CN102139115B - 阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种阿托伐他汀环糊精包合物及其制备方法。并用该包合物可以制备成治疗高血脂的口服固体制剂。本发明所述的包合物由阿托伐他汀或其药用盐和环糊精组成，所述的阿托伐他汀药用盐选自钠盐、钙盐、钾盐、铁盐、镁盐，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，两者的质量比为1∶1～9。

Description

阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及阿托伐他汀的环糊精包合物制备方法。并用该包合物可以制备成治疗高血脂的口服固体制剂。

背景技术

高血脂症是危害人类健康的最常见的严重疾病之一，对中老年人群尤其严重。高血脂是冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病的重要危险因素。

阿托伐他汀是第三代他汀类调脂药，是一种全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂。由辉瑞药业研制，于1995年首次在美国上市。通常所说阿托伐他汀为阿托伐他汀的钙盐三水合物或称为阿托伐他汀钙，其剂量、规格一般按照阿托伐他汀游离酸计。

阿托伐他汀本身无活性，其水解产物在体内竞争性的抑制胆固醇合成过程中的HMG-COA还原酶，使胆固醇合成减少，低密度脂蛋白受体合成增加，起到治疗作用。

阿托伐他汀水溶性差，对光、湿、热敏感，在酸性低PH环境下易降解成相应的内酯。其口服制剂服药后，通过胃粘膜清除和肝脏首过效应，其生物利用度较低。作为口服制剂，为了起到较好的疗效，其日用剂量就要偏大，同时造成不良反应发生率高的问题。

查阅文献，现在市面上只有口服的剂型。公开号为CN101637452A的中国专利公开了一种阿托伐他汀钙干混悬剂及其制备方法；公开号为CN1630510A的中国专利公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物配方。上述专利所报道均为口服制剂。文献报道，α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等在口服制剂中对人体无损害，但在口服固体制剂中使用，对肾脏有损害，而磺丁基-β-环糊精则没有该问题。

现在，我们通过研究用磺丁基-β-环糊精(SBE₇-β-CD)对阿托伐他汀包合，制备成了阿托伐他汀的环糊精包合物，解决掉其水溶性差的问题，使其制备成稳定，水溶性好的口服固体制剂成为可能。制备成口服固体制剂可以有效增加其在体内吸收和生物利用度、还可以降低其日用药剂量，从而使降低其毒副作用成为可能。

发明内容

本发明的目的在于提出一种阿托伐他汀的环糊精包合物的技术。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物中的阿托伐他汀指阿托伐他汀或其可以药用的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，如钠盐、钙盐、钾盐、铁盐、镁盐，优选的是阿托伐他汀钙。

本发明阿托伐他汀环糊精包合物中的环糊精优选磺丁基-β-环糊精(SBE₇-β-CD)。

本发明中阿托伐他汀环糊精包合物中，阿托伐他汀药用盐为阿托伐他汀钙，其与磺丁基-β-环糊精的质量比为1∶(1～9)，优选的为1∶(3～6)。

环糊精包合实验

分别取4g，8g，12g，16g，20g，24g，28g，32g，36g磺丁基-β-环糊精分别置于同样容器中，依次加入4g阿托伐他汀原料药，使阿托伐他汀对磺丁基-β-环糊精的质量比为1∶1到1∶9，搅拌均匀，用胶体磨粉碎研磨，静置12小时，观察，结果如下：

上述实验均在灯检仪下观察，实验表明，在不同比例时磺丁基-β-环糊精对阿托伐他汀包合效果随着所用磺丁基-β-环糊精用量的增加成正比例增加，当两种物质质量比为1∶3时，可以得到澄清溶液，考虑经济等因素，优选阿托伐他汀钙与磺丁基-β-环糊精质量比为1∶(3～6)，最优选的为1∶3。

本发明阿托伐他汀环糊精包合物的制备方法为：将磺丁基-β-环糊精溶于50～80℃适量纯化水，加入阿托伐他汀，室温充分研磨混匀或胶体磨粉碎混匀或加热搅拌混匀，静置12小时，过滤减压干燥或冷冻干燥，得包合物。

本发明的另一个目的在于提供一种解决阿托伐他汀水溶性差的难题，使其可制备成稳定的口服固体制剂。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物可以用来制备口服固体制剂。所制口服固体制剂可以是任何口服固体制剂，优选的口服固体制剂为片剂、胶囊剂。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物在制备成片剂时选择如下配方组成：

其中所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。

所述赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。

所述稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。

所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、十二烷磺基琥珀钠。

本发明的片剂，在制备缓释制剂时可加入骨架材料，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯等。

本发明1000片剂优选配方组成如下：

最优选的配方组成见实施例2

片剂在制备中，制粒可采用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制粒后压片，也可以粉末直接压片。

在片剂的制备中也可以依据需要加入适量矫味剂，以迎合不同口感的需求。

当制备成缓控释制剂时，在上述片剂的组成中加入骨架材料，骨架材料在1000片中加入量为3～40g，优选为每1000片10～30g。

本发明的阿托伐他汀环糊精包合物制备成的胶囊剂，其组成为：

胶囊剂组成所述稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。

所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、十二烷磺基琥珀钠。

所述骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。

本发明1000粒胶囊剂优选配方组成如下：

本发明胶囊剂最优选配方组成参见实施例3。

组分直接混合均匀装胶囊，也可以用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制成适宜大小颗粒再装胶囊。当制成缓控释胶囊，在上述胶囊剂的组成中加入骨架材料，制成缓控释颗粒装胶囊。

骨架材料在1000粒中加入量为3～40g，优选为每1000粒10～30g。

以上本发明的制剂，特别是优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1.稀释剂、崩解剂的确定

淀粉及乳糖性质稳定，无或吸湿性小，可压性好，压成的药片美观，两者均可与大多数药物配伍，亦可直接压片，配合使用较无机钙盐如磷酸氢钙，甘露醇等稀释剂压片效果更优，同时含水量在8％～10％之间的淀粉吸水性较强且有一定的膨胀性，同时作为片剂崩解剂使用，压片效果更为突出。

2.润滑剂的确定

本发明在制备口服制剂时可直接压片，作为优选的硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，加入滑石粉达到将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，压片后片面光滑美观，兼具助流、抗粘和润滑三种作用。

3.粘合剂的确定

羟丙甲纤维素溶于冷水后成为粘性溶液，粘合作用良好，但其他粘合剂如明胶、聚乙烯毗咯烷酮等粘性过强，压片后制成的片剂较硬，在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。微晶纤维素同时具有良好的可压性，有较强的结合力，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”配合使用。

4.表面活性剂的确定

本发明在制备口服制剂时可直接压片，而十二烷基硫酸钠为白色粉末满足直接压片的要求，同时其也易溶于水，乳化性很强，且较稳定，较肥皂类、磺酸化类的水溶性和耐酸耐钙、镁盐性强，用于片剂等固体制剂的润湿或增溶时不仅能增强片剂的强度，而且还促进片剂的崩解和药物的溶出。

现通过实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于下述实施例。

具体实施方式

实施例1阿托伐他汀的环糊精包合物制备

取磺丁基-β-环糊精180g加入适量纯化水搅拌溶解后，加入阿托伐他汀60g搅拌均匀，用胶体磨粉碎研磨，静置12小时，减压干燥得可用于制备口服固体制剂的包合物。

实施例2片剂制备

制备方法：

将处方量阿托伐他汀的环糊精包合物粉碎过120目筛后，与过80目筛的乳糖、微晶纤维素、淀粉、十二烷基硫酸钠混合均匀得混合粉，加入2％羟丙甲纤维素制软材，过24目筛制粒，55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片，得片芯。当制备缓控释片剂时在组成中加入羟丙基甲基纤维素每1000片10g。检测制备过程中其颗粒流动性、片芯硬度、脆碎度、崩解时限均较理想，结果如下：

将处方量阿托伐他汀的环糊精包合物、微晶纤维素、乳糖、淀粉、十二烷基硫酸钠过100目筛并混合均匀后，置于流化床中，用热空气使混合粉沸腾，然后将纯化水喷入沸腾的混合粉中，床温保持在45-55℃，制的大小适宜的颗粒，过40目筛整粒后，与硬脂酸镁、滑石粉混匀，灌装3#胶囊，即得。当制备缓控释胶囊剂时在组成中加入羟丙基甲基纤维素每1000粒15g。手工装胶囊300粒，随机称取20粒重量，并计算其RSD为1.3，显示囊间重量差异较小。

实施例4

将实施例2的处方组成中的阿托伐他汀的环糊精包合物改为非包合物，按实施例2的方法制备成片剂。

实施例5

将实施例3的处方组成中的阿托伐他汀的环糊精包合物改为非包合物，按实施例3的方法制备成胶囊。

实施例6

溶出实验

将实施例2，3，4，5进行溶出度检测。检测在900ml 0.001M盐酸溶液中，

溶出情况表：

分析溶出结果，明显包合后阿托伐他汀样品溶出良好。

Claims (5)

1.一种以阿托伐他汀环糊精包合物作为活性成分的固体制剂，由以下成分加工制成：

片剂，每1000片，其配方组成如下：

胶囊剂,每1000粒，配方组成如下：

其中，所述阿托伐他汀的环糊精包合物为阿托伐他汀钙与磺丁基-β-环糊精的包合物，

其中，所述阿托伐他汀钙与磺丁基-β-环糊精的质量比为1：3。

2.权利要求1所述固体制剂，其特征在于，所述阿托伐他汀的环糊精包合物：将磺丁基-β-环糊精溶于纯化水，加入阿托伐他汀钙，室温充分研磨混匀或胶体磨粉碎混匀或加热搅拌混匀，静置12小时，过滤减压干燥或冷冻干燥，得包合物。

3.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述制剂在制备成缓控释制剂时，加入骨架材料，1000片/粒中加入量为10-30g。

4.权利要求1所述的固体制剂的制备方法，其特征在于，片剂的制备包括以下步骤：

片剂

制备方法：

将阿托伐他汀的环糊精包合物粉碎过120目筛后，与过80目筛的乳糖、微晶纤维素、淀粉、十二烷基硫酸钠混合均匀得混合粉，加入2%羟丙甲纤维素制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片，得片芯。

5.权利要求1所述的固体制剂的制备方法，其特征在于，胶囊剂的制备包括以下步骤：

制备方法：

将阿托伐他汀的环糊精包合物、微晶纤维素、乳糖、淀粉、十二烷基硫酸钠过100目筛并混合均匀后，置于流化床中，用热空气使混合粉沸腾，然后将纯化水喷入沸腾的混合粉中，床温保持在45-55℃，制得大小适宜的颗粒，过40目筛整粒后，与硬脂酸镁、滑石粉混匀，灌装3#胶囊，即得。