KR20070084191A - 키나제 억제제로서의 １,４ 치환된 피라졸로피리미딘 - Google Patents

키나제 억제제로서의 １,４ 치환된 피라졸로피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20070084191A
KR20070084191A KR1020077010778A KR20077010778A KR20070084191A KR 20070084191 A KR20070084191 A KR 20070084191A KR 1020077010778 A KR1020077010778 A KR 1020077010778A KR 20077010778 A KR20077010778 A KR 20077010778A KR 20070084191 A KR20070084191 A KR 20070084191A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
pyrazolo
amine
methyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
KR1020077010778A
Other languages
English (en)
Inventor
니코 슈미데베르크
파스칼 퓌레트
파트리샤 임바흐
필립 홀처
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070084191A publication Critical patent/KR20070084191A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물을 포함하는 제약 조성물, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물의 단백질 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 치료 및 상기 질환 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 용도, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 상기 신규 화합물 군의 제조 방법, 및 이들의 합성을 위한 신규한 중간체 및 부분적인 단계에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007035061231-PCT00029
키나제 억제제, 단백질 티로신 키나제, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물

Description

키나제 억제제로서의 １,４ 치환된 피라졸로피리미딘{1,4 SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 온혈 동물의 진단적 및 치료적 처치, 특히 단백질 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 (= 장애)의 치료에 사용하기 위한 1,4-치환된 피라졸로피리미딘; 상기 화합물 군의 단백질 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 용도; 상기 화합물 군의 단백질 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 치료에 있어서의 용도; 신규한 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물을 포함하는 의약, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물의 단백질 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 치료 및 상기 질환 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 용도, 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 상기 신규 화합물 군의 제조 방법, 및 상기 신규 화합물 군의 합성을 위한 신규한 중간체 및 부분적인 단계에 관한 것이다.
특정 4-치환된 히드라조노 피라졸로피리미딘은 GSK3 키나제 억제제로서, 예를 들면 당뇨병 및 TIE-2 키나제 관련 질환의 치료에 사용되는 것으로 기재되어 있다 (WO 04/009602, WO 04/009596 또는 WO 04/009597 참조). 한편, 특정 아실-치환 된 또는 아실아미노-치환된 아릴아미노-피라졸로피리미딘은 p38-억제제로 기재되어 있다 (WO 03/099280 참조).
지난 수년간 Eph 수용체 티로신 키나제 및 이들의 리간드 (에프린)의 근본적 역할을 확립할 수 있었다. 14가지 상이한 Eph 수용체가 확인되었으며, 이들의 리간드에 대한 친화성을 바탕으로 EphA 또는 EphB의 하위군으로 분류하였다. 이들 중 8가지 에프린이 글리세로포스파티딜-이노시톨(GPI)-결합된 유형 (에프린 A) 또는 막횡단 유형 (에프린 B)의 막 단백질인 것으로 확인되었다. Eph 수용체와 이들의 리간드 사이의 신호전달은 직접적인 세포-세포 접촉 부위로 제한된다. 이러한 접촉의 결과로 세포들 사이에 상호간 쌍방향 사건이 유도된다. 특정 위치에서의 에프린 및 이들의 수용체의 발현은 조직 패턴화 및 공간적으로 매우 제약되어 있는 세포 위치의 조직화에 큰 영향을 미치는 것으로 가정한다. 특정 영향 중에는 세포 이동의 변형, 유착 및 원체절 형성이 있다.
EphB4 (HTK로도 명명됨) 및 그의 리간드, 에프린B2 (HTKL)는 혈관망의 구축 및 확립에 중요한 역할을 수행한다. 정맥 상피에서는 EphB4가 특이적으로 발현되지만, 혈관 생성 초기 단계 중에는 에프린B2가 동맥 상피 세포에서 특이적이고 상호적으로 발현된다. 기능이상 유전자는 마우스에서 배아의 사멸을 유발하며, 이러한 배아는 에프린B2 및 EphB4가 결손된 경우에 모세혈관 연결부 형성에 있어 동일한 결손을 나타낸다. 이들은 둘 모두 배형성기 동안 혈액 및 혈관 생성의 첫번째 부위에서 발현된다. 적절한 혈액, 내피, 혈관모세포 및 원시 중배엽 생성을 위한 본질적 역할이 확립되어 있다. EphB4 결핍은 배아 줄기 세포의 중배엽 분화 과정 을 변형시킨다. 유선 조직에서의 EphB4의 이소성 발현은 흐트러진 구조, 비정상적인 조직 기능 및 악성 종양에 대한 소인을 유발한다 (예를 들면, 문헌 [N. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37 (2002)] 참조). 상기 및 다른 데이타로부터, 부적절한 EphB4 발현이 악성 종양의 형성과 관련되어 있을 수 있으며, 이에 따라 EphB4의 억제를 악성 종양, 예를 들면 암 등을 처치하는 수단으로 기대할 수 있다는 결론을 내렸다.
abl 원종양유전자의 종양유전자로의 전환은 만성 골수성 백혈병 (CML) 환자에서 관찰되었다. 염색체 전위는 22번 염색체 상의 bcr 유전자를 9번 염색체로부터의 abl 유전자에 결합시켜 필라델피아(Philadelphia) 염색체를 생성한다. 이와 같이 생성된 융합 단백질은 Abl 티로신 단백질 키나제의 카르복시 말단에 결합된 Bcr 단백질의 아미노 말단을 갖는다. 그 결과, Abl 키나제 도메인은 부적절하게 활성화되어 골수에서 조혈 세포 클론의 과도한 증식을 유도한다. 상기 융합 단백질의 억제제인 상표명 글리벡(Gleevec) 또는 글리벡(Glivec; 등록상표) (노바티스(Novartis)사의 상표)의 활성 원리에 의해 상기 티로신 키나제를 억제하는 것이 CML에 대해 고도로 효과적인 치료법인 것으로 나타났다. 따라서, Abl 티로신 키나제의 부적절한 발현이 악성 종양, 특히 백혈병을 치료할 수 있다는 일반적인 개념이 좋은 예가 될 수 있다.
세포에서 발견되는 티로신 키나제 c-Src의 구성적으로 발현된 바이러스 형태 c-Src (라우스(Rous) 육종 바이러스 (레트로바이러스) 기원)는 Src 단백질 티로신 키나제의 부적절한 발현이 어떻게 형절전환된 세포 기재의 악성 종양을 유발할 수 있는지를 보여주는 일례이다. Src 단백질 티로신 키나제를 억제하면, 예를 들면 결합 조직 종양에서 형질전환된 종양 세포의 탈조절된 성장을 억제할 수 있다. 따라서, c-Src 또는 이들이 변형 또는 돌연변이화된 형태를 억제하여도 증식성 질환의 치료에 유익한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
이로부터 다음과 같은 본 발명의 과제가 주어진다. 대다수의 단백질 키나제 억제제 및 다수의 증식성 및 다른 단백질 키나제 관련 질환의 측면에서, 단백질 키나제 억제제로서 유용하고, 이에 따라 이들 단백질 티로신 키나제, 예컨대 세린/트레오닌 및/또는 바람직하게는 PTK (단백질 티로신 키나제) 관련 질환의 치료에 유용한 새로운 화합물 군을 제공할 필요성이 여전히 존재한다. 특히, 유리한 특성, 예컨대 제한된 군 또는 단일 단백질 키나제에 대해 높은 친화성 및/또는 선택성을 갖는, 단백질 키나제, 특히 PTK를 억제하는 제약상 유리한 새로운 화합물 군이 요망된다.
본 발명은 하기 나타낸 화학식 I의 1,4-치환된 피라졸로피리미딘이 적어도 1종 이상의 단백질 키나제, 예컨대 하기 언급되는 키나제, 특히 바람직한 것으로 언급된 키나제에 대해, 바람직하게는 선택적으로 활성을 나타낸다는 놀라운 발견을 바탕으로 한다. 따라서, 상기 화합물은 효능을 나타내는 의약의 주성분으로 사용될 수 있다. 이들은 또한 보다 유리한 제약학적으로 유용한 특성, 특히 하기 정의된 특정 단백질 키나제에 대한 양호한 선택성을 나타낸다.
하기 기재한 화학식 I의 신규한 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물 군의 구성원이 특정 유형, 군 또는 그룹의 단백질 키나제, 특히 PTK, 바람직하게는 예컨대 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이러한 활성 측면에서, 상기 화합물은 상기 유형의 키나제, 특히 상기 언급된 키나제, 가장 특히 바람직한 것으로 언급된 키나제의 부적절한 활성, 특히 비정상적이거나 과도한 활성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 특히, 온혈 동물의 진단적 또는 바람직하게는 치료적 처치, 특히 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물 또는 하나 이상의 염-형성기가 존재하는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
Figure 112007035061231-PCT00001
상기 식에서,
R1은 화학식 Ib의 잔기이고;
Figure 112007035061231-PCT00002
(여기서, Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 페닐 치환기로부터 선택됨)
R2는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)의 부적절한 활성에 의존하는 질 환 또는 장애 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 용도, 또는 상기 화합물의 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 특히 상기 정의된 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 나타낸 화학식 I의 신규한 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007035061231-PCT00003
상기 식에서,
R1은 화학식 Ib의 잔기이고;
<화학식 Ib>
Figure 112007035061231-PCT00004
(여기서, Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시, 비치환, 일치환 또는 이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택됨); 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환된 머캅토, 술포 및 치환된 술포닐 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 아릴로부터 선택됨)로부터 선택됨)
R2는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이고,
단, R2가 4-메톡시페닐이고, R3이 수소이며, R4가 수소인 경우, R1은 5-플루오로-2-메틸페닐 및 2-메틸페닐이 아니며,
R1은 비치환 또는 치환된 3-니트로페닐이 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는 온혈 동물의 진단적 또는 바람직하게는 치료적 처치, 특히 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 진단적 및 치료적 처치에 사용하기 위한,
R1이 5-플루오로-2-메틸페닐 및 2-메틸페닐이고,
R2가 4-저급 알콕시페닐이고,
R3이 수소이며,
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및/또는 상기 화합물의 부적절한 단백질 키나제, 특히 티로신 키나제 활성, 특히 본원에 바람직한 것으로 언급된 하나 이상의 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 온혈 동물의 진단적 또는 바람직하게는 치료적 처치, 특히 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 진단적 및 치료적 처치에 사용하기 위한,
R1이 비치환 또는 치환된 3-니트로페닐이고,
R2가 치환된 아릴이고,
R3이 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이며,
R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I의 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물, 특히 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 특히 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 제제에 관한 것이다.
단백질 키나제가 언급되는 경우, 이는 임의의 유형의 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌 및/또는 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 예컨대 단백질 키나제 C, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-1, Flt-3, PDGFR-키나제, c-Src, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, 카세인 키나제 (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl, Cdk1, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, 인슐린 수용체 키나제, Tie-2; 또는 Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, PDGF-수용체, VEGF-수용체, S-1P, IGF-1 수용체 및/또는 Met와 같은 키나제 (활성화된 키나제)의 구성적으로 활성화된 돌연변이; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태를 나타낸다. 단백질 티로신 키나제가 바람직하다.
단백질 (특히 티로신) 키나제가 상기 및 하기에서 언급되는 경우, 이는 달리 언급되지 않는 한, 바람직하게는 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 (바람직하게는 신규한) 화합물의 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 치료 또는 상기 질환 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 용도; 화학식 I의 신규한 1,4-치환된 피라졸로피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 모든 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 치료 방법; 및/또는 화학식 I의 신규한 화합물의 제조 방법, 및 화학식 I 화합물의 합성을 위한 신규한 중간체 및 부분적인 단계에 관한 것이다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어 또는 기호는, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서의 문맥에서 바람직하게는 다음과 같은 의미를 갖는다.
결합에 대해 수직 물결선을 사용하는 각각의 경우, 이는 주어진 잔기를 나머지 상응하는 분자에 결합시키는 결합의 말단을 표시한다.
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 7개 이하 (최대 7개 포함), 특히 4개 이하 (최대 4개 포함)의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 (1회 이상 분지됨) 또는 직쇄 잔기로 정의한다. 저급 또는 C1-C7-알킬은, 예를 들면 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
페닐 치환기 Rb, Rc 및 Rd (바람직하게는 수소가 아닌 경우)는 바람직하게는
- 치환기 -Y-B (식 중, Y는 -C(=O)NR5-, -NR5C(=O)-, NR5C(=O)NR5-, -NR5SO2-, C(=O)-, -OC(=O)- 또는 -CO2이고, B는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 히드록시, 알콕시, 아릴, 시클로알킬이거나, 또는 Y가 -C(=O)NR5-인 경우에 B는 또한 -C(=O)R6, -C(=O)R6R7 및 -CO2R6일 수 있으며, 여기서 R5는 수소, 또는 비치환 또 는 치환된 C1-C7 (바람직하게는 C1-C4)-알킬이고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 치환기 Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상의 -Y-B인 경우 이에 상응하는 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제로부터 선택된 단백질 티로신 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 치료에 사용됨)이고/이거나;
- 바람직하게는, 할로, 특히 플루오로, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 예컨대 할로 저급 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 저급 알카노일, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 예컨대 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시, 아미노 저급 알콕시, 페녹시 또는 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 아릴로부터 선택됨), 예컨대 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 아미디노, 니트로, 시아노, 시아노-저급 알킬, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 비치환 또는 치환된 머캅토, 예컨대 저급 알킬티오, 할로겐-저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저 급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 술폰아미도, 또는 -NRXRY (식 중, RX 및 RY는 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 피페라지노, 저급 알킬-피페라지노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노)를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이거나, 또는
- Ra, Rb 및 Rc 중 둘이 함께 페닐 고리의 근접한 C-원자에서 결합된 저급 알킬렌 디옥시 결합 (예컨대, 메틸렌 또는 에틸렌 디옥시)을 형성한다.
("비치환된") 알킬은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지거나, 또는 특히 7개 이하, 바람직하게는 1 내지 5개 (5개 포함)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이며; 상기 정의된 저급 알킬이 바람직하다. 치환된 알킬에서, 알킬 (바람직하게는 정의된 바와 같음)은, 예를 들면 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로 또는 시아노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸, 저급-알콕시-저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 페녹시-저급 알킬, 페닐-저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 예컨대 아세틸, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질 옥시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노 (여기서, 아미노 치환기는 저급 알킬, 저급 알카노일, 페닐 및 페닐-저급 알킬로부터 독립적으로 선택됨); 아미노 저급 알콕시; 아미디노, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 저급 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 페닐, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 페녹시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐-술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐-술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄 술포닐, 또는 -NRxRY (식 중, Rx 및 Ry는 N 원자와 함께 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아제피노, 디아제피노 (예컨대 1,4-디아제피노), (특히 N-) 저급 알킬-디아제피노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, (특히 N-) 저급 알킬-피페라지노, 피롤리디노, 이미다졸리디노, (특히 N-) 저급 알킬-이미다졸리디노, 피라졸리디노, (특히 N-) 저급 알킬피라졸리디노, 아제티디노 또는 아지리디 노)를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
용어 "3-원 내지 8-원"은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 것을 의미한다.
알케닐은 바람직하게는 2 내지 12개, 보다 바람직하게는 3 내지 7개, 보다 더 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 (예를 들면, 비닐 또는 알릴), (몇몇 경우에 호변체로서 화학적으로 가능하거나, 또는 예를 들면 이중 결합에 근접한 활성 수소를 갖는 치환기, 예를 들면 아미노 또는 히드록시를 갖는 치환기의 경우에 화학적 불안정성이 나타날 수 있는 한) 치환된 알킬의 경우에 사용되는 것으로 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
알키닐은 바람직하게는 2 내지 12개, 보다 바람직하게는 3 내지 7개, 보다 더 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 (예를 들면, 비닐 또는 알릴), (몇몇 경우에 호변체로서 화학적으로 가능하거나, 또는 예를 들면 삼중 결합에 근접한 활성 수소를 갖는 치환기, 예를 들면 아미노 또는 히드록시를 갖는 치환기의 경우에 화학적 불안정성이 나타날 수 있는 한) 치환된 알킬의 경우에 사용되는 것으로 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
알콕시에서, 알킬 잔기는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시이다.
아릴은 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자, 특히 16개 이하의 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 (바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭) 계이고, 비치환 또는 치환된 아릴이며, 치환된 아릴인 경우, 바람직하게는 상기 "치환된 알 킬"에서 정의된 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들면 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고/되거나, 아릴 R2인 경우에는 바람직하게는 고리 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) 저급 알킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) 저급 알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐)에 의해 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는 (i) 바람직하게는 고리 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) 저급 알킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) 저급 알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐), (ii) 아미노-저급 알킬 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬 (여기서, 아미노 치환기는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알카노일, 페닐 및 페닐-저급 알킬로부터 독립적으로 선 택됨), 또는 (iii) 히드록시-저급 알킬, 예를 들면 히드록시메틸, 또는 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시-저급 알킬, 예를 들면 저급-알콕시-저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 페녹시-저급 알킬, 페닐-저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐옥시-저급 알킬, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시-저급 알킬 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시-저급 알킬에 의해 치환된다. 예를 들면, 아릴은 특히 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 및 안트릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐이며, 바람직하게는 각각의 경우에 상기 언급한 바와 같이 비치환 또는 치환되고, 특히 각각의 경우에 바람직하게는 본 단락에서 언급한 바와 같이, 저급 알콕시, 3-원 내지 8-원 고리에 의해 치환된 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 아미노-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬 또는 에스테르화된 히드록시-저급 알킬에 의해 치환된다.
시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 결합 고리에서 불포화, 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 바람직하게는 모노시클릭 고리이거나, 본 발명의 보다 개괄적인 측면에서는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리이고, 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개의 고리 원자를 가지며, 여기서 적어도 화학식 I 분자의 나머지 부분에 결합한 고리에서, 하 나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고, 결합 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고, 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 상기 "치환된 알킬" 또는 "치환된 아릴"에서 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 특히 헤테로시클릴 라디칼은 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라니올, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 라디칼은 각각 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸, 저급 알콕시, 특히 메톡시 및 할로, 특 히 브로모 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된다.
에테르화 또는 에스테르화된 히드록시는 바람직하게는 비치환 또는 치환된 저급 알킬 (바람직하게는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 에스테르화된 히드록시이며, 보다 바람직하게는 저급-알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시, 페녹시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시이거나, 또는 유기 탄산 또는 술폰산에 의해 에스테르화된 히드록시, 예를 들면 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시-카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 페닐-저급 알콕시-카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시, 메틸페닐술포닐옥시 또는 저급-알킬술포닐옥시이다.
일치환 또는 이치환된 아미노에서, 아미노기 -NH2의 수소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 치환기, 바람직하게는 (달리 구체적으로 지시되지 않는 한) 비치환 또는 치환된 알킬 (여기서, 치환된 알킬의 경우, 치환기는 "치환된 알킬"에서 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택됨), 비치환 또는 치환된 아릴 (여기서, 치환기는 "치환된 아릴", 바람직하게는 "치환된 알킬"에서 정의된 바와 같음), 및 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 (여기서, 치환된 알카노일의 경우, 치환기는 "치환된 알킬"에서 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택됨), 예컨대 저급-알카노일아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환되고, 바람직하게는 일치환 또는 이치환된 아미노에서, 치환기는 저급 알카노일, 보다 바람직하게는 (예를 들면 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 또는 모노- 또는 디-(페닐-저급 알킬)-아미노 중의) 저급 알킬 및 페닐-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
저급 알카노일은 바람직하게는 7개 이하, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄산의 아실 잔기이며, 예를 들면 포르밀, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 또는 부티로일이다.
치환된 머캅토에 있어서, 머캅토 수소는 비치환 또는 치환된 저급 알킬 (바람직하게는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환되며, 보다 바람직하게는 저급-알킬티오, (저급-알콕시)-저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 예컨대 벤질티오이거나, 또는 유기 탄산에 의해 치환되며, 예를 들면 저급 알카노일티오, 저급 알콕시-카르보닐티오, 예컨대 tert-부톡시카르보닐티오, 페닐-저급 알콕시카르보닐티오, 예컨대 벤질옥시카르보닐-티오이다.
비치환 또는 치환된 아릴 R2는 바람직하게는 모노시클릭 아릴, 보다 바람직하게는 페닐이며, 이는 비치환되거나, 또는 (특히, m-위치 또는 p-위치에서)
특히 바람직하게는 고리 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) 저급 알킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) 저급 알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐)에 의해 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
- 바람직하게는 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) 저급 알킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) 저급 알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) 저급 알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐,
- 아미노-저급 알킬 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬 (여기서, 아미노 치환기는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알카노일, 페닐 및 페닐-저급 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 예를 들면 N,N-디-(저급 알킬)-아미노-저급 알킬, 예컨대 N,N-디메틸아미노-저급 알킬,
- 히드록시-저급 알킬, 예를 들면 히드록시메틸, 또는 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시-저급 알킬, 예를 들면 저급-알콕시-저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 페녹시-저급 알킬, 페닐-저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐옥시-저급 알킬, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시-저급 알킬 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시-저급 알킬, 또는
- 본 발명의 보다 일반적인 측면에서는, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시에 의해 치환된다.
비치환 또는 치환된 알킬 R3은 상기 비치환 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 일치환 또는 이치환된 아미노-저급 알킬 (여기서, 저급 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸임)이며, 보다 바람직하게는 비치환, 바람직하게는 일치환 또는 이치환된 아미노 (여기서, 일치환 또는 이치환된 아미노는 상기 정의된 바와 같음), 바람직하게는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예컨대 N,N-디메틸아미노 또는 N,N-디에틸-아미노 (예를 들면, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필 중의 N,N-디메틸아미노)에 의해 말단 탄소 원자 (화학식 I의 고리에서 가장 먼저 제거되는 것)에서 치환된 아미노-저급 알킬이다.
R4는 바람직하게는 수소이다.
염은 특히 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 이들은, 예를 들면 pH 4 내지 10 범위의 수용액에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체 형태로 단리될 수 있는 염 형성기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들면 산 부가염으로서, 염기성 질소 원자 (예를 들면, 이미노 또는 아미노기 중의 질소 원자)를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과 형성되며, 특히 제약상 허용되는 염이다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예 를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄-술폰산 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-술팜산, N-에틸-술팜산 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염은 염기, 예를 들면 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들면 트리에틸-아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민을 갖는 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 내부 염을 형성할 수도 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제에 적절하게 포함된 경우), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 화합물과 이들의 염 형태 (예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인 과정에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함)의 화합물 사이의 밀접 한 관계 측면에서, 상기 및 하기에서 언급된 임의의 용어 "화합물" 및 "중간체", 특히 화학식 I의 화합물(들)은, 적절하고 간단하게, 그리고 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 상기 화합물의 하나 이상의 염 또는 유리 화합물과 하나 이상의 염의 혼합물도 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 이들은 각각 화학식 I 화합물의 임의의 용매화물, 대사 전구체 (예컨대, 에스테르 또는 아미드), 또는 이들 중 임의의 하나 이상의 염을 포함하는 것으로 간주한다. 상이한 결정 형태를 수득할 수 있으며, 이에 따라 이들도 본 발명에 포함된다.
화합물, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 복수형이 사용된 경우, 이는 (바람직하게는) 하나, 또는 하나 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 간주하며, 또는 단수형 또는 부정사가 사용된 경우, 이는 복수형 의미를 포함하거나, 바람직하게는 단수형 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
몇몇 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함하거나, 또는 다른 비대칭을 나타내거나 (거울상이성질체 생성), 다르게는 예를 들면 하나 초과의 키랄 중심 또는 하나 초과의 비대칭, 또는 Z/E (또는 시스-트랜스) 이성질체 (부분입체이성질체)를 생성하는 고리 또는 이중 결합에 의한 하나 초과의 입체이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 둘 이상의 상기 이성질체의 혼합물, 예컨대 거울상이성질체의 혼합물, 특히 라세미체 뿐만 아니라, 바람직하게는 정제된 이성질체, 특히 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체-풍부 혼합물을 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며, 단백질 키나제 의존성 질환 또는 장애, 특히 단백질 티로신 키나제, 바람직하게는 상기 바람직한 것으로 언급된 하나 이상의 키나제의 부적절한 발현에 의존성인 질환 또는 장애의 치료에, 예를 들면 단백질 티로신 키나제, 특히 바람직한 것으로 언급된 하나 이상의 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 하나 이상의 증식성 질환을 치료하기 위한 약물 또는 제약 제제의 주성분으로서 유용하다.
용어 "치료" 또는 "요법"은 상기 질환(들) 또는 장애(들), 특히 상기 또는 하기에 언급된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방적 (예를 들면, 질환 또는 장애 개시의 지연 또는 예방), 바람직하게는 치료적 (경감, 치유, 징후-완화, 징후-감소, 환자 상태 개선, 키나제-조절 및/또는 키나제 억제 등을 포함) 처치를 나타낸다.
온혈 동물 (또는 환자)는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
"부적절한" 키나제 활성은 바람직하게는 키나제, 특히 상기 또는 하기 언급된 키나제가 (예를 들면, 탈조절, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예를 들면 종양유전자를 발현시키는 유전자 증폭, 염색체 재배열 또는 미생물, 예컨대 바이러스 감염에 의한 과다발현, 예를 들면 잘못된 기질 특이성 또는 정상적으로 양으로 생성된 과다활성 단백질을 유발하는 비정상적인 활성 등 중 하나 이상에 의해) 주어진 상황에서 너무 높은 키나제 활성을 나타내고/내거나, 예를 들면 부적절한 키나제 활성을 유발하는, 키나제의 변형 (예컨대, 인산화, 절단 등)에 의해 상기 및 하기에 언급된 키나제 의존성 질환 또는 장애를 유발 또는 지지하는 온혈 동물의 상태 를 나타낸다. 이러한 부적절한 키나제 활성은, 예를 들면 정상적인 활성보다 높은 활성, 또한 정상 범위 또는 그보다 낮은 범위에서라도 선행, 병행 또는 후속 공정, 예를 들면 신호전달, 다른 공정에 대한 조절 효과 등에 의해 질환 또는 장애를 직접 또는 간접적으로 지지 또는 유지시키는 활성, 및/또는 임의의 다른 방식으로 질환 또는 장애의 발생 및/또는 존재를 지지하는 활성을 포함할 수 있다. 관련 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성은 장애 또는 질환을 지지하는 다른 대등한 메카니즘에 의존하거나 또는 의존하지 않을 수 있고/있거나, 예방 또는 치료 효과는 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 특히 억제에 바람직한 표적으로 바람직한 것으로 언급된 키나제 중 하나의 억제 이외에도 다른 메카니즘을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 따라서, "의존하는"은 "특히 의존하는" (특히, 질환 또는 장애가 실제로 하나의 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제에만 의존하는 경우), 바람직하게는 "주로 의존하는", 보다 바람직하게는 "본질적으로만 의존하는"으로 이해되어야 한다.
단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존성인 질환 또는 장애가 언급된 경우 (하기 단락의 "사용(용도)"에 대한 정의에서, 또한 특히 진단적 또는 치료적 처치, 바람직하게는 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존성인 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위해 화학식 I의 화합물이 언급된 경우), 이는 바람직하게는 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)의 부적절한 활성에 의존하는 임의의 하나 이상의 질환 또는 장애를 나타낸다.
하기 또는 상기에 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도와 관련하여) (동사 또는 명사로서) 용어 "사용(용도)"가 언급된 경우, 이는 (문맥상 달리 지시되지 않는 한) 달리 언급되지 않는다면, 각각 임의의 하나 이상의 하기 본 발명의 실시양태를 포함한다: 적절하고 간편하게, 그리고 달리 언급되지 않는 한, 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 있어서의 용도, 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물 제조에 있어서의 용도; 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법; 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애 치료용 제약 제제; 및 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제, 특히 바람직한 것으로 언급된 임의의 하나 이상의 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물.
화학식 I의 화합물은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며, 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제 의존성 질환의 치료에, 예를 들면 증식성 질환 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다.
통상적인 예시 시험 시스템에 대한 하기 설명에서, 하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: DMSO = 디메틸 술폭시드; DTT = 디티오트레이톨; EDTA = 에틸렌 디아민 테트라아세테이트; MOI = 감염 다중도; PMSF = p-톨루엔술포닐 플루오라이드; Tris = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄. "억제제"는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 시험 화합물이다.
에프린 B4 수용체 (EphB4) 키나제 억제제로서의 화학식 I 화합물의 (특히 중요하고, 바람직한) 효능은 다음과 같이 입증할 수 있다:
Bac-to-Bac(상표명) (스위스 바젤 소재의 인비트로젠 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies)) GST-융합 발현 벡터 제작: EphB-군의 전체 세포질 코딩 영역을 각각 인간 태반 또는 뇌로부터 유래된 cDNA 라이브러리로부터 PCR에 의해 증폭시킨다. 인간 EphB4 수용체 (스위스프로트(SwissProt) 데이타베이스, 기탁 번호 P54760)의 아미노산 566 내지 987 영역을 발현시키는 재조합 배큘로바이러스를 제조한다. GST 서열을 pFastBac1 (등록상표) 벡터 (스위스 바젤 소재의 인비트로젠 라이프 테크놀로지)에 클로닝하고, PCR로 증폭시킨다. EphB4-수용체 도메인을 코딩하는 cDNA를 각각 상기 변형된 FastBac1 벡터에 GST 서열에 대한 3' 프라임의 프레임에 맞춰 클로닝하여 pBac-to-Bac(상표명) 공여자 벡터를 제조한다. 소규모의 플라스미드 제조를 위해 형질전환으로부터 생성된 단일 콜로니를 접종하여 밤새 배양한다. 플라스미드 DNA의 제한효소 분석은 여러 개의 클론이 예상되는 크기의 인서트를 함유함을 보여준다. 인서트 및 대략 50 bp의 말단절단(flanking) 벡터의 자동화된 서열분석을 이용하여 두 가닥 모두에서 서열을 확인한다.
바이러스 생성: 달리 언급되지 않는다면, 각 키나제에 대한 바이러스를 깁코(GIBCO)사가 제공한 프로토콜에 따라 제조한다. 요컨대, 키나제 도메인을 함유하는 수송 벡터를 DH10Bac 세포주 (깁코)에 형질감염시키고, 선별 아가 플레이트에 플레이팅한다. 융합 서열이 바이러스 게놈으로 삽입 (박테리아에 의해 운반됨)되지 않은 콜로니는 청색이다. 단일 백색 콜로니를 피킹하고, 바이러스 DNA (바스미드; bacmid)를 표준 플라스미드 정제 절차에 의해 박테리아로부터 단리한다. 이어서, 상기 프로토콜에 따라 셀펙틴 (Cellfectin) 시약을 사용하여 25 cm2 플라스크에서 Sf9 세포 또는 Sf21 세포를 바이러스 DNA로 형질감염시킨다.
GST-태깅 키나제의 정제: 원심분리된 세포 용해물을 2 ㎖ 글루타티온-세파로스 컬럼 (파마시아; Pharmacia)에 로딩하고, 25 mM Tris-HCl (pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl) 10 ㎖로 3회 세척한다. 이어서, GST-태깅 단백질을 25 mM Tris-HCl (pH 7.5, 10 mM 환원된-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤)를 10회 적용 (각 회당 1 ㎖)하여 용출하고, -70℃에 보관한다.
단백질 키나제 분석: 단백질 키나제의 활성은 억제제의 존재 또는 부재하에 기질로서 [γ33P]ATP로부터 글루탐산과 티로신의 중합체 (폴리(Glu,Tyr))에 혼입된 33P를 측정하여 분석한다. 정제된 GST-EphB (30 ng)를 사용하는 키나제 분석은 15 내지 30 분 동안 상온에서, 20　mM TrisㆍHCl (pH　7.5), 10　mM MgCl2, 3 내지 50 mM MnCl2, 0.01　mM Na3VO4, 1％ DMSO, 1　mM DTT, 3　㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (미국 미 주리주 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma)) 및 2.0 내지 3.0　μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1　μCi)를 함유하는 최종 부피 30　mL로 수행한다. 125 mM EDTA 20 ㎕를 첨가하여 분석을 종결시킨다. 이후에, 반응 혼합물 40 ㎕를 메탄올에 미리 5분 동안 침지시킨 임모빌론(Immobilon)-PVDF 막 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재 밀리포어(Millipore))으로 옮기고, 물로 세정한 후에 0.5％ H3PO4에 침지시키고, 분리된 진공 공급원을 갖는 진공 다기관에 올려 놓는다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에, 진공에 연결시키고, 각 웰을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 세정한다. 막을 제거하고, 진탕기에서 1.0％ H3PO4로 4회 세척하고 에탄올로 1회 세척한다. 이를 상온에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 프레임에 올리고, 마이크로신트(Microscint; 상표명) (팩커드) 10 ㎕/웰을 첨가한 후에 막을 계수한다. 4가지 농도 (통상적으로 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 각 화합물의 억제율에 대한 선형 회귀 분석을 2회 수행함으로써 IC50 값을 계산한다. 단백질 키나제 활성의 1 유닛은 37℃에서 1분 동안 단백질 1 mg 당 [γ33P] ATP로부터 기질 단백질로 수송된 33P ATP 1 nmole로 정의한다. 화학식 I의 화합물은 1 nM 아래로 EphB4를 억제하는 것으로 나타났으며, 바람직하게는 IC50 값은 0.001 내지 5.0 μM이다.
본 발명의 화합물의 c-Abl 단백질-티로신 키나제 활성 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증할 수 있다:
시험관내 효소 분석은 문헌 [Geissler et al. in Cancer Res. 1992; 52:4492-4498]에 기재된 필터 결합 분석을 다음과 같은 변형시켜 96-웰 플레이트에서 수행한다. c-Abl의 His-태깅 키나제 도메인은 문헌 [Bhat et al. in J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175]에 기재된 바와 같이 배큘로바이러스/Sf9 시스템에서 클로닝하여 발현시킨다. 37 kD (c-Abl 키나제)의 단백질을 코발트 금속 킬레이트 컬럼에 이어 음이온 교환 컬럼 상에서 수행하는 2-단계 절차에 의해 Sf9 세포의 수율이 1 내지 2 mg/L가 되도록 정제한다 (Bhat et al., 상기 문헌). c-Abl 키나제의 순도는 쿠마시(Coomassie) 블루 염색 후에 SDS-PAGE에 의해 판단한 결과 90％를 초과하였다. 이 분석은 1％ DMSO의 존재하에 30 ㎍/mL의 폴리-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (POLY-AEKY, 시그마 P1152) 사용하여, c-Abl 키나제 (50 ng), 20 mM TrisㆍHCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT 및 0.06 μCi/분석 [γ33 P]-ATP (5 μM ATP)를 함유하는 총 부피 30 ㎕로 수행한다. 250 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물 30　㎕를 메탄올에 5 분 동안 미리 침지시킨 임모빌론-PVDF 막 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어)으로 옮기고, 물로 세정한 후에 0.5％ H3PO4에 5분 동안 침지시키고, 분리된 진공 공급원을 갖는 진공 다기관에 올려 놓는다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에, 진공에 연결시키고, 각 웰을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 세정한다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 0.5％ H3PO4 (4회)로 세척하고, 에탄올로 1회 세척한다. 이를 상온에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트 96-웰 프레임에 올리고, 마이크로신트(상표명) (팩커드) 10 ㎕/웰을 첨가한 후에 막을 계수한다. 상기 시험 시스템을 이용한 결과, 화학식 I의 화합물은 c- Abl 억제에 대해, 예를 들면 0.002 내지 100 μM, 통상적으로는 0.002 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타내었다.
다르게는, EphB4 수용체 자가인산화는 다음과 같이 측정할 수 있다:
EphB4 수용체 자가인산화의 억제는 인간 EphB4 (스위스프로트 기탁번호 P54760)를 영구적으로 발현시키는 세포, 예컨대 형질감염된 A375 인간 흑색종 세포 (ATCC 번호: CRL-1619)에서의 시험관내 실험으로 확인할 수 있으며, 이러한 세포는 6-웰 세포-배양 플레이트 중의 완전 배양 배지 (10％ 태아 소 혈청 = FCS 포함)에 시딩하여 5％ CO2 하에 37℃에서 약 90％의 전면성장률을 나타낼 때까지 인큐베이션하여 수득한다. 이어서, 시험 화합물은 배양 배지 (FCS를 포함하지 않으며, 0.1％ 소 혈청 알부민을 포함함)로 희석시키고, 세포에 첨가한다 (대조군은 시험 화합물이 없는 배지를 포함함). 리간드 유도된 자가인산화는 1 ㎍/ml의 가용성 에프린B2-Fc (s-에프린 B2-Fc: 알앤드디 바이오시스템즈(R＆D Biosystems), 카달로그 번호 496-EB) 및 0.1 μM 오르토-바나데이트를 첨가하여 유도한다. 37℃에서 20 분 더 인큐베이션한 후에, 세포를 빙냉 PBS (포스페이트-완충 염수)로 2회 세척하고, 즉시 웰 당 200 ㎕의 세포 용해 완충액에서 용해시킨다. 이어서, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 상업적인 단백질 분석 (피어스; PIERCE)을 이용하여 상층액의 단백질 농도를 측정한다. 이어서, 상기 용해물은 바로 사용되거나, 필요한 경우 -20℃에 보관할 수 있다.
EphB4 인산화를 측정하기 위해 샌드위치 ELISA를 수행한다: 인산화된 EphB4 단백질을 포획하기 위해, 100 ng/웰의 에프린B2-Fc (s-에프린B2-Fc: 알앤드디 바이오시스템즈, 카달로그 번호 496-EB)를 맥시소브(MaxiSorb) (넌크; Nunc) ELISA 플레이트에 고정시킨다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 잔류 유리 단백질-결합 부위를 Tween 20 (등록상표) (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, ICI/유니케마(Uniquema)) (PBST)를 포함하는 포스페이트 완충 염수 중에서 3％ 탑블락(TopBlock; 등록상표) (주로(Juro), 카달로그 번호 TB232010)으로 포화시킨다. 이어서, 세포 용해물 (단백질 100 ㎍/웰)을 상기 플레이트에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 웰을 PBS로 3회 세척한 후에, 알칼리성 포스파타제 (PY 20 알칼리성 포스페이트 접합됨: ZYMED, 카달로그 번호 03-7722)와 커플링된 항포스포티로신 항체를 첨가하고, 1 시간 더 인큐베이션한다. 플레이트를 다시 세척한 후에, 기질로서 10 mM D-니트로페닐포스페이트를 사용하여 0.5 내지 1 시간 후에 405 nm에서 OD를 측정함으로써 포획된 인산화 수용체에 대한 항포스포티로신 항체의 결합을 입증 및 정량한다.
양성 대조군 (바나데이트 및 s-에프린B2-Fc로 자극함)의 신호와 음성 대조군 (자극하지 않음) 신호 사이의 차이는 최대 EphB4 인산화 (= 100％)에 상응한다. 시험된 물질의 활성은 최대 EphB4 인산화 억제율로 계산하며, 이 때 최대 억제율의 절반을 유도하는 물질의 농도를 IC50 (50％ 억제에 대한 억제 투여량)으로 정의한다.
화학식 I의 화합물은 또한 동물, 특히 포유동물 세포 (인간 세포 포함)에서 성장 조절 및 형질전환의 일부를 담당하는 다른 티로신 단백질 키나제, 예컨대 특히 c-Src 키나제를 억제할 수 있다. 적절한 분석이 문헌 [Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8 (1992)]에 기재되어 있다. 상기 시험 시스템을 이용한 결과, 화학식 I의 화합물은 c-Src 억제에 대해, 예를 들면 0.01 내지 100 μM, 통상적으로는 0.1 내지 10 μM의 IC50 값을 나타내었다.
반면, 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 오히려 다른 다수의 단백질 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제를 약하게 억제하는 것으로 나타났으며, 이에 따라 바람직하지 않은 약물의 역반응이 발생할 위험이 감소된 유용한 선택성을 나타낸다.
예를 들면, 본 발명 화합물의 KDR 단백질-티로신 키나제 활성 억제제로서의 활성은 다음과 같이 입증할 수 있다: VEGF-유도된 수용체 자가인산화의 억제는 인간 VEGF-R2 수용체 (KDR)를 영구적으로 발현시키는 세포, 예컨대 형질감염된 CHO 세포에서 확인할 수 있으며, 상기 세포는 6-웰 세포-배양 플레이트 중의 완전 배양 배지 (10％ 태아 소 혈청 = FCS 포함)에 시딩하여 5％ CO2하에 37℃에서 약 80％의 전면성장률을 나타낼 때까지 인큐베이션하여 수득한다. 이어서, 시험 화합물을 배양 배지 (FCS는 포함하지 않으며, 0.1％ 소 혈청 알부민을 포함함)로 희석시키고, 세포에 첨가한다. 대조군은 시험 화합물이 없는 배지를 포함한다. 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에, 재조합 VEGF를 첨가하고, 최종 VEGF 농도는 20　ng/ml이다. 37℃에서 5 분 더 인큐베이션 한 후에, 세포를 빙냉 PBS (포스페이트-완충 염수)로 2회 세척하고, 즉시 100 ㎕/웰의 세포 용해 완충액에서 용해시킨다. 이어 서, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 상업적인 단백질 분석 (바이오래드; BIORAD)을 이용하여 상층액의 단백질 농도를 측정한다. 이어서, 상기 용해물은 바로 사용되거나, 필요한 경우 -20℃에 보관할 수 있다. 이 프로토콜을 이용한 결과, 선택적인 화학식 I의 화합물이 KDR를 EphB4 티로신 키나제보다 바람직하게는 4배 이상 (보다 바람직하게는 20배 초과) 더 강하게 억제하는 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
상대적으로 낮은 Tek의 억제는 다음과 같이 측정할 수 있다: 상기 키나제에 사용되는 발현, 정제 및 분석 절차가 문헌 [Fabbro et al., Pharmacol. Ther. 82(2-3) 293-301 (1999)]에 기재되어 있다. 선택적인 화학식 I의 화합물은 Tek를 EphB4보다 바람직하게는 4배 이상 (보다 바람직하게는 20배 초과) 더 강하게 억제하는 IC50 값 (선형 회귀 분석에 의해 계산됨)을 나타내었다.
상기 결과는 바람직한 화학식 I의 화합물이, 선택성이 반드시 하나의 키나제만을 유리한 정도로 억제하는 것을 의미하는 것은 아니며, 선택적으로 둘 이상의 키나제가 다른 키나제에 비해 보다 강하게 억제될 수 있는, 유리한 선택성 프로파일을 나타냄을 보여준다.
또한, 화학식 I 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증하기 위한 실험이 존재한다. 예를 들면 화학식 I의 화합물, 예를 들면 하기 기재된 실시예 1의 화합물이 생체내에서 혈관형성을 억제하는지 여부를 시험하기 위해, 마우스의 성장 인자 이식 모델에서 상기 화합물이 혈관형성 인자, 예컨대 VEGF, bFGF, S-1P, PDGF 또는 IGF-1에 의해 유도되는 혈관형성 반응에 미치는 효과를 시험한다: 다공성 테플론(Teflon) 챔버 (체적 0.5 ㎖)를 성장 인자 (2 mg/ml 인간 VEGF)를 포함하거나 포함하지 않는 헤파린 함유 (20 유닛/ml) 아가 (0.8％(중량/부피))로 채우고, C57/C6 마우스의 등쪽 옆구리에 피하 이식한다. 챔버를 이식한 날부터 그 후 4일 동안 상기 마우스를 시험 화합물 (예를 들면, 5, 10, 25, 50 또는 100 mg/kg, 1일 1회 경구 투여) 또는 비히클로 처리한다. 처리가 완료되면 마우스를 사멸시키고, 챔버를 분리한다. 챔버 주위에서 성장한 혈관생성 조직을 조심스럽게 분리하여 칭량하고, 조직의 헤모글로빈 함량을 측정하여 혈액 함량을 평가한다 (드라브킨스(Drabkins) 방법; 독일 디센호펜 소재의 시그마사). Tie-2 단백질 수준을 내피 마커의 척도로서 특정 ELISA에 의해 측정하여 혈관형성 반응을 정량한다. 상기 성장 인자는 챔버 주위에서 성장한 조직 (조직학적으로 섬유아세포 및 소혈관을 함유하는 것을 특징으로 함)의 중량, 혈액 함량 및 Tie-2 단백질 수준을 투여량-의존적으로 증가시키며, 상기 반응이 항체, 예를 들면 VEGF를 특이적으로 중화시키는 항체를 중화시킴으로써 차단된다는 것은 사전에 이미 알려져 있었다 (문헌 [Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189 (2000)] 및 [Schlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342 (1999)] 참조). 이러한 모델에서, 상기 주어진 농도의 화학식 I의 화합물의 경우에 억제될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있는 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제, 특히 상기 바람직한 것으로 규명된 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애는 하나 이상의 증식성 질환 (과다증식성 상 태를 비롯한 부적절한 상태에 의존하는 질환을 의미함, 예컨대 하나 이상의 백혈병, 비후증, 섬유증 (특히 폐 섬유증), 뿐만 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성동맥경화증, 혈관에서의 평활근 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관형성술에 수반되는 재발협착증이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 혈전증 및/또는 경피증의 치료에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 종양 또는 암 질환, 특히 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 또는 암 질환, 보다 바람직하게는 충실성 종양, 예를 들면, 뇌 암종, 신장 암종, 간 암종, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 위 암종 (특히, 위 종양), 난소 암종, 결장 암종, 직장 암종, 전립선 암종, 췌장 암종, 폐 암종 (예를 들면, 소세포 또는 거대세포 폐 암종), 질 암종, 갑상선 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 경부 및 두부 종양, 예를 들면 두부 및 경부 편평상피 암종 (신생물형성, 특히 상피성 신생물형성 포함, 예를 들면 유선 암종의 경우임 ); 상피 과다증식 (암 제외), 특히 건선; 전립선 비대증; 또는 백혈병으로부터 선택된 증식성 장애 (특히, 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 장애, 특히 본원에 바람직한 것으로 언급된 장애)의 치료 (예방 포함)에 사용된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 용도는 종양의 퇴화를 유도하고, 종양 전이의 형성 및 (또한, 마이크로)-전이의 성장을 억제할 수 있도록 한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 여러가지, 특히 개별 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제, 특히 바람직한 것으로 언급된 키나제가 관여하는 면역계 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 또한 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제, 특히 바람직한 것으로 언급된 단백질 티로신 키나제로부터 선택된 키나제에 의한 신호 전달과 관련된 중추신경계 또는 말초신경계 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 조혈 줄기 세포 (HSC)에서 상호간 균형을 이룬 염색체 전위는 BCR-ABL 하이브리드 유전자를 생성한다. ABL은 종양원성 Bcr-Abl 융합 단백질을 코딩한다. ABL은 세포 증식, 부착 및 아팝토시스 조절에 중요한 역할을 수행하는 정밀 조절되는 단백질 티로신 키나제를 코딩하는 반면, BCR-ABL 융합 유전자는 HSC를 형질전환시켜 탈조절된 클론 증식, 골수 기질에 대한 부착 능력의 감소 및 돌연변이성 자극에 대한 아팝토시스 반응의 감소를 나타내는 표현형을 생성하고, 점차 보다 악성인 형질전환체가 축적되도록 할 수 있는 구성적으로 활성화된 키나제를 코딩한다. 생성된 과립구는 성숙한 림프구로 발달하지 못하고 순환로에 방출되어, 성숙한 세포가 결핍되고 감염 가능성이 증가한다. Bcr-Abl의 ATP-길항적 억제제는 활성화된 유사분열 및 항-아팝토시스 경로로부터의 키나제 (예를 들면, P-3 키나제 및 STAT5)를 억제하여 BCR-ABL 표현형 세포를 사멸시키며, 이에 따라 CML에 대해 효과적인 요법을 제공한다고 기재되어 있다. 따라서, 본 발명에 있어서 Bcr-Abl 억제제로서 유용한 3,4-치환된 피라졸로피리미딘-유도체, 특히 화학식 I의 화합물은 과다발현 관련 질환, 특히 예컨대 백혈병, 예를 들면 CML 또는 ALL의 치료에 특히 적절하다.
혈관형성은 최대 직경 약 1 내지 2 mm 보다 크게 성장하는 종양에 대해 절대적인 필수요건으로 여겨지며; 상기 한계까지는 산소 및 영양소가 확산에 의해 종양 세포에 공급될 수 있다. 따라서, 모든 종양은 이들의 기원 및 원인에 관계없이 특정 크기에 도달한 이후의 성장을 위해서는 혈관형성에 의존한다. 3가지 주요 메카니즘이 종양에 대한 혈관형성 억제제의 활성에 중요한 역할을 수행한다: 1) 혈관, 특히 모세혈관이 무혈관성 휴지기 종양으로 성장하는 것을 억제함으로써, 아팝토시스와 증식 사이에 이루어진 균형에 의해 실제적으로 종양이 성장하지 못하게 되는 메카니즘; 2) 종양으로 흘러들어가거나 종양으로부터 흘러나오는 혈류가 부재하여 종양 세포의 이동을 억제하는 메카니즘; 및 3) 내피 세포 증식을 억제함으로써, 정상적인 내피 세포 정렬 혈관에 의해 주변 조직이 미치는 파라크린 성장-자극 효과를 방지하는 메카니즘.
화학식 I의 화합물은, 이들이 KDR 및 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제, 및 가능한 다른 단백질 키나제를 억제하여 혈관형성을 조절하는 능력 측면에서, 특히 상응하는 수용체 (바람직하게는, 티로신) 키나제의 부적절한 활성, 특히 이들의 과다발현과 관련된 질환 또는 장애에 대해 사용하기 적절하다. 이러한 질환 중에서, 특히 (예를 들면, 허혈성) 망막증, (예를 들면, 노화 관련) 시력 감퇴, 건선, 비만, 혈관모세포종, 혈관종, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 또는 류마티스 염증성 질환, 특히 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 또는 다른 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥성 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증, 특히 신생물성 질환, 예를 들면 소위 충실성 종양 (특히, 위장관 암, 췌장암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 폐암, 뇌암, 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 경부 및 두부의 편평상피 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 임파종 또는 다발성 골수종) 및 다른 액성 종양 (예를 들면, 백혈병)이 특히 중요하다.
화학식 I의 화합물은 특히 지속적인 혈관형성에 의해 유발되는 질환, 예컨대 재발협착증, 예를 들면 스텐트(stent)-유도된 재발협착증; 크론병; 호지킨병; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신증; 염증성 장 질환; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관증 증후군; (예를 들면, 만성) 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간의 간경변; 사구체간질 세포-증식성 질환; 신경 조직 손상의 예방 또는 치료를 위해; 혈관 보철물로 사용되는 풍선 카테터 처치 후 또는 혈관 개방 상태 유지에 사용되는 기계적 장치 (예를 들면, 스텐트) 삽입 후의 혈관 재폐색을 억제하기 위해, 면역억제제로서, 무흔 상치 치유를 돕기 위해, 그리고 노화 반점 및 접촉성 피부염의 치료를 위해 사용된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 본원에 언급된 충실성 종양 및/또는 본원에 언급된 액성 종양, 예를 들면 백혈병의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
제조 공정
화학식 I의 화합물은 다른 화합물에 대해 원칙적으로는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 제조되지만, 화학식 I의 신규한 화합물인 경우에는 상기 공정이 유사 공정으로서 신규한 것이며, 바람직하게는 하기 화학식 II의 피라졸로피리미딘 화합물을 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 수득가능한 화학식 I 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키는 단계, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계, 및/또는 화학식 I 화합물의 수득가능한 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리하여 제조한다.
Figure 112007035061231-PCT00005
상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 히드록시 또는 이탈기이다.
Figure 112007035061231-PCT00006
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응은, 예컨대 당업계에 공지된 조건 하에, 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디-저급 알킬-저급 알카노일아미드, 예컨대 N,N-디-메틸 포름아미드, 또는 알코올, 예를 들면 히드록시-저급 알칸, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 바람직하게는 15℃ 내지 160℃, 예를 들면 실온 내지 150℃의 온도에서 또는 환류 하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에, 바람직하게는 무수 용매, 특히 순수 용매 중에서 수행한다.
화학식 III 화합물의 이탈기 X는 바람직하게는 할로, 바람직하게는 요오도, 브로모 또는 특히 클로로, 메틸페닐술포닐옥시, 예컨대 톨루일옥시 또는 퍼플루오로알킬술포닐옥시 (예를 들면, -O-SO2-(CfF2f + 1), 여기서 f는　1,　2　또는　4임)이다.
임의의 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은 상이한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, R2가 할로페닐, 특히 4-브로모페닐인 화합물이 R2가 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아제피노, 디아제피노 (예컨대 1,4-디아제피노), (특히 N-) 저급 알킬-디아제피노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, (특히 N-) 저급 알킬-피페라지노, 피롤리디노, 이미다졸리디노, (특히 N-) 저급 알킬-이미다졸리디노, 피라졸리디노, (특히 N-) 저급 알킬-피라졸리디노, 아제티디노 또는 아지리디노)에 의해 (특히 4-) 치환된 페닐인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는 (i) 바람직하게는 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (NH 저급 알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 특히 상기 정의된 바와 같은 3-원 내지 8-원 헤테로-시클릭 고리; (ii) 아미노-저급 알킬 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 아미노-저급 알킬; 또는 (iii) 히드록시-저급 알킬 또는 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시-저급 알킬, 특히 상기 정의된 바와 같은 히드록시-저급 알킬에 의해 치환됨). 반응은 바람직하게는 통상적인 커플링 조건 하에, 바람직하게는 승온, 예를 들면 50℃ 내지 환류 온도, 예를 들면 105 내지 115℃에서, 촉매, 특히 팔라듐 착물 촉매, 예컨대 2-(디메틸아미노)페로센-1-일-팔라듐(II)클로라이드 디노르보르닐-포스핀 착물의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 할로 잔기 대신 강염기, 예컨대 알칼리 금속 알코올화물, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드와 결합된 질소를 함유하는 -NH-를 갖는 보충용 헤테로시클릭 고리 도입 화합물 및 R2가 할로페닐인 출발 화합물을 인큐베이션하여 수행할 수 있다.
하나 이상의 염-형성기를 갖는 화학식 I 화합물의 염은 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 기를 갖는 화학식 I 화합물의 염은, 예를 들면 화합물을, 화학량론적 양 또는 바람직하게는 사용되는 염형성 물질보다 약간만 과량인 양의, 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들면 2-에틸헥산산의 나트륨 염; 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염; 상응하는 칼슘 화합물; 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여 형성할 수 있다. 화학식 I 화합물의 산 부가염은 통상적인 방법, 예를 들면 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다. 산성 및 염기성 염-형성기, 예를 들면 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 화학식 I 화합물의 내부 염은, 예를 들면 염, 예컨대 산 부가염을, 예를 들면 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환물질로 처리하여 형성할 수 있다.
화학식 I 화합물의 염은 통상적인 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은, 예를 들면 적합한 산으로 처리하여 전환될 수 있으며, 산 부가염은, 예를 들면 적합한 염기성 물질로 처리하여 전환될 수 있다. 두 경우 모두, 적합한 이온 교환물질이 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체 혼합물은 적절한 분리 방법을 이용하는 그 자체가 공지된 방법에 따라 이들의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 한 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체로 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들면 거울상이성질체-순수한 키랄산과의 염 형성에 의해, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하여 크로마토그래피, 예를 들면 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제할 수 있다.
출발 물질
출발 물질은, 예를 들면 바람직하게는 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 II의 피라졸로피리미딘 화합물은, 바람직하게는, 인 펜타클로라이드 의 부재 또는 존재 (이에 따라, L이 Cl인 화학식 IV의 화합물이 생성됨)하에, 경우에 따라에는 (바람직하게는, 화학량론적 양보다 적은 양의) 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 바람직하게는 수분이 배제된 상태에서, 메틸페닐술폰산 또는 퍼플루오로알칸술폰산 무수물, 예를 들면 상응하는 술포닐 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 산 할라이드, 예컨대 포스겐, 옥살로일클로라이드, 보다 바람직하게는 무기산 할라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 술푸릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드, 인 펜타클로라이드, 인 펜타브로마이드, 포스포릴 브로마이드, 특히 포스포릴 클로라이드 (POCl3 = 포스포르옥시클로라이드)를 사용하여 화학식 IV의 4-히드록시-피라졸로피리미딘으로부터 제조된다.
Figure 112007035061231-PCT00007
식 중, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 잔기 -C(-OH)=N-은 호변체 형태 -C(=O)-NH-와 평형을 이룰 수 있거나, 이들 2가지 호변체 형태 중 하나가 매우 우세할 수도 있다.
반응은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 (특히, 무수물 또는 산 할라이드가 적어도 반응 온도에서 액상이거나, 실온에서 이미 액상인 경우) 용매의 부재 하에 수행한다. 바람직한 반응 온도는 승온, 예를 들면 50 내지 약 100℃, 또는 환류 온도 이다.
화학식 IV의 화합물은, 바람직하게는 화학식 V의 피라졸아미드 화합물을 화학식 VI의 아미드와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112007035061231-PCT00008
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112007035061231-PCT00009
식 중, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 바람직하게는 탈수 조건, 특히 폴리인산의 부재 (바람직하게는, 화학식 VI의 R3이 수소인 경우) 또는 존재 (바람직하게는, 화학식 VI의 R3이 치환된 알킬인 경우)하에, 바람직하게는 90℃ 내지 환류 온도, 예를 들면 100 내지 195℃의 온도에서 수행한다.
다르게는, R2가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R3이 수소인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면 빙초산의 존재하에, 승온, 예를 들면 30 내지 80℃에서 화학식 V (식 중, R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 트리-저급 알킬 오르토포르메이트, 예컨대 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
또 다르게는, 화학식 IV의 화합물은 폴리인산의 존재하에, 승온, 예를 들면 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예를 들면 80 내지 120℃에서 화학식 VIa의 산과 반응시킴으로써 하기에 나타낸 화학식 VII의 화합물로부터 직접 수득할 수 있다.
Figure 112007035061231-PCT00010
식 중, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 V (식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물은 바람직하게는 -10℃ 내지 약 25℃, 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 강산, 바람직하게는 농축시킨 (예를 들면, 약 96％) 황산을 사용하여 가수분해시킴으로써 화학식 VII의 카르보니트릴 화합물로부터 수득하는 것이 바람직하다.
Figure 112007035061231-PCT00011
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 IV (식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R3은 수소임)의 화합물은 화학식 VII의 카르보니트릴을 승온에서, 바람직하게는 환류 조건 하에 포름산과 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물로부터 직접 수득할 수 있 다.
화학식 VII의 화합물은 바람직하게는 화학식 VIII의 히드라진 화합물을 저급 알콕시메틸렌말로니트릴, 바람직하게는 에톡시메틸렌말로니트릴과 반응시켜 수득한다.
Figure 112007035061231-PCT00012
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도, 예를 들면 실온 내지 환류 온도에서, 3급 질소 염기, 예를 들면 트리-저급 알킬아민, 예컨대 트리에틸아민의 부재 또는 (특히, 화학식 VIII 화합물의 염 형태, 예를 들면 히드로클로라이드 염이 사용되는 경우) 존재 하에 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 III의 아미노 화합물, 화학식 VIII의 화합물 뿐만 아니라 다른 출발 물질은 당업계에 공지된 것으로, 상업적으로 시판되고/되거나 표준 절차, 예를 들면 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기 조건이 일반적으로 상기 및 하기에 언급된 모든 공정에 적용되며, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
상기 및 하기에 언급된 임의의 반응에서, 보호기는 구체적으로 언급되지 않 더라도, 적절하거나 경우에 따라에 주어진 반응에 참여하지 않는 관능기를 보호하기 위해 사용될 수 있으며, 이들은 적절하거나 바람직한 단계에 도입하고/하거나 제거할 수 있다. 따라서, 본 명세서에는 보호 및/또는 탈보호 단계를 구체적으로 언급하지 않은 반응이 기재되어 있다고 하더라도, 보호기를 사용하는 것을 포함하는 반응이 포함될 수 있다.
본 명세서의 범위에서는, 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I의 특정 목적하는 최종 생성물의 성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만을 "보호기"로 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이들의 제거에 적절한 반응은, 예를 들면 표준 참고문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들면 가용매분 해, 환원, 광분해에 의해, 또 다르게는 생리학적 조건하에 (예를 들면, 효소에 의한 절단에 의함) 용이하게, 즉 원하지 않는 2차 반응을 발생시키지 않고 제거될 수 있다는 것이다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 그 자체가 공지되어 있는 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 불활성이며 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에, 반응 및/또는 반응물의 특징에 따라 촉매, 축합 또는 중화 물질, 예를 들면 이온 교환물질, 예컨대 양이온 교환물질 (예를 들면 H+ 형태)의 존재 또는 부재 하에, 감온, 정온 또는 승온, 예를 들면 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들면 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40　℃, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기에서, 적절한 경우에는 압력하에, 및/또는 불활성 대기, 예를 들면 아르곤 또는 질소 대기 중에서 수행할 수 있다.
용매는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로부터 선택될 수 있으며, 공정에 대한 기재에서 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용매로는 구체적으로 언급된 것, 또는 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 2-프로판 올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 수용액으로부터 선택될 수 있다. 이러한 용매 혼합물은, 예를 들면 크로마토그래피 및 분획화에 의한 후처리 공정에도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 또는 유도체 형태, 예를 들면 보호된 형태 또는 염 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득할 수 있는 화합물이 공정 조건하에 생성되어 계내에서 추가로 가공되는 공정 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서, 바람직한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물을 생성하는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에 언급된 반응 조건과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태:
하기에 기재하는 바람직한 실시양태 및 상기 및 하기에 기재한 보다 일반적인 범주의 실시양태에서, 임의의 하나 이상 또는 모든 일반적인 표현은 상기 및 하기에서 제공하는 상응하는 보다 구체적인 정의로 대체할 수 있으며, 이에 따라 보 다 바람직한 본 발명의 실시양태가 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는
R1이 화학식 Ib의 잔기이고;
<화학식 Ib>
Figure 112007035061231-PCT00013
(여기서 Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 (바람직함), C1-C7-알킬, C2-C7 -알케닐, C2-C7-알키닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노-(C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, 할로 (바람직함), 니트로 및 시아노로부터 선택됨)
R2가 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는
바람직하게는 고리 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (-NH-C1-C7-알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 아제피닐, 특히 아제피노, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), 특히 디아제피노, (특히 N-) C1-C7-알킬-디아제피닐, 바람직하게는 N-C1-C7-알킬디아제피노, 피페리디 닐, 특히 피페리디노, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, (특히 N-) C1-C7-알킬-피페라지닐, 특히 N-C1-C7-알킬-피페라지노, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 이미다졸리디닐, 특히 이미다졸리디노, (특히 N-) C1-C7-알킬-이미다졸리디닐, 바람직하게는 N-C1-C7-알킬-이미다졸리디노, 피라졸리디닐, 특히 피라졸리디노, (특히 N-) C1-C7-알킬-피라졸리디닐, 바람직하게는 C1-C7-알킬피라졸리디노, 아제티디닐, 특히 아제티디노, 또는 아지리디닐, 특히 아지리디노, 및
N-모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-아미노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-아미노 및
할로
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 하나의 치환기이며,
이 때 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
(i) 바람직하게는 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (-NH-C1-C7-알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) C1-C7-알 킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) C1-C7-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) C1-C7-알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) C1-C7-알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐,
(ii) 아미노-C1-C7-알킬, 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-C1-C7-알킬 (이 때, 아미노 치환기는 C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, 페닐 및 페닐-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택됨), 예를 들면 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 N,N-디메틸아미노-C1-C7-알킬, 또는
(iii) 히드록시-C1-C7-알킬, 예를 들면 히드록시메틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, (C1-C7-알콕시)-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일-C1-C7-알킬, 페녹시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐옥시-C1-C7-알킬, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐옥시-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시-C1-C7-알킬에 의해 치환되고;
R3이 수소, C1-C7-알킬 또는 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 페닐 또는 피리딜이며;
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
R1이 상기 나타낸 화학식 Ib의 잔기이고,
여기서 Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되고;
R2가 페닐, 또는 특히 3- 또는 4-위치에서 할로, 특히 브로모, 바람직하게는 4-(4-메틸-피페라진-1-일), 4-모르폴린-4-일-, 4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일), 4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일), 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일, 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일), 4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일), 4-((R,S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일), 4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일) 또는 4-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일), 4-(4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일), 4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일], 3-(4-메틸-피페라진-1-일) 또는 2-(N,N-디메틸아미노)-에틸아미노에 의해 치환된 페닐이고;
R3이 수소, C1-C7-알킬, 특히 메틸, 또는 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 특히 3-디메틸아미노-프로필, 페닐 또는 피리딜이며;
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 특히 바람직하다.
단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 보다 특히 본원에서 바람직한 것으로 언급된 하나 이상의 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 질환의 치료를 요하는 동물, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물 (바람직하게는, 신규한 화합물 또는 온혈 동물의 진단적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 것으로 상기 언급된 화합물로서 기재된 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 매우 바람직하며, 여기서 치료된 질환은 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양, 보다 바람직하게는 뇌 암종, 신장 암종, 간 암종, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 위 암종 (특히, 위 종양), 난소 암종, 결장 암종, 직장 암종, 전립선 암종, 췌장 암종, 폐 암종, 질 암종, 갑상선 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 경부 및 두부의 종양, 상피 과다증식, 특히 건선, 전립선 비대증, 신생물형성, 특히 상피성 신생물형성, 바람직하게는 유방 암종, 또는 백혈병이다. 화학식 I의 화합물은 또한 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료에도 매우 유용하다. 화학식 I의 화합물이 치료에 사용될 수 있는 다른 질환 또는 장애로는 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 골관절염, 만성 호흡기 질환 (예를 들면, COPD, 천식), 사구체신염, 퇴행성 신경질환 (예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병) 및 당뇨병성 합병증이 있다.
하기 "실시예"에서 예시되거나 또는 상기 "사용(용도)"에서 정의된 바와 같 은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 추가의 실시양태
본 발명의 추가의 실시양태는 온혈 동물의 진단적 또는 바람직하게는 치료적 처치, 특히 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 특히 에프린 수용체 키나제, 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태 (예를 들면, 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src)의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 염-형성기가 존재하는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007035061231-PCT00014
상기 식에서,
R1은 화학식 Ib의 잔기이고;
<화학식 Ib>
Figure 112007035061231-PCT00015
(여기서, Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 페닐 치환기로부터 선택됨)
R2는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이며;
R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이다.
본 발명의 추가의 실시양태는
R1이 화학식 Ib의 잔기이고;
<화학식 Ib>
Figure 112007035061231-PCT00016
(여기서, Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 (바람직함), 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시, 비치환, 일치환 또는 이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택됨); 할로 (바람직함), 니트로, 시아노, 머캅토, 치환된 머캅토, 술포 및 치환된 술포닐 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 아릴로부터 선택됨)로부터 선택됨)
R2가 비치환 또는 치환된 아릴이고;
R3이 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이며;
R4가 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이고,
단, R2가 4-메톡시페닐이고, R3이 수소이며, R4가 수소인 경우, R1은 5-플루오로-2-메틸페닐 및 2-메틸페닐을 제외한 R1에 대해 정의된 바와 같은 잔기이며,
R1이 비치환 또는 치환된 3-니트로페닐을 제외한 R1에 대해 정의된 바와 같은 잔기인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는
R1이 화학식 Ib의 잔기이고;
<화학식 Ib>
Figure 112007035061231-PCT00017
(여기서 Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 (바람직함), C1-C7-알킬, C2-C7 -알케닐, C2-C7-알키닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노-(C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, 할로 (바람직함), 니트로 및 시아노로부터 선택됨)
R2가 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는
바람직하게는 고리 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (-NH-C1-C7-알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 아제피닐, 특히 아제피노, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), 특히 디아제피노, (특히 N-) C1-C7-알킬-디아제피닐, 바람직하게는 N-C1-C7-알킬디아제피노, 피페리디닐, 특히 피페리디노, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, (특히 N-) C1-C7-알킬-피페라지닐, 특히 N-C1-C7-알킬-피페라지노, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 이미다졸리디닐, 특히 이 미다졸리디노, (특히 N-) C1-C7-알킬-이미다졸리디닐, 바람직하게는 N-C1-C7-알킬-이미다졸리디노, 피라졸리디닐, 특히 피라졸리디노, (특히 N-) C1-C7-알킬-피라졸리디닐, 바람직하게는 C1-C7-알킬피라졸리디노, 아제티디닐, 특히 아제티디노, 또는 아지리디닐, 특히 아지리디노, 및
할로
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 하나의 치환기이며, 이 때 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
(i) 바람직하게는 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (-NH-C1-C7-알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) C1-C7-알킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) C1-C7-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) C1-C7-알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) C1-C7-알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐,
(ii) 아미노-C1-C7-알킬, 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-C1-C7-알킬 (이 때, 아미노 치환기는 C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, 페닐 및 페닐-C1-C7-알킬로 부터 독립적으로 선택됨), 예를 들면 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 N,N-디메틸아미노-C1-C7-알킬, 또는
(iii) 히드록시-C1-C7-알킬, 예를 들면 히드록시메틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, (C1-C7-알콕시)-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일-C1-C7-알킬, 페녹시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐옥시-C1-C7-알킬, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐옥시-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시-C1-C7-알킬에 의해 치환되고;
R3이 수소, C1-C7-알킬 또는 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 페닐 또는 피리딜이며;
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염, 또는 상기 화합물 및/또는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는
R1이 화학식 Ib의 잔기이고,
여기서 Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되고;
R2가 페닐, 또는 특히 3- 또는 4-위치에서 할로, 특히 브로모, 바람직하게는 4-(4-메틸-피페라진-1-일), 4-모르폴린-4-일-, 4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일), 4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일), 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일), 4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일), 4-((R,S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일), 4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일) 또는 4-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일), 4-(4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일), 4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일] 또는 3-(4-메틸-피페라진-1-일)에 의해 치환된 페닐이고;
R3이 수소, C1-C7-알킬, 특히 메틸, 또는 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 특히 3-디메틸아미노-프로필이며;
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명은 또한 (바람직하게는 신규한) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 부적절한 단백질 (특히 티로신) 키나제 활성에 의존하는 질환 또는 장애, 특히 바람직하게는 상기 언급된 장애 또는 질환의 치료적 (본 발명의 보다 개괄적인 측면에서는 또한 예방적) 처치에서의 그의 용도, 또는 상기 질환 또는 장애의 치료 방법, 상기 용도의 화합물, 및 특히 상기 용도의 제약 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 일반적으로, 제약 제제는 화학식 I의 화합물의 경우에 유용하다.
본 발명의 약리학적으로 허용되는 화합물은 예를 들면, 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 무기 또는 유기, 고형 또는 액상의 제약상 허용되는 담체 (담체 물질)와 함께 또는 이들과의 혼합물로 포함하는 제약 조성물의 제조를 위해 존재하거나 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 단백질 (특히 티로신) 키나제 활성의 억제에 효과적인, 소정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 단백질 (특히 티로신) 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 (본 발명의 보다 개괄적인 측면에서는 또한 방어 (= 예방)를 포함함)를 위해 온혈 동물, 특히 인간 (온혈 동물, 특히 인간 유래의 세포 또는 세포주, 예를 들면 림프구)에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효량의 약리학적으로 활성인 성분을 단독으로 또는 상당량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (특히 인간)에게 장으로, 예컨대 비강, 직장 또는 경구로 또는 비경구로, 예컨대 근육내 또는 정맥내 투여하기 위한 조성물이다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개별 증상, 개별 약동학적 데이터, 치료될 질환 및 투여 방식에 따라 다르다.
본 발명은 또한 예방상 또는 특히 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특히 언급한 질환 중 하나 때문에 치료를 요하는 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 (특히 티로신) 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
체중이 대략 70 kg인 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 투여될 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 바람직하게는 1일 1인당 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 예를 들면 동일한 크기일 수 있는 바람직하게는 1 내지 3회의 단일 투여량으로 나누어 투여한다. 통상적으로, 아동에게는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들면 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정, 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제 제조 공정에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액 및 또한 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 그러한 용액 또는 현탁액을 위한 담체, 예를 들면 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에는 사용하기 전에 제조하는 것이 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삽투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있으며, 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 증점용 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 성분으로서, 통상 주사 목적으로 사용되는 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 특히, 경우에 따라에는, 항산화제, 예를 들면 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔을 첨가하여, 산 성분으로서 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르 등이 언급될 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알코올 성분은 탄소 원자가 최대 6개이며, 모노- 또는 폴리-히드록시, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리-히드록시 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올, 또는 그의 이성질체이며, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서 지방산 에스테르의 예로서 하기가 언급된다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 프랑스 파리 소재의 가테포세(Gattefosse)), "미글리올(Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드, 독일 소재의 휠스 아게(Huels AG)), 특히 식물성 오일, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 대두유 및 땅콩유.
주사 또는 주입 조성물은 멸균 조건하에서 통상적으로 사용되는 방식으로 제조되고, 이는 또한 조성물을 앰풀 또는 바이알에 도입하거나 용기를 밀봉하는 데에도 적용된다.
경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고형 담체와 배합하고, 경우에 따라 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물을 경우에 따라 또는 필요한 경우에 적절한 부형제를 첨가한 후에 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공함으로써 수득될 수 있다. 이들을, 활성 성분이 측정된 양으로 확산되거나 방출될 수 있는 플라스틱 담체에 도입하는 것 또한 가능하다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당 (예를 들면, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제조물 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트 및 결합제, 예컨대 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용하는 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및/또는 경우에 따라 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 적합한, 임으로는 장용 코팅물과 함께 제공되고, 그 중에 서도 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 중의 코팅물 용액, 또는 장용 코팅물을 제조할 경우에는 적합한 셀룰로스 제조물, 예컨대 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 캡슐은 젤라틴으로 제조된 건식-충전된 캡슐 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐이다. 건식-충전된 캡슐은 예를 들면 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 경우에 따라 안정화제와 함께 활성 성분을 과립 형태로 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 적합한 유성 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁되는 것이 바람직하고, 또한 안정화제 및/또는 항균제 첨가도 가능하다. 염료 또는 안료가 예를 들면, 식별 목적으로 또는 상이한 투여량의 활성 성분을 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물 또는 캡슐 케이싱에 첨가될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 생물학적으로 활성인 물질과 함께, 바람직하게는 다른 항증식제와 함께 사용되는 것이 유리할 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사제; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 또한 항혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절물질; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형(isoform)의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액종양의 치료에 사용되는 물질; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 및 테모졸로마이드 (테모달(TEMODAL); 등록상표)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들면, 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들면, 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들면, 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들면, 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들면, 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들면, 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효능을 상쇄하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들면, 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들면, 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있거나 예를 들면, 상표명 파스로덱스(FASLODEX)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효능을 억제할 수 있는 임의 물질에 관한 것이고, 예를 들어 US 4,636,505에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (CASODEX)를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고 예를 들면, 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들면, 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들면, 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제형, 예를 들면 CAELYX를 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들면, 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들면, 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들면, 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아미신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들면, 상표명 파모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들면, 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들면, 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈, 디스코더몰리드, 코히친, 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들면 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는, 미세소관 안정화제, 미세소관 탈안정화제 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들면, 탁솔(TAXOL)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들면, 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들면, 상표명 빈블라스틴 알.피. (VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들면, 상표명 파미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 디스코더모리드는 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한 WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체도 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들면, 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들면, 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 탈아세틸화 효소 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 여기에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌- 3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 여기에는 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산(Suberoylanilide hydroxamic acid; SAHA) 또한 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사제"는 5-플루오로우라실 (5-FU); 카페시타빈; 젬시타빈; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트; 에다트렉세이트; 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들면, 상표명 크셀로다(XELODA)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 젬시타빈은 예를 들면, 상표명 젬자르(GEMZAR)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있는, 모노클로날 항체 트라스투즈맙도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플래티넘 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들면, 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면, 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소하는 화합물 및 추가로 항혈관형성 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면 하기를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
a) 혈소판 유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티니브, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
f) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
g) c-Kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 부류의 일종)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물 (예를 들면, 이마티니브);
h) c-Abl 부류의 일원 및 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 부류의 일원 및 그의 유전자-융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티니브; PD180970; AG957; NSC 680410; 또는 PD173955 (파르케다비스(ParkeDavis));
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류의 일원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 부류의 일원 또는 PI(3) 키나제 부류, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 부류 및/또는 사이클린-의존성 키나제 부류 (CDK)의 일원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들면 미도스타우린; 또다른 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; WO 00/09495에 개시된 것들과 같은 이소키놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제)를 포함함;
j) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (GLIVEC/GLEEVEC) 또는 티르포스틴. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 화합물의 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택되는 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스핀 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물임; 및
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 부류 (동종이합체 또는 이종이합체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 일원, 예를 들면 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 WO 97/02266에 개괄적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들면, CP 358774로 알려진 화합물), WO 96/33980 (예를 들면, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면, 화합물 ZM105180)에 개괄적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들면 트라스투즈맙 (HerpetinR), 세툭시맙, 이레사, 얼로티니브 (Tarceva; 상표명), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체.
추가의 항혈관형성 화합물은 또다른 활성 메카니즘을 갖는, 예를 들면 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 화합물, 예를 들면 탈리도미드 (THALOMID) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들 면 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들면, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는 예를 들면, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (CELEBREX), 로페콕시브 (VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴-아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 (루미라콕시브)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유류의 라파마이신의 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시로리무스 (Rapamune; 등록상표), 에버롤리무스 (Certican; 상표명), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들면, 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들면, 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들면, 상표명 스케리드(SKELID)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들면, 상표명 아레디아(AREDIA; 상표명)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들면, 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들면, 상표명 본드라내 트(BONDRANAT)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들면, 상표명 액토넬(ACTONEL)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들면, 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절물질"은 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형, 예를 들면 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면, 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면, PS-341 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP 억제제")는 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면 히드록사메이트 펩티도미메틱 억제제, 배티마스타트 및 그의 경구 생활성 유사체, 마리매스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액종양의 치료에 사용되는 물질"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 Flt-3, 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 및 ALK 억제제, 예를 들면 악성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물"은 특히 Flt-3을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이들로 한정되 지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투즈맙 (Herceptin; 상표명), 트라스투즈맙-DM1, 베바시주맙 (Avastin; 상표명), 리툭시맙 (Rituxan; 등록상표), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 항체란 예를 들면, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 치료법과 병행하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 치료법과 병행하여 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플래티넘 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 물질의 구조는 표준 개론서 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행본으로부터 또는 예를 들어 국제 특허 (예를 들어, IMS 세계 공보)의 데이타베이스로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는, 상기 언급된 화합물은 상기 에 인용된 문헌에서와 같이 당업계에 개시된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 치료 과정, 예를 들면 호르몬 투여 또는 특히 방사선과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선요법에 대하여 불량한 감도를 나타내는 종양의 치료를 위해, 방사선증감제로서 사용될 수 있다.
"조합물"이란, 화학식 I의 화합물 및 조합물 구성원이 동시에 독립적으로, 또는 조합물 구성원이 조합된 효과, 예를 들면 상승적 효과를 나타내는 시간 간격으로 개별적으로 투여되거나 이들을 조합하여 투여될 수 있는 조합 투여를 위한, 한 투여 단위 형태로 고정 복합제 또는 구성요소들의 키트를 의미한다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
온도는 섭씨 온도로 측정한다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 RT에서 일어난다.
TLC에서 Rf 값은 각 물질이 이동한 거리 대 용출액 최전선이 이동한 거리의 비율을 나타낸다. TLC에서의 Rf 값은 5×10 cm TLC 플레이트 (실리카 겔 F254, 독일 다름스타트 소재의 멕(Meck)) 상에서 측정되고, 사용되는 용매 시스템은 20％ 헥산/80％ (2％ 트리에틸아민을 함유하는 tert-부틸메틸에테르)이다. 표시된 Rf 값을 위한 추가의 용매 시스템은 하기와 같다:
* 5％ 헥산/95％ (5％ 트리에틸아민을 함유하는 tert-부틸메틸에테르)
** 75％ (5％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸아세테이트)/25％ 메탄올
*** 20％ 헥산/80％ (5％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸아세테이트)
달리 언급하지 않는 한, 분석 HPLC 조건은 하기와 같다:
컬럼: 역상 물질 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 (독일 뒤렌 소재의 마헤레이 ＆ 나겔 (Macherey ＆ Nagel))로 팩킹됨 (70×3 mm). 220 및 254 nm에서 UV 흡수에 의해 검출. 체류 시간 (tR)은 분으로 주어진다. 유량: 1.8 ㎖/분.
구배: 4분 동안 B 중에서 5％ → 100％ A + 0.4분 동안 100％ A. A: 아세토니트릴; B: 물 + 0.1％ TFA.
1로 표시된 방법:
컬럼: 역상 물질 5 ㎛ XTerra 100-3 C18 (미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션(Waters Corp.))로 팩킹됨 (50×4.6 mm). 220 및 254 nm에서 UV 흡수에 의해 검출. 체류 시간 (tR)은 분으로 주어진다. 유량: 2 ㎖/분.
구배: 4분 동안 B 중에서 5％ → 100％ A + 0.4분 동안 100％ A. A: 아세토니트릴 + 0.07％ 포름산; B: 물 + 0.1％ 포름산.
2로 표시된 방법:
컬럼: 역상 물질 5 ㎛ XTerra 100-3 C18 (미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션)로 팩킹됨 (50×4.6 mm). 220 및 254 nm에서 UV 흡수에 의해 검출. 체류 시간 (tR)은 분으로 주어진다. 유량: 2 ㎖/분.
구배: 8분 동안 B 중에서 5％ → 100％ A + 1.5분 동안 100％ A. A: 아세토니트릴 + 0.07％ 포름산; B: 물 + 0.1％ 포름산.
3으로 표시된 방법:
컬럼: 컬럼 엔지니어링, 인크.(Column Engineering, Inc.), 매트릭스, 3 ㎛ C18 150×4.6 mm (Lot # 205). 215 및 254 nm에서 UV 흡수에 의해 검출. 컬럼 온도는 35℃이고 체류 시간 (tR)은 분으로 주어진다. 유량: 1 ㎖/분.
구배: 물 (0.1％ TFA)/아세토니트릴 (0.1％ TFA) = 1분 동안 98/2. 10분 내에 100％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA)까지. 2분 동안 100％에서 정체 (총 러닝 시간: 13분).
사용된 단축형 및 약어는 하기 의미를 갖는다:
ACN 아세토니트릴
tBuOH tert-부탄올
conc. 농축
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
EtOH 에탄올
eq. 당량
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
ME-ES 질량 분광법(전기 분무)
h 시간
Me 메틸
min 분
iPrOH 이소프로판올
RP 역상
RT 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산 (염일 경우: 트리플루오로아세테이트)
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논 상에서 증류)
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
실시예 1: {1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
[1-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-o-톨릴-아민 (50 mg, 0.12 mmol), N-메틸피페라진 (30 ㎕, 0.24 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (60 mg, 0.48 mmol)를 아르곤 대기하에서 탈기된 THF 1 ㎖에 첨가하였다. 팔라듐 촉매로서, 2-(디메틸아미노)페로센-1-일-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐-포스핀 착물 (8 mg; 0.012 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 20분 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 DMA에 용해시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고 용액을 MPLC로 정제하였다.
컬럼: 역상 물질 POLYGOPREP 60-50 C18 (미국 오하이오주 포웰 소재의 GFS 케미컬즈, 인크. (GFS Chemicals, Inc.)) 70 g. 254 nm에서 UV 흡수에 의해 검출. 유량: 30 ㎖/분.
구배: 0 내지 2분: 20％ B. 2 내지 15분: 20 내지 40％ B. 15 내지 17분: 40％ B. 17 내지 18분: 40 내지 95％ B. 18 내지 19분: 95％ B. A: 물 + 0.1％ TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA.
순수한 분획을 풀링하고, ACN을 감압하에서 제거하고, 물을 동결건조에 의해 제거하고, 잔류물을 tBUOH에 용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007035061231-PCT00018
출발 물질은 하기와 같이 제조되었다:
단계 1.1: [1-(4- 브로모 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-o- 톨릴 -아민· TFA
1-(4-브로모-페닐)-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (300 mg, 0.97 mmol)을 3-펜탄올 2 ㎖에 용해시켰다. o-톨루이딘 (110 ㎕, 1.02 mmol)을 첨가하고 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 3-펜탄올을 증발시키고, 잔류물을 DMA에 용해시키고 RP-HPLC로 정제하였다.
컬럼: 5 ㎛, 19×50 mm, 역상 물질 X-Terra RP18 (미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스)로 팩킹. 220 nm에서 UV 흡수에 의해 검출. 유량: 20 ㎖/분.
구배: 0 내지 1.5분: 30％ B. 1.5 내지 4분: 30 내지 65％ B. 4 내지 7분: 65％ B. 7 내지 9분: 65 내지 95％ B. 9 내지 10분: 95％ B. (A 및 B는 실시예 1과 동일함)
순수한 분획을 풀링하고, ACN을 감압하에서 제거하고, 물을 동결건조에 의해 제거하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. HPLC tR = 2.93분; MS-ES+: (M+H)+ = 381.
단계 1.2: 1-(4- 브로모 - 페닐 )-4- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘
1-(4-브로모-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (3 g; 0.01 mol)을 포스포르옥시클로라이드 18 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 환류시켰다. 과량의 포스포르옥시클로라이드를 감압하에서 증발시키고 수득된 시럽을 분쇄된 얼음 상에 부었다. 수용액을 클로로포름으로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 클로로포름을 증발시키고 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 3.20분; MS-ES+: (M+H)+ = 310.
단계 1.3: 1-(4- 브로모 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-아미노-1-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드 (5 g, 0.018 mol)를 포름아미드 14 ㎖과 함께 180℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT에서 냉각시키고 밤새 냉장고에 두었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.24분; MS-ES+: (M+H)+ = 292.
단계 1.4: 5-아미노-1-(4- 브로모 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실산 아미드
5-아미노-1-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 사용하는 것을 제 외하고는, 실시예 2의 단계 2.2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.80분; MS-ES+: (M+H)+ = 282.
단계 1.5: 5-아미노-1-(4- 브로모 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르보니트릴
4-브로모페닐히드라진 히드로클로르산을 EtOH 중 TEA 1당량과 함께 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 2.3에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.07분; MS-ES+: (M+H)+ = 264.
실시예 2: [6-(3-디메틸아미노-프로필)-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-o- 톨릴 -아민·2 TFA
6-(3-디메틸아미노-프로필)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (40 mg, 0.13 mmol)을 포스포르옥시클로라이드 1 ㎖ 중에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 증발시키고 톨루엔과 함께 2회 동시증발시켰다. 3-펜탄올 500 ㎕ 중의 2-톨루이딘 (16 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 증발시키고, DMA에 용해시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 풀링하고, ACN을 감압하에서 제거하고, 물을 동결건조에 의해 제거하고, 잔류물을 tBuOH에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007035061231-PCT00019
출발 물질은 하기와 같이 제조되었다:
단계 2.1: 6-(3-디메틸아미노-프로필)-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드 (404 mg, 2 mmol) 및 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 (337 mg, 2 mmol)을 폴리인산 중에서 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 시럽을 물 50 ㎖에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 30％ 수성 암모니아 30 ㎖를 냉각시키면서 첨가하고 생성된 회백색 고형물을 여과하고 소량의 물 (수 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. HPLC tR = 1.54분; MS-ES+: (M+H)+ = 298.4.
단계 2.2: 5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -4- 카르복실산 아미드
5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (10 g, 54 mmol)을 0℃에서 농축된 황산에 나누어 첨가하고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 분쇄된 얼음 200 g에 붓고 30％ 수성 암모니아 90 ㎖를 첨가하였다. 생성된 회백색 고형물을 여과하고, 소량의 물 (수 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. HPLC tR = 1.30분; MS-ES+: (M+H)+ = 203.3.
단계 2.3: 5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -4- 카르보니트릴
iPrOH 50 ㎖ 중의 페닐히드라진 (0.1 mol) 10.81 g과 에톡시메틸렌말로노니 트릴 12.25 g의 현탁액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 밤새 4℃로 냉각시키고 생성된 회백색 결정을 여과하고, 소량의 빙냉 iPrOH (수 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. HPLC tR = 1.61분; MS-ES+: (M+H)+ = 185.3.
실시예 3: [1-(4-모르폴린-4-일- 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-o- 톨릴 -아민·2 TFA
모르폴린을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.26분; MS-ES+: (M+H)+ = 387. Rf = 0.35.
실시예 4: (2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.88분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf * = 0.12.
실시예 5: {1-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
단계 1.5에서 3-브로모페닐히드라진 히드로클로르산을 EtOH 중의 TEA 1당량과 함께 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.87분; MS-ES+: (M+H)+ = 400. Rf * = 0.16.
실시예 6: (2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
단계 1.5에서 3-브로모페닐히드라진 히드로클로르산을 EtOH 중의 TEA 1 당량과 함께 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.97분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf * = 0.16.
실시예 7: {1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리 미딘-4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.95분; MS-ES+: (M+H)+ = 454. Rf = 0.13.
실시예 8: (2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였 다. HPLC tR = 2.02분; MS-ES+: (M+H)+ = 468. Rf * = 0.13.
실시예 9: {1-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
4-피페리딘-4-일-모르폴린을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.84분; MS-ES+: (M+H)+ = 470. Rf * = 0.16.
실시예 10: (2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피페리딘-4-일-모르폴린을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.94분; MS-ES+: (M+H)+ = 484. Rf * = 0.16.
실시예 11: (1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민·4 TFA
1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007035061231-PCT00020
실시예 12: (2,6-디메틸- 페닐 )-(1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.84분; MS-ES+: (M+H)+ = 497. Rf * = 0.32.
실시예 13: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007035061231-PCT00021
실시예 14: {1-[4-(4-디-n- 프로필아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
4-디프로필아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고 형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.18분; MS-ES+: (M+H)+ = 484. Rf = 0.14.
실시예 15: {1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.85분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf = 0.67.
실시예 16: {1-[4-((S)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
(S)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.90분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf = 0.67.
실시예 17: {1-[4-(4- 메틸 -[1,4]- 디아제판 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o-톨릴-아민·3 TFA
4-메틸-[1,4]디아제판을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.84분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf * = 0.12.
실시예 18: (1-{4-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민·4 TFA
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.64분; MS-ES+: (M+H)+ = 483. Rf = 0.32.
실시예 19: {6- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 아세트산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.83분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf * = 0.11.
실시예 20: {6- 메틸 -1-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민·3 TFA
4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 아세트산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 1.84분; MS-ES+: (M+H)+ = 414. Rf * = 0.11.
실시예 21: [1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-o- 톨릴 -아민· TFA
단계 1.5에서 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로르산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1.5 내지 1.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.37분; MS-ES+: (M+H)+ = 332.
실시예 22: (2,6-디메틸- 페닐 )-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-아민· TFA
단계 1.5에서 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로르산을 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1.5 내지 1.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.48분; MS-ES+: (M+H)+ = 346. Rf = 0.63.
실시예 23: (5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-아민· TFA
단계 1.5에서 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로르산을 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1.5 내지 1.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.53분; MS-ES+: (M+H)+ = 350. Rf = 0.64.
실시예 24: [1-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-o- 톨릴 -아민· TFA
단계 1.5에서 3-메톡시페닐히드라진 히드로클로르산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1.5 내지 1.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.40분; MS-ES+: (M+H)+ = 332. Rf = 0.67.
실시예 25: (2,6-디메틸- 페닐 )-[1-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-아민· TFA
단계 1.5에서 3-메톡시페닐히드라진 히드로클로르산을 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1.5 내지 1.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.43분; MS-ES+: (M+H)+ = 446. Rf = 0.67.
실시예 26: (6- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민· TFA
단계 2.1에서 아세트산을 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.46분; MS-ES+: (M+H)+ = 316. Rf = 0.78.
실시예 27: [6-(3-디메틸아미노-프로필)-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-(2,6-디메틸- 페닐 )-아민·2 TFA
2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.30분; MS-ES+: (M+H)+ = 401. Rf = 0.75.
실시예 28: [6-(3-디메틸아미노-프로필)-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]-(2- 클로르 - 페닐 )-아민·2 TFA
2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR = 2.32분; MS-ES+: (M+H)+ = 407. Rf = 0.75.
실시예 29: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(2,6-디메틸- 페닐 )-아민·3 TFA
4-(디에틸아미노)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.91분; MS-ES+: (M+H)+ = 470. Rf *** = 0.25.
실시예 30: (2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-(4- 디프로필아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-(디프로일아미노)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 3.21분; MS-ES+: (M+H)+ = 498. Rf *** = 0.33.
실시예 31: (2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H-피 라졸로[3,4-d]피리미 딘-4-일}-아민ㆍ3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.46분; MS-ES+: (M+H)+ = 428. Rf *** = 0.85.
실시예 32: (2,6-디메틸- 페닐 )-(1-{4-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.21분; MS-ES+: (M+H)+ = 497.
실시예 33: (5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-{1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.66분; MS-ES+: (M+H)+ = 472. Rf ** = 0.42.
실시예 34: (5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-{1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.34분; MS-ES+: (M+H)+ = 418. Rf ** = 0.44.
실시예 35: (5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.32분; MS-ES+: (M+H)+ = 501. Rf ** = 0.31.
실시예 36: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.71분; MS-ES+: (M+H)+ = 474. Rf ** = 0.39.
실시예 37: {1-[4-(4- 디프로일아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
4-디프로일아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.78분; MS-ES+: (M+H)+ = 502. Rf ** = 0.58.
실시예 38: {1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.46분; MS-ES+: (M+H)+ = 432. Rf ** = 0.40.
실시예 39: {1-[4-((S)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
(S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.53분; MS-ES+: (M+H)+ = 432.
실시예 40: (5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(1-{4-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 5-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 1.90분; MS-ES+: (M+H)+ = 501. Rf ** = 0.19.
실시예 41: (2- 클로로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.66분; MS-ES+: (M+H)+ = 474. Rf ** = 0.38.
실시예 42: (2- 클로로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.28분; MS-ES+: (M+H)+ = 420. Rf ** = 0.41.
실시예 43: (2- 클로로 - 페닐 )-(1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페 닐}-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.17분; MS-ES+: (M+H)+ = 503.
실시예 44: (2- 클로로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.72분; MS-ES+: (M+H)+ = 476.
실시예 45: (2- 클로로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 디프로일아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-디프로일아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 4.28분; MS-ES+: (M+H)+ = 504. Rf ** = 0.56.
실시예 46: (2- 클로로 - 페닐 )-{1-[4-((S)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
(S)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.33분; MS-ES+: (M+H)+ = 434. Rf ** = 0.40.
실시예 47: (2- 클로로 - 페닐 )-{1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.51분; MS-ES+: (M+H)+ = 434. Rf ** = 0.40.
실시예 48: (2- 클로로 - 페닐 )-(1-{4-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로르아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.24분; MS-ES+: (M+H)+ = 503. Rf ** = 0.18.
실시예 49: (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-{1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.59분; MS-ES+: (M+H)+ = 472. Rf ** = 0.37.
실시예 50: (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-{1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.13분; MS-ES+: (M+H)+ = 418. Rf ** = 0.37.
실시예 51: (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.00분; MS-ES+: (M+H)+ = 501. Rf ** = 0.29.
실시예 52: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.63분; MS-ES+: (M+H)+ = 474.
실시예 53: {1-[4-(4- 디프로필아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
4-디프로필아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.93분; MS-ES+: (M+H)+ = 502. Rf ** = 0.52.
실시예 54: {1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.41분; MS-ES+: (M+H)+ = 432. Rf ** = 0.34.
실시예 55: {1-[4-((S)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아민·3 TFA
(S)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.41분; MS-ES+: (M+H)+ = 432. Rf ** = 0.34.
실시예 56: (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(1-{4-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.17분; MS-ES+: (M+H)+ = 501. Rf ** = 0.16.
실시예 57: (4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.66분; MS-ES+: (M+H)+ = 486. Rf ** = 0.34.
실시예 58: (4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-{1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H-피 라졸로[3,4-d]피리미 딘-4-일}-아민ㆍ3 TFA
단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.44분; MS-ES+: (M+H)+ = 432.
실시예 59: (4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-(1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.41분; MS-ES+: (M+H)+ = 512.
실시예 60: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-아민·3 TFA
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.73분; MS-ES+: (M+H)+ = 488. Rf ** = 0.39.
실시예 61: {1-[4-(4- 디프로필아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-아민·3 TFA
4-디프로필아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 4.43분; MS-ES+: (M+H)+ = 516.
실시예 62: {1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-아민·3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.54분; MS-ES+: (M+H)+ = 446.
실시예 63: {1-[4-((S)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-(4- 플루오로 -2,6-디메틸- 페닐 )-아민·3 TFA
(S)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2,6-디메틸-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.52분; MS-ES+: (M+H)+ = 446.
실시예 64: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시에 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.64분; MS-ES+: (M+H)+ = 492. Rf ** = 0.25.
실시예 65: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.25분; MS-ES+: (M+H)+ = 438. Rf ** = 0.29.
실시예 66: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-(1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.37분; MS-ES+: (M+H)+ = 521. Rf ** = 0.20.
실시예 67: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 2.41분; MS-ES+: (M+H)+ = 494. Rf ** = 0.27.
실시예 68: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-{1-[4-(4- 디프로필아미노 -피페리딘-1-일)-페닐]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
4-디프로필아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시에 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 4.28분; MS-ES+: (M+H)+ = 522.
실시예 69: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-{1-[4-((S)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
(S)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.56분; MS-ES+: (M+H)+ = 452.
실시예 70: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-{1-[4-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-아민·3 TFA
(R)-3-디메틸아미노-피롤리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 2 = 3.55분; MS-ES+: (M+H)+ = 452.
실시예 71: (2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-(1-{4-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민·4 TFA
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계 1.1에서 2-클로로-4-플루오로아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 1.94분; MS-ES+: (M+H)+ = 521. Rf ** = 0.27.
실시예 72: N,N-디메틸- N' -[4-(4-o- 톨릴아미노 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)- 페닐 ]-에탄-1,2- 디아민 ·3 TFA
N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 N-메틸피페라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC tR 1 = 1.87분; MS-ES+: (M+H)+ = 416.
실시예 73: (1-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 단계1.5에서 3-브로모페닐히드라진을 4-브로모페닐히드라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 7.260분; MS-ES: (M+H)+= 483; TLC: Rf= 0.52 (CH2Cl2/MeOH=4/1)
실시예 74: (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(1-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-아민
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 단계 1.1에서 4-플루오로-2-메틸아닐린을 o-톨루이딘 대신 사용하고, 단계 1.5에서 3-브로모페닐히드라진을 4-브로모페닐히드라진 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 7.202분; MS-ES: (M+H)+ = 501; TLC: Rf= 0.60 (CH2Cl2/MeOH=4/1)
실시예 75: (1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-6- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 벤조산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 8.816분; MS-ES: (M+H)+ = 559; TLC: Rf= 0.51 (CH2Cl2/MeOH=9/1)
실시예 76: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-6- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 벤조산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 10.054분; MS-ES: (M+H)+ = 532; TLC: Rf= 0.33 (CH2Cl2/MeOH=9/1)
실시예 77: (1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-6-피리딘-2-일-1H-피 라졸로[3,4-d]피리 미딘-4-일)-o- 톨릴 -아민
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 피콜린산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 7.147분; MS-ES: (M+H)+ = 560; TLC: Rf= 0.16 (CH2Cl2/MeOH=4/1)
실시예 78: (1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-6-피리딘-3
-일-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페파진 대신 사용하고 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 니코틴산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 7.236분; MS-ES: (M+H)+ = 560; TLC: Rf= 0.57 (CH2Cl2/MeOH=4/1)
실시예 79: (1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-6-피리딘-4
-일-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-o- 톨릴 -아민
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 이소니코틴산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 7.298분; MS-ES: (M+H)+ = 560; TLC: Rf= 0.48 (CH2Cl2/MeOH=4/1)
실시예 80: {1-[4-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-6-피리딘-4-일-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일}-o- 톨릴 -아민
4-디에틸아미노-피페리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 염 대신에 이소니코틴산을 사용하여 단계 1.3 대신에 단계 2.1 (실시예 2)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 회백색 고형물로 수득하였다. HPLC: tR 3= 7.297분; MS-ES: (M+H)+ = 533; TLC: Rf= 0.60 (CH2Cl2/MeOH=4/1)
하기 실시예는 상기 실시예와 유사하게 제조되었다.
Figure 112007035061231-PCT00022
실시예 82: 연질 캡슐제
각각 활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 0.05 g 포함하는, 젤라틴 캡슐제 5000개를 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol*; 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 생 프리스 소재의 가테포세 에스.에이. (Gattefosse S.A.))에 현탁시키고 습식 분쇄기에서 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입자 크기를 제조하였다. 그 후에 혼합물의 일부 0.419 g을 캡슐-충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
실시예 83: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는 정제를 하기 조성, 하기 표준 절차로 제조하였다.
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고 정제형성기 (Korsch EKO, 스탬프 직경 10 mm)를 사용하여 압축하였다.
아비셀(Avicel; 등록상표)은 미정질 셀룰로스 (미국 필라델피아주 소재의 FMC)이다. PVPPXL은 가교 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일 소재의 BASF)이었다. 에어로실 (Aerosil; 등록상표)은 이산화규소 (독일 소재의 데구사(Degussa))이다.
실시예 84: EphB4 키나제 활성의 억제
상기 개괄적인 설명에 기재된 시험 시스템을 사용하여, 그 중에서도 특히 실시예 21, 23 및 27의 화합물을 EphB4 키나제를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 하기 IC50 값 (μmol/l)이 측정되었다.
EphB4 키나제의 억제
실시예의 화합물 IC50 (μmol/l)
21 0.16
23 0.5
27 0.4

Claims (17)

  1. 온혈 동물의 진단적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 염-형성기가 존재하는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007035061231-PCT00023
    상기 식에서,
    R1은 화학식 Ib의 잔기이고;
    <화학식 Ib>
    Figure 112007035061231-PCT00024
    (여기서, Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 페닐 치환기로부터 선택됨)
    R2는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
    R3은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치 환 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
    R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 바람직하게는 에프린(Ephrin) 수용체 키나제, 보다 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태, 예를 들면 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 바람직하게는 에프린 수용체 키나제, 보다 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태, 예를 들면 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  4. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007035061231-PCT00025
    상기 식에서,
    R1은 화학식 Ib의 잔기이고;
    <화학식 Ib>
    Figure 112007035061231-PCT00026
    (여기서, Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시, 비치환, 일치환 또는 이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택됨); 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환된 머캅토, 술포 및 치환된 술포닐 (여기서, 치환기는 비치환 또는 치환된 알킬, 및 비치환 또는 치환된 아릴로부터 선택됨)로부터 선택됨)
    R2는 비치환 또는 치환된 아릴이고;
    R3은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이며;
    R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이고,
    단, R2가 4-메톡시페닐이고, R3이 수소이며, R4가 수소인 경우, R1은 5-플루오로-2-메틸페닐 및 2-메틸페닐이 아니며,
    R1은 비치환 또는 치환된 3-니트로페닐이 아니다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 제4항에 나타낸 화학식 Ib의 잔기이고,
    여기서 Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 (바람직함), C1-C7-알킬, C2-C7 -알케닐, C2-C7-알키닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노-(C1-C7-알킬)-아미노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, 할로 (바람직함), 니트로 및 시아노로부터 선택되고;
    R2가 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는
    바람직하게는 고리 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고 리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (-NH-C1-C7-알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 아제피닐, 특히 아제피노, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), 특히 디아제피노, (특히 N-) C1-C7-알킬-디아제피닐, 바람직하게는 N-C1-C7-알킬디아제피노, 피페리디닐, 특히 피페리디노, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, (특히 N-) C1-C7-알킬-피페라지닐, 특히 N-C1-C7-알킬-피페라지노, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 이미다졸리디닐, 특히 이미다졸리디노, (특히 N-) C1-C7-알킬-이미다졸리디닐, 바람직하게는 N-C1-C7-알킬-이미다졸리디노, 피라졸리디닐, 특히 피라졸리디노, (특히 N-) C1-C7-알킬-피라졸리디닐, 바람직하게는 C1-C7-알킬피라졸리디노, 아제티디닐, 특히 아제티디노, 또는 아지리디닐, 특히 아지리디노, 및
    N-모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-아미노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬-아미노 및
    할로
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 하나의 치환기이며,
    이 때 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
    (i) 바람직하게는 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되어 있으며, 하나 이상의 탄소 고리 원자 뿐만 아니라 1 내지 4개의 질소 (-NH-C1-C7-알킬의 H 대신 존재할 수 있음), 산소 또는 황 원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 아제피닐, 디아제피닐 (예컨대 1,4-디아제피닐), (특히 N-) C1-C7-알킬-디아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, (특히 N-) C1-C7-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, (특히 N-) C1-C7-알킬-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, (특히 N-) C1-C7-알킬피라졸리디닐, 아제티디닐 또는 아지리디닐,
    (ii) 아미노-C1-C7-알킬, 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노-C1-C7-알킬 (이 때, 아미노 치환기는 C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, 페닐 및 페닐-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택됨), 예를 들면 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 N,N-디메틸아미노-C1-C7-알킬, 또는
    (iii) 히드록시-C1-C7-알킬, 예를 들면 히드록시메틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, (C1-C7-알콕시)-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일-C1-C7-알킬, 페녹시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시-저급 알킬, 예컨대 벤질옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐옥시-C1-C7-알킬, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시-C1-C7-알킬 또는 페닐- C1-C7-알콕시카르보닐옥시-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시-C1-C7-알킬에 의해 치환되고;
    R3이 수소, C1-C7-알킬 또는 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 페닐 또는 피리딜이며;
    R4가 수소인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  6. R1이 상기 나타낸 화학식 Ib의 잔기이고,
    여기서 Ra는 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Re는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이며,
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R2가 페닐, 또는 특히 3- 또는 4-위치에서, 할로, 특히 브로모, 바람직하게는 4-(4-메틸-피페라진-1-일), 4-모르폴린-4-일-, 4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일), 4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일), 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일, 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일), 4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일), 4-((R,S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일), 4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일) 또는 4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일), 4-(4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일), 4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라 진-1-일], 3-(4-메틸-피페라진-1-일) 또는 2-(N,N-디메틸아미노)-에틸아미노에 의해 치환된 페닐이고;
    R3이 수소, C1-C7-알킬, 특히 메틸, 또는 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 특히 3-디메틸아미노-프로필, 페닐 또는 피리딜이며;
    R4가 수소인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    {1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    [6-(3-디메틸아미노-프로필)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-o-톨릴-아민,
    [1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    {1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-{1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    {1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    {1-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-(1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    {1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    {1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    {1-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    {1-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    (1-{4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    {6-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    {6-메틸-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민,
    [1-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-o-톨릴-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민,
    (6-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    [6-(3-디메틸아미노-프로필)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(2,6-디메틸-페닐)-아민,
    [6-(3-디메틸아미노-프로필)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-클로르-페닐)-아민,
    {1-[4-브로모페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘- 4-일}-(2,6-디메틸-페닐)-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2,6-디메틸-페닐)-(1-{4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (5-플루오로-2-메틸-페닐)-{1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (5-플루오로-2-메틸-페닐)-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (5-플루오로-2-메틸-페닐)-(1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미 딘-4-일}-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    (5-플루오로-2-메틸-페닐)-(1-{4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-(1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-{1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-페닐)-(1-{4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-{1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]- 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-아민,
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(1-{4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-(1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘- 1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-아민,
    {1-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-{1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-(1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-{1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-{1-[4-(4-디프로필아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-{1-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페 닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-{1-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민,
    (2-클로로-4-플루오로-페닐)-(1-{4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    N,N-디메틸-N'-[4-(4-o-톨릴아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-페닐]-에탄-1,2-디아민,
    (1-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(1-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민,
    (1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민,
    (1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-6-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    (1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-6-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민,
    (1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-6-피리딘-4-일-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민, 및
    {1-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-6-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-o-톨릴-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  8. 온혈 동물의 진단적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한, [1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-o-톨릴-아민 및 (5-플루오로-2-메틸-페닐)-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 바람직하게는 에프린 수용체 키나제, 보다 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태, 예를 들면 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src에 의존하는 증식성 질환의 치료 또는 상기 질환 치료용 제약 조성물 제조를 위한,
    [1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-o-톨릴-아민,
    (5-플루오로-2-메틸-페닐)-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민, 및
    (1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-o-톨릴-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  10. 온혈 동물의 진단적 또는 치료적 처치, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 진단적 및 치료적 처치에 사용하기 위한,
    R1이 5-플루오로-2-메틸페닐 및 2-메틸페닐이고,
    R2가 4-저급 알콕시페닐이고,
    R3이 수소이며,
    R4가 수소인
    제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 온혈 동물의 진단적 또는 바람직하게는 치료적 처치, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 진단적 및 치료적 처치에 사용하기 위한,
    R1이 비치환 또는 치환된 3-니트로페닐이고,
    R2가 치환된 아릴이고,
    R3이 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬이며,
    R4는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기 화학식 II의 피라졸로피리미딘 화합물을 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키는 단계, 및
    경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 단계, 수득가능한 화학식 I 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키는 단계, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계, 및/또는 화학식 I 화합물의 수득가능한 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 단계
    를 포함하는, 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007035061231-PCT00027
    (상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 히드록시 또는 이탈기임)
    <화학식 III>
    Figure 112007035061231-PCT00028
    (상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
  13. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 동물, 특히 포유동물, 또는 인체의 진단적 및/또는 치료적 처치에 사용하기 위한, 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 바람직하게는 에프린 수용체 키나제, 보다 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태, 예를 들면 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src의 부적절한 활성에 의존하는 질환 또는 장애의 치료 또는 상기 질환 또는 장애 치료용 제약 제제 제조를 위한, 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 단백질 키나제, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제, 특히 하나 이상의 c-Abl, c-Src 및/또는 바람직하게는 에프린 수용체 키나제, 보다 특히 EphB4 키나제; 및/또는 상기 키나제 중 임의의 하나 이상의 키나제가 변형되거나 또는 돌연변이화된 하나 이상의 형태, 예를 들면 각각의 원종양유전자를 종양유전자로 전환시키는 형태, 예컨대 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 또는 v-Src의 부적절한 활성에 의존하는 증식성 질환의 치료 또는 상기 질환 치료용 제약 조성물 제조에 있어서의 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. 특히, 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 억제에 반응하는 질환 중 하나 때문에 치료를 요하는 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 예방상, 특히 치료상 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 단백질 키나제, 특히 단백질 티로신 키나제의 부적절한 활성에 의존하는 질환의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법.
KR1020077010778A 2004-11-12 2005-11-10 키나제 억제제로서의 １,４ 치환된 피라졸로피리미딘 KR20070084191A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0425035A GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-11-12 Organic compounds
GB0425035.3 2004-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070084191A true KR20070084191A (ko) 2007-08-24

Family

ID=33523649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077010778A KR20070084191A (ko) 2004-11-12 2005-11-10 키나제 억제제로서의 １,４ 치환된 피라졸로피리미딘

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20080096868A1 (ko)
EP (1) EP1812441A1 (ko)
JP (1) JP2008519790A (ko)
KR (1) KR20070084191A (ko)
CN (1) CN101098873A (ko)
AR (1) AR051485A1 (ko)
AU (1) AU2005303965A1 (ko)
BR (1) BRPI0517803A (ko)
CA (1) CA2585660A1 (ko)
GB (1) GB0425035D0 (ko)
GT (1) GT200500325A (ko)
MX (1) MX2007005644A (ko)
RU (1) RU2007121846A (ko)
TW (1) TW200621783A (ko)
WO (1) WO2006050946A1 (ko)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
CA2588627A1 (en) * 2004-11-23 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel bicyclic heterocyclic compounds, process for their preparation and compositions containing them
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
PT2004654E (pt) 2006-04-04 2013-08-27 Univ California Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase
US8093259B2 (en) 2006-05-25 2012-01-10 Novartis Ag 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-benzamide for treatment of melanoma
LT2530083T (lt) 2006-09-22 2016-09-26 Pharmacyclics Llc Brutono tirozinkinazės inhibitoriai
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
WO2010009342A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010011620A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Wyeth 4-phenoxy-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and n-aryl-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
JP5819195B2 (ja) * 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BRPI1013999B1 (pt) 2009-07-10 2020-06-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103153311A (zh) 2010-06-03 2013-06-12 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
BR112013011520A2 (pt) * 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
BR112013017670B1 (pt) 2011-01-10 2022-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas
CN106619647A (zh) 2011-02-23 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
MX347765B (es) 2011-09-30 2017-05-12 Oncodesign Sa Inhibidores macrociclicos de la quinasa flt3.
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112014030424A8 (pt) 2012-06-04 2017-07-11 Pharmacyclics Inc Formas cristalinas de um inibidor de quinase de tirosina de bruton
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
MX2015006168A (es) 2012-11-15 2015-08-10 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JP6360881B2 (ja) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
BR112016006978A2 (pt) 2013-09-30 2017-08-01 Pharmacyclics Llc inibidores de tirosina quinase de bruton
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN106999494A (zh) 2014-08-01 2017-08-01 药品循环有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3265084T1 (sl) 2015-03-03 2024-04-30 Pharmacyclics Llc Farmacevtske formulacije inhibitorja Burtonove tirozin kinaze
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CN110734437B (zh) * 2018-07-19 2022-04-08 南京烁慧医药科技有限公司 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP2006501200A (ja) * 2002-07-23 2006-01-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
JP2007210887A (ja) * 2004-06-21 2007-08-23 Astellas Pharma Inc 縮合二環性ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN101098873A (zh) 2008-01-02
BRPI0517803A (pt) 2008-10-21
GT200500325A (es) 2006-05-22
CA2585660A1 (en) 2006-05-18
US20080096868A1 (en) 2008-04-24
MX2007005644A (es) 2007-06-05
EP1812441A1 (en) 2007-08-01
RU2007121846A (ru) 2008-12-20
GB0425035D0 (en) 2004-12-15
JP2008519790A (ja) 2008-06-12
WO2006050946A1 (en) 2006-05-18
AR051485A1 (es) 2007-01-17
TW200621783A (en) 2006-07-01
AU2005303965A1 (en) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070084191A (ko) 키나제 억제제로서의 １,４ 치환된 피라졸로피리미딘
US20080275054A1 (en) 3-(Substituted Amino)-Pyrazolo[3, 4-D]Pyrimidines as Ephb and Vegfr2 Kinase Inhibitors
US7795273B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
US20100069395A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid compounds as protein kinase inhibitors
US20080262021A1 (en) 1H-Imidazoquinoline Derivatives as Prote In Kinase Inhibitors
AU2005205915A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-amine derivatives for use in the treatment of protein kinase dependent diseases
EP2025678A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
JP2009532401A (ja) キナーゼ阻害剤としての３−置換Ｎ−（アリール−またはヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
KR20090007391A (ko) 키나제 억제제로서의 ３-비치환된 Ｎ-(아릴- 또는 헤테로아릴)-피라졸로[１,５-ａ]피리미딘
US20100093821A1 (en) 3-Amino-pyrazole-4-carboxamide derivatives useful as inhibitors of protein kinases

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid