KR20070061833A - 히드랄라진의 서방을 위한 약학 조성물 및 암 치료의지원으로서의 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 히드랄라진의 서방형에 관한 것이다. 히드랄라진의 상기 서방형을 사용하여 혈중 일정한 농도의 활성 성분을 얻고, 그것으로 히드랄라진의 저혈압 작용을 생성함 없이 히드랄라진의 탈메틸화 효과를 가능케 하여, 본 발명의 조성물을 암 치료에 사용할 수 있도록 한다.

Description

히드랄라진의 서방을 위한 약학 조성물 및 암 치료의 지원으로서의 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE SUSTAINED RELEASE OF HYDRALAZINE AND USE THEREOF AS A SUPPORT FOR CANCER TREATMENT}

본 발명은 약학 생성물의 분야에 관한 것이고, 더 구체적으로는 암과 같은 악성 질환이 발생하는 동안 발현되지 않는 메틸화된 억제 유전자의 재활성화제로서 유용한 히드랄라진의 연장 방출을 위한 약학 제형에 관한 것이다. 따라서 상기 서방 약학 제형을 암 치료에 있어 지원으로 사용할 수 있다.

실험적 수준에서, 히드랄라진은 다양한 억제 유전자 상에서 탈메틸화 효과를 보였으며, 이는 상기 효과가 단 하나의 유전자에 한정된 것이 아님을 증명한다. 억제 유전자 상에서 히드랄라진의 탈메틸화 효과 및 재활성화 효과 양쪽 모두가 시험관 내에서 및 생체 내에서 확인되었다.

정제는, 일반적으로 적합한 부형제와 혼합된 1 이상의 활성 성분을 포함하는 고체 약학 제형이고 여러가지 경로로 투여된다. 적합한 다이 및 펀치가 장착된 기계 장비를 사용하여 분말 또는 과립을 압착함으로써 정제를 제조한다. 정제를 조제할 때, 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제와 같은 부형제를 통상적으로 사용한다. 착색제 및 향미제와 같은 다른 성분도 존재할 수 있다. 정제를 제조하기 위해 3가 지 일반적인 방법, 즉 습식 과립화, 건식 과립화, 및 직접 압착 방법을 사용한다.

정제를 코팅하여, 그의 성분을 공기, 습기 또는 빛의 영향으로부터 보호하고, 불쾌한 맛 또는 냄새를 은폐하며, 외관을 개선하고, 위장관에서 활성 성분의 방출 위치를 제어할 수 있다.

단일 코팅을 가진 정제 - 몇몇의 경우에서 정제는 수성 현탁액으로 적용되는 당으로 코팅한다(당의정). 그 후, 코팅된 정제를 클로로포름 또는 분말 혼합물과 같은 용매 중 왁스의 희석 용액을 사용하여 연마한다. 셸락 또는 셀룰로오스 아세토프탈레이트와 같은 물질로 된 코팅에는 종종 당질 코팅 적용에 앞서 비-수성 용매를 적용한다.

장용성 코팅을 가진 정제 - 활성 성분이 위액에 의해 분해 또는 중화될 수 있는 경우, 또는 활성 성분이 위점막 내층을 자극할 수 있는 경우에는 장용성 코팅을 사용하는 것이 권장된다. 이러한 코팅은, 정제가 위를 통과할 때까지 활성 성분의 방출을 지연시키도록 디자인된다. 용어 지연 방출은 문헌(Mexican Pharmacopoeia, Seventh Edition)에서 사용되고, 관련 모노그래프에는 활성 성분의 방출에 관한 시험 및 상세 사항이 포함된다.

연장 방출 정제 - 이들은 1 회분의 투여 후, 연장된 시간 동안 활성 성분이 방출되도록 제제화된다. 지속 방출; 지속 작용; 반복 작용; 및 서방과 같은 표현이 이러한 약학 제형들을 개시하기 위해 사용된다. 그러나, 용어 연장 방출은 약전의 목적 및 방출 요건에 사용된다.

경구용 연장 방출 제형 - 종래의 약학 제형(예: 정제, 당의정, 캡슐)을 사용 하여 약물을 경구적으로 다회분으로 투여하고 약물의 혈장 농도 곡선을 시간에 따라 분석할 경우, 전형적인 그래프가 관측되며, 그에 따라서 혈장 중 약물의 치료 유효 수준이 비교적 단시간에 달성된다. 경우 1: 이것은 이상적인 상황이다. 혈장 약물 농도는 연속적으로 치료적 수준(안전도 또는 치료 지수) 이내이다. 경우 2: 약물 관련 부작용(AR)의 잠재적 발생 및 중독의 징조로서; 곡선 피크는 중독 수준(MTC = 20 mg/mL)에 이른다. 경우 3: 최소 혈장 농도(MPC = 10 mg/mL)는 비유효 수준 이내이다.

이 단점의 발생을 피하고, 동시에 상기에 언급한 3가지 기본적인 목적을 달성하기 위해, 약학 연구에서 현재의 추세는, 종래의 고체 경구용 제형에서와 같이 갑작스런 방식으로가 아니라, 조절되고 적당히 제어된 방식으로 활성 성분을 방출하는 고체 경구용 제형을 찾는 방향으로 흐르고 있다. 제어된 방출 제형은 하기와 같이 분류할 수 있다:

지연 방출 제형: 활성 성분이 투약 후 즉시가 아닌, 일정한 시간(약 2-4 시간)에 걸쳐 전체적으로 방출된다. 목표는, 경구용 제형이 장관에 도달한 후에만 약물이 오직 유기 유체와 접촉하도록 위액 분비의 작용을 피하는 것이다.

이 제형들은 장용성 코팅을 가진 전통적 경구용 제형에 해당하며, 전통적 경구용 제형은 산성 위액에서는 불용성이지만 중성 또는 약알칼리 환경에서는 가용성이고, 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐에 상기에 언급한 가용성 특징을 갖는 코팅(셸락 또는 바니시)의 박층을 적용하여 제조한다.

연장 방출 제형:은, 일정한 양의 활성 성분의 최초 방출 후, 상기 방출이 몇 시간(6-8 시간 이상)에 걸쳐, 언급된 시간 내내 약물의 치료 활성 혈장 수준을 유지하도록 계속되는 제형이다. 이 유형의 방출 시스템으로, 심지어 투여량의 변화없이 또는 투여 사이의 간격을 상대적으로 더 길게(예컨대, 8-12 시간)하여 일정하게 치료 범위 이내에 있는 비-변동 치료 수준을 얻을 수 있다.

서방 제형: 이들 시스템에서는 활성 성분이 최초에 부분적으로 방출되며 이 방출이 균일하고 일정한 방식으로 계속되어 비교적 장시간(12-24 시간)에 걸쳐 약물의 치료 활성 혈장 수준이 확보된다. OROS 또는 PUSH-PULL 시스템과 같이, 이 유형의 경구용 약으로, 1 일 1 회분의 매우 간단한 투여량 처방을 가능케 할 만큼 충분히 긴 시간 동안, 항상 안전도 이내에서 지속적인 치료 혈장 수준을 얻을 수 있다.

경구용 투약 형태에서 명백한 바와 같이, 약제의 최대 서방 시간은 상기 제형이 환자의 장관을 따라 통과하는 데 걸리는 시간(24-48 시간)의 영향을 받는다. 연장 방출 경구형과 서방 경구형을 구별하기가 종종 난해하다. 이 이유로, 지금은 양쪽 시스템 모두 연속적 방출형으로 식별되며, 용어 "서방"은 다른 약학 형태(특히 주사용 데포우 또는 피하 임플란트)에 사용하고, 이 형태는 단 1 회분의 약제로 매우 장시간[월(月) 또는 심지어 연(年)]에 걸친 지속된 치료 작용을 허용한다. 그러나, 지연 효과를 달성하기 위해 적용되는 메카니즘(즉, 활성 성분이 서서히 및 점진적으로 방출되도록 하는 메카니즘)에 관해서는 연장 방출 경구형 및 서방 경구형 간에 상당한 차이가 있으므로, 양 방출 형태(연장 방출 및 서방)로 얻어진 결과의 차이가 때때로 실제보다 더 이론적일지라도 이러한 차이를 유지하는 것이 바람 직하다.

히드랄라진 연장 방출 제형에 관해서, 미국 특허 4,606,909호에는 마지막에 방출 속도를 제어하는 중합체로 코팅된 동종 환약계 약학 제제가 개시되어 있다. 그러나, 최대 농도 피크의 발생만이 지연되었으므로 이 문헌의 명세서에 개시된 것은 지연 방출의 화학적 형태에 관한 것임을 이해할 수 있을 것이다. 이 점에 있어서, 약물 전체는 약 pH 6.5에서 소장에서 코팅의 완전한 부식이 일어날 경우에만 방출됨을 고려해야 할 것이다. 환약은 서로 자유롭고 독립적인 것이 중요하므로, 미국 특허 4,606,909호의 방법으로 개발된 제제는 캡슐로 채워지는 데에만 적합하다. 이 유형의 제제는 지연 방출 시스템의 방법으로서(제어 방출의 방법으로서는 아님) 유용한 경향이 있다.

연장 방출 제제를 제조 및 디자인하는 다른 방법, 예컨대 미국 특허 4,952,402호[여기서, 극미립자 또는 극히 작은 크기를 갖는 "파르마솜(pharmasomes)"의 유형이 제공됨]에 개시된 것들이 있다.

비록 선행 기술에 연장 방출 제제를 제조하는 여러 가지 방법이 있으나, 이들 제제 각각은 상이하고 특정한 유형의 약제에 적합하다. 선행 기술로부터 공지된 어떤 방법을 적용하여도, 상이한 유형의 질병(그 중에 암이 언급될 수 있음)에 투여할 수 있는 실제로 유용하고 유효한 히드랄라진 약학 조성물을 얻을 수 없다.

따라서, 본 발명의 한 목적은 중합체, 활성 성분 및 부형제의 매트릭스를 포함하는 정제의 형태로 약학 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 필요한 속도로 활성 성분을 방출하여 혈액 중에서 상기 활성 성분의 일정한 농도에 도달 및 유지하도록 하는 약물 연장 방출 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 히드랄라진과 같은 약물의 연장 방출 시스템을 제공하는 것이며, 그 방출은 유사한 농도의 연속적인 정맥 주입과 등가이다. 여기서 히드랄라진은 일정한 속도로 환자에게 투여되고 그 속도는 제거 속도와 같다.

본 발명의 다른 추가의 목적은 히드랄라진 연장 방출 시스템을 제공하는 것이며, 그 방출 속도는 제형 내에 잔류하는 히드랄라진의 양과 무관하며, 또한 주어진 시간에 걸쳐 일정하다.

본 발명의 추가의 목적은 히드랄라진 약학 조성물에 기초한 연장 방출 시스템을 제공하여 주어진 시간 동안 지속적이고 일정한 농도에서 치료 수준에 신속히 도달하도록 하는 것이며, 투약의 형태는 일반적으로 약물을 즉시 방출하는 초기 1 회분, 및 암 치료에 적합한 연장 방출에 책임이 있는 지속 1 회분의 두 단계를 포함한다.

도 1은 본 발명에 의해 망라된 조성물 중 하나로부터 얻어진, 전형적인 방출 프로필(시간에 대한 방출된 약물의 양[Q])을 도시한다.

도 2는 도 1에 도시된, 상기 전형적인 방출 프로필의 수리적 변환을 도시한다.

도 3은 본 발명에 따른 조성물 중 하나로부터 얻어진, 다른 전형적인 방출 프로필(시간에 대한 방출된 약물의 양[Q])을 도시한다.

도 4는 도 3에 도시된 전형적인 방출 프로필의 수리적 변환을 도시한다.

본 발명은 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 의도하는 바는, 일반적으로 히드랄라진을 즉시 방출하는 초기 1 회분, 및 상기 약학 조성물이 암 치료에 유용할 수 있는 속도로 히드랄라진을 서방하는 지속 1 회분의 두 단계로 이루어지는 투약 형태로, 주어진 시간 동안 지속적이고 일정한 농도에서 치료 수준에 신속히 도달될 수 있는 약학 조성물을 얻는 것이다.

상기를 고려하여, 본 발명은 문헌에 보고된 히드랄라진의 잘 입증된 약물동태학적 파라미터를 기준으로 한다. Duenas 및 공동자의 발견(Reactivation of tumor suppressor genes by the cardiovascular drugs hydralazine and procainamide and their potential use in cancer therapy ; in Clinical Research Vol . 9, 1596 - 1603, 2003년 5월)을 기준으로 하여, 적합하게 요구된 것은 24 시간 동안 대략 7.58 mg/hr의 방출 속도이며, 이 속도는 소정의 탈메틸화 효과를 지속시키고 저혈압의 영향을 피하는, 보고된 치료에서 그것을 유용하도록 만들 것이다.

본 발명의 주제인 약학 조성물은, 활성 성분으로서 10% 내지 70% 히드랄라진의 염산염; 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르보머 또는 메타크릴산의 유도체 등의 일부로부터 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 3% 내지 50%의 방출 속도-제한 중합체; 전분, 락토오스, 미세정질 셀룰로오스, 일염기 인산칼슘 또는 인산이칼슘, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 탄수화물로부터 유도된 알콜 또는 상기 모두의 혼합물로부터 선택된 15% 내지 40%의 희석제; 전분 및 그 유도체, 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스의 알킬 유도체, 카르보머, 아카시아 또는 크산탄과 같은 천연 고무, 폴리비닐피롤리돈, 카라지닌 또는 상기의 일부 또는 전체의 혼합물로부터 선택된 5 내지 20%의 방출 속도-조절 친수성 중합체; 금속 스테아린산염, 예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산 및 올레산 등과 같은 장쇄 지방산, 또는 상기 중 일부의 혼합물과 같은 0.1 내지 2%의 윤활제, 및 필요한 경우, 물, 단쇄 유기 알콜, 글리콜 및 트리올 등을 주성분으로 하는 과립화를 위한 용매를 포함한다.

본 발명에 첨부된 도면의 그래프에 도시된 것에 따르면, 본원에 따라 제조한, 상이한 연장 방출 약학 조성물로부터의 결과가 제공되는데, 이는 히드랄라진의 이상적 용해 프로필에 가장 가까운 근사치를 갖는 것들이 활성 성분으로 여겨진다.

실시예 1:

본 발명에 따라서, 히드랄라진 연장 방출 조성물을 하기의 양을 사용하여 제조하였다:

HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE 2208 USP 42 내지 44%

MICROCRYSTALINE CELLULOSE PH 200 25 내지 28%

히드랄라진 16 내지 20%

호화 전분 10.00%

스테아린산마그네슘 0.1 내지 2%

이 조성물의 거동의 결과들은 도 1의 도표에 도시되어 있으며, 도 1은 본 발명에 따른 예시적 조성물 중 하나에 대해 얻어진 전형적인 방출 프로필(시간에 따른, 방출된 약물의 양[Q])을 나타내고, 약물의 일정한 방출 속도(대략 20-22 시간 동안 10.823 mg/h), 및 24 시간 이하의 상기 방출 속도의 감소를 나타낸다.

이는 도 2의 도표에서 이해될 수 있는데, 도 2는 본 발명에 따라 제조하고, 도 1에 참조된 조성물의 전형적인 방출 프로필의 수리적 변환을 나타내며, 문헌(Mechanism of Sustained - action Medication , Theoretical Analysis of Rate of Release of Dolid Drugs Dispersed in Solid Matrices , Higuchi T., J Pharm Sci. 1963년 12월; 52:1145-9)에 개시된 바와 같이, T. Higuchi의 Theory of Release by Matrices에 따르면, 약제(Q)의 방출된 양 및 시간의 제곱근, t^{1 / 2}사이의 선형 관계를 예상되며, 이 특정한 경우에 있어 이러한 선형 관계가 약 22 시간까지 유지됨을 나타낸다.

실시예 2:

본 발명에 따라, 히드랄라진 연장 방출 조성물을 하기의 양을 사용하여 제조하였다.

HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE 2208 USP 44 내지 46%

MICROCRYSTALINE CELLULOSE PH 200 27 내지 29%

히드랄라진 16 내지 20%

호화 전분 10.00%

스테아린산마그네슘 0.1 내지 2%

이 조성물의 거동의 결과는 도 3의 도표에 도시하였으며, 도 3에서 다른 전형적인 방출 프로필(시간에 따른 방출된 약물의 양[Q])이 도시되고, 본 발명에 따른 예시적 조성물의 다른 것에 대해 얻어졌으며, 약물의 일정한 방출 속도(대략 20-22 시간 동안 10.323 mg/h) 및 24 시간 이하의 상기 방출 속도의 감소를 나타낸다.

또한, 도 4의 도표 역시, 본 발명에 따라 제조하고, 도 3에서 참조된 조성물의 전형적인 방출 프로필의 수리적 변환을 도시하며, T. Higuchi의 Theory of Release by Matrices에 따르면, 약물(Q)의 방출된 양 및 시간의 제곱근, t^{1 / 2}사이의 선형 관계를 예상되며 이 특정한 경우에 있어 이러한 선형 관계가 약 22 시간까지 유지됨을 나타낸다.

도시된 이상적인 방출 상수는, 언급한 바와 같이, 7.5 mg/h에 가까우며, 본 발명의 약학 조성물의 상기 실시예에서 나타낸 방출 속도에서 방출 상수는 10 mg/h이다.

경구 생물학적-이용 효능 및 약력학적 효과 시험

본 발명의 주제인 조성물의 생물학적-이용 효능 특성을 측정하기 위해서, 건강한 지원자들과 임상 연구를 실시하여 본 발명에 개시한 조성에 따라 제조한 연장 방출 정제 형태인 히드랄라진 조성물의 1 회분의 경구 생물학적 이용 효능 및 약력 학적 효과를 측정하였고, 이 연구의 목적은 건강한 지원자에서의 본 발명의 히드랄라진 연장 방출 조성물의 생물학적-이용 효능을 1 회분의 스케줄로 측정하는 것; 본 발명의 히드랄라진 연장 방출 조성물에 의해 유도되고, 건강한 지원자에게 1 회분으로 투여된 혈액역학적 변화를 특성화하는 것; 건강한 지원자들에서 본 발명의 히드랄라진 연장 방출 조성물의 약물동태학적 거동을 비교하는 것, 및 느린 또는 빠른 초산화제의 표현형을 갖는 사람들 간의 차이를 정립하는 것이다. 상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 히드랄라진 연장 방출 조성물을 182 mg의 정제 형태로 제조하였다.

Claims (7)

1. 활성 성분으로서 10 내지 70%의 히드랄라진 염산염; 상기 활성 성분의 방출 속도를 제한하는 3 내지 50%의 중합체; 15 내지 40%의 희석제; 5 내지 20%의 방출 속도-조절 친수성 중합체; 및 0.1 내지 2%의 윤활제를 포함하는 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 방출 속도-제한 중합체가 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르보머 또는 메타크릴산의 유도체 등 중 1 이상을 포함하는 것인 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 전분, 락토오스, 미세정질 셀룰로오스, 일염기 인산칼슘 또는 인산이칼슘, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 탄수화물로부터 유도된 알콜 또는 이들의 혼합물을 희석제로서 사용하는 것인 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 방출 속도-조절 친수성 중합체가 전분 및 그 유도체, 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스의 알킬 유도체, 카르보머, 아카시아 또는 크산탄과 같은 천연 검, 폴리비닐피롤리돈, 카라지닌 또는 상기의 일부 또는 전부의 혼합물을 주성분으로 하는 것인 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트와 같은 금속 스테아린산염의 일부 유형, 스테아르산, 팔미트산 및 올레산 등과 같은 장쇄 지방산, 또는 이들의 혼합물을 윤활제로서 사용하는 것인 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 물, 단쇄 유기 알콜, 글리콜 및 트리올 등을 주성분으로 하는 과립화를 위한 용매를 포함하는 것인 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 24 시간 동안 7.58 mg/hr 이하의 방출 속도로 암 치료에 사용하는 것인 히드랄라진 연장 방출 약학 조성물.

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