KR20070118101A

KR20070118101A - 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20070118101A
Application number: KR1020077022552A
Authority: KR
Inventors: 게이스케 히라이; 마사오미 미야모토
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-04
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2007-12-13
Also published as: AU2006231759A1; CL2009001914A1; TW200637541A; IL185936A0; WO2006107027A1; CN101146787A; RU2007140876A; EP1867642A1; ZA200708444B; NO20075600L; JP5244384B2; EP1867642A4; MA29400B1; CA2601988A1; MY148806A; BRPI0609964A2; CR9376A; US20090306200A1; AR054246A1; JPWO2006107027A1

Abstract

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료용 제제.

Description

치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료제 {AGENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF NOCTURNAL BEHAVIORAL DISORDER ASSOCIATED WITH DEMENTIA}

본 발명은 치매와 관련된 야간 행동 장애의 억제제에 관한 것이다.

치매는 소위 정신 황폐 (mental deterioration) 이며, 인지 장애에 의해 사회 생활 및 직업상의 기능에 지장을 초래하는 상태 또는 증상이다. 여기서, '인지' 는 학습, 보기, 듣기, 말하기, 생각하기 등과 같은 지적 기능을 총괄하는 개념이다. 치매 환자는 기억 기능저하 (memory hypofunction) 외에도, 실어증 (언어 장애), 행위상실증 (운동 기능이 정상임에도 불구하고 운동 수행이 불가능함), 인식불능증 (감각 기능이 정상임에도 불구하고 물체의 인지 및 식별이 불가능함), 실행기능이상 (executive dysfunction) (계획 및 실행이 불가능함) 등과 같은 핵심 증상을 가진다. 또한, 기억장애와 같은 핵심 증상은 정신신경증, 예컨대 감정 및 의욕의 장애, 및 행동 장애, 예컨대 환각, 망상, 배회, 및 보호에 대한 저항을 야기한다. 게다가, 치매 환자에서는 수면 장애가 종종 발생하는 것으로 보고되고 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 등 참조). 보호를 맡고 있는 가족 구성원들은 종종 핵심 증상보다는 오히려 심야 배회와 같은 주변 증상으로 골치를 앓기 때문에, 행동 장애의 예방 및 치료용 의약의 개발이 요망된 다.

[특허 문헌 1] 미국 특허 제 6,034,239 호

[비특허 문헌 1] Vitiello MV, Borson S. CNS Drugs. 2001; 15: 777-96, Sleep disturbances in patients with Alzheimer's disease: epidemiology, pathophysiology and treatment

[비특허 문헌 2] Bliwise DL Clin Cornerstone. 2004; 6: S16-28, Sleep disorders in Alzheimer's disease and other dementias

발명의 개요

발명이 해결해야 할 과제

본 발명의 목적은 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.

과제의 해결 수단

치매 환자에서는, 멜라토닌 수준이 감소된다 (예를 들어, Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Tzischichinsky O, Maldonado M, Herer P, Lavie P. Chronobiol Int. 2001; 18: 513-24, Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer's disease, Mishima K, Tozawa T, Satoh K, Matsumoto Y, Hishikawa Y, Okawa M, Biol Psychiatry. 1999; 45: 417-21, Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer's type with disturbed sleep-waking 등 참조). 본 발명자들은, 이것이 행동 장애 (특히, 야간의) 의 원인인 것으로 생각해 왔으며, 멜라토닌 아고니스트인 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 (이하, 종종 화합물 A 라 칭함) 를 투여함으로써 야간 행동 장애가 억제될 수 있다는 것을 발견하여, 결국 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다:

[1] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물;

[2] 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물;

[3] 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 및 메만틴으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물;

[4] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료 방법;

[5] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합 투여하는 것을 포함하는, 치매의 예방 또는 치료 방법;

[6] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 및 메만틴으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합 투여하는 것을 포함하는, 치매의 예방 또는 치료 방법;

[7] 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도;

[8] 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도; 및

[9] 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 및 메만틴으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도; 등.

본 발명 수행을 위한 최선의 형태

일반명이 라멜테온 (Ramelteon) 이며 이하 화합물 A 라 칭할 수 있는, 본 발명에 사용되는 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드는 US 6,034,239 등에 개시된 공지의 수면 장애 치료제이며, 당해 참조문헌에 개시된 바와 같은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물 A 는 멜라토닌 아고니스트 작용을 지닌다. 그러므로, 화합물 A 는 치매와 관련된 행동 장애의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 특히, 화합물 A 는 수면 장애에 대한 치료 효과를 가지므로, 심야 배회 등과 같은 야간 행동 장애의 억제에 효과적이다.

또한, 화합물 A 는 독성이 극히 낮으며 학습 활동에 영향을 미치지 않아, 항치매 (antidimentia) 약물과 조합하여 치매의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 치매의 예방 또는 치료에는 야간 행동 장애의 예방 또는 치료가 포함된다. 나아가, 본원에서 사용될 경우, 치매는 알츠하이머병, 경도 인지 장애 (mild cognitive impairment), 및 노인성 치매를 포함한다.

이러한 항치매 약물의 예에는, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 및 타크린, N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴, PPARγ 아고니스트, 예컨대 로시글리타존, γ -세크레타제 억제제, 예컨대 LY-450139, 잘리프로덴과 같은 신경영양 (neurotrophic) 인자 활성을 갖는 5HT1A 수용체 아고니스트, 5HT4 부분적 아고니스트, 예컨대 SL-650155, MAO-B 억제제, 예컨대 SR-57667, Ab 응집 억제제, 예컨대 알제메드, β-세크레타제 억제제, 예컨대 (R)-(+)-6-(4-바이페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린 히드로클로라이드·1H₂O 등이 포함된다.

이러한 항치매 약물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 염의 예에는, 항치매 약물이 산성 관능기를 가질 경우에는, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등), 암모늄 염 등이 포함된다. 또한, 항치매 약물이 염기성 관능기를 가질 경우, 상기 염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 본원에 예시된 공지의 항치매 약물은 상업적으로 용이하게 입수가능하거나, 또는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

항치매 약물 가운데, 일부는 수면 장애의 부작용이 있다 (예, 도네페질). 화합물 A 는 수면 장애에 대해 치료 효과를 가지므로, 이는 바람직하게는 이러한 항치매 약물과 조합 사용될 수 있다. 항치매 약물에는, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 수용체 길항제가 포함된다.

더욱이, 화합물 A 는 또한 수면 장애와 관련된 질환의 치료제와 조합 사용할 수도 있다.

화합물 A 를 항치매 약물과 조합 사용할 경우, 투여 형태의 예에는 (1) 화합물 A 와 항치매 약물을 동시에 제형화하여 수득한 단일 제제의 투여, (2) 화합물 A 및 항치매 약물을 개별적으로 제형화하여 수득한 두 가지 제제의, 동일한 경로를 통한 동시 투여, (3) 화합물 A 및 항치매 약물을 개별적으로 제형화하여 수득한 두 가지 제제의, 동일한 경로를 통한 순차적이고 간헐적인 투여, (4) 화합물 A 및 항치매 약물을 개별적으로 제형화하여 수득한 두 가지 제제의, 상이한 경로를 통한 동시 투여, (5) 화합물 A 및 항치매 약물을 개별적으로 제형화하여 수득한 두 가지 제제의, 상이한 경로를 통한 순차적이고 간헐적인 투여 (예, 화합물 A → 항치매 약물의 순서로 투여하거나 혹은 반대의 순서로 투여) 등이 포함된다. 환자의 편의성의 견지에서, 화합물 A 와 항치매 약물을 동시에 제형화하여 수득한 단일 제제의 투여가 바람직하다.

조합된 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 용량에 근거하여 적절히 선택될 수 있다. 또한, 화합물 A 및 항치매 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 사용되는 항치매 약물 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 통상, 상기 비는 사용되는 항치매 약물의 보편적 용량에 근거하여 결정될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우, 예를 들어, 1 중량부의 화합물 A 에 대해 0.01-100 중량부의 항치매 약물이 사용된다.

화합물 A 는 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 에멀젼, 현탁제, 주사제, 좌제, 서방제, 첩포제 (adhesive preparation) 등과 같이, 통상의 방법 (예, Japanese Pharmacopoeia 에 기재된 방법 등) 에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 약학 조성물로서 또는 그대로, 안전하게 경구 또는 비경구 (예, 국소, 직장내, 정맥내 등) 투여될 수 있다.

화합물 A 의 함량은 통상 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 100 중량% 이다.

화합물 A 의 용량은 투여 대상, 투여 경로, 및 질환에 따라 달라진다. 예를 들어, 수면 장애의 치료제로서 투여량은 성인에 대해, 활성 성분인 화합물 (I) 로 환산하여 약 0.0005 내지 2 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.001 내지 1 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 0.5 mg/kg 체중이다. 약학 조성물은 하루에 1회 내지 수회로 분할된 용량으로 투여될 수 있다.

하기의 제조예 및 실험을 통해 본 발명을 상세히 기재할 것이다. 그러나, 이는 단지 실시예에 불과하며, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않고 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위 내에서 변화될 수 있다.

제조예 1

화합물 A (160 g), 락토오스 (4064 g), 및 옥수수 전분 (640 g) 을 유동층 과립화 건조기 내에서 균일하게 혼합하고, 건조기 내에서 히드록시프로필 셀룰로오스 (160 g) 수용액을 분무하면서 혼합물을 과립화한 후, 상기 건조기 내에서 건조하였다. 생성된 과립화된 물질을 파워 밀 (power mill) 장치를 사용하여 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 균일한 과립을 수득하였다. 균일한 과립 (3894 g) 에 옥수수 전분 (124 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (12.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 타정용 과립을 수득하였다. 이러한 과립을 타정기를 사용하여 7.0 mmφ 다이 (die) 로 정제 당 130 mg 의 중량으로 타정하여, 비코팅정 (bare tablet) 을 제조하였다. 필름 코팅기 내에서, 산화티탄 및 황색 산화제2철이 분산된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 코폴리비돈의 용액을 수득된 비코팅정에 분무하여, 정제 당 각각 4 mg 의 화합물 A 를 함유하고 표 1 에 나타낸 처방을 갖는 필름-코팅정인 정제 약 25000 개를 수득하였다.

제조예 2

화합물 A (160 g), 도네페질 (160 g), 락토오스 (4064 g), 및 옥수수 전분 (640 g) 을 유동층 과립화 건조기 내에서 균일하게 혼합하고, 건조기 내에서 히드록시프로필 셀룰로오스 (160 g) 수용액을 분무하면서 혼합물을 과립화한 후, 상기 건조기 내에서 건조하였다. 생성된 과립화된 물질을 파워 밀 장치를 사용하여 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 균일한 과립을 수득하였다. 균일한 과립 (3894 g) 에 옥수수 전분 (124 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (12.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 타정용 과립을 수득하였다. 이러한 과립을 타정기를 사용하여 타정하여, 비코팅정을 제조하였다. 필름 코팅기 내에서, 산화티탄 및 황색 산화제2철이 분산된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 코폴리비돈의 용액을 수득된 비코팅정에 분무하여, 정제 당 각각 4 mg 의 화합물 A 및 4 mg 의 도네페질을 함유하고 표 2 에 나타낸 처방을 갖는 필름-코팅정을 수득하였다.

실험 1

1) 마우스에서 회전 운동 활성의 측정

동물: SAMP8/Ta Slc 마우스 (16 주령), 및 대조군 마우스로서의 SAMR1/Ta Slc 마우스 (16 주령) 를 이용하였다. 사육실에서 사육시킨 후, 이들을 6 개월령 내지 8 개월령의 시기 이후에 사용했다. 사육 동안에는 단독 격리 사육을 실시하였다.

Neuroscience Co. 사의 AB 시스템을 측정에 사용하였다. 마우스를 개별 우리에 넣고, 매분마다 마우스가 회전시킨 회전식 바퀴의 회전수를 측정하고, 데이터를 매 시간 당 운동 활성으로 해석하였다. 측정을 위해 회전식 바퀴를 우리에 장착시켰다. AB 시스템 (Neuroscience Co.) 을 이용하여 매분마다 마우스가 회전식 바퀴를 회전시킨 횟수를 자동적으로 계수하고, 시간의 과정에 따라 운동량 (운동 활성) 으로 기록하였다.

2) 사용된 약물 및 투여 방법

하기 스케쥴에 따라 실험을 수행하였다.

습관화 단계에서의 회전식 바퀴의 회전수의 총값을 이용하여, 각 군을 균등하게 그룹화하였다. 화합물 A 를 주사용수에 용해시키고, 주사용수를 비히클로 사용하였다. 각각 상기 용액 및 비히클을 음용수로 투여하였다. 음용수는 매주 새것으로 바꿔주었다.

Pre: 습관화기 (Habituation period) (1 주)

1 주째: 비히클/화합물 A 0.1-0.2 mg/kg/일

2 주째: 비히클/화합물 A 0.1-0.2 mg/kg/일

3 주째: 비히클/화합물 A 1-2 mg/kg/일

4 주째: 비히클/화합물 A 1-2 mg/kg/일

5 주째: 비히클/화합물 A 1-2 mg/kg/일

3) 데이터 분석

AB 시스템 (Neuroscience Co.) 에 의해 매분마다 자동적으로 계수된 회전 운동수를 매 시간마다 집계하였다.

하기 순서에 따라 산출을 실시하였다.

(i) 하기 수학식에 따라 산출하여, 명기 (light period) 의 운동 활성% 를 구했다:

(하루 중 명기의 회전 운동 활성)/(하루 중 명기의 회전 운동 활성 + 하루 중 암기 (dark period) 의 회전 운동 활성) x 100.

(ii) 명기의 운동 활성% 의 평균값을 매주마다 계산하여, 매주마다의 대표값으로 하였다.

(iii) 또한, Pre 의 값을 100% 로 했을 경우, 투여 후 명기의 운동 활성 % 의 변화율은 Pre 값의 % 로 나타냈다.

4) 통계학적 분석

SAMP8 의 비히클 투여군 및 화합물 A 투여군에 대한 t-테스트 또는 대응표본 t-테스트로 통계학적 분석을 수행하였다.

5) 결과

시험 결과를 표 3 에 나타냈다.

12-시간/12-시간 명암 주기에서 SAMP8 마우스의 자발적 운동 활성에 대한 일주기 리듬 (circadian rhythm) 의 연령-관련 변화를 대조군인 SAMR1 과 비교 연구 시, SAMR1 은 다른 설치류들과 같이 암기에 높고 명기에 낮은 전형적인 일주기 리듬을 나타내지만, SAMP8 은 명백히 비정상적인 리듬을 나타냄, 즉, 명기 이후 높은 자발적 운동 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 본 실험에서는, SAMR1 과 SAMP8 간의 이러한 차이가 또한 관찰되었다. 화합물 A 를 함유하는 음용수의 투여가 SAMP8 의 명기의 회전 운동 활성 증가에 대해 감소 효과를 갖는지 여부를 확인하기 위해, 하루 중 명기의 운동 활성의 비율을 기초로 하여 데이터 분석을 수행하였다.

화합물 A 를 함유하는 물의 자유 음용 투여를 화합물 A 0.1-0.2 mg/kg/일의 용량에서 시작하여, 매주 데이터를 분석하고, 이어서, 약물 효능의 경과에 따라 용량을 적절히 증량하였다. SAMP8 에 음용수를 투여하기 시작한 후 1 주째 및 2 주째에는, 비히클 투여군과 비교하여, Pre 값에 대한 변화율인 Pre 값의 % 및 명기의 운동 활성% 의 변화가 관찰되지 않았으며, 이러한 변화는 오차 범위 내인 것으로 생각되었다. 3 주째에서 5 주째까지 용량을 화합물 A 1-2 mg/kg/일로 증가시켰을 경우, 비히클 투여군과 비교하여, Pre 값에 대한 변화율인 Pre 값의 % 및 명기의 운동 활성% 가 감소한 것으로 확인되었다. 대응표본 t-테스트에서, 화합물 A 투여군에서 Pre 의 % 및 명기의 운동 활성% 의 변화율이 유의적으로 감소하였음이 명백해졌다. 따라서, 화합물 A 가 SAMP8 의 명기의 비정상적 행동을 용량-의존적으로 억제할 수 있음이 명백해졌다. 반면, 대조군 마우스로 사용된 SAMR1 은 회전 운동 활성이 야간에는 증가하고 주간에는 감소된 리듬을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 음용수의 투여 전후 (암기, 명기, 하루 종일) 의 운동 활성의 변화는 관찰되지 않았다.

본 발명에 의하면, 치매와 관련된 야간의 문제 행동의 예방 또는 치료제 등 이 제공된다.

Claims

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 및 메만틴으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료 방법.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온 아미드를 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합 투여하는 것을 포함하는, 치매의 예방 또는 치료 방법.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 및 메만틴으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합 투여하는 것을 포함하는, 치매의 예방 또는 치료 방법.
치매와 관련된 야간 행동 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 및 메만틴으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 의 용도.