化法による置換基R2の導入は、イミダゾールの置換パターンに応じて、合成経路の様々な場所で可能である。
1)AIDS患者におけるHCMV感染の処置および予防(網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染)。
2)生命を脅かすHCMV肺臓炎または脳炎、並びに胃腸および全身のHCMV感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
3)新生児および幼児におけるHCMV感染の処置および予防。
4)妊婦における急性HCMV感染の処置。
5)癌および癌治療に関連する免疫抑制患者におけるHCMV感染の処置。
6)HCMVに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、HCMV陽性癌患者の処置(J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照)。
本発明はさらに、障害の、特に上述の障害の処置および/または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用することによる、障害の、特に上述の障害の処置および/または予防方法に関する。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ/または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム(films)/ウエハー(wafers)、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
方法1(LC−MS):装置: HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ; カラム: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸1ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸1ml;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
実施例1A
エチル1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:122.6g(理論値の46%)
LC−MS(方法4):Rt=1.71分
MS(ESI+):m/z=231[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 6H), 5.2 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.25 (tr, 3H) ppm.
エチルイミダゾール−2−カルボキシレート
収量:15.9g(理論値の75%)
MS(ESI+):m/z=141[M+H]+
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 13.3 (s 幅広い, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (tr, 3H) ppm.
エチル4−ニトロ−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:15g(理論値の70%)
MS(ESI+):m/z=186[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 14.5 (s 幅広い, 1H), 8.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H) ppm.
エチル1−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロ−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:17.59g(理論値の70%)
LC−MS(方法2):Rt=2.02分
MS(ESI+):m/z=240[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.2 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H), 0.55 (q, 2H), 0.45 (q, 2H) ppm.
エチル4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:3.46g(理論値の100%)
LC−MS(方法3):Rt=1.21分
MS(ESI+):m/z=210[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 6.55 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (d, 2H), 1.25 (tr, 3H), 1.2 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.
エチル4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:11.1g(理論値の82%)
LC−MS(方法2):Rt=2.66分
MS(ESI+):m/z=376[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (tr, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:9.85g(理論値の100%)
LC−MS(方法4):Rt=1.74分
MS(ESI+):m/z=349[M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
1−(シクロプロピルメチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:10.2g(理論値の93%)
LC−MS(方法4):Rt=1.87分
MS(ESI+):m/z=385[M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
1−ブチル−4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.2g(理論値の93%)
LC−MS(方法4):Rt=1.83分
MS(ESI+):m/z=351[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.35 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.7 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.
1−ブチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.05g(理論値の96%)
LC−MS(方法4):Rt=1.96分
MS(ESI+):m/z=387[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.35 (tr, 2H), 1.7 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:1.36g(理論値の91%)
LC−MS(方法4):Rt=1.56分
MS(ESI+):m/z=353[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.55 (tr, 2H), 3.65 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
1−(2−メトキシエチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:1g(理論値の49%)
LC−MS(方法4):Rt=1.70分
MS(ESI+):m/z=389[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.55 (tr, 2H), 3.65 (tr, 2H) ppm.
1−ベンジル−4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.34g(理論値の93%)
LC−MS(方法2):Rt=2.12分
MS(ESI+):m/z=385[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 8H), 5.65 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
1−ベンジル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.37g(理論値の96%)
LC−MS(方法5):Rt=2.29分
MS(ESI+):m/z=421[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 8H), 5.6 (s, 2H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(3−メチルブト−2−エン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.53g(理論値の95%)
LC−MS(方法4):Rt=1.91分
MS(ESI+):m/z=363[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 5.35 (tr, 1H), 5.0 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.75 (s, 3H) ppm.
1−(3−メチルブト−2−エン−1−イル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.67g(理論値の91%)
LC−MS(方法4):Rt=2.03分
MS(ESI+):m/z=399[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 5.35 (tr, 1H), 5.0 (d, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.7 (s, 3H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.97g(理論値の99%)
LC−MS(方法3):Rt=2.21分
MS(ESI+):m/z=415[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 5H), 6.9 (m, 3H), 4.8 (tr, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
1−(2−フェノキシエチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2.9g(理論値の98%)
LC−MS(方法3):Rt=2.31分
MS(ESI+):m/z=451[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 4.8 (tr, 2H), 4.35 (d, 2H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(3,3−ジクロロプロプ−2−エン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:1.46g(理論値の94%)
LC−MS(方法3):Rt=2.21分
MS(ESI+):m/z=403[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (dd, 2H), 6.4 (tr, 1H), 5.1 (d, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
1−(3,3−ジクロロプロプ−2−エン−1−イル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:1.93g(理論値の82%)
LC−MS(方法5):Rt=2.35分
MS(ESI+):m/z=439[M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.4 (tr, 1H), 5.15 (d, 2H) ppm.
エチル4−({[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:715mg(理論値の58%)
LC−MS(方法6):Rt=2.9分
MS(ESI+):m/z=321[M+H]+
4−({[(4−メチル−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:定量的
LC−MS(方法7):Rt=1.65分
MS(ESI+):m/z=293[M+H]+
4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:15.2g(理論値の100%)
LC−MS(方法2):Rt=2.46分
MS(ESI+):m/z=489[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:15.6g(理論値の100%)
LC−MS(方法4):Rt=2.23分
MS(ESI+):m/z=453[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.5 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
N−(2−クロロエチル)−4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:61.1mg(理論値の59%)
LC−MS(方法4):Rt=2.67分
MS(ESI+):m/z=514[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.35 (s 幅広い, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.7 (tr, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
N−(2−クロロエチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:635mg(理論値の58%)
LC−MS(方法4):Rt=2.73分
MS(ESI+):m/z=550[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (tr, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.7 (tr, 2H), 3.55 (q, 2H) ppm.
N−(2−クロロエチル)−1−(シクロプロピルメチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:668mg(理論値の75%)
LC−MS(方法4):Rt=2.45分
MS(ESI+):m/z=446[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (tr, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.7 (tr, 2H), 3.55 (q, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.35 (m, 2H) ppm.
2−[(2−ブロモアセチル)オキシ]エチル−4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:733mg(理論値の59%)
LC−MS(方法4):Rt=2.69分
MS(ESI+):m/z=617[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (s, 1H), 8.5 (s 幅広い, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
2−[({4−[({[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エチルクロロアセテート
収量:1g(理論値の100%)
LC−MS(方法5):Rt=2.86分
MS(ESI+):m/z=608[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (tr, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 4.35 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H) ppm.
2−[({4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エチルクロロアセテート
LC−MS(方法4):Rt=2.80分
MS(ESI+):m/z=572[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.35 (s 幅広い, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 4.25 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
2−[(2−ブロモアセチル)オキシ]エチル4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
LC−MS(方法4):Rt=2.69分
MS(ESI+):m/z=653[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.35 (s, 2H) ppm.
エチル1−メチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:860mg(理論値の62%)
LC−MS(方法5):Rt=2.41分
MS(ESI+):m/z=373[M+H]+
1−メチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:346mg(理論値の44%)
LC−MS(方法4):Rt=1.62分
MS(ESI+):m/z=345[M+H]+
1−ブチル−4−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:1.71g(理論値の98%)
LC−MS(方法2):Rt=2.13分
MS(ESI+):m/z=371[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.30 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 1.68 (五重線, 2H), 1.26 (六重線, 2H), 0.89 (t, 3H).
1−エチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.94分
MS(ESI+):m/z=359[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
1−(エチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:2g(理論値の91%)
LC−MS(方法11):Rt=4.00分
MS(ESI+):m/z=359[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 幅広い, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) ppm.
1−(ブチル)−4−[({[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸
収量:1.06g(理論値の71%)
LC−MS(方法11):Rt=4.05分
MS(ESI+):m/z=369[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s 幅広い, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (t, 1H JHF = 75 Hz), 7.05 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H) ppm.
実施例1
4−({[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:61mg(理論値の81%)
LC−MS(方法8):Rt=2.04分
MS(ESI+):m/z=383[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.82 (s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
4−({[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:71mg(理論値の85%)
LC−MS(方法8):Rt=2.88分
MS(ESI+):m/z=427[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.49 (d, 3H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−(シクロプロピルメチル)−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:32mg(理論値の67%)
LC−MS(方法2):Rt=1.66分
MS(ESI+):m/z=475[M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, 1H), 8.7 - 8.0 (s 非常に幅広い, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.6 (tr, 4H), 3.25 (q, 2H), 2.3 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.65 (五重線, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
1−(2−メトキシエチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−[({[4(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:15.8mg(理論値の33%)
LC−MS(方法5):Rt=1.87分
MS(ESI+):m/z=479[M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, 1H), 8.8 (tr, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (m, 3H), 4.55 (tr, 2H), 4.4 (d, 2H), 3.6 (tr, 2H), 3.25 (s, 3H) ppm.
エチル4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:19.8mg(理論値の38%)
LC−MS(方法2):Rt=2.89分
MS(ESI+):m/z=517[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:0.9g(理論値の45.8%)
LC−MS(方法2):Rt=2.48分
MS(ESI+):m/z=496[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.3 (s 幅広い, 1H), 8.0 (tr, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 (tr, 1H), 3.5 (q, 2H), 3.3 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:1.66g(理論値の78%)
LC−MS(方法2):Rt=2.57分
MS(ESI+):m/z=532[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.05 (tr, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.75 (tr, 1H), 3.5 (q, 2H), 3.3 (q, 2H) ppm.
2−ヒドロキシエチル4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:0.95g(理論値の64%)
LC−MS(方法2):Rt=2.60分
MS(ESI+):m/z=497[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.5 (s, 1H), 8.6 (s 幅広い, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.85 (tr, 1H), 4.25 (tr, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm.
2−ヒドロキシエチル4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
LC−MS(方法4):Rt=2.64分
MS(ESI+):m/z=533[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.85 (tr, 1H), 4.2 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:10.4mg(理論値の40%)
LC−MS(方法4):Rt=1.90分
MS(ESI+):m/z=523[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, 1H), 8.2 (s 幅広い, 1H), 7.9 (s 幅広い, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.4 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.2 (s, 6H) ppm.
4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:8.5mg(理論値の16%)
LC−MS(方法4):Rt=1.92分
MS(ESI+):m/z=535[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (s, 1H), 8.35 (s 幅広い, 1H), 8.05 (tr, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.7 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.2 (m, 2H) ppm.
2−[({4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エチルN,N−ジメチルグリシネート
収量:16mg(理論値の14%)
LC−MS(方法2):Rt=2.18分
MS(ESI+):m/z=581[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.2 (s, 1H), 8.4 (s 幅広い, 1H), 8.25 (tr, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.15 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.25 (s, 9H) ppm.
2−[({4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エチルN,N−ジメチルグリシネート
LC−MS(方法2):Rt=2.27分
MS(ESI+):m/z=617[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (tr, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.15 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.25 (s, 9H) ppm.
2−[({4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エチルN,N−ジエチルグリシネート
収量:34.1mg(理論値の28%)
LC−MS(方法4):Rt=2.29分
MS(ESI+):m/z=496[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.3 (s 幅広い, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.15 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 2.5 (q, 4H), 2.25 (s, 3H), 0.9 (tr, 6H) ppm.
2−[(2−モルホリン−4−イルアセチル)オキシ]エチル4−({[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
収量:14.5mg(理論値の23%)
LC−MS(方法2):Rt=2.38分
MS(ESI+):m/z=624[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (s, 1H), 8.6 (s 幅広い, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.5 (tr, 4H), 3.2 (s, 2H), 2.45 (tr, 4H), 2.25 (s, 3H) ppm.
(4R)−4−アミノ−5−{2−[({1−ブチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エトキシ}−5−オキソペンタン酸塩酸塩
収量:41mg(理論値の46%)
LC−MS(方法4):Rt=1.70分
MS(ESI+):m/z=559[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.86 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.35 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 4.20-4.45 (m, 4H), 3.90-4.11 (m, 1H), 3.53 (q, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 2H), 1.61-1.76 (五重線, 2H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) ppm.
(4S)−4−アミノ−5−{2−[({1−ブチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]エトキシ}−5−オキソペンタン酸塩酸塩
収量:35mg(理論値の39%)
LC−MS(方法5):Rt=1.97分
MS(ESI+):m/z=559[M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.35 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 4.21-4.44 (m, 4H), 3.99-4.11 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 2H), 1.61- 1.76 (五重線, 2H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) ppm.
N−(3−クロロプロピル)−1−メチル−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:144mg(理論値の96%)
LC−MS(方法2):Rt=2.43分
MS(ESI+):m/z=420[M+H]+
1−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:80mg(理論値の99%)
LC−MS(方法2):Rt=2.54分
MS(ESI+):m/z=454[M+H]+
1−ブチル−N−(3−クロロプロピル)−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:115mg(理論値の83%)
LC−MS(方法5):Rt=2.78分
MS(ESI+):m/z=462[M+H]+
1−ブチル−N−{3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]プロピル}−4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩
収量:48mg(理論値の40%)
LC−MS(方法2):Rt=2.15分
MS(ESI+):m/z=525[M+H]+
1−ブチル−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−4−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
収量:38mg(理論値の59%)
LC−MS(方法4):Rt=2.38分
MS(ESI+):m/z=478[M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.99 (五重線, 2H), 1.68 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.88 (t, 3H).
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる:
抗−HCMV(抗−ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル濃度(mM)溶液として用いる。ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを参照化合物として使用する。各場合で2μlの50、5、0.5および0.05mMのDMSO原液を、列2A−H中の98μl分の細胞培養培地にデュプリケート測定で添加した後、培地50μl分で96ウェルプレートの列11まで1:2希釈を実行する。列1および12のウェルは、各々50μlの培地を含む。1x104細胞(ヒト***線維芽細胞[NHDF])の懸濁液150μlを各ウェルにピペットで加え(列1=細胞対照)、列2−12には、HCMV感染および非感染NHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001−0.002)、即ち、1000個の非感染細胞につき1−2個の感染細胞を加える。列12(物質なし)は、ウイルス対照に供する。最終試験濃度は、250−0.0005μMである。プレートを37℃/5%CO2で6日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する(100%細胞変性効果[CPE])までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することにより染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中50℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する(Technomara のプラーク増幅装置(plaque multiplier))。
CC50(NHDF)=非処置細胞対照との比較により、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μM表記の物質濃度;
EC50(HCMV)=非処置ウイルス対照と比較して、CPE(細胞変性効果)を50%まで阻害する、μM表記の物質濃度;
SI(選択性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
HCMV異種移植 Gelfoam (登録商標) モデル
動物:
3−4週齢の雌免疫不全マウス(16−18g)の、Fox Chase SCID または Fox Chase SCID-NOD または SCID ベージュを、育種業者(Bomholtgaard, Jackson)から購入する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件(寝床および飼料を含む)下で飼う。
Davis 系統のヒトサイトメガロウイルス(HCMV)を、ヒト胚性***線維芽細胞(NHDF細胞)において、インビトロで増殖させる。NHDF細胞を感染効率(M.O.I.)0.01で感染させた後、ウイルス感染細胞を5−7日後に回収し、最小必須培地(MEM)、10%ウシ胎児血清(FCS)(10%DMSOを含む)の存在下、−40℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートで、ニュートラルレッドによる生体染色またはホルマリン−ギムザ混合物による固定および染色(上記の通り)の後、力価を決定する。
サイズ1x1x1cmのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標); Peasel & Lorey より、発注番号407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439, P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827)を、最初にリン酸緩衝塩水(PBS)で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、MEM+10%FCS中で保存する。1x106個のウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis に感染、M.O.I.=0.01)を、感染の3時間後に剥がし、MEM20μl、FCS10%の一滴で、湿ったスポンジに添加する。場合により、12−13時間後、感染スポンジを、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)5ng/μlを含むPBS/0.1%BSA/1mM DTT25μlとインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン(Avertin)またはアゼプロマジン(azepromazine)−キシラジンとケタミンの混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を1−2cm切開し、緊張を解き(unstressed)、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤(tissue glue)で閉じる。移植の24時間後、マウスを、1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8.00時および17.00時)または1日1回(14.00h)、8日間、経口で物質により処置する。用量は、3または10または30または100mg/体重kgであり、投与体積は、10ml/体重kgである。各物質は、2%DMSOを含む0.5%強度タイローズ(Tylose)懸濁剤の形態で製剤化する。移植の9日後および最後の物質投与の16時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ切断(330U/1.5ml)によりスポンジから解放し、MEM、10%ウシ胎児血清、10%DMSOの存在下、−140℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートで、ニュートラルレッドによる生体染色またはホルマリン−ギムザ混合物による固定および染色(上記の通り)の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を決定する。
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASFより、Ludwigshafen, Germany) 10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、PVPの5%強度水溶液(m/m)で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
注射用に、実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15g、および水250g。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコール400と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過(孔直径0.22μm)により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
Claims (10)
- 式
R1は、−OR6または−NR7R8であり、
R2は、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルケニルであり
{ここで、アルキルおよびアルケニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−シクロアルキル、5員ないし10員の複素環、C6−C10−アリール、フェノキシおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、複素環、アリール、フェノキシおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される)}
R3およびR4は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R5は、フェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
R6は、C1−C6−アルキルであり
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルアミノ、5員ないし10員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
そして、
R8は、C1−C6−アルキルである
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキルアミノ、5員ないし10員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールアミノ、5員ないし10員のヘテロアリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールアミノからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、アルコキシおよびアルキルアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C6−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]、
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、−OR6または−NR7R8であり、
R2が、C1−C4−アルキルまたはC1−C5−アルケニルであり
{ここで、アルキルおよびアルケニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C4−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニルおよびフェノキシからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、フェニルおよびフェノキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される)}
R3およびR4が水素であり、
R5がフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
R6がC1−C5−アルキルであり
{ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルアミノ、5員ないし7員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C7−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される)}、
R7が水素であり、
そして、
R8が、C1−C5−アルキルである
[ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルアミノ、5員ないし7員の複素環、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される
{この中で、アルコキシおよびアルキルアミノは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、アリールおよびヘテロアリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、この中で、アルキルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C7−シクロアルキルアミノおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される(この中で、複素環は、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルおよびオキソからなる群から相互に独立して選択される)}]
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 式中、
R1が、−OR6または−NR7R8であり、
R2が、メチル、エチル、n−ブチル、プロプ−2−エン−1−イルまたは3−メチルブト−2−エン−1−イルであり
{ここで、メチル、エチル、n−ブチルおよびプロプ−2−エン−1−イルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、メトキシ、シクロプロピル、フェニルおよびフェノキシからなる群から相互に独立して選択される
(この中で、フェニルは、置換基トリフルオロメチルにより置換されていてもよい)}
R3およびR4が水素であり、
R5がフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される)、
R6がC1−C3−アルキルであり
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメチルカルボニルオキシからなる群から相互に独立して選択される
(ここで、メチルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される)}、
R7が水素であり、
そして、
R8が、C1−C3−アルキルである
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エトキシ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、アミノカルボニル、メチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から相互に独立して選択される
(ここで、エトキシおよびメチルエチルアミノは、1個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され、
そして、ここで、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジルおよびベンゾイミダゾリルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、メチルカルボニルオキシおよびプロピルカルボニルオキシは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニル、アミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される)}
ことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
方法[A]において、
式
の化合物を、第1段階で、還元剤と、
第2段階で、必要に応じて、式
X1−R3 (III)
(式中、R3は請求項1に示す意味を有し、そして、X1は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素である)
の化合物と、
そして、第3段階で、炭酸誘導体の存在下、式
の化合物と、反応させ、式
の化合物を得るか、
または、
方法[B]において、
式(Ia)
(式中、R8はメチルまたはエチルである)
の化合物を、塩基の存在下で反応させ、式
の化合物を得るか、
または、
方法[C]において、
式(Ib)の化合物を、式
R1−H (V)
(式中、R1は請求項1に示す意味を有する)
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させ、式(I)の化合物を得るか、
または、
方法[D]において、
式
の化合物を、第1段階で還元剤と、
第2段階で、必要に応じて、式(III)の化合物と、
そして、第3段階で、炭酸誘導体の存在下、式(IV)の化合物と反応させ、
式
の化合物を得るか、
または、
方法[E]において、
式(IIa)または(IIb)の化合物を、
第1段階で還元剤と、
第2段階で、必要に応じて式(III)の化合物と、
そして、第3段階で、式
OCN−R5 (VI)
(式中、R5は請求項1に示す意味を有する)
の化合物と反応させ、
式
の化合物を得る、
を特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群の他のウイルスによるものである、請求項7に記載の使用。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための、請求項6に記載の医薬。
- 抗ウイルス的に有効な量の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、請求項6に記載の医薬および/または請求項7または請求項8に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトを除く動物におけるウイルス感染の制御方法。
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