KR20070087171A - 테트랄린 및 인단 유도체 및 5-ｈｔ 길항제로서의 이의용도 - Google Patents

테트랄린 및 인단 유도체 및 5-ｈｔ 길항제로서의 이의용도 Download PDF

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제임스 엠 크레스
데이비드 브루스 레프케
러셀 스테판 스태블러
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007052488569-PCT00059
상기 식에서,
m, p, q, Ar, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 화학식 1의 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

테트랄린 및 인단 유도체 및 5-ＨＴ 길항제로서의 이의 용도{TETRALIN AND INDANE DERIVATIVES AND USES THEREOF AS 5-HT ANTAGONISTS}
본 발명은 치환된 인단 및 테트랄린 화합물, 및 연관된 조성물, 일부 CNS 질환에 유용한 약제의 제조를 위한 이의 용도, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 자세하게는, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure 112007052488569-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고,
p는 1 내지 3이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
Ar는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이고,
R1은 각각 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-헤테로알킬, 시아노, -S(O)q-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이고, 여기서 q는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고, Re는 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시이고,
R2는
Figure 112007052488569-PCT00002
이고,
X는 -O- 또는 -NR7-이고,
n은 2 또는 3이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 함께 -C(O)-를 형성하고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6중 하나 및 R3 및 R4중 하나는 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 O, N 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R7은 수소 또는 C1-12-알킬이다.
본 발명은 또한 이의 제조 방법, 이를 이용하는 방법 및 전술된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
뇌에서 주된 조절 신경전달자로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 명명되는 다수의 수용체 패밀리를 통해 매개된다. 뇌의 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준에 근거하여, 5-HT6 수용체가 중추 신경계 질환의 병리학 및 치료에 일정 역할을 수행할 수 있다고 말해졌다. 특히, 5-HT2-선택적 및 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 초조, 불안, 조울병, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억의 개선), 수면 장애, 식이 장애, 예를 들면 거식증, 과식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다아이아제핀과 같은 약물 남용으로 인한 금단 증상, 정신분열증 및 척추 외상 및/또는 두부 외상과 연관된 장애, 예를 들면 뇌수종의 치료에 매우 유용한 것으로 확인되어왔다. 이런 화합물은 또한, 일부 내장(GI) 장애, 예를 들면 기능성 대장 장애의 치료에 유용할 것으로 예상되었고, 예를 들면, 문헌[B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120], 문헌[D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol, 1993, 43, 320-327], 문헌[AJ. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 문헌[A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조할 수 있다.
일부 5-HT6 및 5-HT2A 조절자가 개시되어왔지만, 5-HT6 수용체, 5-HT2A 수용체 또는 둘 모두를 조절하는데 유용한 화합물이 계속 필요하여 왔다.
본 발명은 치환된 퀴놀린온 화합물, 연관된 조성물, 약제의 제조를 위한 이의 용도, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 특정한 양태에서, 본 발명은 피페라지닐-치환된 퀴놀린온 화합물, 및 연관된 약학 조성물, 및 중추 신경계(CNS) 질병 및 내장관 질환의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공한다.
본 명세서에 개시된 모든 문헌은 본원에 전체가 참고로 인용되어 있다.
달리 언급되어 있지 않으면, 상세한 설명 및 특허청구범위를 포함하는 본 출원에서 이용되는 하기 용어는 다음과 같은 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수는, 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 복수를 포함함에 주목해야 한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 개선시키는 화합물을 의미한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원소만으로 구성되고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, "C1-C6알킬")를 의미한다. 알킬 기의 예는 메 틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에서 예시되는 기들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원소의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원소의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에서 예시되는 기들을 의미한다.
"알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에테닐렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들을 의미한다.
"알콕시"는 기 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'을 의미하고, 여기서 R'은 아미노이고 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들을 포함한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 방지하는 화합물을 의미한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 구성된 1가 환상 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤조옥사지닐, 벤조옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들(이의 부분적으로 수소화된 유도체 포함)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"아릴렌"은 2가 아릴 라디칼을 의미하고, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. "아릴렌"은 예를 들면 오르토-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하고, 이는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -R-R'(여기서, R은 알킬렌 기이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 기이다)이고, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸이고, 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 구성된 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 치환기는 달리 구체적으로 개시되지 않은 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 또한 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐과 같은 이의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하는 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 일반식 -R-R'의 잔기를 의미하고, 여기서 R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서 n은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 결합 점은 탄소 원자를 통하고, 여기서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 0이면, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, 및 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에서 예시된 기들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 1가 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 결합점이 방향족 고리 상일 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피리디닐, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤 조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등 및 이의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 전술된 헤테로아릴 잔기는 부분적으로 포화될 수 있다. 따라서, "헤테로아릴"은 "이미다졸리닐", "테트라하이드로피리미디닐", 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에서 예시된 기들을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴렌"은 예를 들면 인돌릴렌, 피리미디닐렌, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에서 예시된 기들을 포함한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은, 서로 교환하여 사용할 수 있으며, 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면 -CF3), 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 개시된 기들을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원소가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 (질소, 산소 또는 황에서 선택된) 1, 2 또는 3 또는 4개의 헤테로원자가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 및 또한 이의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하는, 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에 예시된 기들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용되는 "선택적으로 치환된"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로(예를 들면 F), 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서 R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n 은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)에서 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 치환가능한 원소 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시, 및 또한 이후에 본 발명에 따른 화합물의 실시예에서 예시된 이들 기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"조절자"는 대상과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 바와 같은 작동제, 길항제 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 도 있지만, 반드시 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이 표현은 사건이나 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증후 또는 증상을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 그와 연관하여 기술된 반응 조건하에서 용매가 불활성임을 의미하고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3차 부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정하게 언급되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이런 염은 다음의 것들을 포함한다:
- 무기 산, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거나; 유기 산, 예를 들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 함께 형성된 산 부가 염; 또는
- 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기로 배위될 때 형성되는 염.
허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염화수소산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같은, 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다.
용어 "전구 약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환되어 사용될 수 있으며, 이런 전구약물이 포유동물 대상으로 투여되었을 때 생체 내에서 화학식 1에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 1의 화합물의 전구 약물은 개질체(들)가 생체 내에서 분해되어 모 화합물을 방출하는 방식으로 화학식 1의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 개질함으로써 제조된다. 전구 약물은 화학식 1의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설피드릴 기가, 생체 내에서 분해되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴 기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 1의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 에스터(예를 들면 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 화학식 1의 화합물중의 하이드록시 작용기의 카바메이트(예를 들면 N,N-다이메틸아미노카보닐), N-아실 유도 체(예를 들면 N-아세틸), N-만니치 염기, 쉬프 염기 및 아미노 작용기의 엔아미논, 옥심, 아세탈, 케톤 및 화학식 1의 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 에놀 에스터 등을 포함하지만, 이로 한정되지 않고, 예를 들면 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York- Oxford (1985)] 등을 참조할 수 있다.
"보호기"는 합성 화학에서 통상적으로 연관되는 의미로 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 일어날 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단시키는 기를 의미한다. 본 발명의 일부 과정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하기 위해 보호기에 의존한다. 예를 들면 용어 "아미노 보호기" 또는 "N-보호기"는 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자하는 유기 기를 의미한다. 예시적인 질소 보호 기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당분야의 숙련자들은 쉽게 제거되고 다음 반응을 견딜 수 있는 기를 선택하는 방법을 알고 있다.
"용매화물"는 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 이런 화합물은 결정 고형 상태에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획하여, 따라서 용매화물을 형성하는 경항을 갖는다. 용매가 물이면 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이면 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 하나 이상의 물 분자를 그의 내부에서 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질중 하나와 조합시킴으로써 수화물이 형성되고, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물의 예에는 임의의 포유동물 강의 임의의 부류, 즉, 인간, 인간이 아닌 영장류, 예를 들면 침팬지 및 다른 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들면 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예를 들면 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 비-포유동물의 예에는 새 등이 포함되지만 이로 한정되지는 않는다. 용어 "대상"은 특정한 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여하였을 때 질병 상태를 이렇게 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의학자의 판단 및 다른 인자들에 따라 다양할 수 있다.
치환기를 지칭할 때 사용되는 용어 "상기 정의된 것들" 및 "본원에 정의된 것들"은, 치환기의 넓은 정의, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고하여 혼입된다.
질병 상태의 "치료"에는 다음과 같은 것들이 포함된다:
(1) 질병 상태의 예방, 즉, 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직까지 질병 상태의 증후를 경험하거나 나타내지는 않는 대상에게서 질병 상태의 임상 증후가 전개되지 않게 하는 것.
(2) 질병 상태의 억제, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증후의 일시적 또는 영구적 정지.
(3) 질병 상태의 경감, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증후의 일시적 또는 영구적 정지.
화학 반응을 언급하면서 사용되는 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적절한 조건 하에서 둘 이상의 반응물을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 생성함을 의미한다. 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 2개의 반응물의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없다. 즉, 지시되고/되거나 바람직한 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 체계의 명명법을 만들어낸 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 자동화 시스템인 오토놈(AutoNom, 상표명) v.4.0에 근거한다. 본원에 도시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전2.2를 이용하여 제조되었다.
본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본 발명의 범위가 존재할 수 있는 다양한 이성질체 뿐 아니라, 또한 형성될 수 있는 다양한 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물 및 염을 포함한다:
Figure 112007052488569-PCT00003
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고,
p는 1 내지 3이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
Ar는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이고,
R1은 각각 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-헤테로알킬, 시아노, -S(O)q-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이고, 여기서 q는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고, Re 는 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시이고,
R2는
Figure 112007052488569-PCT00004
이고,
X는 -O- 또는 -NR7-이고,
n은 2 또는 3이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R3과 R4는 함께 -C(O)-를 형성할 수 있고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5 및 R6중 하나 및 R3 및 R4중 하나는 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 O, N 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R7은 수소 또는 C1-12-알킬이다.
화학식 1의 일부 양태에서, p는 1 또는 2이고, 특정 양태에서 p는 2이다. 많은 양태에서, q는 2이다.
화학식 1의 일부 양태에서, Ar은 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 이 는 선택적으로 하나 이상의 할로, 바람직하게는 하나 이상의 F로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 2일 수 있다:
Figure 112007052488569-PCT00005
상기 식에서,
m, Ar, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 1 및 2의 일부 양태에서 p는 1 또는 2이고, 특정 양태에서 p는 1이다. 많은 양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 바람직하게는 할로이다. 일부 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들면 각각 선택적으로 치환된(예를 들면 할로, 바람직하게는 F로 치환된) 페닐 또는 나프틸이다. 다른 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 각각 (예를 들면 할로, 바람직하게는 F로) 선택적으로 치환된 티에닐, 피리딜 또는 피리미딜이다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 1 및 2의 화합물의 n은 2이고 X는 -O-이다. 이런 양태에서, R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나, 또는 다르게는 R5와 R6중 하나는 수소이고, 다른 것은 C1-12 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 화학식 1 및 2의 다른 양태에서, n은 2이고, X는 -O-이고, R3 및 R4는 수소이다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 2이고, X는 -O-이고, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 2이고, X는 -O-이고, R3 및 R4는 함께 -C(O)-를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서 화학식 1 및 2의 화합물의 n은 2이고 X는 -NR7-이다. 이런 양태에서, R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나, 또는 다르게는 R5 및 R6중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12-알킬, 바람직하게는 메틸일 수 있다. 화학식 1 및 2의 다른 양태에서, n은 2이고, X는 -NR7-이고, R3 및 R4는 수소이다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 2이고, X는 -NR7-이고, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 2이고, X는 -NR7-이고, R3 및 R4는 함께 -C(O)-를 형성할 수 있다.
본 발명이 일부 양태에서, 화학식 1 및 2의 화합물에서 n은 3이고, X는 -O-이다. 이런 양태에서, R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나, 또는 다르게는 R5 및 R6중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12-알킬, 바람직하게는 메틸일 수 있다. 화학식 1 및 2의 다른 양태에서, n은 3이고, X는 -O-이고, R3 및 R4는 수소이다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 3이고, X는 -O-이고, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 3이고, X는 -O-이고, R3 및 R4는 함께 -C(O)-를 형성할 수 있다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 3이고, X는 -O-이고, R5와 R6중 하나와 R3과 R4중 하나는 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 4 내지 6원 고리, 바람직하게는 6원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서 화학식 1 및 2의 화합물의 n은 3이고 X는 -NR7-이다. 이런 양태에서, R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나, 또는 다르게는 R5 및 R6중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12-알킬, 바람직하게는 메틸일 수 있다. 화학식 1 및 2의 다른 양태에서, n은 3이고, X는 -NR7-이고, R3 및 R4는 수소이다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 3이고, X는 -NR7-이고, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 3이고, X는 -NR7-이고, R3 및 R4는 함께 -C(O)-를 형성할 수 있다. 화학식 1 및 2의 또다른 양태에서, n은 3이고, X는 -NR7-이고, R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1 및 2의 일부 양태에서, R2는 C1-12-아미노알킬일 수 있다.
화학식 1 및 2의 일부 양태에서, R2는
Figure 112007052488569-PCT00006
;
Figure 112007052488569-PCT00007
;
Figure 112007052488569-PCT00008
; 또는
Figure 112007052488569-PCT00009
(여기서, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다)이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 3a 또는 3b일 수 있다:
Figure 112007052488569-PCT00010
Figure 112007052488569-PCT00011
상기 식에서,
s는 0 내지 4이고,
R8은 각각 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-알콕시, C1-12-할로알킬, C1-12-헤테로알킬, 시아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이고, 여기서 r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고, Re는 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시이고,
n, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 3a 또는 3b의 일부 양태에서, s는 0 내지 2이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 C1-12-할로알킬이다. 많은 이런 양태에서, n은 2이다. 이런 화합물은 보다 바람직하게는 화학식 3a의 화합물이다. 이런 양태에서, R5는 수소일 수 있고 R6은 메틸일 수 있다.
본원에서 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 알킬이거나 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이런 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉, C1-C6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물이 그의 융점 또는 질량 스펙트럼 M+H 또는 각각의 화합물과 연관된 실시예(하기 개시되어 있음)와 함께 하기 표 1에 도시되어 있다. 많은 경우, 융점은 하기 표 1에 도시된 바와 같은 상응하는 부가 염에 대해 도시되어 있다.
Figure 112007052488569-PCT00012
Figure 112007052488569-PCT00013
본 발명의 다른 양태는 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 1의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는 대상의 중추신경계(CNS) 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 질병 상태는 예를 들면 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병 또는 헌팅톤 병을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 치료 효과량의 화학식 1의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는 대상의 내장관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기에 도시되고 설명된 예시적인 반응식에 개시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 제공자, 예를 들면 알드리치 케미칼 캄파니에서 이용가능하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56]에 개시된 바와 같은 방법에 따라 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예이며, 합성 반응식이 다양하게 개질될 수 있고, 당 분야의 숙련자들에게 본 출원에 포함된 상세한 설명을 참고할 것을 제안할 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리되고, 경우에 따라 정제될 수 있다. 이런 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 자료를 포함하는 종래의 수단을 이용하여 특징화될 수 있다.
달리 규정되지 않은 한, 본원에 개시된 반응은 바람직하게는 불활성 대기 하에서 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 실온, 예를 들면 약 20℃의 반응 온도 범위에서 수행된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 하나의 합성 과정을 예시하고, 여기서, X, Ar, m, p, q, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. 인단 및 테트랄린으로의 다양한 합성 경로가 공지되어 있고, 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있고, 반응식 A의 방법은 단지 예이다. 반응식 A의 방법의 특정한 예가 하기 실험 부분에 제공되어 있다.
Figure 112007052488569-PCT00014
반응식 A의 단계 1에서, 케톤 화합물(a)을 환원시켜 상응하는 알콜 화합물(b)을 생성한다. 케톤 화합물은 예를 들면 q가 2이고 p가 1인 아릴설포닐 인단온, q가 2이고 p가 2인 아릴설포닐 테트랄린온, q가 2이고 p가 3인 아릴설포닐 벤 조아제핀온, 또는 본 발명에 따른 유사한 케톤을 포함할 수 있다. 상응하게도, 아릴설파닐(q=0) 및 아릴설피닐(q=1) 케톤 화합물을 이 단계에서 사용할 수 있다. 케톤 화합물(a)은 당 분야에 공지된 다양한 기법에 의해 제조될 수 있고, 이런 화합물의 특정한 제조 실시예는 본원의 하기 실험 부분에 제공되어 있다. 단계 1의 환원 반응은 케톤 화합물(a)을 온화한 양성자성 용매 조건 하에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리함으로써 달성될 수 있다.
단계 2에서, 알콜 화합물(b)을 염소화시켜 니트릴 클로로 화합물(c)을 제공한다. 이 반응은 비-극성 용매 조건 하에서 티오닐 클로라이드를 이용하여 달성될 수 있다.
화합물(d)을 염소 화합물(c)과 반응시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물인 화합물(e)을 생성함으로써 알킬화 반응이 단계 3에서 수행된다. 화합물(d)에서 X는 -O- 또는 -NR7-(여기서 R7은 상기 정의된 바와 같다)일 수 있다. R5와 R6중 하나 또는 둘 모두가 수소인 경우, 적합한 보호 및 탈보호 전략을 이 단계에서 이용할 수 있다.
반응식 A의 방법의 다양한 변형이 가능하고, 당분야의 숙련자에게 명확할 것이다. X가 O인 일부 양태에서, 화합물(b)을 적합한 아미노알킬 할라이드 또는 헤테로알킬 할라이드(이는 후속적으로 개질되어 아민 작용기를 도입한다)로 처리함으로써 단계 2와 3은 O-알킬화 반응으로 대체될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는데 대한 구체적인 설명은 하기 실시예 부분에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT6, 5-HT2A 수용체 또는 둘 모두를 포함하는 5-HT 수용체에 대해 선택적인 친화성을 갖고 있고, 따라서, 일부 CNS 질환, 예를 들면 파킨슨병, 헌팅톤병, 초조, 불안, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억의 개선), 수면 장애, 식이 장애, 예를 들면 거식증, 과식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다아이아제핀과 같은 약물 남용으로 인한 금단 증상, 정신분열증, 및 척추 외상 및/또는 두부 외상과 연관된 장애, 예를 들면 뇌수종의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 이런 화합물은 또한 일부 내장(GI) 장애, 예를 들면 기능성 대장 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
시험
본 발명의 화합물의 약리학은 당 분야에서 인정되는 방법에 의해 측정된다. 5-HT6 수용체와 5-HT2A 수용체에서 시험 화합물의 친화성을 측정하는 생체외 기법은 하기 개시되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 시약에 대한 임의의 허용가능한 투여 모드에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여 범위는 전형적으로 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이고, 이는 치료되는 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로와 형태, 투여가 지시되는 증후 및 관련된 개업의의 선호도 및 경험과 같은 다수의 인자에 의존한다. 이런 질병의 치료 분야의 숙련자는 과도한 실험없이, 개인의 지식과 본원의 설명에 의존하여 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 폐, 질강, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 매일 투여 섭생법을 이용하여 경구 투여되는 것이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 주성분이 있거나 없는 상태에서 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여 형태는 이용되는 의도되는 1일 투여량 범위에 적당한 활성성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용 정제, 충전된 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질강 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1mg의 활성 성분, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성성분을 함유하는 제형이 대표적인 적합한 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 관련된 담체로 둘러싸여진 캡슐을 제공하는, 담체 같은 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 사쉐와 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 물에 활성성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 같은 점성 물질 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 감미료, 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소량 주입액, 또는 보존제가 참가된 다회 투여 용기내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적 합한 비히클, 예를 들어 발연원-비함유 멸균수를 사용하여 사용 전에 조제하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국부 투여하기 위한 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 구강 내의 국부 투여에 적합한 제형은 향료가 첨가된 기제, 통상 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 검 같은 불활성 기제에 활성성분을 포함하는 향내나는 알약; 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코넛 버터 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각시킨 후 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 활성성분 외에 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 넣는다. 제형은 단일 투여형으로 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자 자신이 투여하여 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 원자화 분무 스프레이 펌프에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한 특히 기도로의 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5μ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 얻어질 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 계량된 밸브에 의해 약물의 투여량이 조절될 수 있다. 다르게는, 활성성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분 및 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)) 같은 적합한 분말 기제중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단일 투여형으로, 예를 들어 캡슐, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 젤라틴 또는 발포제 팩의 카트리지로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용 피복을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때, 그리고 치료법에 대한 환자의 순응이 어려운 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물을 종종 피부-점착성 고체 지지체에 부착시킨다. 대상 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온)과 혼합시킬 수 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하층 내에 피하 삽입시킨다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 제제가 적절한 양의 활성성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여형은 포장된 제제, 별도의 양의 제제를 함유하는 패키지(예: 다발로 만든 정제, 캡슐), 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E.W. Martin) 편집, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기재되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당 분야의 숙련자들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있게 한다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니라, 이를 예시하고 대표하고자 한다.
제조예 1
6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
본 제조예에 개시된 합성 과정은 하기 반응식 B의 방법에 따라 수행되었다:
Figure 112007052488569-PCT00015
단계 1
4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터
Figure 112007052488569-PCT00016
35ml의 다이메틸포름아미드(DMF)중의 3-플루오로벤즈알데하이드(35.38g, 285.07mml)의 용액을 아르곤 하에서 메틸 아크릴레이트(26.28ml, 25.03g, 290.7mmol) 및 분말 KCN의 가열된(48℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반한 후, 500ml의 물에 부었다. 이 수성상을 500ml의 Et2O로 2회, 250ml의 EtOAc로 1회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 50.89g(242.2mmol, 84.93%)의 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터를 오일로서 수득하였다. MS:211(M+H)+.
단계 2
4-(3-플루오로-페닐)-부티르산
Figure 112007052488569-PCT00017
에틸렌 글리콜(150ml)중의 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터(28.27g, 134.49mmol), 하이드라진 모노하이드레이트(26.1ml, 26.39g, 537.96mmol) 및 KOH(22.64g, 403.47mmol)의 용액을 아르곤 하에서 환류 가열하고 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.5리터의 물로 희석시키고, 500ml의 Et2O를 첨가하고, 6M HCl을 교반하면서 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 이후에 추가로 500ml의 Et2O를 첨가하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 250ml 및 500ml의 Et2O/EtOAc(3:1)로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 그런 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 갈색 오일을 생성하고, 이를 헥산/EtOAc(9:1)을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 18.44g(101.21mmol, 75.26%)의 4-(3-플루오로-페닐)-부티르산을 오일로서 수득하였다. MS: 183(M+H)+.
단계 3
6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112007052488569-PCT00018
메탄설폰산(75ml) 및 P2O5의 용액을 85℃에서 15분동안 교반하고, 이때 대부분의 P2O5가 용해되었다. 추가로 15ml의 메탄설폰산을 적가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500ml의 물에 붓고, 400ml의 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(9:1)을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 6.06g(36.91mmol, 53.97%)의 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프날렌-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 165(M+H)+.
단계 4
6-페닐설파닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112007052488569-PCT00019
50ml의 N-메틸 피롤리딘온(NMP)중의 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈 렌-1-온(5.51g, 33.56mmol), 벤젠티올(4.07g, 3.79ml, 36.92mmol) 및 K2CO3(9.28g, 67.12mmol)의 용액을 아르곤 하에서 80℃로 가열하고, 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500ml의 물에 붓고, 300ml의 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 250ml의 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 포화 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(9:1)을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 8.05g(31.65mmol, 94.31%)의 6-페닐설파닐-3,4-다이하이드로-2H-나프날렌-1-온을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 255(M+H)+.
단계 5
6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112007052488569-PCT00020
MeOH/MeCN(각각 50ml)중의 6-페닐설파닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(8.05g, 31.65mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 옥손(OXONE, 상표명(칼륨 퍼옥시모노설페이트, 77.83g, 126.60mmol)을 50ml의 물에 용해시키고, 교반 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 교반한 후, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 수성 잔사를 500ml의 물에 희석시키고, 300ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 주출액을 물, 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감 압 하에서 제거하여 오일을 수득하고, 이를 헥산 및 이어서 클로로포름을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 6.55g(22.87mmol, 72.27%)의 6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 백색 고체로서 수득하고, 이를 EtO2/헥산으로부터 재결정화시켰다. MS: 287(M+H)+.
단계 4의 3-클로로벤젠티올을 이용하여 상기 과정에 따라 6-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 제조하였다. MS: 287(M+H)+.
제조예 2
7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
이 제조예에 개시된 합성 과정은 반응식 C에 도시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007052488569-PCT00021
단계 1
4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산
Figure 112007052488569-PCT00022
플루오로벤젠(50ml, 530mmol) 및 알루미늄 트라이클로라이드(156g, 1.17몰)를 500ml의 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 숙신산 무수물(50g, 500mmol)을 교반되는 반응 혼합물에 한번에 모두 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 10% HCl을 조심스럽체 첨가함으로써 반응을 급냉시키고, 반응 혼합물을 500ml의 물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 250ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켜 62g(316mmol, 59.6%)의 4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 197(M+H)+.
단계 2
4-옥소-4-(4-페닐설파닐-페닐)-부티르산
Figure 112007052488569-PCT00023
4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산(10.0g, 51mmol), 티오페놀(5.2g, 51mmol) 및 분말 탄산 칼륨(13.8g, 100mmol)을 25ml의 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 2시간동안 가열한 후, 냉각시키고, 250ml의 물을 첨가함으로써 희석하였다. 수성 혼합물을 100ml의 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 증발시켜 11g(38.5mmol, 75.5%)의 4-옥소-4-(4-페닐설파닐-페닐)-부티르산을 조질 고형물로서 수득하였다. MS: 287(M+H)+.
단계 3
4-(4-페닐설파닐-페닐)-부티르산
Figure 112007052488569-PCT00024
분말 아연(66g)을 2% HCl로 세척하고, 50ml의 6M HCl 중의 HgCl2(6g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 5분동안 격렬하게 교반하고, 과량의 액체를 따라내었다. 그런 다음 혼합물을 450ml의 6M HCl중의 4-옥소-4-(4-페닐설파닐-페닐)-부티르산(6.5g, 22.7mmol)의 기계적으로 교반되는 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 따라내어 과량의 HCl을 제거한 후, 250ml의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 수성 혼합물을 100ml의 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 감압 하에서 건조시켜 5.0g(18.4mmol, 81%)의 4-(4-페닐설파닐-페닐)-부티르산을 조질 고형물로서 수득하였다. MS: 273(M+H)+.
단계 4
7-페닐설파닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112007052488569-PCT00025
4-(4-페닐설파닐-페닐)-부티르산(5.0g, 18.4mmol)을 50ml의 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.8ml, 20mmol) 및 1방울의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔사를 40ml의 1,2-다이클로로에탄에 용해시키고, 알루미늄 트라이클로라이드(0.85g, 25mmol)를 한번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 2% HCl을 첨가하여 급냉시켰다. 이 수성 혼합물을 100ml의 EtOAc로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 2.54g(10mmol, 55.5%)의 7-페닐설파닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 고무질 잔사로 수득하였다. MS: 255(M+H)+.
단계 5
7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112007052488569-PCT00026
7-페닐설파닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 50ml의 MeOH에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 옥손(13.5g, 22mmol)을 10ml의 물에 용해시키고, 교반 되는 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 교반시킨 후, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 수성 잔사를 200ml의 물로 희석시키고, 100ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 오일을 수득하고, 이를 1:1 EtOAc/헥산을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 1.7g(5.9mmol, 59%)의 7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 오일로서 수득하였다. MS: 287(M+H)+. 단계 2의 4-플루오로벤젠티올을 이용하여 상기 방법을 이용하여 유사하게 7-(4-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 생성하였다. MS: 287(M+H)+.
제조예 3
5-페닐설포닐-인단-1-온
이 제조예에 개시된 합성 방법은 하기 반응식 D에 도시된 방법에 따라 수행되었다.
Figure 112007052488569-PCT00027
단계 1
5-페닐설파닐-인단-1-온
Figure 112007052488569-PCT00028
실시예 1의 단계 4의 방법을 이용하여 알드리치 시그마 케미칼 캄파니의 5-플루오로-1-인단(카탈로그 번호 18,566-3)을 탄산 칼륨의 존재 하에서 벤젠티올로 처리하여 5-페닐설파닐-인단-1-온을 수득하였다. MS: 241(M+H)+.
단계 2:
5-페닐설포닐-인단-1-온
Figure 112007052488569-PCT00029
5-페닐설파닐-인단-1-온을 실시예 1의 단계 5의 과정을 이용하여 옥손으로 처리하여 5-페닐설포닐-인단-1-온을 수득하였다. MS: 273(M+H)+.
실시예 1
[2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸-아민
본 실시예에 개시된 합성 과정을 하기 반응식 E에 도시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112007052488569-PCT00030
단계 1
6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
Figure 112007052488569-PCT00031
6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.31g, 4.6mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.35g, 9.3mmol)를 50ml의 메탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 물(200ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 백색 결정이 침전되고, 이를 여과하여 수집하여 N2 하에서 건조시켜 1.2g(4.16mmol, 90%)의 6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 수 득하였다. MS: 273(M+H)+.
단계 2
(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007052488569-PCT00032
6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(1.2g, 4.16mmol)을 60ml의 무수 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 수소화 나트륨(오일중의 60% 고형물, 0.2g, 헥산으로 세척)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 20분동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.55ml)를 적가하고, 3시간동안 계속 교반하고, 이동안 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 물(250ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 혼합물을 150ml의 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 오일을 수득하고, 이를 중간 압력 하에서 4:1 EtOAc/헥산을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 0.75g(2.0mmol, 48%)의 (6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-이세트산 에틸 에스터를 오일로서 수득하였다. MS: 375(M+H)+.
단계 3
2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-N-메틸 아세트아미드
Figure 112007052488569-PCT00033
(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(0.75g, 2.0mmol)를 25ml의 메탄올에 용해시키고, 수성 NaOH(25% 용액 15ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 50℃까지 가열한 후, 냉각시키고, 20ml의 물로 희석시키고, 1N HCl을 첨가하여 산성화시킨다. 생성된 수성 혼합물을 100ml의 EtOAc를 이용하여 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔사를 30ml의 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(0.8ml) 및 다이메틸포름아미드(1방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 4시간동안 교반하고, 그런 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 25ml의 다이옥산에 용해시키고, 생성된 용액을 25ml의 1N NaOH중의 2.0g의 메틸아민 하이드로클로라이드의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 공기 건조시키고, 4:1 EtOAc/헥산으로 중간 압력 하에서 실리카 겔을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 0.6g(1.67mmol, 83.5%)의 (2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-N-메틸-아세트아미드를 오일로서 수득하였다. MS: 360(M+H)+.
단계 4
[2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸-아민
Figure 112007052488569-PCT00034
(2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-N-메틸-아세트아미드(0.7g, 1.9mmol)를 25ml의 무수 THF에 용해시켰다. 보란(10ml의 1N THF 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 25ml의 25% 수성 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 환류시키고, 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 수성 잔사를 1N 수성 NaOH를 적가함으로써 염기화시키고, 수성 혼합물을 50ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 Et2O/MeOH/HCl로부터 재결정화시켜 380mg(1.1mmol, 58%)의 [2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 346(M+H)+.
단계 1에서 각각 5-(2-플루오로페닐설포닐)-인단-1-온 및 7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로부터 출발하여 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
{2-[5-(2-플루오로-벤젠설포닐)-인단-1-일옥시]-에틸}-메틸-아민, MS: 350(M+H)+; 및
[2-(7-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸아민, MS: 346(M+H)+.
실시예 2
N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민
본 실시예에서 개시된 합성 과정은 하기 반응식 F에 도시된 방법에 따라 수행되었다:
Figure 112007052488569-PCT00035
단계 1
2-(5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세트아미드
Figure 112007052488569-PCT00036
실시예 1의 단계 3의 과정을 이용하지만 메틸아민 하이드로클로라이드를 암모니아로 대체하여 (6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 에틸 에스터로부터 2-(5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세트아미드를 제조하였다. MS: 332(M+H)+.
단계 2
(5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세토나이트릴
Figure 112007052488569-PCT00037
2-(5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세트아미드(1.1g, 3.3mmol)를 10ml의 피리딘에 용해시키고, 반응 혼합물을 교반시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 트라이플루오로메탄설포닐 무수물(2ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 100ml의 10% 수성 HCl을 첨가함으로써 반응물을 급냉시키고, 150ml의 EtOAc로 수성 상을 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 잔사를 EtOAc/헥산(1:5)을 이용하여 실리카 겔을 통해 용출되는 중간압 크 로마토그래피로 정제하여 0.5g(1.6mmol, 48.5%))의 (5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세토니트릴을 수득하였다. MS: 314(M+H)+.
단계 3
N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민
Figure 112007052488569-PCT00038
실시예 1의 단계 4의 과정에 따라 THF중의 보란을 이용하여 (5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세토니트릴을 N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민으로 환원시켰다. MS: 318(M+H)+.
실시예 3
N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민
반응식 G에 도시된 공정에 따라 본 실시예에 개시된 합성 과정을 수행하였다.
Figure 112007052488569-PCT00039
단계 1
6-벤젠설포닐-1-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌
Figure 112007052488569-PCT00040
6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(0.65g, 2.26mmol)을 50ml의 톨루엔에 용해시키고, 1ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 환류한 후 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 6-벤젠설포닐-1-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(0.6g, 86.3%)를 조질 오일로서 수득하였다. MS: 308(M+H)+.
단계 2
[2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-에틸]-메틸-카밤 산 3차 부틸 에스터
Figure 112007052488569-PCT00041
6-벤젠설포닐-1-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(0.6g, 1.95mmol), (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3차부틸 에스터(0.512g, 2.925mmol), 나트륨 요오다이드(0.1g) 및 탄산 칼륨(0.5g)을 50ml의 아세토니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 120시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 200ml의 물로 희석시켰다. 수성 혼합물을 200ml의 EtOAc로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc/헥산 20%/80%를 이용하여 용출되는 실리카 겔(중간압 크로마토그래피)을 통해 용출시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 0.4g(0.9mmol, 46%)의 [2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-에틸]-메틸-카밤산 3차 부틸 에스터를 오일로서 수득하였다. MS: 446(M+H)+.
단계 3
N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민
Figure 112007052488569-PCT00042
[2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-에틸]-메틸-카밤산 3차 부틸 에스터(0.4g, 0.9mmol)를 20ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, Et2O중의 10% HCl, 20ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류한 후 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 고형물을 EtOH-Et2O로부터 재결정화시켜 0.3g(0.87mmol, 97%)의 N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS: 345(M+H)+.
실시예 3의 방법에 따라 제조된 추가의 화합물은 하기 표 1에 나타나 있다.
실시예 4
제형
다양한 경로에 의해 운반되기 위한 약학 제제는 하기 표에 나타난 바와 같이 배합된다. 표에서 사용되는 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007052488569-PCT00043
성분들을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분배하였고, 여기서 하나의 캡슐이 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007052488569-PCT00044
성분을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 이용하여 과립화시켰다. 그런 다음, 배합물을 건조시키고, 적절한 정제화기를 이용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007052488569-PCT00045
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
비경구 배합물
Figure 112007052488569-PCT00046
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 그런 다음, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액이 등장성이 되게 한다. 주사용 물의 나머지를 이용하여 용액이 일정 중량이 되도록 구성하고, 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에서 포장한다.
좌약 제제
Figure 112007052488569-PCT00047
성분을 함께 용융시키고 증기 욕에서 혼합하고, 총 2.5g을 함유하는 금형에 부었다.
국소 제제
Figure 112007052488569-PCT00048
물을 제외한 모든 성분을 조합하고 교반하면서 약 60℃까지 가열한다. 그런 다음, 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시킨 후, 물을 약 100g이 될 때까지 첨가하였다.
비강 분무 제제
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유한 여러 수성 현탁액을 비강 분무 제제로서 제조한다. 제제는 선택적으로 불활성 성분, 예를 들면 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 비강 분무 제제는 전형적으로 1회 발동작용당 약 50 내지 100마이크로리터를 운반하는 비강 분무 계량 펌프를 통해 운반될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 5
방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 1의 화합물의 생체외 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명의 화합물의 생체 외 결합 활성을 다음과 같이 결정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래된 세포 막에서 [3H] LSD의 결합에 대해 경쟁함으로써 5-HT6 리간드 친화성을 이중으로 측정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유래된 세포막에 [3H] 케탄세린(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘올)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온)의 결합에 대해 경쟁시킴으로써 5-HT2A 리간드 친화성을 이중 측정하였다.
HEK 293 세포주에서 제조된 막은 문헌[Monsma et al, Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)]에 개시된 방법에 의해 제조되었고, CHO-K1 세포주에서 제조된 막은 문헌[Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)]에 개시된 바와 같이 제조되었다. 5-HT6 수용체에서의 친화성을 평가하기 위해서, 250㎕ 반응 부피 중에 37℃, pH 7.4에서 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스코브산을 함유하는 분석 완충액에서 모두 평가하였다. 5-HT2A 수용체에서의 친화성 측정에 대해서는, 250㎕ 반응 부피 중에 32℃, pH 7.4에서 50mM 트리스-HCl, 5mM 아스코브산, 4mM CaCl2를 함유하는 분석 완충액에서 모두 평가하였다. [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브를 37℃에서 75분(5-HT6) 또는 32℃에서 60분(5-HT2A)동안 교반되는 수욕에서 항온배양하고, 팩카드 96웰 셀 수확기를 이용하여 팩카드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 함침됨) 상으로 여과시키고, 빙냉 50mM 트리스-HCl로 3회 세척하였다. 결합된 [3H] LSD 또는 [3H]케탄세린을 팩카드 탑카운트를 이용하여 분당 방사활성 카운트로서 측정하였다.
농도-결합 자료를 4-변수 로그식으로 부합시켜 결합 부위로부터의 [3H] LSD 또는 [3H]케탄세린의 대체를 정량화하였다:
Figure 112007052488569-PCT00049
상기 식에서,
Hill은 힐 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사성리간드의 농도이고,
IC50은 방사성리간드의 최대 특이적 결합의 절반을 생성하는 방사성리간드의 농도이다.
특이적 결합 윈도우는 Bmax와 기본 변수 사이의 차이값이다.
본 실시예의 방법을 이용하여, 화학식 1의 화합물을 시험하고, 이것이 선택적인 -HT6 길항제, 선택적인 5-HT2A 작동제 또는 둘 모두임을 발견하였다. 예를 들면 화합물 2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸-아민은 5-HT6 수용체의 경우 8.74의 pKi, 5-HT2A 수용체의 경우 7.21의 pKi를 나타내었다.
실시예 6
본 발명의 화합물의 인지 개선 성질은 동물 인지 모델: 대상 인지 과제 모델에서 확인될 수 있다. 4개월된 수컷 위스타 래트(네덜란드 찰스 리버(Charlse River))를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고, 생리학적 염수에 용해시키고, 3가지 투여량에서 시험하였다. T1 60분전에 항상 경피 내로 투여(주사 부피, 1ml/kg)하였다. 스코폴라민 하이드로브로마이드를 화합물 주입 30분 후에 주입하였다. 24마리의 래트로 2개의 동일한 시험 군을 만들어 2개의 실험을 시험하였다. 투여량의 시험 순서는 무작위로 결정되었다. 이중 맹검 프로토콜을 이용하여 실험을 수행하였다. 모든 래트는 각각의 투여 조건으로 1회 처리되었다. 대상 인지 시험은 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiologies studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47- 59]에 개시된 바와 같이 수행되었다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112007052488569-PCT00050
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고,
    p는 1 내지 3이고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    Ar는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이고,
    R1은 각각 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-헤테로알킬, 시아노, -S(O)q-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이고, 여기서 q는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고, Re는 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시이고,
    R2는
    Figure 112007052488569-PCT00051
    이고,
    X는 -O- 또는 -NR7-이고,
    n은 2 또는 3이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R3과 R4는 함께 -C(O)-를 형성하고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5와 R6중 하나와 R3과 R4중 하나는 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 O, N 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    R7은 수소 또는 C1-12-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    p가 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    q가 2인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Ar이 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R5 및 R6중 하나가 수소이고, 다른 하나가 C1-12-알킬인 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    X가 -NR7-인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R5 및 R6중 하나가 수소이고, 다른 하나가 C1-12-알킬인 화합물.
  15. 제 5 항에 있어서,
    n이 3인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R5와 R6중 하나와 R3과 R4중 하나가 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 6원 고리를 형성하는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    X가 -NR7-인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R5와 R6중 하나와 R3과 R4중 하나가 이들이 결합되어 있는 원소와 함께 6원 고리를 형성하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R2가 아미노(C1-12-알콕시)(C1-12-알킬)인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R2가
    Figure 112007052488569-PCT00052
    ;
    Figure 112007052488569-PCT00053
    ;
    Figure 112007052488569-PCT00054
    ; 또는
    Figure 112007052488569-PCT00055
    이고, R5, R6 및 R7이 제 1 항에 개시된 바와 같은 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 화합물인 화합물:
    화학식 2
    Figure 112007052488569-PCT00056
    상기 식에서,
    m, Ar, R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3a 또는 3b인 화합물:
    화학식 3a
    Figure 112007052488569-PCT00057
    화학식 3b
    Figure 112007052488569-PCT00058
    상기 식에서,
    s는 0 내지 4이고,
    R8은 각각 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-알콕시, C1-12-할로알킬, C1-12-헤테로알킬, 시아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이고, 여기서 r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이고, Re는 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시이고,
    n, R5 및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    s가 0 내지 2이고, R8이 각각 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 C1-12-할로알킬인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    화학식 3a의 화합물인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R5가 수소이고, R6이 메틸인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    N-(2-아미노-에틸)-2-(5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-아세트아미드;
    2-(5-벤젠설포닐-인단-1-일옥시)-에틸아민;
    {2-[5-(2-플루오로-벤젠설포닐)-인단-1-일옥시]-에틸}-메틸-아민;
    (5-벤젠설포닐-인단-1-일)-피페리딘-4-일-아민;
    [2-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
    [2-(7-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
    (6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일-아민;
    N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N'-메틸-에탄-1,2-다이아민;
    N'-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N,N-다이메틸-에탄-1,2-다이아민; 및
    N-(6-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N.N'-다이메틸-에탄-1,2-다이아민에서 선택되는 화합물.
  29. 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된, 제 1 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  30. 대상의 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 음식 섭취 장애 및 헌팅톤 병에서 선택되는 중추 신경계 질병 상태를 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2307383B1 (en) 2008-07-15 2012-05-16 F. Hoffmann-La Roche AG Aminotetrahydroindazoloacetic acids
US8124641B2 (en) 2008-07-15 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
CN102066317A (zh) * 2008-08-15 2011-05-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的氨基四氢化萘
EP2321267A2 (en) * 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Monoaryl aminotetralines
EP2321268A2 (en) * 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bi-aryl aminotetralines
CA2739725A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
JP2012508715A (ja) * 2008-11-17 2012-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ナフチル酢酸
PL2346819T3 (pl) * 2008-11-17 2013-09-30 Hoffmann La Roche Kwasy naftylooctowe
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids
KR101985054B1 (ko) * 2013-09-02 2019-05-31 인사이트 하이 테크놀로지 씨오., 엘티디. 시클로펜탄디온 옥심 에스테르 및 그 응용
WO2016082304A1 (zh) * 2014-11-28 2016-06-02 北京英力科技发展有限公司 一种光固化阻焊油墨
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5506192A (en) * 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
DE69128477T2 (de) * 1990-07-27 1998-07-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyranderivat
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
DK0612244T3 (da) 1991-11-05 2002-01-14 Smithkline Beecham Corp Endothelinreceptorantagonister
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5288749A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Tertiary and secondary amines as alpha-2 antagonists and serotonin uptake inhibitors
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
ATE191716T1 (de) * 1992-08-17 2000-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran und benzoxazin-derivate
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
MA23172A1 (fr) 1993-04-27 1994-12-31 Smithkline Beecham Corp Antagonistes de recepteurs d'endotheline .
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
JPH08217694A (ja) * 1995-02-09 1996-08-27 Pola Chem Ind Inc 抗掻痒皮膚外用剤
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
JPH11509532A (ja) 1995-06-30 1999-08-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 片頭痛治療用の１，６−二置換イソクロマン
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1019035A4 (en) 1996-08-21 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH10195056A (ja) 1996-11-12 1998-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤
AUPO390996A0 (en) * 1996-11-29 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US6559144B2 (en) * 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
EP0971878B1 (en) * 1997-02-27 2008-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amine compounds, their production and use as amyloid-beta production inhibitors
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE261435T1 (de) * 1998-12-04 2004-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
ES2240017T3 (es) 1999-09-30 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 6-azauracilo como ligandos de receptores tiroideos.
CN101058543B (zh) * 2000-04-03 2010-05-26 武田药品工业株式会社 制备胺衍生物的方法
AU2001261377A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
CN1251671C (zh) 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
US6451808B1 (en) * 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
US6982332B2 (en) * 2001-06-07 2006-01-03 Wayne State University Hybrid 2-aminotetralin and aryl-substituted piperazine compounds and their use in altering CNS activity
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
WO2003029239A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2005505586A (ja) * 2001-10-04 2005-02-24 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのクロマン誘導体
AU2002359320A1 (en) 2001-10-29 2003-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel anit-infectives
WO2003059356A2 (en) 2001-10-30 2003-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
WO2003099801A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US7943639B2 (en) * 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US20040162285A1 (en) * 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
WO2004052313A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
AU2003300956A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
WO2004058150A2 (en) 2002-12-17 2004-07-15 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
WO2005019191A2 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Abbott Laboratories 1, 1-dioxido-4h-1,2,4-benzothiadiazine derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der hcv polymerase zur behandlung von hepatitis c
WO2005037223A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
WO2005040355A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. Tao kinase modulators and methods of use
RU2396255C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения
WO2007147771A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof

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