KR20070046892A

KR20070046892A - 저용해도 약물 및 중합체를 포함하는 제약 투여형

Info

Publication number: KR20070046892A
Application number: KR1020077004649A
Authority: KR
Inventors: 레아 엘리자베쓰 아펠; 월터 크리스티안 바브콕; 드웨인 토마스 프리센; 로더릭 잭 레이; 셰리 린 샴블린; 라비 미소어 샹커; 다니엘 타드 스미티
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-18
Publication date: 2007-05-03
Also published as: WO2006024944A2; RU2007106036A; NO20070779L; JP2008511607A; CA2577852A1; CN101123951A; WO2006024944A3; US20090142404A1; US20150064264A1; US9445998B2; AU2005278894A1; MX2007002378A; BRPI0514753A; EP1789020A2; IL181197A0; ZA200701059B

Abstract

본원 투여형은 저용해도 약물, 및 침전 억제 중합체를 포함한다. 약물은 용해도 개선된 형태 및 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 입자 형태이다.

저용해도 약물, 침전 억제 중합체, 시험관내 사용 환경, 용해된 약물의 농도 개선

Description

저용해도 약물 및 중합체를 포함하는 제약 투여형{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING A LOW-SOLUBILITY DRUG AND A POLYMER}

본 발명은 저용해도 약물 및 중합체를 포함하는 제약 투여형에 관한 것이다.

중합체를 함유하지 않는 조성물에 비해 수성 사용 환경에서 용해된 약물의 농도를 증가시키기 위해 저용해도 약물과 중합체가 혼합될 수 있음이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 쿠라톨로 등(Curatolo et al.)의 미국 특허 제 6,548,555 B1호는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙신네이트 (HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPCAP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 및 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (MCAP)로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체와 혼합된 염기성 약물을 포함하는 조성물을 개시한다. 위 사용 환경에 투여될 때, 염기성 약물은 초기에 고농도로 용해한다. 고농도는 약물이 보다 높은 pH 장내 사용 환경에 진입하면서 중합체의 존재에 의해 유지된다.

쿠라톨로 등의 미국 공개 특허출원 제2002/0006443A1호는 용해도 개선된 형태의 약물 및 중합체의 혼합물을 개시한다. 용해도 개선된 형태는 결정질, 예를 들면 고용해도 염 또는 다형체일 수 있는데, 이들은 적어도 일시적으로 최저 에너지 결정질 약물 형태에 비해 수용해도를 개선한다.

쿠라톨로 등의 미국 공개 특허출원 제2003/0072801A1호는 다양한 중합체와 혼합된 다수의 용해된 약물 형태를 개시한다. 상기 출원은 그 중 상기 용해된 약물 형태를 중합체와 혼합된 사이클로덱스트린 복합체와 나노입자로서 개시한다.

특정 이론에 제한되지 않으면서, 용해된 약물과 혼합시 중합체는 일반적으로 불용성 약물을 크게 용해시키지 못하는 것으로 믿어진다(즉, 유리 약물의 평형 용해도를 증가시키지 못함). 대신에, 중합체는 약물이 초기에 용해된 후에 약물의 결정화 또는 침전 속도를 감속시키는데 주로 작용하는 것으로 믿어진다. 중합체의 존재는 따라서 용해도 개선된 형태의 약물에 의해 제공되는 초기 증가되거나 개선된 농도가 수 분 이상 동안, 그리고 일부 경우에 많은 시간 동안 적어도 부분적으로 유지되도록 허용한다. 또한, 용해도 개선된 형태의 약물의 용해가 느리고, 중합체의 부재하에 저용해도 약물 형태의 침전이 빠른 경우, 중합체의 존재는 중합체 부재하에 관찰된 것보다 실질적으로 높게 관찰된 약물 최대 농도를 초래할 수 있다.

용해된 약물 농도 개선을 위한 한가지 가능한 메카니즘은 중합체와 용해된 약물을 결합시켜 "중합체/약물 조립체"를 형성하는 것이다. 상기 조립체는 중합체 마이셀 (micelle), 수 나노미터 내지 1000 나노미터 크기의 고에너지 중합체- 약물 응집물, 중합체-안정화 약물 콜로이드 또는 중합체/약물 복합체를 비롯한 다양한 형태로 구성될 수 있다. 또다른 관점은, 용해된 약물이 용액으로부터 침전 또는 결정화 개시되면서 (예를 들면, 핵생성 개시되면서), 중합체가 상기 약물 응집물 또는 핵에 흡착되어 핵생성 또는 결정-성장 과정을 예방 또는 적어도 지연시킨다는 것이다. 임의 경우에도, 중합체 존재는 용해되거나 적어도 흡수를 위해 이용가능한 약물 양을 개선시킨다. 상기 나열된 다양한 약물/중합체 조립체는 명백히 매우 불안정하고 약물 흡수 과정에 기여할 것이다.

그러나, 저용해도 약물과 중합체가 다른 부형제와 함께 혼합되어 투여형을 형성할 때, 중합체와 약물은 투여형 제조시 서로에 대해 분리되거나 희석될 수 있다. 투여형이 그 후 시험관내 용해도 시험 또는 동물의 위장관과 같은 수성 사용 환경에 계속해서 투여될 때, 약물과 중합체는 서로 밀접하게 근접하지 않을 수 있는데, 이는 중합체/약물 조립체의 형성을 방해할 것이다. 다르게는, 투여형이 제조시 약물 및 중합체의 분리로 인해 변이적인 성능을 제공할 수 있다. 또한, 약물의 용해 동안 중합체 및 약물이 균일하게 혼합되도록 유지되어도, 약물 입자의 표면 근처 용해된 약물 농도가 그 평형값을 초과하고, 상기 결정화 또는 억제를 억제하기 위해 충분한 수준의 용해된 중합체 또는 중합체-콜로이드를 형성하기 이전에 침전 또는 결정화를 개시할 수 있다.

따라서, 사용 환경에서 용해된 약물의 재현가능하게 달성되는 농도-개선을 촉진하고(하거나) 용해된 약물의 고농도 제공 또는 유지하는 방식으로 저용해도 약물 및 침전 억제 중합체를 투여형으로 혼합하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

한 측면에서, 투여형은 저용해도 약물 및 침전-억제 중합체를 포함한다. 저용해도 약물은 용해도 개선된 형태 및 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 입자 형태이다.

본 발명의 투여형은 약물과 중합체를 함께 혼합하여 약물과 중합체가 투여형 형성시 그리고 그 후 투여형으로부터의 약물 방출 동안 서로 접촉하도록 유지하여 성능상의 변이 문제를 완화시킨다. 중합체가 약물을 적어도 부분적으로 코팅하기 때문에, 약물 및 중합체는 투여형 형성 동안 접촉을 유지한다. 약물 및 중합체가 결합제, 희석제, 붕해제, 오스마겐트 (osmagent)와 같은 부형제, 또는 기타 상기 재료와 혼합되더라도, 약물 및 중합체는 투여형 제조시 서로에 대해 희석되지 않는다. 투여형을 이루는 약물 및 부형제를 혼합시 일어날 수 있는 불균질물로 인해 약물 및 중합체가 서로 분리되지 않는다. 따라서, 추가 부형제의 양 및 투여형에 형성에 사용된 재료의 균질성 정도와 무관하게, 중합체 및 약물은 최종 투여형에서 접촉을 유지한다. 결과로, 약물 및 중합체는 약물이 수성 사용 환경내로 투여형으로부터 방출되면서 아직 접촉하고 있다. 이는 양호한 성능을 달성하는데 유리한데, 중합체 부재하에, 방출 후 용해를 개시하는 약물이 곧 침전을 개시할 것이기 때문이다. 그러나, 약물과 중합체가 수성 사용 환경내로 방출되는 시간에 서로 접촉하고 있을 때, 약물과 중합체는 근접하게 함께 용해를 시작할 수 있다. 이는 중합체/약물 조립체의 형성을 촉진하거나 중합체를 약물 응집물 또는 핵에 흡착되도록 허용할 수 있어, 핵생성 또는 결정-성장 과정을 예방 또는 적어도 지연할 수 있다. 임의 경우, 사용 환경내로 방출되는 시기에 약물에 근접한 중합체는 용해된 채로 유지되거나 적어도 흡수에 이용가능한 약물의 양을 개선시킨다.

또한, 중합체에 의한 약물 입자의 적어도 부분적인 코팅은 중합체가 적어도 먼저 부분적으로 용해될 때까지 약물의 용해를 지연시킬 수 있다. 중합체가 약물에 비해 용해가 느리거나 중합체가 약물에 비해 상대적으로 불용성인 환경에 약물과 중합체가 적어도 일시적으로 존재하는 경우, 이는 특히 중요하다. 예를 들면, 중합체가 장용성 중합체와 같은 저 pH에서 상대적으로 불용성일 때, 중합체에 의한 약물의 코팅은 pH가 높아 중합체가 팽창, 분산 또는 용해되기에 충분한 환경에 도달할 때까지 약물의 용해를 예방 또는 지연할 수 있다.

앞에서 말한, 그리고 다른 본 발명의 목적, 양태, 이점은 하기 발명의 상세한 설명의 고찰로 보다 쉽게 이해될 것이다.

본 발명의 투여형은 저용해도 약물 및 침전 억제 중합체를 포함한다. 저용해도 약물은 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 입자 형태이다. "입자"란, 약물이 결정질일 때, 약물의 개별 결정을 지칭한다. 약물이 비결정형일 때, "입자"는 비결정형 형태의 약물을 포함하는 개별 입자를 지칭한다. 일반적으로, 입자의 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 약 500 ㎛일 수 있다.

침전 억제 중합체로 "적어도 부분적으로 코팅된"란 침전 억제 중합체가 약물 입자의 표면의 일부 이상을 부분적으로 코팅함을 의미한다. 침전 억제 중합체는 약물 입자의 일부만을 코팅하거나 약물 입자의 표면 전체를 완전히 코팅하거나 캡슐화할 수 있다. 예를 들면, 도 1은 침전 억제 중합체 코팅 (14)를 갖는 결정질 약물 입자 (12)를 포함하는 조성물 (10)을 도시적으로 보여준다. 코팅된 입자 A는 침전 억제 중합체 (14)로 코팅된 결정질 약물 (12)의 표면 일부를 갖는다. 코팅된 입자 B는 침전 억제 중합체 (14)로 완전히 코팅되거나 캡슐화된 결정질 약물 (12)을 갖는다. 따라서, 조성물은 침전 억제 중합체로 부분적으로 코팅된 입자를 함유할 수 있거나, 완전히 코팅된 입자를 함유할 수 있거나, 부분 또는 완전히 코팅된 입자의 혼합물을 함유할 수 있다. 약물 입자는 코팅되어 약물 입자의 표면의 적어도 일부가 침전 억제 중합체와 적접 접촉한다. 적어도 부분적으로 코팅된 입자는 약물과 중합체가 입자 형태로 혼합되고 각각의 입자가 서로 물리적으로 분리된, 약물 및 중합체 입자의 단순 건조 물리적 혼합물과 대비된다.

도 2에 도식적으로 보여진 또다른 태양에서, 조성물 (20)은 약물 입자 (22), 침전 억제 중합체 코팅 (24), 및 추가의 침전 억제 중합체 입자 (26)를 포함한다. 침전 억제 중합체 (24) 및 (26)은 동일하거나 상이할 수 있다. 한 바람직한 태양에서, 침전 억제 중합체 (24) 및 (26)은 모두 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙신네이트이다. 상대적으로 고도의 중합체 대 약물 중량비 (예를 들면, 중합체 대 약물 중량비가 약 0.5 보다 클 때)가 바람직할 때, 상기 태양은 특정 용도를 갖는다. 침전 억제 중합체를 약물 입자에 코팅하는데 사용된 코팅 과정의 효율은 용해되고 약물 입자에 코팅되어야 하는 침전 억제 중합체 양의 함수이다. 상기 태양에서, 단지 침전 억제 중합체 일부가 용해되고 코팅된 반면, 나머지는 입자로서 존재한다. 그럼에도 불구하고, 얻어진 조성물은 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 약물 입자를 함유하고, 또한 추가 침전 억제 중합체 (26)를 함유하는데, 상기 모두는 조성물 (20)에 존재한다.

서로 접촉하면서 침전 억제 중합체 코팅 및 약물은 별도 상으로 존재한다. 결정질 약물 형성시, 약물 입자는 상대적으로 순수한 약물로서 유지되고, 융점 또는 유리 전이 온도와 같은 그의 특성을 유지한다. 따라서, 중합체 코팅된 약물 입자는 중합체내 약물의 분자 분산물 또는 고형 용액과 대비된다.

또한, 약물 입자는 개별 코팅되거나, 다수 약물 입자가 중합체로 코팅되어 단일 입자로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 도 1에서, 입자 B는 개별 코팅된 약물 결정인 반면, 입자 C는 침전 억제 중합체 (14)로 코팅된 다수 약물 결정 (12)로 구성된다. 약물 입자가 매우 작은 경우, 중합체-코팅된 약물 입자 내에 많은 약물 입자가 있을 수 있다. 예를 들면, 약 100 ㎛의 직경을 갖는 중합체 코팅된 약물 입자는 0.1 내지 1 ㎛의 직경을 갖는 약물 입자 1백만개 초과를 함유할 수 있다. 따라서, 조성물은 개별 코팅된 약물 입자를 함유하거나, 다수 약물 입자를 함유하는 코팅된 입자를 함유하거나 모두를 함유할 수 있다. 코팅된 입자가 다수 약물 입자를 함유하는 상기 태양에서, 코팅된 입자가 작게 유지됨이 바람직하다. 코팅된 약물 입자가 평균 직경으로 약 500 ㎛보다 작게 유지됨이 바람직하다. 입자는 평균 직경으로 약 100 ㎛보다 작거나, 약 50 ㎛보다 작거나, 약 20 ㎛보다도 작을 수 있다. 따라서, 중합체 코팅된 약물 입자는 투여형을 형성하기 위해 혼합되고(되거나) 기타 부형제와 블렌드될 수 있는 자유 유동 입자이다.

투여형은 또한 중합체 코팅된 약물 입자에 추가하여 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명은 투여형이 추가 부형제를 함유할 때 특정 유용성을 갖는다. 중합체 및 약물은 서로 접촉을 유지하고 투여형내 부형제의 존재로 인해 분리되거나 희석되지 않는다. 부형제는 임의 방식으로 중합체 코팅된 입자와 혼합될 수 있다. 따라서, 약물 및 부형제는 중합체와 함께 코팅될 수 있다. 다르게는, 부형제는 중합체로 약물 입자를 코팅한 후에 중합체 코팅된 입자와 혼합되거나 블렌드될 수 있다.

투여형이 중합체 코팅된 약물 입자를 포함하는 반면, 투여형은 또한 중합체로 코팅되지 않은 약물을 포함할 수 있다. 또한, 투여형은 용해도 개선된 형태가 아닌 약물도 포함할 수 있다. 예를 들면, 투여형이 즉시 방출 성분 및 지속 방출 성분을 가진 경우, 지속 방출 성분 중의 약물은 용해도 개선된 형태이거나 중합체로 적어도 부분적으로 코팅될 수 있는 반면, 즉시 방출 성분 중의 약물은 어떠한 중합체 코팅 없이 최저 용해도 형태일 수 있다.

약물

용어 "약물"은 통상적인 것으로, 동물, 특히 사람에게 투여될 경우 이로운 예방적 및(또는) 치료적 특성을 갖는 화합물을 나타낸다. 상기 약물은 "저용해도 약물"로서, 이는 약물이 0.01 mg/mL 미만의 생리학적 상응 pH (예를 들어, pH 1-8)에서 최소 수용해도를 가짐을 의미하는 "실질적으로 수불용성"이거나, 약 1 내지 2 mg/mL 이하의 수용해도를 가짐을 의미하는 "약 (sparingly) 수용성"이거나, 심지어 약 1 mg/mL 내지 높아야 약 20 내지 40 mg/mL의 수용해도를 갖는 낮은 내지 중간 수용해도 중 하나를 의미할 수 있다. 본 발명은 약물의 용해도가 감소할수록 더 큰 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 10 mg/mL 미만의 최저 용해도를 갖는 저용해도 약물에 바람직하고, 1 mg/mL 미만의 최저 용해도를 갖는 저용해도 약물에 더 바람직하고, 0.5 mg/mL 미만의 최저 용해도를 갖는 저용해도 약물에 더욱 바람직하고, 0.1 mg/mL 미만의 최저 용해도를 갖는 저용해도 약물에 더욱더 바람직하다. 일반적으로, 약물이 10 mL 초과의, 보다 전형적으로 100 mL 초과의 투여량-대-수용해도 비를 갖는다고 이야기할 수 있으며, 여기서 약물 용해도 (mg/mL)은 UPS 가상 위 및 장 완충액을 포함한 임의의 생리적 상응 수용액 (예를 들어, 1과 8 사이의 pH 값을 갖는 것)에서 관찰되는 최소값이고 투여량은 mg 단위이다. 투여량-대-수용해도 비는 단순하게 투여량 (mg)을 수용해도 (mg/mL)로 나눔으로써 측정될 수 있다.

바람직한 약물의 종류는 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당 저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인지 증진제, 콜레스테롤-감소제, 항세동맥경화증제, 항비만제, 자가면역장애제, 항발기부전제, 항균제 및 항진균제, 수면제, 항-파킨슨병제, 항-알츠하이머병제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 글리코겐 인산화효소 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

각기 명명된 약물은 약물의 임의의 제약학적으로 허용가능한 형태를 포함하는 것으로 이해할 것이다. "제약학적으로 허용가능한 형태"란 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 중성 형태, 염 형태 및 전구약물을 비롯한 임의의 제약학적으로 허용가능한 유도체 또는 변이체를 의미한다. 항고혈압제의 특별한 예로는 프라조신, 니페디핀, 암로디핀 베실레이트, 트리마조신 및 독사조신을; 혈당 저하제의 특별한 예로는 글리피지드 및 클로로프로파미드를; 항발기부전제의 특별한 예로는 실데나필 및 실데나필 시트레이트를, 항종양제의 특별한 예로는 클로람부실, 로무스틴 및 에키노마이신을; 이미다졸형의 항종양제의 특별한 예로는 투불라졸을; 항고콜레스테롤혈증제의 특별한 예로는 아토르바스타틴 칼슘을; 항불안제의 특별한 예로는 하이드록시진 히드로클로라이드 및 독세핀 히드로클로라이드를; 항염증제의 특별한 예로는 베타메타손, 프레드니솔론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕시브, 카르프로펜, 셀레콕시브, 플루르비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-시클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아를; 바르비투레이트의 특별한 예로는 페노바르비탈을; 항바이러스제의 특별한 예로는 아시클로비어, 넬피나비어, 및 비르아졸을; 비타민/영양제의 특별한 예로는 레티놀 및 비타민 E를; 베타 차단제의 특별한 예로는 티몰롤 및 나돌롤을; 구토제의 특별한 예로는 아포모르핀을; 이뇨제의 특별한 예로는 클로르탈리돈 및 스피로놀락톤을; 항응고제의 특별한 예로는 디쿠마롤을; 강심제의 특별한 예로는 디곡신 및 디기톡신을; 안드로겐의 특별한 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론을; 광물 코르티코이드의 특별한 예로는 데스옥시코르티코스테론을; 스테로이드성 수면제/마취제의 특별한 예로는 알팍살론을; 동화제의 특별한 예로는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론을; 항우울제의 특별한 예르는 술피리드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘, 피록시딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신 및 세르트랄린을; 항생제의 특별한 예로는 카르베니실린 인다닐소듐, 바캄피실린 히드로클로라이드, 트롤레안도마이신, 독시실린 히클레이트, 암피실린 및 페니실린 G를; 항감염제의 특별한 예로는 벤잘코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘을; 관상혈관확장제의 특별한 예로는 니트로글리세린 및 미오플라진을; 수면제의 특별한 예로는 에토미데이트를; 탄산 무수화효소 억제제의 특별한 예로는 아세트아졸아미드 및 클로르졸아미드를; 항진균제의 특별한 예로는 에코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 및 그리세오풀빈을; 항원충제의 특별한 예로는 메트로니다졸을; 구충제의 특별한 예로는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸 및 모란텔을; 항히스타민제의 특별한 예로는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진, 데카르보에톡실오라타딘, 및 신나리진을; 항정신병제의 특별한 예로는 지프라시돈, 올란제핀, 티오틱센 히드로클로라이드, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌을; 위장관제의 특별한 예로는 로페라미드 및 시사프리드를; 세로토닌 길항제의 특별한 예로는 케탄세린 및 미안세린을; 마취제의 특별한 예로는 리도카인을; 저혈당제의 특별한 예로는 아세토헥사미드를; 항구토제의 특별한 예로는 디멘히드리네이트를; 항균제의 특별한 예로는 코트리목사졸을; 도파민제의 특별한 예로는 L-DOPA를; 항-알츠하이머병제의 특별한 예로는 THA 및 도네페질을; 항궤양제/H2 길항제의 특별한 예로는 파모티딘을; 진정제/수면제의 특별한 예로는 클로르디아제폭시드 및 트리아졸람을; 혈관확장제의 특별한 예로는 알프로스타딜을; 혈소판 억제제의 특별한 예로는 프로스타시클린을; ACE 억제제/항고혈압제의 특별한 예로는 에날라프릴산 및 리시노프릴을; 테트라시클린 항생제의 특별한 예로는 옥시테트라시클린 및 미노시클린을; 마크롤리드 항생제의 특별한 예로는 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 및 스피라마이신을; 아잘리드 항생제의 특별한 예로는 아지트로마이신을; 글리코겐 인산화효소 억제제의 특별한 예로는 [R-(R^*S^*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일-)-3-옥시프로필]아미드를; 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제의 특별한 예로는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르, [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르, (2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 그 전체 내용이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 공유의 미국 특허 출원 제09/918,127호 및 제10/066,091호에 개시된 약물, 및 DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; 및 EP 987251를 포함한 다수의 특허 및 공개 출원에서 개시된 약물 (상기 특허 및 공개 출원 모두는 그 전체 내용이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다)을 포함한다.

저용해도 약물은 용해도 개선된 형태로 존재한다. "용해도 개선된 형태"라는 용어는, (예를 들어, 포유 동물 위장관과 같은) 생체내 사용 환경 또는 (증류수, 포스페이트 완충염수 또는 하기의 모델 단식된 십이지장 용액(Model Fasted Duodenal solution)과 같은) 시험관내 사용 환경에 투여되었을 때, 최소한 일시적으로, 알려진 약물의 최저 용해도 형태, 약물의 더 빠른 용해율, 또는 둘 모두에 의해 제공된 평형 농도의 최소한 1.25 배 이상인 약물의 최대 농도를 제공하는 약물 단독 형태를 지칭한다. 예를 들어, 염기성 약물에 대해, 만약 약물의 유리 염기가 시험관내 시험 용액에서 10 마이크로그람/ml의 평형 용해된 약물 농도를 제공한다면, 약물의 용해도 개선된 형태는 최소한 12.5 마이크로그람/ml 이상의 최대 용해된 약물 농도를 제공할 것이다. "용해도 개선된 형태"의 예시는 제한되지는 않지만 다음을 포함한다: (1) 염과 같은 약물의 결정성의 고가용성 형태; (2) 약물의 고에너지 결정성 형태; (3) 약물의 수화물 또는 용매화물 결정성 형태; (4) 약물의 비결정성 형태 (비결정성 또는 결정성 형태 중 하나로 존재할 수 있는 약물인 경우); (5) 경감된 또는 작은 입자 크기를 갖는 약물 입자; (6) 약물이 약물의 결정성 형태와 약물의 비결정성 형태 사이의 특성을 가질 수 있는 반정렬(semi-ordered) 형태인 약물; (7) 사이클로덱스트린 복합체내의 약물. 용해도 개선된 형태는 둘 이상의 이와 같은 용해도 개선된 형태의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 약물의 용해도 개선된 형태는 결정성이고 약물의 고가용성 염 형태이다. 본 명세서에 사용된 것과 같이, "고가용성 염 형태"는 약물이 하기와 같이 용해도 개선을 제공하는 염 형태임을 의미한다. 약물은 이 기준을 충족하는 염기성, 산성, 또는 짝이온성 약물의 제약학적으로 허용가능한 임의의 염 형태가 될 수 있다. 염기성 약물을 위한 염 형태의 예는 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 아이오다이드, 메실레이트, 포스페이트, 말레이트, 시트레이트, 술페이트, 타르트레이트, 락테이트 염 등을 포함한다. 산성 약물 염 형태의 예는 소듐, 칼슘, 칼륨, 아연, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 메글루민, 디에탄올아민, 벤자틴, 콜린, 및 프로카인 염 등을 포함한다. 이와 같은 염은 짝이온성 약물로도 사용될 수 있다.

결정성의 고가용성 염 형태를 갖는 약물의 한 예는 지프라시돈이다. 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물은 물에서 약 10 μgA/mL의 (유리 염기로 표현된) 용해도를 갖는 반면, 유리 염기 형태는 동일한 조건하에 약 0.2 μgA/mL 미만의 용해도를 갖는다. 따라서, 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드는 지프라시돈의 결정성 유리 염기 형태에 비해 용해도 개선된 형태이다. pH 6.5에서 포스페이트 완충염수와 같은 완충된 수용액에 투약되면, 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물은 용해되어 약 0.4 내지 1.2 μgA/mL의 최대 농도를 달성한다. 그러나, 평형에서는, 약물이 이와 같은 용액으로부터 유리 염기 형태로 결정화하여 지프라시돈의 평형 용해도가 약 0.2 μgA/mL가 된다.

이와 달리, 본 발명의 또 다른 개별 측면에서, 약물은 저에너지 결정성 형태에 비해 개선된 용해도를 갖는 고에너지 결정성 형태로 존재한다. 일부 약물은 몇몇의 다른 결정성 형태 중 하나로 결정화될 수 있다고 알려져 있다. 이와 같은 결정성 형태는 흔히 "다형체"라고 지칭된다. 본 명세서에 사용된 것과 같이, "고에너지 결정성 형태"는 약물이 하기와 같이 용해도 개선을 제공하는 결정성 형태임을 의미한다. 이와 같은 약물의 한 예는, "A2" 형태가 포스페이트 완충염수(pH 6.5인 PBS)에서 단지 87 μg/mL의 용해도를 갖는 반면 PBS에서 약 480 μg/mL의 용해도를 갖는, 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥스프로필] 아미드의 "A1" 형태이다.

본 발명의 또 다른 개별 측면에서, 약물이 비결정성 또는 결정성 형태 중 하나로 존재할 수 있기는 하지만, 조성물에서는 비결정성 형태이다. 바람직하게, 최소한 약물의 대부분이 비결정성 형태이다. "비결정성 형태"는 단순히 약물이 비결정성 상태임을 의미한다. 본 명세서에 사용된 것과 같이, "대부분"이라는 용어는 조성물에서 최소한 60 중량% 이상이 결정성 형태보다 비결정성 형태로 있음을 의미한다. 바람직하게, 약물은 실질적으로 비결정성이다. 본 명세서에 사용된 것과 같이, "실질적으로 비결정성"은 결정성 형태인 약물의 양이 약 25 중량%를 넘지 않음을 의미한다. 더 바람직하게, 약물은 "거의 완전히 비결정성"이며, 이는 결정성 형태인 약물의 양이 약 10 중량%를 넘지 않음을 의미한다. 결정성 약물의 양은 분말 X선 회절법(PXRD), 주사 전자 현미경 (SEM) 분석, 시차 주사 열량측정 (DSC), 또는 임의의 다른 표준 정량 측정법에 의해 측정될 수 있다. 비결정성 형태인 약물은 최소한 시험관내 시험 매질에서 결정성 형태인 약물에서 제공된 약물의 최대 농도보다 큰 최대 농도를 제공한다. 이와 같은 약물의 한 예는 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디하이드록시피롤딘-1-일-)-(2R)-하이드록시-3-옥시프로필] 아미드이며, "A2" 결정성 형태에 의해 제공된 최대 용해된 약물 농도는 87 μg/mL인 반면, 이것의 비결정성 형태에 의해 제공된 최대 용해된 약물 농도는 약 600 μg/mL이고, 둘 모두 pH 6.5 PBS 용액에서 측정되었다.

약물의 비결정성 형태는 약물이 비결정성인 임의의 형태가 될 수 있다. 약물의 비결정성 형태의 예는, 본 명세서에 도입된 문헌인 공동명의의 미국 공개 특허 출원 제2002/0009494A1호에 개시된 바와 같이, 중합체에서 약물의 고체 비결정성 분산을 포함한다. 이와 달리, 약물은, 본 명세서에 도입된 문헌인 공동명의의 미국 공개 특허 출원 제2003/0054037A1호에 개시된 바와 같이, 고체 기질에 비결정성 형태로 흡착될 수 있다. 별법으로, 비결정성 약물은, 본 명세서에 도입된 문헌인 공동 명의의 미국 특허 출원 제2003/0104063A1호에 개시된 바와 같이, 매트릭스 재료를 사용하여 안정화될 수 있다.

약물의 또 다른 용해도 개선된 형태는, 2002년 8월 12일자로 출원된 본 명세서에 도입된 문헌인 공동 명의의 미국 가출원 제60/403,087호에 개시된 바와 같이, 반정렬(semi-ordered) 상태인 약물이다.

또 다른 실시태양에서, 용해도 개선된 형태는 약물의 벌크 결정성 형태에 비해 약물의 용해율을 개선시키는 작은 약물 입자를 포함한다. 작은 입자 크기는 약물 입자가 50 마이크로미터 미만, 더 바람직하게 20 마이크로미터 미만, 및 더욱더 바람직하게 10 마이크로미터 미만의 평균 직경을 갖는 약물 입자를 의미한다. 약물의 작은 입자를 형성하는 특히 바람직하고 단순한 방법은 큰 직경 입자를 작은 직경 입자로 파괴하는 것을 수반한다. 입자 크기 감소는 분쇄, 또는 연삭과 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다. 예시적인 분쇄 장치는 체이서 밀, 볼 밀, 진동하는 볼 밀, 햄머 밀, 충격 연삭 밀, 액체 에너지 밀 (제트 밀), 및 원심 충격 분쇄기를 포함한다. 이와 달리, 작은 입자는 아토미제이션 (atomization) 또는 침전에 의해 형성될 수 있다. 약물 입자 크기를 감소시키는 바람직한 방법은 제트 밀이다. 작은 약물 입자는 알코올 또는 물과 같은 용매에 용해시킨 후 비용매와 혼합하여 침전시키는 것과 같은 다른 방법에 의해서도 형성될 수 있다. 입자 크기를 감소시키는 또 다른 방법은 약물을 용매에 용융 또는 용해시키고 그로부터 제조된 액체를 분말을 형성하도록 분무 응결 또는 분무 건조하여 아토미제이션시키는 것이다. 약물 용해 개선에 필요한 약물 입자의 크기는 약물의 벌크 결정성 형태에 비해 특정한 약물에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 용해율은 약물 입자 크기가 감소할수록 증가하는 경향을 보인다. 평균 입자 크기는 100 마이크로미터 미만, 50 마이크로미터 미만, 또는 심지어 10 마이크로미터 미만일 수 있다. 예를 들어, 지프라시돈 약물의 경우, 제트 밀된(jet-milled) 지프라시돈은 약 10 마이크로미터 미만, 및 더 바람직하게 약 5 마이크로미터 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 상기한 바와 같이, 염과 같은 약물의 용해도 개선 형태가 포스페이트 완충염수와 같은 완충된 용액에 약 6 내지 7.5 pH로 투약되면, 약물의 낮은 용해도 형태는 결국 용액으로부터 침전될 수 있다. 이와 같은 경우에는, 달성된 최대 용해된 농도는 용해도 개선된 약물 형태의 용해 및 낮은 용해도 형태의 침전율 또는 결정화율의 상대값에 의해 측정된다. 따라서, 입자 크기 축소에 의한 약물의 용해율 증가는 최소한 일시적으로 큰 약물 입자의 용해에 의해 달성된 것보다 높은 최대 약물 농도를 수득할 수 있다.

약물의 또 다른 용해도 개선된 형태는 포접 복합체로 사이클로덱스트린과 결합된 약물을 포함한다. 본 명세서에 사용된 것과 같이, "사이클로덱스트린"이라는 용어는 사이클로덱스트린의 모든 형태 및 유도체를 지칭한다. 사이클로덱스트린의 특정한 예는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 사이클로덱스트린의 예시적인 유도체는 모노- 또는 폴리알킬레이트된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(하이드록시프로필사이클로덱스트린)과 같은 모노- 또는 폴리하이드록시알킬레이트된 β-사이클로덱스트린, 모노, 테트라 또는 헵타 치환된 β-사이클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 사이클로덱스트린(SBECD)와 같은 술포알킬 에테르 사이클로덱스트린 (SAE-CD)을 포함한다. 약물 및 사이클로덱스트린은 함께 복합화된다. 예를 들어, 활성 약물 및 술포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD)은 최종 제제의 제조에 앞서 복합체로 형성될 수 있다. 복합체는 공친액물질(co-lyophile)을 형성하도록 약물 및 사이클로덱스트린을 둘 모두 함께 동결건조함으로써 형성될 수 있다.

시험관내 용해도 시험 또는 막 투과 시험과 같은 몇몇의 방법을 이용하여 약물 형태가 용해도 개선된 형태인지와 용해도 개선 정도를 측정하였다. 시험관내 용해도 시험은 약물의 용해도 개선된 형태를 단식된 십이지장 모델 (MFD) 용액, 포스페이트 완충염수 (PBS) 용액, 또는 증류수와 같은 용해 시험 매질에 추가하고 용해를 촉진하기 위해 교반함으로써 수행될 수 있다. 적당한 PBS 용액은 20 mM Na₂HPO₄, 47 mM KH₂PO₄, 87 mM NaCl, 및 0.2 mM KCl을 함유하고 NaOH를 이용하여 pH 6.5로 조절된 수용액이다. 적당한 MFD 용액은 7.3 mM 소듐 타우로콜린산 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 또한 존재하는 동일한 PBS용액이다. 물은 일부 빨리 침전하는 염을 위한 바람직한 용해 매질이다. 용해도 개선된 형태가 중성 (pH 6 내지 8) 완충 용액이 사용된 경우에 흔히 관찰되는 약물의 이온성 염인 경우, 용해도 개선된 형태는 일반적으로 중성 결정성 형태인 약물의 최저 에너지 형태로 급속하게 변환된다. 이와 같은 경우에는, 용해 매질로서 증류수와 같은 완충되지 않은 시험 매질을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

형태가 용해도 개선된 형태인지 평가하기 위한 한 방법에서, 약물의 용해도 개선된 형태는 시험관내 용해도 시험에서 시험했을 때 다음의 조건 중 최소한 하나 이상, 그리고 바람직하게는 둘 모두를 충족시킨다. 첫 번째 조건은 용해도 개선된 형태가 시험관내 용해도 시험에서 약물의 최저 용해도 결정성 형태로 구성되는 대조 조성물에 비해 약물의 더 높은 최대 용해된 약물 농도(MDC)를 제공하는 것이다. 즉, 용해도 개선된 형태가 사용 환경에 유입되면, 용해도 개선된 형태는 대조 조성물에 비해 용해된 약물의 더 높은 수성 농도를 제공한다. 대조 조성물은 단독 약물의 최저 용해도, 벌크 결정성 형태이다. 바람직하게, 용해도 개선된 형태는 수용액에서 대조 조성물의 최소한 1.25 배 이상, 더 바람직하게 최소한 2 배 이상, 및 가장 바람직하게 최소한 3 배 이상인 약물의 MDC를 제공한다. 예를 들어, 만약 시험 조성물에 의해 제공된 MDC가 22 μg/ml이고 대조 조성물에 의해 제공된 MDC가 2 μg/ml이면, 용해도 개선된 형태는 대조 조성물에 의해 제공된 것의 11 배인 MDC를 제공한다.

두 번째 조건은 용해도 개선된 형태가 동량의 약물 단독으로 구성되는 대조 조성물에 비해 시험관내 용해도 시험에서 용해된 약물의 더 높은 농도 대 시간 곡선하 용해 면적(AUC)을 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로, 시험관내 사용 환경에서, 용해도 개선된 형태가 약 0부터 사용 환경으로의 유입 후 약 270 분까지 임의의 90 분 주기 동안 AUC를 제공하며, 이것은 상기 대조 조성물의 최소한 1.25 배 이상이다. 바람직하게, 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조 조성물의 최소한 2 배 이상, 더 바람직하게 최소한 3 배 이상이다.

수용액에서 강화된 약물 농도를 평가하기 위한 시험관내 시험은 (1) 충분한 양의 대조 조성물, 즉, 최저 용해도 결정성 약물 단독을, 증류수 또는 MFD 또는 PBS 용액과 같은 시험관내 시험 매질에 약물의 평형 농도를 달성하기 위해 교반과 함께 추가; (2) 개별 시험에서, 동일한 시험 매질에 충분한 양의 시험 조성물(예를 들어, 용해도 개선된 형태)을, 만약 모든 약물이 용해되면 약물의 이론적인 농도가 대조 조성물에 의해 제공된 평형 농도를 최소 2배, 및 바람직하게 최소 10배로 초과하도록, 교반과 함께 추가; 및 (3) 시험 매질에서 실험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 수성 AUC를 평형 농도와, 및/또는 대조 조성물의 수성 AUC와 비교함으로써 수행될 수 있다. 이와 같은 용해 시험을 수행함에 있어, 사용된 시험 조성물 또는 대조 조성물의 양은 만약 모든 약물이 용해되면, 약물 농도가 평형 농도의 최소한 2 배 이상, 바람직하게 최소한 10 배 이상, 및 가장 바람직하게 최소한 100 배 이상인 양이 될 것이다.

용해된 약물의 농도는 일반적으로 시험 매질을 추출하고 시험 매질내 약물 농도를 시간에 대비해 플로팅하여 MDC가 확인될 수 있는 시간의 함수로 측정된다. MDC는 시험 기간 동안 측정된 용해된 약물의 최대값으로 간주한다. 수성 AUC는 수성 사용 환경으로의 조성물 유입 시간(시간은 0일 때)과 사용 환경으로의 유입 후 270 분(시간은 270 분일 때) 사이의 임의의 90 분 시간 주기 동안의 농도 대 시간 곡선을 적분하여 계산된다. 일반적으로, 조성물이 그것의 MDC에 급속하게 도달할 때, (약 30 분 미만내에), AUC 계산에 사용된 시간 간격은 시간이 0일 때부터 시간이 90 분일 때까지이다. 그러나, 만약 상기 임의의 90 분 시간 주기 이상 조성물의 AUC가 본 발명의 기준을 충족할 때, 약물은 용해도 개선된 형태에 있는 것으로 간주된다.

잘못된 측정을 제공할 수 있는 큰 약물 입자를 피하기 위해, 시험 용액은 여과되거나 원심분리된다. "용해된 약물"은 일반적으로 0.45 μm 주사 필터를 통과하거나, 대안으로, 원심분리 후 상청액에 남아 있는 물질 중 하나의 물질을 지칭한다. 여과는 사이언티픽 리소시스(Scientific Resources)에서 타이탄(TITAN(등록상표)) 상표로 판매하는 13 mm, 0.45 μm 폴리비닐리딘 디플루오라이드 주사 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 원심분리는 일반적으로 폴리프로필렌 미세원심분리관에서 60 초 동안 13,000 G로 원심분리함으로써 수행된다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법이 사용될 수 있으며 유용한 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 다른 유형의 마이크로필터 사용은 상기 필터로 수득된 것보다 다소 높거나 낮은 값(±10-40%)을 수득할 수 있으나 여전히 바람직한 용해도 개선된 형태의 확인이 가능할 것이다. "용해된 약물"의 정의는 단량체 용매화된 약물 분자뿐만 아니라 약물 응집체, 중합체 및 약물 혼합물의 응집물, 마이셀, 중합된 마이셀, 콜로이드 입자 또는 나노결정, 중합체/약물 복합체, 및 기타 명시된 용해 시험내 여과액 또는 상청액에 존재하는 약물 함유 종과 같은 마이크로미터 미만 규격을 갖는 중합체/약물 조립체와 같은 넓은 범위의 종을 포괄한다.

약물 형태가 용해도 개선된 형태인지를 평가하기 위한 또 다른 방법으로, 용해도 개선된 형태의 용해율을 측정하여 약물의 최저 용해도 형태의 벌크 결정성 형태의 용해율과 비교한다. 용해율은 PBS 용액, MFD 용액, 또는 증류수와 같은 임의의 적당한 용해 매질에서 시험될 수 있다. 증류수는 급속하게 침전하는 염 형태를 위한 바람직한 용해 매질이다. 용해도 개선된 형태의 용해율은 벌크 결정성 형태인 약물의 최저 용해도 형태의 용해율보다 크다. 바람직하게, 용해율은 약물의 최저 용해도 형태의 용해율보다 1.25 배, 더 바람직하게 최소한 2 배 이상, 및 더욱더 바람직하게 최소 3 배 이상이다.

이와 달리, 시험관내 막 투과 시험을 사용하여 약물이 용해도 개선된 형태인지를 측정할 수 있다. 이 시험에서, 용해도 개선된 형태는 공급 용액을 형성하기 위해 수용액에 위치하거나, 용해되거나, 현탁되거나, 또는 그렇지 않으면 전달된다. 수용액은, 상기한 바와 같이, MFD 또는 PBS 용액과 같은 임의의 생리적으로 적절한 용액이 될 수 있다. 공급 용액을 형성한 후, 용액은 용해도 개선된 형태를 그 속에서 용해 또는 분산시키기 위해 교반될 수 있고, 또는 즉시 공급 용액 저장조에 추가될 수 있다. 이와 달리, 공급 용액은 공급 용액 저장조에서 바로 제조될 수 있다. 바람직하게, 공급 용액은 막 투과 시험 수행에 앞서 용해도 개선된 형태의 투여 후 여과되거나 원심분리되지 않는다.

그 후 공급 용액은 표면이 친수성인 미세다공성 막의 공급 측면에 접촉하여 위치된다. 친수성이 아닌 막 기공 부분은 데칸올 및 데칸의 혼합물과 같은 유기 액체로 채워지고 막의 투과 측면은 유기 액체를 포함하는 투과 용액과 액체 소통 상태에 있다. 공급 용액 및 유기 액체 모두 시험 기간 동안 미세다공성 막과 접촉 상태로 남아 있다. 시험 길이는 수 분에서 수 시간 또는 심지어 수 일 범위가 될 수 있다.

공급 용액으로부터 투과용액으로의 약물의 이동율은 투과 용액 내 유기 액체 내 약물의 농도를 시간의 함수로 측정함으로써 또는 공급 용액 내 약물의 농도를 시간의 함수로 측정함으로써, 또는 둘 모두에 의해 측정된다. 이것은, 자외선/가시광선 (UV/Vis) 분광 분석, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 핵자기 공명 (NMR), 적외선 (IR) 분광 분석, 편광, 밀도, 및 굴절률을 포함하는, 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 유기 액체 내 약물의 농도는 별도 시간 지점들에서 유기 액체를 추출하고 약물 농도를 분석함으로써 또는 유기 액체 내 약물 농도를 연속적으로 분석함으로써 측정될 수 있다. 연속 분석을 위해, 자외선/가시광선 프로브가, 셀을 통과할 수 있기 때문에, 사용될 수 있다. 모든 경우에, 유기 액체 내 약물 농도는, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 일련의 표준과 결과를 비교함으로써 측정된다.

이와 같은 자료로부터, 막을 가로지르는 약물의 최대 유량은 투과 용액 내 약물 농도 대 시간 곡선의 최대 기울기를 투과 부피로 곱하고 막 면적으로 나눔으로써 계산된다. 이 최대 기울기는 일반적으로, 투과 용액 내 약물 농도가 흔히 몇 분의 짧은 지연 시간 후 거의 일정한 비율로 증가하는, 시험의 초기 10 내지 90 분 동안 측정된다. 더 긴 시간에서는, 더 많은 약물이 공급 용액으로부터 제거되면서, 농도 대 시간 곡선의 기울기는 감소한다. 흔히, 막을 가로지르는 약물의 이동을 위한 구동력이 0에 접근할수록 기울기도 0에 접근하며; 즉, 두 상내의 약물이 평형으로 접근한다. 최대 유량은 농도 대 시간 곡선의 선형비로부터 또한 측정되거나, 곡선이 비선형일 때 기울기가 최대값을 보이는 시간에서의 농도 대 시간 곡선의 탄젠트로부터 측정된다. 이 막 투과 시험의 더 자세한 것은, 본 명세서에 참고문헌으로 도입된, 2004년 3월 30일자로 출원된 "제약 조성물의 평가 방법 및 장치(Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions)"(대리인 관리 번호 PC25968)로 명명된, 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제60/557,897호에 소개되어 있다.

용해도 개선된 약물 형태를 평가하기 위한 통상적인 시험관내 막 투과 시험은 (1) 만약 모든 약물이 용해되면, 이론적인 약물 농도가 약물의 평형 농도를 최소한 2배로 초과할 만큼, 충분한 양의 시험 조성물(즉, 약물의 용해도 개선된 형태)을 공급 용액에 투약; (2) 개별 시험에서, 동량의 대조 조성물(즉, 약물의 최저 용해도 형태)을 동량의 시험 매질에 추가; 및 (3) 시험 조성물에 의해 제공된 약물의 측정된 최대 유량이 대조 조성물에 의해 제공된 것의 최소한 1.25 배 이상인지를 측정함으로써 수행될 수 있다. 조성물은 만약, 수성 사용 환경에 투약되었을 때, 상기 시험에서 약물의 최대 유량이 대조 조성물에 의해 제공된 최대 유량의 최소한 약 1.25 배 이상이라면, 용해도 개선된 형태이다. 바람직하게, 조성물에 의해 제공된 최대 유량은 대조 조성물에 의해 제공된 것의 최소한 약 1.5 배 이상, 더 바람직하게 최소한 약 2 배 이상, 및 더욱더 바람직하게 최소한 약 3 배 이상이다.

침전 억제 중합체

본 발명에 사용하기 적당한 침전 억제 중합체는, 유해한 방식으로 약물과 화학적으로 반응하지 않아야 한다는 점에서 불활성이어야 하고, 제약상 허용 가능해야 하며, 생리적으로 적절한 pH(예를 들어 1-8)에서 수용액에 최소한 조금의 용해도를 가져야 한다. 중합체는 중성 또는 이온화 가능하고, 최소한 1-8의 pH 범위의 일부에서 최소한 0.1 mg/mL 이상의 수용해도를 가져야 한다.

본 발명에 사용하기 적당한 침전 억제 중합체는 셀룰로오스 화합물 또는 비셀룰로오스 화합물일 수 있다. 중합체는 수용액에서 중성 또는 이온화 가능할 수 있다. 이들중, 이온화가능(ionizable) 및 셀룰로오스(cellulosic) 중합체가 바람직하며, 이온화가능 셀룰로오스 중합체는 더욱 바람직하다.

침전 억제 중합체의 바람직한 분류는 자연에서, 소수성 및 친수성 부분을 갖는 중합체를 의미하는, "양친매성(amphiphillic)"인 중합체를 포함한다. 소수성 부분은 지방족 또는 방향족 탄화수소기와 같은 기(group)를 포함할 수 있다. 친수성 부분은 하이드록실기, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드와 같은 수소 결합이 가능한 이온화가능기 또는 이온화불가능기 중 하나를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용하기 적당한 침전 억제 중합체의 한 분류는 중성 비셀룰로오스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 다음을 포함한다: 하이드록실, 알킬아실옥시, 또는 사이클릭아미도의 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 그들의 반복 단위의 최소한 한 부분 이상이 비가수분해된 (비닐 아세테이트) 형태인 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 또한 폴록사머로도 알려진, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체.

본 발명에 사용하기 적당한 침전 억제 중합체의 또 다른 분류는 이온화가능 비셀룰로오스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 다음을 포함한다: 카르복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트 및 메사추세츠주(Massachusetts) 메이든시(Maiden)의 롬텍사(Rohm Tech Inc.)에 의해 제작된 유드라지트스 (EUDRAGITS)(등록상표)와 같은 카르복실산 관능화된 폴리아크릴레이트와 같은 카르복실산-관능화된 비닐 중합체; 아민-관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 전분 글리콜레이트와 같은 카르복실산 관능화된 전분.

양친매성인 비셀룰로오스 중합체는 상대적으로 친수성 및 상대적으로 소수성인 단량체의 공중합체이다. 예는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함한다. 이와 같은 공중합체의 예시적인 상업용은 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트스, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 바스프(BASF)사에 의해 제공되는 플루로닉스 (PLURONICS) 또는 루트롤스 (LUTROLS)를 포함한다.

침전 억제 중합체의 바람직한 분류는 최소한 하나 이상의 에스테르- 및/또는 에테르-연결된 치환기를 갖는 이온화가능 중합체 및 중성 셀룰로오스 중합체를 포함하며 중합체는 각 치환기마다 최소한 0.1 이상의 치환도를 갖는다.

염두에 두어야 할 것은 본 명세서에 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-연결된 치환기는 에테르기에 붙어 있는 잔기로 "셀룰로오스" 앞에 기재되어야 한다; 예를 들어, "에틸벤조산 셀룰로오스"는 에톡시벤조산 치환기를 갖는다. 유사하게, 에스테르-연결된 치환기는 카르복실레이트로 "셀룰로오스" 뒤에 기재되어야 한다; 예를 들어, "셀룰로오스 프탈레이트"는 중합체에 에스테르-연결된 각 프탈레이트 잔기마다 하나의 카르복실산 및 다른 반응하지 않은 카르복실산을 갖는다.

또한 염두에 두어야 할 것은 "셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트" (CAP)와 같은 중합체명은 셀룰로오스 중합체의 하이드록실기의 상당한 분획에 에스테르기를 통해 붙어 있는 아세테이트 및 프탈레이트기를 갖는 임의의 셀룰로오스 중합체 가족을 지칭한다. 일반적으로, 각 치환기의 치환의 정도는 다른 중합체의 조건이 충족되는 한 0.1 내지 2.9 범위일 수 있다. "치환의 정도"는 치환된 셀룰로오스 사슬에 있는 당류 반복 단위당 세 개의 하이드록실기 평균 개수를 지칭한다. 예를 들어, 만약 셀룰로오스 사슬에 있는 모든 하이드록실기가 프탈레이트 치환되어 있다면, 프탈레이트 치환의 정도는 3이다. 또한 각 중합체 유형에 포함되어 있는 것은 실질적으로 중합체의 성능을 변질시키지 않을 만큼 비교적 적은 양의 추가적인 치환기를 갖는 셀룰로오스 중합체이다.

양친매성 셀룰로오스 화합물은 모 셀룰로오스 중합체가 중합체의 당류 반복 단위에 존재하는 하이드록실기의 최소한 한 일부 이상에서 최소한 하나 이상의 비교적 소수성 치환기로 치환되는 중합체를 포함한다. 소수성 치환기는 본질적으로, 만약 충분히 높은 치환 수준 또는 정도로 치환되었다면, 셀룰로오스 중합체를 본질적으로 수성 불용성이 되게 할 수 있는, 임의의 치환기가 될 수 있다. 소수성 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등과 같은 에테르-연결된 알킬기; 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등과 같은 에스테르-연결된 알킬기; 및 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트와 같은 에테르- 및/또는 에스테르-연결된 아릴기를 포함한다. 중합체의 친수성 영역은 비치환된 하이드록실기가 그 자체로 비교적 친수성이므로 비교적 비치환된 부분, 또는 친수성 치환기로 치환된 영역 중 하나가 될 수 있다. 친수성 치환기는 하이드록시 알킬 치환기 하이드록시에틸, 하이드록시프로필과 같은 에테르- 또는 에스테르- 연결된 이온화 불가능한 기(group), 및 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시와 같은 알킬 에테르기를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환기는 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트와 같은 에테르- 또는 에스테르-연결된 이온화가능기인 것들이다.

셀룰로오스 중합체의 한 분류는 실질적으로 수용액에서 이온화 불가능한 중합체를 의미하는 중성 중합체를 포함한다. 이와 같은 중합체는 이온화 불가능한 치환기를 함유하는데, 이것은 에테르-연결된 또는 에스테르 연결된 것 중 하나가 될 수 있다. 예시적인 에테르-연결된 이온화 불가능한 치환기는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등과 같은 알킬기; 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 등과 같은 하이드록시 알킬기; 및 페닐과 같은 아릴기. 예시적인 에스테르-연결된 이온화 불가능한 치환기는 다음을 포함한다: 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등과 같은 알킬기; 및 페닐레이트와 같은 아릴기. 그러나, 아릴기가 포함되었을 때, 중합체가 임의의 생리적으로 적절한 1 내지 8의 pH에서 최소한 조금의 물 용해도를 갖도록 중합체는 충분한 양의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.

중합체로 사용될 수 있는 예시적인 이온화 불가능한 중합체들은 다음을 포함한다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로오스.

바람직한 일련의 중성 셀룰로오스 중합체는 양친매성인 것들이다. 예시적인 중합체는 비치환된 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환기에 비해 비교적 많은 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로오스 화합물 반복 단위가 중합체에 있는 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 본 발명에 사용하기 적당한 중성 중합체는 본 명세서에 참고문헌으로 도입된, 2002년 6월 18일자로 출원된, 본원과 공동 명의의 계류 중인 미국 특허 출원 제10/175,132호에 더 완벽하게 개시되어 있다.

셀룰로오스 중합체의 바람직한 분류는 생리적으로 적절한 pH에서 최소한 부분적으로 이온화가능 중합체 및 에테르-연결된 또는 에스테르-연결된 치환기 중 하나가 될 수 있는 최소한 하나 이상의 이온화가능 치환기를 포함하는 중합체를 포함한다. 예시적인 에테르-연결된 이온화가능 치환기는 다음을 포함한다: 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산과 같은 알콕시벤조산, 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성질체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체, 및 에톡시피콜린산과 같은 피콜린산의 다양한 이성질체; 티오아세트산과 같은 티오카르복실산; 하이드록시페녹시 등과 같은 치환된 페녹시기; 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시, 등과 같은 아민; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 술포네이트 에톡시와 같은 술포네이트. 예시적인 에스테르-연결된 이온화가능 치환기는 다음을 포함한다: 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성질체와 같은 카르복실산; 티오숙시네이트와 같은 티오카르복실산; 아미노 살리실산과 같은 치환된 페녹시기; 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 자연 또는 합성 아미노산과 같은 아민; 아세틸 포스페이트와 같은 포스페이트; 및 아세틸 술포네이트와 같은 술포네이트. 방향족-치환된 중합체가 필요한 수용해도 또한 갖기 위해서는, 최소한 임의의 이온화가능 치환기가 이온화되는 pH 값에서 중합체가 수용성이 되기 위해 충분한 하이드록시프로필 또는 카르복실산 관능기와 같은 친수기를 중합체에 부착되게 하는 것 또한 바람직하다. 몇몇의 경우에, 방향족기는 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기와 같이 그 자체로 이온화가능기가 될 수 있다.

생리적으로 적절한 pH에서 최소한 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로오스 중합체는 다음을 포함한다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트.

친수성 및 소수성 영역을 갖는다는 양친매성의 정의를 충족시키는 예시적인 셀룰로오스 중합체는 하나 이상의 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로오스 반복 단위가 아세테이트 치환기가 없거나 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기를 갖는 것에 비해 소수성인 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 중합체를 포함한다.

셀룰로오스 이온화가능 중합체의 특히 바람직한 서브세트는 카르복실산 관능성 방향성 치환기 및 알킬레이트 치환기 둘 모두를 보유하여 양친매성인 것들이다. 예시적인 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.

셀룰로오스 이온화가능 중합체의 또 다른 특히 바람직한 서브세트는 비방향성 카르복실레이트 치환기를 보유한 것들이다. 예시적인 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

상기 열거한 바와 같이, 넓은 범위의 중합체가 사용될 수 있는 반면, 발명자들은 비교적 소수성 중합체들이 최상의 성능을 보임을 시험관내 용해도 시험으로 입증함으로써 밝혀냈다. 특히, 이온화되지 않은 상태로는 수불용성이지만 이온화된 상태로는 수용성인 셀룰로오스 중합체가 특히 잘 수행한다. 이와 같은 중합체의 특정한 아류는 소위 "장용성(enteric)" 중합체이며, 이는, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 (CMEC)을 포함한다. 또한, 매우 유사한 셀룰로오스 중합체뿐만 아니라 이와 같은 중합체의 비장용(non-enteric) 등급은 물리적 특성의 유사성으로 인하여 잘 수행될 것으로 예상된다.

따라서, 특히 바람직한 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 (CMEC)이다. 가장 바람직한 이온가능한 셀룰로오스 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙신네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스이다.

구체적인 중합체가 본 발명의 투여형에 사용하기 적합한 것으로 논의되었으나, 상기 중합체의 블렌드도 적절할 것이다. 따라서, 용어 "중합체"는 단일 종류의 중합체뿐만 아니라 중합체의 블렌드를 포함하려는 의도이다.

중합체의 또다른 바람직한 부류는 중화된 산성 중합체로 구성된다. "중화된 산성 중합체"는 "산성 잔기" 또는 "산성 치환기"의 상당한 분획이 "중화된" 임의의 산성 중합체; 즉, 그의 탈수소 형태로 존재하는 것을 의미한다. "산성 중합체"는 상당한 수의 산성 잔기를 가진 임의의 중합체를 지칭한다. 일반적으로, 상당한 수의 산성 잔기는 중합체 그램 당 약 0.1 밀리당량의 산성 잔기 보다 많거나 동등할 것이다. "산성 잔기"는 충분히 산성인 임의의 관능기를 포함하는데, 물과 접촉시 또는 물에 용해시 물에 수소 양이온을 적어도 부분적으로 공여할 수 있고, 따라서 수소-이온 농도를 증가시킬 수 있다. 이러한 정의는 관능기가 공유적으로 중합체에 부착될 경우 불리는 바와 같이, 약 10 미만의 pK_a를 가지는 임의의 관능기 또는 "치환기"를 포함한다. 상기 기재의 예로 들 수 있는 관능기의 종류로는 카르복실산, 티오카르복실산, 인산염, 페놀기, 및 술폰산염을 들 수 있다. 이러한 관능기는 폴리아크릴산에서와 같은 중합체의 주요 구조를 구성할 수 있으나, 보다 일반적으로는 모 중합체의 골격에 공유적으로 부착되고, 따라서 "치환기"라 불린다. 중성화된 산성 중합체는 관련 기재가 본원에 참고자료로서 도입되는 2002년 6월 17일 동시계류 중인 미국 특허출원 제10/175,566호, 표제 "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers"에 더 자세히 기재된다.

또한, 양친매성 셀룰로오스 중합체인 상기 바람직한 중합체는 본 발명의 기타 중합체와 비교해 보다 큰 침전 억제 특성을 가지는 경향이 있다. 이온화가능한 치환기를 갖는 상기 침전 억제 중합체는 일반적으로 가장 최상으로 실시되는 경향이 있다. 상기 중합체가 있는 조성물의 시험관내 시험은 본원의 기타 중합체가 있는 조성물 보다 높은 MDC 및 AUC 값을 가지는 경향이 있다.

저용해도 약물 단독의 비코팅된 입자 (즉, 용해도 개선된 형태의 약물 입자, 그러나 침전 억제 중합체는 부재)에 비해 용해된 약물의 농도를 개선하기 위해, 저용해도 약물 입자는 충분한 양의 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된다. 시험관내 용해도 시험 또는 막 투과 시험과 같은 다수 방법은 침전 억제 중합체 및 중합체에 의해 제공된 농도 향상 정도를 평가하기 위해 사용될 수 있다. MFD 용액 또는 PBS 용액내 시험관내 용해도 시험 또는 막 투과 시험에서 얻어진 향상된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체이용률의 양호한 표지로서 측정되었다. 상기한 바와 같이 시험관내 용해도 시험을 사용해 시험시, 조성물은 하기 조건 중 하나 이상, 그리고 바람직하게 모두를 충족한다. 제1 조건은 동량의 약물로 구성되나 중합체가 없는 대조 조성물과 비교해 시험관내 용해도 시험에서 조성물이 약물의 최대 용해 약물 농도 (MDC)를 증가시킴이다. 즉, 조성물이 사용 환경에 도입되면, 조성물은 대조 조성물에 비해 약물의 증가된 수성 MDC를 제공한다. 대조 조성물은 용해도-개선 형태의 약물만 (침전 억제 중합체 부재)로 구성된다. 바람직하게, 본원 조성물은 대조 조성물의 1.25배 이상의, 보다 바람직하게 2배 이상의, 가장 바람직하게 3배 이상의 수용액내 약물 MDC를 제공한다. 예를 들면, 시험 조성물이 제공한 MDC가 5 mg/ml이고, 대조 조성물이 제공한 MDC가 1 mg/ml이면, 시험 조성물은 대조 조성물에 의해 제공된 것보다 5배의 MDC를 제공한다.

제2 조건은 중합체 코팅된 약물 입자 조성물이 동량의 용해도 개선된 형태의 약물로 구성되나 중합체가 없는 대조 조성물 보다 시험관내 용해도 시험에서 약물의 농도 대 시간 곡선 (AUC) 하의 증가된 용해 면적을 제공한다. (AUC의 측정은 제약 업계에 널리 공지된 방법이며, 예를 들어 웰링 (Welling)의 문헌 ["Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)]에 기재되어 있다.) 보다 구체적으로, 사용 환경에서, 저용해도 약물 및 중합체의 조성물은 상기 대조 조성물 보다 1.25배 이상인, 사용 환경 도입 후 약 0분 내지 약 270분 중 임의의 90분 기간동안 AUC를 제공한다. 바람직하게, 조성물이 제공한 AUC는 대조 조성물의 것보다 2배 이상, 더 바람직하게는 3배 이상이다.

수용액내 향상된 약물 농도를 평가하기 위한 전형적인 시험관내 시험은 (1) MFD 용액 또는 PBS 용액과 같은 시험관내 시험 매질 내에 충분한 양의 대조 조성물 (예를 들어, 용해도 개선 형태의 약물 단독)을 저으면서 첨가하여, 약물의 평형 농도를 달성하도록 하는 것; (2) 별도 시험에서, 동일한 시험 매질 내 충분한 양의 시험 조성물 (예를 들어, 중합체 코팅된 약물 입자를 포함하는 조성물)을 저으면서 첨가하여, 모든 약물이 용해시 약물의 이론적 농도가 약물의 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게 10배 이상을 초과하도록 하는 것; 및 (3) 시험 매질 내의 시험 조성물의 측정된 MDC 및(또는) 수성 AUC를 평형 농도, 및(또는) 대조군 조성물에 의해 제공되는 수성 AUC과 비교하는 것에 의해 수행될 수 있다. 상기 용해도 시험을 수행함에 있어, 사용된 시험 조성물 또는 대조 조성물 양은 모든 약물이 용해시, 약물 농도가 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게 10배 이상, 가장 바람직하게 100배 이상이 되는 양이다.

별법적으로, 시험관내 막 투과 시험은 대조 조성물에 비해 중합체 코팅된 약물 입자 조성물이 농도 개선을 제공하는지 결정하는데 사용될 수 있다. 상기 시험에서, 상기와 같이 조성물은 수용액에 넣어지거나, 용해되거나, 현탁되거나 달리 전달되어 공급 용액을 형성한다. 중합체 코팅된 약물 입자를 평가하기 위한 전형적인 시험관내 막-투과 시험은 (1) 공급된 용액에 충분한 양의 시험 조성물 (즉, 침전 억제 중합체로 코팅된 용해도 개선된 약물 형태)을 투여하여 모든 약물이 용해시, 약물의 이론적 농도가 약물의 평형 농도의 2배 이상이 되도록 하는 것; (2) 별도 시험에서, 동량의 시험 매질에 동량의 대조 조성물 (즉, 용해도 개선된 형태의 약물 단독)을 첨가하는 것; 및 (3) 시험 조성물이 제공한 약물의 측정된 최대 유량이 대조 조성물의 1.25배 이상인지 결정하는 것으로써 수행될 수 있다. 수성 사용 환경에 투여시 용해도 개선된 형태 및 침전 억제 중합체는 상기 시험에서 최대 유량의 약물을 제공하는데, 대조 조성물의 최대 유량의 약 1.25배 이상이다. 바람직하게, 시험 조성물이 제공한 최대 유량은 대조 조성물의 것보다 약 1.5배 이상, 더 바람직하게 약 2배 이상, 더욱더 바람직하게 약 3배 이상을 제공한다.

별법적으로, 금식 상태의 인간 또는 기타 동물에 경구 투여시 중합체 코팅된 용해도 개선된 약물 형태 입자를 함유하는 투여형은 대조 투여형이 투여된 경우에 관찰된 값보다 혈중 약물 농도의 AUC가 약 1.25배 이상, 바람직하게 약 2배 이상, 바람직하게 약 3배 이상, 바람직하게 약 5배 이상, 더욱더 바람직하게 약 10배 이상이다. 혈중 약물 농도는 혈중, 혈청 또는 혈장내 약물 농도를 지칭한다. 대조 투여형은 침전 억제 중합체가 없는 것을 제외하고는 시험 투여형과 동일하다. 상기 투여형은 또한 상대 생체이용률이 대조 투여형보다 약 1.25배 내지 약 10배일 수 있음을 주목할 것이다.

별법적으로, 인간 또는 기타 동물에 경구 투여시, 투여형은 혈중 최대 약물농도 (CmaX)가 대조 투여형이 투여된 경우보다 1.25배 이상이다. 바람직하게, 혈액 Cmax는 대조 조성물의 것보다 약 2배 이상, 더 바람직하게 약 3배 이상이다.

투여형에 의해 제공된 상대적 생체이용률 및 Cmax은 그 결정을 위해 통상의 방법을 사용해 생체내에서 인간 또는 동물에서 시험될 수 있다. 교차 연구와 같은 생체내 시험은 상기한 바와 같이 대조 투여형과 비교해 개선된 생체이용률 또는 Cmax를 투여형이 제공하는지 결정하기 위해 사용될 수 있다. 생체내 교차연구에서, 중합체 코팅된 용해도 개선된 약물 형태 입자를 포함하는 본 발명의 시험 투여형은 시험 대상체군의 절반에 투여되고 적절한 세척 기간 (예를 들면, 1주) 이후 동일한 대상체에 중합체가 없는 것을 제외하고는 동일한 대조 투여형이 투여된다. 다른 절반의 군은 대조 투여형으로 먼저 투여되고 그 후 시험 투여형으로 투여된다. 상대적 생체이용률은 시험군에 대해 측정된 혈액에서의 농도 대 시간 곡선하면적 (AUC)을 대조군 조성물에 의해 제공되는 혈액에서의 AUC로 나눈 것으로서 측정된다. 바람직하게는, 이러한 시험/대조군 비는 각 대상체 대해 측정한 다음, 그 비를 연구 중인 모든 대상체에 걸쳐 평균한다. AUC 및 Cmax의 생체내 측정은 가로 좌표 (x-축)를 따르는 시간에 대해 약물의 혈액 농도를 세로 좌표 (y-축)를 따라 플롯팅함으로써 만들어질 수 있다.

약물 입자의 코팅 방법

약물 입자는 임의의 통상의 방법을 사용해 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅될 수 있다. 침전 억제 중합체는 반드시 약물 입자에 코팅되어 침전 억제 중합체가 약물 입자의 표면상에 필름 또는 코팅을 직접 형성하여야 한다. 일반적으로, 코팅 과정은 침전 억제 중합체를 약물 입자의 표면의 일부 이상에 직접 코팅한다. 이는 약물과 침전 억제 중합체가 서로 직접 접촉하도록 하고, 기타 부형제에 의해 서로 희석되지 않도록 한다. 코팅 과정은 또한 커다란 (예를 들면, >500 ㎛) 약물과 중합체의 응집물을 생성함이 없이 약물 입자를 코팅한다. 얻어진 중합체 코팅된 약물 입자는 평균 직경 약 500 ㎛ 미만이어야 하고, 자유 유동적이어서 기타 부형제와 중합체 코팅된 입자의 블렌드를 촉진하여야 한다.

침전 억제 중합체로 약물 입자를 코팅하는 바람직한 방법은 약물과 침전 억제 중합체를 함께 분무 건조하는 것이다. 용어 "분무 건조"는 액체 혼합물 또는 현탁액을 작은 방울로 파괴하고 (아토미제이션(atomization)) 용매 증발에 대한 강한 구동력이 있는 용기내에서 방울로부터 용매를 신속히 제거함을 포함하는 과정을 통상적으로 그리고 널리 지칭하는데 사용된다. 상기 방법은 약물 입자가 작을 때 (예를 들면, 200 마이크로미터 미만) 특정 유용성이 있다.

분무 건조에 의해 침전 억제 중합체로 약물 입자를 적어도 부분적으로 코팅하기 위해, 약물 입자의 현탁액 및 용해된 침전 억제 중합체가 먼저 용매내 형성된다. 용매는 하기 특성을 기초로 선택된다: (1) 약물이 용매내 불용성이거나 단지 약하게 가용성임; (2) 중합체가 용매내 가용성임; 그리고 (3) 용매가 상대적으로 휘발성임. 바람직하게, 용매내 약물 용해도는 분무 용액내 현탁된 약물 양의 5 중량% 미만이고, 더 바람직하게 분무 용액내 현탁된 약물 양의 1 중량% 미만이고, 더욱더 바람직하게 분무 용액내 현탁된 약물 양의 0.5 중량% 미만이다. 예를 들면, 분무 용액이 10 중량% 약물을 함유하면, 약물은 용매내에서 바람직하게 0.5 중량% 미만의 용해도를 갖고, 더 바람직하게 0.1 중량% 미만의 용해도를 갖고, 더욱더 바람직하게 0.05 중량% 미만의 용해도를 갖는다. 바람직한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올과 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, THF, 시클릭 에테르, 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 다양한 다른 용매를 들 수 있다. 50％ 메탄올 및 50％ 아세톤과 같은 용매 혼합물도 또한 사용될 수 있으며, 중합체가 실행가능한 분무-건조 공정을 만드는데 충분히 가용성인 한, 그리고 약물이 현탁액에 남아 용해되지 않을 정도로 충분히 불용성인 한, 물과의 혼합물도 사용될 수 있다. 일부 경우, 분무 용액내 중합체의 용해도를 보조하기 위해 소량의 물을 가함이 바람직할 수 있다.

용매에 현탁된 약물과 용매에 용해된 침전 억제 중합체의 상대적 양은 얻어진 입자내 바람직한 약물 대 침전 억제 중합체 비가 얻어질 수 있도록 선택된다. 예를 들면, 약물 대 침전 억제 중합체의 중량비가 0.33 (25 중량% 약물)인 조성물이 바람직하다면, 분무 용액은 용매내 1 부 약물 및 3 부 침전 억제 중합체를 포함한다. 분무 용액의 총 고형분은 바람직하게 충분히 높아 분무 용액이 코팅된 입자의 효율적인 생산을 초래한다. 총 고형분은 고형 약물, 용해된 침전 억제 중합체 및 용매내에 용해된 기타 부형제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 5 중량% 용해된 고형분을 가지고 25 중량% 약물 로딩을 갖는 입자를 생성하는 분무 용액을 형성하기 위해, 분무 용액은 1.25 중량% 약물, 3.75 중량% 침전 억제 중합체 및 95 중량% 용매를 포함할 것이다. 양호한 수율을 달성하기 위해, 분무 용액은 바람직하게 3 중량% 이상의 고형분, 더 바람직하게 5 중량% 이상의 고형분, 더욱더 바람직하게 10 중량% 이상의 고형분을 갖는다. 선택가능한 광범위한 침전 억제 중합체 분자량을 고려하면, 최상의 고형 함량은 1 중량% 미만 내지 30 중량% 초과까지 다양할 수 있다. 그러나, 고형 함량은 너무 높아서는 안되고, 그렇지 않으면 분무 용액이 너무 점성이 높아 작은 방울로 효율적으로 아토마이즈(atomize)함이 힘들 수 있다.

분무 건조하여 약물 입자 주위에 중합체 코팅을 형성함은 공지되어 있고, 예를 들면, 참고로서 본원에 도입된 미국 특허 제4,767,789호, 미국 특허 제5,013,537호, 및 미국 공개 특허출원 제2002/0064108A1호에 기재되어 있다.

별법적으로, 중합체는 참고로서 본원에 도입된 미국 특허 제4,675,140호에 기재된 바와 같이 회전 디스크 아토마이저를 사용해 약물 결정 주변에 코팅될 수 있다.

별법적으로, 침전 억제 중합체는 고전단 혼합기 또는 유동층내에서 약물 입자 상에 분무될 수 있다.

용해도 개선된 약물 형태 상에 코팅된 중합체 양은 상기와 같이 약물 단독으로 이루어진 대조 조성물에 비해 약물의 농도 개선을 제공하기에 충분하다. 침전 억제 중합체 및 약물의 본성에 따라, 중합체 대 약물의 비는 약 0.01 내지 약 100으로 변할 수 있다. 양호한 결과는 중합체 대 약물 중량비가 약 0.11 이상(약 10 중량% 중합체 이상), 더 바람직하게 약 0.33 이상 (약 25 중량% 중합체 이상), 더욱더 바람직하게 약 0.66 이상(약 40 중량% 중합체 이상), 더욱더 바람직하게 약 1 이상(약 50 중량% 중합체 이상)일 때 일반적으로 달성된다. 바람직한 태양에서, 중합체 대 약물 중량비는 약 1 내지 약 4 (예를 들면, 50중량% 중합체 내지 80 중량% 중합체)이다. 그러나, 투여형의 크기를 제한하는 것이 종종 바람직하므로, 침전 억제 중합체의 양은 농도 개선의 최대치를 제공하는 것보다 적을 수 있다. 중합체 대 약물의 중량비를 계산할 때, 약물 결정 상에 코팅된 중합체 중량은 용해도 개선된 약물 형태로 존재하는 임의의 염, 수화물 또는 용매화물을 비롯한 약물의 총중량으로 나눈다.

부형제 및 투여형

본 발명의 투여형 중 존재하는 중요 성분은 단순히 약물 및 중합체이나, 투여형은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 약물 및 중합체를 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁용 분말, 크림, 경피 패치, 데포제 등으로 제형화하는데 사용될 수 있다.

부형제의 한가지 매우 유용한 종류는 계면활성제이다. 적합한 계면활성제의 예로는 지방산 및 알킬 술포네이트; 염화벤즈에타늄 (하이아민 (HYAMINE)(등록상표) 1662, 미국 뉴저지주 페어론 (Fairlawn) 소재, 론자 인크. (Lonza, Inc.)로부터 시판됨); 도쿠세이트 소듐 (DOCUSATE SODIUM)(상표) (미국 미주리주 세인트 루이스 (St. Louis) 소재, 말린크로드트 스펙. 켐. (Mallinckrodt Spec. Chem.)으로부터 시판됨); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (트윈 (TWEEN), 미국 델라웨어주 윌밍톤 (Wilmington) 소재, ICI 아메리카스 인크. (ICI Americas Inc.)로부터 시판됨); 미국 뉴저지주 패터슨 (Patterson) 소재, 리포켐 인크 (Lipochem Inc.)로부터 시판되는 리포소르브 (LOPOSORB)(등록상표) P-20; 미국 위스콘신주 제인스빌 (Janesville) 소재, 아비테크 코포레이션 (Abitec Corp.)에서 시판되는 카프물 (CAPMUL)(등록상표) POE-0와 같은 시판되는 계면활성제, 및 타우로콜산나트륨, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 렉틴, 및 기타 인지질 및 모노- 및 디글리세라이드와 같은 천연 계면활성제를 들 수 있다. 이러한 물질은 습하게 함을 촉진함으로써 용해율을 증가시키고, 그에 의해 최대 용해 농도를 증가시키며, 또한 복합화, 포함 복합체의 생성, 마이셀의 생성, 또는 고형 약물 표면으로의 흡착과 같은 기작에 의한 용해된 약물과의 상호작용에 의해 약물의 결정화 또는 침전을 억제하는데 유익하게 이용될 수 있다. 이들 계면활성제는 상기 조성물의 5 중량％ 이하로 포함될 수 있다.

산, 염기, 또는 완충액과 같은 pH 변경제의 첨가도 또한 조성물의 용해율을 지연 또는 개선하거나, 별법으로 조성물의 화학 안정성을 향상시키므로 유익할 수 있다.

당업계에 널리 공지된 부형제 (예를 들어, 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)]에 기재된 것)를 포함한 다른 통상의 제제 화 부형제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 일반적으로, 충전제, 붕괴제, 색소, 결합제, 윤활제, 활강제, 감미제 등의 부형제가 통상의 목적을 위해, 그리고 조성물의 특성에 역효과를 주지 않는 전형적인 양으로 사용될 수 있다. 이들 부형제는 조성물을 정제, 캡슐제, 현탁액, 현탁액을 위한 분말, 크림, 경피 패취 등으로 제제화하기 위해 약물/중합체 조성물이 제조된 후 이용될 수 있다.

다른 충전제, 또는 희석제의 예로는 락토오스, 만니톨, 크실리톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 전분, 전젤라틴화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로오스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 옥시드와 같은 폴록사머, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 들 수 있다.

약물 복합화제 또는 가용화제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 크산텐, 겐티스산 및 실로덱스트린을 들 수 있다.

붕괴제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 전분, 전젤라틴화 전분, 및 알긴산나트륨을 들 수 있다.

정제 결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카르보머, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 액체 글루코오스, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 전분, 수크로오스, 트라가칸트, 및 제인을 들 수 있다.

윤활제의 예로는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 경광물유, 스테아르산마그네슘, 광물유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 및 스테아르산주석을 들 수 있다.

활강제의 예로는 이산화규소, 탈크 및 옥수수 전분을 들 수 있다.

본 발명의 저용해도 약물 및 중합체의 조성물은 약물 투여를 위해 다양한 투여형으로 사용될 수 있다. 투여형의 예로는 건조하거나 물 첨가에 의해 재구성되어 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 생성하는 경구적으로 섭취될 수 있는 분말 또는 과립; 정제; 캡슐제; 다중 입자; 및 환제를 들 수 있다. 다양한 첨가제가 본 발명의 조성물과 혼합, 분쇄, 또는 과립화되어 상기 투여 형태에 적합한 물질을 생성할 수 있다.

일부 경우, 투여형을 이루는 총 투여형 또는 입자, 과립 또는 비드는 투여형이 위를 이탈할 때까지 용해를 예방 또는 지연하기 위해 장용성 중합체로 코팅시 우수한 성능을 가질 수 있다. 장용성 코팅 재료의 예로는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 카르복실산-관능화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산-관능화된 폴리아크릴레이트를 포함한다.

본 발명의 저용해도 약물 및 중합체 조성물은 조절된 방출 투여형으로 투여될 수 있다. 한가지 이러한 투여 형태에서, 약물 및 중합체의 조성물은 침식가능한 중합체성 매트릭스 디바이스 (device) 내로 혼입된다. 침식가능한 매트릭스는 수성-침식가능성, 또는 수-팽창성, 또는 침식가능성 또는 팽창성 중 하나의 의미인 수용성, 또는 순수한 물에 용해가능성, 또는 중합체 매트릭스를 이온화하여 침식 또는 용해를 충분히 일으키는 산 또는 염기의 존재를 요구하는 것을 의미한다. 수성 사용 환경과 접촉할 경우, 침식가능성 중합체성 매트릭스는 물을 흡수하고, 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 저용해도 약물의 입자를 싸고 있는 수-팽창된 겔 또는 "매트릭스"을 형성한다. 수-팽창 매트릭스는 사용 환경에서 점차 침식, 팽창, 붕괴 또는 용해되어, 그에 의해 약물 혼합물의 사용 환경으로의 방출을 조절하게 한다.

별법으로, 본 발명의 저용해도 약물 및 중합체 조성물은 비-침식가능성 매트릭스 디바이스에 의해 투여되거나, 그 안으로 혼입될 수 있다.

별법으로, 약물 및 중합체는 코팅된 삼투성 조절 방출 투여형을 이용하여 전달될 수 있다. 이러한 투여형은 (a) 삼투제, 및 코팅된 약물 입자를 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 둘러싼 외부 코팅의 두 가지 성분을 가지며, 외부 코팅은 물이 수성 사용 환경으로부터 코어로 유입되는 것을 조절하여 코어의 일부 또는 전부가 사용 환경으로 압출됨으로써 약물의 방출을 야기한다. 본 디바이스의 코어에 함유된 삼투제는 수-팽창성 친수성 중합체, 히드로겔, 오스모겐 (osmogen), 또는 오스마겐트 (osmagent)일 수 있다. 코어를 둘러싼 외부 코팅은 바람직하게는 중합체성, 수-투과성이며, 하나 이상의 전달 포트 (port)를 갖는다.

별법으로, 약물 및 중합체는 (a) 코팅된 약물 입자를 함유하는 약물-함유 조성물, (b) 수-팽창성 조성물이 약물-함유 조성물 및 수-팽창성 조성물에 의해 형성된 코어 내의 분리된 지역에 존재하는 수-팽창성 조성물, 및 (c) 수-투과성, 그를 통한 하나 이상의 전달 포트를 갖는 코어 주위의 외부 코팅의 3가지의 성분을 갖는 코팅된 히드로겔 조절 방출 투여형을 통해 전달될 수 있다. 사용시, 코어는 외부 코팅을 통해 물을 흡수하고, 수-팽창성 조성물을 팽창시키며, 코어 내의 압력을 증가시키고, 약물-함유 조성물을 유동화시킨다. 코어를 둘러싼 외부 코팅이 그대로 남아 있기 때문에, 약물-함유 조성물은 전달 포트로부터 사용 환경 내로 압출된다.

한 태양에서, 투여형은 지속적인 시간 동안 투여형에 함유된 약물의 일부 이상의 조절된 방출을 제공한다. 상기 태양은 소장, 결장 또는 모두에서 약물의 일부 이상의 방출이 바람직할 때 유용성을 가질 수 있다. 상기 태양에서, 약물은 장용성 침전 억제 중합체로 코팅될 수 있다. 바람직한 장용성 침전 억제 중합체에는 HPMCAS, CAP, CAT, HPMCP, 및 CMEC를 포함한다. 약물 입자는 위 환경에서 약물의 조기 용해를 방지하기 위해 침전 억제 중합체로 완전히 캡슐화될 수 있다. 침전 억제 중합체는 위 환경에서 투여형으로부터의 약물의 용해 및 침출을 방지하기 위해 낮은 pH에서 수불용성일 수 있다. 상기 태양은 소장 또는 결장으로 저용해도 염기성 약물을 조절 방출할 때 특정 유용성이 있다.

상기 첨가제 또는 부형제외에, 임의의 통상적 재료 및 당업자에 알려진 본 발명의 조성물을 사용한 적절한 투여형의 제조 과정을 이용함이 유용할 수 있다.

본 발명의 다른 측면 및 태양은 하기 실시예로부터 명백해질 것이며, 이는 본 발명의 의도하는 범위를 제한하려는 것이 아니라 본 발명의 예시를 위해 주어진 것이다.

도 1은 중합체로 코팅된 약물 입자의 횡단면을 도시적으로 보여준다.

도 2는 약물 입자와 중합체 입자를 포함하는 중합체 코팅된 입자의 횡단면을 도시적으로 보여준다.

코팅된 결정 1 (CC-1)

상기 실시예에서, 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 결정을 침전 억제 중합체 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙신네이트 (HPMCAS)로 코팅하여 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 용해도 개선된 약물 형태의 입자를 형성했다.

미세원심분리 용해도 시험을 실시하여 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물이 지프라시돈의 용해도 개선된 형태임을 입증했다. 상기 시험을 위해, 충분한 양의 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물을 미세원심분리 시험관에 첨가하여 지프라시돈이 모두 용해된 경우 지프라시돈의 농도가 200 ㎍A/mL이 되도록 했다. 시험을 이중으로 실시했다. 시험관을 37℃ 온도-제어 챔버에 정치하고, 1.8 mL MFD 용액 (pH 6.5, 290 mOsm/kg)을 각 시험관에 첨가했다. 샘플을 약 60초간 보르텍스 믹서를 사용해 재빨리 혼합했다. 샘플을 13,000 G, 37℃에서 샘플 수거 1분전에 원심분리했다. 그 후 얻어진 상층액을 취하여 메탄올과 1:5 (부피)로 희석했다. 조르박스 (Zorbax) RxC8 리랄이언스 칼럼 (Reliance column) 및 55% (50 mM 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, pH 6.5)/45% 아세토니트릴로 이루어진 이동상을 사용해 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 UV 흡광도 315 nm에서 분석했다. 대조 약물의 흡광도에 샘플의 UV 흡광도를 비교하여 약물 농도를 계산했다. 각 시험관의 내용물을 보르텍스 믹서에서 혼합하고, 다음 샘플이 수거될 때까지 37℃에서 가만히 정치했다. 샘플을 MFD 용액 투여 후 4, 10, 20, 40, 90, 및 1200 분에 수거했다. 결과를 표 1에 보였다.

유사한 시험을 대조군으로서 결정질 지프라시돈 유리 염기에 수행하고, 충분한 양의 재료를 첨가하여 모든 지프라시돈이 용해된 경우 화합물의 농도가 200 ㎍A/mL이 되도록 했다.

염 형태	시간(분)	용해된 지프라시돈 농도 (㎍A/mL)	AUC (분-㎍A/mL)
지프라시돈 유리 염기	0	0	0
	4	1	3
	10	1	11
	20	1	23
	40	2	51
	90	1	120
	1200	2	2000
지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물	0	0	0
	4	14	30
	10	15	110
	20	20	280
	40	22	700
	90	18	1700
	1200	9	16400

상기 시험에서 얻어진 지프라시돈의 농도를 사용하여 지프라시돈의 최대 용해 농도 ("MDC₉₀") 및 초기 90분간 농도-대-시간 곡선하면적 ("AUC₉₀")을 결정했다. 결과를 표 2에 보였다.

염 형태	MDC₉₀ (mgA/mL)	AUC₉₀ (분*mgA/mL)
지프라시돈 유리 염기	2	120
지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물	22	1700

지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물이 유리 염기보다 11배의 MDC₉₀ 및 유리 염기보다 14배의 AUC₉₀를 제공함을 상기 결과는 보여준다. 따라서, 하이드로클로라이드 염 형태가 지프라시돈의 용해도 개선된 형태이다.

분무 건조법을 사용해 HPMCAS로 적어도 부분적으로 코팅된 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물의 입자를 하기와 같이 형성했다. CC-1 제형은 39.7 중량% 제트-밀(milled)된 침전 억제 중합체 HPMCAS-HG (AQOAT-HG, 일본 도쿄 소재 신에츠 제조)로 코팅된 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물을 함유했다. 따라서, 중합체 대 약물 중량비가 1.52이었다.

제트-밀 지프라시돈을 하기와 같이 제조했다. 약 100 psi로 설정된 두개의 질소 라인을 갖는 글렌 밀스 래보라토리 제트 밀 (Glen Mills Laboratory Jet Mill)내로 지프라시돈 건조 분말을 천천히 부어넣었다. 분쇄된 재료를 수여받는 병에 수거했다.

3.97 중량% 제트-밀 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물, 6.03 중량% HPMCAS-HG, 및 90 중량% 아세톤을 함유하는 분무 현탁액을 그 후 생성했다. 아세톤 및 HPMCAS-HG를 용기에 합하고 상부-장착된 믹서에서 혼합하여 아세톤내에서 HPMCAS를 용해했다. 제트-밀 지프라시돈을 중합체 용액에 첨가하고, 상부-장착된 믹서에서 계속 혼합하여 중합체/아세톤 용액 중의 지프라시돈 현탁액을 형성했다. 그 다음, 재순환 펌프 (야마다 (Yamada) 공기 작동 디아프레임 펌프 모델 NDP-5FST)를 사용해 임의의 잔존 약물 결정 응집물을 파쇄하기 위한 일련의 회전자/고정자 전단 헤드를 갖춘 고전단 인-라인 믹서 (베마테크 (Bematek) 모델명 LZ-150-6-PB 다중 전단 인-라인 믹서)로 현탁액을 이동했다. 고전단 믹서를 20 kg 용액 당 45-60분간 3500±500 rpm의 세팅으로 작동했다. 재순환 펌프압은 35±10 psig였다.

현탁액을 그 후 고압 펌프를 사용해 압력 노즐 (스프레잉 시스템스 프레셔 노즐 앤드 바디 (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body)) (SK 74-20)을 갖춘 분무 건조기 (액체 공급 과정 용기 (Liquid-Feed Process Vessel)을 갖춘 니로 (Niro) 타입 XP 포타블 스프레이-드라이어 (Portable Spray-Dryer) ("PSD-1"))로 펌프하였다. PSD-1는 5-푸트 9-인치 챔버 확장이 장착되었다. 챔버 확장을 분무 건조기에 추가하여 건조기의 수직 길이를 증가시켰다. 추가된 길이는 건조기 내의 잔류 시간을 증가시켜, 생성물이 분무 건조기의 각진 영역을 도달하기 전에 건조되도록 했다. 분무 건조기는 1 % 개방 면적을 갖는, 1/16-인치 드릴 홀을 갖는 316 SS 원형 확산 플레이트가 장착되었다. 상기 작은 개방 면적이 건조되는 기체의 흐름을 좌우하여 분무 건조기내의 생성물 재순환을 최소화했다. 작동 동안 확산 플레이트로 노즐을 플러쉬했다. 약 285 g/분에 약 350 psig의 압력에서 현탁액을 노즐에 전달했다. 펌프 후에 진동 완충기가 있어 노즐에서 진동을 최소화했다. 건조 기체 (예를 들면, 질소)를 유속 1550 g/분 및 유입구 온도 140℃로 확산 플레이트를 통해 전달했다. 증발 용매 및 습윤 건조 기체를 온도 40℃로 분무 건조기로부터 유출했다. 상기 방법으로 형성된 코팅된 결정을 사이클론에 수거한 후 4시간 동안 40℃로 작동하는 그루엔버그 단일-통과 대류 트레이 건조기 (Gruenberg single-pass convection tray dryer)를 사용해 사후 건조했다. 2차 건조후 코팅된 결정의 특성은 하기와 같았다:

변수	값
형태	구형 및 접힘이 있는 입자
평균 입자 직경 (㎛)	44
*Dv₁₀, Dv₅₀, Dv₉₀ (㎛)	13, 40, 81
스팬 (span) (D₉₀-D₁₀)/D₅₀	1.7
벌크 특이 부피 (cc/g)	4.14
태핑된 (Tapped) 특이 부피 (cc/g)	2.65
하우스너 (Hausner) 비	1.56
*입자의 10부피%가 D₁₀ 보다 작은 직경 가짐; 입자의 50부피%가 D₅₀ 보다 작은 직경 가짐; 입자의 90부피%가 D₉₀ 보다 작은 직경 가짐;

시험관내 용해도 시험

코팅된 결정 CC-1이 시험관내 지프라시돈의 농도-개선을 제공함을 증명하기 위해 사용된 시험관내 막 투과 시험을 개시한다. 아큐렐 (Accurel)(등록상표) PP 1E 미세다공 폴리프로필렌 막을 멤브라나 게엠바하 (Membrana GmbH) (독일 우퍼탈 소재)로부터 얻었다. 막을 이소프로필 알콜로 세척하고, 대기 온도에서 1분간 초음파분해기 배쓰에서 메탄올로 세정한 후 대기 온도에서 공기 건조했다. 막의 공급면을 그 후 플라즈마-처리하여 막의 샘플을 플라즈마 챔버에 넣음으로써 친수성이 되게 했다. 플라즈마 챔버의 대기를 550 mtorr 압력에서 수증기로 포화시켰다. 그 후 45초간 50 watt의 전력 세팅에서 환상 전극을 통해 챔버에 유도 결합된 라디오 주파수 (RF) 힘을 사용해 플라즈마를 생성했다. 플라즈마-처리 막의 표면 상에 위치한 물의 떨어지는 접촉각은 약 40°미만이었다. 동일한 막의 투과면에 위치한 물의 떨어지는 접촉각은 약 110°초과이었다.

에폭시-기재 접착제 (록타이트 (LOCTITE)(등록상표) E-30CL HYSOL(등록상표) 헨켈 록타이트 코프(Henkel Loctite Corp, 커네티컷 록키 힐 소재))을 사용해 약 1인치 (2.54 cm)의 내부 직경을 갖는 유리관에 플라즈마-처리 막의 샘플을 접착시킴으로써 투과 저장조를 형성했다. 막의 공급면이 투과 저장조의 외부상에 있도록 배향하는 반면, 막의 투과면이 저장조의 내부에 있도록 배향했다. 투과 저장조 상의 막의 유효한 막 면적은 약 4.9 cm²이었다. 투과 저장조를 유리 공급 저장조 내에 위치시켰다. 공급 저장조는 자성 교반 바로 장착되었고, 저장조는 교반 플레이트 상에 위치하였으며, 교반 속도는 시험 도중 100 rpm로 설정했다. 기구를 시험 동안 37℃로 유지되는 챔버 내로 넣었다. 시험 기구 및 프로토콜에 대한 추가의 자세한 설명은 참고문헌으로서 본원에 도입되는 동시 계류중인 미국 특허출원 제60/557,897호 (표제 "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions," 2004년 3월 30일 출원 (대리인 관리번호 제PC25968호))에 제시되어 있다.

공급 용액을 형성하기 위해, 1.429 mg (0.5 mgA) CC-1 샘플을 공급 저장조에 칭량했다. (본원에서 사용된 바와 같이, "mgA"는 유리 염기, 비염 형태, 비수화물 약물 분자로 보고된 활성 약물의 밀리그람) 상기에 7.3 mM 소듐 타우로콜린산 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (0.5% NaTC/POPC)을 함유하는 PBS 용액으로 구성된 상기 MFD 용액 5 mL을 첨가했다. 공급 용액 중의 지프라시돈 농도는 모든 약물이 용해된 경우 100 mg/mL이었다. 공급 용액을 1분간 보르텍스 믹서를 사용해 혼합했다. 막이 공급 용액과 접촉되기 전에, 데칸 중의 60 중량% 데칸올 5 mL을 투과 저장조에 위치시켰다. 막이 공급 용액과 접촉될 때 시험에서 제로 시간에 해당되었다. 50 mL 투과 용액 분취액을 표시된 시간에 수거했다. 그 후 샘플을 250 mL IPA에 희석하고, HPLC를 사용해 분석했다. 결과는 표 4에 보였다.

대조군 1A

대조군 1A는 MFD 용액 중 결정질 제트-밀 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 (대조군 1A) 단독으로 구성되고, 충분한 양의 재료를 첨가하여 약물의 농도가 모든 약물이 용해될 때 100 ㎍A/mL이 되도록 했다.

대조군 1B

대조군 1B는 MFD 용액 중 결정질 지프라시돈 유리 염기 단독으로 구성되고, 충분한 양의 재료를 첨가하여 약물의 농도가 모든 약물이 용해될 때 100 ㎍A/mL이 되도록 했다.

실시예	시간(분)	투과물내 지프라시돈 농도 (㎍A/mL)
CC-1	0	0.5
	20	4.5
	40	10.0
	60	15.5
	90	23.6
	120	31.9
	180	45.3
	240	56.2
	360	63.7
대조군 1A 결정질 제트-밀 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물	0	0.5
	20	3.8
	40	6.0
	60	8.4
	90	12.4
	120	15.3
	180	20.6
	240	25.2
	360	30.6
대조군 1B 결정질 지프라시돈 유리 염기	0	0.0
	20	0.0
	40	3.3
	60	3.4
	90	5.4
	120	6.8
	180	9.2
	245	11.5
	360	14.7

기울기를 얻기 위해 0 내지 60분간의 표 4의 데이타에 최소제곱법을 실행하기 (CC-1: 0.26 ㎍A/mL-분; 대조군 1A: 0.13 ㎍A/mL-분; 대조군 1B: 0.07 ㎍A/mL-분), 그 기울기에 투과 부피(5 mL)를 곱하기 그리고 막 면적(4.9 cm²)으로 나누기로 막을 통과하는 약물의 최대 유량 (㎍A/cm²-분 단위)을 결정했다. 상기 분석의 결과는 표 5에 요약되었고, CC-1 제형에 의해 제공된 막 통과 지프라시돈의 최대 유량은 대조군 1A에 의해 제공된 것의 2.0-배, 대조군 1B에 의해 제공된 것의 3.7-배이었다.

샘플	제형	지프라시돈의 최대 유량 (㎍A/cm²-분)
CC-1	HPMCAS-HG로 코팅된 39.7중량% 제트-밀 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 결정	0.26
대조군 1A	결정질 제트-밀 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물	0.13
대조군 1B	결정질 지프라시돈 유리 염기	0.07

코팅된 결정 2 (CC-2)

지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물이 코팅 전에 제트 밀 되지 않는 것을 제외하고는 CC-1에 대해 적시된 과정을 사용해 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 결정을 "HF" 등급의 HPMCAS (AQOAT-HF, 신에츠)를 사용해 코팅했다. 코팅된 결정은 39.7 중량% 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물을 함유했다. CC-2의 특성은 표 6에 주어진다.

변수	값
형태	결정질 입자의 증표가 있는 불규칙적 구형
평균 입자 직경 (㎛)	42
*Dv₁₀, Dv₅₀, Dv₉₀ (㎛)	13, 38, 76
스팬 (D₉₀-D₁₀)/D₅₀	1.6
벌크 특이 부피 (cc/g)	3.3
태핑된 특이 부피 (cc/g)	2.2
하우스너 비	1.5

시험관내 막 투과 시험을 CC-1에 대해 적시된 과정을 사용해 실시하여 코팅된 결정 CC-2가 시험관내 지프라시돈의 농도-개선을 제공함을 증명했다. 표 7는 투과 용액 중 약물 농도 대 시간을 보여준다.

대조군 2

대조군 2는 MFD 용액 중 결정질 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 단독(대조군 2)으로 구성되고, 충분한 양의 재료를 첨가하여 약물의 농도가 모든 약물이 용해될 때 100 ㎍A/mL이 되도록 했다.

제형	시간(분)	농도 (㎍A/mL)
CC-2	0	0.0
	20	3.4
	40	13.2
	60	17.5
	90	25.2
	120	33.3
	180	47.9
	240	48.4
	360	52.4
대조군 2	0	0.5
	20	5.2
	40	8.1
	60	10.0
	90	11.4
	120	12.9
	180	18.1
	240	20.9
	360	22.6

기울기를 얻기 위해 0 내지 60분간의 표 7의 데이타에 최소제곱법을 실행하기 (CC-2: 0.32 ㎍A/mL-분; 대조군 2: 0.16 ㎍A/mL-분), 그 기울기에 투과 부피(5 mL)를 곱하기 그리고 막 면적(4.9 cm²)으로 나누기로 막을 통과하는 약물의 최대 유량을 결정했다. 상기 분석의 결과는 표 8에 요약되었다. 상기 결과는 CC-2 제형에 의해 제공된 막 통과 지프라시돈의 최대 유량이 대조군 2에 의해 제공된 것의 2.0-배이었음을 보여준다.

샘플	제형	지프라시돈의 최대 유량 (㎍A/cm²-분)
CC-2	HPMCAS-HG로 코팅된 39.7중량% 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 결정	0.32
대조군 2	결정질 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물	0.16

코팅된 결정 3 (CC-3)

용해도 개선된 형태의 지프라시돈인 지프라시돈 토실레이트의 결정을 하기 예외를 제외하고 CC-1에 대해 적시된 과정을 사용해 "HF" 등급의 HPMCAS (AQOAT-HF, 신에츠)로 코팅했다. 225 gm 아세톤에 12.07 gm HPMCAS-HF를 먼저 용해한 후 얻어진 용액에 12.94 gm 지프라시돈 토실레이트를 현탁하여 분무 현탁액을 형성했다. 코팅된 결정은 HPMCAS 대 지프라시돈 토실레이트 중량비가 0.92에 상응하는 52 중량% 지프라시돈 토실레이트를 함유했다.

시험관내 막 투과 시험을 CC-1에 대해 적시된 과정을 사용해 실시하여 코팅된 결정 CC-3이 시험관내 지프라시돈의 농도-개선을 제공함을 증명했다. 표 9는 투과 용액 중 약물 농도 대 시간을 보여준다.

대조군 3

대조군 3은 MFD 용액 중 결정질 지프라시돈 토실레이트 단독(대조군 3)으로 구성되고, 충분한 양의 재료를 첨가하여 약물의 농도가 모든 약물이 용해될 때 100 ㎍A/mL이 되도록 했다.

제형	시간(분)	농도 (㎍A/mL)
CC-3	0	0.0
	20	14.4
	40	23.9
	60	28.3
	90	31.7
	120	34.9
	180	38.4
	240	42.8
	300	46.5
	360	51.3
대조군 3	0	0.0
	20	0.7
	40	1.6
	60	2.5
	90	3.6
	120	4.6
	180	7.1
	240	10.1
	300	12.6
	360	14.7

기울기를 얻기 위해 0 내지 60분간의 표 9의 데이타에 최소제곱법을 실행하기 (CC-3: 0.47 ㎍A/mL-분; 대조군 3: 0.04 ㎍A/mL-분), 그 기울기에 투과 부피(5 mL)를 곱하기 그리고 막 면적(4.9 cm²)으로 나누기로 막을 통과하는 약물의 최대 유량을 결정했다. 상기 분석의 결과는 표 10에 요약되었고, 상기 결과는 CC-3 제형에 의해 제공된 막 통과 지프라시돈의 최대 유량이 대조군 3에 의해 제공된 것의 12-배이었음을 보여준다.

샘플	제형	지프라시돈의 최대 유량 (㎍/cm²-분)
CC-3	HPMCAS-HF로 코팅된 52중량% 지프라시돈 토실레이트 결정	0.48
대조군 3	결정질 지프라시돈 토실레이트	0.04

코팅된 결정 4 (CC-4)

상기 실시예에서, 용해도 개선된 형태의 실데나필인 실데나필 시트레이트를 침전 억제 중합체 HPMCAS로 코팅하여 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 용해도 개선된 약물 형태의 입자를 형성했다.

분무 건조법을 사용해 HPMCAS로 코팅된 실데나필 시트레이트의 입자를 하기와 같이 형성했다. CC-4 제형은 침전 억제 중합체 HPMCAS-HG (AQOAT-HG, 신에츠 제조)로 코팅된 실데나필 시트레이트 75 중량%를 함유했다. 먼저, 50 g 실데나필 시트레이트, 16.65 g HPMCAS-HG, 및 266.6 g 아세톤을 함유하는 분무 현탁액을 생성했다. 아세톤 및 HPMCAS-HG를 용기에 합하고 상부-장착된 믹서에서 혼합하여 아세톤내에서 HPMCAS를 용해했다. 실데나필 시트레이트를 중합체 용액에 첨가하여 약물 결정의 현탁액을 형성하고, CC-1에 대해 기술된 바와 같이 상부-장착된 믹서에서 계속 혼합했다. 재순환 펌프를 사용해 고전단 인-라인 믹서로 현탁액을 이동했다. 고전단 믹서를 7분간 5000 rpm의 세팅으로 작동했다.

현탁액을 그 후 고압 펌프를 사용해 CC-1에 기재된 분무 건조기로 펌프하였다. PSD-1는 5-푸트 9-인치 챔버 확장이 장착되었다. 약 160 g/분에 약 200 psi의 압력에서 현탁액을 스프레잉 시스템스 압력 노즐 SK 76-16에 전달했다. 건조 기체 (예를 들면, 질소)를 유입구 온도 105℃로 확산 플레이트를 통해 전달했다. 증발 용매 및 습윤 건조 기체가 온도 48℃로 분무 건조기로부터 유출되었다. 상기 방법으로 형성된 코팅된 결정을 사이클론에 수거한 후 20시간 동안 30℃로 작동하는 그루엔버그 단일-통과 대류 트레이 건조기를 사용해 사후 건조했다. 얻어진 코팅된 실데나필 결정은 HPMCAS 대 약물 비가 0.33이었다.

시험관내 용해도 시험

CC-4의 코팅된 약물 결정, 및 결정질 약물 단독 (대조군 4)을 핵 자기 공명 (nuclear magnetic resonance (NMR)) 시험을 사용해 평가하여 CC-4가 농도-개선을 제공함을 보였다. 상기 시험에서, 3.276 mg 코팅된 결정 CC-4, 또는 2.542 mg 대조군 4 (실데나필 시트레이트 단독)을 이중으로 미세원심분리관에 첨가했다. 관을 37℃ 온도-제어 챔버에 넣고 3-(트리메틸실릴)프로피오닉-2,2,3,3-d₄ 산, 나트륨염("TSP"; 중수소화 NMR 참조 표준물)이 있는 1.8 mL 중수소화 PBS 용액 (pH 6.5 및 290 mOsm/kg)을 첨가했다. 샘플을 60초간 보르텍스 믹서를 사용해 재빨리 혼합했다. 그 후 현탁액을 8 mm 유리 NMR 관에 즉시 전달하고 수거를 가능한 빨리 개시했다.

샘플의 양자 스펙트럼을 300.070 MHz에서 놀로락 (Nalorac) 8 mm 간접 검출 프로브로 장착된 바리안 제미니 (Varian Gemini) 2000, 300 MHz NMR 상에서 기록했다. 샘플 온도를 프로브에서 37℃로 유지하고 스펙트럼을 90° 펄스 폭 및 14초 펄스 지연 (지연 > 5*t₁ _{약물 또는} _표준물)를 사용해 얻었다. 각 FID가 120개 펄스로 이루어진 (FID 당 30 분) 10번의 연속 자유 유도 붕괴 신호 (free induction decay; FIDs)를 수거하여 농도를 결정했다. 각 농도 결과에 대해 나열된 시간(즉, FID)을 고형 샘플에 PBS 용액에 첨가되는 시간으로부터 FID가 얻어진 시간의 반까지로 계산했다. 예를 들면, PBS 첨가 5분 후에 개시된 샘플에 대해 제2 FID가 기록될 때, NMR 결과에 대해 나열된 시간은 50 분 (5 분 + 30 분 [제1 FlD 결과에 대한 시간] +30분[제2 FlD 결과에 대한 시간]의 1/2)이었다. 방향족 약물 공명을 내부 표준 최대치 및 결정된 약물 농도에 대해 적분했다.

상기 시험 결과를 표 11에 요약했는데, 이는 CC-4 및 대조군 4에 대한 용액 중의 실데나필의 농도를 보여준다. 코팅된 결정 CC-4은 대조군에 비해 개선된 용해 약물 농도를 제공했다.

샘플	시간(분)	실데나필 농도 (㎍A/ml)
CC-4	20	185
	50	163
	80	153
	110	150
	140	143
	170	145
	200	133
	230	127
	260	134
	290	127
대조군 4 결정질 실데나필 시트레이트	30	27
	60	24
	90	25
	120	24
	150	21
	180	21
	210	24
	240	27
	270	25
	300	28
	330	22
	360	21
	390	33

투여형 DF-1

HPMCAS-HF로 코팅된 39.7 중량% 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물로 이루어진 코팅된 결정 CC-2를 사용해 투여형 DF-1을 제조했다. 투여형 DF-1를 하기의 과정을 이용해 제조했다.

약물-함유 조성물의 제조

약물-함유 조성물을 생성하기 위해, 하기 재료를 블렌드했다: 24.99 중량% CC-2, 74.01 중량% 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO WSR N80), 및 1.00 중량% 마그네슘 스테아레이트. 약물-함유 조성물 성분을 먼저 0.25 중량% 마그네슘 스테아레이트와 합하고 15 분간 16 쿼트 V-블렌더에서 블렌드했다. 다음, 성분들을 벡터 (Vector) TF 미니 롤러-컴펙터를 사용해 롤러-컴펙트하고, 그 후 피쯔패트릭 (Fitzpatrick) M5A 밀을 사용해 분쇄했다. 마지막으로, 약물-함유 조성물을 추가 10분간 블렌드하고, 잔존 마그네슘 스테아레이트 (0.75 중량%)을 첨가하고, 성분들을 다시 5분간 블렌드했다.

수-팽창성 조성물의 제조

수-팽창성 조성물을 형성하기 위해, 하기 재료를 블렌드했다: 65.0 중량% 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO WSR 응고제), 34.3 중량% 염화 나트륨, 0.5 중량% 마그네슘 스테아레이트, 및 0.2 중량% 블루 레이크 (Blue Lake) #2. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 합하고 15분간 블렌드하고, 피쯔패트릭 M5A 밀을 사용해 분쇄했다. 성분들을 추가 10분간 블렌드하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분간 블렌드했다.

정제 코어의 제조

7/16-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평면 기구를 사용해 453 mg 약물-함유 조성물 및 227 mg 수-팽창성 조성물을 합하여 엘리자베스-하타 삼중 프레스로 이중 정제 코어를 제조했다. 정제 코어를 약 8킬로파운드(kp)의 경도로 압착했다. 얻어진 이중 정제 코어는 총 중량 680 mg이고 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유했다.

코팅의 도포

정제 코어의 코팅을 벡터 LDCS-20 팬 코터로 도포했다. DF-1용 코팅 용액은셀룰로오스 아세테이트 (이스트만 파인 케미칼 (Eastman Fine Chemical)의 CA 398-10, 테네씨주 킹스포트 소재), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, 유니온 카바이드 (Union Carbide)), 물 및 아세톤을 중량비 6.8/1.2/4/88 (중량%)로 함유했다. 팬 코터의 유입구 가열된 건조 기체의 유속을 40 피트³/분으로 그리고 유출구 온도를 25℃로 설정했다. 20 psi 질소를 사용해 노즐-베드 거리가 2 인치인 분무 노즐로부터 코팅 용액을 아토마이즈했다. 팬 회전을 20 rpm으로 설정했다. 그렇게 코팅된 정제를 트레이 건조기에서 16 시간 동안 40 ℃에서 건조했다. 최종 건조 코팅 중량은 정제 코어의 약 8.1 중량%에 달했다. DF-1 정제 각각의 약물-함유 조성물면의 코팅상에 한개의 900 ㎛ 직경 구멍을 레이저-드릴하여, 정제 당 한개의 전달 포트를 제공했다. 각 DF-1 정제는 40 mgA 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-2

코팅이 코어 중량의 10 중량%에 달한 것을 제외하고는 DF-1에 대해 상기한 동일한 과정을 사용해 투여형 DF-2를 제조했다. DF-2 각 정제는 40 mgA 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-3

약물-함유 조성물이 코팅된 결정 CC-1을 사용한 것을 제외하고는 DF-1에 대해 상기한 동일한 과정을 사용해 투여형 DF-3를 제조했다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 중량비 4.25/0.75/2.5/92.5 (중량%)로 함유하고, 코어 중량의 7.8 중량%에 달했다. DF-3 각 정제는 40 mgA 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-4

코팅이 코어 중량의 10.2 중량%에 달한 것을 제외하고는 DF-3에 대해 상기한 동일한 과정을 사용해 투여형 DF-4를 제조했다. DF-4 각 정제는 40 mgA 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-5

투여형 DF-5는 코팅된 결정 CC-2를 사용해 제조된 매트릭스-서방성 정제로 구성되었다. 매트릭스 정제는 42 중량% 코팅된 결정 CC-2, 42 중량% 소르비톨, 15 중량% HPMC (K100LV), 및 1 중량% 마그네슘 스테아레이트로 구성되었다. 먼저 코팅된 결정, 소르비톨 및 HPMC를 트윈-쉘 블렌더에서 20분간 블렌드하고, 피쯔패트릭 M5A 밀을 사용해 분쇄하고, 추가로 20분간 트윈-쉘 블렌더에서 블렌드하여 정제를 제조했다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 혼합물을 다시 5분간 블렌드했다. 11-mm SRC 평면 기구를 사용해 555.5 mg의 혼합물을 F 프레스에 사용해 정제를 제조했다. 정제 코어를 약 11 kp의 경도로 압착했다. 얻어진 서방성 매트릭스 정제는 총 80 mg의 활성 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-6

투여형 DF-6는 코팅된 결정 CC-2를 사용해 제조된 매트릭스-서방성 정제로 구성되었다. 매트릭스 정제는 30 중량% 코팅된 결정 CC-2, 29 중량% 분무 건조 락토오스, 40 중량% PEO WSRN-10 (100,000 달톤), 및 1 중량% 마그네슘 스테아레이트로 구성되었다. 먼저 코팅된 결정, 락토오스 및 PEO를 트윈-쉘 블렌더에서 20분간 블렌드하고, 피쯔패트릭 M5A 밀을 사용해 분쇄하고, 추가로 20분간 트윈-쉘 블렌더에서 블렌드하여 정제를 제조했다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 혼합물을 다시 5분간 블렌드했다. 0.30 인치 곱하기 0.60 인치의 치수를 갖는 캐플렛-모양 기구를 사용해 381 mg의 혼합물을 F 프레스에 사용해 정제를 제조했다. 정제 코어를 약 13 kp의 경도로 압착했다. 얻어진 서방성 매트릭스 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-7

투여형 DF-7은 장용성 코팅으로 코팅된 투여형 DF-6으로 구성되었다. 코팅 용액은 55.8 중량% 물 중의 41.7 중량% 유드라지트 (Eudragit) L30-D55 및 2.5 중량% 트리에틸시트레이트로 구성되었다. 코팅을 LDCS-20 팬 코터로 도포했다. 코팅 중량은 코팅되지 않은 코어 중량의 10 중량%이었다. 얻어진 서방성 매트릭스 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유했다.

투여형 DF-8

지프라시돈 토실레이트 (CC-3)의 코팅된 결정을 함유하는 이중 삼투성 투여형을 하기 과정을 이용해 제조했다.

약물-함유 조성물의 제조

약물-함유 조성물을 생성하기 위해, 하기 재료를 블렌드했다: 25.0 중량% CC-3, 74.0 중량% PEO WSR N80 및 1.0 중량% 마그네슘 스테아레이트. 약물-함유 조성물 성분들을 먼저 마그네슘 스테아레이트 없이 합하고 투르불라 (Turbula) 믹서에서 20분간 블렌딩하고, 20 메쉬 체를 통과시키고, 다시 20분간 블렌드했다. 마그네슘 스테아레이트의 반을 블렌드에 첨가하고, 혼합물을 추가 4분간 불렌드했다. 다음, 성분들을 1/2-인치 표준 원형 오목 기구를 갖는 F 프레스를 사용해 4 kP로 압착하고, 모르타르 및 절구를 사용해 부수고. 20 메쉬 체를 통과시켰다. 마지막으로, 잔존 마그네슘 스테아레이트을 첨가하고, 성분들을 다시 4분간 블렌드했다.

수-팽창성 조성물의 제조

수-팽창성 조성물을 형성하기 위해, 하기 재료를 블렌드했다: 65.0 중량% PEO WSR 응고제, 34.3 중량% 염화 나트륨, 0.5 중량% 마그네슘 스테아레이트, 및 0.2 중량% 블루 레이크 (Blue Lake) #2. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 합하고 20분간 블렌드하고, 20 메쉬 체를 통과시켰고, 다시 20분간 블렌드했다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 4분간 블렌드했다.

정제 코어의 제조

7/16-인치 SRC 기구로 453 mg 약물-함유 조성물 및 227 mg 수-팽창성 조성물을 합하여 F 프레스를 사용해 이중 정제 코어를 제조했다. 정제 코어를 약 11 kp의 경도로 압착했다. 얻어진 이중 정제 코어는 총 중량 680 mg을 가지고 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유했다.

코팅의 도포

정제 코어의 코팅을 벡터 LDCS-20 팬 코터로 도포했다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 중량비 4.25/0.75/2.5/92.5 (중량%)로 함유했다. 팬 코터의 유입구 가열된 건조 기체의 유속을 40 피트³/분으로 그리고 유출구 온도를 25℃로 설정했다. 20 psi 질소를 사용해 노즐-베드 거리가 2 인치인 분무 노즐로부터 코팅 용액을 아토마이즈했다. 팬 회전을 20 rpm으로 설정했다. 그렇게 코팅된 정제를 트레이 건조기에서 16 시간 동안 40 ℃에서 건조했다. 최종 건조 코팅 중량은 정제 코어의 약 10.35 중량%에 달했다. 정제 각각의 약물-함유 조성물면의 코팅상에 한개의 900 ㎛ 직경 구멍을 레이저-드릴하여, 정제 당 한개의 전달 포트를 제공했다.

투여형 DF-9

투여형 DF-9는 서방성의 지프라시돈을 제공하는 단층 삼투성 정제로 구성되었다. 투여형은 지프라시돈 하이드로클로라이드 일수화물 (CC-2)의 코팅된 결정을 함유했다. 정제 코어는 26.5 중량% 코팅된 결정 CC-2, 60.0 중량% 소르비톨, 8.0 중량% 하이드록시에틸 셀룰로오스 (나트로솔 (Natrosol) 250HX), 1.5 중량% 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 3.0 중량% 하이드록시프로필 셀룰로오스 (클루셀 (Klucel) EXF), 및 1.0 중량% 마그네슘 스트레아레이트로 구성되었다. 정제 코어를 형성하기 위해, 마그네슘 스트레아레이트를 제외한 모든 성분들을 15분간 트윈-쉘 블렌더에서 블렌드했다. 그 후 블렌드물을 200 rpm으로 0.031-인치 코인두르 (Conidur) 마쇄 스크린이 장착된 피쯔밀 (Fitzmill) M5A을 통과시켰다. 그 후 블렌드를 트윈-쉘 블렌더에 다시 넣고, 추가로 15분간 블렌드했다. 그 후 마그네슘 스테아레이트의 반을 블렌드에 첨가하고, 혼합물을 추가 3분간 블렌드했다. 그 후 건조 블렌드물을 롤러 압력 390 내지 400 psi, 롤러 속도 3-4 rpm, 및 스크류 속도 4-6 rpm로 "S" 롤을 갖는 벡터 펀드 (Vector Feund) TF 미니롤러 컴펙터를 사용해 롤러 컴펙트시켰다. 롤러 컴펙트된 리본(ribbon)을 그 후 피쯔밀 M5A를 사용해 분쇄했다. 그 후 분쇄된 재료를 트윈-쉘 블렌더에 넣고, 10 분간 블렌드하고 잔존 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가 3분간 블렌드했다. 0.2838-인치 곱하기 0.5678-인치 변형 타원형 기구를 사용해 킬란 (Killian) T100 정제 프레스에서 정제 코어를 형성했다. 코팅 용액이 CA 398-10, PEG 3350, 물, 및 아세톤을 중량비 4.5/1.5/5/89 (중량%)로 함유하고 코어 중량의 7.5 중량%에 달한 것을 제외하고는 DF-1에 대해 적시된 상기 과정을 사용해 정제 코어에 코팅을 도포했다. 각 DF-9 정제는 40 mgA 지프라시돈을 함유했다.

전술한 명세서에 사용된 용어 및 표현은 제한으로서가 아니라 기술을 위한 용어로서 본 명세서에 사용되었고, 상기 용어 및 표현의 사용에 있어서 보여지고 기재된 일면 또는 그의 부분의 등가물을 배제하려는 의도는 없으며, 본 발명의 범위는 하기 청구항에 의해서만 정의 및 제한됨이 인지될 것이다.

Claims

저용해도 약물 및 침전 억제 중합체를 포함하는 투여형으로서, 상기 저용해도 약물은 용해도 개선된 형태 및 상기 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 입자 형태로 존재하고, 상기 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 상기 입자는 시험관내 용해도 시험으로 시험되어, 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 상기 입자가 상기 용해도 개선된 형태의 동량의 약물 단독으로 이루어진 대조 조성물과 비교해 시험관내 사용 환경에서 용해된 약물의 농도 개선을 제공하는 것인 투여형.
제1항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는 투여형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입자의 적어도 일부가 상기 침전 억제 중합체로 완전히 코팅된 것인 투여형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물의 적어도 일부가 상기 침전 억제 중합체에 의해 함께 결합된 응집된 입자로 존재하는 것인 투여형.
제1항에 있어서, 상기 입자가 약 100 마이크로미터 미만의 평균 입자 크기를 갖는 것인 투여형.
제1항에 있어서, 상기 약물의 상기 용해도 개선된 형태가 사이클로덱스트린을 포함하는 것인 투여형.
제1항에 있어서, 상기 중합체 대 상기 약물의 중량비가 0.11 이상인 투여형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시험관내 사용 환경에 투여시 상기 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 상기 입자가 하기 중의 하나를 제공하는 것인 조성물.

(a) 상기 대조 조성물에 의해 제공되는 것의 1.25배 이상인, 상기 사용 환경에서 상기 약물의 최대 용해 농도; 및

(b) 상기 대조 조성물의 것의 1.25배 이상인, 상기 사용 환경내로의 도입 시부터 상기 사용 환경내로의 도입 후 약 270분 동안 90분 이상의 임의 기간 동안의 상기 사용 환경 중의 상기 화합물의 농도 대 시간 곡선하 면적 (area under the curve; AUC) 비율.
제1항 또는 제2항에 있어서, 생체내 투여시 상기 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 상기 입자가 하기 중의 하나를 제공하는 것인 조성물.

(c) 상기 대조 조성물의 것의 1.25배 이상인, 혈액 혈장 또는 혈청 중의 상기 약물 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC)의 비율; 및

(d) 상기 대조 조성물의 것의 1.25배 이상인, 혈액 혈장 또는 혈청 중의 상기 화합물의 최대 농도.
제1항에 있어서, 상기 침전 억제 중합체로 적어도 부분적으로 코팅된 상기 입자가 상기 대조 조성물에 의해 제공된 최대 유량 보다 큰 막 투과 시험내 최대 유량을 제공하는 것인 투여형.
(a) 용해도 개선된 형태의 저용해도 약물을 제공하는 단계;

(b) 침전 억제 중합체로 상기 저용해도 약물을 적어도 부분적으로 코팅하여 침전 억제 중합체 코팅된 약물 입자를 형성하는 단계;

(c) 상기 침전 억제 중합체 코팅된 약물 입자를 부형제와 합하는 단계;

(d) 상기 침전 억제 중합체 코팅된 약물 입자와 상기 부형제를 투여형으로 형성하는 단계

를 포함하는, 투여형 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 단계 (b)가 상기 침전 억제 중합체, 상기 용해도 개선된 형태의 상기 약물, 및 용매를 포함하는 현탁액을 분무 건조하여 수행되고, 상기 침전 억제 중합체가 상기 용매에 실질적으로 용해되고, 상기 용해도 개선된 형태의 상기 약물이 상기 용매에 실질적으로 용해되지 않는 것인 방법.
제11항 방법에 의해 제조된 생성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 저용해도 약물이 지프라시돈 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 투여형.
제11항 또는 제12항에 있어서, 저용해도 약물이 지프라시돈 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.