JP2002523378A - Ｈ２−レセプターアゴニストおよび他のｔ−細胞活性化薬剤を用いたｔ−細胞（ｃｄ４＋およびｃｄ８＋）の活性化および保護 - Google Patents

Ｈ２−レセプターアゴニストおよび他のｔ−細胞活性化薬剤を用いたｔ−細胞（ｃｄ４＋およびｃｄ８＋）の活性化および保護

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スヴァンテ ヘルモッドソン、
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マキシム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者におけるＴ−細胞の活性化を促進するための方法に関し、Ｔ−細胞活性を増強する必要のある患者を同定すること、効果的な量のＴ−細胞活性化組成物を前記患者に投与すること、および効果的な量の細胞間反応性代謝物（ＲＯＭ）の産生または放出を阻害する化合物を前記患者に投与することが含まれる。本発明はさらに、ワクチンの効果を増加させるためのＨ2−レセプターアゴニストの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ヒスタミンまたはＨ2レセプターアゴニストを単独または補助薬と
共に投与することによる癌あるいはウイルス性疾患の治療に関連する。これらの
様々な薬品の投与は、結果としてＴ−細胞の抗癌、抗ウイルス性の刺激、および
単球／マクロファージ（ＭＯ）の有害な抑制効果からのＴ−細胞の活性化と保護
となる。さらに、ヒスタミンまたはＨ2レセプターアゴニストの直接効果として
のＴ−細胞への抗原提示において抗原提示細胞がより効果的となりうる。細胞傷
害性Ｔ−細胞（ＣＴＬｓ）の細胞傷害性活性、およびその他のＴ−細胞活性、特
にＨ2レセプターアゴニストとの相乗的機能を刺激するＴ−細胞活性化化合物で
ある他の薬剤の付加も企図される。そのような免疫学的刺激化合物の典型的なも
のには、サイトカイン、ペプチド、フラボノイド、ワクチン、ワクチンアジュバ
ントが含まれる。本発明の方法に有効な薬剤の付加的な分類として化学療法薬剤
および／あるいは抗ウイルス薬があげられる。本発明は上記に記載の化合物に関
連した反応性酸素代謝産物スカベンジャーの利用についても企図する。
【０００２】 （発明の背景） 免疫系は、宿主の体内に存在する外来の細胞あるいは組織を認識し破壊するた
めに複雑な機構を発達させてきた。体の免疫機構を制御して利用することは、悪
性腫瘍およびウイルス感染症の効果的な治療を達成するために有意義な研究方法
である。
【０００３】 免疫系には、反応を仲介する成分に基づいて、異物に対する２種類の応答があ
る。体液性応答は抗体によって仲介され、一方細胞仲介応答はリンパ球として分
類される細胞を伴う。最近の抗癌、抗ウイルス戦略は、抗癌、抗ウイルス処置あ
るいは治療の手段として細胞仲介の宿主免疫系を利用することに焦点を置いてい
る。免疫系の簡潔な総論は本発明を関連して位置させることを補助するであろう
。
【０００４】 免疫応答の生成 免疫系は、宿主を異物から防御するために３つの段階：認識段階、活性化段階
、作動段階で機能する。認識段階において、免疫系は生体内の外来抗原あるいは
侵入物の存在を認識し、信号を発する。外来抗原は例えば、新生物細胞由来の細
胞表面マーカーあるいはウイルスタンパク質であり得る。免疫系が侵入物を認識
すると、侵入物誘発信号への応答として免疫系細胞が増殖、分化する。最終段階
は免疫系のエフェクター細胞が応答し、認識された侵入物を中和する。
【０００５】 エフェクター細胞の広い配列が侵入物に対する免疫応答を実行する。エフェク
ター細胞の一種であるＢ細胞は宿主に攻撃される外来抗原を標的とする抗体を生
産する。抗体は補体系と共同して、標的抗原を持っている細胞あるいは組織の破
壊を導く。
【０００６】 別の種のエフェクター細胞は、悪性細胞種および様々なウイルス感染細胞を任
意に認識し、破壊する能力を持つ、リンパ球の一種であるナチュラルキラー細胞
（ＮＫ細胞）である。ＮＫ細胞による標的細胞の認識法はほとんど分かっていな
い。
【０００７】 また別の種のエフェクター細胞であるＴ−細胞は、３つの亜種に分けられるが
、それぞれが免疫応答において異なる役割を果たしている。ヘルパーＴ−細胞は
効果的な免疫応答を展開するのに必要な他の細胞の増殖を刺激するサイトカイン
を分泌し、一方サプレッサーＴ−細胞は免疫応答をダウンレギュレートする。Ｔ
−細胞の３番目の亜種である細胞傷害性Ｔ−細胞（ＣＴＬ）は、表面に外来抗原
を発現している標的細胞を直接溶解させる能力を持つ。
【０００８】 主要組織適合性遺伝子複合体とＴ−細胞標的認識 Ｔ−細胞は抗原特異的免疫細胞であり特異的な抗原信号への応答において機能
する。Ｂリンパ球とそれが生産する抗体もまた、抗原特異性を持つ。しかしＢリ
ンパ球と異なり、Ｔ−細胞は遊離あるいは可溶か形態の抗原には応答しない。Ｔ
−細胞が抗原に応答するためには、抗原が主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ
）として知られる提示複合体に結合していることが要求される。
【０００９】 ＭＨＣタンパク質はＴ−細胞が自生の、あるいは「自己」細胞と外来細胞とを
区別する手段を与える。ＭＨＣにはクラスＩＭＨＣとクラスＩＩＭＨＣの２種類
がある。Ｔヘルパー細胞（ＣＤ４＋）はクラＩＩＭＨＣタンパク質と優先的に反
応し、一方細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）はクラスＩＭＨＣタンパク質と優先的
に反応する、どちらのＭＨＣもその構造の大部分が細胞の外表面にある膜貫通型
タンパク質である。さらに、ＭＨＣのどちらのクラスもその外側部分にペプチド
が結合する裂け目を持つ。この裂け目に自生あるいは外来のタンパク質の小断片
が結合し、細胞外環境に提示される。
【００１０】 抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）と呼ばれる細胞がＭＨＣを用いてＴ−細胞に抗原を
提示する。Ｔ−細胞が抗原を認識するためには、認識のために抗原がＭＨＣ上に
提示されなければならない。この必要条件はＭＨＣ拘束性といわれ、Ｔ−細胞が
「自己」細胞と「非自己」細胞を区別する機構である。もし抗原が認識ＭＨＣに
より提示されなければ、Ｔ−細胞は抗原の信号を認識し、作用することができな
い。
【００１１】 認識ＭＨＣ複合体に結合したにペプチドに対して特異的なＴ−細胞が、それら
のＭＨＣペプチド複合体に結合し、免疫応答の次の段階へ進む。
【００１２】 免疫応答仲介に関連するサイトカイン 上記の様々なエフェクター細胞間の相互作用は、必要に応じて免疫応答を増大
したり減少したりするのに役立つ多くの種類の化学因子により影響される。その
ような化学的調節物はエフェクター細胞自身から生産され、因子生産細胞として
同種、あるいは異種の免疫細胞に影響する場合がある。
【００１３】 サイトカインは免疫応答の化学的媒介物の一種で、免疫系の細胞性構成物の増
殖応答を刺激する分子である。
【００１４】 インターロイキン−２（ＩＬ−２）はＴ−細胞により合成されるサイトカイン
で、抗原に対する応答におけるＴ−細胞の増加での役割に関連して初めに同定さ
れた（Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０．１１６９（１９８８）
）。ＩＬ−２分泌が、ウイルスに対する宿主防御において重要な役割を果たす細
胞傷害性エフェクターＴ−細胞（ＣＴＬｓ）の完全な発達に必要であることがよ
く知られている。いくつかの研究により、ＩＬ−２が抗腫瘍作用をもち、悪性腫
瘍の処置に有効な薬品となることが実証された（例えば、Ｌｏｔｚｅ，Ｍ．ｔ．
ｅｔ ａｌ，「インターロイキン２（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２）」ｅｄ．
Ｋ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．， Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ｐ２３７（１９８８）；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，
Ａｎｎ．Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０８：１２１（１９８８）参照のこと）。実際に、
ＩＬ−２は悪性メラノーマ、腎細胞癌腫、急性骨髄性白血病に冒された患者の治
療に利用されている。（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．， Ｎ．
Ｅｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．３１６：６８９−８９７（１９８７）：Ｄｕｔｃｌｉｅｒ
，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｔ７：４７７−４８５（１
９８９）；Ｆｏａ、Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａａｍａｔｏｌ．７７：
４９１−４８６（１９９１））
【００１５】 抗癌、抗ウイルス薬として望みがある別のサイトカインにインターロイキン−
αがある。インターロイキン−α（ＩＦＮ−α）はタイプＩ型ＩＦＮサイトカイ
ンで、白血病、骨髄腫、腎細胞癌腫の治療に利用されている。タイプＩ型ＩＦＮ
サイトカインはクラスＩＭＨＣ分子の増加を促進することが示されている。細胞
溶解性Ｔ−細胞（ＣＴＬｓ）のほとんどがクラスＩＭＨＣ分子に結合した外来抗
原を認識するので、タイプＩ型ＩＦＮｓはＣＴＬ仲介攻撃の効果を増大させるこ
とにより細胞仲介の免疫応答の作動段階を増強している可能性がある。同時に、
タイプＩ型ＩＦＮは、Ｔ−細胞応答を促進できるクラスＩＩＭＨＣ拘束ヘルパー
Ｔ−細胞、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、種々のフラボノイドの活性化を抑制するこ
とにより、免疫応答の認識段階を阻害している可能性がある。
【００１６】 ｉｎ ｖｉｖｏでのヒスタミンアゴニスト処理の結果 ヒスタミンは生物起源のアミン、すなわち脱炭酸後に薬理学的レセプターによ
って仲介される生物学的活性をもつアミノ酸である。即時型過敏症におけるヒス
タミンの役割はよく確認されている。（Ｐｌａｕｔ．Ｍ．ａｎｄ Ｌｉｃｈｔｅ
ｎｓｔｅｉｎ．Ｌ．Ｍ．１９８２ 「ヒスタミンと免疫応答（Ｈｉｓｔａｍｉｎ
ｅ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．）」Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｇａｎｅｌｌｉｎ．Ｃ．Ｒ
．ａｎｄ Ｍ．Ｅ．Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｄｓ．ＪｏｈｎＷｒｉｇｈｔ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ ｐｐ．３９２−４３５）。
【００１７】 Ｈ2レセプターアゴニスト、あるいはアンタゴニストが癌の治療に利用できる
かどうかの研究は矛盾した結果になっている。ある報告ではヒスタミンの単独投
与により、悪性腫瘍を持つ宿主内の腫瘍の発達を抑制することを示唆している（
Ｂｕｒｔｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１２−１９５（１９８１））。一方で
はヒスタミンがネズミの腫瘍発達を促進したという報告がある（Ｎｏｒｄｌｕｎ
ｄ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ ８１：２
６（１９８３））。
【００１８】 同様に、ヒスタミンレセプターのアンタゴニストの影響を評価した際にも矛盾
した結果が得られた。ある研究はヒスタミンレセプターのアンタゴニストがネズ
ミおよびヒトにおいて腫瘍の発達を抑制したと報告している（Ｏｓｈａｎｄ，Ｍ
．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ １８２２１：６３６（１９８１））。別
の研究はそのような処理は腫瘍の発達を促進し、腫瘍を誘導しさえする可能性が
あると報告している（Ｂａｒｎａ、Ｂ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
４０：４３（１９８３））。
【００１９】 Ｈ2レセプターアゴニストとＩＬ−２の相乗的効果 ヒスタミンを単独で投与した際の結果が矛盾しているにもかかわらず、最近の
報告ではヒスタミンがサイトカインと相乗的に作用してＮＫ細胞の細胞傷害性を
増大させることが明らかになっている。例えば、ヒスタミン類似体を用いた研究
は、ヒスタミンの相乗的な作用は、単球の細胞表面に提示されたＨ2レセプター
を介して発揮されることを示唆している（Ｈｅｌｓｔｒａｎｄ，Ｋ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：８５８（１９８６））。
【００２０】 サイトカインと併用したときのヒスタミンの相乗的作用は、細胞傷害性細胞と
一緒に存在する別の種類の細胞によって仲介される細胞傷害性のダウンレギュレ
ーションの抑制に起因すると思われる。ＮＫ細胞を単独で用いたｉｎ ｖｉｔｒ
ｏの研究では、ＩＬ−２を投与したときに細胞傷害性が刺激されることが確かめ
られた。しかし、単球存在下では、ＩＬ−２に誘導されるＮＫ細胞の細胞傷害性
の増大が抑制された（参考文献として本明細書に組み込まれた、米国特許第５，
３４８，７３９号を参照のこと）。
【００２１】 単球が存在しない場合では、ヒスタミンはＮＫ細胞仲介の細胞傷害性に何の影
響もあたえないか、あるいは弱く抑制した（Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ，Ｋ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｌ．１３７：６５６（１９８６）；Ｈｅｌｌｓｔｒａ
ｎｄ Ｋ．ａｎｄ Ｈｅｒｎｏｄｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅ
ｎｇｙ Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９２：３７９−３８９（１９９０））。さ
らに、ＮＫ細胞を単球存在下でヒスタミンおよびＩＬ−２に曝露すると、単球存
在下でＩＬ−２のみに曝露した時に得られたものに比例した細胞傷害性の増大レ
ベルを示した。したがって、ヒスタミンとインターロイキン−２処理の併用によ
るＮＫ細胞の細胞傷害性の相乗的増大は、ヒスタミンのＮＫ細胞に対する直接作
用ではなく、単球により生じる阻害信号の抑制に起因する。
【００２２】 特定の機構に制限されなければ、ＮＫ細胞の細胞傷害性における単球の阻害作
用は、単球による、Ｈ2Ｏ2 のような反応性酸素代謝産物の発生に起因すると考
えられている。過酸化水素は細胞内で発生しうる。あるいは、Ｈ2Ｏ2はＭＯ細胞
の表面に局在する酵素により触媒されている可能性がある。どちら由来のＨ2Ｏ2 も細胞内Ｈ2Ｏ2濃度に寄与していると考えられている。
【００２３】 顆粒球もまた、ＩＬ−２に誘導されるＭＫ細胞の細胞傷害性を抑制することが
ｉｎ ｖｉｔｒｏで示された。Ｈ2レセプターが、広がっている顆粒球仲介抑制
におけるヒスタミンの相乗的作用の変換に関与していると思われる。例えば、Ｎ
Ｋ細胞の抗体依存細胞傷害性の顆粒球仲介抑制におけるヒスタミンの影響は、Ｈ 2 レセプターアンタゴニストラニチジンにより阻害され、Ｈ2レセプターアゴニス
トジマプリットによってはよく似ていた。ヒスタミンおよびＩＬ−２による単球
仲介のＮＫ細胞抑制の完璧、あるいはほぼ完璧な排除と対照的に、そのような処
理は、顆粒球仲介のＮＫ細胞抑制はほんの一部のみ取り除いただけであった。（
米国特許第５，３４８，３７９号；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．
，「顆粒球、単球およびナチュラルキラー細胞の抗体依存細胞傷害性のヒスタミ
ン調節（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂ
ｏｄｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌｅｒ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ
ｏｆ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ，ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａ
ｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ．）」、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ ５５：３
９２−３９７（１９９４））
【００２４】 上記の実験から示唆されるように、ヒスタミンおよびサイトカインを用いた治
療は、抗癌、抗ウイルス戦略として効果的である。米国特許第５，３４８，７３
９号にメラノーマ細胞株の接種前にヒスタミンとＩＬ−２を与えたマウスは肺の
転移性病巣の発達から防御されたことが記載されている。また、ヒスタミンの単
独投与により単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）を静脈接種した動物の生存時間が
延長され、動物の生存時間延長におけるヒスタミンとＩＬ−２併用の相乗的効果
が観察されたことも示されている（Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．
，「マウスにおける２型単純ヘルペスウイルスに対するナチュラルキラー細胞依
存防御でのヒスタミンの役割（Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｎ
ａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐ
ｅ ２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．）」、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．
Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２７７−２８０（１９９５））。
【００２５】 上記の結果は、ヒスタミンとＩＬ−２を併用する戦略が悪性腫瘍およびウイル
ス感染の治療手段として効果的であることを実証している。
【００２６】 現在のところ、効果的な抗癌、抗ウイルス薬としての見込みを示しているいく
つかの免疫細胞刺激化合物の治療的な可能性は、免疫系のネガティブな調節機構
のために減少している。よって、免疫細胞刺激化合物の治療的可能性を最大化す
る方法が必要である。
【００２７】 （発明の要約） 本発明は患者のＴ−細胞の活性化を促進する方法に関するものであり、Ｔ−細
胞活性の増大を必要とする患者を同定すること、その患者へ効果的な量のＴ−細
胞活性化化合物を投与すること、および細胞間反応性酸素代謝物（ＲＯＭ）の産
生あるいは放出を阻害するのに効果的な量の化合物をその患者へ投与すること、
が含まれる。
【００２８】 本発明はさらに、ワクチンアジュバント、ワクチン、ペプチド、サイトカイン
、またはフラボノイドを含む。本発明での使用に対するワクチンアジュバントに
は、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）、コレラ毒素
（ＣＴ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）熱不安定毒素（ＬＴ）、マイコバクテリウム
７１−ｋＤａ細胞壁結合タンパク質、マイクロエマルジョンＭＦ９５、ポリ（ラ
クチド−コ−グリコリド）の微小粒子（ＰＬＧ）、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ
Ｓ）からなる群から選択してよい。本発明とともに用いるワクチンはインフルエ
ンザワクチン、ヒト免疫不全ウイルスワクチン、腸炎菌ウイルス、Ｂ型感炎ワク
チン、気管支肺血症菌ワクチン、結核ワクチン、アレルギー性癌ワクチンおよび
自家移植癌ワクチンを含む群から選択してよい。
【００２９】 本発明は種々のサイトカインおよびフラボノイドの利用を企図している。サイ
トカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦ
Ｎ−β、ＩＦＮ−γから選択してよい。フラボノイドは、フラボン酢酸、キサン
テノン−４−酢酸からなる群から選択してよい。これらの化合物は１０００と８
００、０００Ｕ／ｋｇの間で、成人ヒトに毎日投与してよい。
【００３０】 本発明はさらに、細胞内過酸化水素の産生あるいは放出を阻害するのに効果的
な化合物を企図しており、それはヒスタミン、セロトニン、ジマプリット、クロ
ニジン、トラゾリン、インプロマジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾール、ヒ
スタミンコンゲナーからなる群から選択してよい。これらの化合物は成人に一服
につき０．０５から５０ｍｇで投与してよい。またこれらの化合物は、一服につ
き１から５００μｇ／患者体重ｋｇで投与してよい。
【００３１】 本発明は、Ｔ−細胞活性化化合物の投与とその１時間以内の過酸化水素スカベ
ンジャーの投与を企図している。あるいは、Ｔ−細胞活性化化合物と、過酸化水
素スカベンジャーはその２４時間以内で投与する。
【００３２】 本発明の方法はさらに、効果的な量の細胞内過酸化水素のスカベンジャーを投
与することを企図している。スカベンジャーは、カタラーゼ、グルタチオンペル
オキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼからなる群から選択してよい。
過酸化水素スカベンジャーは成人に約０．０５から５０ｍｇ／ｄａｙの用量で投
与してよく、化合物を一緒にあるいは別々に投与してよい。
【００３３】 上で述べた化合物に加え、本発明は種々の化学療法薬の投与も企図している。
化学療法薬が抗癌薬である場合、薬剤はシクロホスファミド、クロラムブシル、
メルファラン、エストラムスチン、イホスファミド、プレドニムスチン、ブスル
ファン、ティオテッパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、アザチ
オプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダク
チノムシン、ドキソルビン、ドゥノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、
ニトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマクリン、
ミトザントロン、タモキシフェン、ニルタミド、およびアミノグルタミドを含む
群から選択してよい。
【００３４】 化学療法薬が抗ウイルス薬である場合には、イドクスウリジン、トリフルオロ
チミジン、アデニン、アラビノシド、アシクログアノシン、ブロモビニルデオキ
シウリジン、リバビニン、ホスホノフメート三ナトリウム、アマンタジン、リマ
ンタジン、（Ｓ）−９−（２、３）−ジヒドロキシプロピルアデニン、４、５−
ジクロロフラビン、ＡＺＴ，３´−アジド３´−デオキシチミジン、癌シクロビ
ル、ジダノシン（２´、３´−ジデオキシノシン ｏｒ ｄｄｌ）、ザルシタビ
ン（２´、３´−ジデオキシシチジン ｏｒ ｄｄｃ）、ジデオキシアデノシン
（ｄｄａ）、ノビラピン、ＨＥＶプロテアーゼ阻害剤、その他のウイルスプロテ
アーゼ阻害剤からなる群から選択してよい。これらの薬剤は従来の用量で使用し
てよい。
【００３５】 本発明の方法はさらに、Ｔ−細胞活性化化合物、細胞内過酸化水素の産生ある
いは放出を阻害する化合物、化学療法薬の投与工程についても付随して企図して
いる。
【００３６】 （発明の詳細な記述） 本発明は、ヒスタミンまたはＨ2−レセプターアゴニストが、単独か、または
さらなる薬剤との組合せで投与されるような癌またはウイルス疾患を処置する方
法に関する。これらのさまざまな薬剤の投与により、Ｔ−細胞は活性化され抗癌
特性および抗ウイルス特性を刺激されるのみならず、単球／マクロファージの有
害な、そして抑制効果から保護される。さらに、ワクチン組成物の存在下でのヒ
スタミンの投与により、結果として、単球の存在下でのリンパ球増殖が増進する
。細胞傷害性Ｔ−細胞（ＣＴＬｓ）の細胞傷害性活性、および他のＴ−細胞の活
性を刺激するＴ−細胞活性化合物である他の薬剤の添加も、好ましくはＨ2−レ
セプターアゴニストとの相乗様式で実施される。そのような免疫学的刺激化合物
の例には、サイトカイン、ペプチド、フラボノイド、ワクチンおよびワクチンア
ジュバントが含まれる。本発明の方法で有用でありうる薬剤のさらなる種類には
、化学療法的および／または抗ウイルス剤が含まれる。本発明の方法はまた、上
述した化合物と関連してラジカル酸素代謝物スカベンジャーの使用も企図してい
る。本発明の方法は、新生物疾患およびウイルス疾患を処置するために有用であ
る。
【００３７】 さまざまな新生物疾患およびウイルス疾患を罹っている個人の処置を企画する
ことにおいて、本発明はその目的を達成するために細胞仲介性免疫を刺激し、増
強する事を探求する。細胞仲介性免疫（ＣＭＩ）は「外来体」に対するＴ−リン
パ球仲介性免疫を含む。ＣＭＩ応答は、ＣＭＩでの活性物質が抗体タンパク質と
いうよりＴ−細胞である抗体仲介体性免疫とは異なる。
【００３８】 細胞仲介性免疫は、その表面に「外来」抗原を提示している細胞を認識し、破
壊する細胞傷害性Ｔ−細胞またはＣＴＬｓで機能する。本発明では、外来体は新
生物細胞またはウイルス感染細胞であってよい。したがって、ＣＭＩは体から外
来細胞を排除するように機能する。たとえば、ＣＭＩは細胞の感染を予防するた
めというよりもむしろウイルスに感染した細胞を標的にする可能性がある。ウイ
ルス感染を予防するために効果的であり得る体性免疫とは違い、細胞仲介性免疫
は、確立したウイルス感染に対する防御の原則的な機構を残している。新生物疾
患と戦う事においても中枢である。したがって、本発明のＴ−細胞活性増強の側
面は、新生物疾患およびウイルス疾患と戦うのに特に有用である。
【００３９】 以上で議論したように、免疫系には多くの異なる細胞種が含まれ、それぞれは
外来の侵入に対して体を保護するのに役立つ。免疫系のある細胞は、その目標に
向かって過酸化水素、ハイポハロス酸およびヒドロキシラジカルのようなラジカ
ル酸素代謝物（ＲＯＭ）を産生する。先行する観察において、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
でのサイトカイン刺激（たとえばＩＬ−１２またはＩＦＮ−α）への応答でのヒ
トナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化が、自己の単球／マクロファージ（Ｍ
Ｏ）によって効果的に阻害される。（総論としてＨｅｉｌｓｔｒａｎｄ，Ｋ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．５７：１９３
−２０２（１９９７）を参照のこと。）阻害シグナルはＭＯによって作られた過
酸化水素または他の活性酸素代謝物（ＲＯＭ）によって保存される。（Ｈｅｉｌ
ｓｔｒａｎｄ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：４９４０−４
９４７：Ｈａｎｓｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：４
２−４７（１９９６）を参照のこと）過酸化水素の濃度を減少させる過酸化水素
スカベンジャーの添加および／またはヒスタミンまたはＨ2−レセプターアゴニ
ストのような過酸化水素の放出を阻害する化合物の添加の両方が、ＭＯの阻害効
果を取り除くことがあきらかであった。
【００４０】 Ｔ−細胞はＩＦＮ−αおよびＩＬ−２のようなさまざまなサイトカインの抗癌
特性の原因である重要なエフェクター細胞と見なされ、実験的な癌モデルおよび
ヒト新生物疾患で観察される（Ｓａｈｚｅｖａｒｔ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３．４９３３−４９３７，（１９９３）；Ｈａｋａｎｓ
ｓｏｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７４：６７０−６７６
，（１９９６）：Ｗｅｒｓａｌｌ ａｎｄ Ｍｅｌｌｓｔｅｄｔ．Ｍｅｄ．Ｏｎ
ｃｏｌ．，１２：６９−７７（１９９５））。本発明は、部分的に、ＲＯＭ濃度
を減少させる化合物が、結果としてＴ−細胞の活性化または刺激を導く１つ以上
のＴ−細胞活性化化合物に関連して使用される方法に関する。ＲＯＭ影響化合物
、Ｔ−細胞活性化合物および／または抗癌および抗ウイルス化合物の添加を介し
て、本発明は、Ｔ−細胞の数と特異的活性を増すことによって新生物傷害とウイ
ルス感染を処置する方法を提供する。
【００４１】 多くのＴ−細胞活性化化合物は、Ｔ−細胞活性を活性化し刺激することが本技
術分野で公知である。それらの物質の使用および投与に関する投与、投与経路お
よびプロトコールは従来のものであり得、本技術分野でよく知られている。一般
的にインターロイキン、サイトカインおよびフラボノイドはＴ−細胞の活性を刺
激することが示されてきた。好適な化合物の例は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−
１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよびフラボン酢酸、
キサンテン−４−酢酸、およびこれらの類似体および派生物からなる群より選択
される。
【００４２】 あるワクチンおよびワクチンアジュバントもまたＴ−細胞活性化化合物と考え
られうる。本明細書で含まれる化合物には、免疫化されたかワクチン接種された
個人より急速な、強力なそして長く残るＴ細胞仲介性免疫応答を誘導するために
投与された抗原を援助する多くのワクチンが含まれる。代表的なワクチンには、
インフルエンザワクチン、ヒト免疫不全ウイルスワクチン、腸炎菌ワクチン、Ｂ
型感炎ワクチン、気管支肺血症菌ワクチンおよび結核ワクチンが含まれ、同様に
本技術分野で公知である同種癌および異種癌ワクチンのようなさまざまな抗癌治
療ワクチンも含まれる。
【００４３】 本発明はまた、さまざまなワクチンアジュバントの使用を指向している。その
ような薬剤には、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）
、コレラ毒素（ＣＴ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）熱不安定毒素（ＬＴ）、マイコ
バクテリウム７１−ｋＤａ細胞壁結合タンパク質、ワクチンアジュバント水中油
型マイクロエマルジョンＭＦ９５、生物分解性ポリマーポリ（ラクチド−コ−グ
リコリド）から調製された微小粒子（ＰＬＧ）、（中に抗原が挿入されたアジュ
バントＱｕｉｌ Ａ、コレステロールおよびリン脂質のグリコシド部位を形成す
る）３０−４０ ｎｍケージ様構造の免疫刺激複合体（アイソコム）、そしてま
た本技術分野で公知の他の好適な化合物および組成物が含まれる。そのような化
合物は免疫された個人からの効果的な免疫応答を顕在化させるのに十分な量で投
与されうる。
【００４４】 本発明は、多くの異なったＴ−細胞活性化化合物を含み、開示する。これらの
化合物は、患者のＴ−細胞の活性化を成し遂げるために本発明の工程として投与
されてよいＴ−細胞活性化化合物を形成するのに使用され得る。本発明は、交換
可能なようにＴ−細胞活性化化合物およびＴ−細胞活性化組成物の両用語の使用
を企画する。これらの物質の使用および投与に関する投与、投与経路およびプロ
トコールは従来の、本技術分野でよく知られているものでよい。
【００４５】 本発明での使用に好適なＨ2−レセプターアゴニスト、ヒスタミンおよび他の
Ｈ2−レセプターアゴニスト活性を持つ化合物は、本技術分野で公知である。好
適な化合物の例には、ヒスタミンまたはセロトニンの構造と類似しているがしか
しＨ2−レセプター活性にはほとんど影響しない化学的構造を持つものが含まれ
る。好適な化合物は、ヒスタミン、ジマプリット、クロニジン、トラゾリン、イ
ソプロマジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾール、ヒスタミンコンジナー、Ｈ 2 −レセプターアゴニスト、β−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ＡＬＫ−３、ＢＭＹ ７３７
Ｂ、ＮＡＮ １８０、リスリド、ｄ−ＬＳＤ、フレソキシナン、ＤＨＥ、ＭＤＬ
７２８３２、５−ＣＴ、ＤＰ−５−ＣＴ、イプサピロン、ＷＢ ４１０１、エ
ルゴタミン、ブスピロン、メテルゴリン、スピロキサトリン、ＰＡＰＰ、ＳＯＺ
（−） ２１００９およびブトテニンを含む群から選択される。
【００４６】 細胞内Ｈ2Ｏ2の分解を触媒するのに効果的なさまざまな過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）
スカベンジャーも本技術分野で公知である。好適な化合物は、カタラーゼ、グル
タチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＥ、セ
レン、グルタチオンおよびアスコルベートを含む群から選択される。
【００４７】 上述した化合物の投与をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで実施するこ
とができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏで行う場合、任意の滅菌非毒性投与経路を使用し
てよい。ｉｎ ｖｉｖｏで行う場合、上述した化合物の投与は、皮下、静脈内、
筋肉内、眼内、経口、経粘膜、または経皮経路によって、たとえば注射によって
または制御された放出機構の方法によって都合よく行ってよい。制御された放出
機構の例には、ポリマー、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、錠剤、カプセル
、座剤、ポンプ、シリンジ、眼挿入物、経皮処方、ローション、クリーム、経鼻
スプレー、親水性ゴム、マイクロカプセル、吸入剤、コロイド薬物送達系が含ま
れる。
【００４８】 本発明の化合物は薬理学的に許容可能な形態で、および基本的に非毒性な量で
投与される。様々な形態の化合物投与が本発明によって企画される。化合物は、
ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と共に、またはなしで水中で
投与される。グリセロール、水性ポリエチレングリコール、および油を使用する
もののような分散物もまた企画される。坑菌化合物もまた調製品に加えてよい。
注射可能な調製品には無菌水性溶液または分散物および使用の前に無菌環境で希
釈し、懸濁可能な粉末が含まれる。水、エタノールポリオール、植物油および類
似のものを含む溶媒または分散媒体のような担体も本発明の化合物に含まれてよ
い。レシチンや界面活性剤のようなコーティングも組成物の妥当な流動性を保持
するために使用してよい。糖または塩化ナトリウムのような等張性薬剤も加えて
よく、同様にアルミニウムモノステレートやゼラチンのような活性化合物の吸収
を遅らせる意図のある製品も加えてよい。注射可能な無菌溶液は当業者によく知
られている方法に従って調製し、保存および／または使用の前に濾過できる。無
菌粉末は溶液または懸濁液より吸引または凍結乾燥してよい。持続放出調製品お
よび処方もまた本発明によって企画される。本発明の組成物内で使用する物質は
いずれも薬理学的に許容可能であり、使用した量は本質的に非毒性である。
【００４９】 下記いくつかの実験において、化合物はある単一の濃度で使用されるが、臨床
環境では、化合物は延長した期間に渡り多重用量で投与してよいことが理解され
るべきである。典型的には、化合物は約１週間の期間まで投与してよく、１ヶ月
または１年間以上の延長期間でも投与してよい。いくつかの例において、化合物
の投与は中止してよく、次いで後ほど再開してよい。化合物の一日あたりの投与
を複数投与回で投与してよく、または一度の投与量として与えてもよい。
【００５０】 さらに、本発明の化合物は別々にまたは単一の組成物として（混合して）投与
することができる。別々に投与する場合、サイトカインまたは他の化合物による
Ｔ−細胞の活性化を増強するように、化合物はたとえば２４時間内に時間的に近
い様式で与えなければならない。さらにとりわけ、化合物は互いに１時間以内に
与えてよい。投与は局所でかまたは全身注射または注入でかのどちらかであって
よい。他の投与方法も好適であり得る。
【００５１】 本発明はまた、Ｔ−細胞活性化化合物のＴ−細胞活性化または刺激性質との組
合せ、過酸化水素産生または放出阻害化合物との組合せ、過酸化水素除去化合物
との組合せ、抗癌化合物との組合せ、抗ウイルス化合物との組合せを企画する。
これらの物質の使用および投与に関する投与、投与経路およびプロトコールは従
来の本技術分野でよく知られているものでよい。たとえば、ＩＬ−２およびＩＬ
−１２はＴ−細胞の集団を活性化するために組み合わせることができた。あるい
は、ワクチンまたはアジュバントがＴ−細胞の集団を活性化するために使用でき
た。他の例は、処置を必要とする間、単球からの過酸化水素の産生または放出を
阻害するために、ダイマプリット（ＳＫ＆Ｆ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｎｅ，Ｅ
ｎｇｌａｎｄ）のような２−レセプターアゴニストのヒスタミンとの組合せがあ
る。カタラーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼのようなさまざまな過酸
化水素化合物の組合せも企画される。本発明はさらに、新生物疾患および／また
はウイルス疾患に対するＴ−細胞を刺激するための効果的な方法を準備するため
に、上述したさまざま化合物のすべての組合せを使用することを企画する。
【００５２】 すべての化合物調製品は、単一の投与および投与の簡便化のために投与ユニッ
ト形態で供給されてよい。それぞれの投与ユニット形態には、薬理学的に許容可
能な担体の量に関連して望ましい効果を産するように計算された、すでに決めら
れた量の活性成分が含まれる。したがってこのような投与は特定の化合物の効果
量を定義する。
【００５３】 好ましい化合物投与範囲は当業者に公知の技術を用いて決定できる。ＩＬ−２
、ＩＬ−１２またはＩＬ−１５は、約１，０００から約６００，０００Ｕ／ｋｇ
／日（１８ＭＩＵ／ｍ2／日または１ｍｇ／ｍ2／日）の量で投与でき、とりわけ
約３，０００から約２００，０００Ｕ／ｋｇ／日、より好ましくは約５，０００
から約１０，０００Ｕ／ｋｇ／日の量である。
【００５４】 ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γもまた、約１，０００から約６００
，０００Ｕ／ｋｇ／日の量で投与でき、さらに好ましくは量は約３，０００から
２００，０００Ｕ／ｋｇ／日、さらに好ましくは量は約１０，０００から約１０
０，０００Ｕ／ｋｇ／日である。
【００５５】 フラボノイド化合物は約１から約１００，０００ｍｇ／日の量で投与でき、よ
り好ましくは量は約５から約１０，０００ｍｇ／日であり、さらに好ましくは量
は約５０から約１，０００ｍｇ／日である。
【００５６】 本発明の化合物について一般に使用された用量は本明細書に列記した範囲内に
収まる。たとえば、ＩＬ−２は一般的に約３００，０００Ｕ／ｋｇ／日の用量で
単独で使用される。ＩＦＮ−αは一般的に４５，０００Ｕ／ｋｇ／日で使用され
る。ＩＬ−１２は０．５−１．５μｇ／ｋｇ／日の用量で臨床試験で使用された
。Ｍｏｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４（５）：１
１８３−１１９１（１９９８）。ＩＬ−１βは癌患者において０．００５から０
．２μｇ／ｋｇ／日で使用された。Ｔｒｉｏｚｚｉ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｏｎｃｏｌ．１３（２）：４８２−４８９（１９９５）。ＩＬ−１５は２５−
４００μｇ／ｋｇ／日の用量で使用された。Ｃａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ． ５８（８）：１６９５−１６９９（１９９８）。
【００５７】 ワクチンおよびワクチンアジュバントを、Ｔ−細胞を活性化するためにそれら
の個々の化合物に対して適切な量で投与できる。それぞれに対する好ましい用量
は当業者によってよく知られている技術によって簡単に決定できる。そのような
投与は部分的に、妥当な化学療法用量を決定するために使用したのと同様な技術
を使用した特定の用量の耐性および効果性に基づくであろう。
【００５８】 細胞内過酸化水素の放出または形成、または過酸化水素のスカベンジャーを阻
害するために効果的な化合物は、約０．０５から約１０ｍｇ／日の効果量で投与
でき、より好ましい量は約０．７から約８ｍｇ／日であり、さらに好ましい量は
約０．５から約５ｍｇ／日である。あるいは、これらの化合物は患者の体重キロ
グラムあたり１から１００マイクログラム（１から１００μｇ／ｋｇ）で投与し
得る。しかしながら、それぞれの場合、用量は投与する化合物の活性に依存する
。先に挙げた用量はヒスタミン、Ｈ2−レセプターアゴニスト、他の細胞内Ｈ2Ｏ 2 産生または放出抑制剤またはＨ2Ｏ2スカベンジャーに対して好ましく、効果的
である。任意の特定の宿主に対する好ましい用量は当業者によく知られている経
験的な技術によって簡単に決定できる。
【００５９】 本発明は、より効果的にＴ−細胞活性を刺激するように、Ｔ−細胞活性の増強
が必要な患者を同定すること、および患者の循環血ヒスタミンまたはＨ2−レセ
プターアゴニスト濃度を最適な、利益のある、治療的レベルに増加させることを
企画した。そのようなレベルは処置の期間中、１日の過程で本発明の化合物の繰
り返しの注射を通し到達させてよい。
【００６０】 癌を患っている対象者はしばしば循環血中ヒスタミンのレベルの減少を示す。
（Ｂｕｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ． 固形悪性腫瘍を持つ患者での血中ヒスタミンレ
ベルの減少（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｌｅｖｅ
ｌｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ
ｔｕｍｏｒｓ），Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４７：３６７−３７２（１９８３）
）。したがって、血中ヒスタミン濃度の有益なレベルまでの上昇は、ヒスタミン
と細胞傷害効果器細胞仲介細胞傷害性を促進する薬剤との間の相乗効果に基づく
癌および抗ウイルス治療への簡単な適用を明らかにする。そのようなプロトコー
ルでは、Ｔ−細胞の活性が増強される。たとえば、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴ
Ｌｓ）の細胞障害性活性は、薬剤の投与で細胞傷害性を増加させるためのＨ2−
レセプターアゴニストと相乗で働く薬剤の活性を増加させるのに十分な有益なレ
ベルまで循環ヒスタミンを増加させるべく、ヒスタミンのようなＨ2−レセプタ
ーアゴニストの投与を併用することによって増強される。
【００６１】 本発明の１つの実施様態においては、０．０５から１０ｍｇ／日の投与量での
Ｈ2−レセプターアゴニストの投与によって、循環血中のＨ2−レセプターアゴニ
ストを有益なレベルにすることができる。他の実施様態においては、Ｈ2−レセ
プターアゴニストの有益血中レベルが患者体重キログラムあたり１から１００マ
イクログラム（１から１００μｇ／ｋｇ）で投与される。他の実施様態において
は、Ｈ2−レセプターアゴニストを一日何回か、５２週までの期間と同様の頻度
で行う注射によって１から４週間の治療期間投与する。また他の実施様態におい
ては、Ｈ2−レセプターアゴニストを、一日何回かと同様の頻度で行う多重注射
によって１−２週間の期間投与する。この投与は５２週までの期間かそれ以上の
期間、２、３週間ごとに繰り返すことができる。さらに、投与の頻度は患者の処
置の耐性および処置の成功に依存して変化してよい。たとえば、投与は２４ヶ月
までの期間、１週間ごと、３回でよいし、または毎日でもよい。
【００６２】 ある実施様態において、本発明はさまざまな癌または新生物疾患の処置に関す
る有用性を企画する。本発明が指向しうる悪性腫瘍には、原発および転移性悪性
腫瘍疾患、急性および慢性骨髄性白血病、急性および慢性リンパ球性白血病、多
発性骨髄症、ヴァルデンストレームスマクログロブリン血症、毛様細胞性白血病
、骨髄形成異常症候群、真性赤血球増加症および本態性血小板減少症のような血
清学的悪性腫瘍が含まれるが限定はしない。
【００６３】 本発明の方法はまた、単独でまたは他の抗癌治療との組合せで使用してよい。
化学療法、管理との組合せで使用する場合、Ｈ2−レセプターアゴニストおよび
Ｔ−細胞活性化化合物を化学療法薬剤または薬剤群とともに投与する。これらの
物質の使用および投与に関する投与、投与経路およびプロトコールは従来の本技
術分野でよく知られているものであり得る。癌治療で使用する代表的な化合物に
は、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、エストラムスチン、
イホスファミド、プレドニムスチン、ブスルファン、ティオッテパ、カルムスチ
ン、ロムスチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオ
グアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダクチノムシン、ドキソルビン、ドゥノ
ルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ニトマイシン、シスプラチン、カル
ボプラチン、プロカルバジン、アマクリン、ミトザントロン、タモキシフェン、
ニルタミド、およびアミノグルタミドが含まれる。これらの化合物を悪性腫瘍に
対して使用する手順は良く確立されている。さらに、他の癌治療化合物も本発明
と共に使用してよい。
【００６４】 本発明はさまざまなウイルス疾患の治療を企画する。以下は単に本発明が効果
的であるいくつかのウイルス疾患の例である。帯状を含む単純ヘルペスウイルス
、または顔面ヘルペス、陰部ヘルペス、***ヘルペス、ｐｒａｅｐｕｔｉａｌｉ
ｓヘルペス、性器ヘルペス、月経性ヘルペス、角膜ヘルペス、ヘルペス脳炎、眼
部帯状ヘルペスなど帯状ヘルペスウイルスによって引き起こされる多くのヘルペ
ス性疾患が存在する。本発明はこれらの疾患のそれぞれの処置として効果的であ
る。
【００６５】 本発明の他の態様において、ロタウイルス仲介疾患のような消化管の疾患の原
因となるウイルスに対して効果的であることが示された。
【００６６】 他の態様では、本発明はさまざまな血液を基礎とする感染に対して効果的であ
る。たとえば、黄熱病、デング熱、エボラ熱、クリミア−コンゴ出血性熱、ハン
タウイルス疾患、単核細胞症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳがある。
【００６７】 本発明の他の態様はさまざまな肝炎の原因となるウイルスを指向する。これら
のウイルスの代表的な群にはＡ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウ
イルス、Ｄ型肝炎ウイルスおよびＥ型肝炎ウイルスが含まれる。
【００６８】 また他の態様では、本発明はウイルス感染によって引き起こる呼吸管疾患に対
して効果的である。例としては、ライノウイルス感染（一般的な呼称）、流行性
耳下腺炎、風疹、水痘、インフルエンザＢ、ＲＳウイルス感染、はしか、急性発
熱咽頭炎、咽頭結膜熱および急性呼吸疾患があげられる。
【００６９】 本発明の他の態様は、さまざまな癌関連ウイルスに対する処置を企画し、そこ
には成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫（ＨＴＬＶｓ）、咽頭癌、バーキットリンパ
腫（ＥＢＶ）、子宮頸癌、肝細胞腺癌が含まれる。
【００７０】 またさらなる態様において、本発明はウイルス関連脳炎の処置に有用であり、
そこにはセントルイス脳炎、ウエスタン脳炎、ダニ媒介脳炎が含まれる。
【００７１】 本発明の方法はまた、単独でまたは他の抗ウイルス治療と組み合わせて使用し
てよい。抗ウイルス化学療法管理との組合せで使用する場合、Ｈ2−レセプター
アゴニストおよびＴ−細胞活性化化合物を抗ウイルス化学療法薬剤または薬剤群
と共に投与する。これらの物質の使用および投与に関する投与形態、投与経路お
よびプロトコールは従来のもので、本技術分野でよく知られているものであって
よい。坑ウイルス化学療法で使用される代表的な化合物には、イドクスウリジン
、トリフルオロチミジン、アデニンアラビノシド、アシクログアノシン、ブロモ
ビニルデオキシウリジン、リバビリン、ホスホホノギ酸三ナトリウム、アマンタ
ジン、（Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’、６−
ジクロロフラバン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、ガン
シクロビル、ジダノシン（２’、３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）、ザ
ルチタビン（２’、３’−ジデオキシシチジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシアデ
ノシン（ｄｄＡ）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および他のウイル
スプロテアーゼ阻害剤が含まれる。
【００７２】 本発明はまた、Ｈ2−レセプターアゴニストおよび／またはＲＯＭスカベンジ
ャーの投与に関連した抗癌および抗ウイルス薬剤との組合せで使用することも企
画する。
【００７３】 本発明を限定する意図は無く述べれば、本発明の方法が抗原提示の機構を変化
させることでＴ−細胞活性を増大させることも企画される。ある説によれば、抗
原提示細胞（ＡＰＣ）でもある単球／マクロファージがＴ−細胞に対する抗原の
提示を阻害されることが説明される。この阻害は、MO集団における相互的な限定
的な抗原提示またはＲＯＭ産生状態を作り出しているＭＯ抗原提示代謝経路を阻
害する、ＲＯＭの生成を指向するＭＯ代謝経路からの結果でありうる。ＭＯ抗原
提示の阻害の結果は、Ｔ−細胞集団が提示された抗原のない状態およびＲＯＭの
存在下で、休止中のままであろうことである。
【００７４】 この説によると、ＲＯＭ産生およびヒスタミンのような放出阻害化合物の投与
は、抗原提示の増加によってＴ−細胞活性を増加させるように働く。ＲＯＭを産
生している単球は、結果としてＲＯＭ産生のダウンレギュレーションを招く、ヒ
スタミンの効果的濃度の存在下に起こる分子スイッチを持つ。以上で仮定した相
互的に限定的な代謝状態において、ＲＯＭ産生のダウンレギュレーションは結果
として引き続く抗原提示経路の増加を引き起こし、したがって抗原提示を引き起
こす。したがって、ワクチンのような抗原に基づくＴ−細胞活性体の存在下での
ヒスタミンの添加は、ＲＯＭ産生の減少および抗原提示の増加によってＴ−細胞
の活性を増加させるのに役立つであろう。
【００７５】 他の説によれば、ＲＯＭ産生および放出阻害化合物の添加は、結果としてＲＯ
Ｍ誘導Ｔ−細胞阻害を取り除くことによるＴ−細胞活性の増加を導く。
【００７６】 以下で論じる実施例は本発明の教義を提供し、単球／マクロファージ（ＭＯ）
、およびとりわけＭＯ−由来活性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）が、ＩＦＮ−αまたは
ＩＬ−１２のようなＴ−細胞活性化化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの投与への応答
におけるヒトＴ−細胞の活性化を、効果的に阻害することを示す。さらに、Ｈ2
−レセプターアゴニストおよびＨ2Ｏ2の添加が、リンパ球およびＭＯの混合物を
添加したときに、Ｔ−細胞の保護を与えることを示す。
【００７７】 本発明のさまざまな化合物の、Ｔ−細胞の集団における効果を決定するために
、成熟ヒトＴ−細胞の表面に誘導可能に発現する早期活性化抗原であるＣＤ６９
（Ｌｅｕ−２３）抗原の発現を調べた。ＩＬ−２またはＩＦＮ−αのような代表
的なサイトカインと一緒のインキュベーションの後におけるＣＤ６９の出現によ
って反映されるように、観察された結果は、Ｔ−細胞のサイトカイン誘導活性化
がＨ2−レセプターアゴニストまたはＨ2Ｏ2スカベンジャーがない状態でＭＯに
よって大いに阻害されたことを示す。しかしながら、これらの化合物の添加は、
観察されたＭＯの阻害効果を効果的に逆転した。さらなる実験を、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏでのインフルエンザウイルスに対する多価のワクチンへのヒトリンパ球の増
殖性応答におけるヒスタミンの効果を調べるために行った。これらの実験におい
てヒスタミンの投与は、抗原および単球の存在下でリンパ球増殖を増進させるこ
とが示された。
【００７８】 （実施例） 本発明の方法は、Ｔ細胞の刺激及び／又は活性化を生じるＴ細胞活性化化合物
、Ｈ2受容体作動薬、及びＨ2Ｏ2スカベンジャー及び阻害剤を用いてＴ細胞の活
性化及び保護を高めるために使用してもよい。このような化合物の活性化及び保
護特性を立証するために、リンパ球（Ｔ細胞を含む）及び単球を献血された血液
から単離し、例えば、ＩＬ−２及び／又はＩＦＮ−α、ワクチン、ワクチンアジ
ュバント、のようなＴ細胞を活性化する化合物、又はその他の免疫刺激剤化合物
、ヒスタミンのような種々のＨ2受容体作動薬、及びカタラーゼのようなＨ2Ｏ2
スカベンジャーに曝した場合の活性化特性を調べた。
【００７９】 ＭＯ、Ｔ細胞活性化化合物、Ｈ2受容体作動薬、及びＨ2Ｏ2スカベンジャーの
存在下又は非存在下におけるＴ細胞の活性化特性を調べるために、スウェーデン
のゲートバーグ、Ｓａｈｌｇｅｎ’ｓ病院の血液センターにおける健常献血者か
ら新しく調製されたロイコパックとして末梢静脈血を得た。血液（８５ｍｌ）を
９２．５ｍｌのＩｓｃｏｖｅ培地、３５ｍｌの６％デキストラン（スウェーデン
のストックホルム、カビ・ファーマシア）、及び７．５ｍｌのブドウ糖クエン酸
（米国イリノイ州、ディアフィールド、バクスター）と混合した。室温にて１５
分間インキュベートした後、上清を慎重にフィコール−ハイパック（ノルウエー
、Ｍｙｅｇａａｒｄ、リンホプレップ）上に重層した。室温にて３８０ｇで１５
分間遠心した後、界面において単核細胞（ＭＭＣ）を回収し、ＰＢＳにより洗浄
して、１０％ヒトＡＢ型血清を添加したＩｓｃｏｖｅ培地に再浮遊した。更に細
胞を分離する場合はすべて、細胞浮遊液をシリコン処理した試験官（ストックホ
ルム、グレイナー、バキュット）に保った。
【００８０】 元は、ヤサカ及び協同研究者により記載され（Yasaka T, et. al., J. Immuno
l., 127:1515)、Ｍ．ハンソンらにより記載されたように(J. Immunol., 156:42(
1996)改変され、参考として本明細書に組み入れられる向流式遠心エルトリエー
ション（ＣＣＥ）技法を用いてＭＭＣをリンパ球及び単球（ＭＯ）に更に分離し
た。簡単に言えば、緩衝化したＮａＣｌ中に０．０５％のＢＳＡと０．０１５％
のＥＤＴＡを含有するエルトリエーション緩衝液にＭＭＣを再浮遊し、２１００
ｒｐｍでＪＥ−６Ｂロータを備えたベックマンＪ２−２１超遠心機に流し込んだ
。＞９０％がＭＯである分画は、１８ｍｌ／分の流速で得られた。ＮＫ細胞（Ｃ
Ｄ３-／５６+表現型）及びＴ細胞（ＣＤ３+／５６-）を濃縮したリンパ球分画は
、１４〜１５ｍｌ／分の流速で回収された。この分画は＜３％のＭＯを含有し、
フローサイトメトリーによる判定では、ＣＤ３ε+／５６+ＮＫ細胞（４５〜５０
％）、ＣＤ３ε+／５６+Ｔ細胞（３５〜４０％）、ＣＤ３ε+／５６+細胞（５〜
１０％）及びＣＤ３ε+／５６+（１〜５％）から成っていた。一部の実験では、
上で組み入れたハンソンらによって詳述されてるように、Ｔ細胞の純粋なリンパ
球調製物を得るために、抗ＣＤ５６でコートしたダイナビーズ（ノルウェーのオ
スロ、ダイナルＡ／Ｓ）を使用した。
【００８１】 分画に続いて、Ｔ細胞とＮＫ細胞のリンパ球混合物を以下に記載する種々の実
験条件に曝し、活性化の指標として特定の細胞表面タンパク質の出現を利用して
活性化を測定した。
【００８２】 リンパ球は細胞表面に存在する特定のタンパク質によって識別が可能である。
異なった細胞表面タンパク質は、異なったクラスのリンパ球上及び活性化におけ
る異なった段階のリンパ球上に存在する。このようなタンパク質は、ＣＤクラス
ター又は『分化クラスター』に分類され、様々な型の細胞のマーカーとして作用
することができる。様々な細胞表面タンパク質に特異的な、様々なＣＤマーカー
に結合する標識された抗体は、様々な型のＴ細胞及びそれらそれぞれの活性化段
階を識別するのに用いられる。
【００８３】 以下に記載される実験では、関心のあるＴ細胞を識別するのに、ＣＤ３、ＣＤ
４、ＣＤ８及びＣＤ６９が使用された。ＣＤ５６はＮＫ細胞のマーカーである。
ＣＤ３抗体群は末梢Ｔ細胞のすべてに発現されるマーカーに特異的である。ＣＤ
４抗体群は、ヘルパーＴ細胞としても知られるＭＨＣのクラスＩＩ拘束性Ｔ細胞
におけるマーカーに特異的である。ＣＤ８抗体群は、ＣＴＬ又は細胞傷害性Ｔ細
胞としても知られるＭＨＣのクラスＩ拘束性Ｔ細胞におけるマーカーを認識する
。ＣＤ６９抗体群は、活性化Ｔ細胞及びその他の活性化免疫細胞を認識する。最
後に、ＣＤ５６群は、ＮＫ細胞上のヘテロダイマーを認識する。
【００８４】 Ｔ細胞の種々の亜集団を識別するために以下に記載される実験ではフローサイ
トメトリーを使用した。フローサイトメトリーによって研究者は、大きな集団の
中で亜集団を区別するための数多くのプローブを用いて細胞の集団を調べること
ができる。このような実験では、ＣＤ３マーカーはＴ細胞亜集団を識別するため
に使用され、ＣＤ４及びＣＤ８マーカーは、Ｔ細胞亜集団で更にヘルパーＴ細胞
とＣＴＬを識別するのに使用される。ヒスタミン及びＴ細胞活性化化合物の存在
下及び非存在下におけるＭＯ暴露の効果は、ＣＤ６９Ｔ細胞活性化マーカーを用
いて測定される。様々なマーカーの発現は、フローサイトメトリーを用いたリン
パ球ゲートにおいて概算される（HellstrandらによってCell Immunol., 138:44-
55(1991)に記載され、参考として本明細書に組み入れられる）。
【００８５】 以下のプロトコールは、細胞集団の表面抗原の検出を報告する実験において使
用された。適切なフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）又はフィコエ
リスリン（ＰＥ）を結合したモノクローナル抗体（スウェーデンのストックホル
ム、ベクトン＆ディッキンソン、１μｌ／１０6個の細胞）と共に１００万個の
細胞を氷上で３０分間インキュベートした。ＰＢＳにて２回細胞を洗浄し、無菌
濾過した５００μｌのＰＢＳに再浮遊し、ライシスＩＩソフトウエア・プログラ
ム（ベクトン＆ディッキンソン）を用いてＦＡＣＳｏｒｔにおけるフローサイト
メトリーを使用して解析した。前方及び右側方散乱光によってリンパ球にゲート
をかけた。流速を＜２００個／秒に調整し、特に述べない限り、各試料につき少
なくとも５ｘ１０3個の細胞を解析した。
【００８６】 ＭＯ 実施例１では、サイトカイン誘導性のリンパ球の活性化及び成熟におけるＭＯ
の影響を調べるために、ＣＤ６９の発現を観察した。実施例１では、単離した末
梢血リンパ球をＭＯ、Ｔ細胞活性化化合物、及び／又はＨ2受容体作動薬と共に
インキュベートした。この実施例で提示された結果は、単離したＴ細胞は種々の
Ｔ細胞活性化化合物によって活性化されることを示している。
【００８７】 単離したリンパ球のＣＤ６９の発現に対するＴ細胞活性化化合物の影響 （実施例 １） 単離した末梢血リンパ球（総容量０．２ｍｌ中に１５０，０００個の細胞／ウ
エル）を自己ＭＯの存在下又は非存在下で微量プレートにて３７℃で１６時間イ
ンキュベートした。ＩＦＮα（１００Ｕ／ｍｌ）又はＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ
）のようなＴ細胞活性化化合物、ヒスタミン（５０μＭ）のようなＨ2受容体作
動薬、又は培養培地（コントロール）で細胞を同時に処理した。インキュベート
終了後、細胞を２回洗浄し、Ｔ細胞表面マーカー、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ８、
及びＣＤ６９、又はＮＫマーカー、ＣＤ５６に対する標識されたモノクローナル
抗体（スウェーデンのストックホルム、ベクトン＆ディッキンソンから購入）と
共にインキュベートした。様々な抗原の発現をリンパ球ゲート（前方及び側方散
乱光に基づいて設定）内で概算し、純粋なリンパ球分画（＜３％のＭＯを含有す
る）及び自己ＭＯと共にインキュベートした相当するリンパ球を比較した。フロ
ーサイトメトリーを用いて以下のサブセット；ＣＤ３ε+／４+、ＣＤ３ε+／８+ 、及びＣＤ３ε+／８+／５６+を調べた。
【００８８】 無刺激のＣＤ３ε+Ｔ細胞におけるＣＤ６９の細胞表面の発現は低かった（２
％）。ＭＯの非存在下ＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ、１６時間）で処理した場合お
よそ４分の１のＣＤ３ε+細胞がＣＤ６９を獲得した。ＭＯの非存在下ＩＬ−２
（１００Ｕ／ｍｌ、１６時間）で処理した場合のＣＤ６９の発現。無刺激及びＩ
Ｌ−２活性化ＣＤ３ε+細胞のＣＤ６９の発現は、ＭＯを添加することにより強
く低下した（ｐ＜０．００５）。ＩＦＮ−αに反応したＣＤ３ε+細胞のＣＤ６
９の誘導は、ＩＬ−２による誘導よりも程度が低く（１０％）、ＭＯの添加でも
変化はなさそうだった（図１Ａ）。ＣＤ４+Ｔ−Ｔ細胞を調べた場合、ＣＤ６９
の構成的な発現は低く（＜１％）、ＩＬ−２の添加が、ＭＯ非存在下で処理され
たＣＤ４+細胞のおよそ２０％にＣＤ６９を誘導したことが判明した。ＩＬ−２
に反応したＣＤ６９の獲得はＭＯによって阻害された（ｐ＜０．０５）。ＩＦＮ
−αで活性化されたＣＤ４+細胞では別のパターンが観察された。ＩＦＮ−αは
、ＭＯ無しでインキュベートしたＣＤ４+細胞におけるＣＤ６９の誘導ではＩＬ
−２よりも効果が少なく（ｐ＜０．０１）、ＭＯを添加した場合、ＣＤ４+細胞
において有意に高いＩＦＮ−α誘導のＣＤ６９の発現が認められた（ｐ＜０．０
５；図１Ｂ）。
【００８９】 ＣＤ８+細胞の研究では、ＣＤ８+ＮＫ細胞による測定細胞集団への混入を避け
るように測定が行われた。実験の第１段階では、抗ＣＤ５６をコートしたビーズ
によってＣＤ８+ＮＫ細胞を除いた。構成的なＣＤ６９の発現はＣＤ４+細胞より
もＣＤ８+細胞の方が有意に高いことが判明した（ｐ＜０．０５）。ＩＬ−２に
よるＣＤ６９の誘導又はＭＯによるＩＬ−２反応の阻害に関してＣＤ４+細胞と
ＣＤ８+細胞の間に有意な量的差異は認められなかった。ＣＤ４+細胞とＣＤ８+
細胞の間の差異は、ＭＯの添加によってＣＤ８+細胞におけるＣＤ６９の構成的
発現が有意に抑制された（ｐ＜０．０５）ということであった（図１ｃ）。ＣＤ
３ε+／８+／５６+の三色解析を行った実験でも同様の結果が得られた。ＭＯと
リンパ球の混合物を用いた実験で図５におけるデータが得られた。
【００９０】 ヒスタミンの存在は、ＭＯを含まない無刺激の、又はサイトカイン活性化Ｔ細
胞の何れのサブセットにおいてもＣＤ６９の発現を有意に変えなかった。しかし
ながら、ヒスタミンは、Ｔ細胞におけるＩＬ−２誘導のＣＤ６９の獲得に対する
ＭＯ誘導の阻害を妨げた；従って、ヒスタミンはＣＤ６９の発現をＭＯ非存在下
で見られたレベルに戻すように思われた。図２は、ヒスタミンの有無、及びＭＯ
の有無でインキュベートされたＣＤ３+リンパ球のゲートされた生細胞における
ＩＬ−２が誘導したＣＤ６９発現のヒストグラムを示す。ＩＦＮ−αと共にイン
キュベートされたＣＤ３+及びＣＤ４+細胞では、ヒスタミンは、ＭＯ非存在下で
観察されるよりもＭＯ存在下の方が有意に高く、ＣＤ６９の発現を高めることが
判明した（図１Ａ及び１Ｂ）。それに対して、ＩＦＮ−αで活性化されたＣＤ８ + 細胞におけるＣＤ６９の発現は、ヒスタミンによって有意な刺激なしで純粋な
リンパ球で見られたレベルに戻された（図１Ｃ）。
【００９１】 この実施例の結果は、サイトカインで誘導したＴ細胞の活性化は自己ＭＯによ
って強く阻害されることを示している。従って、調べたリンパ球のサブセットで
は、ＩＦＮ−α処理したＣＤ４+細胞を除いて、ＩＬ−２又はＩＦＮ−αに反応
したＣＤ６９の獲得は、ＭＯによって顕著に阻害された。 単球が誘導するＴ細胞活性化の阻害におけるラジカル酸素代謝産物の役割 単球が誘導するＴ細胞活性化の阻害におけるラジカル酸素代謝産物（ＲＯＭ）
の役割を調べるために、単離したリンパ球を用いて、ＲＯＭの役割、Ｔ細胞活性
化化合物、Ｈ受容体作動薬及び過酸化水素スカベンジャーを調べた。
【００９２】 （実施例 ２） この実施例では、エルトリエーションで分画したリンパ球を実施例１に記載し
たようにＭＯと共に３７℃にて１６時間インキュベートした。過酸化水素のスカ
ベンジャーであるカタラーゼは１０〜２００Ｕ／ｍｌ加えた。ＩＬ−２は１００
Ｕ／ｍｌ加えた。全ての生リンパ球を含むゲートにてフローサイトメトリーを用
いてＣＤ３ε+Ｔ細胞においてＣＤ６９の発現をモニターした。
【００９３】 カタラーゼは、サイトカインが誘導するＣＤ６９発現のＭＯ誘導による阻害を
有意に覆したが（図４）、ＭＯ非存在下では何れの細胞型においてもＣＤ６９の
誘導には影響を及ぼさなかった。０〜２００Ｕ／ｍｌまでの濃度のカタラーゼの
みではＣＤ６９マーカーを発現しているＣＤ３ε+Ｔ細胞のパーセンテージには
ほとんど影響を与えなかった。しかしながら、ＩＬ−２存在下のカタラーゼはＣ
Ｄ６９の発現にはるかに大きな影響を有していた。具体的には、データは、カタ
ラーゼの非存在下ＩＬ−２のみで処理した場合、処理されたＣＤ３ε+Ｔ細胞の
わずかに４％余りがＣＤ６９マーカーを発現していたにすぎないことを示してい
る。しかしながら、カタラーゼの濃度を０から２００Ｕ／ｍｌに増やして行くに
つれて、ＣＤ６９を発現している細胞の比率も最初の点からおよそ１１％まで増
加した。
【００９４】 従って、ＩＬ−２による刺激は、カタラーゼと単球の存在下で大きく高まった
。このような結果は、それが、ＣＤ３+細胞上のＣＤ６９の発現によって測定さ
れるようなＴ細胞の活性化を阻害するＭＯによって産生されるＲＯＭであること
を示唆している。ＲＯＭのスカベンジャーであるカタラーゼの観察された効果は
、Ｔ細胞の活性化におけるＭＯの阻害効果を軽減した。図４に示されるデータは
、Ｔ細胞活性化の阻害はカタラーゼによってＲＯＭが除かれることにより覆され
る可能性があり、従って、ＩＬ−２による刺激に反応したＣＤ６９の発現に対す
るＭＯが介在する阻害を減じることを示している。
【００９５】 サイトカインで誘導されたＴ細胞のＣＤ６９発現に対するＨ2受容体作動薬及
び拮抗薬の効果 （実施例 ３） ＣＤ６９の発現によって測定されるＴ細胞活性化のＭＯが誘導する阻害に対す
るＨ2受容体作動薬の影響を調べるために、ＣＤ３ε+Ｔ細胞をＭＯと共にインキ
ュベートし、ＩＦＮ−α（１００Ｕ／ｍｌ）、ＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）、培
養培地、Ｈ2受容体作動薬（ヒスタミン）及び／又はＨ2受容体拮抗薬（ラニチジ
ン）によって３７℃にて１６時間処理した。
【００９６】 サイトカインが誘導したＴ細胞のＣＤ６９発現に対するヒスタミンの影響は、
ヒスタミンの最終濃度０．１〜５０μＭにおいて濃度依存性であり、そのＥＤ50 はおよそ２μＭであった。ヒスタミンによる反応は、等モル又は１０倍低い濃度
で使用されたＨ2型ヒスタミン受容体の拮抗薬であるラニチジンにより完全に拮
抗された。ラニチジンのトリエーテル基がエーテル基で置換され、それによって
Ｈ2受容体への親和性が＞５０倍低下しているラニチジンの化学的コントロール
である、ＡＨ２０３９９ＡＡ(Hellstrand, K., et al., J. Leukoc. Biol., 55:
392(1994))の類似した濃度では、ヒスタミンの影響は阻止されなかった（図３及
びデータは示さず）。
【００９７】 この実施例の結果は、Ｈ2受容体作動薬であるヒスタミンは、ＣＤ６９の発現
によって測定されるＴ細胞活性化のＭＯが介在する阻害を特異的に覆すことがで
きることを示している。この影響の特異性は拮抗薬であるラニチジンによって立
証された。
【００９８】 ＭＯが誘導するアポトーシスからのヒスタミンによるＴ細胞の保護 （実施例 ４） この実施例では、両方共リン酸緩衝生理食塩水中で調製されたアクリジン・オ
レンジ（１０μｇ／ｍｌ、シグマ）と臭化エチジウム（１０μｇ／ｍｌ、シグマ
）を含有する染色液で細胞を染色することによって、ＭＯに曝されたリンパ球の
アポトーシス様形態をモニターした。１マイクロリットル（１μｌ）の染色液を
シリコン処理した試験官内の２５μｌの細胞懸濁液（１〜２ｘ１０6個／ｍｌ）
に加えた。その後、１０μｌの細胞懸濁液をスライドグラスに載せ、直ちに４０
倍の拡大倍率で蛍光顕微鏡（ニコン）にて死細胞、生細胞、アポトーシス細胞及
び非アポトーシス細胞を調べた（Hellstrand, K., et al., J. Immunol., 153:4
940-4947(1994; Hansson, M., et al., J. Immunol., 156:42-47(1998)を参照さ
れたい）。
【００９９】 我々は以前、ヒトのＴ細胞とＮＫ細胞は酸化的ストレスに対する感受性が異な
っていることを立証した。アポトーシスを誘導するにはＣＤ３ε+Ｔ細胞はＣＤ
５６+ＮＫ細胞よりもおよそ５倍高い濃度の外因性過酸化水素が必要とされる（
上記Hansson M., et al.,を参照）リンパ球における細胞死は、ヒスタミン又は
カタラーゼの存在下及び非存在下にてＭＯにさらした後の生細胞ではないＴ細胞
又はＮＫ細胞をゲートすることによってモニターした。アポトーシスに特徴的な
前方散乱光が減少し、右側方散乱光が増加するゲートをこの試験には採用した（
上記Hansson, M., et al.,; Mizgerd J. P., et al., J. Leukoc. Biol., 59:18
9(1998)を参照されたい。参考として本明細書に組み入れる；実施例１でも説明
されたゲート）。アクリジン・オレンジと臭化エチジウムによる通常の染色で示
されるように、細胞は大部分アポトーシスを受けていた。
【０１００】 ＭＯへのリンパ球の暴露はリンパ球において相当な細胞死を誘導した。従って
、自己ＭＯとの一晩のインキュベート後、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の大部分は、前方
散乱光が減少し、右側方散乱光が増加していた。アポトーシスを受けているリン
パ球集団においてＴ細胞及びＮＫ細胞マーカーを調べると、ＮＫ細胞の頻度の方
がＴ細胞よりも有意に高かった。従って、ＭＯとの接触の後、６２％のＮＫ細胞
及び３９％のＣＤ３ε+Ｔ細胞が死に、この差異は統計的有意に達した（ｐ＜０
．０５；図５Ａ）。同様に、４５〜５５％のＣＤ４+又はＣＤ８+／５６-細胞も
ＭＯとの接触後死んだ。細胞死の傾向はＣＤ４+細胞とＣＤ８+細胞では明らかに
類似していた（図５Ｂ）。ＣＤ６９を発現しているＴ又はＮＫ細胞の頻度は、死
んだリンパ球及び生きているリンパ球で類似しており、ＣＤ６９の誘導はアポト
ーシス傾向にある細胞においても起きていることを示唆している。
【０１０１】 この実施例の結果は、ヒスタミンは、Ｔ細胞の全サブセット及びＮＫ細胞にお
いてＭＯが誘導する細胞死を＞８０％有意に妨げたことを示している。ＭＯが誘
導する細胞死、及びヒスタミンによるその保護は、ＩＬ−２又はＩＦＮ−αで同
時に処理することによって影響を受けなかった（図６Ａ及び６Ｂ）。ＭＯが誘導
する細胞死におけるヒスタミンの効果は、ヒスタミンと等モル又は１０倍低い濃
度のカタラーゼによって模倣され、ラニチジンによって完全に覆されたが、ＡＨ
２０３３９ＡＡは影響を及ぼさなかった。
【０１０２】 Ｈ2受容体作動薬とＴ細胞活性化化合物の組合せを用いる処理 上で考察したような血中Ｈ2受容体作動薬の上昇は、Ｈ2受容体作動薬とＴ細胞
の細胞傷害性及び活性化を高めるような免疫刺激化合物との相乗効果によってＣ
ＴＬ細胞傷害性を増強するようなＴ細胞の活性を高める必要がある患者の治療へ
の適用を見い出す。上で考察したように、細胞傷害性のそのようなエンハンサは
ＩＬ−２である。実施例５及び６は、ＩＬ−２の活性を増強するヒスタミンの投
与を介することによってＨ2受容体作動薬の有益なレベルが達成されるような治
療法を説明する。
【０１０３】 （実施例 ５） Ｈ2受容体作動薬であるヒスタミンをおよそ０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０
μｇ／ｋｇで、薬事上許容可能な形態で無菌のキャリア溶液に入れて、Ｔ細胞活
性の増強が必要な被験者、この場合悪性腫瘍患者に皮下注射する。同時に、ＩＬ
−２、例えば、ヒト組換えＩＬ−２（プロロイキン（登録商標）、ユーロセタス
）を１〜５日目又は８〜１２日目に２７μ／ｋｇ／日で、皮下投与又は連続注入
で投与する。この用量は当業者により投与される用量よりはかなり低いＩＬ−２
の総用量を示している。
【０１０４】 上記手順を４〜６週単位毎に反復し、腫瘍疾患の対象とする退行を観察する。
一部の、又は完全な反応が観察された後でさえ、治療を継続してもよい。完全な
反応があった患者では治療はサイクル間の間隔を長くしてもよい。 ヒスタミンの有益な血中濃度を確立するために、治療は、毎日、２週に１回、
週に１回のような規則的な間隔で１〜２週間の間１日当り１、２又はそれより多
く０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して投与する
ことにより患者の血中ヒスタミンレベルを定期的に刺激することを包含してもよ
い。
【０１０５】 （実施例 ６） Ｔ細胞の活性を増強することが必要な患者、この場合、単純性ヘルペス（ＨＳ
Ｖ）２型ウイルスに感染している患者に、ヒト組換えＩＬ−２（プロロイキン（
登録商標）、ユーロセタス）を１〜５日目又は８〜１２日目に２７μ／ｋｇ／日
の比率で、皮下投与又は連続注入で投与する。ヒスタミンの治療的血中レベルを
確立するために、薬事上許容可能な形態における注射当り０．２〜２．０ｍｇ又
は３〜１０μｇ／ｋｇのヒスタミンを無菌キャリア溶液中にて皮下注射する。
【０１０６】 疾患の対象とする退行が観察されるまで上記手順を４〜６週毎に繰り返す。最
初の、２回目の、又はそれに続く完全寛解が観察された後でさえ治療を継続して
もよい。 ヒスタミンの有益な血中濃度を確立するために、治療は、毎日、２週に１回、
週に１回のような規則的な間隔で１〜２週間の間１日当り１、２又はそれより多
く０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して投与する
ことにより患者の血中ヒスタミンレベルを定期的に刺激することを包含してもよ
い。
【０１０７】 Ｈ2受容体作動薬とＴ細胞活性化化合物の併用 ヒスタミンのようなＨ2受容体作動薬の循環血中における有益なレベルは、Ｔ
細胞の数、活性又は機能の増強を生じるような免疫刺激化合物を含む治療と共に
用いることができる。実施例７はそのような治療をどのように投与するのかを説
明する。
【０１０８】 （実施例 ７） 腫瘍性疾患、及び／又は肝炎Ｂ（ＨＢＶ）、肝炎Ｃ（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全
ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）又は単純性ヘルペス（ＨＳ
Ｖ）１若しくは２型ウイルス感染のようなウイルス感染によって直接的又は間接
的に引き起こされるＴ細胞活性の増強の必要な患者に、１〜５日目又は８〜１２
日目に２７μ／ｋｇ／日でヒト組換えＩＬ−２（プロロイキン（登録商標）、ユ
ーロセタス）を皮下注射又は連続注入によって投与する。更に、対象者は、皮下
注射のような好適な経路によって毎日６ｘ１０6Ｕ用量のインターフェロンαの
投与を受けてもよい。この投与は、ＩＬ−２及び／又はインターフェロンαの投
与と共に、１日当り１、２又はそれより多く０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μ
ｇ／ｋｇのヒスタミン注射による投与も包含してもよい。
【０１０９】 腫瘍の対象とする退行が観察されるまで、又はウイルス感染の改善が生じるま
で上記手順を４〜６週毎に繰り返す。最初の、２回目の、又はそれに続く完全寛
解が観察された後でさえ治療を継続してもよい。完全な反応があった患者では、
サイクル間の間隔を長くして治療してもよい。
【０１１０】 ヒスタミンの有益な血中濃度、例えば、０．２μモル／Ｌ以上の濃度を確立又
は維持するために、治療は、毎日、２週に１回、週に１回のような規則的な間隔
で１〜２週間の間１日当り１、２又はそれより多く０．２〜２．０ｍｇ又は３〜
１０μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して投与することにより患者の血中ヒスタミ
ンレベルを定期的に刺激することを包含してもよい。
【０１１１】 更に、インターフェロンα投与の頻度は、治療への患者の認容性及び治療の成
功に依存して変化する可能性がある。例えば、インターフェロンは、２４ヵ月ま
での間、週に３回又は毎日１回投与してもよい。当業者は、有益な結果及び患者
の満足を達成する様々なインターフェロン治療に精通している。
【０１１２】 Ｈ2受容体作動薬と化学療法剤との併用 Ｈ2受容体作動薬は、腫瘍性疾患又はウイルス性疾患を治療するために、化学
療法剤と共に使用されてもよい。典型的には、化学療法の間、循環しているヒス
タミンレベルは低下する。低レベルの循環ヒスタミンは単球によるＣＴＬ細胞傷
害の抑制を生じる可能性がある。従って、このような患者ではＴ細胞活性を増強
する必要がある。この単球が介在する抑制は、血中ヒスタミン濃度を有益なレベ
ルまで高めるために化学療法前、後、又は最中にヒスタミンのようなＨ2受容体
作動薬の投与によって除かれる可能性がある。
【０１１３】 従って、本発明は、化学療法剤に関連して循環血中のヒスタミンレベルを高め
ることを熟慮している。更に、治療はＩＬ−２、インターフェロンα及び／又は
ワクチン又はワクチンアジュバントのようなＴ細胞の活性化を招く免疫刺激化合
物の投与も包含してもよい。
【０１１４】 癌及び抗ウイルス治療に使用される代表的な化合物は上に記載されている。そ
の他の癌及び抗ウイルス治療の化合物も本発明に利用してもよい。同様に、本発
明の治療が有効な可能性があり、従って対象となる可能性がある悪性腫瘍及びウ
イルス性疾患も記載する。本発明の方法で使用されるこのような癌及び抗ウイル
ス化合物に関する投与量、投与経路及び投与プロトコールは当業者に周知であり
うることに注目すべきである。本発明は、このような化合物の有効性、及びそれ
らを使用する治療結果を高める方向に向けられている。従って、本発明の化合物
及び方法と共に、それらを使用するために従来の方法論が所望の治療効果を達成
するのに十分であるとして熟慮されている。
【０１１５】 ＮＫ細胞を活性化するためにヒスタミンとＩＬ−２を併用することは、急性骨
髄性白血病を治療する伝統的な化学療法と共に有効な併用であることが判ってい
る。Brune and Hellstrand, Br .J. Haematology. 92:620-626 (1996) 様々な
化学療法剤及びＴ細胞を刺激するためのＩＬ−２のような免疫刺激剤との併用に
おいて本発明のＨ2受容体作動薬を使用する方法は、実施例８〜１０を介して提
示されている。化学療法剤又は免疫刺激剤だけを使用する治療においても循環ヒ
スタミンの有益なレベルが採用されることもよく認識されている。
【０１１６】 （実施例 ８） １回目、２回目、それに続く寛解又は完全寛解のＡＭＬ患者に２１日コースの
ＩＬ−２［３５〜５０μｇ（６．３〜９ｘ１０5ＩＵに相当）］を１日２回皮下
注射し、３〜６週間中断して繰り返し、再発まで継続する。＃１のサイクルで、
患者は１６ｍｇ／ｍ2／日のシタラビン及び４０ｍｇ／日のチオグアニンから成
る３週間の低用量化学療法を受ける。同時に患者は、１日２回、循環ヒスタミン
の有益なレベル（０．２μモル／Ｌ以上）を刺激するために、ヒスタミンのよう
なＨ2受容体作動薬の薬事上許容可能な形態を０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０
μｇ／ｋｇ皮下注射を受ける。ＩＬ−２投与の間、Ｈ2受容体作動薬の薬事上許
容可能な形態を０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μｇ／ｋｇの注射によりヒスタ
ミンを投与することによって、ヒスタミンレベルは継続的に有効なレベルに刺激
されてもよい。その後、患者は３〜６週間治療を休止する。
【０１１７】 第1サイクル（＃１）の終わりの休止期間の後、第２サイクル（＃２）を開始
する。１日２回、無菌のキャリア溶液中のＨ2受容体作動薬の薬事上許容可能な
形態の注射を０．５〜２．０ｍｇ又は３〜１０μｇ／ｋｇで皮下に投与する。シ
タラビン（１６ｍｇ／ｍ2／日、ｓ．ｃ．）及びチオグアニン（４０ｍｇ／日、
経口）を２１日間（又は血小板数が＜５０ｘ１０9／ｌまで）投与する。週の真
ん中で、患者は、循環ヒスタミンを有益なレベルまで刺激するためにヒスタミン
の薬事上許容可能な形態を１日２回注射当り０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μ
ｇ／ｋｇ与えられる。３週間の化学療法の終了時、患者は、１週間、ヒスタミン
の薬事上許容可能な形態を１日２回注射当り０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μ
ｇ／ｋｇ与えられる。従って、患者は３週間ＩＬ−２の投与を受ける。患者は３
〜６週間投与を休止する。 その後サイクル＃３を開始する。サイクル＃３はサイクル＃２と同一である。
【０１１８】 もう１つの方法として、ヒスタミンの有益な血中濃度を達成するために、治療
は、毎日、２週に１回、週に１回のような規則的な間隔で１〜２週間の間１日当
り１、２又はそれより多く０．２〜２．０ｍｇ又は３〜１０μｇ／ｋｇのヒスタ
ミンを注射して投与することにより患者の血中ヒスタミンレベルを定期的に刺激
することを包含してもよい。もう１つ別の方法は、ヒスタミンを蓄積形態又は徐
放形態で提供することである。
【０１１９】 （実施例 ９） 不適切なＴ細胞活性と見なされ、肝炎Ｂ（ＨＢＶ）、肝炎Ｃ（ＨＣＶ）、ヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）又は単純性ヘルペ
ス（ＨＳＶ）１若しくは２型ウイルス又はその他のウイルスのような感染によっ
て引き起こされている悪性疾患、腫瘍性疾患又はウイルス感染の患者に、０．１
〜５．０ｍｇ／日の薬事上許容可能な形態のヒスタミン又はその他のＨ2受容体
作動薬を投与する。Ｈ2受容体作動薬は、１週間から１２ヵ月以上の期間で、又
は抗ウイルス化合物及び／又はＴ細胞活性化剤との併用で投与される。
【０１２０】 腫瘍の対象とする退行が観察されるまで、又はウイルス感染の改善が生じるま
で上の手順を反復する。部分的な又は完全な反応が観察された後でさえ治療を継
続してもよい。完全な反応をした患者では、サイクル間の間隔を長くして治療を
行ってもよい。
【０１２１】 ヒスタミンの有益な血中濃度、例えば、０．２μモル／Ｌ以上の濃度を確立又
は維持するために、治療は、毎日、２週に１回、週に１回のような規則的な間隔
で１〜２週間の間１日当り１、２又はそれより多く０．１〜５．０ｍｇ又は１〜
５０μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して投与することにより患者の血中ヒスタミ
ンレベルを定期的に刺激することを包含してもよい。 無菌のキャリア溶液のような薬事上許容可能な形態におけるヒスタミンは、循
環血中のヒスタミンを有益なレベルまで高めるために、１日当り１〜４回、注射
当り０．１〜５．０ｍｇ皮下注射することができる。
【０１２２】 （実施例 １０） 肝炎Ｂ（ＨＢＶ）、肝炎Ｃ（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒ
ト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）又は単純性ヘルペス（ＨＳＶ）１若しくは２型ウイ
ルス又はその他のウイルスのような感染によって引き起こされている不適切なＴ
細胞の活性と関係があると見なされている悪性腫瘍又はウイルス感染で苦しんで
いる対象者に、注射当り０．１〜５．０ｍｇまたは１〜５０μｇ／ｋｇの薬事上
許容可能な形態のヒスタミン又はその他のＨ2受容体作動薬を投与する。同時に
、Ｈ2受容体作動薬と共に、当該技術で周知の標準的な投与量、投与経路及びプ
ロトコールを用いて、抗癌剤及び／又は抗ウイルス剤を投与してもよい。
【０１２３】 腫瘍の対象とする退行が観察されるまで、又はウイルス感染の改善が生じるま
で上の手順を４〜６週毎に反復する。部分的な又は完全な反応が観察された後で
さえ治療を継続してもよい。完全な反応をした患者では、サイクル間の間隔を長
くして治療を行ってもよい。
【０１２４】 ヒスタミンの有益な血中濃度を達成するために、治療は、毎日、２週に１回、
週に１回のような規則的な間隔で１〜２週間の間１日当り１、２又はそれより多
く、注射当り０．１〜５．０ｍｇ又は１〜５０μｇ／ｍｌで、無菌キャリア溶液
のような薬事上許容可能な形態におけるヒスタミンを皮下注射することができる
。
【０１２５】 インフルエンザ・ウイルスに対する多価ワクチンで感作されたヒト単核細胞の
増殖反応におけるヒスタミンの効果 予防接種又は感染による免疫の誘導は、抗原に対するＴ細胞の増殖反応を包含
する。リンパ球の抗原が誘導する増殖には、主要組織適合性産物と共にリンパ球
に抗原を提示する単球又はその他の補助細胞が必要とされる。また、単球はリン
パ球の増殖に重要な補助シグナルを提供する。
【０１２６】 循環している好塩基球及び組織結合性肥満細胞に貯蔵されている生体アミンで
あるヒスタミンは、免疫エフェクター・メカニズムにおけるいくつかの調節効果
の元になっているとされている。BeerらのAdv. Immunol., 35:209-263(1984)に
概説されている。ヒスタミンは、植物凝集素のようなレクチン及びブドウ球菌エ
ンテロトキシンＡ型のような細菌毒素に対して反応するＴ細胞の増殖を軽減する
ことが示されている。DohlstenらCellular Immunology 109:65-74(1987) この
ような及びリンパ球に対するその他のヒスタミンの効果はＨ2型ヒスタミン受容
体が介在している。
【０１２７】 ヒスタミンがリンパ球の増殖を阻害することを示す報告の限界性は、少ない量
の単球が使用されたということである（＜１０％）。いくつかの型の組織では、
単球は大量に存在する。例えば、固形腫瘍では、単球及び単球様の細胞が、優勢
に浸潤している単核細胞の型であることが頻繁に見い出される。Alexanderら、A
nn NY Acad. Sci., 276:124-33(1976)
【０１２８】 更に十分にｉｎ ｖｉｖｏの状況、例えば腫瘍組織に対処するために、抗原が
誘導するリンパ球の増殖におけるヒスタミンの効果をｉｎ ｖｉｔｒｏでのリン
パ球と５０％単球の混合において調べた。リンパ球増殖の誘起物質として、典型
的な多価のヒトインフルエンザ・ワクチンを用いた。データは予想外にもヒスタ
ミンがこのワクチンに対する増殖反応を強く増強することを示している。
【０１２９】 （実施例 １１） 末梢静脈血試料を入手し、上で説明したようにＭＮＣを調製した。上で説明し
たように細胞を更に分離し、１３〜１４ｍｌ／分の流速でＴ細胞（ＣＤ３＋／５
６−）を濃縮したリンパ球分画を回収した。この分画は単球を含有していなかっ
た。
【０１３０】 単球（０．９ｘ１０5個／ウエル）の存在下又は非存在下で総用量１５０μｌ
にて微量プレートに６連でＴ細胞を濃縮したリンパ球（０．９ｘ１０5個／ウエ
ル）をインキュベートした。ヒスタミン二塩酸（０．０５ｍＭ）（米国セントル
イス、シグマ・ケミカル）又は培養培地（コントロール）を３７℃での７２〜９
６時間のインキュベートの開始時に加えた。全ウエルには以下に記載する種々の
希釈で１５μｌの多価インフルエンザ・ワクチン（ベグリバック（登録商標）、
ヘキスト、スウェーデンのストックホルム、ＳＢＬワクチンＡＢから購入）を加
えた。増殖を定量するために、細胞を3Ｈ−メチル−チミジン（3Ｈ−ＴｄＲ；比
活性２Ｃｉ／モル；ニューイングランド・ヌクレア・コープ；１μＣｉ／２ｘ１
０5個の細胞）にて８時間パルスした。自動細胞回収装置によりグラスファイバ
ーフィルタ上に細胞を回収した。細胞に取り込まれた3Ｈ−ＴｄＲの量を固相シ
ンチレーション計で評価した。
【０１３１】 図６は、インフルエンザ・ワクチンによって誘導されたＴ細胞を濃縮したリン
パ球の増殖におけるヒスタミンの効果を示している。単球と、Ｔ細胞を濃縮した
リンパ球の混合物を、ヒスタミン二塩酸（０．０５ｍＭ）の存在下（黒棒）又は
非存在下（白棒）、インフルエンザ・ワクチン（示した希釈で）で処理した。培
養培地（ｍｅｄ）をコントロールとして使用した。棒で表したデータは、３人の
健常献血者で行われた６連分析の3Ｈ−ＴｄＲの１分当りの平均カウント(ｓｅｍ
であり、細胞増殖の測定値としてのＤＮＡ合成を反映している。別々の健常献血
者に由来する細胞を用いて得られた結果（実験１〜３）を示す。
【０１３２】 示されたデータは、ヒスタミンが増殖反応に対して意味深い効果を有すること
を示している。コントロール細胞、即ち、ワクチン処理されていない細胞では、
ヒスタミンのみによって増殖はやや増強された。同様に、ワクチンのみでも弱い
増殖が誘導された。それに対して、ヒスタミンは、ワクチンが誘導した増殖を、
調べた全てのワクチンの希釈において強く増強した。ワクチンとヒスタミンの併
用効果は、ワクチンのみで誘導されるものよりも有意に高かった（実験１及び３
のワクチンの最終希釈１／１０、１／３０、１／１００及び１／３００でｐ＜０
．００１；実験３のワクチンの希釈１／３０でｐ＜０．０５）。更に、ワクチン
とヒスタミンで処理した細胞の増殖は、希釈率１／１０（実験３）、１／３０（
実験１、２及び３）、１／１００（実験１、２及び３）及び１／３００（実験１
）でヒスタミンのみ又はワクチンのみで誘導したものより有意に高かった。細胞
増殖で観察された有意な増加は、ワクチンとヒスタミンを組み合わせることによ
りＴ細胞を濃縮したリンパ球の増殖が高められることを示している。
【０１３３】 （結論） 本明細書で提示されたデータは、ＭＯがＴ細胞の活性化を阻害することを示し
ている。上で考察された実験は、Ｔ細胞のＭＯによる阻害は、ヒスタミンのよう
なＲＯＭ形成阻害剤、又はカタラーゼのようなＲＯＭスカベンジャーを添加する
ことにより覆されることを示している。このような結果は、Ｔ細胞の活性化はＭ
Ｏによる阻害のダウンレギュレーションによって利益を受ける可能性があること
を示唆する。
【０１３４】 上の結果はまた、ＭＯの存在下ではＣＤ３+Ｔ細胞はサイトカインの刺激に不
応性であることも示す。結果はまた、ＣＤ３+、ＣＤ４+及びＣＤ８+細胞におい
てヒスタミンは、サイトカイン誘導性のＣＤ６９の獲得のＭＯによる妨害をほと
んど完全に妨げることも示している。ＭＯの存在下でのＣＤ６９発現におけるヒ
スタミンの能動的効果は、エフェクター細胞としてＴ細胞を標的とする抗癌又は
抗ウイルス療法はＭＯによる阻害のダウンレギュレーションによって恩恵を受け
ることを示唆する。
【０１３５】 上で考察した実験は、ヒスタミンは、Ｔ細胞の刺激又は活性化を招く免疫刺激
化合物と併用して刺激化合物に反応するＴ細胞活性化のレベルを実質的に高める
ことができることを示す。このような知見は、腫瘍やウイルス感染への免疫系の
反応にＴ細胞が鍵となる役割を担っているので、臨床的に重要である。上で示さ
れた結果から、Ｈ2受容体作動薬とＴ細胞活性化化合物との関係が、抗ウイルス
剤や抗癌剤のような治療剤の有効性を高めるために利用される可能性があるのは
明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 ＩＬ−２またはＩＦＮ−α単独またはＨ2−レセプターアゴニ
ストであるヒスタミンと一緒の応答における、単球の存在下または非存在下での
ＣＤ３+リンパ球の活性化の割合を図示する。リンパ球のみ（リンパ球：白棒）
またはリンパ球と単球（リンパ球＋ＭＯ：黒棒）を、コントロールとしての培養
培地（ｍｅｄ）、ＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）、ＩＦＮ−α（１００Ｕ／ｍｌ；
ＩＦＮ）および／またはヒスタミン（５０μＭ；ｈ）として培養培地へ曝露した
。ＣＤ３+リンパ球の活性化は、すべての生存リンパ球を含むゲートを用いたＦ
ＡＣＳｃａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓ
ｏｎ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）中での測定としてＣＤ６９発現の検
出によって測定した。棒は処置への応答におけるＣＤ６９細胞表面マーカーの出
現を示し、11人までのドナーからの全ＣＤ３+発現細胞集団±ｓ．ｅ．ｍ．に対
するＣＤ６９+発現細胞の割合の平均として示す。白星印（☆）はＭＯと共に、
またはなしでインキュベートされた細胞間の統計学的比較（マン−ホイットニー
Ｕ検定）を表す。黒星印（*）はヒスタミンありまたはなしでインキュベートし
た細胞間の比較を示す。*または☆ｐ＜０．０５（ＣＤ８+細胞：ＭＯあり対なし
での培地、ＣＤ４+細胞：ＭＯあり対なしでのヒスタミン、ＣＤ４+およびＣＤ８ + 細胞：ＭＯありまたはなしでのＩＬ−２、ＣＤ３+細胞：ＭＯありの培地対ＭＯ
ありのヒスタミン、ＣＤ４+およびＣＤ８+細胞：ＭＯありのＩＬ−２対ＭＯあり
のｈ＋ＩＬ−２、ＣＤ４+細胞：ＭＯありのＩＦＮ対ＭＯありのｈ＋ＩＦＮ）。* * または☆☆ｐ＜０．０１（ＣＤ３ε+細胞：ＭＯあり対なしの培地、ＣＤ３ε+
細胞およびＣＤ５８+細胞：ＭＯあり対なしのＩＬ−２、ＣＤ５６+細胞：ＭＯあ
りのＩＬ−２対ＭＯありのｈ＋ＩＬ−２、ＣＤ３ε+細胞およびＣＤ５６+細胞：
ＭＯありのＩＦＮ対ＭＯありのｈ＋ＩＦＮ）。***または☆☆☆ｐ＜０．００１
（ＣＤ３ε+細胞：ＭＯありのＩＬ−２対ＭＯありのｈ＋ＩＬ−２）。
【図１Ｂ】 ＩＬ−２またはＩＦＮ−α単独またはＨ2−レセプターアゴニ
スト、ヒスタミンと一緒への応答における、単球の存在下および非存在下でのＣ
Ｄ４+ Ｔ−細胞の活性化の割合を図示する。本図に対するパラメータおよび印
は図１Ａでのものと同様である。
【図１Ｃ】 ＩＬ−２またはＩＦＮ−α単独またはＨ2−レセプターアゴニ
スト、ヒスタミンと一緒への応答に対する、単球の存在下および非存在下でのＣ
Ｄ８+／５６+ Ｔ−細胞の活性化の割合を図示する。本図に対するパラメータお
よび印は図１Ａでのものと同様である。
【図２】 ヒストグラム形態での抗体標識化リンパ球のＦＡＣＳスキャニン
グの結果を図示する。リンパ球およびＭＯをマイクロプレート中でインキュベー
トし、図１Ａについて記述したようにＩＬ−２およびまたはヒスタミンで処理し
た。細胞をＣＤ３ε+に対するＰＥ共役モノクローナル抗体およびＣＤ６９に対
するＦＩＴＣ−標識化モノクローナル抗体で標識化した。目で見えるＣＤ３ε+
リンパ球をゲートを通し、相対蛍光強度および坑ＣＤ６９で染まった細胞の割合
を５０，０００件以上測定した。個々のグラフは（Ａ）リンパ球＋ＩＬ−２、（
Ｂ）リンパ球＋ＭＯ＋ＩＬ−２、（Ｃ）リンパ球＋ヒスタミン＋ＩＬ−２、（Ｄ
）リンパ球＋ＭＯ＋ＩＬ−２＋ヒスタミンを図示する。
【図３】 単球の存在下で、ＩＦＮ−α（１００Ｕ／ｍｌ、黒棒）、ＩＬ−
２（１００Ｕ／ｍｌ、白棒）、培養培地（ｍｅｄ）、ヒスタミン（５０μＭ；ｈ
）および／またはラニチジン（５０μＭ；ｒａｎ）で３７℃、１６時間処理した
ＣＤ３+リンパ球およびＣＤ５６+ＮＫ細胞の活性化の割合を図示する。棒はＣＤ
６９発現を示し、３回の同様の実験の代表である。ＣＤ３ε+Ｔ−細胞およびＣ
Ｄ５６+ＮＫ細胞を図１Ａに関して記述したようにゲートを通し、ＭＯとインキ
ュベートし、ＩＦＮ−α（１００Ｕ／ｍｌ、黒棒）で処理した。
【図４】 カタラーゼによるサイトカインの活性化のＭＯ仲介阻害の逆転を
図示する。溶出したリンパ球を図１Ａに関して記述したようにＭＯとともにイン
キュベートし、ＩＬ−１２で処理した。カタラーゼを０−２００Ｕ／ｍｌで使用
した。ＣＤ６９発現を、すべての生存リンパ球を含むゲートでのフローサイトメ
トリーの使用によってＣＤ３+εＴ−細胞でモニタした。
【図５Ａ】 ＭＯ誘導細胞死からのＴ−細胞およびＮＫ−細胞のＨ2−レセ
プターアゴニスト保護を図示する。ＣＤ３ε+Ｔ−細胞およびＣＤ５６+ＮＫ細胞
を図１Ａの記述で明記したようにゲートを通した。細胞をＭＯとともにインキュ
ベートし、ヒスタミン（５０μＭ）あり（黒棒）またはなし（白棒）で３７℃に
て１８時間、培地（ｍｅｄ）、ＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）およびＩＦＮ−α（
１００Ｕ／ｎｌ；ＩＦＮ）で処理した。細胞死をフォワードスキャッターを下げ
、右角度スキャッターをあげたフローサイトメトリーを使用して測定した。デー
タは、11人までの血液ドナーからの細胞を用いた実験で入手した、それぞれの表
現型での死細胞の平均割合±ｓ．ｅ．ｍ．である。白星印（ｐ＜０．０５）はＣ
Ｄ３ε+Ｔ−細胞とＣＤ５６+ＮＫ−細胞間の統計学的比較を示す。黒星印（*）
は、ヒスタミンありおよびなしでインキュベートした細胞間の比較を示す。：*
ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。
【図５Ｂ】 ＭＯ誘導細胞死からのＴ−細胞およびＮＫ−細胞のＨ2−レセ
プターアゴニスト保護を図示する。ＣＤ４+およびＣＤ８+／５６+Ｔ−細胞を図
１Ａに関して記述したようにゲートを通した。細胞をＭＯとともにインキュベー
トし、ヒスタミン（５０μＭ）あり（黒棒）またはなし（白棒）で３７℃にて１
８時間、培地（ｍｅｄ）、ＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）およびＩＦＮ−α（１０
０Ｕ／ｎｌ；ＩＦＮ）で処理した。細胞死をフォワードスキャッターを下げ、右
角度スキャッターをあげたフローサイトメトリーを使用して測定した。データは
、11人までの血液ドナーからの細胞を用いた実験で入手した、それぞれの表現型
での死細胞の平均割合±ｓ．ｅ．ｍ．である。白星印（ｐ＜０．０５）はＣＤ３
ε+Ｔ−細胞とＣＤ５６+ＮＫ−細胞間の統計的比較を示す。黒星印（*）は、ヒ
スタミンありおよびなしでインキュベートした細胞間の比較を示す。：*ｐ＜０
．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。
【図６】 ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト単球のワクチン誘導増殖を図示する。
単球およびＴ−細胞の豊富なリンパ球をヒスタミンジヒドロクロライド（０．０
５ｍＭ）の存在下（黒棒）または非存在下（白棒）で、インフルエンザウイルス
（示したような最終希釈）で処理した。培養培地（ｍｅｄ）をコントロールとし
て使用した。棒は、3人の健康な血液ドナーで行った六通りの解析の３Ｈ−Ｔｄ
Ｒの分ごとの平均カウント±ｓ．ｅ．ｍ．を表す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月２６日（２０００．７．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/17 Ａ６１Ｋ 31/17 31/196 31/196 31/198 31/198 31/255 31/255 31/352 31/352 31/4045 31/4045 31/407 31/407 31/4166 31/4166 31/4168 31/4168 31/4172 31/4172 31/475 31/475 31/513 31/513 31/519 31/519 31/52 31/52 31/522 31/522 31/525 31/525 31/5513 31/5513 31/662 31/662 31/704 31/704 31/7048 31/7048 31/7068 31/7068 31/7072 31/7072 31/7076 31/7076 31/708 31/708 31/7135 31/7135 33/24 33/24 38/00 39/00 Ｈ 38/21 39/04 39/00 39/106 39/04 39/145 39/106 39/21 39/145 39/265 39/21 39/29 39/265 39/39 39/29 45/00 39/39 Ａ６１Ｐ 31/12 45/00 35/00 Ａ６１Ｐ 31/12 37/04 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 37/04 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゲールセン、 クルト、 アール． アメリカ合衆国 92024 カリフォルニア 州 エンシニタス ローン ヒル レーン 3333 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 AA20 BA44 DA01 DA12 DA13 DA14 DA22 DA23 DA24 ZB021 ZB022 ZB212 4C085 AA03 BA09 BA55 BA69 BA73 BA82 BA89 BB01 FF13 FF20 4C086 AA01 AA02 BA08 BC13 BC38 BC43 CB03 CB07 CB09 CB11 CB21 DA08 DA10 DA27 DA28 DA32 DA34 DA35 EA04 EA10 EA11 EA17 EA18 HA12 HA28 MA02 MA03 MA04 ZB02 ZB09 ZB26 ZB33 4C206 AA01 AA02 CB29 FA23 FA29 FA31 FA53 HA03 HA26 JA06 KA01 KA04 KA05 KA09 MA02 MA03 MA04 ZB02 ZB09 ZB26 ZB33

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｔ−細胞の活性化を必要とする患者においてＴ−細胞を活性
    化するための薬剤の調製における、Ｔ―細胞活性化組成物および細胞間反応性酸
    素代謝物（ＲＯＭｓ）の産生または放出を阻害する組成物の使用。
  2. 【請求項２】 Ｔ−細胞活性化化合物がワクチンアジュバント、ワクチン、
    ペプチド、サイトカインまたはフラボノイドを含む、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 ワクチンアジュバントが、 バチルスカルメット−ゲラン（
    ＢＣＧ）、百日咳毒素（ＰＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）
    熱不安定毒素（ＬＴ）、マイコバクテリウム７１−ｋＤａ細胞壁結合タンパク質
    、マイクロエマルジョンＭＦ９５、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の微小粒
    子（ＰＬＧ）、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）を含む群からの化合物より選択
    される、請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 ワクチンが、インフルエンザワクチン、ヒト免疫不全ウイル
    スワクチン、腸炎菌ウイルス、Ｂ型感炎ワクチン、気管支肺血症菌ワクチン、結
    核ワクチン、アレルギー性癌ワクチンおよび自家移植癌ワクチンを含む群から選
    択される、請求項２に記載の使用。
  5. 【請求項５】 サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−
    １５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−γからなる群より選択される、請
    求項２に記載の使用。
  6. 【請求項６】 フラボノイドが、フラボン酢酸およびキサンテン−４−酢酸
    を含む群より選択される、請求項２に記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記薬物が、１０００から６００，００Ｕ／ｋｇの一日あた
    りの用量で前記Ｔ−細胞活性化組成物を含む、請求項１に記載の使用。
  8. 【請求項８】 細胞間反応性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）の産生または放出を阻
    害する組成物が、ヒスタミン、セロトニン、ジマプリット、クロニジン、トラゾ
    リン、インプロマジン、４−メチルヒスタミン、ベタゾール、ヒスタミンコンジ
    ナーを含む群より選択される、請求項１に記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記薬物が、用量あたり０．０５から５０ｍｇで前記細胞間
    反応性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）産生または放出抑制剤を含む、請求項１に記載の
    使用。
  10. 【請求項１０】 前記薬物が、用量につき患者の体重あたり１から５００μ
    ｇ／ｋｇで、細胞間反応性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）産生または放出抑制剤を含む
    、請求項１に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記薬物が互いに１時間以内に投与される前記Ｔ−細胞活
    性化化合物および前記細胞間反応性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）産生または放出阻害
    剤を含む、請求項１に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記薬物が、互いに２４時間以内に投与される前記Ｔ−細
    胞活性化化合物および前記細胞間反応性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）産生または放出
    阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記薬物がさらに細胞間反応性酸素代謝物（ＲＯＭｓ）の
    スカベンジャーを含む、請求項１に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 スカベンジャーが、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシ
    ダーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼを含む群から選択される、請求項
    １３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 前記薬物が約０．０５から約５０ｍｇ／日の用量での前記
    スカベンジャーを含む、請求項１３に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 前記薬物が、Ｔ−細胞活性化組成物と細胞間反応性酸素代
    謝物（ＲＯＭｓ）阻害またはスカベンジャー組成物とに別々に調製される、請求
    項１３に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 前記薬物がさらに化学療法薬剤を含む、請求項１に記載の
    使用。
  18. 【請求項１８】 化学療法薬剤が、シクロホスファミド、クロラムブシル、
    メルファラン、エストラムスチン、イホスファミド、プレドニムスチン、ブスル
    ファン、ティオテッパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、アザチ
    オプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダク
    チノムシン、ドキソルビン、ドゥノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、
    ニトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマクリン、
    ミトザントロン、タモキシフェン、ニルタミド、およびアミノグルタミドを含む
    群から選択される抗癌薬剤を含む、請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 化学療法薬剤が、イドクスウリジン、トリフルオロチミジ
    ン、アデニンアラビノシド、アシクログアノシン、ブロモビニルデオキシウリジ
    ン、リバビリン、ホスホホノギ酸三ナトリウム、アマンタジン、リマンタジン、
    （Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アデニン、４’、６−ジクロ
    ロフラビン、ＡＺＴ、３’（−アジド−３’−デオキシチミジン）、ガンシクロ
    ビル、ジダノシン（２’、３’−ジデオキシイノシンまたはｄｄＩ）、ザルチタ
    ビン（２’、３’−ジデオキシチミジンまたはｄｄＣ）、ジデオキシアデノシン
    （ｄｄＡ）、ネビラピン、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および他のウイルスプロ
    テアーゼ阻害剤を含む群から選択される抗ウイルス薬剤を含む、請求項１７に記
    載の使用。
  20. 【請求項２０】 前記Ｔ−細胞活性化組成物、細胞内過酸化水素の産生また
    は放出を阻害する前記化合物および前記薬物療法薬剤を投与する工程が同時に行
    われる、請求項の使用。
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