KR20070113194A - 염소화 시약의 동시 첨가에 의한 수크로스-6-에스테르염소화 - Google Patents
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Abstract
염소화제 용액 및 수크로스-6-에스테르 용액을 반응 용기에 동시 첨가함으로써 혼합하는 향상된 염소화 방법으로서, 양 반응물의 첨가가 실질적으로 동시에 개시되고 완료되는 방법이 기재된다. 염소화된 수크로스의 생성물을 유기 용매 중에 추가로 추출하고, 탈아실화하여, 고강도 감미제인 생성물 4,1',6'-트리클로로갈락토수크로스를 생성시킨다.
염소화, 수크로스-6-에스테르
Description
본 발명은 염소화된 수크로스, 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-β-프룩토푸라나실-4-클로로-4-데옥시-갈락토피라노시드(TGS)의 합성 방법에 있어 염소화 방법 및 신규 기법에 관한 것이다.
염소화된 수크로스의 제조는, 반응성이 보다 큰 위치와 경쟁하여, 수크로스 분자 내 반응성이 보다 적은 선택적 위치에서 염소화가 일어나야 하므로 어려운 공정이다. 일반적으로, 이 목적은 방향족 또는 지방족 에스테르 또는 오르토에스테르로의 전환에 의해 당 분자의 피라노스 환 내 가장 반응성이 큰 1차 6-히드록시기를 보호하는 단계를 필수적으로 포함하는 과정에 의해 달성되고, 그 후 보호된 수크로스를 원하는 1', 6' 및 4 위치에서 염소화하여, 생성물의 아세틸 유도체를 수득하며, 이를 다시 탈아실화하여, 원하는 생성물 1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-β-프룩토푸라나실-4-클로로-4-데옥시-갈락토피라노시드, 즉 4,1',6'-트리클로로갈락토수크로스(TGS)를 수득한다.
U.S. 특허 제4,380,476호에서 Mufti 등(1983)에 의해 기재된 종래 기술의 제조 방법의 기법은 1', 4 및 6' 위치에서 염소화시킬 수 있는 시약을 이용하여 수크 로스-6-아세테이트를 염소화하여, 트리클로로 유도체를 형성하는 것에 기초한다. 염소화를 달성하기 위해, 수크로스-6-아세테이트 용액을 염소화 시약에 첨가한다. 그 후, 온도를 다양하게 조절하여 가열하는 과정이 이어진다. 사용된 염소화 시약에는 염화술푸릴 또는 빌스마이어-하아크(Vilsmeier-Haack) 시약(빌스마이어 시약)이 포함된다. 빌스마이어 시약은 오염화인, 포스겐 또는 염화티오닐을 포함한 무기산 염화물을 N,N-디알킬 포름아미드 또는 N,N-디알킬아세트아미드와 반응시켜 유도한, 하기 일반식의 N,N-디알킬-(클로로메탄이미늄) 염화물이다:
[XClC=N+ R2]Cl-
(식 중에서, R은 알킬기, 전형적으로는 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, X는 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄). 2가지 중 바람직한 염소화제는 빌스마이어 시약이다. 염소화 후, 아실화된 수크로스의 트리클로로 유도체의 탈아실화를 반응 혼합물 그 자체에서 수행하고, 이어서 TGS를 비수혼화성 용매 또는 용매들로 선택적으로 추출하는 것에 기초한 방법들을 포함한 각종 방법들에 의해 반응 혼합물로부터 정제한다. 바람직하게, 6-아세틸-TGS를 퍼아실화하여, 트리클로로 펜타아세테이트(TGSPA)를 형성하고, 이를 이어서 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 용매를 이용하여 수성 워크-업(work-up) 시스템으로부터 추출하고, 결정화하며, 탈에스테르화할 수 있다.
상기 염소화 반응의 실제 공정 단계는 별도 단계로서 빌스마이어 시약을 제 조를 포함하였고, 그 시약에 수크로스-6-아세테이트 용액을 첨가하였다.
U.S. 특허 제4980463호에서 Walkup 등(1990)은 염소화를 위한 반응물들의 첨가 순서가 실질적으로 중요하다는 것을 주장하였다. 그들은 Mufti 등(1983)이 주장한 염소화를 위한 반응물들의 첨가 순서가 반응의 교반을 어렵게 하는 다량의 고체를 형성하는 것을 보여주었다. 반응 혼합물 내의 고체는 또한 염소화 동안 열 전달을 억제한다. 그들은 반응물의 순서를 역으로 함으로써 공정이 개선됨을 밝혀내었다. 즉, 제어 조건 하에서 7 몰당량 이상의 포스겐과 같은 염소화 시약을 디메틸포름아미드(DMF) 중 수크로스-6-아세테이트 용액에 직접적으로 첨가함으로써, 즉, 첨가 순서를 역으로 하고, 염소화 시약을 빌스마이어 시약으로의 전환 후가 아니라, 염소화 시약을 직접적으로 첨가함으로써 공정이 개선되었음을 밝혀내었다. 염소화 시약으로서 포스겐, 염화티오닐 및 포스겐 이미늄 염화물을 이용하여 첨가 순서를 역으로 한 예가 Walkup 등(1990)에 의해 제시되었다. 그러나, 오염화인, 옥살릴 염화물을 포함한 다른 염소화 시약에 대한 첨가 순서의 역에 대한 예는 제시되지 않았고; 오히려 이 염소화 시약에 대한 예가, Mufti 등(1998)에 의한 그 염소화 시약의 첨가 순서로 제시되어 있다. 염소화, 탈아세틸화를 위한 반응 조건을 비롯한 Walkup 등(1990)의 나머지 측면들이 이미 Mufti 등(1983)에 의해 개시되었다. 실제로, 염소화 시약으로서 오염화인을 이용하여, 본 발명자들은 일관적으로 심지어 통상적 방법, 즉 Mufti 등(1983)에 의해 개시된 첨가 방법보다, Walkup 등(1990)에 의해 개시된 첨가 방법에 의해 보다 낮은 수율을 수득하였다. 통상적 방법 대비 Walkup 등(1990)에 의해 개시된 방법의 효율성 개선은 염소화제로서 포스겐, 포스 겐 이미늄 염화물 및 옥살릴 염화물을 사용하는 것에 제한되는 것으로 보인다.
종래 기술
U.S. 특허 제4,380,476호에서 Mufti 등은 빌스마이어 하아크(Haack) 시약 및 염화술푸릴에 의한 염소화된 수크로스-6-에스테르의 제조를 기재하였다. 마찬가지로, U.S. 특허 제4,617,269호에서 Rathbone 등은 그러한 염소화 단계와 관련된 실험을 개시하였다.
또한, U.S. 특허 제4,324,888호에서 Rathbone은 일(mono)염소화 당 유도체의 수득을 위한 환원당 및 빌스마이어 시약의 반응을 기재하였다. 이 특허는 각종 시약들, 예컨대 클로로포름 이미늄 염화물을 이용하여 히드록실기를 염소로 직접 치환하는 것을 논의한다. 할로 당의 제조에 있어 빌스마이어 시약의 사용은 [Walter A. Szarek, "Deoxyhalogeno Sugars", Advances in Carbohydrate Chemistry & Biochemistry, 28,225-307(1973), p. 230-259]에서 구체적으로 논의되었다. 또한 Hanessian 등의 참고문헌 ["A New Synthesis of Chlorodeoxy-sugars", Chem. Commun., 1967, 1152-1155]는 클로로데옥시 당의 합성에 있어서의 N,N-디메틸클로로포름 이미늄 염화물을 기재하고 있다(R. L. Whistler 및 A. K. M. Anisuzzaman, "Methods in Carbohydrate Chemistry", Vol. VIII, R. L. Whistler and J. N. BeMiller, Eds., Academic Press, New York, 1980, pp. 227-231)., Eilingsfeld 등, Angew.Chem. 72(22), 836-845(1960)).
발명의 개요
본 명세서는 보다 양호한 수율, 및 제거가 곤란한 불순물의 보다 적은 형성을 제공하고, 이에 따라 지금까지 공지된 방법보다 더 순수한 생성물을 제공하는, 수크로스-6-아세테이트의 염소화를 위한 반응물들의 접촉 방법을 개시한다. 염소화된 수크로스 유도체를 생성시키고 반응 혼합물로부터 그 유도체를 회수하는 향상되고 매우 효율적인 방법을 기재한다. 이는 POCl3 또는 PCl5과 같은 산 염화물과 염소화할 기질을 반응 용기 용매에 동시에 첨가하는 것에 의해, 즉 동시 첨가에 의해 달성된다. 대안적으로, 심지어 제조된 빌스마이어-하아크 시약(빌스마이어)을 염소화할 기질과 동시에 반응 용매에 첨가할 수 있다. 상기 공정에 의해 수득된 염소화된 수크로스 유도체의 수율은, POCl3 또는 PCl5와 같은 산 염화물을 이용하여 Walkup 등(1990)에 의해 기재된 방법, 및 (Mufti 등(1983)에 의해 기재된) 통상적 방법에 의한 염소화 방법과 비교 시, 보다 높다.
또한, 본 발명의 방법으로 Walkup 등(1990)의 방법에 의해 생성된 생성물에 비해, 보다 적은 양의 테트라클로로 불순물을 포함하는 생성물을 생성시킨다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태에 따른 염소화된 수크로스의 합성 방법은 하기 단계들을 포함한다:
원하는 몰 농도의 염소화제 용액 및 염소화할 기질 용액을 과량의 3차 아미드를 포함하는 반응 플라스크에 동시에 첨가하여 혼합하고; 하기에 기재된 바와 같이, 제어되는 낮은 온도에서 첨가를 수행한 후, 통제된 시간 동안 각종 수준의 상승된 온도들에서 가열함. 이어서, 염소화된 물질을 70 내지 85℃로 냉각시키고, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속, 또는 칼슘, 바륨 등과 같은 알칼리 토금속의 수산화물을 함유하는 용액을 이용하여 중화시켰으며, 여기에서 염소화 반응의 효율은 이 새로운 경로에 의해 매우 양호한 것으로 나타난다.
혼합을 목적으로 한 반응물들의 첨가는 잘 제어되는 유동일 필요가 있다. 한 실시양태에 따라, 유동의 제어는 반응물의 적가에 의해 행해질 수 있다. 유동 제어는 또한 반응물의 소규모 스트림의 첨가 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
이 방법의 한 변형법으로서, 반응 플라스크 내 과량의 DMF의 사전 첨가가 없음을 가시화할 수 있고, 반응에 관여할 필요가 있는 것으로 구상되는 모든 과량의 DMF를 수크로스-6-아세테이트 용액 또는 염소화 시약 용액에 첨가하거나, 그 양자 모두의 용액 중에 분포시킨다. DMF 중 수크로스-6-아세테이트 용액 및 염소화 시약을 동시에 첨가하기 전에 DMF를 반응 플라스크에 첨가하는 선택 방안은, 추측컨대 과량의 DMF가 반응물 중 어느 하나 또는 양자 모두에 혼입되는지의 여부에 의존한다. 첨가한 경우, 반응 용기에 과량의 DMF를 사전 첨가할 필요가 없다. DMF의 양은 용액 내에 반응물 및 반응 생성물 모두를 유지하기에 충분해야 한다.
POCl3, PCl5 등과 같은 염소화제, 및 디메틸포름아미드와 같은 3차 아미드를 이용하고, 추가적으로 염소화할 기질을 제조된 빌스마이어와 접촉시키는 빌스마이어 제조 방법은 매우 중요하다. 또한 빌스마이어 제조 및 기질 첨가 중의 온도는 중요한 역할을 한다. 또한, 반응 물질을 점차적으로 각종 수준에 달하도록 상승된 온도로 가열하여, 원하는 염소화 수준을 달성한다.
염소화할 기질은 통상 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트를 포함한 당 분자의 피라노스 환의 제6 위치에 에스테르기를 갖는 수크로스 에스테르 유도체이다. 기질을 수분 불포함 3차 아미드 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드에 용해시킨다. POCl3, PCl5 등과 같은 염소화제, 또는 원하는 몰 분율로 DMF 중 용해된, 상기 염소화제로부터 제조된 빌스마이어 시약을 디메틸포름아미드와 같은 3차 아미드에 용해된 수크로스 유도체와 함께 과량 부피의 상기 3차 아미드를 포함하는 반응 플라스크에 적가하여 동시 첨가한다. 첨가를 -30℃ 내지 +20℃; 더욱 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다.
염소화제 및 기질을 완전히 첨가한 후, 반응 물질을 1 내지 3시간 동안, 바람직하게는 1시간 동안 약 85℃로 가열한 후, 6 내지 10시간 동안, 바람직하게는 8시간 동안 약 100℃로 가열하고, 약 110 내지 120℃, 바람직하게는 114 내지 115℃로 추가 가열하고, 1 내지 3시간, 바람직하게는 1.5시간 동안 유지시킨다. 이어서, 염소화된 물질을 70 내지 85℃로 냉각시키고, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속, 또는 칼슘, 바륨 등과 같은 알칼리 토금속의 수산화물을 함유하는 용액을 이용하여 중화시킨다. 지금까지, 이러한 방식으로 60% 이하의 수율이 성공적으로 수득되었고, 추가적 미세 조정 및 개량이 진행 중이다.
본 발명의 가장 단순한 실시양태에 있어, 염소화를 위해 취한 수크로스-6-아세테이트 용액은 순수하거나 각종 순도의 수크로스-6-아세테이트를 3차 아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드에 용해시킴으로써 유도될 수 있다. 그와 동시에, TGS 또는 6-아세틸-TGS의 제조로부터 유도된 공정 스트림의 반응 혼합물로부터 시작할 수 있고, 본 명세서에 기재된 방법에 의한 그러한 혼합물의 염소화는 또한 본 발명의 실시양태의 한 예이다. 그러한 공정 스트림은 수크로스-6-아세테이트 자체, 6-아세틸-TGS, 또는 U.S. 특허 제4,380,476호에서 Mufti 등(1983), U.S. 특허 제4,889,928호에서 Simpson(1989), U.S. 특허 제5,023,329호에서 Neiditch 등(1991), U.S. 특허 제5,089,608호에서 Walkup 등(1992), U.S. 특허 제5,128,248호에서 Dordick 등(1992), U.S. 특허 제5,440,026호에서 Khan 등(1995), U.S. 특허 제5,449,772호에서 Sankey(1995), U.S. 특허 제5,470,969호에서 Sankey 등(1995), 또한 U.S. 특허 제5,530,106호에서 Navia 등(1996)에 의해 기재된 특허 대상들을 포함하나 이에 한정되지 않는 TGS의 생성을 목적으로 한 공정에서 발생된다.
수크로스의 펜트아세테이트의 염소화를 위한 동시 첨가 방법이 또한 채택될 수 있고, 이는 또한 본 발명의 한 실시양태로서 본 명세서의 범주 내에 포괄된다.
U.S. 특허 제5,270,460호에서 Dordick 등(1993)에 의해 기재된, 동시 첨가에 의한 염소화를 위한 수크로스 6,4'-디카르복실산 에스테르의 사용도 또한 본 발명에 의해 채택되고, 이도 또한 본 명세서에 개시된 본 발명의 한 실시양태가 될 것이다.
하기 제공된 실시예는 본 발명의 수행 방식을 설명하기 위한 것으로서, 수율의 최적화를 위한 목적으로, 또는 기타 임의의 목적으로도 반응 조건의 범주를 제한하지 않는다. 기재된 방법에 대한 임의의 합당한 변화, 당업자에게 자명한 변형, 및 유사 반응물을 이용한 유사 공정도 본 명세서의 범주 내에 포함된다.
단수로 언급된 것들은 모두 복수의 의미를 포괄하며, 예컨대 "유기 용매"는 당해 영역에 적용가능한 임의의 모든 유기 용매, 또한 당해 영역에 적용가능한 유기 용매들 중 하나 초과 또는 조합물을 포함한다.
실시예 1:
동시 첨가에 의한
수크로스
-6-아세테이트의 염소화
300 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해된 85 g의 조 수크로스-6-아세테이트(82% 순도, 0.18 mol)를 염소화 반응을 위해 취하였다. 500 ml의 디메틸포름아미드를 반응 플라스크 내에 취하여, -5℃로 냉각시켰다. 반응 플라스크에 2개의 부가 깔대기를 부착시켰다. 103 ml(1.1 mol)의 POCl3을 한 부가 깔대기에 취하고, 수크로스-6-아세테이트 용액을 다른 한 부가 깔대기에 취하였다. POCl3 및 수크로스-6-아세테이트 용액 첨가를 개시하였고, 온도를 0℃ 미만으로 조절하였다. 양 용액의 첨가 속도를, 첨가가 실질적으로 동시에 완료되도록 하는 방식으로 조정하였다.
이어서, 반응 물질을 실온으로 조정하였고, 85℃로 가열하여, 1.0시간 동안 유지시켰다. 이어서, 그것을 100℃로 추가로 가열하여, 8시간 동안 유지시켰으며, 115℃로 추가로 가열하여, 1.5시간 동안 유지시켰으며, 이 때 빈번한 TLC 분석을 수행하였다. 이어서, 반응 물질을 수산화칼슘 슬러리를 이용하여 중화하였고, pH를 7.5로 조정하였다.
중화된 물질 내 수크로스-6-아세테이트 단계로부터의 생성물인 6-아세틸-4,1',6'-트리클로로갈락토수크로스의 수율은 35.8%인 것으로 나타났다.
C18 칼럼에서 HPLC 분석을 수행하였고, 사용한 이동상은 85:15의 물:아세토니트릴이었다. 생성물의 실체를 USP 표준 TGS와 비교하여 확인하였다.
이어서, 6-아세틸 TGS를 함유하는 반응 물질을 ATFD에 통과시켰다. 이어서, 수득된 DMF 불포함 고체를 1:4 배의 물에 용해시킨 후, 1:1 배 v/v의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 증류 제거하여 시럽을 수득하였고, 이를 실란화 실리카 겔에 로딩하였다. 6-아세틸 TGS의 순수 분획을 수집하고 집적시켰으며(pooled), 탈아세틸화하였고, 생성물 TGS를 결정화하였다. 상기 반응을 위해 취한 수크로스-6-아세테이트에 대한 TGS의 회수율은 30%이었다.
실시예 2:
통상적 염소화 방법 및 동시 첨가의 비교
수크로스-6-아세테이트 용액(85 g, 82% 순도)을 DMF(300 ml)에 용해시켰다. POCl3을 4 내지 10몰의 몰 분율로 취하였다.
통상적 방법에 있어, 원하는 양의 POCl3(반응을 위해 취한 수크로스-6-아세 테이트에 대해 4 내지 10 몰당량 제공)을 반응 플라스크에서 교반 하에 DMF에 적가하였다. 빌스마이어 형성은 플라스크 내 오렌지 색의 용액으로 나타났다. POCl3를 DMF에 완전히 첨가한 후, DMF 중 수크로스-6-아세테이트 용액을 5℃ 미만에서 제조된 빌스마이어에 적가하였다.
본 발명의 방법에서, 원하는 몰의 POCl3(4 내지 10 몰당량)을 깔대기에서 취하고, DMF 중 수크로스-6-아세테이트를 또 다른 깔대기에 취하여, 과량의 DMF를 함유하는 반응 용기에 첨가하였으며, 온도를 0℃ 미만으로 조절하였다. 양 용액 모두의 첨가가 실질적으로 동시에 종료되도록 첨가를 제어하였다.
또 다른 방법, 원하는 양의 POCl3(반응을 위해 취한 수크로스-6-아세테이트에 대해 4 내지 10 몰당량 제공)을 반응 플라스크에서 교반 하에 DMF에 적가하였다. 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 빌스마이어 형성은 플라스크 내 오렌지 색의 용액으로 나타났다. DMF 중 수크로스-6-아세테이트를 또 다른 플라스크에 취하여, 그 플라스크에 부가 깔대기를 장착하였다. 반응 플라스크로부터의 제조된 빌스마이어를 부가 깔대기에 취하여, 수크로스-6-아세테이트 용액에 적가하였다. 온도를 5℃ 미만으로 조절하였다.
이어서, 3가지 모든 첨가 방법들의 반응 물질을 실온으로 가열하였고, 25분간 60℃로 가열하여, 이 온도에서 아르곤 하에 5분 동안 교반하면서 유지시켰다. 용액을 15분간 83℃로 가열하였고, 이 온도에서 65분 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 온도를 약 20분간 115℃로 증가시켰고, 187분 동안 이 온도에서 유지시켰으며, 이 때 빈번한 TLC 분석을 수행하였다. 이어서, 반응 물질을 수산화칼슘 슬러리를 이용하여 중화하였고, pH를 7.5로 조정하였다.
이어서, 각 반응으로부터의 6-아세틸 TGS를 함유하는 반응 물질을 ATFD에 통과시켰다. ATFD 후에 수득된 각각의 고체을 1:3 배의 물에 용해시킨 후, 1:3 체적의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 수득된 시럽을 실란화 실리카 칼럼에서 정제하기 위해 취하였다. 수득된 6-아세틸 TGS의 순수 분획을 농축하고, 탈아세틸화하며, 적당한 방법에 의해 결정화하였다.
상기 실험으로부터 달성된 수율이 표 1에 나와 있고, 생성물 TGS 내의 테트라클로로 불순물의 양이 하기 표 2에 나와 있다.
| 염소화제 대 기질의 몰비 | 염소화제 및 수크로스-6-에스테르의 순차적 첨가(TGS % 수율) | 염소화제 및 수크로스-6-에스테르의 동시 첨가(TGS % 수율) | 빌스마이어의 수크로스-6-아세테이트 용액으로의 첨가(TGS % 수율) |
| 4.0 mol | 12 % | 20% | 10% |
| 5.0 mol | 15.6% | 26% | 13% |
| 6.0 mol | 17.4% | 36% | 12.3% |
| 7.0 mol | 21.6% | 37.2% | 16.6% |
| 8.0 mol | 23.0% | 38.2% | 18.5% |
| 9.0 mol | 23.6% | 38.6% | 20.8% |
| 10 mol | 23.4% | 38.5% | 20.6% |
| 염소화제 대 기질의 몰비 | 염소화제 및 수크로스-6-에스테르의 순차적 첨가(TGS % 수율) | 염소화제 및 수크로스-6-에스테르의 동시 첨가(TGS % 수율) | 빌스마이어의 수크로스-6-아세테이트 용액으로의 첨가(TGS % 수율) |
| 4.0 moles | 8 % | 6% | 7.2% |
| 5.0 moles | 10.9% | 7.8% | 10.4 % |
| 6.0 moles | 13% | 9.6% | 10.3% |
| 7.0 moles | 15.6% | 11.19% | 13.6% |
| 8.0 moles | 19.4% | 13.6% | 19.5% |
| 9.0 moles | 22.35% | 15.8% | 23.8% |
| 10 moles | 26.14% | 18.9% | 25.6% |
실시예 3:
동시 첨가에 의한
수크로스
-6-
벤조에이트의
염소화
21.50 L의 디메틸포름아미드 중에 용해된 5 kg의 조 수크로스-6-벤조에이트를 염소화 반응을 위해 취하였다. 36 L의 디메틸포름아미드를 반응기에 취하여, -5℃로 냉각시켰다. 5.2 L의 POCl3을 한 도징(dozing) 용기에 취하고, 수크로스-6-벤조에이트 용액을 반응기에 연결된 다른 한 도징 용기에 취하였다. POCl3 및 수크로스-6-아세테이트 용액의 첨가를 개시하였고, 온도를 0℃ 미만으로 조절하였다. 양 용액의 첨가 속도를, 첨가가 실질적으로 동시에 완료되도록 하는 방식으로 조정하였다.
이어서, 반응 물질을 실온으로 조정하였고, 85℃로 가열하여, 1.0시간 동안 유지시켰다. 이어서, 그것을 120℃로 추가로 가열하여, 3½시간 동안 유지시켰으며, 이 때 빈번한 TLC 분석을 수행하였다. 이어서, 반응 물질을 수산화칼슘 슬러리를 이용하여 중화하였고, pH를 7.5로 조정하였다.
중화된 물질 내 수크로스-6-아세테이트 단계로부터의 생성물인 6-벤조일-4,1',6'-트리클로로갈락토수크로스의 수율은 36%인 것으로 나타났다.
실시예 4:
동시 첨가 및 통상적 순차적 첨가에 의한
TGS
수율의 비교
270 g의 디메틸포름아미드를 반응 플라스크에 취하였고, 10℃로 냉각시켰다. 266 g의 PCl5를 일정한 교반 하에 플라스크에 첨가하였다. 빌스마이어 시약을 형성하였고, 이는 결정으로 석출되는 고체로서 나타났다. 결정과 함께, 오렌지색 내지 갈색의 용액이 PCl5 반응으로부터 방출된 POCl3로부터의 두 번째 빌스마이어 형성에 의해 형성되었다.
갈색 용액을 형성된 빌스마이어 염으로부터 분리하였다. 빌스마이어 염을 과량의 DMF로 세정하였다. 빌스마이어 DMF 슬러리를 염소화 반응을 위해 취하였다.
200 ml의 DMF를 반응 플라스크에서 취하여, 5℃로 냉각시켰다. 플라스크에 2개의 부가 깔대기를 장착하였고, 빌스마이어 슬러리를 그 중 한 부가 깔대기에 취하고, 320 ml의 DMF 중 용해된 100 g의 조 6-O-아세틸수크로스를 다른 한 부가 깔대기에 취하였다.
빌스마이어 슬러리 및 6-O-아세틸수크로스 용액의 첨가를 개시하였고, 온도를 15℃ 미만으로 조절하였다. 양 용액의 첨가 속도를, 첨가가 실질적으로 동시에 완료되도록 하는 방식으로 조정하였다.
이어서, 반응 물질을 실온으로 조정하였고, 85℃로 가열하여, 1.0시간 동안 유지시켰다. 이어서, 그것을 120℃로 추가로 가열하여, 3½시간 동안 유지시켰으며, 이 때 빈번한 TLC 분석을 수행하였다. 이어서, 반응 물질을 수산화칼슘 슬러리를 이용하여 급냉(quenching)하였고, pH를 7.5로 조정하였다.
중화된 물질 내 6-O-아세틸수크로스 단계로부터의 생성물인 6-아세틸-4,1',6'-트리클로로갈락토수크로스의 수율은 55%인 것으로 나타났다.
동시 첨가 및 통상적 순차적 첨가에 의한 TGS 수율을 비교하였다. 결과가 염소화제로서의 PCl5와 대비하여 표 3에 나와 있다.
| 염소화제 대 기질의 몰비 | 염소화제 및 수크로스-6-에스테르의 순차적 첨가(TGS % 수율) | 염소화제 및 수크로스-6-에스테르의 동시 첨가 |
| 4.0 moles | 16% | 20.2% |
| 5.0 moles | 18.4% | 26.4% |
| 6.0 moles | 22.6% | 32.8% |
| 7.0 moles | 34.6% | 46.2% |
| 8.0 moles | 40.6% | 55.2% |
| 9.0 moles | 43.2% | 58.6% |
| 10 moles | 45.2% | 60.0% |
Claims (10)
- 제어 유동 스트림 내 수크로스-6-에스테르 용액 및 염소화 시약 용액 모두를 반응 용기에 동시에 첨가하는 것을 포함하는 동시 첨가에 의해, 수크로스-6-에스테르 용액과 염소화 시약과 접촉시킴으로써 용매 내 용해된 수크로스-6-에스테르를 염소화하는 방법으로서,양 스트림의 첨가가 실질적으로 동시에 개시되고 종료되며, 바람직하게는 첨가하는 동안, 반응 온도가 -30 내지 + 20℃의 범위, 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃의 범위 내로 제어되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수크로스-6-에스테르가,a. 실질적으로 순수한 형태의 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트를 함유하는 고체로부터 제조된 용액, 또는b. 수크로스-6-벤조에이트, 수크로스-6-아세테이트, 6-아세틸-1',6'-디클로로-1',6'-디데옥시-β-프룩토푸라나실-4-클로로-4-데옥시-갈락토피라노시드(6-아세틸-TGS) 또는 TGS의 생성 공정으로부터의 공정 스트림으로서 유도된 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트가 용해된 상기 용매가 3차 아미드, 바람직하게 디메틸포름아미드인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 염소화제가a. 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 옥살릴 염화물, 포스겐 이미늄 염화물, 염화술푸릴, 및 포스겐을 포함하는 산 염화물들 중 하나 이상; 또는b. 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 옥살릴 염화물, 포스겐 이미늄 염화물, 염화술푸릴, 및 포스겐을 포함하는 산 염화물들로부터 유도된 빌스마이어 시약을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 제어 유동이 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트의 용액 및 염소화 시약의 반응 용기로의 적가를 포함하고, 양 용액의 첨가가 실질적으로 동시에 개시되고 종료되는 방법.
- 제3항 또는 제5항에 있어서, 수크로스-6-아세테이트 또는 수크로스-6-벤조에이트 용액 및 염소화 시약 용액의 동시 첨가를 개시하기 전에 과량의 디메틸포름아미드를 상기 반응 용기에 첨가하는 방법.
- 제1항에 있어서,a. 반응 물질을 실온으로 냉각시키는 단계,b. 반응 물질을 약 70 내지 90℃, 바람직하게는 85℃로 가열하고, 최대의 일염소화가 달성될 만한 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 1.0시간 동안 상기 온도 를 유지시키는 단계,c. 약 90 내지 110℃, 바람직하게는 100℃로 추가로 가열하고, 최대의 이염소화가 달성될 만한 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 8시간 동안 유지하는 단계, 및d. 약 115 내지 125℃, 바람직하게는 115℃로 추가로 가열하고, 최대의 삼염소화가 달성될 만한 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 1.5시간 동안 유지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,a. 반응 물질을 실온으로 냉각시키는 단계,b. 반응 물질을 약 60℃로 가열하고, 그 온도에서 아르곤, 질소를 포함한 불활성 기체 하에 교반하면서 초기에는 약 5분 동안, 이어서 바람직하게 약 15 내지 30분 동안, 바람직하게는 약 25분 동안 상기 온도를 유지시키는 단계,c. 용액을 약 15분의 시간 동안 약 75 내지 85℃, 바람직하게는 83℃로 가열하고, 상기 온도에서 이염소화의 개시 및 일염소화가 완료되기까지 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 60분 내지 약 70분의 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 65분의 시간 동안 유지하는 단계, 및d. 온도를 약 20분의 시간 동안 약 115℃로 추가로 증가시키고, 상기 온도에서 이염소화의 완료 및 트리클로로 유도체로의 전환을 달성하기에 충분한 시간 동 안, 바람직하게 약 150 내지 200분의 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 190분 동안 유지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용매 중 추출에 의해 반응 혼합물로부터 염소화한 후에 형성된 6-아세틸-TGS를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 유기 용매가 메틸 3차 부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트를 포함하는 방법.
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