KR20070100344A - 엑소레어/오말리주마브/ｅ25와 면역저해제와의 상승작용적배합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해 각각의 경우 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 활성 성분으로서의 항-IgE 항체 및 1종 이상의 면역저해제, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

항-IgE 항체, 면역저해제, 알레르기성 질환

Description

엑소레어/오말리주마브/Ｅ25와 면역저해제와의 상승작용적 배합물 {SYNERGISTIC COMBINATION OF XOLAIR/OMALIZUMAB/E25 WITH IMMUNOSUPPRESSIVE AGENT}

알레르기성 질환의 치료에 있어서 일반적으로 인정되는 목표는 징후의 완화, 삶의 질 개선, 및 급성 및 만성 합병증의 예방을 제공하는 것이다. 알레르기성 질환의 치료는 징후의 심각도 및 유형에 따라 달라진다. 단기적인 목적에는 징후를 즉각적으로 완화시키는 것이 포함되고, 장기적인 목적에는 또한 추후의 알레르기성 반응을 피하는 것이 포함된다. 치료 목적을 달성하기 위해, 종종 알레르기성 질환에 걸린 환자에게 의약을 투여할 필요가 있다. 예를 들어, 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드는 면역 반응을 감소시키므로 알레르기성 질환에서의 징후를 감소시키기 위해 처방될 수 있고, 디펜히드라민과 같은 항히스타민제는 경증 내지 중등증 징후를 양호하게 완화시킬 수 있고, 에피네프린은 알레르기성 질환에서의 기도 팽창 및 기타 생명-위협적 징후를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 알레르겐을 피하는 것은, 특히 음식 또는 의약에 대한 알레르기성 반응을 피하는 것과 동시에 장기적인 치료에 있어서 중요하다. 또한, 알레르겐을 피할 수 없는 경우, 경우에 따라 탈민감화 (면역요법)가 권장된다. 탈민감화는 알레르겐의 투여량을 증가시키면서 이를 정기적으로 주사하는 것을 포함한다.

예를 들어, 알레르기성 천식에서, 치료는 의약을 사용하여 징후를 조절하는 것을 목적으로 한다. 알레르기성 천식 치료를 위해 다양한 의약이 사용가능하다. 이러한 의약에는, 예를 들어, 소염성 성분, 류코트리엔 억제제, 기관지확장제, 크로몰린 나트륨 및 아미노- 또는 테오필린과 같은 다양한 화학적 및 치료적 부류의 항알레르기성 화합물이 포함된다. 경증 천식에 걸린 환자, 즉 드믄 공격을 받는 환자에게는 필요에 따라 기관지확장제를 사용할 수 있지만, 중증 천식에 걸린 환자, 예컨대 1주에 2회 이상 징후가 발생하는 환자는 소염성 의약, 바람직하게는 흡입용 코르티코스테로이드, 및 추가로 흡입용 기관지확장제로 치료될 수 있다. 급성 중증 천식은 의약적 평가를 요구하고, 입원기간, 산소 및 정맥내 의약을 요구할 수 있다.

그러나, 일반적으로, 징후를 더 잘 제어하고 기본적인 질환 과정을 완화시켜 알레르기성 질환 제어의 치료적 도전을 만족시키기 위해, 현재 사용가능한 의약을 개선할 필요가 남아있다.

<발명의 요약>

본 발명은 활성 성분으로서의 항-IgE 항체 및 1종 이상의 면역 반응 저해제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 활성 성분은 각각의 경우 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로, 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 존재한다.

또한, 본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 조성물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법을 제공한 다.

본 발명의 또다른 측면에서는, 의약으로서의 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.

추가로, 알레르기성 질환에 걸린 온혈 동물의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 활성 제제로서의 본 발명에 따른 조성물을 알레르기성 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료에서 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 지침과 함께 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은, 특히 알레르기성 질환, 특히 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기, 및 알레르기성 질환과 연관된 질환 및 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해 항-IgE 항체 및 1종 이상의 면역저해제, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 배합물, 예컨대 배합 제제 또는 제약 조성물 각각에 관한 것이며, 여기서 상기 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다

항-IgE 항체 및 1종 이상의 면역저해제는 독립적으로 또는 구분된 양의 구성성분을 포함한 고정 배합물을 사용하여 투여될 수 있다. 이어서, 부분 키트의 일부는 예컨대 연대적 교차로 투여될 수 있는데, 이는 부분 키트의 임의의 부분에 대해 상이한 시점에서 및 동일 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 시간 간격은, 부분 키트의 일부를 복합 사용할 때, 치료되는 질환 또는 증상에 대한 효과가 단 하나의 임의 구성성분을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 바람직하게는, 하나 이상의 유리한 효과, 예컨대 활성 성분의 효과의 공동 증진, 부가적인 유리한 효과, 더 적은 부작용, 하나 또는 각각의 활성 성분의 비효과적인 투여량에서의 복합적인 치료 효과, 및 특히 부가적인 효과 이외의 상승작용, 예컨대 각각의 항-IgE 항체 및 상기 언급된 하나 이상의 추가 화합물 사이의 상승작용이 존재한다.

본 발명의 의미에서 "항-IgE 항체"는 IgE 항체에 대한 임의의 항체, 특히 IgE 항체의 Fc 부분에 대한 항체일 수 있다. 바람직하게는 항-IgE 항체는 인간화된 쥐과 항체 또는 완전 인간 항체이다. 바람직하게는 항-IgE 항체는 비-과민원성 항-IgE 항체이다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 IgE 항체는 비만 세포 또는 호염기성 세포로부터 히스타민을 방출하지 않는다.

본 발명의 바람직한 항-IgE 항체는 하기에 추가 정의되는, 오말리주마브(Omalizumab) (E25), E26, CGP56901, CGP51901로 명명된 항체, 또는 이들의 단편 및 유도체이다. 가장 바람직하게는 항-IgE 항체는 오말리주마브이고, 이는 또한 "E25" 또는 "엑소레어(Xolair)^®"로 명명된다. 또다른 특히 바람직한 항-IgE 항체는 하기 추가 정의되는 바와 같이 "E26"으로 명명된다.

일반적으로, 항-IgE 항체는 당업계에 기재되어 있고, 더 구체적인 상세사항은 국제출원 WO 93/04173호 및 WO 99/01556호에 기재되어 있다. 상기 특허 출원에 연급되어 있는 경우, 화합물에 관한 사항은 본원 발명에 참고로 포함된다. 예를 들어, WO 99/01556호는 도 12 및 서열 13-14에 오말리주마브를 구체적으로 기재한다. E26 서열을 포함한 항체 분자는 WO 99/01556호에 기재되어 있고, 도 12-15에 따른 F(ab) 단편 (서열 19-20), sFv 단편 (서열 22) 및 F(ab)'₂ 단편 (서열 24-25)의 군으로부터 선택된다. 본 발명에서, 용어 E25 및 E26은 이에 따라 설명될 것이다.

또한, 본 발명에는 US 제6,066,718호; US 제6,072,035호 및 US 제5,958,708호에 구체적으로 기재된 항체가 포함된다.

미국 특허 제5,449,760호에는 일반적으로 가용성 IgE에 결합하지만 B 세포 또는 호염기성 세포의 표면에 있는 IgE에는 결합하지 않는 항-IgE 항체를 기재한다. 가용성 IgE에 결합하는 항체는, 예를 들어 IgE 수용체 결합 부위를 차단함으로써, 항원 결합 부위를 차단함으로써 및/또는 순환으로부터 IgE를 간단히 제거함으로써 IgE 활성을 억제한다. 추가의 항-IgE 항체, 및 항-IgE 항체로부터 유래되는 IgE-결합 단편은 미국 특허 제5,656,273호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,543,144호에는, 가용성 IgE, 및 IgE-발현 B 세포 상의 막-결합 IgE에 결합하지만, 호염기성 세포에 결합된 IgE에는 결합하지 않는 항-IgE 항체가 기재되어 있다. 본 출원의 내용에서 용어 "면역저해제" 또는 "면역저해 제제"는 이식된 기관의 거부 (동종이식편 거부)를 예방하는 데 유용한 화합물을 지칭한다. 본 발명의 "면역저해제"는 (1) T-헬퍼 세포 활성화 억제제, (2) 칼시뉴린 억제제, (3) IL-2 길항제, (4) T-림프구 증식 억제제, (5) T-림프구 이동 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

현재 공지된 면역저해제로는, 이에 제한되지 않지만, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예컨대 시클로스포린(Cyclosporin) A (네오랄(NEORAL)^®), ISAtx-247, FK506 (타크롤리무스), FK778, ABT-281 또는 ASM981, mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 또는 이의 유도체, 예컨대 시롤리무스(Sirolimus)(라파문(RAPAMUNE)^®), 에베롤리무스(Everolimus)(세르티칸(Certican)^®), CCI779, ABT578, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그(rapalog), 예컨대 AP23573, 아자티오프린, 캄파트(Campath) 1H, S1P 수용체 조절제, 예컨대 FTY720 또는 이의 동족체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 염, 또는 이의 전구약물, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate Mofetil) (셀셉트(CELLCEPT)^®), OKT3 (오르토클론 OKT3^®), 프레드니손(Prednisone), ATGAM^®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)^®, 브레퀴나르 소듐(Brequinar Sodium), OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스(tresperimus), 레플루노미드(Leflunomide) 아라바(ARAVA)^®, CTLA1-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시마브(Basiliximab) (시물렉트(SIMULECT)^®), 다클리주마브(Daclizumab) (제나팍스(ZENAPAX)^®), 미조르빈(mizorbine), 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)^®), CTLA4Ig (아바타셉트(Abatacept)), LEA29Y, LFA3Ig, hu5C8, 엔타네르셉트 (이뮤넥스(Immunex)에 의해 엔브렐(Enbrel)^®로서 판매됨), 아달리무마브 (후미라(Humira)^®), 인플릭시마브 (레미카드(Remicade)^®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주마브 (안테그렌(Antegren)^®), UO126,, B7RP-1-fc, hul 124, BTI-322, 알로트라프-HLA-B270, 엔리모마브(Enlimomab), ABX-CBL, 항흉선세포 면역글로불린, 메디(Medi)-500, 메디-507, 알레파셉트(Alefacept) 및 에팔리주마브가 포함된다.

한 측면에서, 본 발명은 엑소레어^® 및 1종 이상의 면역저해제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 면역저해제는 바람직하게는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예컨대 시클로스포린 A (네오랄^®), ISAtx-247, FK506 (타크롤리무스), FK778, ABT-281 또는 ASM981, mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 또는 이의 유도체, 예컨대 시롤리무스(라파문^®), 에베롤리무스 (세르티칸^®), CCI779, ABT578, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예컨대 AP23573, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조절제, 예컨대 FTY720 또는 이의 동족체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 염, 또는 이의 전구약물, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트^®), OKT3 (오르토클론(ORTHOCLONE) OKT3^®), 프레드니손, ATGAM^®, 티모글로불린^®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바^®, CTLA1-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시마브 (시물렉트^®), 다클리주마브 (제나팍스^®), 미조르빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델^®), CTLA4Ig (아바타셉트), LEA29Y, LFA3Ig, hu5C8, 엔타네르셉트 (이뮤넥스에 의해 엔브렐^®로 판매됨), 아달리무마브 (후미라^®), 인플릭시마브 (레미카드^®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주마브 (안테그렌^®), UO126, B7RP-1-fc, hul 124, BTI-322, 알로트라프-HLA-B270, 엔리모마브, ABX-CBL, 항흉선세포 면역글로불린, 메디-500, 메디-507, 알레파셉트 및 에팔리주마브로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 엑소레어^® 및 1종 이상의 면역저해제 항체, 바람직하게는 항-IL2R 항체, 항-CD25 항체, 바실릭시마브, 다클리주마브, 항 IL-8 항체, 아달리무마브, 인플릭시마브, hu5C8, OKT3, OKT4, 항-TACac, T10B9.A-3A, 33B3.1, hul 124, BTI-322, 알로트라프-HLA-B270, 엔리모마브, ABX-CBL, 항흉선세포 면역글로불린, 메디-500, 메디-507, 알레파셉트 및 에팔리주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역저해제 항체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 면역저해제는 항-IL2R 항체, 예컨대 바실릭시마브 또는 다클리주마브이다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 면역저해제는 칼시뉴린 억제제이고, 바람직하게는 시클로스포린 A, FK506 또는 피메크롤리무스로부터 선택된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 면역저해제는 예컨대 항-IL2R 항체, 항-CD25 항체, 바실릭시마브 또는 다클리주마브와 같은 IL-2 수용체를 차단함으로써 T-세포 활성화를 억제한다. T-세포 활성화 및 사이토킨 분비는 만성 천식에서 기도 염증의 발병 및 강화에서 주요 역할을 하는 것으로 나타난다. 중증 스테로이드-내성 천식에 걸린 환자에서는, 주변 혈액 백혈구 배양액 중 IL-2 수용체-양성적 활성화된 T 세포 및 상승된 IL-2 수준의 비율이 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌다. 활성화된 T 세포 상에서 발현되는 IL-2 수용체를 표적으로 하는 것은, 천식에서 기도 염증 및 파괴를 유도하는 면역 사건 캐스캐이드(cascade)를 억제한다. 본 발명에 따라서, 본 발명에 이르러 T-세포 활성화에 대한 IL-2R 의존성 억제제와 항-IgE 항체와의 배합물이 특히 알레르기성 반응의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 밝혀졌다.

통상의 코르티코스테로이드 치료는 T 헬퍼 2 세포 반응에 영향을 미치지만, IgE 경로에는 거의 영향을 미치지 않는, 1차적으로 양성적인 치료 이익을 갖는다. 항-CD25 항체와 같은 효과적인 T 세포 억제제와 엑소레어와의 배합물은 본 발명에 따라서 치료 이익을 추가한다. 본 발명에 따른 배합물은 또한 병유적으로 적응성 및 체액성 면역 반응 둘다를 치료함으로써 치료 이익을 제공한다. 추가로, 본 발명의 한 실시양태에 따라서, 면역저해제는 엑소레어와 함께 투여되는 경우 치료적으로 유리한 아독성 투여량으로 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 면역저해제는 T-세포 활성화를 10％, 20％, 50％, 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 억제한다. T-세포 활성화의 억제는 T-세포 활성화에 대한 검사법을 이용하는 적합한 검사법으로 측정될 수 있으며, 여기서 정제된 T-세포를 활성화제 (예컨대 모노클로날 항체 또는 사이토킨)로 자극시키고, T-세포 억제제의 존재 및 부재하에서 증식을 측정한다 (예컨대 문헌 [Anderson et al., Nature Medicine, 2000, 6: 211-214]; [Staffler et al., The Journal of Immunology, 2003, 171 : 1707-1714] 참조).

IL-2R 길항제는 활성화된 T-림프구 상에 있는 IL-2R (인터루킨 2 수용체)에 결합하여 수용체 활성을 억제하는 제제이다. IR-2R 길항제는 인간 IL-2R의 알파 쇄 (또는 CD25)에 특이적으로 결합하는 제제, 예컨대 다클리주마브, 바실릭시마브, BT563 및 7G8 (집합적으로 항-CD25 항체로서 공지됨), 또는 다른 서브유닛에 결합하는 제제, 예컨대 Mig beta-2 (인간 IL-2R의 베타 쇄에 결합함)를 포함한다.

특정 실시양태에서, IL-2R 길항제는 항-CD25 항체이다. 일부 경우에서, 항-CD25 제제는 다클리주마브 (제나팍스^®)이다. 다클리주마브는 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 면역저해성 인간화 IgGI 모노클로날 항체로서, 활성화된 림프구의 표면 상에서 발현되는 인간 고친화성 인터루킨-2 (IL-2) 수용체의 알파 서브유닛 (p55 알파, CD25, 또는 Tac 서브유닛)에 특이적으로 결합한다. 다클리주마브는 인간 (90％)과 쥐과 (10％) 항체 서열의 복합체이다. 인간 서열은 인간 IgG1의 불변 도메인 및 Eu 골수종 항체의 가변 프레임워크 영역으로부터 유래되었다. 쥐과 서열은 쥐과 항-Tac 항체의 상보적-측정 영역으로부터 유래되었다. DNA 서열분석으로부터 예측된 분자량은 144 킬로달톤이다.

다른 실시양태에서, 항-CD25 제제는 바실릭시마브 (시물렉트^®)이다. 시물렉트는 키메라성 (쥐과/인간) 모노클로날 항체 (IgG 1k)이고, 재조합 DNA 기술로 제조되며, 면역저해제로서 기능하고, 활성화된 T-림프구의 표면 상에 있는 IL-2R의 알파 쇄에 특이적으로 결합하여 차단한다. 바실릭시마브는 IL-2R(알파)에 선택적으로 결합하는 RFT5 항체를 코딩하는, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역 유전자 및 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자를 함유한 플라스미드를 발현하도록 유전적으로 조작된 확립된 마우스 골수종 세포주의 발효로부터 얻어지는 당단백질이다. 아미노산 서열을 근거로 하여 계산된 단백질의 분자량은 144 킬로달톤이다.

일부 예에서, IL-2R 길항제는 항-CD25 항체의 배합물이다. 예를 들어, 다클리주마브 및 바실릭시마브는 칵테일로서 함께 투여되거나, 또는 이들 제제는 투여 스케쥴에 따라 번갈아 투여된다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 제제의 구조는 표준 개론 문헌 ["The Merck Index"] 또는 문헌 ["Physician's Desk Reference (PDR)"]의 현행판 또는 데이타베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 취해질 수 있다. 이의 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다. 당업자는 활성 제제를 완전히 확인할 수 있고, 상기 참고 문헌을 근거하여, 마찬가지로 시험관내 및 생체내에서 둘다 표준 시험 모델에서 제약적 지시 및 성질을 제조 및 시험할 수 있다.

방법의 논의에서, 활성 성분에 대한 참조는 또한 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 활성 성분이, 예를 들어, 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 또한 목적하는 경우 추가적인 현존 염기성 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 산기 (예를 들어 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나, 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.

하나 이상의 염-형성 기가 존재하는 경우, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주마브 (엑소레어^®) 및 1종 이상의 면역저해제를 포함하는 배합물은 각각의 경우 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있고, 이하 "본 발명의 배합물"로서 지칭될 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 배합물은 시클로스포린 A (네오랄^®), ISAtx-247, FK778, ABT-281 또는 ASM981, 아자티오프린, 캄파트 1H, FTY720 또는 이의 동족체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 이의 염, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트^®), OKT3 (오르토클론 OKT3^®), ATGAM^®, 티모글로불린^®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바^®, CTLA1-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시마브 (시물렉트^®), 다클리주마브 (제나팍스^®), 미조르빈, ISAtx-247, CTLA4Ig (아바타셉트), LEA29Y, LFA3Ig, hu5C8, 엔타네르셉트 (이뮤넥스에 의해 엔브렐^®로서 판매됨), 아달리무마브 (후미라^®), 인플릭시마브 (레미카드^®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주마브 (안테그렌^®), UO126, B7RP-1-fc, hul 124, BTI-322, 알로트라프-HLA-B270, 엔리모마브, ABX-CBL, 항흉선세포 면역글로불린, 메디-500, 메디-507, 알레파셉트 및 에팔리주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 면역저해제와 오말리주마브의 배합물이다.

본 발명의 배합물은 알레르기성 반응의 예방 뿐만 아니라 이미 존재하는 알레르기성 증상을 치료하는 데 있어서도 적절하다.

본원에 사용되는 용어 "치료"는 하나 이상의 장애 징후의 완화, 장애 확장의 감소, 장애의 안정화, 장애 진행의 지연 또는 서행, 장애의 개선 또는 경감, 및 부분적 또는 전적 진정을 포함한다.

용어 "온혈 동물" 또는 "포유동물"은 인간을 포함한다.

용어 "예방"은 배합물을 건강한 환자에게 예방 투여하여 본원에 언급된 질환 및 증상의 발병을 예방하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "예방"은 치료하고자 하는 알레르기성 질환의 전단계에 있는 환자에게 상기 배합물을 예방 투여하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "진행 지연"은 치료하고자 하는 알레르기성 질환의 전단계에 있는 환자 (이 환자에서는 상응하는 질환의 전형태가 진단됨)에게 배합물을 투여하는 것을 의미한다.

용어 "알레르기성 질환"은 의약 분야에서 그의 의미에 따라 이해된다. 특히, 본 발명의 의미에서 알레르기성 질환은 알레르기성 질환을 앓는 환자에서 알레르기성 및/또는 아토피성 징후를 나타내는, 항원에 대한 알레르기성 및/또는 아토피성 면역원성 반응을 특징으로 하는 질환을 포함한다. 용어 "알레르기성 질환"은 특히 상승된 순환 IgE 수준을 특징으로 하는 질환을 포함한다. 알레르기성 질환은 종종 항원-특이적 IgE의 발생, 및 IgE 항체의 생성 효과를 특징으로 한다. 당업계에 공지된 바와 같이, IgE는 대식 세포 및 호염기성 세포 상에 있는 IgE 수용체에 결합한다. IgE에 의해 인식되는 항원에 대한 후기 노출에 따라, 항원은 비만 세포 및 호염기성 세포 상에 있는 IgE와 가교되어 이들 세포의 탈과립화를 야기한다.

알레르기성 질환의 바람직한 예로는 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기가 있다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 배합물은 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기의 치료에 사용된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 배합물은 복합성 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식과, 계절성 알레르기성 비염 또는 통년성 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염, 또는 만성 부비동염, 또는 COPD, 또는 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환을 치료하는 데 사용된다.

다른 복합 질환으로는, 이에 제한되지 않지만, 계절성 알레르기성 비염과 통년성 알레르기성 비염과의 복합 질환; 계절성 알레르기성 비염 또는 통년성 알레르기성 비염과, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환; 아토피성 피부염과, 만성 부비동염, 또는 COPD 또는 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기 중 하나와의 복합 질환; 만성 부비동염과 COPD1 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환; COPD와 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환이 포함된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 배합물은 이식된 기관의 거부를 치료 또는 예방하고, 급성 신장 동종이식편 거부를 예방하는 데 사용된다.

임상학적 장애로서의 알레르기성 천식은 기도 염증; 가역적인 기도 폐색; 및 과반응성으로도 지칭되는 증가된 민감성을 특징으로 한다. 기류에 대한 폐색은 기저 폐활량측정법과 비교하여 얻어진, 1초에서의 강제 배출 부피(forced expired volume) (FEV I)에서 감소율로서 측정된다. 기도의 과반응성은 매우 낮은 수준의 히스타민 또는 메타콜린에 대한 반응에서 FEV I의 감소로서 인지된다. 과반응성은 기도를 알레르겐에 노출시켰을 때 악화될 수 있다. 알레르기 시험은 지속적 천식에 걸린 환자에서 알레르겐을 확인하는 데 도움이 될 수 있다. 일반적인 알레르겐으로는 애완동물 비듬, 먼지 진드기, 바퀴벌레 알레르겐, 곰팡이 및 꽃가루가 포함된다. 일반적인 호흡 자극원으로는 담배 연기, 공해, 및 나무 또는 가스 연소로부터의 발연이 포함된다.

알레르기성 비염은 코 막힘, 비루, 재채기 및 가려움을 특징으로 하는 임상학적 장애이다. 이러한 징후의 심각성은 경우에 따른 자발적 진정으로 해마다 달라질 수 있다. 따라서, 알레르기성은 비염은 징후가 특정 계절 동안 발생하는지 (SAR 또는 계절성 알레르기성 비염) 또는 1년 내내 발생하는지 (PAR 또는 통년성 알레르기성 비염)에 따라 분류된다. 계절적 변화는 보통 목초, 나무, 잔디 및 곰팡이 포자와 같이 타가-수분을 위해 바람에 의존적인 식물로부터의 꽃가루에 의해 야기된다. 코의 폴립, 재발성 부비강염, 재발성 귀 감염 및 청력 손실과 같은 심각한 합병증은 알레르기성 비염이 치료되지 않거나 또는 치료하에 있을 때 발생할 수 있다. 심리사회적 효과는 직장 또는 학교로부터의 잦은 결석, 불량한 성능, 불량한 식욕, 침체 및 만성 피로를 포함한다.

아토피성 피부염은 염증, 가려움증 및 피부각화를 특징으로 하는, 피부내의 과민성 반응을 포함하는 피부 장애이다. 아토피성 피부염은 유아형 또는 성인형으로 발생할 수 있다. 천식, 건초 열, 습진, 건선, 또는 다른 알레르기성 질환 또는 알레르기-관련 장애에 대한 가족력이 종종 존재한다. 성인에서, 일반적으로 이것은 만성적인 증상이다. 신경피부염은 또한 아토피성 피부염의 한 형태이다. 이것은 자기-지속적 긁음-가려움증 주기를 특징으로 한다. 징후는 스트레스를 받을 때 증가하지만, 신경 섬유에서의 생리학적 변화가 또한 존재한다. 과민증 반응은 피부에서 발생하여 만성 염증을 야기한다.

음식 알레르기는, 특정 음식 단백질이 소화될 때 이에 대해 면역계가 방어적으로 반응하는 경우 발생하는 알레르기성 반응이다. 성인에서, 알레르기성 반응을 일으키는 가장 일반적인 음식으로는, 갑각류, 예컨대 새우, 가재, 랍스터 및 게; 땅콩류, 심각한 아나플락시(anaphylaxis)(즉시 치료하지 않으면 치명적일 수 있는 갑작스런 혈압 강하)를 야기하는 주요 음식 중 하나인 콩과 식물; 너트류, 예를 들어 월넛; 생선; 및 달걀이 있다. 어린이에서의 패턴은 다소 상이하다. 어린이에서 문제를 일으키는 가장 일반적인 음식 알레르겐으로는 달걀, 우유 및 땅콩이 있다. 성인에서는 보통 이들의 알레르기가 사라지지 않지만, 어린이들은 종종 이들을 벗어날 수 있다. 어린이는 땅콩, 생성 또는 새우에 대한 알레르기보다 우유 또는 콩에 대한 알레르기를 벗어나는 것이 더 쉽다.

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 만성 기관지염, 기종 및 만성 천식을 포함한 심각한 폐 질환에 대한 일반적인 용어이다. COPD는 혈액으로 가는 산소량을 감소시킬 수 있기 때문에 심장에 부담을 부가한다. COPD의 2가지 주요 원인은 담배 연기 및 알파1 항트립신 결핍이다. 공기 오염 및 작업장 먼지는, 특히 이러한 성분에 노출된 사람이 흡연자인 경우 또한 COPD에 기여한다.

만성 부비동염은 적어도 연속 12 주 동안 지속되는 코 점막 및 부비동의 염증을 특징으로 하는 장애의 군이다. 만성 부비동염과 연관된 요인으로는, 전신적 (즉, 알레르기성, 면역결핍, 유전적/인지적, 점액섬모 기능장애, 내분비물, 신경매카니즘), 국부적 (즉, 해부학적, 신생물성, 후천성 점액섬모 기능장애) 및 환경적 (즉, 미생물 [바이러스성, 세균성, 진균성], 유해 화학물질, 오염물, 연기, 의약, 외상, 수술) 요인이 포함된다.

알레르기성 질환 및 관련 질환 또는 증상의 본질은 다인성이라는 것이다. 특정 환경하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물을 배합할 수 있다. 그러나, 상이한 작용 모드를 갖고 유사한 분야에서 작용하는 약물의 임의의 배합물을 고려하는 것이 반드시 유리한 효과를 갖는 배합물을 유도하지는 않다.

무엇보다 더 놀라운 것은 본 발명의 배합물의 복합 투여가, 본 발명의 배합물에 사용되는 단 하나의 제약학적 활성 성분만을 사용하는 단일요법에 비해, 알레르기성 천식 또는 계절성 알레르기성 비염과 연관된 질환 및 증상에 대해, 복합 치료로부터 발생하는 이로운, 특히 상승작용적, 치료적 효과 및/또는 추가적 이점, 예를 들어 놀라운 효능 연장, 보다 광범위한 요법 치료 및 놀라운 이익 효과를 생성한다는 것이다.

따라서, 본 발명은, 예를 들어, 오말리주마브와 같은 항-IgE 항체 및 1종 이상의 면역저해제, 또는 가능한 경우 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 면역저해제는 항체, 특히 항-CD25 항체이다. 항체는 특히 비경구 및 특히 피하 투여를 위한 고정 배합물 중에서 투여되는 것이 적합하다.

오말리주마브를 사용한 치료는 각각 본 발명의 면역저해제를 사용한 치료 개시 이전에, 개시 후에 또는 개시와 함께 동시에 개시될 수 있다.

알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식 또는 계절성 알레르기성 비염의 질환 징후에 있어서, 본 발명의 치료에 따른 임의의 통계학적으로 유의한 감쇄는 본 발명의 범주 내에 있음을 이해할 것이다.

실제 사용에 있어서, 면역저해제는 통상의 제약 화합 기술에 따라 제약 담체와의 치밀한 혼합물로 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예컨대 피하 투여, 경구 또는 비경구 (정맥내 투여 포함) 투여용으로 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 또는 피하 투여 형태를 위한 조성물 제조에 있어서, 임의의 일반적인 제약 매질이 사용될 수 있거나, 또는 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우에, 고형 경구 제제는 액상 제제보다 바람직하다. 이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우 고형 제약 담체가 사용되는 것이 명백하다. 바람직한 투여 형태는 액상으로서 또는 재구성된 용액제로서이다.

바람직한 투여 경로는 피하 또는 정맥내 투여이다. 또한, 본 발명의 배합물의 비내 또는 흡입 전달이 바람직하다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 배합물은 WO 97/04801호에 기재된 바와 같이 제제화된다.

본 발명의 추가 측면은 알레르기성 질환, 특히 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기, 또는 알레르기성 질환과 연관된 질환 또는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 배합물을 포함한 제약 조성물의 용도이다.

알레르기성 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법, 및 알레르기성 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다. 치료는 제약 담체 및 치료상 유효량의 본 발명의 배합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 측면은 알레르기성 질환, 특히 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기, 또는 알레르기성 질환과 연관된 질환 또는 증상에 걸린 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 본 발명의 배합물을 각 성분들이 함께 알레르기성 질환에 대해 치료상 효과적인 양으로 동시 또는 임의의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정 배합물로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이며, 여기서 활성 성분은 또한 이들의 제약상 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있다.

상기 측면의 바람직한 실시양태에서, 복합성 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식과, 계절성 알레르기성 비염 또는 통년성 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염, 또는 만성 부비동염, 또는 COPD, 또는 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법을 제공한다. 다른 복합 질환으로는, 이에 제한되지 않지만, 계절성 알레르기성 비염과 통년성 알레르기성 비염과의 복합 질환; 계절성 알레르기성 비염 또는 통년성 알레르기성 비염과, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환; 아토피성 피부염과, 만성 부비동염, 또는 COPD 또는 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환; 만성 부비동염과, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기와의 복합 질환이 포함된다.

상기 측면의 또다른 바람직한 실시양태에서, 이식된 기관의 거부, 예컨대 급성 신장 동종이식편 거부를 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명은 특히 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, COPD, 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기, 또는 알레르기성 질환과 연관된 질환 또는 증상에서의 알레르기성 질환의 치료에 있어 이의 사용 지침과 함께, 각 성분들이 함께 치료상 효과적인 양으로 존재하는 본 발명의 배합물을 포함하는 키트 또는 상업적 패키지에 관한 것이다.

복합 요법에서 사용되는 각각의 활성 성분의 치료상 유효한 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 모드, 치료하고자 하는 증상, 치료하고자 하는 증상의 심각도, 온혈 동물의 종, 체중, 성별, 식이상태 및 연령에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하는 투여 섭생은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계의 외과의사, 임상학자 또는 수의사는 증상 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 요구되는 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효율을 얻는 범위내의 약물 농도를 달성하는 데 최적의 정확도는, 부위를 표적으로 하는 약물의 사용가능성의 역학을 근거로 하는 섭생을 요구한다. 이것은 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려하는 것을 포함한다. 따라서 투여량 섭생, 즉 하기에 기재되는 본 발명의 배합물의 임의의 개별 구성성분의 투여 수준 및 투여 빈도는 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.

"공동-투여"는 본 발명의 조성물의 구성성분을 함께 또는 실질적으로 동시에, 예컨대 15분 미만내에 동일 비히클 중에 또는 별도 비히클 중에서 투여하는 것을 의미하며, 투여에 따라, 예를 들어, 양 화합물은 위장관에 동시에 존재한다. 화합물은 고정 배합물로서 투여될 수 있거나, 또는 별도 투여 형태로 투여될 수 있다.

각각의 투여 형태에 개별 투여량으로 함유되는 활성 성분 또는 성분의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없으며, 필수적인 유효량은 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성할 수 있음을 인지할 것이다.

본 발명은 하기 실시예를 참고로 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 아니다.

실시예 1

본 발명의 배합물이 알레르기성 질환, 및 특히 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염, 및 알레르기성 질환과 연관된 질환 및 증상의 보다 효과적인 예방 또는 바람직하게는 치료를 생성함을, 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 이러한 시험 모델에 의해 입증할 수 있다.

당업자는 상응하는 시험관내 또는 동물 시험 모델을 선택하여 상기 및 하기에 나타낸 치료 지시 및 이로운 효과를 충분히 평가할 수 있다. 종종 당업자는 상응하는 임상 연구를 수행하여 상기 및 하기에 나타낸 치료 지시 및 이로운 효과를 평가할 것이다. 예를 들어, 시험하고자 하는 조성물 또는 배합물의 항-IgE 항체는 영장류 및 인간 이외의 작은 포유동물로부터의 IgE와는 교차-반응하지 않을 수 있다.

임상 연구

임상 연구는, 예를 들어 본 발명의 배합물의 상승작용을 입증한다. 본원에 정의된 알레르기성 질환, 및 알레르기성 질환과 연관된 증상에 대한 이로운 효과는 이러한 연구 결과를 통해 직접 측정될 수 있거나, 당업자에게 공지된 연구 디자인을 변화시킴으로써 측정될 수도 있다.

본 연구는 특히, 예를 들어 악화 속도, 징후 조절, 보조 의약 사용 또는 예를 들어 폐 기능과 같은 알레르기성 질환의 다른 상응하는 기능적 파라미터에 대해 본 발명의 배합물과 비교하여 상기 언급된 다른 활성 성분 및 예를 들어 오말리주마브와 같은 항-IgE 항체를 사용한 단일요법의 효과를 평가하는 데 적합하다. 유리 IgE의 평가는 또한 치료 효율의 마커로서 작용할 수 있다. 각 연구 기간은 시험하고자 하는 배합물에 의존적이고, 많은 경우 16주 이상의 지속기간이 필요할 것이다.

배합물 파트너와 함께 투여된 항- IgE 항체의 효율을 평가하기 위한, 알레르기성 천식에 걸린 대상체에서의 임상학적 이중맹검 랜덤화 평행군 연구의 예

알레르기성 천식으로 진단된 대상체를 상기 시험을 위해 선택하였다. 구조 의약(rescue medication) (예컨대 항히스타민제 및 코르티코스테로이드) 흡수 감소 및/또는 임상학적 징후 감소에 대한 효과는 플라시보에 대해 확립된 대조군을 사용한 상기 연구에서 측정되었다.

효율 파라미터 스코어는 임상학적 징후에 대한 환자의 일기식 평가를 기초로 하여 계산된 평균 및 중간 일일 징후 스코어이다. 징후는 7가지 영역으로 범주화 하였다 (코 막힘, 콧물, 코 가려움, 재채기, 눈 가려움, 유루안 및 충혈안). 각각의 범주는 0 내지 3으로 스코어 (없음-경증-중등증-중증)를 매겼다. 일일 구조 의약 스코어는: 의약이 없을 경우 0; 국소적 항히스타민제의 경우 1; 전신적 항히스타민제의 경우 2; 경구 또는 국소적 코르티코스테로이드의 경우 3으로 주어진다. 해당 일 당 최대 스코어만을 평가하였다.

제1 결과 변수는 징후 부하(load)이다 (평균 일일 징후 스코어 더하기 평균 일일 구조 의약 스코어). 측정된 제2 임상학적 효능 변수는: 징후 스코어 (일일 징후 스코어의 평균), 구조 의약 스코어 (전체 꽃가루 발생 계절 동안 일일 구조 의약 스코어의 평균), 구조일의 비율 및/또는 보조 의약 사용, 치료 내약성의 관찰자의 포괄적인 평가이다.

안전성 평가는 모든 부작용 및 심각한 부작용, 혈액학, 혈청 화학 및 비뇨기 실험 평가를 모니터링하고 기록하는 것을 포함한다.

16 내지 24 주 동안의 이중맹검 처리를 시작하기 전에, 대상체에게 4 주 동안, 예를 들어 오말리주마브와 같은 항-IgE 항체, 매칭 플라시보 및 배합물 파트너 매칭 플라시보를 투여하였다 (기간 I). 이어서 대상체를 하기 표 1에 도시한 바와 같이 16 내지 24 주 동안의 이중맹검 연구를 위해 4개의 처리군으로 분리하였다 (기간 II). 대략 50 내지 250 대상체를 처리군 당 랜덤화하였다. 각각의 대상체에 대한 도입 기간을 포함한 전체 연구 지속기간은 예를 들어 20 내지 28주가 될 수 있다. 통계적 분석은 당업계에 공지된 방법으로 수행될 수 있다.

이중맹검 연구를 위한 처리군

1.) 항- IqE 항체 * + 배합물 파트너 플라시보

2.) 항- IgE 항체 플라시보 * + 배합물 파트너

3.) 항- IgE 항체 * + 배합물 파트너

4.) 항- IqE 항체 플라시보 * + 배합물 파트너 플라시보

* 피하 투여됨

항- IgE 항체가 오말리주마브인 한 임상학적 연구에서는, 하기 투여 및 투여량 개요가 선택되었다:

오말리주마브를 멸균 동결 건조된 제제로서 공급하였고, 이러한 오말리주마브의 최종 농도는 125 mg/ml로 재구성될 수 있다. 각각의 10 ml 바이알은 208 mg rhuMAb-E25를 함유하였다. 오말리주마브를 대상체에게 투여할 때까지 동결시키기 않고 (2-8℃)에서 냉장 저장해야만 한다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수 (SWI) 1.3 ml으로 재구성하고, 그 내용물을 30초 동안 서서히 교반한 다음, 5분 이하로 방치하여 안정화시켰다. 이어서, 1.2 ml를 끌어올려 150 mg rhuMAb-E25를 전달하였다. 제제는 보존제를 함유하지 않았고, 단일-투여량 투여로만 사용하였다.

재구성 후에, 오말리주마브에 대해 랜덤화시킨 환자에게 기저 IgE 수준에 의존적인 맹검법용 약물을 투여하였다. 상응하는 플라시보군에는 IgE 수준에 따라 플라시보를 투여하였다.

오말리주마브를 1회용 25 게이지 니들 및 1회용 플라스틱 투베르쿨린형 시린지를 사용하여 투여하였다. 오른쪽 팔의 삼각근 영역 내에 주사를 투여하였다. 다르게는, 의학상 유의한 이유에 따라 삼각근 영역 내 투여가 금지된다면, 오른쪽 허벅지에 주사를 투여할 수 있다. 주사는 피하 투여하였다.

기저 유리 혈청 IgE 수준을 기초로 하여, 오말리주마브의 투여량은 유리 혈청 IgE를 저해하도록 25 ng/ml 미만의 수준까지 고안된다. 예를 들어, 천식에 걸린 환자에서, 오말리주마브 150 내지 375 mg은 매 2 또는 4 주 마다 피하 투여될 수 있다 (표 2 및 3).

하기 표 3의 개요에 따라, 오말리주마브의 투여량은 처리 전 측정된 환자의 체중 및 이들의 전체 혈청 IgE 수준에 따라 좌우된다.

1회 방문 투여 동안 투여량이 너무 큰 주사 부피로 존재할 경우, 2-주 스케쥴 (Q2wk)이 적용될 수 있다.

상기 기재된 연구의 다양한 파라미터를 변형하여, 예컨대 본원에 언급된 특정 질환 또는 지시에 대한 투여량을 최적화하거나, 연구 동안 내약성 문제를 처리하거나, 또는 더 적은 노력으로 유사 또는 동일한 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 상이한 대상체 집단이 이러한 임상학적 시험에 포함될 수 있고, 플라시보 도입 기간 (기간 I)의 조건은 변경될 수 있으며, 즉 이것은 연장, 단축 또는 삭제될 수 있거나; 방문 스케줄은 연장될 수 있거나; 방문 지침은 병경될 수 있거나; 또는 상기 언급된 연구동안 측정되는 하나 이상의 파라미터는 삭제되거나, 추가 파라미터의 측정 (하기 참조)이 추가될 수 있다.

추가 파라미터는 연구 과정에서, 예컨대 추가 시험에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 최대 호기량 검사기 (폐 부피를 측정하기 위한 간단한 장치)는 폐 기능을 체크하기 위해 매일 집에서 사용할 수 있다. 개체의 개인 최고치인 최대 호기량 값 50 내지 80％는 중간 정도의 천식 악화를 나타내는 반면, 50％ 미만의 값은 심각한 악화를 나타냈다.

결과

본 발명의 배합물의 복합 투여는 본 발명의 배합물에 사용되는 활성 성분 중 1종 만을 사용하는 단일 요법에 비해, 특히 알레르기성 질환에 대해 유리한, 특히 상승작용적인 치료 효과, 및/또는 추가 이점, 또는 개선된 안정성 프로파일을 생성한다. 추가 이점은, 예를 들어 본 발명에 따라 배합하고자 하는 개별 약물의 더 낮은 투여량은, 투여량을 감소시키고, 예를 들어 투여량을 종종 더 적게 할 뿐만 아니라 덜 빈번하게 투여하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 부작용 발생율을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

추가로, 본원에 개시된 다수의 배합물에서, 활성 성분 중 하나로 관찰되는 부작용은 놀랍게도 본 발명의 배합물의 사용 시 누적되지 않았다.

추가적으로, 유리한 치료 효과, 이로운 이점 및 또한 놀라운 이익 효과는 특히 본 발명의 배합물의 구성성분 중 하나로의 단일요법에 의해 잘 제어되지 않는 환자에서 관찰되었다.

Claims (17)

1. 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해 각각의 경우 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 활성 성분으로서의 항-IgE 항체 및 1종 이상의 면역저해제, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 항-IgE 항체 및 1종 이상의 추가 면역저해제를 단일 제약 제제에 포함하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 면역저해제가 시클로스포린(Cyclosporin) A (네오랄(NEORAL)^®), ISAtx-247, FK778, ABT-281 또는 ASM981, 아자티오프린, 캄파트(Campath) 1H, FTY720 또는 이의 동족체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 이의 염, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate Mofetil) (셀셉트(CELLCEPT)^®), OKT3 (오르토클론(ORTHOCLONE) OKT3^®), ATGAM^®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)^®, 브레퀴나르 소듐(Brequinar Sodium), OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스(tresperimus), 레플루노미드(Leflunomide) 아라바(ARAVA)^®, CTLA1-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시마브(Basiliximab) (시물렉트(SIMULECT)^®), 다클리 주마브(Daclizumab) (제나팍스(ZENAPAX)^®), 미조르빈(mizorbine), ISAtx-247, CTLA4Ig (아바타셉트(Abatacept)), LEA29Y, LFA3Ig, hu5C8, 엔타네르셉트 (이뮤넥스(Immunex)에 의해 엔브렐(Enbrel)^®로서 판매됨), 아달리무마브 (후미라(Humira)^®), 인플릭시마브 (레미카드(Remicade)^®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주마브 (안테그렌(Antegren)^®), UO126, B7RP-1-fc, hul 124, BTI-322, 알로트라프-HLA-B270, 엔리모마브(Enlimomab), ABX-CBL, 항흉선세포 면역글로불린, 메디(Medi)-500, 메디-507, 알레파셉트(Alefacept) 및 에팔리주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 면역저해제가 항-IL2R 항체, 항-CD25 항체, 바실릭시마브, 다클리주마브, 항 IL-8 항체, 아달리무마브, 인플릭시마브, hu5C8, OKT3, OKT4, 항-TACac, T10B9.A-3A, 33B3.1, hul 124, BTI-322, 알로트라프-HLA-B270, 엔리모마브, ABX-CBL, 항흉선세포 면역글로불린, ISAtx247, 메디-500, 메디-507, 알레파셉트 및 에팔리주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역저해제가 T-세포 활성화를 억제하는 것인 조성물.
6. 제5항에 있어서, 면역저해제가 T-세포 활성화를 10％ 이상 억제하는 것인 조성물.
7. 알레르기성 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IgE 항체가 오말리주마브인 조성물.
9. 제8항에 있어서, 오말리주마브가 치료하고자 하는 환자의 기저 IgE 수준에 의존적인 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IgE 항체 및 면역저해제가, 이들이 함께 알레르기성 질환에 대해 치료상 효과적인 각각의 양으로 존재하는 것인 조성물.
11. 제10항에 있어서, 항-IgE 항체 및 면역저해제가, 이들이 함께 천식에 대해 치료상 효과적인 각각의 양으로 존재하는 것인 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료상 유효량을 온혈 동 물에 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법.
13. 의약에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
14. 알레르기성 질환에 걸린 온혈 동물의 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
15. 알레르기성 질환이 알레르기성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 부비동염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 땅콩 알레르기와 같은 음식 알레르기, 및 알레르기성 질환과 연관된 질환 및 증상, 또는 상기 질환의 복합 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
16. 이식 기관 거부의 치료 또는 예방용 의약, 또는 급성 신장 동종이식편 거부의 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
17. 활성 제제로서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 알레르기성 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료에서 그의 동시, 개별 또는 순차 사용을 위 한 지침과 함께 포함하는 키트.