KR20070116016A - 이소퀴놀린 화합물 및 그의 이용 방법 - Google Patents

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프라카쉬 자그탭
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Abstract

본 발명은 이소퀴놀린 화합물, 유효량의 이소퀴놀린 화합물을 포함하는 조성물, 및 유효량의 이소퀴놀린 화합물을 아래 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상, 허혈 증상, 파킨슨병, 신부전, 혈관 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
이소퀴놀린 화합물

Description

이소퀴놀린 화합물 및 그의 이용 방법{ISOQUINOLINE COMPUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 현재 계류중인 미국 가특허출원 제60/656,638호(출원일: 2005년 2월 25일)의 혜택을 주장하며, 이 특허문헌은 전문이 참조로 본 명세서에 반영된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 이소퀴놀린 화합물, 유효량의 이소퀴놀린 화합물을 포함하는 조성물 및 아래 기재한 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 이소퀴놀린 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상, 허혈 증상, 파킨슨병, 신부전, 혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
염증성 질환, 예컨대 관절염, 대장염 및 자동면역 당뇨병은 전형적으로 재관류 손상, 예컨대 뇌졸중 및 심장 마비와 관련된 장애와 구별되는 장애로서 나타나고, 임상적으로 자체를 다른 실체로서 나타낼 수도 있다. 그러나, 이들 2가지 유형의 장애들 사이에 공통된 근본 메커니즘이 있을 수 있다. 특히, 염증성 질환 및 재관류 손상은 염증전 사이토카인 및 케모카인 합성을 유도할 수 있고, 이것은 다시 산화질소 및 과산화물과 같은 세포독성 자유 라디칼의 생성을 초래할 수 있다. NO와 과산화물은 반응하여 퍼옥시나이트레이트(ONOO-)를 형성할 수 있다(Szabo et al., Shock 6:79-88, 1996).
염증성 질환 및 재관류 손상에서 관찰되는 ONOO--유도 세포 괴사는 핵 효소 폴리(ADP-리보스) 합성효소(PARS)의 활성화와 관련된다. PARS의 활성화는 염증 및 재관류 손상에서 관찰되는 세포-매개 사멸에 중요한 단계인 것으로 여겨진다(Szabo et al., Trends Pharmacol . Sci. 19:287-98, 1998).
수많은 PARS 억제제들이 당 기술분야에 기술되어 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌[Banasik et al., J. Biol . Chem., 267:1569-75, 1992, 및 Banasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; 국제 특허 공보 WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem . Biophys . Res. Commun., 278:590-98, 2000; White et al., J. Med . Chem ., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med . Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg . Med . Chem., 7:297-308, 1999; 및 Soriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001]을 참고할 수 있다. PARS 억제제의 투여와 연관된 부작용은 문헌[Milan et al., Science, 223:589-591, 1984]에서 논의되어 있다.
이소퀴놀린 화합물은 이미 당 기술분야에서 논의되어 왔다. 예를 들어, 세포독성 비-캄프토테신 토포아이소머라제 I 억제제는 문헌[Cushman et al., J. Med . Chem., 43:3688-3698, 2300 및 Cushman et al., J. Med . Chem. 42:446-57, 1999]에 보고되어 있고; 인데노[1,2-c]이소퀴놀린은 국제 특허 공보 WO 00/21537(Cushman et al.)에 항종양제로서; 또한, 국제 특허 공보 WO 93/05023(Hrbata et al.)에 신생물 억제제로서 기재되어 있다.
이소퀴놀린 화합물의 합성이 보고되어 있다. 이것에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Wawzonek et al., Org . Prep. Proc . Int ., 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem., 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem . Soc . Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 317:381-2, 1984; 및 Lal et al., Indian J. Chem ., Sect. B, 38B:33-39, 1999]을 참고할 수 있다.
그러나, 당해 기술분야에 여전히 염증성 질환, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상, 허혈 증상, 파킨슨병, 신부전, 혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 대한 필요성이 대두되고 있다.
본 명세서의 "배경기술"란에서의 어떠한 참고 문헌의 인용도 해당 참고문헌이 종래 기술이라는 것을 인정하는 것이 아니다.
3. 발명의 개요
일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112007069062846-PCT00001
식 중,
R2 및 R3는 수소이고;
R1 및 R4 기 중 하나는 -NHC(O)-(CH2)n-NR5R6이고, 나머지 기는 수소이며;
R5 및 R6는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -페닐 또는 벤질이고, 상기 -C1-C6 알킬, -페닐 또는 벤질은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되며, 상기 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬이고, 상기 -C1-C5 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -하이드록시 또는 -NH2에 의해 치환되고; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, R5 및 R6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112007069062846-PCT00002
식 중,
R1, R2, R3 및 R4 기 중의 하나는 -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2이고, 나머지 기들은 동시에 수소이며;
Z1 및 Z2 중 한쪽은 H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z1 및 Z2는 중 다른 쪽은 -페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되며, 상기 N, Z3 및 Z4는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1개 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬기이거나; 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1개 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C00H, -(C1-C5 알킬렌)-C(0)0-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고;
n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 III 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112007069062846-PCT00003
식 중,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -0-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -아릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, -SO2NH(CH2)n-NH2, -할로, -OH, -NH2 또는 -A-B이고;
R5는 O, S 또는 NH이며;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -0-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C5 알킬)-, -NH-, -(CH2)p-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -C3-C8 단환식 사이클로알킬, -C8-C14 이환식 사이클로알킬, -C5-C8 단환식 사이클로알케닐, -C8-C14 이환식 사이클로알케닐, -(질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환), -(3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(7- 내지 10-원 이환식 복소환), -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-아릴 또는 -C(NH)NH2이며, 여기서 -NZ1Z2, C(O)OH 또는 -C(NH)NH2 이외의 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 -C(O)NH2, -0-(C1-C5 알킬), -할로, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -C1-C10 알킬, -아릴, -C(O)OH 또는 -C(O)O-(C1-C5 알킬)에 의해 치환되고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬이며, 상기 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되고, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬이며, 상기 -C1-C5 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -NH2로 치환되고; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하거나 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하고;
R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이며;
Z5 및 Z6 중 한 쪽은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z5 및 Z6 중 다른 쪽은 페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z7)(Z8)에 의해 치환되고, 여기서 N, Z7 및 Z8은 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1개 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z5 및 Z6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C(0)0-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 10 범위의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 내지 5 범위의 정수이다.
또, 본 발명은 하기 화학식 IV 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IV]
Figure 112007069062846-PCT00004
식 중,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -0-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -아릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, -SO2NH(CH2)n-NH2, -할로, -OH, -NH2 또는 -A-B이고;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -0-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C5 알킬)-, -NH-, -(CH2)p-, -S- 또는 -C(S)-이며;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -C3-C8 단환식 사이클로알킬, -C8-C14 이환식 사이클로알킬, -C5-C8 단환식 사이클로알케닐, -C8-C14 이환식 사이클로알케닐, -(질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환), -(3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(7- 내지 10-원 이환식 복소환), -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-아릴 또는 -C(NH)NH2이고, 여기서 -NZ1Z2, C(O)OH 또는 -C(NH)NH2 이외의 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 -C(O)NH2, -0-(C1-C5 알킬), -할로, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -C1-C10 알킬, -아릴, -C(O)OH 또는 -C(O)O-(C1-C5 알킬)에 의해 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬이고, 상기 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되고, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬이며, 상기 -C1-C5 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하거나, 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하고;
R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고;
Z5 및 Z6 중 한쪽은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z5 및 Z6 중 다른 쪽은 페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z7)(Z8)에 의해 치환되고, 상기 N, Z7 및 Z8은 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z5 및 Z6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C00H, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이며;
R13은 -C1-C10 알킬, -C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-아릴, -C(0)-(3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -글라이코사이드이고, 이들 치환기는 각각 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -C(O)OH, 또는 -OH 기에 의해 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 10 범위의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 1 내지 5 범위의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염도 망라한다:
[화학식 V]
Figure 112007069062846-PCT00005
식 중,
R3는 -NHC(O)-(CH2)n-X이고;
R1, R2 및 R4는 동시에 수소이며;
X는 -OH, 하이드록시-치환 C1-C6 알킬 또는 NZ1Z2이고;
Z1 및 Z2 중 한쪽은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z1 및 Z2 중의 다른 쪽은 -페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되고, 여기서 N, Z3 및 Z4는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C00H, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이며;
n은 O 또는 1이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(각각 "이소퀴놀린 화합물"이다)은 염증성 질환, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상, 허혈 증상, 파킨슨병, 신부전, 혈관 질환, 또는 암(각각을 "증상"(Condition)이라 표기할 경우도 있음)을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 또한, 본 발명에 의하면, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 유효량의 이소퀴놀린 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, 유효량의 이소퀴놀린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물도 제공한다.
본 발명의 상세내용은 이하에 수반된 상세한 설명에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법이나 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는 데 이용될 수 있지만, 이하에서는 예시적인 방법 및 물질을 설명한다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구의 범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 참조로 반영된다.
4. 발명의 상세한 설명
3.1. 정의 및 약어
이하의 정의는 이소퀴놀린 화합물과 관련해서 사용된다:
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-C1-C5 알킬"이란 용어는, 탄화수소의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 치환되는, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄의 -C1-C5 알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸 및 -n-펜틸을 들 수 있다. 대표적인 분지쇄의 -C1-C5 알킬로는 -아이소프로필, -sec-부틸, -아이소부틸, -tert-부틸, -아이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필 및 1,2-다이메틸프로필을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-C1-C6 알킬"이란 용어는, 탄화수소의 수소원자 중 하나가 단일 결합으로 치환되는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄의 -C1-C6 알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 들 수 있다. 대표적인 분지쇄의 -C1-C6 알킬로는 -아이소프로필, -sec-부틸, -아이소부틸, -tert-부틸, -아이소펜틸, -네오펜틸, -1-메틸부틸, -아이소헥실, -네오헥실, -2-메틸부틸, -3-메틸부틸, -1,1-다이메틸프로필 및 -1,2-다이메틸프로필을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-C1-C10 알킬"이란 용어는 탄화수소의 수소원자 중 하나가 단일 결합으로 치환되는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 -C1-C10 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -노닐, 데실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 아이소헥실, 아이소헵틸, 아이소옥틸, 아이소노닐 및 아이소데실을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-(C2-C10)알케닐"이란 용어는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C10 알케닐기의 예로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -아이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-다이메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-(C2-C10) 알키닐"이란 용어는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄의 -(C2-C10)알키닐로는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-C1-C5 알킬렌-"이란 용어는 탄화수소의 수소원자 중의 2개가 단일 결합에 의해 치환되는, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 -C1-C5- 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌을 들 수 있다. 기타 -C1-C5- 알킬렌기로는 -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2- 및 -CH(CH3)CH2CH(CH3)-를 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-(C3-C8) 단환식 사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 8의 포화 환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 (C3-C8)사이클로알킬로는 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로헥실, -사이클로헵틸 및 -사이클로옥틸을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-(C8-C14) 이환식 사이클로알킬"이란 용어는 적어도 1개의 포화 환식 알킬 고리와 탄소수 8 내지 14를 가진 이환식 탄화수소고리계를 의미한다. 대표적인 -(C8-C14) 이환식 알킬로는 -인다닐, -1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -5,6,7,8-테트라하이드로나프틸, -퍼하이드로나프틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-(C5-C8) 단환식 사이클로알케닐"이란 용어는 환식계 속에 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 동시에 탄소수 5 내지 8의 환식 비방향족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 (C5-C8) 단환식 사이클로알케닐로는 -사이클로펜테닐, -사이클로펜타다이에닐, -사이클로헥세닐, -사이클로헥사다이에닐, -사이클로헵테닐, -사이클로헵타다이에닐, -사이클로헵타트라이에닐, -사이클로옥테닐, -사이클로옥타다이에닐, -사이클로옥타트라이에닐, -사이클로옥테이트트라에닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "-(C8-C14) 이환식 사이클로알케닐"이란 용어는 각 고리에 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 동시에 탄소수 8 내지 14의 이환식 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C8-C14) 이환식 사이클로알케닐로는 -인데닐, -펜탈레닐, -나프탈레닐, -아줄레닐, -헵탈레닐, -1,2,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
"질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환"이란, 사이클로알킬기의 고리 탄소 원자 중의 하나가 질소 원자로 치환되고 사이클로알킬기의 나머지 고리 탄소원자의 0 내지 4개가 독립적으로 N, O 또는 S원자로 치환될 수 있는 단환식 3- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 단환식 사이클로알킬기를 의미한다. 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환은 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 통해 결합될 수 있다. 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환의 대표적인 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 다이아지닐, 트라이아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 아이소옥사졸릴기, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리미디닐, 모폴리늄 및 모폴리닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환은 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "글라이코사이드"란 용어는 α- 또는 β-글라이코사이드 결합을 형성하는 육탄당 또는 오탄당을 의미한다. 글라이코사이드의 대표적인 예로는 리보스, 데옥시리보스, 프럭토스, 갈락토스, 글루쿠론산 및 글루코스 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"대상"은 포유 동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 기니픽(guinea pig), 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 인간이 아닌 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코 원숭이 또는 붉은 털 원숭이이다. 일 실시형태에 있어서, 대상은 인간이다.
대표적인 "약학적으로 허용가능한 염"으로는, 예를 들어 수용성 및 불수용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄퍼설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레졸시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트염을 들 수 있다. 수화물은 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 예이다.
일 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 메실레이트염이다.
다른 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 캄퍼설포네이트염이다.
이소퀴놀린 화합물과 관련해서 사용될 경우의 "유효량"은 증상을 치료 또는 예방하는 데 유효한 양이다.
다른 항암제와 관련해서 사용될 경우의 "유효량"은 단독으로 또는 이소퀴놀린 화합물과 병용해서 암을 치료 또는 예방하는 데 유효한 양이다. "~ 병용하여(또는 ~ 조합하여)"란 동일 조성물 내 및 별개의 조성물 내에서의 투여를 포함한다. 후자의 경우, 항암제는 이소퀴놀린 화합물이 그의 예방 또는 치료 효과를 발휘 시간 동안 투여되고, 또는 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 명세서에서 사용되는 하기 약어는 이하의 의미를 갖는다: AIBN는 아지비스아이소부티로나이트릴이고; DIEA는 다이아이소프로필에틸아민이며; DMF는 다이메틸 폼아마이드이고; DMSO는 다이메틸설폭사이드이며; DPPA는 다이페닐포스포릴아자이드이고; Et3N은 트라이에틸아민이며; EtOH는 에탄올이고; MeCN은 아세토나이트릴이며; MeOH는 메탄올이고; NaH는 수소화 나트륨이며; NBS는 N-브로모숙신이미드이고; PPA는 폴리인산이며; py는 피리딘이고; THF는 테트라하이드로퓨란이며; TMZ는 테모졸로마이드이다.
4.2. 화학식 I의 이소퀴놀린 화합물
본 발명은 이하의 화학식 I에 따른 이소퀴놀린 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112007069062846-PCT00006
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, R1은 -NH(CH2)n-N(R5)(R6)이고, R2, R3 및 R4는 각각 수소이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R4는 -NH(CH2)n-N(R5)(R6)이고, R1, R2 및 R3는 각각 수소이다.
일 실시형태에 있어서, R5 및 R6는 각각 C1-C6 알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, R5 및 R6는 각각 메틸이다.
일 실시형태에 있어서, n은 1이다.
다른 실시형태에 있어서, n은 2이다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 3이다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 4이다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 5이다.
다른 실시형태에 있어서 N, R5 및 R6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이다.
각종 실시형태에 있어서, -N(R5)(R6)는 하기 화힉식의 기 중 하나이다:
Figure 112007069062846-PCT00007
화학식 I의 이소퀴놀린 화합물의 예로는 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure 112007069062846-PCT00008
Figure 112007069062846-PCT00009
화학식 I의 이소퀴놀린 화합물의 다른 예로는 하기와 같은 화학식 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure 112007069062846-PCT00010
Figure 112007069062846-PCT00011
4.3 화학식 II의 이소퀴놀린 화합물
본 발명은 하기 화학식 II에 따른 이소퀴놀린 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112007069062846-PCT00012
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, R1은 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)이고, R2, R3 및 R4는 각각 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, R2는 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)이고, R1, R3 및 R4는 각각 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, R3는 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)이고, R1, R2 및 R4는 각각 수소이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R4는 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)이고, R1, R2 및 R3는 각각 수소이다.
일 실시형태에 있어서, n은 1이다.
다른 실시형태에 있어서, n은 2이다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 3이다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 4이다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 5이다.
다른 실시형태에 있어서, N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이다.
다양한 실시형태에 있어서, -N(Z1)(Z2)는 하기 화학식의 기 중 하나이다:
Figure 112007069062846-PCT00013
.
화학식 II의 이소퀴놀린 화합물의 예로는 이하의 화학식 IIa의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIa]
Figure 112007069062846-PCT00014
Figure 112007069062846-PCT00015
.
화학식 II의 이소퀴놀린 화합물의 예로는 이하의 화학식 IIb의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIb]
Figure 112007069062846-PCT00016
Figure 112007069062846-PCT00017
.
화학식 II의 이소퀴놀린 화합물의 예로는 이하의 화학식 IIc의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIc]
Figure 112007069062846-PCT00018
Figure 112007069062846-PCT00019
.
화학식 II의 이소퀴놀린 화합물의 예로는 이하의 화학식 IId의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IId]
Figure 112007069062846-PCT00020
Figure 112007069062846-PCT00021
.
4.4. 화학식 III의 이소퀴놀린 화합물
본 발명은 하기 화학식 III에 따른 이소퀴놀린 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112007069062846-PCT00022
,
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11은 상기 화학식 III의 이소퀴놀린 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -F, -NO2, -NH2, -OH 또는 -O-(C1-C5 알킬)이다.
다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R2, R3 및 R4는 각각 -H이다.
다른 실시형태에 있어서, R6 및 R9은 각각 -H이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R6, R7, R8 및 R9은 각각 -H이다.
다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9은 각각 -H이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 O이다.
다른 실시형태에 있어서, R5는 S이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R5는 NH이다.
다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -A-B이며, 여기서 A는 -NHC(O)-이고 B는 -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2이다.
또 다른 실시형태에 있어서 R8은 -H이고, R7은 -A-B이며 여기서, A는 -NHC(O)-이고, B는 -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2이다.
다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -A-B이며, A는 -SO2NH-이고; B는 -C1-C5 알킬렌)-N(Z1)(Z2)이며; N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, R8은 -H이고, R7은 -A-B이며, A는 -SO2NH-이고; B는 -C1-C5 알킬렌)-N(Z1)(Z2)이며; N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -NHC(O)CH2N(CH3)2이이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -SO2NH(CH2)3-(N-모폴리노)이다.
다른 실시형태에 있어서, R8은 -H이고, R7은 -SO2NH(CH2)3-(N-모폴리노)이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1 내지 R4는 각각 -H이고, R5는 O이며, R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬)-NZ1Z2이다.
다른 실시형태에 있어서, N, Z5 및 Z6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2로 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이다.
다양한 실시형태에 있어서, R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고, 이때 -N(Z5)(Z6)는 하기 화학식의 기 중 하나이다:
Figure 112007069062846-PCT00023
화학식 III의 이소퀴놀린 화합물의 다른 예로는 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다:
[화학식 IIIa]
Figure 112007069062846-PCT00024
Figure 112007069062846-PCT00025
4.. 화학식IV의 이소퀴놀린 화합물
본 발명은 이하의 화학식 IV의 이소퀴놀린 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112007069062846-PCT00026
식 중,
1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R13은 상기 화학식 IV의 이소퀴놀린 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -F, -NO2, -NH2, -OH 또는 -O-(C1-C5 알킬)이다.
다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R2, R3 및 R4는 각각 -H이다.
다른 실시형태에 있어서, R6 및 R9은 각각 -H이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R6, R7, R8 및 R9은 각각 -H이다.
다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9은 각각 -H이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -A-B이며, 여기서 A는 -NHC(O)-이고, B는 -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2이다.
다른 실시형태에 있어서, R8은 -H이고, R7은 -A-B이며, 여기서 A는 -NHC(O)-이고, B는 -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -A-B이며, 여기서 A는 -SO2NH-이고; B는 -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2이며; N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, R8은 -H이고, R7은 -A-B이며, 여기서 A는 -SO2NH-이고; B는 -(C1-C5 알킬렌)-N(Z1)(Z2)이며; N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -NHC(O)CH2N(CH3)2이다.
다른 실시형태에 있어서, R7은 -H이고, R8은 -SO2NH(CH2)3-(N-모폴리노)이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R8은 -H이고, R7은 -SO2NH(CH2)3-(N-모폴리노)이다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 R1, R7 및 R8이 -H인 것들이다.
또 다른 실시형태에 있어서, N, Z5 및 Z6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이다.
다양한 실시형태에 있어서, R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고, 이때 -N(Z5)(Z6)는 하기 화학식의 기 중 하나이다:
Figure 112007069062846-PCT00027
화학식 IV의 이소퀴놀린 화합물의 다른 예로는 하기 화학식 IVa 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다:
[화학식 IVa]
Figure 112007069062846-PCT00028
식 중,
R13, n, Z5 및 Z6는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 설명한 바와 같다.
4.6. 화학식 V의 이소퀴놀린 화합물
본 발명은 하기 화학식 V에 따른 이소퀴놀린 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 V]
Figure 112007069062846-PCT00029
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 V의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, R3는 -NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)이고, R1, R2 및 R4는 각각 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, R3는 -NHC(O)-(CH2)n-OH이고, R1, R3 및 R4는 각각 수소이다.
일 실시형태에 있어서, n은 1이다.
다른 실시형태에 있어서, n은 0이다.
또 다른 실시형태에 있어서, Z1은 H이고, Z2는 프로필이다.
화학식 V의 이소퀴놀린 화합물의 다른 예로는 하기의 화학식 59 및 60의 화합물을 들 수 있다:
[화학식 59]
Figure 112007069062846-PCT00030
[화학식 60]
Figure 112007069062846-PCT00031
4.7. 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법
이소퀴놀린 화합물을 제조하는 데 유용한 방법은 이하의 실시예에 설명되어 있고, 반응식 1 내지 2로 일반화되어 있다.
Figure 112007069062846-PCT00032
식 중,
n은 화학식 I 및 화학식 II에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
R5 및 R6는 화학식 I에 대해서 상기 정의된 바와 같으며;
Z1 및 Z2는 화학식 II에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
X는 브로마이드 또는 클로라이드 등의 이탈기이며;
Rb는 -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs 또는 -OTf이고;
Rf는 -NO2이며;
Rf는 -NH2이고;
Rg는 -NHC(O)-(CH2)n-X이며;
Rh는 -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2 또는 -NHC(O)-(CH2)n-N(R5)(R6)이다.
일 실시형태에 있어서, Rb는 -Br이다.
화학식 56의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 중의 호모프탈산 무수물(11b)(약 1 당량)의 용액에 화학식 51의 화합물(약 1 내지 약 2 당량)을 첨가하고 나서, 트라이에틸아민과 같은 적절한 염기(약 1 내지 약 5 당량)를 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 이때 유색 침전물이 나타난다. 이어서, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 가열환류시키고, 실온까지 냉각시키고 여과시킨다. 회수된 고형물은 아세토나이트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화학식 53의 화합물을 얻는다.
화합물 52는 호모프탈산 무수물(l1b) 및 벤조산 무수물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 호모프탈산 무수물 및 벤조산 무수물은 HCl과 같은 산의 존재 하에 피리딘 등의 적절한 용매 중에서 반응시키고 나서, 피리딘 중의 아세트산 무수물과 반응시키고 가열 환류시킨 후, MeOH 중의 NH3와 같은 아민의 존재하에 환류시켜, 화학식 52의 화합물을 얻었다.
DMF와 같은 적절한 용매 중의 화학식 52 또는 53의 화합물의 용액에, 탄소상 팔라듐의 존재 하 폼산 암모늄 등의 환원제를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90 내지 100℃의 온도까지 가열하고, 실온까지 냉각 후 여과하여, 화학식 54의 화합물을 얻는다.
화학식 54의 화합물은 화학식 55의 아마이드를 형성하는 데 유효한 조건하에 X-(CH2)n-COCl과 반응될 수 있다.
화학식 55의 화합물은 에탄올 또는 DMF 등의 용매의 존재하에 화학식 HNZ1Z2의 아민 또는 화학식 HNR5R6의 아민과 반응시키고 가열 환류시켜, 화학식 56의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 III의 이소퀴놀린 화합물은 하기 반응식 2에 설명된 방법을 이용해서 제조될 수 있고, 식 중, R1내지 R10은 화학식 III에 대해서 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112007069062846-PCT00033
.
화학식 61의 화합물(화학식 61의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법에 대해서는 문헌[Wacker et al., Tet . Lett., 43:5189-5191, 2002; 및 Bourdais et al, J. Het Chem ., 12: 1111-1115, 1975] 참조)은 DPPA와 결합되어 화학식 62의 대응하는 카보네이트 중간체를 생성하고, 이것은 이어서 다이페닐 에터 중 화학식 62의 화합물을 환류시킴으로써 또는 화학식 62의 순수한 화합물을 300 내지 350℃에서 가열함으로써 가열 고리화해서 화학식 III의 이소퀴놀린 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 이소퀴놀린 화합물은 단일 반응기(one pot) 커플링/고리화를 이용해서 화학식 63의 브로모 중간체를 화학식 64의 방향족 나이트릴과 수소화 나트륨의 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 IV의 이소퀴놀린 화합물은 화학식 III의 이소퀴놀린 화합물을 화학식 (a) R13X(식 중, X는 할로겐 등의 이탈기임); 또는 (b) R13-C(O)-O-C(O)-R13을 가진 화합물과 유기 합성 분야의 당업자에게 충분히 공지된 조건하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우에 있어서도, R13은 화학식 IV의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
4.8. 이소퀴놀린 화합물의 용도
본 발명에 따르면, 이소퀴놀린 화합물은 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여된다.
4.8.1. 염증성 질환의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 염증성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 염증성 질환은 신체 조직의 염증이 있는 경우에 일어날 수 있다. 이에는 국소 염증 반응 및 전신 염증이 포함된다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 염증성 질환의 예로는 기관 이식 거부; 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 연관된 골 질환을 비롯한 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군 및 크론병 등의 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐색성 기도 질병 등의 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 비롯한 염증성 안 질환; 치은염 및 치주염을 비롯한 만성 염증성 잇몸 질환; 결핵; 나병; 요중독 합병증, 사구체신염 및 신장증을 비롯한 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 비롯한 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초 질병, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경퇴행 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자동면역 뇌염을 비롯한 염증성 중추신경계 질환; 자간전증, 만성 간부전, 및 뇌 및 척수 외상을 비롯한, 상당한 염증성 성분을 가질 수 있는 각종 기타 질병을 들 수 있다. 염증성 질환은 또한 그람-양성 또는 그람-음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시성 쇼크, 또는 염증전 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유도된 쇼크, 예컨대 염증전 사이토카인과 연관된 쇼크를 예로 하는 신체의 전신 염증일 수 있다. 그러한 쇼크는 예컨대 암 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의해 유도될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 염증성 질환은 염증성 관절 질환, 만성 염증성 잇몸 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 중추신경계 질환, 염증성 안 질환, 그람-양성 쇼크, 그람-음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법성 쇼크이다.
4.8.2. 재관류 손상의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 재관류 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 재관류는 혈관 내의 혈류가 허혈 후에 재개, 예컨대 혈관의 수축 또는 폐색 후에 일어나도록 하는 과정을 의미한다. 재관류 손상은 자연적인 발병 후, 예컨대 심근경색증, 뇌졸중 후에, 또는 혈관 내의 혈류가 의도적으로 또는 비의도적으로 차단되는 수술 절차 동안에 초래될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 재관류 손상의 예로는 위장관 재관류 손상, 심근 재관류 손상, 및 심폐우회술, 대동맥류 수복술, 경동맥 내피 제거술 또는 출혈성 쇼크로부터 초래되는 재관류 손상을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 재관류 손상은 심폐우회술, 대동맥류 수복술, 경동맥 내피 제거술 또는 출혈성 쇼크로부터 초래될 수 있다.
4.8.3. 기관 이식으로부터 초래되는 재산소화 손상의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 기관 이식으로 인한 재산소화 손상을 치료 또는 예방하는 데 이용될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능하거나 또는 예방가능한 재산소화 손상의 예로는 심장, 폐, 간장, 신장, 췌장, 위장 및 각막 등의 장기들의 이식을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상은 기관 이식 중에 일어난다.
4.8.4. 허혈 증상의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 허혈 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료 또는 예방할 수 있는 허혈 증상의 예로는 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥 허혈, 허혈성 심장 질환, 위장관 허혈, 위급한 사지 허혈, 만성 위급한 사지 허혈, 대뇌 허혈, 급성 심장 허혈 및 중추신경계의 허혈 질병, 예컨대 졸중 또는 대뇌 허혈을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 허혈 증상은 심근 허혈, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈이다.
4.8.5. 신부전의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 신부전을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 신부전은 만성 신부전이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 신부전은 급성 신부전이다.
4.8.6. 혈관 질환의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 혈관 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능하거나 또는 예방가능한 혈관 질환의 예로는 말초 동맥 폐색증, 폐색성 혈전혈관염, 레이노드 질환 및 현상, 말단청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 및 지방성 부종을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 혈관 질환은 심혈관 질환이다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능하거나 또는 예방가능한 심혈관 질환의 예로는 만성 심부전, 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전, 고콜레스테롤혈증, 순환 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근경색증 및 심장 부정맥, 예컨대 심방 세동, 심상실성 빈맥, 심방 조동 및 발작성 심장 빈맥을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 질환은 만성 심부전이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 질환은 심부정맥이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 심부정맥은 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방 빈맥이다.
4.8.7. 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 당뇨병 또는 그의 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능하거나 또는 예방가능한 당뇨병의 예로는 제1형 당뇨병(인슐린 의존형 당뇨병), 제2형 당뇨병(비-인슐린 의존형 당뇨병), 임신성 당뇨병, 자동면역 당뇨병, 인슐린병증, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 기타 내분비 질환과 연관된 당뇨병(예컨대, 쿠싱 증후군, 말단비대증, 크롬친화성 종양, 글루카곤증, 일차알도스테론증 또는 성장억제호르몬종), 제A형 인슐린 내성 증후군, 제B형 인슐린 내성 증후군, 향지방성 당뇨병 및 β-세포 독소에 의해 유도된 당뇨병을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
이소퀴놀린 화합물은 당뇨 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료가능하거나 또는 예방가능한 당뇨병 또는 이의 합병증의 예로는 당뇨 백내장, 녹내장, 망막병증, 신장병증(예컨대, 미세 알 부민 뇨증 및 진행성 당뇨 신장병증), 다발신경병증, 발 괴저, 면역복합체 혈관병, SLE(systemic lupus erythematosus: 전신홍반루푸스), 죽상경화성 심장 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당성 고삼투압성 혼수, 단발성 신경병증, 자율 신경병증,
발 궤양, 관절 질환 및 피부 또는 점막 합병증(예컨대, 감염, 정강이 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 괴사), 고지혈증, 고혈압증, 인슐린 내성 증후군, 관상 동맥 질환, 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 다발신경병증, 단발성 신경병증, 자율 신경병증, 발 궤양, 관절 문제, 진균류 감염, 세균류 감염, 및 심근병증을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
4.8.8. 파킨슨병의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
4.8.9. 암의 치료 또는 예방
이소퀴놀린 화합물은 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 (i) 유효량의 이소퀴놀린 화합물; 및 (ii) 유효량의 다른 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
이소퀴놀린 화합물을 이용하여 치료 또는 예방할 수 있는 암의 예로는 하기 표 1에 개시되어 있는 암들 및 그들의 전이암들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하기 것들을 비제한적으로 포함하는 고형 종양:
섬유육종 점액육종 지방육종 연골육종 골육종 척삭종 혈관육종 내피육종 림프혈관육종 림프관내피육종 활막종 중피종 유잉종양 평활근육종 횡문근육종 결장암 결장직장암 신장암 췌장암 골암 유방암 난소암 전립선암 식도암 위암 구강암 비암 목구멍암 편평상피세포암종 기저세포암종 선암 한선암종 피지선암종 유두상 암종 유두상 선암 낭종 선암 수질성 암종 기관지원성 암종 신장세포 암종 간암 담관 암종 융모막 암종 정상피종 배아 암종
윌름 종양 자궁경부암 자궁암 고환암 소세포 폐암종 방광암종 폐암 상피암종 피부암 흑색종 전이성 흑색종 신경모세포종 망막아종
하기 것들을 비제한적으로 포함하는 혈액 유래 암:
급성 림프성 백혈병("ALL") 급성 림프성 B-세포 백혈병 급성 림프성 T-세포 백혈병 급성 골수구성 백혈병("AML") 급성 전골수구성 백혈병("APL") 급성 단모구성 백혈병 급성 적백혈병성 백혈병 급성 거핵아구성 백혈병 급성 골수단구성 백혈병 급성 비림프구성 백혈병 급성 비분화성 백혈병 만성 골수구성 백혈병("CML") 만성 림프구성 백혈병("CLL") 유모세포 백혈병 다발성 골수종
급성 및 만성 백혈병:
림프성 백혈병 골수성 백혈병 림프구성 백혈병 골수구성 백혈병
림프종:
호지킨병 비호지킨 림프종 다발성 골수종 왈렌스트롬 마크로글로불린혈증 중쇄 질병 진성 적혈구증가증 중추신경계 림프종
CNS 및 뇌암:
교종 모양세포성 성상세포종 성상세포종 미분화성 성상세포종 다형성 교모세포종 수모세포종 두개인두종 상의세포종 송과체종 혈관모세포종 청신경종 핍지교종 수막종 청신경초종 선종 전이 뇌 종양 수막종 척수 종양 수모세포종
일 실시형태에 있어서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 난소암, 자궁암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 암은 전이암이다.
또 다른 일 실시형태에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상은 암 치료를 이전에 받았거나 현재 받고 있는 자이다. 그러한 치료로는 이전 화학요법, 방사선 요법, 외과 수술 또는 면역 요법, 예컨대 암 백신을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
이소퀴놀린 화합물은 또한 바이러스에 의해 유발되는 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 그러한 바이러스에는 자궁경부암을 초래할 수 있는 인간 유두종 바이러스(예컨대, 문헌[Hernandez-Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271] 참고); 림프종을 초래할 수 있는 엡스타인-바르 바이러스(EBV)(예컨대, 문헌[Herrmann et al., J Pathol (2003) 199(2):140-5] 참고); 간암종을 초래할 수 있는 B형 또는 C형 간염 바이러스(예컨대, 문헌[El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35 (5 Suppl 2):S72-8] 참고); T-세포 백혈병을 초래할 수 있는 인간 T 세포 백혈병 바이러스(HTLV)-I(예컨대, 문헌[Mortreux et al., Leukemia (2003) 17(1):26-38] 참고); 카포시 육종을 초래할 수 있는 인간 헤르페스 바이러스-8 감염(예컨대, 문헌[Kadow et al., Curr Opin Investig Drugs (2002)3(11):1574-9] 참고); 및 면역결핍의 결과로서 암을 초래할 수 있는 인간면역결핍 바이러스(HIV) 감염(예컨대, 문헌[Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2):110-9] 참고)을 들 수 있다.
4.8.9.1 암의 예방 방법
이소퀴놀린 화합물은 또한 표 1에 열거된 암들을 비제한적으로 포함하는 암의 진전을 예방하기 위해 투여될 수 있다. 그러한 예방적 용도는 과다형성(증식), 화생, 또는 가장 특히 이상형성으로 구성된 비-신생 세포 성장이 일어나는 것을 포함한다.
과다형성, 화생 또는 이상형성을 특징으로 하는 비정상 세포 성장의 존재에 대해 대안적으로 또는 그에 부가하여, 대상으로부터의 세포 샘플에 의해 생체내 또는 생체외 발현되는 형질변환된 표현형의 1개 이상의 특성, 또는 악성 표현형 중 1 이상의 특성의 존재는 이소퀴놀린 화합물의 예방적 또는 치료적 투여가 바람직하다는 것을 나타낼 수 있다. 형질변환된 표현형의 그러한 특성은 형태 변화, 더욱 느슨한 세포 하부층의 유착, 접착 억제의 손실, 앵커 의존성의 손실, 프로테아제 방출, 증가된 당 수송, 감소된 혈청 요구량, 태아 항원의 발현, 250,000 달톤 세포 표면 단백질의 감쇠 등을 포함한다(또한, 형질변환 또는 악성 표현형과 관련된 특성에 대해 상기 문헌의 pp. 84-90 참조).
특정 실시형태에 있어서, 백판증, 상피의 양성-발현 과형성성 또는 이상형성 병변, 또는 상피내암종인 보웬병은 본 방법에 따라 치료 또는 예방가능하다.
다른 실시형태에 있어서, 섬유낭포병(낭성 증식증, 유방 이상형성, 특히, 샘증(양성 상피 증식증))이 본 방법에 따라 치료 또는 예방가능하다.
다른 실시형태에 있어서, 포유동물에 대한 하기 소인적 인자들 중 하나 이상을 나타내는 대상은 유효량의 이소퀴놀린 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다: 악성 종양과 연관된 염색체 전좌(예컨대, 문헌[the Philadelphia chromosome for chronic myelogenous leukemia, t(14;18) for follicular lymphoma] 참조); 가족 폴립증 또는 가드너 증후군; 양성 단일클론 감마병증; 멘델성(유전성) 유전 패턴을 나타내는 암 또는 전암성 질병을 가진 사람과의 제1도 연관(예컨대, 결장의 가족 폴립증, 가드너 증후군, 유전성 외골종, 폴리내분비 선종골성, 아밀로이드 생성의 수질성 갑상선 암종 및 크롬친화성 종양); 포이츠-예거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 폰 레클링하우센병(Von Recklinghausen)의 신경섬유종증, 망막아종, 경동맥체 종양, 피부 흑색암, 안내 흑색암, 색소성 건피증, 모세혈관확장성 운동실조증, 세디아크-히가시 증후군(Chediak-Higashi syndrome), 백색증, 판코니 재생불량 빈혈 및 블룸 증후군; 및 발암물질에 대한 노출(예컨대, 흡연, 간접 흡연 노출 및 특정 화학물질의 흡입 또는 접촉).
4.8.9.2. 암 치료를 위한 병용 화학요법
일 측면에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 위한 본 방법은 다른 한 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 유효량의 (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 한 항암제를 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
이소퀴놀린 화합물과 다른 항암제는 동시에 투여될 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물과 다른 항암제는 동일 조성물 내에서 투여될 수 있거나, 또는 동일 또는 상이한 경로를 통해서 다른 조성물로부터 투여될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 다른 항암제가 그의 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그의 반대의 경우도 마찬가지이다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물 또는 다른 항암제는 이러한 제제가 암의 치료를 위한 단일 요법으로서 이용될 경우 통상적으로 이용되는 투약량으로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물 또는 다른 항암제는 이러한 제제가 암의 치료를 위한 단일 요법으로서 사용될 경우 통상적으로 이용되는 투약량보다 적은 투약량으로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물 및 다른 항암제는 상승효과적으로 작용되어, 이러한 제제가 암의 치료를 위한 단일 요법으로서 사용될 경우 통상 이용되는 투약량보다 적은 투약량으로 투여된다.
투여되는 이소퀴놀린 화합물 또는 다른 한 항암제의 투약량 및 투약 스케줄은, 이들로 제한되지는 않지만 치료 중인 암, 대상의 일반 건강 상태 및 투여하는 의사의 재량을 비롯한 각종 파라미터들에 좌우될 수 있다.
이소퀴놀린 화합물은 치료를 필요로 하는 대상에게 다른 항암제를 투여하기 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 그와 동시에, 또는 그 후(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후)에 투여될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 한 항암제는 1분 간격으로, 10분 간격으로, 30분 간격으로, 1시간 미만 간격으로, 1시간 간격으로, 1시간 내지 2시간 간격으로, 2시간 내지 3시간 간격으로, 3시간 내지 4시간 간격으로, 4시간 내지 5시간 간격으로, 5시간 내지 6시간 간격으로, 6시간 내지 7시간 간격으로, 7시간 내지 8시간 간격으로, 8시간 내지 9시간 간격으로, 9시간 내지 10시간 간격으로, 10시간 내지 11시간 간격으로, 11시간 내지 12시간 간격으로, 24시간 이하 간격으로, 또는 48시간 이하 간격으로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 한 항암제는 3시간 이내에 투여된다. 다른 일 실시형태에 있어서, (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 한 항암제는 1분 내지 24시간 간격으로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 유효량의 이소퀴놀린 화합물 및 유효량의 다른 항암제는 동일한 조성물 내에 존재한다. 일 실시형태에 있어서, 이 조성물은 경구 투여에 유용하다. 다른 일 실시형태에 있어서, 이 조성물은 정맥내 투여에 유용하다.
이소퀴놀린 화합물 및 다른 한 항암제를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 암의 예에는 표 1에 열거된 암들의 리스트를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 암은 뇌암이다.
특정 실시형태에 있어서, 뇌암은 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 미분화성 성상세포종, 다형성 신경교아종 또는 전이성 뇌암이다.
특정 실시형태에 있어서, 암은 흑색종이다.
일 실시형태에 있어서, 흑색종은 전이 흑색종이다.
이소퀴놀린 화합물 및 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승효과적으로 작용할 수 있다. 이소퀴놀린 화합물 및 다른 한 항암제의 상승효과적 조합은 암을 가진 대상에게 이들 제제 중 한쪽 또는 양쪽 모두의 보다 낮은 투약량의 사용 및/또는 이들 제제의 보다 낮은 빈도의 투여를 가능하게 할 수 있다. 이소퀴놀린 화합물 및 다른 한 항암제 중의 한쪽 또는 양쪽 모두의 보다 낮은 투약량을 사용하는 능력 및/또는 이들 제제의 빈도를 낮춰 투여하는 능력은 암 치료에 있어 제제의 효능을 감소시키지 않으면서 대상에 제제의 투여와 관련된 모든 독성을 감소시킬 수 있다. 부가적으로, 상승 효과는 암의 치료에 있어서 이들 제제의 효능의 향상 및/또는 어느 하나의 제제를 단독으로 사용하는 것과 연관된 임의의 부작용 또는 원치 않는 부작용의 감소를 가져올 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물 및 다른 항암제는, 그러한 제제가 암의 치료를 위한 단독요법으로 사용될 때 전형적으로 이용되는 투약량으로 투여될 때 상승효과적으로 작용한다. 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물 및 다른 항암제는 그러한 제제가 암의 치료를 위한 단독요법으로 사용될 때 전형적으로 이용되는 투약량보다 적은 투약량으로 투여될 때 상승효과적으로 작용한다.
일 실시형태에 있어서, 유효량의 이소퀴놀린 화합물 및 유효량의 다른 항암제의 투여는 암의 다른 항암제에 대한 내성을 억제한다. 일 실시형태에 있어서, 암은 종양이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 적당한 다른 항암제로는 테모졸로마이드, 토포아이소머라제 I 억제제, 프로카바진, 다카바진, 젬시타빈, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 탁솔, 탁소테어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 사이타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 나이트로소유레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카바진, 프로카비진, 에토포사이드, 테니포사이드, 캄포테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, L-아스파라기나제, 독소루비신, 에피루비신, 5-플루오로유라실, 탁산류(예컨대, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 류코보린, 레바미졸, 이리노테칸, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 질소 머스타드, BCNU, 나이트로소유레아(예컨대, 카무스틴 및 로무스틴), 빈카 알카로이드류(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 백금 착물(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴), 이마티닙 메실레이트, 헥사메틸멜라민, 토포테칸, 타이로신 키나제 억제제, 타이르포스틴스 헤비마이신 A(tyrphostins herbimycin A), 제니스타인, 에브스타틴(erbstatin) 및 라벤더스틴 A를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 다른 항암제로는 하기 표 2에 열거된 약물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
알킬화제
질소 머스터드류: 사이클로포스파마이드 이포스파마이드 트로포스파마이드 클로람부실
나이트로소유레아스: 카르무스틴(BCNU) 로무스틴(CCNU)
알킬설포네이트류: 부설판 트레오설판
트라이아젠류: 다카바진 프로카바진 테모졸로마이드
백금 함유 착물: 시스플라틴 카르보플라틴 아로플라틴 옥살리플라틴
식물 알카로이드류
빈카 알카로이드류: 빈크리스틴 빈블라스틴 빈데신 비노렐빈
탁소이드류: 파클리탁셀 도세탁셀
DNA 토포아이소머라제 억제제
에피포도필린: 에토포사이드 테니포사이드 토포테칸 이리노테칸 9-아미노캄프토테신 캄프토테신 크리스나톨
미토마이신류: 미토마이신 C 항대사물
항엽산제류 :
DHFR 억제제: 메토트렉세이트 트라이메트렉세이트
IMP 탈수소효소 억제제: 마이코페놀산 티아조푸린 리바비린 EICAR
리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제: 하이드록시유레아 데페록사민
피리미딘 유사체:
유라실 유사체: 5-플루오로유라실 플루옥스유리딘 독시플루리딘 랄리트렉세드
사이토신 유사체: 사이타라빈(아라 C) 사이토신 아라비노시드 플루다라빈 젬시타빈 카페시타빈
퓨린 유사체: 머캅토퓨린 티오구아닌
DNA 항대사물류 : 3-HP 2'-데옥시-5-플루오로유리딘 5-HP 알파-TGDR 아피디콜린 글라이시네이트 아라-C 5-아자-2'-데옥시사이티딘 베타-TGDR 사이클로사이티딘 구아나졸 이노신 글라이코다이알데하이드 마세베신 II 피라졸로이미다졸
호르몬 치료제:
수용체 길항제:
항-에스트로겐: 타목시펜 랄록시펜 메게스트롤
LHRH 작용제: 고스크르클린 류프롤리드 아세테이트
항-안드로겐: 플루타마이드 비칼루타마이드
레티노이드류 / 델토이드류
시스-레티노산
바이타민 A 유도체: 올-트랜스 레티노산 (ATRA-IV)
바이타민 D3 유사체: EB 1089 CB 1093 KH 1060
광역학 치료제: 베르토포핀 (BPD-MA) 프탈로시아닌 광감작제 Pc4 데메톡시-하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)
사이토카인류 : 인터페론-α 인터페론-β 인터페론-γ 종양 괴사 인자 인터루킨-2
혈관신생 억제제: 안지오스타틴(플라스미노겐 단편) 항혈관신생 항트롬빈 III 안지오자임 ABT-627 베이 12-9566 베네핀 베바시주맙 BMS-275291 연골 유도 억제제(CDI) CAI CD59 보상 단편 CEP-7055 콜(Col) 3 콤브레타스타틴 A-4 엔도스타틴(콜라겐 XVIII 단편) 피브로넥틴 단편 그로(Gro)-베타 할로푸기논 헤파리나제 헤파린 헥사사카라이드 단편 HMV833 인간 융모성 고나도트로핀(hCG) IM-862 인터페론 알파/베타/감마 인터페론 유도성 단백질(IP-10) 인터루킨-12 크링글 5(플라스미노겐 단편) 마리마스타트 메탈로프로테이나제 억제제(TIMP) 2-메톡시에스트라디올 MMI 270(CGS 27023A) MoAb IMC-1C11 네오바스타트 NM-3 판젬 PI-88 태반 리보뉴클레아제 억제제 플라스미노겐 활성자 억제제 혈소판 인자-4(PF4) 프리노마스타트 프로락틴 16kD 단편 프로리페린-관련 단백질(PRP) PTK 787/ZK 222594 레티노이드류 솔리마스타트 스쿠알라민
SS 3304 SU 5416 SU 6668 SU11248 테트라하이드로코르티솔-S 테트라티오몰리브데이트 탈리도마이드 트롬보스폰딘-1(TSP-1) TNP-470 전환 성장 인자-베타(TGF-β) 바스쿨로스타틴 바소스타틴(칼레티쿨린 단편) ZD 6126 ZD 6474 파네실 트랜스퍼라제 억제제(FTI) 비스포스포네이트
항유사분열제 : 알로콜히친 할리콘드린 B 콜히친 콜히친 유도체 돌스타틴 10 마이탄신 리족신 티오콜히친 트리틸 시스테인
기타:
아이소프레닐화 억제제:
도파민성 뉴로톡신: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온
세포 주기 억제제: 스타우로스포린
악티노마이신: 악티노마이신 D 닥티노마이신
블레오마이신: 블레오마이신 A2 블레오마이신 B2 페플로마이신
안트라사이클린: 다우노루비신 독소루비신(아드리아마이신) 이다루비신 에피루비신 피라루비신 조루비신 미톡산트론
MDR 억제제: 베라파밀
Ca2 + ATP아제 억제제: 탑시가르긴
본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 기타 항암제에는 이하의 제제를를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린(asperlin); 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 바이산트렌 염산염; 비스나피드 다이메실산염; 바이젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴날 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실산염; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실산염; 다이아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로유라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈 염산염; 하이드록시유레아; 이다루비신 염산염; 이포스파마이드; 일모포신; 터루킨 2(재조합 인터루킨 2 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2α; 인터페론 알파-2β; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Iα; 인터페론감마-Iβ; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오타이드 아세트산염; 레트로졸; 류프롤라이드 아세트산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론(losoxantrone) 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 멜렌게스트롤 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼(mitosper); 미토탄; 미톡산트론(mitoxantrone) 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 퍼포스파마이드;
피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포피머 나트륨; 포피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누(sulofenur); 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트르산염; 트레스톨론 아세트산염; 트리시리빈 인산염; 트라이메트렉세이트; 트라이메트렉세이트 글루쿠론산염; 트립토렐린; 투불로졸 염산염;
유라실 머스타드; 유레데파; 바프레오타드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 바인피딘 황산염; 빈글라이시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 주석산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 추가의 항암 약물에는 하기 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 20-에피-1,25 다이하이드록시바이타민 D3; 5-에티닐유라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배화(anti-doralizing) 골형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조정제; 세포자멸사 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 알기닌 데아미나제; 아술라크린; 안타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴(axinastatin) 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트라이올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카복스아마이드-아미노-트라이아졸; 카복시아미도트라이아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골 유도 억제제; 카젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아마이드; 시카프로스트; 시스-포피린;
클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포융해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 다이아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노스퍼민; 다이하이드로-5-아시티딘; 다이하이드로탁솔; 다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에피리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 인산염; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포페니멕스; 포메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산 갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아마이드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린형 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 황산염; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈병 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩타이드; 친지성 백금 착물; 리소클린아마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론;로바스타틴; 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 융해 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부정합 이중 나선 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론성 항체, 인간 만성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오세균 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-계 요법; 머스터드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코세균 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아마이드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절자; 나이트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도자; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트라이올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 억제제; 백금 착물; 백금 착물들; 백금-트라이아민 착물; 포피머 나트륨; 포피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로스테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조절자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 퍼푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합물; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 다이메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아마이드; 로글레티마이드; 로히투킨; 로무티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사코파이톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 세네센 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절자; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민(sonermin); 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분할 억제제; 스티피아마이드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글루코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가퍼(tegafur); 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용자; 티모트리난; 갑상선 자극호르몬; 주석 에틸 에티오퍼푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 토티포텐트 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트라이아세틸유리딘; 트라이시리빈; 트라이메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나제 억제제; 타이르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 에리트로사이트 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 버딘(verdins); 버테포핀(verteporfin); 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.
다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 인터페론-α이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 인터루킨-2이다.
일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 알킬화제, 예컨대 질소 머스터드, 나이트로소유레아, 알킬설포네이트, 트라이아젠 또는 백금 함유제제이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 트라이아젠 알킬화제이다.
특정 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 테모졸로마이드이다.
테모졸로마이드는 (대상의 신체 표면적의) 약 60 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡, 및 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 테모졸로마이드의 투약량은 약 10 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡, 약 20 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 60 ㎎/㎡, 약 70 ㎎/㎡, 약 80 ㎎/㎡, 약 90 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡, 약 110 ㎎/㎡, 약 120 ㎎/㎡, 약 130 ㎎/㎡, 약 140 ㎎/㎡, 약 150 ㎎/㎡, 약 160 ㎎/㎡, 약 170 ㎎/㎡, 약 180 ㎎/㎡, 약 190 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡, 약 210 ㎎/㎡, 약 220 ㎎/㎡, 약 230 ㎎/㎡, 약 240 ㎎/㎡, 또는 약 250 ㎎/㎡이다.
특정 실시형태에 있어서, 테모졸로마이드는 경구 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 테모졸로마이드는 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 경구 투여된다.
다른 일 실시형태에 있어서, 테모졸로마이드는 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회로 대상에게 경구 투여된다.
특정 실시형태에 있어서, 테모졸로마이드는 1 내지 5일에 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회로 대상에게 경구 투여된 후, 재차 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 28 내지 32일에 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된 후, 다시 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 55 내지 59일에 연속 5일 동안 1일 1회로 대상에게 경구 투여된다.
특정 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 프로카바진이다.
프로카바진은 (대상의 신체 표면적의) 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 및 약 60 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 프로카바진의 투약량은 약 10 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡, 약 20 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 60 ㎎/㎡, 약 70 ㎎/㎡, 약 80 ㎎/㎡, 약 90 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡, 약 110 ㎎/㎡, 약 120 ㎎/㎡, 약 130 ㎎/㎡, 약 140 ㎎/㎡, 약 150 ㎎/㎡, 약 160 ㎎/㎡, 약 170 ㎎/㎡, 약 180 ㎎/㎡, 약 190 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡, 약 210 ㎎/㎡, 약 220 ㎎/㎡, 약 230 ㎎/㎡, 약 240 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡, 약 260 ㎎/㎡, 약 270 ㎎/㎡, 약 280 ㎎/㎡, 약 290 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡, 약 310 ㎎/㎡, 약 320 ㎎/㎡, 약 330 ㎎/㎡, 약 340 ㎎/㎡, 약 350 ㎎/㎡, 약 360 ㎎/㎡, 약 370 ㎎/㎡, 약 380 ㎎/㎡, 약 390 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡, 약 410 ㎎/㎡, 약 420 ㎎/㎡, 약 430 ㎎/㎡, 약 440 ㎎/㎡, 약 450 ㎎/㎡, 약 460 ㎎/㎡, 약 470 ㎎/㎡, 약 480 ㎎/㎡, 약 490 ㎎/㎡, 또는 약 500 ㎎/㎡이다.
특별한 실시형태에 있어서, 프로카바진은 정맥내 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 프로카바진은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 정맥내 투여된다.
다른 일 실시형태에 있어서, 프로카바진은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된다.
특정 실시형태에 있어서, 프로카바진은 1 내지 5일에 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된 후, 재차 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 28 내지 32일에 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된 후, 다시 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 55 내지 59일에 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
다른 일 실시형태에 있어서, 프로카바진은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 1회 대상에게 정맥내 투여된다.
특정 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 다카바진이다.
다카바진은 (대상의 신체 표면적의) 약 60 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡, 및 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 다카바진의 투약량은 약 10 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡, 약 20 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 60 ㎎/㎡, 약 70 ㎎/㎡, 약 80 ㎎/㎡, 약 90 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡, 약 110 ㎎/㎡, 약 120 ㎎/㎡, 약 130 ㎎/㎡, 약 140 ㎎/㎡, 약 150 ㎎/㎡, 약 160 ㎎/㎡, 약 170 ㎎/㎡, 약 180 ㎎/㎡, 약 190 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡, 약 210 ㎎/㎡, 약 220 ㎎/㎡, 약 230 ㎎/㎡, 약 240 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡, 약 260 ㎎/㎡, 약 270 ㎎/㎡, 약 280 ㎎/㎡, 약 290 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡, 약 310 ㎎/㎡, 약 320 ㎎/㎡, 약 330 ㎎/㎡, 약 340 ㎎/㎡, 약 350 ㎎/㎡, 약 360 ㎎/㎡, 약 370 ㎎/㎡, 약 380 ㎎/㎡, 약 390 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡, 약 410 ㎎/㎡, 약 420 ㎎/㎡, 약 430 ㎎/㎡, 약 440 ㎎/㎡, 약 450 ㎎/㎡, 약 460 ㎎/㎡, 약 470 ㎎/㎡, 약 480 ㎎/㎡, 약 490 ㎎/㎡ 또는 500 ㎎/㎡이다.
특정 실시형태에 있어서, 다카바진은 정맥내 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 다카바진은 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 정맥내 투여된다.
다른 일 실시형태에 있어서, 다카바진은 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된다.
특정 실시형태에 있어서, 다카바진은 1 내지 5일에 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된 후, 재차 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 28 내지 32일에 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된 후, 다시 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 55 내지 59일에 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 다카바진은 약 150 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 1회 정맥내 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 에토포사이드, 테니포사이드, 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신 또는 크리스나톨이다.
특정 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 이리노테칸이다.
이리노테칸은 (대상의 신체 표면적의) 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 및 약 75 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 이리노테칸의 투약량은 약 10 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡, 약 5 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡, 약 20 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 60 ㎎/㎡, 약 70 ㎎/㎡, 약 80 ㎎/㎡, 약 90 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡, 약 110 ㎎/㎡, 약 120 ㎎/㎡, 약 130 ㎎/㎡, 약 140 ㎎/㎡, 약 150 ㎎/㎡, 약 160 ㎎/㎡, 약 170 ㎎/㎡, 약 180 ㎎/㎡, 약 190 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡, 약 210 ㎎/㎡, 약 220 ㎎/㎡, 약 230 ㎎/㎡, 약 240 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡, 약 260 ㎎/㎡, 약 270 ㎎/㎡, 약 280 ㎎/㎡, 약 290 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡, 약 310 ㎎/㎡, 약 320 ㎎/㎡, 약 330 ㎎/㎡, 약 340 ㎎/㎡, 약 350 ㎎/㎡, 약 360 ㎎/㎡, 약 370 ㎎/㎡, 약 380 ㎎/㎡, 약 390 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡, 약 410 ㎎/㎡, 약 420 ㎎/㎡, 약 430 ㎎/㎡, 약 440 ㎎/㎡, 약 450 ㎎/㎡, 약 460 ㎎/㎡, 약 470 ㎎/㎡, 약 480 ㎎/㎡, 약 490 ㎎/㎡ 또는 약 500 ㎎/㎡이다.
특정 실시형태에 있어서, 이리노테칸은 정맥내 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 이리노테칸은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 대상에게 정맥내 투여된다.
다른 일 실시형태에 있어서, 이리노테칸은 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된다.
특정 실시형태에 있어서, 이리노테칸은 1 내지 5일째에 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 연속 5일 동안 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된 후, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 28 내지 32일째에 연속 5일 동안 1일 1회 재차 정맥내 투여된 후, 이어서 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 55 내지 59일째에 연속 5일 동안 1일 1회 재차 정맥내 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 유효량의 (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 1종 이상의 다른 항암제의 투여를 제공한다.
일 실시형태에 있어서, (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 1종 이상의 다른 항암제는 암을 치료하기 위한 단일 요법으로서 사용된다.
다른 일 실시형태에 있어서, (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 1종 이상의 다른 항암제는 상승적으로 작용하고, 또한, 그러한 제제가 암을 치료하기 위한 단일 요법으로서 사용될 때 통상 이용되는 투약량 미만인 투약량으로 투여된다.
투여되는 (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 1종 이상의 다른 항암제의 투약량, 그리고 투약 스케줄은 치료 중인 암, 환자의 일반 건강상태 및 투여하는 의사의 재량을 포함하는 각종 파라미터들에 의존할 수 있고, 이들 파라미터는 여기에 예시된 것으로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 테모졸로마이드이다.
또 다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 프로카바진이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 다카바진이다.
4.8.9.3 암의 다중 요법
이소퀴놀린 화합물은, 이들로 제한되지는 않지만 외과수술, 방사선 요법, 또는 면역 요법, 예컨대 암 백신을 포함하는 1종 이상의 부가적 항암 치료를 이전에 받았거나 현재 받고 있는 대상에게 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 (a) 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유효한 양의 이소퀴놀린 화합물; 및 (b) 이들로 제한되지는 않지만 외과수술, 방사선 요법, 또는 면역 요법, 예컨대 암 백신을 포함하는 다른 항암 요법을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여/시행하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 다른 항암 요법은 방사선 요법이다.
다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암 요법은 외과수술이다.
또 다른 일 실시형태에 있어서, 다른 항암 요법은 면역 요법이다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명의 암의 치료 또는 예방 방법은 (i) 유효량의 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 방사선 요법을 투여/시행하는 것을 포함한다. 방사선 요법은 이소퀴놀린 화합물과 동시에, 그 이전에 또는 그 후에 투여될 수 있고, 일 실시형태에서는 이소퀴놀린 화합물을 투여하기 적어도 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주, 1개월 전 또는 후, 다른 일 실시형태에서는 수개월(예컨대, 3 개월 이하) 전 또는 후에 투여될 수 있다.
다른 항암 요법이 방사선 요법인 경우, 치료 대상 암의 유형에 따라 임의의 방사선 요법 프로토콜을 사용할 수 있다. 비제한적인 예로서, X-선 조사를 시행할 수 있고; 특히, 고에너지 메가전압(1 MeV 초과 에너지의 조사)은 깊은 종양에 대해 사용할 수 있고, 전자빔 및 오쏘전압 X-선 조사는 피부암에 대해 사용할 수 있다. 감마-선 방출 방사선 동위원소, 예컨대 라듐, 코발트 및 기타 원소의 방사능 동위원소를 또한 투여할 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 치료중인 대상에 있어서 화학요법 또는 방사선 요법이 부정적인 부작용을 초래하는 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 대안으로서, 이소퀴놀린 화합물을 이용하는 암의 치료 방법을 제공한다. 치료 중인 대상자는 임의적으로 다른 한 항암 요법, 예컨대 외과수술, 방사선 요법 또는 면역 요법으로 치료될 수 있다.
이소퀴놀린 화합물은 또한 예컨대 이들로 제한되지는 않지만 백혈병 및 림프종을 포함한 특정 암들의 치료를 위해, 시험관내 또는 체외에서 사용될 수 있고, 그러한 치료는 자가 줄기세포 이식을 포함한다. 이는 대상의 자가 조혈간세포를 수확하여 모든 암 세포들을 제거한 후, 대상의 나머지 골수 세포 모집단을 이소퀴놀린 화합물의 투여 및/또는 방사선 조사를 통해 제거하고, 수득된 줄기세포를 대상에게 다시 주입하는 공정을 포함한다. 환자관리 지지간호(supportive care)를 후속하여 제공할 수 있고, 이때 골수 기능이 복원되어 대상자가 회복된다.
4.9. 치료/ 예방적 투여 및 본 발명의 조성물
이소퀴놀린 화합물은 그들의 활성으로 인해 가축 및 인간 약제에서 유리하게 유용하다. 전술한 바와 같이, 이소퀴놀린 화합물은 그를 필요로 하는 대상의 증상을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
또, 이소퀴놀린 화합물은 대상의 증상을 치료 또는 예방하는 데 유효한 양으로 투여될 수 있다.
이소퀴놀린 화합물은, 대상에게 투여될 경우, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물을 포함하는 본 조성물은 경구 투여될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물은 또한 기타 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해(예를 들어, 경구, 직장 및 장관 점막 등) 투여될 수도 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수도 있다. 투여는 전신 또는 국소 방식일 수 있다. 다양한 전달계로는 예를 들어 리포솜, 미립자, 캡슐 등에서의 피막화가 공지되어 있고, 또한 투여될 수 있다.
투여 방법은 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대해 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해 또는 국소적인 방식을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 어떤 경우에는, 투여는 이소퀴놀린 화합물의 혈류에의 방출을 초래할 것이다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 경구 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물을 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들어 제한적인 것은 아니지만, 외과 수술 동안의 국소 주입에 의해, 국소 적용, 예컨대 외과 수술 후의 상처 처치와 관련해서, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제 또는 관장제에 의해 또는 이식물에 의해 달성될 수 있고, 상기 이식물은 멤브레인, 예컨대 시알라스틱막 또는 섬유 등을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 소재이다.
소정의 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물을 중추신경계 또는 위장관 속으로 뇌실내, 경막내 경막외 주사 등을 비롯한 임의의 적절한 경로에 의해 그리고 관장체를 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들어 옴마야 저장소(Ommaya reservoir) 등의 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이하게 할 수 있다.
폐 투여는 예를 들어 에어로졸화제와 함께 제형화해서 분무기의 흡입기를 사용해서, 또는 합성 폐 계면활성제인 플루오로카본 오어(fluorocarbon oar) 내 살포를 통해 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 트라이글리세라이드 등의 통상의 부형제 및 결합제와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 수포, 특히 리포솜 내에 전달될 수 있다(문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 및 Treat or prevent et al., Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 311-321 and 353-365 (1989)] 참조).
또 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 방출제어 시스템 또는 서방성 시스템 내에서 전달될 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]의 검토에 있어서 논의된 기타 방출 제어 시스템 또는 서방성 시스템이 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 펌프가 사용될 수도 있다[Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl . J Med. 321:574 (1989)]. 다른 실시형태에 있어서, 중합체 재료가 사용될 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . ScL Rev. Macromol . Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조).
또 다른 실시형태에 있어서, 방출제어 시스템 또는 서방성 시스템이 이소퀴놀린 화합물의 표적, 예를 들어, 척추(spinal column), 뇌, 피부, 폐 또는 위장관에 근접하여 배치될 수 있으므로, 전신 투약량의 일부만을 필요로 한다.
본 조성물은 임의적으로 대상에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적절한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
이러한 약제학적 부형제는 액체, 예를 들어, 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원, 예컨대 땅콩유, 두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 약제학적 부형제는 식염수, 아카시아 고무; 젤라틴, 전분 페이스트, 탤크, 케라틴, 콜로이달 실리카, 유레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 비후제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 대상에게 투여될 경우 멸균상태이다. 물은 이소퀴놀린 화합물이 정맥내 투여될 경우 특히 유용한 부형제이다. 식염 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 특히 주사 용액을 위해 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적절한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 석회분말, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 탤크, 염화 나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글라이콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있다. 본 조성물은 필요한 경우 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수도 있다.
본 조성물은 액제, 현탁제, 유화제, 정제, 환제의 형태; 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 산제, 서방성 제제, 좌제, 유제, 에어로졸, 스프레이, 현탁제 또는 사용에 적합한 기타 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 캡슐 형태이다(미국 특허 공보 제5,698,155호 참조). 적절한 약제학적 부형제의 기타 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있고, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 반영된다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 인간에게 경구투여하는 데 적합화된 조성물로서 통상의 절차에 따라 제형화된다. 경구 전달용의 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 과립, 산제, 유제, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 약학적으로 맛이 좋은 제제를 제공하도록, 1종 이상의 제제, 예를 들어 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린 등의 감미제; 페퍼민트, 동록유 또는 체리 등의 향미료; 착색제; 및 방부제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은, 정제 또는 환제 형태인 경우, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키도록 코팅됨으로써 연장된 시간에 걸쳐 서방 작용을 제공할 수 있다. 이소퀴놀린 화합물은 삼투 활성 작용을 위해 선택적으로 침투성 멤브레인이 둘러싸여 있는 것도 경구 투여 조성물을 위해 적합하다. 이들 후자의 플랫폼(platform)에 있어서, 캡슐 둘레의 환경으로부터의 유체가 구동용 화합물에 의해 흡수되어, 팽윤됨으로써 개구를 통해 제제 또는 제제 조성물을 교체할 수 있다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 스파이크 형상 프로파일과 대향해서 주로 영차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 모노스테아르산 글리세롤 또는 스테아르산 글리세롤 등의 시간 지연 물질도 사용될 수 있다. 경구 조성물로는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산 마그네슘 등의 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 부형제는 약제학적 등급이다.
다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제도 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 임의적으로 주사 부위에서 통증을 경감시키도록 리그노카인 등의 국소 마취제를 포함한다. 일반적으로, 성분들은 기밀 밀봉 용기, 예컨대 활성제의 양을 나타내는 작은 봉지(sachette)나 앰플 내에 단위 투약 형태로, 예를 들어 동결건조 분말 또는 물 무함유 농축액으로서 개별적으로 공급되거나 또는 함께 혼합된다. 이소퀴놀린 화합물을 주입에 의해 투여하고자 할 경우, 이들은 예를 들어 멸균의 약제학적 등급수 또는 식염수를 함유하는 주입 병에 분배될 수 있다. 이소퀴놀린 화합물이 주사에 의해 투여될 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플은 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
이소퀴놀린 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 전달 기구에 의해 또는 방출 제어 수단 또는 서방성 수단에 의해 투여될 수 있다. 그 예로는 예를 들어 이들로 제한되지는 않지만, 미국특허 공보 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354;556호; 및 제5,733,556호에 기재된 것을 들 수 있고, 이들 문헌은 각각 참조로 본 명세서에 반영된다. 이러한 투약 형태는 다양한 비율로 바람직한 방출 프로파일을 제공하도록 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 폴리머 기질, 겔, 투과성 막, 삼투시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소구 또는 이들의 조합을 이용해서 1종 이상의 활성 성분의 방출 제어 또는 서방성을 제공하는 데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 비롯하여 당업자에게 공지된 적절한 방출 제어 또는 서방성 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 이와 같이 해서, 본 발명은 이들로 제한되지는 않지만 방출 제어 또는 서방성을 위해 적합한 정제, 캡슐, 겔캅 및 캐플릿 등의 경구 투여에 적합한 단일의 단위 투약 형태를 망라한다.
일 실시형태에 있어서, 방출 제어 또는 서방성 조성물은 최소량의 시간으로 증상을 치료 또는 예방하기 위해 최소량의 이소퀴놀린 화합물을 포함한다. 방출제어 또는 서방성 조성물의 이점으로는 약물의 연장된 활성, 투약빈도의 감소 및 대상 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 방출 제어 또는 서방성 조성물은 이소퀴놀린 화합물의 혈액 레벨 등의 작용의 개시 시간 또는 기타 특성에 바람직하게 영향을 줄 수 있고, 따라서, 유해 부작용의 발생을 감소할 수 있다.
방출 제어 또는 서방성 조성물은 소망의 치료적 또는 예방적 효과를 낳고 점차로 연속적으로 이소퀴놀린 화합물의 다른 양을 방출시켜 연장된 시간에 걸쳐 이 레벨의 치료적 또는 예방적 효과를 유지할 수 있다. 일정 레벨의 체내 이소퀴놀린 화합물을 유지하기 위해, 이소퀴놀린 화합물은 신체에서 대사되어 배출되는 이소퀴놀린 화합물의 양을 대신하는 속도로 투약 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 방출 제어 또는 서방성은 예를 들어 이들로 제한되는 것은 아니지만 pH, 온도 변화, 효소의 농도 또는 이용성, 물의 농도 또는 이용성, 또는 기타 생리 조건 또는 화합물 등의 각종 조건에 의해 자극될 수 있다.
증상의 치료 또는 예방에 유효한 이소퀴놀린 화합물의 양은 표준 임상적 기술에 의해 결정될 수 있다. 부가적으로, 시험관내 또는 생체내 검정은 임의적으로 최적 투약량 범위를 확인하는 데 도움이 되도록 이용될 수 있다. 이용될 정확한 투약량은 투여 경로 및 치료 중인 증상의 중증도에 좌우될 수 있고, 전문의의 판단 및 예컨대 발간된 임상적 연구를 감안한 각 대상의 환경에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 적당한 유효 투약량은 약 4시간마다 약 10 ㎎ 내지 약 5 g의 범위이지만, 전형적으로는 4시간마다 약 500 ㎎ 이하이다. 일 실시형태에 있어서, 유효 투약량은 4시간마다 약 0.01 ㎎, 0.5 ㎎, 약 1 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 약 800 ㎎, 약 900 ㎎, 약 1 g, 약 1.2 g, 약 1.4 g, 약 1.6 g, 약 1.8 g, 약 2.0 g, 약 2.2 g, 약 2.4 g, 약 2.6 g, 약 2.8 g, 약 3.0 g, 약 3.2 g, 약 3.4 g, 약 3.6 g, 약 3.8 g, 약 4.Og, 약 4.2 g, 약 4.4 g, 약 4.6 g, 약 4.8 g 및 약 5.0 g이다. 등가의 투약량은 이들로 제한되는 것은 아니지만 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 매월 및 약 2개월마다를 비롯한 각종 주기에 거쳐 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 유효 투약량은 투여되는 총량을 의미하고; 즉, 1종보다 많은 이소퀴놀린 화합물이 투여될 경우, 유효 투약량은 투여되는 총량에 대응한다.
조성물은 각각 종래의 혼합, 제립화 또는 코팅법에 따라 조제될 수 있고, 본 조성물은 일 실시형태에 있어서 중량 또는 부피비로 약 0.1% 내지 약 99%; 다른 실시형태에 있어서 약 1% 내지 약 70%의 이소퀴놀린 화합물을 함유할 수 있다.
이소퀴놀린 화합물을 이용하는 투약 요법은 대상의 유형, 종, 연령, 성별 및 의약 상태; 치료되는 증상의 중증도; 투여 경로; 대상의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 특정 이소퀴놀린 화합물을 포함하는 각종 인자에 따라 선택될 수 있다.당업자는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 유효량의 약물을 용이하게 결정될 수 있다.
이소퀴놀린 화합물은 단일 일일 투약량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투약량은 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 이소퀴놀린 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하여, 적당한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여되기 위해, 투약량 투여는 투약 처방법 전반에 걸쳐 간헐적이라기보다 오히려 연속적일 수 있다. 다른 예시적인 국소적 제제로는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔을 들 수 있고, 그 제제 내의 이소퀴놀린 화합물의 농도는 약 0.1% 내지 약 15% w/w 또는 w/v 범위 내이다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 암의 치료 또는 예방에 함께 유용한 양의 (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 항암제를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 항암제의 양은 상기 조성물의 병용 조합 화학요법제의 중량에 대해 적어도 약 0.01%이다. 경구 투여를 의도한 경우, 상기 양은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.1% 내지 약 80%로 변화될 수 있다. 일부의 경구 조성물은 상기 조성물의 중량에 대해 (i) 이소퀴놀린 화합물 및 (ii) 다른 항암제의 배합량을 약 4% 내지 약 50% 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 조성물은 비경구 투약량 단위가 해당 조성물의 중량으로 약 0.01% 내지 약 2% 함유하도록 조제된다.
이소퀴놀린 화합물은 인간에게 사용되기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 동물 모델 시스템은 안전성 및 효능을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상의 증상을 치료 또는 예방하는 본 방법은 이소퀴놀린 화합물을 투여 중인 대상에게 다른 예방 또는 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 다른 예방 또는 치료제는 유효량으로 투여된다. 다른 예방 또는 치료제로는 항염증제, 항신부전제, 항당뇨제 및 항심혈관 질환제, 항구토제, 조혈 결장 자극 인자, 항불안제 및 진통제를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 다른 예방 또는 치료제는 이소퀴놀린 화합물의 임의의 잠재적인 부작용을 감소시키는 데 유용한 제제이다. 이러한 잠재적인 부작용으로는 욕지기, 구토, 두통, 낮은 백혈구수치, 낮은 적혈구수치, 낮은 혈소판 수치, 두통, 열, 기면, 근육통, 일반 통증, 뼈 통증, 주사 부위의 통증, 설사, 신경장애, 소양증, 구강 궤양, 탈모, 불안 또는 우울증을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 항염증제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 내에 투여될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 항신부전제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 내에 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 항당뇨병제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 내에 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 항심혈관 질환제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 내에 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 항구토제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 내에 투여될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 조혈 집락 자극인자의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주 내에 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 아편계 또는 비아편계 진통제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 내에 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 항불안제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 후에, 동일한 날에, 또는 서로 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 or 72시간 내에 투여될 수 있다.
다른 예방 또는 치료제의 유효량은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 그러나, 다른 예방 또는 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 이해범위 내에 속한다. 다른 예방 또는 치료제가 대상자에게 투여되는 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물의 유효량은 다른 예방 또는 치료제가 투여되지 않을 경우의 유효량보다 작다. 이 경우에, 이론에 얽매이는 일없이, 이소퀴놀린 화합물 및 다른 예방 또는 치료제가 상승효과적으로 작용하여 증상을 치료 또는 예방할 수 있을 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법에 유용한 항염증제로는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프리드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트라이암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손; 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 다이클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜로시캄, 나부메톤, 로페콕십, 셀레콕십, 에토돌락 및 니메술리드를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 항신부전제로는 ACE(안지오텐신-전환 효소) 억제제, 예컨대 캅토프릴, 에날라프릴라트, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴; 이뇨제, 예컨대 만니톨, 글리세린, 푸로세마이드, 토레세마이드, 트라이파마이드, 클로로티아자이드, 메티클로티아자이드, 인다파마이드, 아밀로라이드 및 스피로노락톤; 및 피브린산제, 예컨대 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 베자피브레이트를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 항당뇨제로는 글루카곤; 소마토스타틴; 다이아족사이드; 설포닐유레아, 예컨대 톨루부타마이드, 아세토헥사마이드, 톨라자마이드, 클로로프로파마이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리클라자이드 및 글리메피라이드; 인슐린 세크레타고그, 예컨대 레파글리나이드 및 나테글리나이드; 비구아나이드, 예컨대 메트포민 및 펜포민; 티아졸리딘다이온, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존; 및 α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카로보스 및 미글리톨을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 항심혈관 질환제로는 카니틴; 티아민; 및 무스카린성 수용체 길항제, 예컨대 아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 트로피카마이드, 피렌지핀, 이프라트로퓸, 티오트로퓸 및 톨테로딘을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 항구토제에는 메토클로프로마이드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트라이메토벤즈아마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아마이드, 바이에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클레보프라이드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴아민, 설피라이드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 조혈 결장 자극인자로는 필그라스팀, 살그라모스팀, 몰그라모스팀 및 에포이에틴 알파를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 아편계 진통제로는 몰핀, 헤로인, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시몰폰, 옥시코돈, 메토폰, 아포몰핀, 노르몰핀, 에토핀, 부프레놀핀, 메페리딘, 로퍼마이드, 아닐레리딘, 에토헵타진, 피미니딘, 베타프로딘, 디페녹실레이트, 펜타닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 레볼파놀, 덱스트로메톨판, 페나조신, 펜타조신, 사이클라조신, 메타돈, 아이소메타돈 및 프로폭시펜을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 비아편계 진통제로는 아스피린, 셀레콕십, 로페콕십, 다이클로피낙, 다이플루시날, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페나메이트, 메파남산, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄 및 설린닥을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 유용한 항불안제로는 부스피론 및 벤조다이아제핀, 예컨대 다이아제팜, 로라제팜, 옥사자팜, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르다이아제폭사이드 및 알프라졸람을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
4.10. 키트
본 발명은 대상에게 이소퀴놀린 화합물을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 내포한다.
본 발명의 전형적 키트는 이소퀴놀린 화합물의 단위 투약 형태를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 단위 투약 형태는 유효량의 이소퀴놀린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 함유하는, 멸균성일 수 있는 용기이다. 키트는 증상을 치료 또는 예방하기 위해 이소퀴놀린 화합물의 사용을 지시하는 라벨 또는 인쇄 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 다른 한 예방 또는 치료제의 단위 투약 형태, 예를 들어 유효량의 다른 예방 또는 치료제를 함유하는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 키트는 유효량의 이소퀴놀린 화합물 및 유효량의 기타 예방 또는 치료제를 함유하는 용기를 포함한다. 기타 예방 또는 치료제의 예로는 상기 열거된 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 투약 형태를 투여하는 데 유용한 기구를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 기구의 예로는 주사기, 드립 백, 패치, 흡입기 및 관장제 백을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
5. 실시예
본 발명은 이하의 실시예에 더욱 기재되고, 이들 실시예는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 이하의 실시예는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 이소퀴놀린 화합물의 유용성을 입증할 수 있다.
a) 일반적 방법
프로톤 및 13C 핵자기공명(1H 및 13C-NMR) 스펙트럼은 배리언(Varian) 300 ㎒ 분광광도계로부터 획득하였고, 화학적 시프트는 ppm(parts per million), δ로 보고되어 있다. 박층 크로마토그래피 TLC는 실리카겔 60 F-254를 가진 예비 코팅된 TLC 플레이트 및 예비 코팅된 와트만 6OA TLC 플레이트 상에 있는 분취 TLC 상에서 수행되었다. 모든 중간체 및 최종 화합물은 NMR(1H 또는 13C) 및 질량 분광(MS) 또는 원소 분석 데이터를 기초로 해서 특징화되어 있다. 원소 분석은 로버트슨 마이크로리트 랩(Robertson Microlit. Lab.: 미국 뉴욕주의 매디슨시에 소재함)에서 수행되었고, 이론치의 ±0.4%로 명시되는 원소에 대한 결과를 제공하였다. 분석한 HPLC은 워터스 UV 2996PAD(254 nM에서 설정됨) 및 마이크로매스 MS 쿼트로 LC 검출기가 장착된 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2795 시리즈 시스템을 이용하거나, 또는 마이크로매스 LCT 검출기가 장착된 워터스 알리안스 2690 시리즈 시스템을 이용해서 수행되었다. YMC-Pack-ODS-AQ(AQ12505-1546WT 시리즈, 크기 150 ㎜ × 4.6 ㎜, S-5 μM) 컬럼이 사용되었다. 전형적으로, 0.05% 폼산 암모늄을 가진 70% 물 및 0.05% 폼산 암모늄을 가진 30% 메탄올(또는 0.1% TFA 및 30% MeCN을 가진 70% 물 또는 0.1% TFA 및 MeOH를 가진 70% 물)로 2분간, 이어서, 0.05% 폼산 암모늄을 가진 10% 물 및 0.05% 폼산 암모늄을 가진 90% 메탄올을 10분까지, 그 후, 0.05% 폼산 암모늄을 가진 70% 물 및 0.05% 폼산 암모늄을 가진 30% 메탄올로 시작하는 그래디언트 이동상을 이용하였다. 유량은 0.8 ㎖/분이었다.
b) 5,6- 다이하이드로 -5-옥소-9-나이트로-인데노[1,2-c]이소퀴놀린( 53a)의 제 조.
Figure 112007069062846-PCT00034
CCl4(300 ㎖) 중의 2-메틸-4-나이트로-벤조나이트릴(32.4 g, 0.2 mol) 및 NBS(44.470 g, 0.25 mol)의 환류 혼합물에 AIBN(0.325 g)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 4시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 AIBN(0.325 g, 31 mmol)으로 처리하고, 더욱 4시간 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 숙신이미드를 CCl4로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 브로모화합물(46 g)을 수득하였다. 이 브로모화합물을 MeCN(200 ㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물에 호모프탈산 무수물(30.780 g, 0.19 mol)을 실온, 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 아세토나이트릴(100 ㎖) 중의 트라이에틸아민(84 ㎖, 0.6 mol)의 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 8시간 환류시켰다. 형성된 석출물을 여과에 의해 제거하고, MeCN(100 ㎖)으로 세척하였다. 세척된 석출물을 DMF(300 ㎖)에 현탁시키고, 130℃에서 가열시키고 나서, 냉각, 여과시켰다. 얻어진 고형물을 DMF(100 ㎖)로 세척하고 진공하 건조시켜 화합물 53을 담황색 고형물(18.310 g, 33%)로서 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00035
c) 5,6- 다이하이드로 -5-옥소-9-아미노-인데노[1,2-c]이소퀴놀린( 54a)의 제조.
Figure 112007069062846-PCT00036
DMF(100 ㎖) 중의 화합물 53a(5.3 g, 0.019 mol) 및 폼산 암모늄(5.985 g, 0.095 mol)의 현탁액에 80℃에서 Pd-C(5%, 100 ㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물이 투명하게 되면, 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 이 셀라이트를 DMF로 세척하였다. 다음에, 여과액을 얼음으로 희석하고, 얻어진 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고 80℃에서 진공 중 건조시켜 화합물 54a(3.2 g, 68%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00037
d) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-4-브로모- 부틸아마이드(55a)의 제조.
Figure 112007069062846-PCT00038
포화 NaHCO3(150 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 화합물 54a(1.5 g, 0.006 mol)의 현탁액에 4-브로모부티릴 클로라이드(5 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 단리시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하 건조시켜 화합물 55a(1.625 g, 68%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00039
e) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-4-클로로-부틸아마이드(55b)의 제조.
Figure 112007069062846-PCT00040
4-브로모부티릴 클로라이드 대신에 클로로부티릴 클로라이드를 사용한 이외에는 화합물 55a의 제조방법에 따라 화합물 55b(N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-4-클로로-부틸아마이드)를 제조하였다.
Figure 112007069062846-PCT00041
f) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-2-클로로- 아세트아마이드(55c)의 제조.
Figure 112007069062846-PCT00042
포화 NaHCO3(250 ㎖) 및 에틸 아세테이트(250 ㎖) 중의 화합물 54a(1.5 g, 0.0060 mol)의 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(5 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트, 물 및 메탄올로 순차 세척하고; 진공하 건조시켜 화합물 55c(1.6 g, 82%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00043
g) 2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-N-(5-옥소-5,11- 다이하이드로 - 6H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일)- 아세트아마이드(11a)의 제조.
Figure 112007069062846-PCT00044
메탄올(10 ㎖) 중의 화합물 55c(100 ㎎) 및 4-(p-F-페닐)피페라진의 현탁액을 하룻밤 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얻어진 고형물을 여과시키고, 메탄올로 세척 후, 진공하 건조시켜 화합물 11a(120 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00045
h) N-(5-옥소-5,11- 다이하이드로 -6H- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일)-2-(4- 페닐 -3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)- 아세트아마이드(12a)의 제조.
Figure 112007069062846-PCT00046
DMF(15 ㎖) 중의 화합물 55c(85 ㎎), 트라이에틸아민(1.2 당량) 및 4-(페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘(62 ㎎)의 현탁액을 60℃에서 16시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 고형물을 여과하고, 메탄올로 세척 후, 진공하 건조시켜 화합물 12a(85 ㎎)를 수득하였다.
i) 5,6- 다이하이드로 -5-옥소-8-아미노-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(54b).
Figure 112007069062846-PCT00047
DMF(25 ㎖) 중의 5,6-다이하이드로-5-옥소-8-나이트로-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(Ig, 0.003 mol) 및 폼산 암모늄(5 당량)의 현탁액에 Pd-C(5%, 100 ㎎)를 120 ℃에서 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 교반하였다. 이 반응 혼합물이 투명하게 된 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트를 DMF로 세척하였다. 다음에, 여과액을 분쇄된 얼음으로 희석하고, 얻어진 고형물을 여과시켰다. 여과된 고형물을 물로 세척하고, 진공 하 80℃에서 진공 중 건조시켜 화합물 54b(710 ㎎, 95%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00048
j) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -8-일]-2-클로로- 아세트아마이드 (55d).
Figure 112007069062846-PCT00049
포화 NaHCO3(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중 5,6-다이하이드로-5-옥소-8-아미노-인데노[1,2-c]이소퀴놀린 54b(500 ㎎, 0.002 mol)의 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(10 당량)를 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트, 물, 그리고 최종적으로 메탄올로 세척하였다. 이 고형물을 진공하 건조시켜 화합물 55d(440 ㎎, 67%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00050
k) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -8-일]-4-클로로- 부틸아마이드 (55e).
Figure 112007069062846-PCT00051
마찬가지로, 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트의 존재하에 클로로부티릴 클로라이드를 이용해서 화합물 54b로부터 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-8-일]-4-클로로-부틸아마이드(화합물 55e)를 97%의 수율로 제조하였다.
Figure 112007069062846-PCT00052
l) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1.2-c]이소퀴놀린 -8-일]-N,N-다 이메틸아세트아마 이드(56a).
Figure 112007069062846-PCT00053
에탄올(2N, 10 ㎖) 내 다이에틸아민 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-클로로아세트아마이드(화합물 55d)(100 ㎎, 0.0003 mol)의 현탁액을 24 시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 산으로 처리 후 염기로 처리하였다. 얻어진 고형물을 여과시키고, 에탄올로 세척하고 진공하 건조시켜 화합물 56a(72 ㎎, 75%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00054
m) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -8-일]-4-모폴리노- 아세트아마이드 (56b).
Figure 112007069062846-PCT00055
모폴린(5 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖) 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-클로로아세트아마이드(화합물 55d)(200 ㎎, 0.0006 mol)의 현탁액을 8시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얻어진 고형물을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 얻어진 고형물을 진공하 건조시켜 화합물 56b(152 ㎎, 66%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00056
n) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -8-일]-4-N-메틸- 피 페라지노 - 아세트아마이드 (56c).
Figure 112007069062846-PCT00057
마찬가지로, 4-메틸피페라진 및 메탄올을 이용해서 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-8-일]-4-메틸피페라진-아세트아마이드(화합물 56c)를 67%의 수율로 제조하였다.
Figure 112007069062846-PCT00058
o) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -8-일]-4-모폴리노-부틸아마이드(56d).
Figure 112007069062846-PCT00059
모폴린(5 ㎖) 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-8-일]-4-클로로-부틸아마이드(75 ㎎, 0.0002 mol)의 현탁액을 하룻밤 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얻어진 고형물을 여과시켰다. 얻어진 고형물을 메탄올로 세척하고, 진공하 건조시켜 화합물 56d(70 ㎎, 82%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00060
p) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-N,N-다 이메틸아세트아마 이드(57).
Figure 112007069062846-PCT00061
에탄올(2N, 200 ㎖) 내 다이메틸아민 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-클로로아세트아마이드(화합물 55c)(1.6 g, 0.0049 mol)의 현탁액을 24시간 환류시켰다. 에탄올 내 다이메틸아민(2N, 200 ㎖) 중의 추가적인 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 24시간 추가로 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얻어진 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 얻어진 고형물을 진공하 건조시켜 화합물 57(1.510 g, 92%)을 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00062
q) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-N,N-다 이메틸아세트아마이드 캄퍼 설폰산염 (57a).
MeOH(200 ㎖) 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9- 일]-N,N-다이메틸아세트아마이드(화합물 57)(1.250 g, 0.0037 mol)의 현탁액에 캄퍼설폰산(0.915 g, 0.0039 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 회전증발기 상에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 탈이온수(300 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 여과하고, 탈색 탄(decolorising charcoal)(1 g)으로 처리하고 100 내지 105℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 해당 셀라이트를 물로 세척하였다. 다음에, 여과액을 냉동 건조기 상에서 농축시켜 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-N,N-다이메틸아미노아세트아마이드 캄퍼 설폰산염(화합물 57a)(1.66O g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00063
r) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-4-모폴리노- 부틸아마이드 (58).
Figure 112007069062846-PCT00064
DMF(25 ㎖) 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9- 일]-4-브로모부틸아마이드(화합물 55a)(1.625 g, 0.004 mol)의 현탁액에 트라이에틸아민(5 ㎖)에 이어 모폴린(5 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 140 내지 155℃에서 1시간 가열하고 실온까지 냉각하고 하룻밤 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, DMF, 물, 그리고 최종적으로 메탄올로 세척하였다. 얻어진 고형물을 진공하 건조시켜 화합물 58(1.380 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00065
s) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-4-모폴리노- 부틸아마이드 캄퍼 설폰산 (58a)
MeOH(20 ㎖) 중의 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-4-모폴리노-부틸아마이드(화합물 58)(0.403 g, 0.001 mol)의 현탁액에 캄퍼 설폰산(255 ㎎, 0.0011 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 탈이온수(40 ㎖)에 용해시키고, 탈색 탄(0.5 g)으로 처리하고, 90 내지 100℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 해당 셀라이트를 물로 세척하였다. 다음에, 여과액을 냉동 건조기 상에서 농축시켜 N-[5,6-다이하이드로-5-옥소-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-일]-4-모폴리노-부틸아마이드 캄퍼 설폰산염(화합물 58a)(0.450 g, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00066
t) N-[5,6- 다이하이드로 -5-옥소- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일]-2-하이드록시- 아세트아마이드 (59)
Figure 112007069062846-PCT00067
포화 NaHCO3(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 5,6-다이하이드로-5-옥소-9-아미노-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(화합물 54a)(0.5 g, 0.002 mol)의 현탁액에 클로로아세톡시아세틸 클로라이드(10 당량)를 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트, 물, 그리고 최종적으로 메탄올로 세척하였다. 얻어진 고형물을 진공하 건조시켜 아세톡시 중간체(0.560 g, 80%)를 수득하였다. 이 아세톡시 중간체(0.5g, 0.0014 mol)를 에탄올(50 ㎖)에 현탁시키고, 하이드라진 일수화물(10 ㎖, 과잉)로 실온에서 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 얻어진 고형물을 여과시키고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공하 건조시켜 화합물 59(0.360 g, 82%)를 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00068
u) 1-에틸-3-(5-옥소-5,11- 다이하이드로 -6H- 인데노[1,2-c]이소퀴놀린 -9-일)- 유레아 (60).
Figure 112007069062846-PCT00069
DMF(3 ㎖) 중의 5,6-다이하이드로-5-옥소-9-아미노-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(화합물 54a)(25 ㎎, 0.1 mmol)의 현탁액에 n-프로필아이소사이아네이트(0.5 ㎖, 과잉)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 단리하고, 메탄올, 물, 그리고 최종적으로 메탄올로 세척하였다. 얻어진 고형물을 진공하 건조시켜 화합물 60(14 ㎎, 42%)을 수득하였다.
Figure 112007069062846-PCT00070
v) 시험관내 PARS 활성에 대한 예시적 이소퀴놀린 화합물의 영향
PARS를 억제하고 퍼옥시나이트라이트-유도 세포독성을 방지하는 예시적 이소퀴놀린 화합물의 능력은 문헌[Virag et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769- 77; 및 Immunology 1998, 94(3):345-55]에 기재된 방법을 이용하여 입증될 수 있다.
정제된 PARS 효소에 대한 억제 효능은 이어서 선택된 이소퀴놀린 화합물에 대해서 결정될 수 있고, 또한 그 효능은 원형 벤치마크 PARS 억제제인 3-아미노벤즈아마이드의 것과 비교되었다. 검정은 시판의 PARS 억제 검정 키트(예를 들어, 미국 메릴랜드주의 게이터스버그시에 소재한 트레비겐사(Trevigen) 제품)와 함께 제공되는 지시에 따라 96 웰 ELISA 플레이트에서 수행하였다.
w) 세포 보호 검정을 이용한 PARS 활성에 대한 예시적인 이소퀴놀린 화합물의 효과
PARS를 억제하고 퍼옥시나이트라이트-유도 세포독성을 방지하는 예시적 이소퀴놀린 화합물의 능력은 문헌[Jagtap et al., Bioorg . & Med . Chem . Letters 14 (2004) 81-85]에 기재된 방법을 이용해서 세포 보호 검정시 측정되었다. 간단하게는, 원 마우스 대식세포를 10 nM 내지 10 μM 범위의 각종 농도의 예시적 이소퀴놀린 화합물로 약 15분 동안 처리하였다. 이어서, 퍼옥시나이트라이트(750 μM)를 15분간의 인큐베이션 기간 동안 처리된 대식세포에 첨가하여, PARS 활성화를 유도하였다. 배지를 제거하였고, 0.01% 디기토닌 및 3H-NAD(0.5 μCi/㎖, 완충액 중 NAD+의 최종 농도는 20 nM/ℓ임)를 함유하는 0.5 ㎖ HEPES(pH 7.5)로 대체하였고, 얻어진 혼합물을 20분 동안 방치하였다. 이어서, 세포를 웰로부터 벗겨내었고, 50%(w/v)의 빙냉 TCA(200 ㎕)를 함유하는 에펜돌프관에 두었다. 이어서, 관을 4시 간 동안 4℃에서 유지시켰고, 1800g에서 10분 동안 원심분리하였으며, 상청액을 제거하였다. 얻어진 펠렛을 5%(w/v) TCA(200 ㎕, 2×)로 세정한 후, 37℃에서 2 %(w/v) SDS/0.1 N NaOH(250 ㎕)에서 하룻밤 동안 가용화시켰다. 다음에, 관의 내용물을 신티세이프 플러스 신틸레이션 리퀴드(6.5 ㎖, 피셔 사이언티픽사 제품)에 첨가하였고, 액체 신틸레이션 카운터(왈락사 제품, 미국 메릴랜드주 게이터스버그시 소재)를 이용하여 방사능을 측정하였다. 표 3에 표시된 결과는 예시적 이소퀴놀린 화합물이 PARS의 활성화를 용량 의존적으로 억제한다는 것을 입증한다.
x) 세포 사멸의 시험관내 모델에서의 이소퀴놀린 화합물의 효과
시험관내 산화제-자극된 가슴샘세포 검정(문헌[Virag et al., Immunology 94(3):345-55, 1998]에 상세히 설명되어 있음)을 이용해서, 예시적인 이소퀴놀린 화합물에 대해서 세포의 생존율의 산화제-유도 억제를 방지하는 그의 능력을 시험할 수 있다. 이와 같이 해서, 이 검정은 허혈 기관에서의 재관류 관련 세포 사멸의 시험관내 모델을 나타낸다.
y) 염증성 질환의 생체내 모델에 대한 이소퀴놀린 화합물의 효과
염증성 질환에서의 화합물의 효능을 실증하기 위해, 예시적 이소퀴놀린 화합물의 효과는, 재관류 손상 및 염증성 질환, 예컨대 패혈성 쇼크 및 전신 염증 반응 증후군을 동물에게 일으키는 원인인 것으로 보고된 세균성 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도되는 전신 염증성 모델을 이용해서 입증될 수 있다(문헌[Parrillo, N. Engl. J. Med., 328: 1471-1478(1993) 및 Lamping, J. Clin . Invest. 101:2065-2071(1998)]참조).
z) 재관류 손상의 생체내 모델에 대한 이소퀴놀린 화합물의 효과의 결정
허혈 및 재관류 소화관의 마우스 모델에서의 예시적 이소퀴놀린 화합물의 효능은 문헌[Liaudet et al., Shock 2000, 14(2):134-41]에 기재된 방법에 따라 결정될 수 있다.
다른 한 세트의 실험에서, 중뇌 동맥 폐색/재관류의 래트 모델에서의 예시적인 이소퀴놀린 화합물의 효과를 문헌[Abdelkarim et al, Int J Mol Med. 2001, 7(3):255-60]에 기재된 바대로 검정하였다.
aa) 당뇨병의 생체내 모델에서의 예시적인 이소퀴놀린 화합물의 효과
PARS 억제제 및 PARS 결핍은 당뇨병의 발병 및 당뇨 합병증의 발생을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 당뇨병 모델에서의 예시적인 이소퀴놀린 화합물을 실증하기 위해, 당뇨병의 단일 고투약량 스트렙토조토신 모델을 문헌[Mabley et al., Br J Pharmacol. 2001, 133(6):909-9 및 Soriano et al., Nat Med, 2001, 7(1):108-13]에 기재된 바대로 수행하여 이용할 수 있다. 간략히, 160 ㎎/㎏ 스트렙토조토신을 비히클로 처리한 마우스에 복강내 주사하거나(대조군), 예시적 이소퀴놀린 화합물(3 ㎎/㎏)로 처리된 마우스에 복강내 주사하고, 혈당측정기를 이용하여 3일 후에 혈당 수준을 구하였다.
bb) 인데노[1,2-c]아이소퀴놀리논의 PARS 억제 활성: 정제된 PARS 효소 검정:
정제 PARS 효소에 대한 억제 효능은 예시적인 화합물에 대해 순차 결정되었고, 또한 그 효능은 원형 벤치마크 PARS 억제제인 3-아미노벤즈아마이드의 것과 비 교되었다. 검정은 시판의 PARS 억제 검정 키트(예를 들어, 미국 메릴랜드주의 게이터스버그시에 소재한 트레비겐사 제품)와 함께 제공되는 지시에 따라 96 웰 ELISA 플레이트에서 수행하였다. 간단하게는, 웰을 4℃에서 하룻밤 동안 1 ㎎/㎖ 히스톤(50 ㎕/웰)으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS로 4회 세정한 후, (키트에 공급되는) 50 ㎕ 스트렙-희석제(Strep-Diluent)를 첨가함으로써 블로킹하였다. 인큐베이션(25℃, 1시간) 후에, 플레이트를 PBS로 4회 세정하였다. 상기 화합물의 적당한 희석액을 2×PARS 칵테일(1.95 mM NAD+, 50mM 트리스 중 50 μM 바이오티닐화 NAD+, pH 8.0, 25 mM MgCl2), 및 50 ㎕ 체적의 고 특이적 활성 PARS 효소(양자 모두 키트에 공급됨)와 조합하였다. 반응은 실온에서 30분 동안 진행되도록 하였다. PBS로 4회 세척한 후, 혼입된 바이오틴을 퍼옥시다제-접합 스트렙타비딘(1:500 희석액) 및 TACS 사파이어 기재로 검출하였다. 검정은 대식세포계 PARS 검정의 결과를 확인하였다.
cc) 세포 보호 검정:
원 마우스 대식세포를 이소퀴놀린 화합물로 약 15분 동안 처리하고 나서, 퍼옥시나이트라이트(750 μM)를 더욱 15분간 첨가하였다. PARS 활성의 측정을 위해서, 배지를 제거하였고, 20분간 0.01% 디기토닌 및 3H-NAD(0.5 μCi/㎖, 완충액 중 NAD+의 최종 농도는 20 nM/ℓ임)를 함유하는 0.5 ㎖ HEPES(pH 7.5)로 대체하였다. 이어서, 세포를 웰로부터 벗겨내고, 50%(w/v)의 빙냉 트라이클로로아세트산(TCA) 200 ㎕를 함유하는 에펜돌프관에 두었다. 이어서, 이 관을 4℃에서 유지시켰고, 4시간 후, 이 관을 1800g에서 10분 동안 원심분리하여, 상청액을 제거하였다. 얻어진 펠렛을 500 ㎕의 빙냉 5% TCA로 2회 세척하였다. 이 펠릿을 37℃에서 2% SDS를 함유하는 NaOH(0.1M) 250 ㎕ 중에서 하룻밤 가용화시키고 나서, 왈락 신틸레이션 계수기를 이용해서 내포된 방사능을 측정하여 PARS 활성을 결정하였다. 가용화된 단백질(250 ㎕)을 신틸란트(신티세이프 플러스, 피셔 사이언티픽) 5 ㎖와 혼합하고 10분간 계수하였다. 용량-반응 곡선으로부터 EC50값을 산출하였다.
Figure 112007069062846-PCT00071
본 발명은 본 발명의 몇 가지 측면을 설명하고자 하는 의도된 실시예에 개시된 특정 실시형태들에 의해 그 범주가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가인 임의의 실시형태들이 본 발명의 범주 내에 속한다. 실제로, 본 명세서에 나와 있고 기재된 것에 부가해서 본 발명의 각종 변형예도 당업자에게 명백해질 것이고, 이는 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
많은 문헌이 인용되어 있고, 이들의 전체 개시내용은 전체로서 본 명세서 중에 반영되어 있다.

Claims (151)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007069062846-PCT00072
    식 중,
    R2 및 R3는 수소이고;
    R1 및 R4 기 중 하나는 -NHC(O)-(CH2)n-NR5R6이고, 나머지 기는 수소이며;
    R5 및 R6는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -페닐 또는 벤질이고, 상기 -C1-C6 알킬, -페닐 또는 벤질은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되며, 상기 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬이고, 상기 -C1-C5 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -하이드록시 또는 -NH2에 의해 치환되고; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하고, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, R5 및 R6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이며;
    n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -NH(CH2)n-N(R5)(R6)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허 용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R4가 -NH(CH2)n-N(R5)(R6)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 각각 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 각각 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, n이 3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, -N(R5)(R6)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그 의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00073
  10. 제1항에 있어서, -N(R5)(R6)이 -(N-모폴리노)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure 112007069062846-PCT00074
    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4 기 중의 하나는 -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2이고, 나머지 기들은 동시에 수소이며;
    Z1 및 Z2 중 한쪽은 H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z1 및 Z2는 중 다른 쪽은 -페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되며, 상기 N, Z3 및 Z4는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1개 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬기이고; 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치 환되거나 또는 1개 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C00H, -(C1-C5 알킬렌)-C(0)0-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고;
    n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
  12. 제11항에 있어서, R1이 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, R2가 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제11항에 있어서, R3이 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제11항에 있어서, R4가 -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제11항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제11항에 있어서, n이 2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제11항에 있어서, n이 3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제11항에 있어서, -N(Z1)(Z2)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00075
    .
  20. 제11항에 있어서, -N(Z1)(Z2)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00076
  21. 하기 화학식 III 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure 112007069062846-PCT00077
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -0-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -아릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, -SO2NH(CH2)n-NH2, -할로, -OH, -NH2 또는 -A-B이고;
    R5는 O, S 또는 NH이며;
    A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -0-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C5 알킬)-, -NH-, -(CH2)p-, -S- 또는 -C(S)-이고;
    B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -C3-C8 단환식 사이클로알킬, -C8-C14 이환식 사이클로알킬, -C5-C8 단환식 사이클로알케닐, -C8-C14 이환식 사이클로알케닐, -(질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환), -(3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(7- 내지 10-원 이환식 복소환), -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-아릴 또는 -C(NH)NH2이며, 여기서 -NZ1Z2, C(O)OH 또는 -C(NH)NH2 이외의 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 -C(O)NH2, -0-(C1-C5 알킬), -할로, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -C1-C10 알킬, -아릴, -C(O)OH 또는 -C(O)O-(C1-C5 알킬)에 의해 치환되고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬이며, 상기 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되고, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬이며, 상기 -C1-C5 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -NH2로 치환되고; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하거나 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하고;
    R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이며;
    Z5 및 Z6 중 한 쪽은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z5 및 Z6 중 다른 쪽은 페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z7)(Z8)에 의해 치환되고, 상기 N, Z7 및 Z8은 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1개 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2 에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z5 및 Z6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C(0)0-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고;
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 10 범위의 정수이며;
    각각의 p는 독립적으로 0 내지 5 범위의 정수이다.
  22. 제21항에 있어서, R5이 O인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제21항에 있어서, R1 내지 R4가 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제21항에 있어서, R6 내지 R9가 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제21항에 있어서, R11이 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고, 상기 -N(Z5)(Z6)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00078
  26. 제21항에 있어서, R11이 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고, 상기 -N(Z5)(Z6)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00079
  27. 하기 화학식 IV 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure 112007069062846-PCT00080
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -0-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -아릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알 킬), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, -SO2NH(CH2)n-NH2, -할로, -OH, -NH2 또는 -A-B이고;
    A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -0-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C5 알킬)-, -NH-, -(CH2)p-, -S- 또는 -C(S)-이며;
    B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -C3-C8 단환식 사이클로알킬, -C8-C14 이환식 사이클로알킬, -C5-C8 단환식 사이클로알케닐, -C8-C14 이환식 사이클로알케닐, -(질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환), -(3- 내지 7-원 단환식 복소환), -(7- 내지 10-원 이환식 복소환), -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-아릴 또는 -C(NH)NH2이고, 여기서 -NZ1Z2, C(O)OH 또는 -C(NH)NH2 이외의 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 -C(O)NH2, -0-(C1-C5 알킬), -할로, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -C1-C10 알킬, -아릴, -C(O)OH 또는 -C(O)O-(C1-C5 알킬)에 의해 치환되며;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬이고, 상기 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되고, 상기 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬이며, 상기 -C1-C5 알킬은 비치환되거나 또는 1 개 이상의 -할로, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하거나, 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 -(질소-함유-3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -(질소-함유 7- 내지 10-원 이환식 복소환)을 형성하고;
    R11은 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고;
    Z5 및 Z6 중 한쪽은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z5 및 Z6 중 다른 쪽은 페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z7)(Z8)에 의해 치환되고, 상기 N, Z7 및 Z8은 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z5 및 Z6는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1- C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C00H, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되며, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이며;
    R13은 -C1-C10 알킬, -C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-아릴, -C(0)-(3- 내지 7-원 단환식 복소환) 또는 -글라이코사이드이고, 이들 치환기는 각각 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -C(O)OH, 또는 -OH 기에 의해 치환되고;
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 10 범위의 정수이며;
    각각의 p는 독립적으로 1 내지 5 범위의 정수이다.
  28. 제27항에 있어서, R1 내지 R4가 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제27항에 있어서, R6 내지 R9가 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제27항에 있어서, R11이 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고, 상기 -N(Z5)(Z6)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00081
  31. 제27항에 있어서, R11이 -C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-NZ5Z6이고, 상기 -N(Z5)(Z6)가 하기 화학식의 기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007069062846-PCT00082
  32. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 및 유효량의 제1항의 화합물 또 는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  33. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 및 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  34. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 및 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  35. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 및 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  36. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 테모졸로마이드를 포함하는 조성물.
  37. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 테모졸로마이드를 포함하는 조성물.
  38. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 테모졸로마이드를 포함하는 조성물.
  39. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 테모졸로마이드를 포함하는 조성물.
  40. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 프로카바진을 포함하는 조성물.
  41. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 프로카바진을 포함하는 조성물.
  42. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 프로카바진을 포함하는 조성물.
  43. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 프로카바진을 포함하는 조성물.
  44. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 다카바진을 포함하는 조성물.
  45. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 다카바진을 포함하는 조성물.
  46. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 다카바진을 포함하는 조성물.
  47. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 다카바진을 포함하는 조성물.
  48. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 이리노테칸을 포함하는 조성물.
  49. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 이리노테칸을 포함하는 조성물.
  50. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 이리노테칸을 포함하는 조성물.
  51. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 이리노테칸을 포함하는 조성물.
  52. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 인터루킨-2를 포함하는 조성물.
  53. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 인터루킨-2를 포함하는 조성물.
  54. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 인터루킨-2를 포함하는 조성물.
  55. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클, 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 인터루킨-2를 포함하는 조성물.
  56. 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
  57. 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
  58. 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
  59. 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
  60. 제56항에 있어서, 상기 암이 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 고환암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암인 방법.
  61. 제57항에 있어서, 상기 암이 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 고환암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암인 방법.
  62. 제58항에 있어서, 상기 암이 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 고환암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 상기 암이 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 고환암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암인 방법.
  64. 제56항에 있어서, 유효량의 다른 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  65. 제57항에 있어서, 유효량의 다른 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  66. 제58항에 있어서, 유효량의 다른 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  67. 제59항에 있어서, 유효량의 다른 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  68. 제64항에 있어서, 상기 다른 항암제가 테모졸로마이드, 프로카바진, 다카바진, 이리노테칸, 인터루킨-2 또는 이들의 조합물인 방법.
  69. 제65항에 있어서, 상기 다른 항암제가 테모졸로마이드, 프로카바진, 다카바진, 이리노테칸, 인터루킨-2 또는 이들의 조합물인 방법.
  70. 제66항에 있어서, 상기 다른 항암제가 테모졸로마이드, 프로카바진, 다카바진, 이리노테칸, 인터루킨-2 또는 이들의 조합물인 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 다른 항암제가 테모졸로마이드, 프로카바진, 다카바진, 이리노테칸, 인터루킨-2 또는 이들의 조합물인 방법.
  72. 제56항에 있어서, 상기 암이 전이성 뇌암, 신경교종 또는 흑색종인 방법.
  73. 제57항에 있어서, 상기 암이 전이성 뇌암, 신경교종 또는 흑색종인 방법.
  74. 제58항에 있어서, 상기 암이 전이성 뇌암, 신경교종 또는 흑색종인 방법.
  75. 제59항에 있어서, 상기 암이 전이성 뇌암, 신경교종 또는 흑색종인 방법.
  76. 제72항에 있어서, 상기 신경교종이 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 미분화성 성상세포종 또는 다형성 신경교아종인 방법.
  77. 제73항에 있어서, 상기 신경교종이 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 미분화성 성상세포종 또는 다형성 신경교아종인 방법.
  78. 제74항에 있어서, 상기 신경교종이 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 미분화성 성상세포종 또는 다형성 신경교아종인 방법.
  79. 제75항에 있어서, 상기 신경교종이 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 미분화성 성상세포종 또는 다형성 신경교아종인 방법.
  80. 신부전의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전의 치료 방법.
  81. 신부전의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전의 치료 방법.
  82. 신부전의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전의 치료 방법.
  83. 신부전의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전의 치료 방법.
  84. 제80항에 있어서, 상기 신부전이 만성 신부전 또는 급성 신부전인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 상기 신부전이 만성 신부전 또는 급성 신부전인 방법.
  86. 제82항에 있어서, 상기 신부전이 만성 신부전 또는 급성 신부전인 방법.
  87. 제83항에 있어서, 상기 신부전이 만성 신부전 또는 급성 신부전인 방법.
  88. 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
  89. 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
  90. 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
  91. 재관류 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
  92. 제88항에 있어서, 상기 재관류 손상이 뇌졸중 또는 심근 경색인 방법.
  93. 제89항에 있어서, 상기 재관류 손상이 뇌졸중 또는 심근 경색인 방법.
  94. 제90항에 있어서, 상기 재관류 손상이 뇌졸중 또는 심근 경색인 방법.
  95. 제91항에 있어서, 상기 재관류 손상이 뇌졸중 또는 심근 경색인 방법.
  96. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  97. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  98. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  99. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  100. 제96항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추신경계의 염증성 질환, 눈의 염증성 질환, 그람 양성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법성 쇼크인 방법.
  101. 제97항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추신경계의 염증성 질환, 눈의 염증성 질환, 그람 양성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법성 쇼크인 방법.
  102. 제98항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추신경계의 염증성 질환, 눈의 염증성 질환, 그람 양성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법성 쇼크인 방법.
  103. 제99항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추신경계의 염증성 질환, 눈의 염 증성 질환, 그람 양성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법성 쇼크인 방법.
  104. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  105. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  106. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  107. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  108. 제104항에 있어서, 상기 당뇨병이 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병인 방법.
  109. 제105항에 있어서, 상기 당뇨병이 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병인 방법.
  110. 제106항에 있어서, 상기 당뇨병이 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병인 방법.
  111. 제107항에 있어서, 상기 당뇨병이 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병인 방법.
  112. 허혈 증상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는. 허혈 증상의 치료 방법.
  113. 허혈 증상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 허혈 증상의 치료 방법.
  114. 허혈 증상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 허혈 증상의 치료 방법.
  115. 허혈 증상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 허혈 증상의 치료 방법.
  116. 제112항에 있어서, 상기 허혈 증상이 심근 허혈, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈인 방법.
  117. 제113항에 있어서, 상기 허혈 증상이 심근 허혈, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈인 방법.
  118. 제114항에 있어서, 상기 허혈 증상이 심근 허혈, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈인 방법.
  119. 제115항에 있어서, 상기 허혈 증상이 심근 허혈, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈인 방법.
  120. 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료 방법.
  121. 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료 방법.
  122. 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료 방법.
  123. 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기관 이식으로 인한 재산소화 손상의 치료 방법.
  124. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  125. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  126. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  127. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  128. 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그 의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 질환의 치료 방법.
  129. 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 질환의 치료 방법.
  130. 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 질환의 치료 방법.
  131. 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 질환의 치료 방법.
  132. 제128항에 있어서, 상기 혈관 질환이 말초 동맥 폐색증, 폐색성 혈전혈관염, 레이노드 질환 및 현상, 말단청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 또는 지방성 부종인 방법.
  133. 제129항에 있어서, 상기 혈관 질환이 말초 동맥 폐색증, 폐색성 혈전혈관염, 레이노드 질환 및 현상, 말단청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 또는 지방성 부종인 방법.
  134. 제130항에 있어서, 상기 혈관 질환이 말초 동맥 폐색증, 폐색성 혈전혈관염, 레이노드 질환 및 현상, 말단청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 또는 지방성 부종인 방법.
  135. 제131항에 있어서, 상기 혈관 질환이 말초 동맥 폐색증, 폐색성 혈전혈관염, 레이노드 질환 및 현상, 말단청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 또는 지방성 부종인 방법.
  136. 당뇨병성 합병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 합병증의 치료 방법.
  137. 당뇨병성 합병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제11항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 합병증의 치료 방법.
  138. 당뇨병성 합병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제21항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 합병증의 치료 방법.
  139. 당뇨병성 합병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 합병증의 치료 방법.
  140. 제128항에 있어서, 상기 혈관 질환이 심혈관 질환인 방법.
  141. 제129항에 있어서, 상기 혈관 질환이 심혈관 질환인 방법.
  142. 제130항에 있어서, 상기 혈관 질환이 심혈관 질환인 방법.
  143. 제131항에 있어서, 상기 혈관 질환이 심혈관 질환인 방법.
  144. 제140항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 만성 심부전, 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방 빈맥인 방법.
  145. 제141항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 만성 심부전, 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방 빈맥인 방법.
  146. 제142항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 만성 심부전, 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방 빈맥인 방법.
  147. 제143항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 만성 심부전, 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방 빈맥인 방법.
  148. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 V]
    Figure 112007069062846-PCT00083
    식 중,
    R3는 -NHC(O)-(CH2)n-X이고;
    R1, R2 및 R4는 동시에 수소이며;
    X는 -OH, 하이드록시-치환 C1-C6 알킬 또는 NZ1Z2이고;
    Z1 및 Z2 중 한쪽은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -페닐이고, Z1 및 Z2 중의 다른 쪽 은 -페닐이며, 각 경우의 -페닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)에 의해 치환되고, 상기 N, Z3 및 Z4는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z1 및 Z2는 함께 질소-함유 3- 내지 7-원 단환식 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -C1-C5 알킬, 페닐, 벤질, 하이드록시-치환 C1-C5 알킬, -할로, -할로-치환 C1-C5 알킬, 할로-치환 페닐, 하이드록시, -0-C1-C5 알킬, -(O-C1-C5-알킬)-치환 페닐, 사이아노-치환 페닐, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-C00H, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5-알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -C(O)NH2 또는 -NO2에 의해 치환되고, 상기 Ra는 각각의 경우 독립적으로 -H, -벤질 또는 -C1-C10 알킬이며;
    n은 O 또는 1이다.
  149. 제148항에 있어서, R3이 -NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)이고, R1, R2 및 R4가 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  150. 제148항에 있어서, R3이 -NHC(O)-(CH2)n-OH이고, R1, R2 및 R4가 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  151. 제149항에 있어서, Z1이 H이고, Z2가 프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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