KR20070098882A - 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 - Google Patents

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수산나 예네스 민구예스
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알베르토 도르달 수에라스
헬머트 에이취. 부치만
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라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Abstract

본 발명은 5-HT7 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물들, 특히 일부 2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌이 치환된 술폰아미드 화합물들에 관한 것이며, 그러한 화합물들의 제조방법, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 CNS 장애와 같이 5-HT가 연루된 질병의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

5-ＨＴ7 수용체 안타고니스트{5-HT7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 5-HT7 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화합물들에 관한 것으로, 특히 일부 테트라하이드로이소퀴놀린 치환된 술폰아미드 화합물들, 그러한 화합물들의 제조방법, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 치료에 있어서의 그들의 용도, 특히 CNS 장애들과 같은 5-HT7 가 연루된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
신규 치료제들에 대한 조사는 단백질 및 기타 타겟(target) 질병들과 관련된 생체분자들의 구조에 대한 보다 나은 이해로 인해 최근 몇 년간 크게 도움을 받아왔다. 광범위한 연구 주제가 되어 온 단백질들의 한 중요한 부류로 5-히드록시트립타민 (세로토닌, 5-HT) 수용체들의 군이 있다. 1993년에 발견된 5-HT7 수용체가 이 군에 속하며, 이는 귀한 신규 약물 타겟으로서 큰 관심을 끌어왔다 (Terron, J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, no. 3, 302-310 면: "The 5HT 7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?" ).
5-HT7 수용체들은 쥐, 마우스, 기니피그 및 인간 cDNA 로부터 클로닝 되어왔 으며, 매우 높은 정도의 종간 상동성 (약 95%)을 나타내지만, 다른 5-HT 수용체들과는 낮은 서열 상동성을 갖는다는 점에서(40% 미만) 특징적이다. 이의 발현 패턴, 특히 중추신경계 (CNS)의 구조물들 (시상하부의 맨 위 (특히 시신경교차상핵) 및 시상(thalams)) 및 기타 말초 조직들 (비장, 신장, 장, 심장 및 관상동맥)에서의 발현 패턴은 5-HT7 수용체가 다양한 기능 및 병리학에 관련되었다는 것을 나타낸다. 이러한 생각은, 트리시클릭 항우울약들, 정형 및 부정형적 항정신병약들 및 일부 5-HT2 수용체 안타고니스트들과 같은 몇몇 치료제들이 재조합 및 기능성 5-HT7 수용체들 모두에 대해 중간 정도 내지 높은 친화성을 나타낸다는 사실에 의해 보다 강하게 뒷받침된다.
기능적으로, 5-HT7 수용체는 포유류들에서 24시간 주기 리듬의 제어에 관련되어 있다 (Lovenberg, T.W. 등 Neuron, 1993, 11:449-458 "A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT 7 ) implicated in the regulation of circadian rhythms"). 24시간 주기 리듬의 붕괴는, 다른 것들 중 우울증, 계절 우울증, 수면 장애, 교대제 근무자 증후군 (shift worker syndrome) 및 시차증을 포함하는 다수의 CNS 장애들에 관련된 것으로 알려져 있다.
분포 및 초기 약물학적 데이터는 5-HT7 수용체가 혈관들의 혈관확장에 관련된다는 것도 나타낸다. 이는 생체 내 실험에서 증명되었다 (Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 "Role of 5-HT 7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat"). 따라서 선택적인 5-HT7 수용체 아고니스트들(agonists)은 신규한 고혈압 약제로서의 가능성을 갖는다.
5-HT7 수용체는 대뇌 혈관들의 평활근 이완을 통한 편두통의 병리생리학과도 관련이 있다 (Schoeffter, P. 등, 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994; Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol, 439:1-11 "Is the 5-HT 7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?"). 유사한 방식으로, 5-HT7 의 장 및 대장 조직 평활근 이완에의 관련은 이 수용체가 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 타겟이 되도록 한다 (De Ponti, F. 등, 2001, Drugs, 61:317-332 "Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes"). 최근, 이는 또한 요실금에도 관련되어 있다 (British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: "Evidence for the involvement of central 5-HT7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats").
5-HT7 수용체의 아고니스트들 또는 안타고니스트들의 잠재적인 치료적 적용들을 고려하여, 선택적 리간드들을 발견하고자 하는 노력이 있어왔다. 이 분야에서의 강도높은 연구 노력에도 불구하고, 선택적 5-HT7 안타고니스트 활성을 갖는 화합물들은 매우 적은 것으로 보고되어 왔다 (Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol., 2002, 54: 327-341, "In the search for selective ligands of 5-HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 serotonin receptors").
WO 97/48681 호는, CNS 장애들의 치료를 위한, 5-HT7 수용체 안타고니스트들인 술폰아미드 유도체들을 개시하고 있다. 상기 황 원자는 방향족기 및 N-함유 헤테로시클릭기에 연결되어 있으며, 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한다.
WO 97/29097 호는, 5-HT7 수용체의 길항작용이 유익한 장애들의 치료를 위한 술폰아미드 유도체들을 기재하고 있다. 상기 황 원자는 방향족기 및 C1-C6 알킬 치환된 N 원자에 연결되어 있다.
WO 97/49695 호는, 황 원자에 연결된 N 이 완전히 치환되어, 예로서 피페리딘의 일부를 형성하는 술폰아미드 유도체들을 더 기재하고 있다.
WO 03/048118 호는, 5-HT7 수용체 안타고니스트들의 또다른 군을 기재하고 있다. 이 경우에서, 아릴 및 헤테로아릴 술폰아미드 유도체들에서 술폰아미드기는, 추가적으로 아미노 치환기를 갖고 있는 시클로알칸 또는 시클로알켄 고리 상에서의 치환기이다. 황 원자에 연결된 N 은 완전히 치환되어 있다.
WO 99/24022 호는, CNS 장애들에 대한 사용을 위해, 그리고 세로토닌 수용체들, 특히 5-HT7 에의 결합을 위해, 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체들을 개시한다.
WO 00/00472 호는, 5-HT7 수용체 안타고니스트들인 화합물들을 언급하고 있 다. 이 화합물들은, 테트라하이드로이소퀴놀린과 같은 N-함유 융합 헤테로사이클을 함유한다.
EP 21580 호 및 EP 76072 호는, 화학식 R2N(CH2)n-NH-SO2R1 에 대응하는, 항부정맥성 활성을 갖는 술폰아미드 화합물들을 기재하고 있으며, 5-HT7 활성은 언급되지 않았다.
EP 937715 A1 은 세로토닌 수용체 서브타입 5-HT7 vs 5-HT2 에 선택적으로 결합하는 테트라하이드로벤조인돌 화합물을 언급하고 있다.
수용체 5-HT7 에 대해 약물학적 활성을 갖는, 효과적이며 선택적이며 양호한 "약물성" 성질, 즉 투여, 분포, 대사 및 배출에 관한 양호한 제약학적 성질들을 갖는 화합물들을 찾기 위한 필요성은 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 발명자들은 이제, 5-HT7 수용체의 특히 선택적인 저해제들인, 구조적으로 구분되는 부류의 술폰아미드 화합물들의 군을 발견하였다. 상기 화합물들은, 직쇄 알킬렌 사슬을 통하여 술폰아미드 성분과 연결된 2, 2a, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌 성분을 제공한다.
본 발명자들은 상기 화합물들이 인간 5-HT7 수용체들에서 nM 범위 1-200nM 에서 IC-50 값들을 나타내고, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, Dl, D2, D3, D4, 아드레날린성 αlA, αlB, αlB, β1 및 β2 수용체들에 비 해, 이들 수용체들에 대해 선택성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007054196039-PCT00001
식 중, W 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴;
R1, R2, R3, R4, R4B, R5, R5B, R6 및 R7 은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -N02, -N=CR8R9 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
L은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클 릴, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, 또는 -N=CR8R9 ; 및 함께 발생한 R4 와 R4B 쌍, R5, R5B쌍은 카보닐기를 형성할 수 있고,
t 는 1, 2 또는 3;
R8 및 R9 는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 2, 3, 4 또는 5.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물의, 5-HT7 매개된 질병 또는 증상, 즉 통증, 수면장애, 교대제 근무자 증후군, 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 인지 및 기억 장애들과 같이 중추 및 말초 세로토닌-제어 기능들에서의 기능부전에 의해 일어나는 질병들, 허혈성 경우들로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관질환들, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질 환, 경련성 대장 또는 요실금의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 전형적인 화합물들은, 효과적 및 선택적으로 5-HT7 수용체를 저해하는 한편, 다른 5-HT 수용체들, 예로서 5-HT1A, 5-HT2A, 5- HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, D1, D2, D3, D4, 아드레날린성 α1A, α1B, α1B, β1, 및 β2 수용체들, 타키키닌(Tachykinin) NK-1 진정제 (opiate), GABA, 에스트로겐, 글루타메이트, 아데노신, 니코틴성, 무스카린성 (muscarinic) 수용체들 및 칼슘, 칼륨 및 나트륨 채널들 및 신경전달물질 전달체들 (세로토닌, 도파민, 노르에피네프린, GABA)은 저해하지 않는다.
화학식 I의 화합물들에 대한 상기 정의에서, 다음의 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자들로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 포화를 함유하지 않으며, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖고, 단일결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼들은 하나 이상의 치환기들, 예로서 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등으로 임의 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된 경우, "아르알킬" 라디칼이 되며, 예로서 벤질 및 페네틸이 있다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자들을 갖고 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 알킬을 의미한다.
"시클로알킬"은 안정한 3- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 이는 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 예로서 시클로헥실 또는 아다만틸이 있다. 명세서에서 특별히 언급되지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 치환기들, 예로서 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 한다.
"아릴"은 단일 및 다중 고리 라디칼들을 의미하며, 분리된 및/또는 융합된 아릴기들을 함유하는 다중 고리 라디칼들을 포함한다. 전형적인 아릴기들은 1 내지 3 개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18 개의 탄소 고리 원자들을 함유하며, 예로서 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼이 있다. 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환기들 예로서 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 의미하며, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들로 이루어지고, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 8-원 고리, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 6-원 고리이다. 본 발명의 목적들을 위해, 상기 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리계들을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 그리고 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 그러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀, 벤지미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 쿠마린, 모르폴린, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸 등을 포함한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)ORa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등이 있다.
"알킬티오"는 화학식 -SRa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등이 있다.
"아미노"는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb 의 임의로 사차화된 라디칼을 의미한다.
"할로" 또는 "hal"은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
본 발명의 화합물들에서 치환된 기들에 대한 여기에서의 참조들은 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적절한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 성분을 의미하며, 예로서 상기 적절한 기들은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복스아미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들을 갖거나 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는, 더욱 바람직하게는 1-3 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 이상의 불포화된 연결들 및 2 내지 약 12 개의 탄소 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 이상의 산소 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬이다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
본 발명의 특정한 개별적인 화합물들은 실시예들에서 화합물들 1-86을, 염으로서 또는 자유 염기들로서 포함한다.
구현예에서, 화학식 I의 화합물들에서 상기 2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌은 치환되지 않으며, R1 내지 R7 은 모두 H 이다. 이들 화합물들을 사용하여 양호한 활성 결과들이 수득된다.
다른 구현예에서, R2 및 R3 은 알콕시, 바람직하게는 메톡시이고, 상기 2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌의 치환기들의 나머지는(R1 및 R4 내지 R7) H 이다.
다른 구현예에서 R2 는 알콕시, 바람직하게는 메톡시이고, 2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌의 치환기들의 나머지는(R1 및 R3 내지 R7) H 이다.
또다른 구현예에서, 술폰아미드에 연결된 W 기는, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐과 같은 방향족이다. W 가 알킬, 알콕시 또는 할로 치환된 페닐인 경우 양호한 결과들이 수득되었다. 특히, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 치환기들을 가진 할로 치환된 페닐이 바람직하다.
다른 구현예에서, n 이 3 또는 4 인 것이 중요하다.
상기 구현예들 및 W, R1 내지 R7 및 n 에 대한 선호들은 조합되어 더 바람직한 화합물들을 제공할 수 있다.
바람직한 상기 구현예들의 대표적인 화합물들은 4-클로로-2,5-디메틸-N-[4-(2,2a,4-5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)부틸]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드, 2,5-디클로로-N-[3-(2,2a,4-5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)프로필]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드, 2,5-디클로로-N-[3-7,8-디메톡시-2,2a,4-5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드, 2-클로로-N-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4-5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)프로필]-4,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드이다.
상기 기재된 화학식 (I)에 의해 표시되는 본 발명의 화합물들은, 키랄 중심들의 존재에 따른 거울상 이성질체들 또는 다중 결합들의 존재에 따른 이성질체들을 포함할 수 있다 (예로서, Z, E). 하나의 이성질체들, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물들은, 하나 이상의 동위원소가 많은 원자들의 존재에 있어서만 상이한 화합물들 또한 포함하고자 하는 것이다. 예로서, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-가 풍부한 탄소로, 또는 15N-풍부화된 질소라는 것만 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물들이 본 발명의 범위에 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 전구약물들"이라는 용어는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 수령자에게 투여시 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들도, 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 본 발명의 범주에 속한다는 것을 이해해야 할 것이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 당 분야에 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은, 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 부모 화합물로부터 기존의 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예로서 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은 예로서 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기 산 부가염들, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기 산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염들과 같은 무기 염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 전구약물들은, 그러한 화합물들이 환자에게 투여된 경우, 본 발명의 화합물들의 생물학적 이용성을 증가시키는 것들 (예로서, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 허용함에 의해), 또는 부모 화합물의 생물학적 구역 (예로서, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을, 부모 종들에 비해 개선시키는 것들이다.
화학식 (I)의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. "전구약물"이라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 그러한 유도체들은 본 기술분야의 당업자에게는 쉽게 알 수 있을 것이며, 분자 내에 존재하는 관능기들에 따라 제한됨이 없이, 본 발명의 화합물들의 하기 유도체들을 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트 및 아미드.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물들로서 또는 용매화물로서 결정형태로 존재할 수 있으며, 이들 형태들 모두 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다. 용매화 방법들은 본 기술분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적합한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 구체적인 구현예에서, 용매화물은 수화물이다.
화학식 (I)의 화합물들 또는 그들의 염 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태란, 특히 희석제 또는 운반체와 같이 정상적인 약학적 첨가물들을 제외하고, 정상 투여량 수준에서 독성인 것으로 고려되는 물질을 포함하지 않는, 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는다는 것을 의미한다. 약 성분에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과이며, 보다 바람직하게는 70% 초과이고, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물의 순도는 95% 초과이다.
화학식 (I)의 화합물들은 화학식 (II) 의 화합물들을 화학식 (III)의 화합물과 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007054196039-PCT00002
식 중, R1-R7, L 및 n 은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며;
Figure 112007054196039-PCT00003
식 중, W 는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이고, 전형적으로 Cl이다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물들의 반응은 바람직하게는, 이에 제한되지는 않지만, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에서 실시된다.
화학식 (III)의 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물들은 화학식 (IV)의 화합물들 또는 화학식 (V)의 화합물들로부터, 하기 기재되는 반응들을 사용하여, 제조될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00004
Figure 112007054196039-PCT00005
이들 두 화합물들의 제조는 본문에서 나중에 설명된다.
화학식(IV)의 화합물들로부터의 화학식(II)의 화합물:
L이 CH2L'이라면 화학식(IV)의 화합물은 카복시산 유도체(L'COX)와 아실화될 수 있거나, 여기서 X는 할로겐 (Cl 또는 Br)과 같이 좋은 이탈기이고, 또는 무수물 L'(L'COOCOL')아실화될 수 있다면 환원이 뒤따른다.(반응식 1) 상기 아실화는 피리딘과 같은 적절한 염기 및 디클로로메탄과 같은 용매의 존재하에서 또는 NaHCO3 와 같은 무기 염기를 이용하는 디클로로메탄/물의 혼합물로 구성되는 바이파직(bifasic) 시스템을 이용하여 이루어질 수 있다. 상기 카르보닐기의 환원은 LiAlH4 와 같은 수소화물에 의해 수행될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00006
L이 알킬 또는 사이클로알킬이라면, 화학식 (II)의 화합물 또한 반응식 2에 나타난 바와 같이, 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 Br, I, 아릴 또는 알킬술포네이트 등의 양호한 이탈기를 포함하는 다양한 알킬 화합물들과의 IV의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 유용한 염기들은, 이에 제한되지는 않지만, 금속 카보네이트들, 바이카보네이트들(NaHCO3, K2CO3...)을 포함한다. 전형적인 용매들은 DMF 또는 THF와 같은 극성의 비양성자성 액체들을 포함한다.
Figure 112007054196039-PCT00007
L 이 아릴 또는 헤테로아릴이면, 상기 아릴화는, X-L과의 교차 커플링 방응에 의해 수행될 수 있고, 여기서 X는 할로겐 도는 알킬 또는 아릴 술포네이트이고, 톨루엔 또는 디옥사인과 같은 건조 용매 및 Cs2CO3 또는 tBuOK와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 Pd, Cu와 같은 금속 및 포스파인과 같은 리간드로 구성되는 촉매 시스템을 이용한다.(반응식 3)
Figure 112007054196039-PCT00008
화학식(V)의 화합물들로부터의 화학식(II)의 화합물:
합성은 화학식(V)의 아민을 적절한 용매 중에서 염기 존재 하에 디알킬화제(IV)를 아민(V)으로 처리함으로써 연속적인 방식으로 수행될 수 있고, L(VII)로 치환된 초기 아민의 알킬화가 뒤따른다. 이 서열은 반응식 4에 설명된다.
Figure 112007054196039-PCT00009
유용한 알킬화제들의 예들은, Y는 Br, I, 아릴 또는 알킬술포네이트와 같이 양호 내지 뛰어난 이탈기이고, X는 Br 또는 Cl 과 같은 양호한 이탈기인 것들이다. 양호한 염기들은, 이에 제한되지는 않지만, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 금속 카보네이트들, 금속 하이드록사이드들, 힌더드 알콕사이드들 또는 삼차 유기 아민들을 포함한다. 전형적인 용매들은 DMF 또는 THF와 같은 비양성자성 액체들, 또는 알코올과 같은 양성자성 액체들을 포함한다. 두 번째 알킬화의 속도는, 특히 X가 Cl 인 경우, 촉매량의 요오드염, 예컨대 NaI 또는 KI의 첨가에 의해 향상될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물들은 또한 L 및 Br, I, 알킬 또는 아릴 술포네이트... (VIII)와 같은 양호한 이탈기를 포함하는 알킬 사슬로 치환된 2차 아민과의 알킬화에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 5에 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다. 반응식 5에서, (VIII)의 아미노기는 측면(side) 반응을 피하기 위해 보호되어야만 한다. 보호기들의 몇가지 예들은 BOC와 같은; Fmoc...아세트아미 드들과 같은 다양한 아미드들, 및 N-벤질, N-알릴과 같은 알킬 및 아릴 아민 유도체들, 다양한 카버메이트들(carbamates)을 포함한다. 이들 보호기들의 비보호화(Deprotection)는 통상적인 방법들을 이용하여 수행될 수 있다. 알킬화는 상기 기재된 것과 동일한 용매들 및 염기들을 이용하여 행해질수 있다. 상기 화학식 (VIII)의 화합물들의 아미노기의 보호는, 그 반응성이 화학식 (V)의 화합물의 아미노기의 반응성보다 훨씬 낮다면 회피될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00010
화학식 (V) (반응식 6)의 화합물들로부터 화학식 (II)의 몇몇 화합물들로의 또하나의 방법은 적절한 용매 및 염기의 존재하에서 할로알킬아미드와 알킬화(IX)에 의해 될 수 있으며, 동일한 방법이 상기 반응식들에 언급되어 있다. 중간체 X는 LiAlH4 또는 보란과 같은 하이드라이드 존재하에서 환원될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00011
화학식 (Ⅴ)의 화합물들로부터 화학식 (Ⅱ)의 화합물들로의 다른 방법은(반응식 7), 화학식 (XI)의 화합물들 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 카르보닐디이미다졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 또는 벤조트리아졸-N-옥소트리스(디메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트(BOP))와 같은 축합제를 사용하여, 그중에서도 특히, DMF와 같은 비양자성 용매 중에서, 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 그리고나서, 테트라하이드로푸란과 같은 건조 용매 중에서, LiAlH4 와 같은 수소화물의 존재하에서, 화학식 (XII)의 화합물들의 두개의 아미드기들의 환원은 반응식 7 에 나타낸 바와 같이 화학식 (II)의 화합물들을을 이끈다.
Figure 112007054196039-PCT00012
화학식 (V)의 화합물들의 생산:
화학식 (V)의 아민은 이하에서 설명된 방법 및 기술들에 의해 준비될 수 있다. 상기 기술된 방법들에 대한 참고문헌등이 포함된다.
반응식 8 에 나타낸 화학식 (V)의 다양한 치환된 화합물들은 화학식 (Va)의 화합물들로부터 수득될 수 있다. HCl과 같은 농축된 산의 존재하에서, 고압에서 수소화반응(hydrogenation) 또는 하이드라진(hydrazine)과 함께 볼프-키시너(Wolff-Kischner) 반응, 또는 HCl 및 Zn와 함께 클레멘센 유형(Clemensen-type) 조건들을 사용함으로써 케톤으로부터의 전체 환원(total reduction)은 화학식 (Vb)의 화합물들로 진행시킬 수 있다. NaBH4 와 같은 수소화물과 함께 부분 환원은 화학식 (Vc) 의 알코올로 진행시킬 수 있고, 이것은 또한 수소화반응에 의해 화학식 (Vb) 의 화합물들로 환원될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00013
케톤 (Va)에서 치환의 도입이 행해질 수 있고, 그 중에서도, 화합물 (Vd)를 수득하기 위하여 리튬 시약들 (R4BLi)과 같은 유기금속으로 친핵성 공격에 의해, 아민(RR'NH) 및 NaBH(OAc)3 와 같은 수소화물과 함께 환원적 아민화에 의해, 또는 (Vf)를 수득하기 위해 위티그형 (Wittig-type) 반응에서 포스포늄 일라이데소 포스포네이트(phosphonium ylideso phosphonates)와 함께 C-C 결합 형성에 의하여...이러한 방법 중 일부는 아미노기의 보호를 필요로 한다. 이용된 보호기들은 상기 설명되어진 것들일 수 있다. 이들 화합물 모두는 기존의 유기적 반응들을 이용하여 추가로 유도될 수 있다.
화학식 (Va)의 화합물들은 프라이델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 β-아미노산 (XIII)으로부터 얻을 수 있다.(반응식 9) 이 아실화는 폴리포스포릭 에시드(polyphosphoric acid), 메탄술포닉 에시드(methanesulfonic acid)...와 같은 강산 또는 AlCl3...와 같은 루이스 산(Lewis acid)의 존재하에서 고온에서(100~200℃) 실행될 수 있다. 치환되지 않은 화학식 (Va)의 화합물, 2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온 은, J. Org. Chem. 1987, 52, 616-622 및 in Heterocycles, 1989, 29(12), 2399-2402 에서 기술된 방법들을 따라 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)아세트산으로부터 생산될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 방법들은 기존의 가열 대신 전자파 복사(microwave radiation) 를 이용함으로써 개선되어 왔다.(본문의 실시예 참조)
Figure 112007054196039-PCT00014
상기 β-아미노산 (XIII)은 치환된 페닐에틸 아민들로부터 시작하는 일련의 또는 원-폿 합성에 의해 제조될 수 있다.
다단계 합성들(반응식 10)은 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린(XIV)을 수득하기 위해 포름알데히드와 함께 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응으로 시작할 수 있다. 치환된 디하이드로이소퀴놀린(XV)을 수득하기 위하여 염기의 존재하에서 제거에 이어 NBS와의 브롬화에 의해 벤질의 위치 α에서 N 으로의 산화가 이루어질 수 있다. R5 및 R5B를 가지는 α,α-이중치환된 아세트산과의 알돌화 반응(aldolic reaction) 은 β-아미노산(XIII)으로 이끌 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00015
상기 반응은 특히 치환된 말론산이 사용된 때 더해질수 있으나 고온(100~150℃)에서 디카르복실레이션 공정 때문에, 그리고나서, 오직 하나의 치환(R5 또는 R5B) 이 도입될 수 있다. 나머지 치환은 반응식 11에 나타낸 바와 같이 필수적으로 H 이어야 한다.
Figure 112007054196039-PCT00016
단일-폿 합성 또한 R5 및 R5B로 α,α-이중치환된 3-옥소프로파노익 에시드(3-oxopropanoic acid) 유도체의 존재하에서 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응에 의해 수행될 수 있다. (반응식 12)
Figure 112007054196039-PCT00017
화학식 (V)의 화합물들로의 다른 가능한 방법은, 반응식 13에 나타낸 바와 같이, 비쉴러-나피어랄스키(Bischler-Napieralsky) 반응에 의해 페닐에틸 아민 및 R5 및 R5B로 α,α-이중치환된 말론산 유도체로부터 시작하는 것이다. a) 화학식 (XVI)의 화합물의 이민 결합(imine bond)의 선택적 환원은 원하는 화학식 (V)의 화합물들로 이끌 수 있고, 이들은 추가로 유도되어질 수 있다. 만일 상기 환원 단계가 로듐 또는 루테늄과 같은 전이 금속(transition methal) 및 포스핀(phosphine) 또는 포스판(phosphane)과 같은 키랄 리간드에 의해 형성된 복합체들에 의해 촉매작용된 비대칭적 수소화로 이루어져 있다면, 이 방법 또한 화학식(V)의 키랄 화합물들을 수득할 수 있게 한다. 케톤 또는 이민의 비대칭적 수소화에 대한 방법론들은 J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5142, J. Org. Chem. 1998, 63, 6084 에서 설명된다. 화학식(Va) 또는 (V) 의 키랄 화합물의 또다른 적합한 획득 방법이 반응식 13에 나타나 있다. b) 이소퀴놀린으로부터 시작하여, 에난티오 선택적 아실-만니치- 유형 반응(enantioselective acyl-Mannich-type)은 키랄 티오우레아 유도체에 의해 촉매작용되어 키랄 디하이드로이소퀴놀린을 생성하고, 이것은 가수분해, 질소 원자의 비보호화(Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6700-6704) 및 프라이델-크래프트 아실화에 의한 사이클화(cyclization)에 의해 화학식 (Va)의 화합물을 이끌 수 있다. (반응식 9).
Figure 112007054196039-PCT00018
Figure 112007054196039-PCT00019
편리하게, 치환된 다양한 화학식(V)의 화합물들이 반응식 14 에 나타낸 다단계 합성에 의해 화학식 (XVII)의 화합물들로부터 수득될 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나 기존의 방법들에 의해 생산될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00020
상기 연쇄는 R6 및 R7로 치환된 아미노케탈과 함께 화학식 (XVII)의 화합물들의 환원적 아민화를 시작할 수 있다. 비보호된 알데히드들 또는 케톤들 대신에 케탈들의 사용은 이중작용화된 아민들의 축합과 같은 부수적 반응들을 회피하는데 편리하다. 수소화에 의한 결과물 이민(XVIII)의 환원은 아미노케탈로(XIX)로 이끈다. 염산과 같은 산 매질에서 케탈의 수소화는 케토 화합물 (XX) 또는 직접적으로 디하이드로이소퀴놀린 (XXI)으로 이끌고, 이는 원하는 화학식 (V)의 화합물들을 수득하도록 수소화에 의해 환원될 수 있다. 상기 방법에 의한 화학식(Va)의 비치환된 화합물인, 1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌, 및 R2=R3=OCH3 로 치환된 화합물, 7,8-디메톡시-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌의 생산이 J. Org. Chem. 1971, 36(1), 111-117에서 설명된다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물들의 생산:
하기 설명될 반응들 및 기술들을 이용하여 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물로부터 생산될 수 있다.
반응들은 채택된 시약들 및 물질들에 적합하고 치환들에 적절한 용매 내에서 실행된다. 분자상에 존재하는 기능성은 상기 제안된 치환들과 일치하여야 한다. 이는 본 발명의 원하는 화합물을 수득하기 위하여 다른 것에 비해 특별한 공정 반응식의 선별을 때때로 요할 것이다. 바람직한 방법들이 포함되나, 하기 설명될 것들에 한정되는 것은 아니다. 화학식 (IV)의 화합물들은 반응식 15에 나타낸 바와 같이 알킬화에 의해 생산될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00021
최초 단계에서, 화학식(V)의 아민은 상업적으로 이용가능한 N-(n-할로알킬)프탈이미드 (XXII)와 적합한 염기와 용매의 존재하에서 반응되어진다. 유용한 염기들은 K2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 메탈 카보네이트(metal carbonates), 메탈 하이드록시드(metal hydroxides), 힌더드 알콕사이드(hindered alkoxides) 또는 3차 유기 아민(tertiary organic amines)들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 전형적인 용매들은 DMF 또는 THF와 같은 극성 비양성자성 용액들 또는 알코올들과 같은 양성자성 용액들을 포함한다. 두번째 단계에서, 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매 내의 히드라진(hydrazine) 및 염산을 이용하여 상기 알킬화된 화합물 (XXIII)은 원하 는 화학식 (IV)의 화합물을 생성한다.
화학식 (IV) 로의 유사한 경로가 반응식 16에 도시된다.
Figure 112007054196039-PCT00022
어떤 경우에서는 N-(n-알로알킬)프탈이미드들 (XXII)과의 알킬화 대신에 카복시알킬프탈이미드 유도체들(carboxyalkylphtalimides derivatives) (XXIV)과의 화학식 (V)의 화합물들의 아실화가, 편리할 것이다. X 가 Cl 또는 Br, 또는 다른 알맞는 이탈기(leaving group)인 경우, 아실화에 사용된 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 아민일 수 있고, 상기 하이드라지놀리시스(hydrazinolysis)는 반응식 15에서 설명된대로 수행될 수 있다. X 가 OH 인 경우, 결합 시약이 카복시기의 활성화를 위해 사용되어야만 한다. 많은 결합 시약들은 카복시산 및 DCC, EDC, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP... 를 포함하는 아민들로부터 아미드 결합들을 형성하는 것으로, 문헌에서 알려져 있다. 그러한 결합반응들에 적합한 염기들은 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민...과 같은 3차 아민들을 포함한다. 상기 활성화된 종들은 대개 단리되지 않지만, 아민 파트너(V)와 원래 위치에서(in situ )반응되어진다.
상기 프탈이미드 (XXV)의 하이드라지놀리시스 이후, 아미드 중간체(XXVI)의 환원이, 대표적으로 THF 과 같은 적합한 용매에서, 보란 또는 리튬 알미늄 하이드리드와 같은 환원제와 함께 수행될 수 있다.
화학식 (IV) 의 화합물들로의 유사한 방법이 반응식 17에 도시된다.
Figure 112007054196039-PCT00023
하이드라지놀리시스(hydrazinolysis)에 이은 프탈이미도알킬알데하이드들(XXVII)와의 환원적 아민화가 수행될 수 있다. 알데히드들 (XXVII) 과의 아민 (V)의 축합이 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 NaBH(OAc)3 또는 소디움 시아노보르하이드리드(NaBH4CN) 와 같은 수소화물의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물들을 수득하기 위해 프탈이미드 중간체 (XXVIII)가 처리되는 것이 반응식 15 및 16에 설명된다.
이들 모든 반응식들에서, 질소 원자에 대한 다른 보호기들이 프탈이미드 대신에 이용될 수 있다. 몇몇 실시예들은 말레이미드들 또는 숙신이미드들과 같은 다른 고리형 이미드 유도체들, BOC 와 같은 다양한 카바메이트들(예가 반응식18에 도시됨); Fmoc...아세트아미드들과 같은 다양한 아미드들, 및 N-벤질, N-알릴과 같은 알킬 및 아릴 아민 유도체들을 포함한다. 이들 보호기들의 비보호화(deprotection)는 기존의 방법들을 이용하여 수행될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00024
이 반응식은 R4 및 R4B 가 모두 케토-기를 형성하는 경우에, 케톤을 바꿀수 있는 알킬성 사슬의 아미노기의 비보호화를 위하여, 상기 반응식들에서 요구된 환원단계들을 피하기 위해서, 특히 유용하다.
편리하게는, 화학식 (IV)의 화합물들이 반응식 19에 나타낸대로 생성될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00025
화학식(V)의 화합물들의 상업적으로 이용 가능한 할로알킬니트릴들(XXIX)과의 알킬화는 상기 반응식들에서 설명된 다양한 염기들 및 용매들의 존재하에서 수행될 수 있다. 시아노기의 환원(XXX)을 위하여, THF 에서의 LiAlH4 와 같은 공통된 환원제들이 이용될 수 있다. 에탄올 중의 Pd/C 와의 촉매반응적 수소첨가(catalytic hydrogenation) 역시 가능하다. 몇몇 경우에서는, 대응하는 할로니 트릴들과의 알킬화 대신에 아미드를 형성하기 위한 카복시니트릴들과의 아실화가 더 바람직하다 (반응식 20).
Figure 112007054196039-PCT00026
화학식 (V)의 화합물들의 화학식(XXXI)의 화합물들과의 아실화가 적합한 염기 및 용매의 존재하에서 수행되며, 여기서 X는 Cl 또는 Br과 같은 알맞는 이탈기이고, 이는 상기 반응식에서 설명된다. XXXII의 시아노기 및 케토기의 환원은 LiAlH4 또는 보란과 같은 과잉의 환원제의 존재하에서 동시에 실시될 수 있다. X 가 OH 인 경우, 카복시기의 활성을 위하여 결합 시약을 사용해야만 한다. 사용된 상기 결합 시약들은 반응식 16에서 설명한 것과 동일하다.
반응식 20 은 X 가 H 일때도 역시 가능하다. 환원적 아민화는, 알데히드와 같은 환원제와의 환원에 이어, 이민 또는 에나민 중간체를 형성하기 위하여, 적합한 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 (V)의 아민의 화학식 XXXI 의 알데히드와의 축합에 의해 실행된다.
화학식 (Ib) 의 화합물들로부터 화학식 (I) 의 화합물들의 생산:
L이 아릴 또는 헤테로아릴일때, 화학식 (I)의 화합물들은 또한 촉매적 교차 결합 반응 조건들을 이용하여, 화학식 (Ib)의 화합물들의 할로겐 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트와 같은 전자흡인성기(electrowithdrawing) 및 알맞는 이탈기(Y)를 포함하는 아릴 또는 헤테로아릴과의 결합에 의해 수득될 수 있다. (Scheme 21). 화학식 (Ib)의 화합물들은 L= H 일때 화학식 (I)의 화합물들의 생산에 대해 설명한 방법에 따라, 화학식 (IV)의 화합물들과 화학식 (III)의 화합물들과의 결합에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00027
일부 경우에서는, L이 알킬 또는 시클로알킬이라도, 반응식 22에 나타난 바와 같이 화학식(I) 의 화합물들은 또한 에틸 이오다이드(ethyl iodide)와 같은 알 킬화제의 존재하에서, 비양자성 및 건조 용매에서의 NaH 와 같은 강염기를 사용하여, 술폰아미드기의 질소를 아민화함으로써 화학식 (Ib)의 화합물들로부터 편리하게 생산될 수 있다.
Figure 112007054196039-PCT00028
이 반응식은 R4 및 R4B 가 함께 케토기를 형성하는 경우에, 케톤을 변화시킬 수 있는 다른 반응식들에서 요구되는 환원 단계들을 피하는데 특히 유용하다. R4 및 R4B 가 함께 케토기를 형성하는 경우에, 반응식 2(상기참조)는 또한 화학식 (IV)의 화합물들로부터 화학식(II) 의 화합물들을 수득하는데 적합한 방법이다.
그럼에도 불구하고, R4 및 R4B 가 함께 케토기를 형성한다면, 화학식(I)의 화합물들은 또한 다른 환원이 요구되는 상기 단계들에서의 상기 기의 환원을 피하기 위해 케토기에 대한 보호기들을 이용하지 않고 상기 반응식들에 기술된 모든 방법들을 이용함으로써 생산될 수 있다. 몇몇 실시예들은 디메틸 또는 디이소프로필과 같은 아실릭 케탈들, 또는 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란과 같은 사이클릭 케탈들을 포함한다. 보호화 및 비보호화 단계들은 기존의 방법들을 이용하여 실행될 수 있다.
다음의 설명들과 실시예들은 본 발명의 화합물들의 생산을 예증한다.
수득된 반응 생성물은, 바람직한 경우, 결정화, 크로마토그래피 및 적정과 같은 기존 방법들에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 제조를 위한 상기 기재된 방법들이 입체이성질체들의 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체들은 제조용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술들에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심이 있는 경우, 화합물들은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 거울상이성질체들을 거울상특이적 합성에 의해 또는 분해에 의해 제조할 수 있다.
한 바람직한 약학적으로 허용가능한 형태는 결정형태로, 약학 조성물 중의 이러한 형태도 포함한다. 염들 및 용매화물들의 경우, 부가적인 이온성 및 용매 성분들도 비독성이어야만 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 다중의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태들을 포괄하고자 하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 5-HT7 매개된 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물의 치료유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 5-HT7 매개 질병들은, 통증, 수면 장애, 교대제 근무자 증후군, 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 인지 및 기억 장애들과 같이 중추 및 말초 세로토닌-제어 기능들에서의 기능부전에 의해 일어나는 질병들, 허혈성 경우로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관질환들, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질 환, 경련성 대장 또는 요실금이 있다.
본 발명은 또한, 환자에의 투여를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체들과 함께, 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물들을 제공한다.
약학 조성물들의 예들은, 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위한, 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀션) 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학 조성물들은 경구 형태로, 고체 또는 액체이다. 경구 투여를 위한 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며, 결합제, 예로서 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트; 붕괴제, 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스; 또는 나트륨 로릴 술페이트와 같이 약학적으로 허용가능한 습윤제와 같이 당 기술분야에 알려진 기존 부형제들을 함유할 수 있다.
고형 경구 조성물들은 배합, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 배합 조작은 유효물질을 다량의 충전제를 사용하고 있는 조성물들 전체에 걸쳐 분포시키는데 사용될 수 있다. 그러한 조작은 당 기술분야에서 통상적이다. 정제들은 예로서, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있으며, 일반적인 약학적 제조실시에서 공지된 방법들에 따라 임의로 코팅될 수 있으 며, 특히 장용 코팅될 수 있다.
약학 조성물들은, 멸균 수용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같이, 비경구 투여를 위해 적절한 단위 투여량 형태로 조정될 수도 있다. 적당한 부형제들, 예컨대 벌크화제, 완충제 또는 계면활성제들이 사용될 수 있다.
언급된 제형들은 스페인 및 US 약전 및 유사한 참조문헌들에 기재되거나 언급된 것들과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 투여는, 정맥 주입, 경구 제제 및 복강내 및 정맥내 투여와 같은 임의의 적당한 방법에 의할 수 있다. 환자의 편의 및 치료될 질병들의 만성적 특성으로 인해, 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료되는 장애의 심한 정도 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 화합물들은 전형적으로 하루 1 회 이상 투여될 것이며, 예로서 일일 당 1, 2, 3 또는 4 회, 0.1 내지 1000mg/kg/일 의 범위의 전체 일일 투여량으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은, 복합 치료를 제공하기 위하여 기타 약물들과 함께 사용될 수 있다. 기타 약물들은 동일한 조성물의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시 또는 상이한 시간에의 투여를 위한 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
다음 실시예들은 단지 본 발명의 추가의 설명을 위해 제공되며, 이들이 본 발명의 범주를 정의하는 것으로 이해해서는 안된다.
일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물들을 본 기술분야의 당업자들에 알려진 기존의 유기화학 방법들에 의해 제조하였고, 몇가지 실시예들을 아래에서 설명한다. 일반 화학식(Ⅴ), (IV), (II) 의 일부 중간체들의 제조를 아래에서 나타내었다.
실시예 A:
이는 일반 화학식(Va)의 화합물의 실시예이다. 2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온 은 여기서 참조로서 포함되고 본 개시의 일부를 구성하는 J. Org. Chem. 1987, 52, 616-622 및 Heterocycles, 1989, 29(12), 2399-2402 에서 기술된 방법들에 따라 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일) 아세산으로부터 제조된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 방법들은 기존의 가열 대신에 마이크로파 복사를 이용함으로써 개선되었다.
2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온.
Figure 112007054196039-PCT00029
폴리포스포릭 에시드(30g)가 1,1,2,2-테트라클로로에탄(6ml)에서 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)아세트산(2g) 현탁물에 첨가되고, 그 혼 합물은 150℃ 및 150 W 에서 45분 동안 작동하는 CEM 익스플로러 마이크로파 장치에서 반응되어졌다. 상기 원료(crude)는 얼음/물의 혼합물에 쏟아지고 25% 암모니아로 알칼리화되고 디클로로메탄으로 추출된 PPA를 파괴하였다. 혼합된 유기층들은 Na2SO4 로 건조되고 진공에서 증발되어 갈색 고체를 산출하며(1.7 g, 94% 수율), 이는 디클로로메탄/메탄올의 구배를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온으로 확인되는 밝은 갈색 고체를 산출하였다.
1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.47 (dd, J=17.13, 6.30 Hz, 1 H) 2.55 (s, 1 H) 2.90 (m, 2 H) 2.99 (dd, J=17.06, 6.66 Hz, 1 H) 3.25 (ddd, J=12.70, 9.11, 7.32 Hz, 1 H) 3.44 (ddd, J=12.74, 5.56, 3.22 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=6.37 Hz, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.45 (t, J=4.25 Hz, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 174
실시예 B:
이것은 일반 화학식 (V)의 화합물의 실시예이다. 1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌은 여기서 참조로서 포함되고 본 개시의 일부를 구성하는 J. Med. Chem. 1988, 31(2), 433-443 에서 설명된 방법, 또는 Heterocycles, 1989, 29(12), 2399-2402에서 설명된 방법에 따라서 제조된다. 이러한 방법들은 오직 하나의 단계에서 더 나은 산출물을 수득하기 위해 약간 변형되었다.
1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌 하이드로클로라이드.
Figure 112007054196039-PCT00030
2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온 (2g, 11.5 mmol) 용액이 10% Pd/C를 포함하는 6N 하이드로클로릭 에시드(150 ml)에서 24 시간 동안 50 psi 의 H2 에서 수소첨가반응되었다. 상기 촉매는 여과되고, 용액은 20% NaOH 와 함께 염기화되고, 디클로로메탄(3 x 150 ml)과 함께 추출되었다. 유기층들은 Na2SO4 에서 건조되었고, 건조상태로 농축되어 1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌으로 확인되는 무색의 기름 (1.6 g, 85% 수율)이 산출되었다. 에탄올에 2.8 N 하이드로클로릭 에시드를 첨가하면 흰색 고체로서 하이드로클로라이드가 산출되고 여과에 의해 수집된다.
1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.69 (qd, J=11.23, 8.30 Hz, 1 H) 2.46 (m, 1 H) 2.75 (m, 3 H) 2.88 (m, 1 H) 3.16 (ddd, J=12.82, 10.50, 6.23 Hz, 1 H) 3.43 (ddd, J=12.82, 6.23, 1.95 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J=10.62, 6.47 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.12 (t, J=7.32 Hz, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 160
실시예 C:
이는 일반 화학식(V)의 화합물들로부터 일반 화학식(IV)의 화합물의 실시예이다.
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-술포닉 에시드 [3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프티-렌-3-일)-프로필]-아미노 하이드로클로라이드.
a) 2-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-이소인올 1,3-디온.
Figure 112007054196039-PCT00031
건조 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL)에서의 1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌 (1.1 g, 6.92 mmol), N-(4-브로모프로필)프탈이미드(1.97 g, 7.33 mmol) 및 포타슘 카보네이트(2.8 g, 20.76 mol) 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 상기 혼합물은 진공농축되고 잔류물은 물(10 mL)에 용해되어 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)와 함께 추출되고 물로 세척된다. 유기층은 건조 및 증발되고 상기 산물이 생산되었다(2.20 g, 92% 수율).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.48 - 1.64 (m, 1 H) 1.85 (dt, J=13.66, 6.87 Hz, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 4 H) 3.15 (dd, J=11.72, 5.86 Hz, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.54 - 3.71 (m, 2 H) 6.83 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.75 - 7.87 (m, J=11.57, 9.19, 4.21, 2.42 Hz, 4 H)
MS (APCI (M+H)+): 347
b) 3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필아민 디하이드로클로라이드.
Figure 112007054196039-PCT00032
에탄올(60 mL) 중의 2-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-이소인돌 1,3-디온(2 g, 5.78 mmol) 및 히드라진 수화물 (2.9 g, 57.8 mol)의 용액이 1시간 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 냉각 및 추가량의 에탄올(30 mL) 및 농축된 HCl(7 mL)로 처리되었다.
그리고나서 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 환류되고 냉장고에서 하룻밤동안 남겨졌다. 침전물은 여과되어 나가고, 용매는 증발되었다. 잔류물은 물 (15 ml)에서 다시 용해되고 25 % 암모니아와 함께 알칼리성이 되었다. 그 후, CH2Cl2(3 x 120 mL)로 추출되고, 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 증발되어 건조화가 된다. 원료(crude)는 에틸아세테이트에서 용해되었다. 에탄올에서의 2,8 M 염화수소 용액이 그 후 첨가되었다. 상기 형성된 침전물은 여과에 의해 수집되고 원하는 산물들이 베이지색 고체로서 생성되었다. (0.80 g, 64 % 수율)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 2.14 (m, 3 H) 2.63 (m, 1 H) 2.90 (m, 4 H) 3.15 (m, 3 H) 3.48 (m, 2 H) 3.80 (m, 1 H) 4.59 (m, 1 H) 7.07 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 8.22 (s, 2 H) 10.99 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 217
실시예 D:
이는 일반 화학식(V)의 화합물들로부터 일반 화학식(II)의 화합물의 실시예이다.
[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-m-톨일-아민.
a) 3-(3-클로로-프로필)-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌.
Figure 112007054196039-PCT00033
건조 N,N'-디메틸포름아미드(5 ml) 중의 1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌 하이드로클로라이드(500 mg, 2.56 mmol) 용액이 NaHCO3 (620 mg, 12.8 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로필 (420 mg, 2.68 mmol)에 첨가되고 그 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반된다. 혼합물은 진공농축되고 잔류물은 물 (15 mL)에서 용해되며, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출되고 물로 세척된다. 유기층은 증발되고 원하는 산물이 생성된다(250 mg, 70% 수율).
MS (APCI (M+H)+): 236
b) [3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-m-톨일-아민 디하이드로클로라이드.
Figure 112007054196039-PCT00034
건조 DMF (2 ml) 중의 m-톨일아민 (21.7 mg, 0.20 mmol)에 K2CO3 (31 mg, 0.22 mmol), NaI (33 mg, 0.22 mmol) 및 3-(3-클로로-프로필)-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌 (50 mg, 0.21 mmol) 이 첨가되고 그 혼합물은 90 ℃에서 하룻밤동안 교반된다. 상기 혼합물은 진공건조되고 잔류물은 물(5 mL)에 용해되어, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출되며 물로 세척된다. 유기층은 건조되어 증발된다. 잔기는 에틸 아세테이트(1 ml)에서 용해되고 2.8 N 염산이 첨가된다. 여과에 의해 수집된 밝은 갈색 고체 침전물이 원하는 생산물을 생성한다.(40 mg, 66% 수율)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 2.09 (m, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (m, 1 H) 2.88 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 3.10 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 3.41 (m, 2 H) 3.82 (m, 2 H) 4.60 (m, 1 H) 6.82 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.25 (m, 2 H)
MS (APCI (M+H)+): 307
실시예 E:
이것은 일반 화학식 (IV)의 화합물들로부터 일반 화학식 (II)의 화합물의 실시예이다.
에틸-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민.
a) N-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아세트아미드.
Figure 112007054196039-PCT00035
3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필아민(516 mg, 2.39 mmol)이 강하게 혼합된 CH2Cl2 (2.7 ml) 및 NaHCO3 의 혼합물에 (sat. 용액, 2.7 ml) 용해된다. 아세트산무수물(348.9 mg, 3.42 mmol)의 첨가 후, 혼합이 실온에서 90분 동안 적용되었다. 그리고 나서 상기 층들이 분리되었다. 물 (6 ml)이 바이카보네이트 층에 첨가되고 CH2Cl2 (3 x 6 ml)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층들은 Na2SO4 로 건조되고, 여과 및 건조상태로 증발되어 아세틸화된 화합물 (535 mg, 87% 수율)로 인식되는 약한 갈색 고체가 수득되었다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.58 (m, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 2.17 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 2.71 (m, 5 H) 3.04 (ddd, J=12.60, 6.96, 3.00 Hz, 2 H) 3.16 (m, 1 H) 3.28 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.80 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 259
b) 에틸-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민 디하이드로-클로라이드.
Figure 112007054196039-PCT00036
N-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아세트아미드 (478 mg, 1.85 mmol)가 THF (건조, 13 ml)에 용해되었고, 적상응축을 건조 THF에 1 M LiALH4 (3.7 ml, 3.7 mmol)의 현탁물에 아르곤 환경 하에서 첨가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 환류되었다. 물과 1 N NaOH가 상기 원료에 첨가되었다. 형성된 염들은 셀라이트 상에 여과되고 여과액은 CH2Cl2 로 추출되며 Na2SO4 로 건조 및 진공 증발되었다. 수득된 무색의 기름은(427 mg, 94% 수율) CH2Cl2/m 에탄올 구배를 이용하는 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제되었다. 에탄올에서 2,8 M 의 하이드로젠 클로라이드 용액이 첨가되었다. 형성된 침전물은 여과에 의해 수집되고 흰색 고체로서 상기 원하는 물질(436mg,75 % 수율)을 생성하였다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.21 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.14 (m, 3 H) 2.65 (m, 1 H) 2.91 (m, 6 H) 3.17 (m, 3 H) 3.48 (m, 2 H) 3.84 (d, J=11.28 Hz, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 7.08 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.26 (m, 1 H) 9.17 (br, 2 H) 10.88 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 245
실시예 F:
이것은 일반 화학식(V)의 화합물들로부터 일반 화학식(II)의 화합물의 실시예이다.
에틸-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민
a) N-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-3-옥소-프로필]-아세트아미드
Figure 112007054196039-PCT00037
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카보디이미드하이드로클로라이드(1.14 g, 5.93 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 트리에틸아민 (4 ml) 현탁물이 실온에서 혼합되었다. 그리고나서, 1-하이드록시벤조트리아졸(0.698 g, 4.56 mmol), 7,8-디메톡시-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌 하이드로클로라이드 (1.0 g, 4.56 mmol) 및 N-아세틸-3-아미노프로파노익 에시드(0.657 g, 5.0 mmol) 이 첨가되고 상기 원료는 실온에서 15시간동안 교반하였다. 그리고나서, 물(60 ml) 및 CH2Cl2 (60 ml) 가 상기 원료에 첨가되었다. 유기층은 분리되고 수용성물질은 CH2Cl2 (2 x 60 ml)로 추출된다. 모든 유기층들이 수집되고 0.1 N HCl (3 x 60 ml), NaHCO3 (3 x 60 ml) sat 및 물 (3 x 40 ml)과 함께 세척된다. Na2SO4 상에서 건조,여과 및 진공농축 후에 베이지색 기름이 수득되었다.(1.32 g, 87 % 수율) 상기 기름은 에틸아세트에서 결정화되고 베이지 고체를 생성하였다.(1.0 g, 66 % 수율)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.76 (s, 3 H) 2.46 (m, 2 H) 2.60 (m, 4 H) 2.81 (m, 3 H) 3.25 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.95 (m, 1 H) 4.68 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.88 (t, J=5.35 Hz, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 333
b) 에틸-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112007054196039-PCT00038
N-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-3-옥소-프로필] 아세트아미드(370 mg, 1.1 mmol)는 THF (건조, 10 ml)에 용해되고 건조 THF에서 아르곤 기체하에서 적상으로 1 M LiALH4 (11 ml, 11 mmol) 현탁물에 첨가되었다. 상기 혼합물은 4 시간 동안 환류되었다. 포화된 소디움 타르트레이트 용액이(20 ml) 원료에 첨가되고 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 그리고나서 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출되고 Na2SO4 상에서 건조되며 여과 및 증발되어 건조상태로 되어 기름이 수득되고(304 mg, 90 % 수율), 이는 2.8 N HCl/EtOH 용액 및 에틸 아세테이트의 침전물로서, 에틸-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민 디하이드로클로라이드 (333 mg, 80 % 수율)가 수득된다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.20 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 2.13 (m, 3 H) 2.61 (m, 1 H) 2.93 (m, 8 H) 3.17 (m, 2 H) 3.48 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 (m, 1 H) 4.50 (q, J=9.08 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 9.12 (br, 2 H) 10.72 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 305
실시예 G:
이것은 일반 화학식 (Va)의 화합물로부터 일반 화학식 (IV)의 화합물의 실시예이다.
3-(3-아미노-프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온
a) [4-(7,8-디메톡시-1-옥소-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-부틸]-카바믹 에시드 터트-부틸 에스테르
Figure 112007054196039-PCT00039
DMF (20 ml)에서 7,8-디메톡시-2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온 (0.950 g, 4.1 mmol), K2CO3 (1.89 g, 13.6 mmol) 및 NaI (0.061 g, 0.4 mmol) 현탁물 상에 (4-브로모-부틸)-카바믹 에시드 터트-부틸 에스테르(1.09 g, 4.32 mmol)가 천천히 첨가되고 상기 혼합물은 하룻밤동안 교반된다. 그리고나서, 물(40 ml)과 에틸 아세테이트(40 ml) 가 첨가되고 상기 층들이 분리된다. 상기 수용성 상은 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출된다. 상기 유기층들은 수집되고 물 (3 x 40 ml)로 세척된다. Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축 후에, 갈색 기름이 수득되었고, 이는 갈색 고체를 수득하기위해 CH2Cl2/메탄올(100% 에서 98% CH2Cl2)의 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다.(0.730 g, 45 % 수율)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.58 (m, 3 H) 2.41 (m, 2 H) 2.68 (m, 2 H) 2.92 (m, 3 H) 3.14 (m, 2 H) 3.38 (m, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 3.85(s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 4.84 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 405
b) 3-(4-아미노-부틸)-7,8-디메톡시-2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온 디하이드로-클로라이드
Figure 112007054196039-PCT00040
[4-(7,8-디메톡시-1-옥소-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-부틸]-카바믹 에시드 터트-부틸 에스테르(498 mg, 1.22 mmol)는 CH2Cl2 (10 ml) 및 에탄올 (2 ml)의 혼합물에 용해되고, Et2O 중의 2 N HCl 용액이 첨가된다.(6 ml, 12 mmol) 갈색 침전물이 나타나고, 이는 여과에 의해 수집된다.(367 mg, 80 % 수율).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.61 (m, 2 H) 1.87 (m, 2 H) 2.81 (m, 2 H) 3.10 (m, 6 H) 3.48 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.75 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 8.02 (s, 3 H) 11.33 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 305
실시예 H:
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-술포닉 에시드 [3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아미드 하이드로클로라이드 (28)
Figure 112007054196039-PCT00041
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-술포닐 클로라이드(24.05 mg, 0.11 mmol)가 CH2Cl2 (10 mL) 내에서 3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필아민 디하이드로-클로라이드 (28.92 mg, 0.1 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (51.7 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가되고 그 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반된다. 결과 용액은 물(3 x 10 mL)로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조 및 증발되어 건조상태로 된다. 자유 염기는 에틸 아세테이트(1 ml) 내에 용해된다. 에탄올 (0.10 mL) 중의 2,8 M 하이드로젠 클로라이드 용액이 첨가된다. 상기 생성물은 여과에 의해 결정화되고 수집되며, 진공건조되어 흰색 고체를 생성한다.(33 mg, 77%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.92 (m, 4 H) 2.56 (m, 1 H) 2.83 (m, 4 H) 3.09 (m, 3 H) 3.24 (m, 2 H) 3.39 (m, 1 H) 3.77 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.62 (m, 3 H) 6.93 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.26 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 7.60 (m, 3 H) 10.27 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 399
실시예 I: N -[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-N-m-톨일-벤젠-술폰아미드 하이드로클로라이드 (97)
Figure 112007054196039-PCT00042
CH2Cl2 (2 mL) 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (48.6 mg, 0.28 mmol)가 [3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-m-톨일-아민디하이드로-클로라이드 (43.0 mg, 0.11 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 ml) 용액에 첨가되고 그 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반된다. 결과 용액이 물(3 x 10 ml)로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조 및 증발되어 건조상태가 된다. 자유염기는 에틸 아세테이트(1 ml)에 용해된다. 에탄올 (0.10 mL)내의 2,8 M 염화수소 용액이 첨가된다. 산물은 여과에 의해 결정화 및 수집되고 진공건조되어 흰색 고체를 생성한다. (20.0 mg, 36 % 수율).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.89 (m, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.56 (m, 1 H) 2.90 (d, J=7.18 Hz, 2 H) 3.08 (m, 2 H) 3.20 (td, J=11.94, 5.71 Hz, 1 H) 3.41 (m, 2 H) 3.69 (m, 2 H) 3.76 (m, 1 H) 4.62 (q, J=9.52 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.17 (m, 2 H) 7.27 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 7.59 (m, 4 H) 7.73 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 10.24 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 447
실시예 J:
N-에틸-4-m에틸-N-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 (89)
Figure 112007054196039-PCT00043
4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (20.9 mg, 0.11 mmol)가 CH2Cl2 (10 mL) 중의 에틸-[3-(2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민 디하이드로클로라이드 (31.7 mg, 0.1 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (64.6 mg, 0.5 mmol) 용액에 첨가되고 그 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 결과 용액은 물 (3 x 10 mL)로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조 및 건조상태까지 증발된다. 자유 염기는 에틸 아세테이트 (1 ml)에 용해된다. 에탄올 (0.10 mL)중의 2,8 M 염화수소 용액이 첨가된다. 그 산물은 여과에 의해 결정화 및 수집되고, 진공건조되어 흰색 고체가 생성된다(18.0 mg, 41%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 2.04 (m, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 2.58 (m, 1 H) 2.89 (m, 2 H) 3.12 (m, 5 H) 3.17 (q, J= 7.18 Hz, 2 H) 3.42 (m, 1 H) 3.85 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.63 (q, J=9.52 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.27 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.06 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.06 Hz, 2 H) 10.36 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 399
실시예 K:
2-클로로-N-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-N-에틸-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 (111)
Figure 112007054196039-PCT00044
2-클로로벤젠술포닐 클로라이드(246.1 mg, 1.17 mmol)가 CH2Cl2 (20 mL) 내의 에틸-[3-(7,8-디메톡시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-프로필]-아민 디하이드로-클로라이드 (400 mg, 1.06 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1.01 ml, 6.4 mmol) 용액에 첨가되고, 그 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반된다. 결과의 용액은 물 (3 x 20 mL)로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고 건조상태가 될때까지 증발된다. 자유 염기는 에틸 아세테이트에 용해되고나서 2,8 M 의 에탄올 (0.50 mL) 내의 염화수소 용액이 첨가된다. 상기 생성물은 여과에 의해 결정화 및 수집되고, 진공건조되어 흰색 고체가 생성된다(233 mg, 43%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.00 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 2.02 (m, 4 H) 2.54 (m, 1 H) 2.88 (m, 2 H) 3.03 (m, 4 H) 3.29 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 3.43 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.78 (m, 1 H) 4.51 (q, J=9.33 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.68 (qd, J=8.01, 1.46 Hz, 2 H) 7.98 (m, 1 H) 10.24 (br, 1 H).
MS (APCI (M+H)+): 479
실시예 L:
2-클로로-N-[4-(7,8-디메톡시-1-옥소-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-부틸]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 (127)
Figure 112007054196039-PCT00045
2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (92.4 mg, 0.44mmol)가 CH2Cl2 (20 mL) 내의 3-(4-아미노-부틸)-7,8-디메톡시-2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-아자-아세나프틸렌-1-온 디하이드로-클로라이드 (150 mg, 0.40 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.400 ml) 용액에 첨가되고 그 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 결과의 용액은 물(3 x 20 mL)로 세척되고, Na2SO4 상에서 증발되어 건조상태로 된다. 상기 자유 염기가 에틸 아세테이트(2 ml)에 용해되고 나서, 에탄올 중의 2,8 M 염화수소 용액이 첨가된다. 생성물은 여과에 의해 결정화 및 수집되고, 진공건조되어 엷은 갈색 고체를 생성한다. (135 mg, 66 %)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.47 (m, 2 H) 1.73 (m, 2 H) 2.86 (m, 2 H) 3.10 (m, 6 H) 3.45 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.72 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.54 (m, 1 H) 7.66 (m, 2 H) 7.98 (m, 2 H) 10.80 (br, 1 H)
MS (APCI (M+H)+): 479
상기 실시예들에 기재된 방법들에 유사하게 제조된, 일반 화학식(I)을 갖는 본 발명의 술폰아미드 화합물들의 일부의 확인을 위한 분광학적 데이터를 다음의 표 1에 나타내었다:
Figure 112007054196039-PCT00046
Figure 112007054196039-PCT00047
Figure 112007054196039-PCT00048
Figure 112007054196039-PCT00049
Figure 112007054196039-PCT00050
Figure 112007054196039-PCT00051
Figure 112007054196039-PCT00052
Figure 112007054196039-PCT00053
Figure 112007054196039-PCT00054
Figure 112007054196039-PCT00055
Figure 112007054196039-PCT00056
Figure 112007054196039-PCT00057
Figure 112007054196039-PCT00058
Figure 112007054196039-PCT00059
Figure 112007054196039-PCT00060
Figure 112007054196039-PCT00061
Figure 112007054196039-PCT00062
Figure 112007054196039-PCT00063
Figure 112007054196039-PCT00064
Figure 112007054196039-PCT00065
Figure 112007054196039-PCT00066
Figure 112007054196039-PCT00067
Figure 112007054196039-PCT00068
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Figure 112007054196039-PCT00070
Figure 112007054196039-PCT00071
Figure 112007054196039-PCT00072
Figure 112007054196039-PCT00073
Figure 112007054196039-PCT00074
Figure 112007054196039-PCT00075
Figure 112007054196039-PCT00076
Figure 112007054196039-PCT00077
Figure 112007054196039-PCT00078
Figure 112007054196039-PCT00079
생물학적 분석
방사성리간드 결합
클로닝된 인간 세로토닌 수용체인, CHO 세포에서 발현되고, 퍼킨엘머 (PerkinElmer) 사의 (카탈로그 번호: 6120512) 플래쉬플레이트 (Flashplate) (기본 플래쉬플레이트 카탈로그 번호: SMP200) 상에서 코팅된 서브타입 7 (h5HT7)을 사용하여 방사성리간드 결합 분석을 수행하였다. 프로토콜 분석은 본질적으로 퍼킨엘머 라이프 및 애널래티컬 사이언시스 (PerkinEmer Life and Analytical Sciences)에 의한 기술 데이타 시트에서 권장된 프로토콜이었다. 매스(Mass) 막 단백질/웰(well)은 전형적으로 12μg 이었으며, 수용체/웰은 약 9-10 f몰 이었다. 상기 플래쉬플레이트는, 분석 혼합물의 성분들의 첨가 전에 한 시간 동안 실온에서 평형이 되도록 두었다. 결합 버퍼는 50 mM Tris-HCl, pH 7.4로, 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA 및 0.5% BSA를 함유하였다. 방사성리간드는 최종 농도 0.82 nM 의 [125I]LSD 이었다. 비특이적 결합을 50μM 의 클로자핀 (Clozapine)을 사용하여 결정하였다. 분석 부피는 25μl 이었다. TopSeal-A 를 플래쉬플레이트 미세플레이트 상에 적용하였으며, 이들을 어두운 상태로 실온에서 240 분 동안 인큐베이션하였다. 액체 신틸레이션 분광광도계(Wallac 1450 Microbeta Trilux)에 의해, 계수 전 4 분 동안의 계수 지연 (count delay) 및 웰 당 30 초의 계수 시간으로, 방사능을 정량하였다. 경쟁 결합 데이타를 LIGAND 프로그램 (Munson and Rodbard, LIGAND: A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980)을 사용하여 분석하였으며, 분석들은 각 지점에 대해 3 회 반복 결정으로 수행되었다. 대표적인 화합물들에 대한 결과들을 아래 표 2에 나타내었다:
화합물 5-HT7 IC-50(nM)
7 79.2
15 142.1
56 155.6
58 188.5
80 6.2
87 20.3
88 4.5
89 6.7
111 8.0

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007054196039-PCT00080
    식 중, W 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴;
    R1, R2, R3, R4, R4B, R5, R5B, R6 및 R7 은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -N02, -N=CR8R9 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    L은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클 릴, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, 또는 -N=CR8R9 이고; 여기서 함께 수득된 R4 와 R4B 쌍, R5, R5B쌍은 카보닐기를 형성할 수 있고,
    t 는 1, 2 또는 3;
    R8 및 R9 는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n 은 2, 3, 4 또는 5;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물, 또는 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 3 또는 4인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, W가 알킬, 알콕시 및/또는 할로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R5, R5B, R6 및 R7 이 H 인 화합물.
  6. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1, R4, R4B, R5 및 R5B 는 H 또는 R1, R5 및 R5B 는 H 이고 함께 수득된 R4 및 R4B 는 카르보닐기를 형성하는 화합물.
  7. 제 5 항 및 제 6 항에 있어서, R2 및 R3 는 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 R2 는 알콕시, 바람직하게는 메톡시이고, R3 는 H인 화합물.
  8. 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 이성질체 또는 용매화물의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure 112007054196039-PCT00081
    식 중, R1-R7 및 n 은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며;
    [화학식 III]
    Figure 112007054196039-PCT00082
    식 중, W 는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, X 는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl 임.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 이성질체 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 경구 투여용인 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물의 약제 제조에의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 약제가 5-HT7 매개된 질병 또는 증상의 치료를 위한 것인 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 질병이 수면장애, 교대제 근무자 증후군(shift worker syndrome), 시차증, 우울증, 계절성 우울증, 편두통, 불안, 정신병, 정신분열증, 통증, 인지 및 기억 장애들, 허혈성 경우들(events)로 인한 신경 변성, 고혈압과 같은 심혈관질환들, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장질환, 경련성 대장 또는 요실금인 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경 장애의 치료 또는 예방 방법.
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