KR20070105979A - 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 - Google Patents

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KR20070105979A
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lercanidipine hydrochloride
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amorphous lercanidipine
lercanidipine
hydrochloride
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아메데오 레오나르디
지아니 모따
파비오 베르라티
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레코르다티 아일랜드 리미티드
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Abstract

본 발명은 순도가 95 % 이상, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99.5 % 이상인 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기한 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀을 제조하는 방법 및 상기한 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
무정형, 레르카니디핀, 히드로클로라이드,

Description

무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 {Amorphous lercanidipine hydrochloride}
본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
레르카니디핀 (메틸 l,l,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실레이트)은 작용 기간이 길고 혈관 선택도가 높은 고친유성 디히드로피리딘 칼슘 길항제이다. 레르카니디핀의 생물학적 활성은 L-타입 칼슘 채널의 디히드로피리딘 아단위를 경쟁적으로 길항하는 이의 능력으로부터 유도된다.
레르카니디핀은 항고혈압제로서 유용하다. 레르카니디핀은 동맥 평활근의 칼슘 채널을 차단하여 혈압을 낮춤으로써 말초혈관 저항을 감소시킨다. 레르카니디핀은 부정적인 심장 이노트로피즘 (inotropism)을 전혀 갖지 않으며 단지 때때로 일반적으로 단기간의 약한 반사 빈맥을 갖는다. 레르카니디핀은 고혈압 치료에 대해 승인된 것이며, 상품명 Zanidip™으로 수개의 유럽국에서 1996년 이래로 시판되 고 있다.
레르카니디핀의 히드로클로라이드 염은 레코르다티 에스.피.에이 (Recordati S.p.A., Milan, Italy)로부터 시판된다. 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법 및 레르카니디핀을 개별적인 에난티오머로 분해시키는 방법이 문헌 (미국특허 제4,705,797호, 미국특허 제5,767,136호, 미국특허 제4,968,832호, 미국특허 제5,912,351호, 미국특허 제5,696,139호, US 2003/0069285 및 US 2003/0083355)에 기재되어 있다.
미국특허 제 4,705,797호는 레르카니디핀의 제조 방법을 기술하고 있으며, l,l,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 α-아세틸-3-니트로신나메이트와 메틸 3-아미노크로토네이트 사이의 고리화가 최종 단계이다. 레르카니디핀은 HCl 및 NaCl을 포함하는 물로부터 결정화함으로써 이의 히드로클로라이드로서 분리되었다. 그러나, 이러한 공정은 비용이 많이 들며, 시간 소모적이고, 레르카니디핀 히드로클로라이드의 수율이 비교적 낮았다. 이 생성물은 조악하고 잘 정의되지 않은 혼합물이었으며, 주로 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드이나 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 1 내지 2 % 포함하였다. 이 생성물은 수화 비율이 약 0.3:1 내지 0.5:1이었으며, 95 % 미만의 레르카니디핀 히드로클로라이드 (결정 형태로 이를 포함)를 포함하였다.
이러한 생성물은 제약학적 조성물에 사용하기에는 너무 불순하며, 이러한 사용에 적합하도록 추가의 정제, 예를 들어 상이한 상에서의 크로마토그래피에 의한 추가의 정제가 필요하다. 그러나, 이러한 방법들에 의한 정제는 시판 적용을 하기 에는 비용이 너무 많이 들고 시간 소모적이다.
본 발명자 및 공동-작업자는 단지 최근에 들어서야 무정형 조성물, 특히 무정형 레르카니디핀 유리 염기가 왁스 물질을 포함하는 방출 조절되는 캡슐에의 사용에 적합하다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 레르카니디핀 제약학적 조성물의 개발을 촉진시키기 위해서, 당 기술 분야에서는 제약학적 조성물의 제형화에 적합한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드가 필요하다. 또한, 당 기술 분야에서는, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 선행 기술의 방법보다 효과적이고, 실질적으로 순수하며 취급이 쉽고 제약학적 조성물 및 경구 투여 형태로 용이하게 삽입되는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 수득하는, 제약학적 등급의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법이 필요하다. 추가로, 생성된 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는, 선행 기술의 레르카니디핀 히드로클로라이드와 비교하여, 유사하거나 개선된 특성, 예를 들어 용해도 및 생물학적 이용성을 갖는 것이 바람직하다.
새로운 제약학적 조성물 및 고체 투여 형태의 개발을 촉진시키기 위해, 본 발명자는 시판 규모로의 생산에 잘 적응되는 신속하고 단순하며 실질적으로 순수한 생성물을 얻는 개선된 제조 방법을 밝혀내었다. 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 정제된 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 제약학적 조성물 및 고체 투여 형태, 특히 방출 조절제로서 왁스 매트릭스를 포함하는 방출 조절되는 제약학적 투여 형태로의 삽입에 적합하다.
또한, 본 발명자는, 환자에 투여 시 개선된 약력학적 특성을 지니므로 고혈 압의 신속한 저하를 제공하는 즉시 방출되는 제약학적 조성물로 본 발명의 무정형 레르카니디핀이 유리하게 삽입될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 이의 투여 후 일정 기간 내에 혈압을 낮추는 활성을 발휘하며, 이는 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 투여 후 효과를 얻는데 요구되는 시간 보다 현저히 짧다.
도 1은 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (I 형 및 II 형) 및 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 X-선 분말 회절 스펙트럼의 비교도이다.
도 2는 개 (dog)에게 5 mg/kg의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (-□-) 및 5 mg/kg의 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (-○-)를 투여한 후의 생체 내 S-레르카니디핀 혈장 농도를 나타낸다.
도 3은 개에게 5 mg/kg의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (-□-) 및 5 mg/kg의 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (-○-)를 투여한 후의 생체 내 R-레르카니디핀 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명의 요약
본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제공한다. 본 명세서에 기술되는 바와 같이 제조되는 무정형 레르카니디핀은, 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드와 비교하여, 실질적으로 순수하며, 수용해도가 높고, 환자에 투여 시 항고혈압 효과의 개시가 신속하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드와 비교하여, 개선된 용해 프로필 및 상이한 역학 프로필을 갖는, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 및 이의 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 (a) 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 약 3O ℃ 내지 약 5O ℃ 범위의 제1 온도에서 유기 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하는 단계, 이러한 제1 용액을 약 1 ℃ 내지 약 2O ℃ 범위의 온도에서 물에 가하여 침전물을 형성하는 단계, 이 침전물을 약 4 내지 약 24 시간의 기간 동안 약 1 ℃ 내지 약 2O ℃ 범위의 온도에서 유지시키는 단계, 및 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 회수하는 단계를 포함하여, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 유기 용매에 용해시키는 단계, 유기 용매를 신속히 증발시키는 단계; 및 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 회수하는 단계를 포함하여 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신속 작용하는 제약학적 조성물 및 고체 투여 형태, 특히 실질적으로 정제된 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함하는 즉시 방출되는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기와 같이 정의된다:
용어 "레르카니디핀 히드로클로라이드"는 메틸 l,l,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 l,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실레이트의 히드로클로라이드 염을 언급한다. 레르카니디핀 염은 이의 에난티오머 형태 중 하나 또는 이둘 모두로 존재할 수 있다.
용어 "무정형"은 실질적인 결정 격자 구조를 갖지 않는 고체 화합물을 언급하낟. 무정형 화합물은 통상적으로, 유리 전이로 정의되는, 광범위한 흡열 변화를 갖는 DSC 플롯을 갖는다. 이와 비교하여 결정형 화합물은 통상적으로 날카로운 발열 피크를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 조성물의 제조로부터 수반되는 용매를 포함한 오염물에 대해 중량/중량 기준으로 순도 95 % 이상, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99.5 % 이상인 조성물을 언급한다.
용어 "환자"는 치료될 특정 증상, 예를 들어 본태성 고혈압, 이차성 고혈압, 단독 수축기 고혈압, 관상 심장 질환 (예: 만성적 안정성 협심증, 심근경색), 울혈성 심부전증을 앓거나 발병할 위험이 있는 포유동물 (예: 사람)을 언급한다. 본 발명은 고혈압 위험 또는 앙기나 또는 신속한 혈관확장이 나타나는 다른 증상을 앓는 환자에게 특히 적용가능하다. 혈압은 수동 혈압계, 자동/전자식 장치 또는 보행식 혈압 모니터링을 이용하여 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는"은 생체 내 사용에 적합한 조성물을 언급한다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 조성물은, 미국의 관리 기관 또는 주정부에 의해 동물, 특히 사람에의 사용에 대해 승인되거나 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되는 조성물을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 고혈압을 앓는 환자의 혈압을 낮추기에 충분한 활성제의 양을 언급한다. 활성제의 치료학적 유효량은 바람직하게는 수축기 혈압 및 확장기 혈압이 각각 140 및 90 mm Hg 이하이도록 혈압을 낮춘다. 활성 성분의 치료학적 유효량은 고혈압을 앓지 않는 사람의 혈압을 감소시킬 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며, 또는 고혈압을 앓는 모든 사람의 혈압을 감소시킬 수는 없다. 다른 병리, 예를 들어 심부전 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 시 치료학적 유효성이, 예를 들어 미국특허 5,696,139호 및 미국특허 제 5,767,136호에 따라, 구체적으로 고찰된다. 바람직하게는, 활성 성분의 치료학적 유효량은, 예를 들어 약 2 내지 6 시간 내에 혈압의 감소를 이끈다. 바람직하게는, 혈압의 신속한 감소가 필요한 경우, 활성 성분의 치료학적 유효량은 이의 투여 후 약 30 분 내지 약 60 분 내에 수축기 혈압을 약 20 내지 30 mm Hg의 범위로 낮추고 확장기 혈압을 약 10 내지 20 mm Hg의 범위로 낮출 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "고혈압"은 이전의 혈압 판독치와 비교하여 비정상적으로 높은 동맥 혈압을 언급하며, 비정상적으로 높은 값이 특정한 시간 기간에 걸쳐 유지된다. 통상적으로, 그러한 시간 기간은 약 3 내지 약 6 개월의 범위이다. 이러한 증가는 수축기 혈압, 확장기 혈압, 이둘 모두에서 관측될 수 있다. 통상적으로, 고혈압은 140/90 mm Hg 이상인 압력으로 정의된다. 혈압은 당 기술 분야에 공지된 임의의 방법으로 측정될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 직접적인 동맥 천자, 진동법, 드롭필러 (Droppler) 초음파촬영술 및 혈압계를 포함한다. 바람직한 양태에서, 혈압은 혈압계로 측정된다.
혈압에 대해 적용되는 용어 "수축기"는 심장의 수축 시 유도되는 혈압을 언급한다. 혈압에 대해 적용되는 용어 "확장기"는 심장강의 확장 시 유도되는 혈압을 언급한다. 통상적으로, 혈압은 기호 '/'로 분리되는 2개의 숫자로 표현되며, 이때 첫 번째 숫자는 수축기 혈압이고, 두 번째 숫자는 확장기 혈압이다. 혈압은 통상적으로 수은의 mm (mm Hg)로 표현된다.
정상적 성인 및 고혈압 성인의 혈압은 통상적으로 다음과 같이 구분된다:
카테고리 수축기압, mmHg 확장기압, mmHg
정상 <120 <80
예비고혈압 120-139 80-89
단계 1 고혈압 단계 2 고혈압 140-159 >160 90-99 >100
출처: 고혈압의 예방, 검출, 평가 및 치료에 대한 조인트 내셔날 위원회의 제7차 발표 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Pressure: JAMA,289 (19) 2560-72 (2003))
최근의 세계보건기구의 지침은, 보다 젊은 환자 및 당뇨병 환자에서 확장기 혈압이 85 mm Hg 미만이고 수축기 혈압이 130 mm Hg 미만인 것을 권장한다.
용어 "항고혈압 활성"은 고혈압을 갖는 환자의 혈압을 낮추는 활성제의 능력을 언급한다.
용어 "예정된 증가"는 환자가 혈압을 예정된 한계치로 또는 그 이하로, 바람직하게는 140/90 이하로 낮추는데 필요한 혈압의 최소 감소를 언급한다.
용어 "즉시 방출되는"은 활성 성분, 예를 들어 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드가 본 발명의 조성물로부터 방출되어, 치료학적 유효 혈장 수준을 제공하는 단기간과 유사하게 짧은 시간 간격에 걸쳐 치료학적으로 유효한 혈장 수준을 제공하기에 충분한, 단기간에 걸친 생체 내 방출을 의미한다. 바람직하게는, 레르카니디핀의 방출은, 사람 환자에 투여되었을 때 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 20 또는 40 mg 용량에 대해, 레르카니디핀의 최대 농도 (Cmax)가 적어도 약 10 ng/ml 이고, 최대 혈장 농도에 이르는 시간 (Tmax)이 약 45 내지 약 75 분의 범위이도록 한다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 고혈압의 저하 및 완화, 예를 들어 환자에서 수축기 또는 확장기 혈압을 약 5 mm Hg 이상, 바람직하게는 약 10 mm Hg 이상, 보다 바람직하게는 약 15 mm Hg 이상 감소시키는 것을 언급한다.
무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 제조
본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드, 특히 순도가 약 95 % 이상, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99.5 % 이상인 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제공한다. 본 발명의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 순도는, 이로 제한됨이 없이, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 포함하여 당 기술 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 바람직하게는 0.5 % 미만의 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함하며, 보다 바람직하게는 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 비함유 또는 실질적인 비함유한다. 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 바람직하게는 분쇄되며 (micronize), 적합하게는 D (90 %) < 15μm의 입자 크기로 분쇄된다.
본 발명은 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기술된 방법은, 다른 공지된 형태의 레르카니디핀 히드로클로라이드와 비교하고 이전에 공지된 형태의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드와 비교하여 개선된 용해도 및 상이한 약력학적 특성을 갖는, 실질적으로 순수한 상태의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 생성한다. 본 발명의 무정형 히드로클로라이드는 제약학적 조성물 및 고체 투여 형태로 용이하게 삽입된다.
하나의 양태에서, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 정제된 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드로부터 침전시켜 제조된다. 바람직하게는, 침전 반응은 먼저 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 제1 온도에서 유기 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성한 후, 제1 용액을 약 1 ℃ 내지 약 20 ℃ 범위의 제2 온도에서 물에 가하여 침전물을 형성함으로써 수행된다. 이 침전물을 약 4 내지 약 24 시간 동안 제2 온도에서 유지시킨 후, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 회수한다.
바람직한 유기 용매는, 이로 제한됨이 없이, 극성 양성자성 또는 비양성자성 용매 및 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 수-혼화성 용매는 알콜, 바람직하게는 (C1-C6)-알칸올, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 케톤, 바람직하게는 디-(C1-C6)-알킬 케톤, 예를 들어 아세톤; 염소처리된 용매, 예를 들어 디클로로메탄; 및 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드를 포함한다. 특히 바람직한 용매는 메탄올 및 디클로로메탄을 포함한다. 메탄올과 에탄올의 혼합물도 바람직하다.
또 다른 양태에서, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 증발시켜 제조된다. 바람직하게는, 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 용액은 이 히드로클로라이드 염을 유기 용매에 용해시켜 제조된다. 바람직한 유기 용매는, 이로 제한됨이 없이, 극성 양성자성 및 비양성자성 용매, 예를 들어 알콜, 바람직하게는 저급 알킬 알콜, 염소처리된 용매, 예를 들어 디클로로메탄 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 특히 바람직한 용매는 메탄올이다. 이어서, 이 용매는 당 기술 분야에서 널리 공지된 기술을 이용하여 증발, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 진공 하의 증발에 의해 용액으로부터 제거된다. 증발은 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 30 ℃의 온도에서 진공 하에 수행된다.
제약학적 조성물
본 명세서에 기술된 방법으로 제조되는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 필름 형성제, 윤활제, 가소화제, 식용유 또는 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분으로 필수적으로 구성되는 제약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 제약학적 조성물 또는 투여 형태는 본 명세서에 기술된 모든 사용에 대해 약 0.1 내지 400 mg의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함한다. 바람직하게는, 조성물 또는 투여 형태는 약 1 내지 200 mg의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드, 보다 더 바람직하게는 약 5 내지 40 mg 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는, 이로 제한됨이 없이, 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 알로에베라 겔, 알란토인, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 만니톨, 나트륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 슈가, 프럭토즈, 그루코즈, 소르비톨, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, PPG2 미리스틸 프로피오네이트, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 식물성유, 동물성유 및 솔케탈 (solketal)을 포함한다.
적합한 붕해제는, 이로 제한됨이 없이, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 나트륨 옥수수 글리콜레이트, 나트륨 크로스카멜로즈, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등을 포함한다.
적합한 윤활제는, 이로 제한됨이 없이, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다.
적합한 필름 형성제는, 이로 제한됨이 없이, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (히프로멜로즈), 에틸셀룰로즈, 쉘락, 슈크로즈, 아크릴산 (예: 메타크릴산 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체), 또는 이들 물질 2개 이상의 혼합물 등을 포함한다.
적합한 분산 및 현탁제는, 이로 제한됨이 없이, 합성 및 천연 검, 예를 들어 식물성 검, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈, 벤토나이트, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 한천-한천 및 젤라틴을 포함한다.
항-점착제 및 활탁제는, 이로 제한됨이 없이, 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
적합한 가소화제는, 이로 제한됨이 없이, 상이한 분자량 (예: 200 내지 8000 Da)의 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
적합한 착색제는, 이로 제한됨이 없이, 산화제2철, 이산화티탄 및 천연 및 합성 락커를 포함한다.
적합한 식용유는, 이로 제한됨이 없이, 면실유, 호마유, 코코넛유 및 낙화생유를 포함한다.
적합한 결합제는, 이로 제한됨이 없이, 전분; 젤라틴; 글루코즈; 전분; 셀룰로즈 물질, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 알긴산 및 알긴산의 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리에틸렌 글리콜; 구아 검; 폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 (포비돈); 폴리메타크릴레이트 (예: Eudragit™); 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 (HPMC); 히드록시프로필 셀룰로즈 (Klucel™); 에틸 셀룰로즈 (Ethocel™); 예비젤라틴화된 전분 (예: National™ 1511 및 전분 1500)을 포함한다.
추가의 첨가제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 인산이칼슘 및 폴리덱스트로즈를 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 임의로 필름 코팅층을 포함할 수 있다. 코팅층은 필름 형성제, 가소화제, 항점착제 및 착색제로 이루어질 수 있다. 그러나, 당 기술 분야에 공지된 임의의 코팅물도 사용될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 바람직하게는 총 조성물 mg 당 약 0.001 내지 약 0.2 mg, 보다 바람직하게는 총 조성물 mg 당 약 0.005 mg 내지 약 0.15 mg, 가장 바람직하게는 총 조성물 mg 당 0.001 mg 약 0.1 mg의 양으로 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제약학적 조성물은 약 50 내지 약 400 mg 범위의 중량을 가지며, 약 5 내지 약 40 mg 범위의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 양을 포함하며, 약 80 mg 이하의 양의 활성제가 고려된다.
바람직한 양태에서, 제약학적 조성물은 가용성 및 불용성 성분, 예를 들어 담체, 붕해제, 결합제 및 윤활제와 혼합되는 본 발명의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함하는 즉시 방출되는 조성물이다. 바람직하게는, 환자에게 투여 시, 본 발명의 즉시 방출되는 조성물은 레르카니디핀의 혈장 농도를 신속히 증가시킨다. 바람직하게는, 즉시 방출되는 조성물의 투여로 약 45 내지 약 75 분 범위의 시간 간격 (Tmax)에서 약 10 ng/ml 이상의 레르카니티딘 최대 혈장 농도 (Cmax)를 달성한다.
바람직한 양태에서, 즉시 방출되는 조성물은 담체, 붕해제, 윤활제 및 결합제를 포함한다. 담체 성분은 상술된 수용성 및/또는 수불용성 담체 중의 하나 이상일 수 있다. 바람직한 수용성 담체는, 예를 들어 슈크로즈, 락토즈, 프럭토즈 또는 만니톨을 포함한다. 바람직한 수불용성 담체는, 예를 들어 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다. 붕해제는 상술된 붕해제 중의 임의의 하나, 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트일 수 있다. 결합제는 상술된 결합제 중의 임의의 하나, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈)일 수 있다. 윤활제는 상술된 윤활제 중의 임의의 하나, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다.
즉시 방출되는 조성물은 활성제와 가용성 및 불용성 성분을 불활성 코어에 부착시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 혼합물은 습윤 매씽 (massing) 및 압출, 과립화, 분무 건조 또는 당 기술 분야에 공지된 다른 방법을 이용해 부착될 수 있다. 추가로, 상기 혼합물은 현탁물의 제조에 사용되거나, 캡슐을 충전시키거나, 정제로 압축하거나, 새쉐이로 충전시킬 수 있다.
즉시 방출되는 조성물은 임의로 조성물의 지속성, 외양 및/또는 취급성을 개선하기 위해 필름 코팅물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름 코팅물은 즉시 방출되는 조성물의 용해 및/또는 약력학적 특성을 방해하지 않는다. 본 발명에 의해 고려되는 필름 코팅물의 예는, 이로 제한됨이 없이, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리메타크릴레이트를 포함하는 것을 포함한다. 그러나, 당 기술 분야의 임의의 코팅물도 사용될 수 있다.
또한, 즉시 방출되는 제약학적 조성물은 임의로 활성 성분의 외양, 취급 및 가공 특성 및/또는 용해 특성을 개선하기 위해 추가의 부형제를 포함한다. 본 발명에 의해 고려되는 추가의 부형제는, 이로 제한됨이 없이, 담체, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활탁제 및/또는 항-점착제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 및 왁스 물질을 포함하는 방출 조절되는 조성물에 삽입될 수 있다. 방출 조절되는 레르카니디핀 제약학적 조성물은, 시판되는 레르카니디핀 히드로클로라이드의 즉시 방출형 정제와 비교하여, 연장된 시간에 걸쳐 레르카니디핀의 방출을 조절함으로써 투여 기간 동안 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 증가된 평균 혈장 농도를 제공한다. 특히, 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 조성물은 투여 후 약 24 시간 이상 동안 약 0.5 ng/ml 초과의 레르카니디핀 평균 혈장 농도를 형성한다.
용어 "왁스 물질"은 융점이 낮은 플라스틱 고체 물질을 언급한다. "왁스 물질"은 필요에 따라 하나의 유형의 화합물 또는 상이한 화합물의 혼합물을 언급할 수 있다. 왁스 물질은 친유성 또는 친수성일 수 있다. 바람직한 왁스 물질은 폴리알콜 지방 아실 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르 및 지방산 글리세라이드, 및 이의 배합물이다. 보다 바람직한 왁스 물질은 폴리글리콜화된 글리세라이드이다.
본 명세서에 사용된 용어 "고체"는 실온에서 고체 또는 반고체의 물질을 언급한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "고체"는 예를 들어 체온에서 액체가 될 수 있다.
방출 조절되는 제형물에 사용하기에 적합한 지방산 글리세라이드는 중쇄와 장쇄 지방산 글리세라이드 모두를 포함한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 하나 이상의 장쇄 (C12 내지 C22) 지방산 글리세라이드 (글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및/또는 트리에스테르를 포함)를 포함할 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있는 장쇄 지방산 글리세라이드의 예는 Compritol 888 ATO™ 및 Precirol ATO 5™ (Gattefosse Corporation, Paramus, NJ)이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 바람직한 지방산 글리세라이드는 하나 이상의 중쇄 (C8 내지 C11) 지방산 글리세라이드, 예를 들어 하나 이상의 C8 내지 C11 지방산의 트리글리세라이드를 포함한다. 본 발명의 범위에 속하는 중쇄 지방산 글리세라이드의 하나의 예는 Miglyol™ 812 (시판: Condea Chemie GmbH, Cranford, NJ)이다.
방출 조절되는 제형물에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 폴리프로필렌 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 프로필렌 글리콜 에스테르에 포함시키기에 적합하고 바람직한 지방산은 상기된 바와 같은 C12 내지 C22 지방산이다. 각각 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 프로필렌 글리콜 에스테르에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜 쇄 및 폴리프로필렌 쇄가 예를 들어 U.S. 약전에 기술되어 있다.
본 발명의 방출 조절되는 조성물에 사용하기 위한 바람직한 지방산 글리세라이드는 융점이 약 4O ℃ 내지 약 8O ℃이고 HLB 값이 약 1 내지 약 14이다.
"폴리글리콜화된 글리세라이드"는 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 나타낸다. 폴리글리콜화된 글리세라이드가 본 발명에 사용하기에 특히 적합한 왁스 물질이다. 폴리글리콜화된 글리세라이드는 상품명 Gelucire™ (Gattefosse Corporation, Paramus, NJ)으로 시판된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 및 친수성 중합체를 포함하는 방출 조절 매트릭스를 포함하는 방출 조절되는 조성물로 삽입될 수 있다. 방출 조절되는 레르카니디핀 제약학적 조성물은, 시판되는 레르카니디핀 즉시 방출형 정제와 비교하여, 연장된 시간에 걸쳐 레르카니디핀의 방출을 조절함으로써 투여 기간 동안 레르카니디핀의 증가된 평균 혈장 농도를 제공한다. 특히, 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 조성물은 투여 후 약 24 시간 이상 동안 약 0.5 ng/ml 초과의 레르카니디핀 평균 혈장 농도를 형성한다.
또 다른 양태에서, 방출 조절되는 조성물은 불활성 코어, 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 및 친수성 중합체를 포함한다. 용어 "친수성 중합체"는 융점이 낮은 고형의 중합체성 물질을 언급한다. 친수성 중합체는 목적하는 방출 조절 특성에 따라 단일의 중합체성 실체이거나 2개 이상의 중합체의 혼합물일 수 있다. 예시적인 친수성 중합체는 정제 결합제, 현탁 또는 점도 증진제 및 필름 형성제 중에서 찾을 수 있다. 바람직한 친수성 중합체는 셀룰로즈 유도체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 이의 배합물이다. 보다 바람직한 친수성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 유도체이다.
방출 조절되는 조성물은 임의로 조성물의 지속성, 외관 및/또는 취급성을 개선하기 위한 필름 코팅물을 포함한다. 바람직하게는, 필름 코팅물은 방출 조절되는 조성물의 용해 및/또는 약력학적 특성을 방해하지 않는다. 본 발명에 의해 고려되는 필름 코팅물의 예는 이로 제한됨이 없이 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 또는 폴리메타크릴레이트를 포함한다. 그러나, 당 기술 분야에 공지된 임의의 코팅물도 사용될 수 있다.
단위 용량 형태
제약학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 캐플렛, 거환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제, 멸균 비경구 현탁제, 멸균 비경구 에멀젼, 엘릭서, 팅크제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰플, 자동주입 디바이스 또는 좌제로 제형화될 수 있다. 단위 용량 형태는 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위해 사용되거나 흡입 또는 통기, 경피 패치 및 동결건조 조성물에 의한 투여를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 전신적 이용을 초래하는 활성 성분의 임의의 전달 방식이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량 형태는 경구 투여 형태, 가장 바람직하게는 고체 경구 투여 형태이므로, 바람직한 투여 형태는 정제, 환제, 캐플렛 및 캡슐이다. 또한, 비경구 제제가 바람직하다.
고체 단위 용량 형태는 본 발명의 활성제를 상술된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 다른 바람직한 첨가제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 혼합물은 본 발명의 활성제와 담체 및 임의의 다른 바람직한 첨가제의 균질 혼합물이 형성될 때까지, 즉 활성제가 조성물 전반에 고르게 분산될 때까지 통상적으로 혼합된다. 이러한 경우, 조성물은 무수 또는 습윤 과립제로 형성될 수 있다.
정제 또는 환제 또는 과립제는 코팅되거나 달리는 화합되어 지연 및/또는 장기간 작용을 갖는 단위 용량 형태, 예를 들어 지연 방출 및 서방출 단위 용량 형태를 형성할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 (inner) 투여 성분 및 외부 (outer) 투여 성분을 포함할 수 있으며, 이때 후자는 전자 위에 있는 층 또는 외피 (envelope)의 형태이다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 저항하는데 도움이 되고 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않게 통과되거나 방출이 지연되도록 장의 층에 의해 분리될 수 있다.
활성제의 방출을 조절하기 위한 생분해성 중합체는, 이로 제한됨이 없이, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드릭 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합성 또는 양친매성 블럭 공중합체를 포함한다.
액체 투여 형태에 대해, 활성 물질 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염은, 임의로 종종 사용되는 물질, 예를 들어 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제와 함께, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼으로 제형화된다. 활성 배합물 및 상응하는 생리학적으로 허용되는 염을 위한 용매는 물, 생리학적 염 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판-디올 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 또한, 슈가 용액, 예를 들어 글루코즈 또는 만니톨 용액이 사용될 수 있다. 기술된 다양한 용매의 혼합물이 본 발명에 추가로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 경피 투여 형태도 고려된다. 경피 형태는 유체 저장기 또는 약물이 내부에 부착된 (drug-in-adhesive) 매트릭스 시스템을 이용하는 확산-유도되는 경피 시스템 (경피 패치)일 수 있다. 다른 경피 투여 형태는, 이로 제한됨이 없이, 국소용 겔, 로션, 연고제, 경점막 시스템 및 디바이스, 및 이온토포레틱 (iontophoretic) (전기적 확산) 전달 시스템을 포함한다. 경피 투여 형태는 본 발명의 활성제의 지효성 (timed) 방출 또는 지연 (sustained) 방출에 이용될 수 있다.
비경구, 특히 주사에 의한 투여를 위한 본 발명의 제약학적 조성물 및 단위 용량 형태는 통상적으로 상술된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 액체 담체는 식물성유이다. 주사는, 예를 들어, 정맥내, 격막내, 근육내, 관내 (intraruminal), 기관내 또는 피하 주사일 수 있다.
또한, 활성제는 리포좀 전달 시스템, 예를 들어 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드는 표적 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는, 이로 제한됨이 없이, 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴-아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파타미드-페놀, 및 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시데오폴리리신을 포함한다.
투여
본 발명의 제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는 다양한 경로, 예를 들어 정맥내, 격막내, 피하, 경구, 점막 비경구, 구강, 설하, 눈, 폐, 경점막, 경피 및 근육내 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 비강내 형태로 적합한 비강내 비히클의 국소 이용을 통해 또는 당업자에게 공지된 경피 피부 패치를 사용하는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는 항고혈압 치료가 필요한 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는, 특정 환자에 대한 독성 또는 부작용을 최소화하면서, 최적의 항고혈압 활성 및 혈압의 감소를 수득하도록 상기된 교시에 비출 때 통상적인 시험에 따라 정의되는 용량 및 투여 처방계획에 따라 투여될 수 있다. 그러나, 치료학적 처방계획의 이러한 미세 조정은 본 발명에 기술된 교시에 비춰볼 때 통상적인 것이다.
본 발명의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함하는 조성물의 용량은 다양한 인자, 예를 들어 근본적인 질환 상태, 개별적인 상태, 체중, 성별 및 나이 및 투여의 모드에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위해, 제약학적 조성물은 등급을 메기거나 메기지 않은 고체 투여 형태로 제공될 수 있다.
제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나 총 1일 용량이 개별 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 다른 활성제의 공동투여 또는 연속 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명의 무정형 형태는, 바람직하게는 고혈압의 치료를 위해 임의의 공지된 약물 치료가 배합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 즉시 방출되는 조성물은 ACE 억제제, 예를 들어 에날라프릴 (US 2003/00180355) 또는 리시노프릴 (US 2004/0147566)과 배합될 수 있다. 또한, 레르카니디핀은 US 2004/0198789에 기술된 바와 같이, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)와 배합될 수 있다. 또한, 레르카니디핀 제제에 이뇨제 또는 수용체 차단제의 첨가가 고려된다. 예시적인 이뇨제는 티아지드 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 루프 이뇨제, 예를 들어 각각 히드로클로로티아졸, 스피로놀락톤 및 에타크린산을 포함한다.
병용 치료를 위해, 최적 용량 배합 및 투여 처방계획이 달성될 때까지, 화합물은 먼저 분리된 용량 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 환자는 그의 특정 고혈압 상태에 대해 적합한 용량에 대해 적정될 수 있다. 바람직하지 못한 부작용 없이 혈압의 저하를 달성하기 위해, 각각의 화합물의 적합한 용량이 결정된 후, 각각의 활성제의 적합한 용량을 포함하는 단일 투여 형태로 투여되거나 이중 용량 형태로 이어질 수 있다.
본 발명의 병용 치료를 이용하는 정확한 용량 및 투여 처방계획은 다양한 인자, 예를 들어 환자의 유형, 인종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 고혈압의 중증도 및 병인; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 환자의 치료 내역; 및 환자의 반응도에 따라 선택된다. 독성 없이 효과를 거두는 범위 내에서 화합물의 농축을 달성하는 최적의 정확성을 가지는 데는 표적 부위에 대한 약물 이용가능성의 역학에 기초한 처방계획을 필요로 한다. 이는 투여 약물의 흡수, 분배, 대사, 배출 및 투여 처방계획에 대한 환자의 반응도를 고려한다. 그러나, 치료 처방계획에 대한 이러한 미세 조정은 본 발명에 기재된 교시에 비추어 볼 때 통상적이다.
일반적으로, 비경구 투여를 위한 투여 형태는 투여 형태의 전체 중량을 기준으로 하여 실질적으로 무정형 레르카니디핀을 0.1 % 이하가 아닌, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%를 포함한다. 경피 투여 형태는 투여 형태의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 100 중량%를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 조성물은 환자에게 매일 투여되며, 더 바람직한 양태에서, 제약학적 조성물 또는 투여 형태는 실질적으로 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 약 0.1 내지 400 mg의 양, 보다 바람직하게는 약 1 내지 200 mg의 양, 보다 더 바람직하게는 약 5 내지 40 mg의 양으로 매일 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 투여 시, 환자의 혈압은 예정된 증분으로 신속하게 감소된다. 바람직하게는, 수축기 혈압의 감소는, 실질적으로 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 20 mg의 투여 후, 약 20 내지 약 30 mm Hg, 가장 바람직하게는 약 25 mm Hg의 범위 내이다. 바람직하게는, 확장기 혈압의 감소는 무정형 레르카니디핀 20 mg의 투여 후, 약 10 내지 약 20 mm Hg, 가장 바람직하게는 약 15 mm Hg의 범위 내이다.
다른 측면으로, 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 투여는 투여 후 환자의 고혈압을 신속히 감소시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 활성제의 투여 후 레르카니디핀의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 약 45 내지 약 75 분의 기간 (Tmax)에 약 10 내지 약 20 ng/ml의 범위이도록, 레르카니디핀의 혈장 농도가 신속히 증가한다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 치료학적 유효량을 투여함으로써 Cmax가 약 10 ng/ml 이상이고 Tmax가 약 1 시간이 된다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 설명하는 것이지 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: 침전에 의한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 제조
결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (500 g; Recordati, S.p.A., Milan Italy)를 약 35 내지 약 40 ℃로 가열하면서 1 L의 메탄올에 용해시켰다. 기계식 교반기, 구치 (Gooch) 필터 및 적가 펀넬이 장착된 온도 조절되는 실린더형 반응기를 0 내지 5 ℃의 온도로 냉각시켰다. 반응기를 약 5 ℃로 유지시키면서, 가온된 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드/메탄올 용액을 6 시간 이상의 시간에 걸쳐 펀넬을 사용해 반응기에 적가하였다. 생성된 현탁액을 약 2 내지 5 ℃의 온도에서 약 16 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁물을 구치 필터를 통해 진공 하에 여과시켰다. 수득된 고체를 48 시간 동안 실온에서 공기 스트림 하에 건조시킨 후 30 시간 동안 70 ℃에서 진공 건조시켜 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (수율 72.8 %)을 수득하였다. HPLC 검정: 99.6 %.
생성된 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 MICRONETTE M300 (Nuova Guseo, Villanova sull'Arda -PC-Italy)을 사용하여 제트-밀 공정으로 분쇄시켰다. 분쇄 변수는 다음과 같다: 주입 압력, 5 Kg/cmq; 분쇄 압력, 9 Kg/cmq; 및 사이클론 압력, 2.5 Kg/cmq. 분쇄 용량은 16 Kg/h이다. 입자 크기를 GALAI CIS 1 레이저 기계 (Galai, Haifa, Israel)를 사용하여 레이저 광 산란에 의해 측정하였다. 분쇄에 의해 D (50 %) 2-8 μm 및 D (90 %) < 15 μm의 평균 입자 크기를 수득하였다.
생성된 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 개방 모세관 방법을 이용하는 융점 분석하였다. 그 결과의 융점이 표 1에 나타나 있다.
실시예 2: 증발에 의한 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 제조
결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (40 g; Recordati, S.p.A., Milan Italy)를 약 35 ℃ 내지 약 4O ℃의 온도에서 2.8 L의 메탄올 또는 디클로로메탄에 용해시켰다. 용매를 30 ℃에서 회전 증발기를 사용해 진공 (1 mm Hg) 하에 밤새 건조시켜 제거하였다. 생성된 고체를 5O ℃에서 진공 (1 mm Hg) 하에 더욱 건조시켜 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 수득하였다.
결정형 레르카니디핀 및 무정형 레르카니디핀의 비교
샘플 MP (℃)* 용해도 (mg/L)
무정형 레르카니디핀 HCl (실시예 1) 119-123 1.5
무정형 레르카니디핀 HCl (실시예 2) 119-123 1.5
결정형 레르카니디핀 HCl (1형) 186-188 0.65
생성된 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 개방 모세관 방법으로 융점을 분석하였다. 그 결과의 융점이 상기 표 1에 나타나 있다.
무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 수용해도를 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 용해도와 비교하였다. 각각의 샘플의 용해도는 10 ml의 물에 20 내지 30 mg의 샘플 시료를 현탁시키고 24 시간 동안 27 내지 28 ℃에서 교반시켜 측정하였다. 이어서, 샘플을 PVDF 필터 (0.2 마이크론)를 통해 여과시키고, 용액을 아세토니트릴로 희석시킨 후, HPLC로 분석하였다. 그 결과가 상기 표 1에 나타나 있다.
실시예 3: 결정형 레르카니디핀 HCl 과 비교되는 무정형 레르카니디핀 HCl 의 약력학 적 특성
무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드의 생물학적 이용성을 개 (dog)에서 시판되는 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (Zanidip™, Recordati, Milan Italy)와 비교하였다. 4마리의 수컷 비글개에게 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되는 무정형의 분쇄된 레르카니디핀 히드로클로라이드 5 mg/kg 또는 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 (Zanidip™) 5 mg/kg를 임의 순서로 투여하였다. 무정형 및 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 하기 표 2 및 3에 기술된 바와 같이 즉시 방출되는 정체로 제형화하였다. 각각의 기간 사이에 1 주의 워시-아웃 (wash-out)이 있었다.
레르카니디핀 히드로클로라이드 10 mg 필름처리된 정제
성분 양 ( mg /정제)
활성 성분 레르카니디핀 히드로클로라이드 우측 컬럼에 기재된 양의 레르카니디핀에 상당 10.0 9.4
부형제 코어 락토즈 일수화물 미세결정성 셀룰로즈 나트륨 전분 글리콜레이트 (유형 A) 포비된 K 30 마그네슘 스테아레이트 코팅물 오파드라이 OY-SY-6497 (Opadry OY-SR-6497) 하기에 상응: 히프로멜로즈 활석 이산화티탄 마크로골 6000 (Macrogol 6000) 산화제2철 30.0 39.0 15.5 4.5 1.0 3.0 (1.913) (0.150) (0.600) (0.300) (0.037)
총중량 103.0
레르카니디핀 히드로클로라이드 20 mg 필름처리된 정제
성분 양 ( mg /정제)
활성 성분 레르카니디핀 히드로클로라이드 우측 컬럼에 기재된 양의 레르카니디핀에 상당 20.0 18.8
부형제 코어 락토즈 일수화물 미세결정성 셀룰로즈 나트륨 전분 글리콜레이트 (유형 A) 포비된 K 30 마그네슘 스테아레이트 코팅물 오파드라이 02F25077 (Opadry 02F25077) 하기에 상응: 히프로멜로즈 활석 이산화티탄 마크로골 6000 (Macrogol 6000) 산화제2철 60.0 78.0 31.0 9.0 2.0 6.0 (3.825) (0.300) (1.200) (0.600) (0.075)
총중량 206.0
혈액 샘플을 지정된 시간에 채혈하고, 레르카니디핀의 혈장 농도를 승인된 입체선택적 분석 방법 LC-MS/MS으로 측정하였다. 레르카니디핀을 n-헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로 액체-액체 추출하여 개의 혈장으로부터 추출한 후 질소 하에 용매를 증발시켰다. 생성된 건조된 잔사를 메탄올과 물의 혼합물로 취하였다. 레르카니디핀의 2개의 에난티오머를 키로바이오틴 V 컬럼 (Chirobiotic V column, Vancomycin) (입자 크기 5 μm, 컬럼 크기 150 x 4.6 mm (ASTEC, Whippany, New Jersey)에서 분리시키고, 전기분무 기술을 이용해 매쓰 분광기 (MS/MS)로 검출하였다. 이 분석 방법으로 2가지 에난티오머에 대해 0.2 내지 20 ng/ml 혈장 농도를 확인하였다. 이 방법은 15 %의 정확도로 특이적인 것으로 나타났다.
S- 및 R-레르카니디핀의 2가지 형태 모두에 대한 평균 혈장 수준이 도 2 및 도 3에 나타나 있다. 약력학적 자료가 하기 표 4 및 5에 요약되어 있다.
S-레르카니디핀 히드로클로라이드 무정형 및 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드에 대한 비교 약력학 자료
샘플 AUClast (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h)
무정형 91.72±58.59 31.09±22.06 1.0
결정형 117.71±87.20 39.19±34.42 2.0
R-레르카니디핀 히드로클로라이드 무정형 및 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드에 대한 비교 약력학 자료
샘플 AUClast (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h)
무정형 63.92±41.80 22.76±15.80 1.0
결정형 82.40±67.61 28.57±26.39 2.0

Claims (20)

  1. 순도가 95 % 이상인 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드.
  2. 제1항에 있어서, 순도가 99 % 이상인 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드.
  3. 제1항에 있어서, 순도가 99.5 % 이상인 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드가 실질적으로 포함되지 않는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D (90 %) < 15μm의 입자 크기로 분쇄되는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드.
  6. (a) 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 유기 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를
    (i) 상기 용액을 물에 가하여 침전물을 형성하고 침전물을 수거하거나.
    (ii) 유기 용매를 증발시켜 분리시키는 단계를 포함하여, 무정형 레르카니디 핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매가 양성자성 극성 또는 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매가 알콜, 케톤, 염소처리된 용매 또는 아미드인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매가 메탄올 또는 디클로로메탄인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매가 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 메탄올과 에탄올의 혼합물인 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)를 3O ℃ 내지 5O ℃의 온도에서 수행하는 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (i)의 물의 온도가 1 ℃ 내지 2O ℃이고, 상기 용액을 4 내지 24시간 동안 상기 온도에서 정치시켜 침전을 완성시키는 방법.
  13. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매의 증발을 20 내지 40 ℃의 온도에서 진공 하에 수행하는 방법.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드 또는 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조되는 무정형 레르카니디핀 히드로클로라이드, 및 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물이 제약학적으로 허용되는 희석제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료, 결합제, 현탁제, 점도증진제, 분산제, 착색제, 붕해제, 윤활제, 항산화제, 가소화제 및 식용유 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 조성물의 방출이 조절되며 하나 이상의 왁스 물질을 포함하는 제약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 왁스 물질이 폴리알콜 지방 아실 에스테르 또는 폴리알콜 지방 아실 에스테르의 혼합물인 제약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 또는 각각의 폴리알콜 지방 아실 에스테르가 폴리에 틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 지방산 글리세라이드인 제약학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 왁스 물질이 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 폴리글리콜화된 글리세라이드이고, 상기 폴리글리콜화된 글리세라이드의 융점이 33 ℃ 내지 64 ℃이고 HLB 값이 1 내지 14인 제약학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 방출이 조절되는 단위 용량 형태로서 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 풀룰란 캡슐에 포함되는 제약학적 조성물.
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