KR20070034986A - 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도 - Google Patents

병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환 치료에 유용한 의약 제조를 위한 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도에 관한 것이다. 상기 유도체는 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
Figure 112006063736904-PCT00003
1,2,3-치환된 인돌리진 유도체, FGFR의 억제제, 맥락막 혈관신생

Description

병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도{USE OF SUBSTITUTED 1,2,3 INDOLIZINE DERIVATIVES FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH A PATHOLOGICAL CHOROIDAL ANGIOGENESIS}
몇몇 성장인자가 "전혈관신생" 불균형을 야기하는 데 참여하여 신생혈관증식 현상에서 관찰되는 내피 세포의 비제어 증식을 초래한다는 것이 시험관내 및 생체내에서 밝혀졌다. FGF2 또는 bFGF (섬유아세포 성장인자 2 또는 b)가 최초로 가장 잘 특성화되어 있다. FGF2는 배양된 내피 세포에 의한 단백분해효소의 증식, 이동 및 생성, 및 생체내에서의 신생혈관증식을 유도하는 18,000 D의 단백질이다. FGF2는 세포 표면 및 세포외 기질에 위치하는 2 종의 수용체인 고친화성 티로신 키나제 수용체 (FGFR) 및 저친화성 헤파린 술페이트 프로테오글리칸 수용체 (HSPG)를 통해 내피 세포와 상호 작용한다. 내피 세포에 대해서 FGF2의 주변분비 역할이 폭넓게 기재되었지만, FGF2는 또한 자가분비 과정을 통해서도 이들 세포와 관련될 수 있다. 따라서, FGF2 및 그의 수용체는 혈관신생 과정을 억제하는 것이 목적인 치료에 있어서 매우 적합한 표적이 된다 [Keshet E, Ben-Sasson SA., J. Clin. Invest., (1999), vol. 501, pp. 104-1497; Presta M, Rusnati M, Del'lEra P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R et al., New York: Plenum Publishers, (2000), pp. 7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene, (2002), vol. 21, pp. 8128-8139].
최근 연구 결과, 마우스 안구에 실시한 실험 연구 모델을 통해 FGF와 신생혈관증식의 관련성이 밝혀졌다 [Rousseau et al., ≪ Involvement of Fibroblasts Growth Factors in choroidal angiogenesis and retinal vascularization ≫, Experimental Eye Research, Laboratoire des Mecanismes Moleculaires de l'angiogenese [Angiogenesis Molecular Mechanisms Laboratory], INSERM EML01-13, Universite de Bordeaux [Bordeaux University], France, 13 May 2003, pp. 147-156)]. 그러나, 안구, 특히 맥락막 영역의 병리학적 혈관신생 과정에서 FGF 및 그의 수용체의 정확한 역할은 충분히 밝혀지지 않았고, 때때로 상이한 가설만이 존재한다 [Tobe et al., ≪ Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent choroidal neovascularization in a murine model ≫, Am. J. Pathol., 153, 1641-1646, 1998 / Yamada et al., ≪ Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype in mice with increased expression of FGF2 in the retina, J. Cell Physiol., 185, 135-142, 2000].
국제 특허 출원 WO 03/084956호는 특히, 예를 들어 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 IBD (염증성 장질환)의 진행에 유의한 영향을 나타내는 것처럼 보이는 병리학적 혈관신생의 치료에 사용되는 FGF-억제 유도체를 개시하고 있다. 국제 특허 출원 WO 03/084956호는 또한 상기 화합물이 당뇨의 혈관성 합병증에 기인한 질환, 예컨대 망막의 혈관이 파열되거나 막힐 수 있는 당뇨망막병증의 치료에 사용된다는 것을 개시하고 있다.
본 발명에 와서야 FGF 수용체 (FGFR이라 칭함)의 길항제인 일부 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체가 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 이들 화합물은 경구 또는 국소 투여, 특히 안내 투여시 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 유용한 의약 제조에서의, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태의 하기 화학식 I에 따른 유도체인 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006063736904-PCT00001
식 중,
R1은 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 또는 화학식 -NR5R6, -NH-SO2-Alk, -NH-SO2-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-CO2-Alk, -O-(CH2)n-cAlk, -O-Alk-COOR7, -O-Alk-O-R8, -O-Alk-OH, -O-Alk-C(NH2):NOH, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-CN, -O-(CH2)n-Ph, -O-Alk-CO-NR5R6, -CO-NH- (CH2)m-COOR7, -CO-NH-Alk의 기를 나타내고 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 알킬렌기를 나타내고,
cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
동일하거나 상이한 R5 및 R6은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
R8은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고,
Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄),
R2는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 5 개의 할로겐 원자를 포함하는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 할라이드기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
A는 -CO-, -SO- 또는 -SO2-기를 나타내고,
동일하거나 상이한 R3 및 R4는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 히드록실기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR7, -NR5R6, -NH-Alk-COOR7, -NH-COO-Alk, -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, -N(R11)-SO2-Alk, -N(R11)-Alk-NR5R6, -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, -N(R11)-CO-Alk, -N(R11)-CO-CF3, -NH-Alk-HetN, -O-Alk-NR9R10, -O-Alk-CO-NR5R6, -O-Alk-HetN의 기를 나타내거나 (여기서, n, m, Alk, R5, R6 및 R7은 상기에서 R1에 대해 주어진 의미를 갖고,
동일하거나 상이한 R9 및 R10은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
R11은 수소 원자 또는 -Alk-COOR12기를 나타내고, 여기서 R12는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
HetN은 하나 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 다른 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄), 또는
R3 및 R4는 함께 5- 내지 6-원의 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 단, R3이 알콕시기를 나타내고, R4가 -O-Alk-NR9R10기 또는 히드록실기를 나타내는 경우, R1은 알콕시기를 나타내지 않는다.
R1이 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기 또는 화학식 -NR5R6, -NH-SO2-Alk, -NH-SO2-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-CO2-Alk, -O-(CH2)n-cAlk, -O-Alk-COOR7, -O-Alk-O-R8, -O-Alk-OH, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-CN, -O-(CH2)n-Ph, -O-Alk-CO-NR5R6, -CO-NH-(CH2)m-COOR7, -CO-NH-Alk의 기를 나타내고 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 알킬렌기를 나타내고,
cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
동일하거나 상이한 R5 및 R6은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
R8은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고,
Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄),
R2가 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 트리플루오로메틸기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
A가 -CO- 또는 -SO2-기를 나타내고,
동일하거나 상이한 R3 및 R4가 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR7, -NR5R6, -NH-Alk-COOR7 , -NH-COO-Alk, -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, -N(R11)-SO2-Alk, -N(R11)-Alk-NR5R6, -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, -N(R11)-CO-Alk, -N(R11)-CO-CF3, -NH-Alk-HetN의 기을 나타내는 (여기서, n, m, Alk, R5, R6 및 R7은 상기에서 R1에 대해 주어진 의미를 갖고,
동일하거나 상이한 R9 및 R10은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
R11은 수소 원자 또는 -Alk-COOR12기를 나타내고, 여기서 R12가 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
HetN은 하나 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 다른 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄), 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하 다.
R1이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 카르복실기, -O-Alk-COOH기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타냄), -O-Alk-Ph기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기 또는 하나 이상의 카르복실기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄), -NH-CO-Ph기, -NH-SO2-Ph기 또는 -NH-CO-NH-Ph기를 나타내고,
R2가 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
A가 -CO-기를 나타내고,
상이한 R3 및 R4가 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기를 나타내는, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
- (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온,
- 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
- 2-{[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}아세트산,
- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(4-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메 탄온,
- 4-({[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조산,
- 3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
- 메틸 3-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트,
- 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
- 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
- 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
- 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산
- 2-아미노-5-({1-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산
으로부터 선택되는, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 보다 특히 바람직하다.
병리학적 맥락막 혈관신생은 새로운 맥락막 모세혈관이 생성되는 과정이다. 맥락막은 안구의 고혈관막이고, 이들이 발견되는 주변부에 위치한 홍채 및 망막에 영양을 공급하는 미세한 모세관의 복잡한 망상 구조이다. 병리학적 맥락막 혈관신생은 "전혈관신생" 불균형의 발생 뿐만 아니라, 망막 아래에 위치한 브루크막의 불리한 변형에 크게 기여한다. 따라서, 맥락막 모세혈관의 비제어 증식은 브루크막 의 결함을 통해 망막 밑 공간을 침해한다 [Lafaut et al., Br. J. Ophtalmol., 84, 239-243].
특히 브루크막의 이형으로 인한 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환으로는 노년기황반변성 (AMD), 고도 근시 [Quaranta et al., Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophtalmol., 238, 101-103], 가황색종, 추정 히스토플라스마 증후군, 톡소포자충증, 사코이드증 및 베체트병을 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따라, 본 발명은 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환, 예컨대 노년기황반변성 (AMD), 고도 근시, 가황색종, 추정 히스토플라스마 증후군, 톡소포자충증, 사코이드증 또는 베체트병의 치료에 유용한 의약 제조에서의 화학식 I의 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도에 관한 것이다.
그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 상응하는 1종 이상의 활성 성분을 임의로 1종 이상의 적합한 불활성 부형제와 조합하여 포함하는, 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 유용한 제약 조성물이다.
본 발명의 주제는, 특히
- (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온,
- 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
- 2-{[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}아세트산,
- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(4-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
- 4-({[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조산,
- 3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
- 메틸 3-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트,
- 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
- 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
- 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
- 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
- 2-아미노-5-({1-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 상응하는 1종 이상의 활성 성분을 임의로 1종 이상의 적합한 불활성 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약 형태, 및 경구, 안내 또는 국소 투여와 같은 목적하는 투여 방법에 따라 선택된다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 경구 또는 안내 투여된다.
특히 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여된다.
경구 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적인 제약학적 담체와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태로는, 예를 들어 임의로 선이 그어진 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 입제 및 경구용 액제 또는 현탁액제를 들 수 있다.
정제 형태의 고형 조성물을 제조할 때, 주활성 성분을 제약학적 비히클, 예컨대 젤라틴, 녹말, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무 등과 혼합한다.
정제는 수크로오즈 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 별법으로 이들이 지속 또는 지연 활성을 갖고 활성 성분의 소정량이 지속적으로 방출되도록 처리할 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분과 희석제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 부어서 얻어진다.
시럽 또는 에릭시르 형태의 제제는 활성 성분을 감미료, 바람직하게는 무칼로리 감미료, 보존제로서 메틸파라벤 및 폴리파라벤, 적합한 색소, 및 향료와 함께 포함할 수 있다.
수분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제, 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 침강방지제 및 감미료 또는 향미 강화제와 함께 혼합물로서 포함할 수 있다.
활성 성분은 또한 임의로 1종 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 미세캡슐 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물에서, 활성 성분은 또한 임의로 시클로덱스트린, 그의 에테르 또는 에스테르 내의 내포 착물의 형태일 수 있다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 다양한 안과용 제제의 형태일 수 있다. 이들은 활성 성분과 함께 안과학상 허용가능한 보존제, 계면활성제, 활성 성분의 침투를 증진시키는 점성제, 완충액, 염화나트륨 및 물을 포함하여, 안과용 멸균 액제 또는 현탁액제를 얻을 수 있다.
안과용 액제는 활성 성분을 등장성 완충 용액에 용해하여 제조될 수 있다. 이들 액제는 계면활성제를 포함하여 활성 성분의 용해를 용이하게 할 수 있다. 보다 양호한 이용을 제공하기 위해, 안과용 액제는 또한 증점제, 예컨대 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.
멸균 안과용 연고를 제조하기 위해, 활성 성분을 적합한 비히클, 예를 들어 액체 라놀린 내에서 보존제와 합한다. 멸균 겔은 활성 성분을 카르보폴 940 또는 기타 유사 화합물을 포함하는 친수성 염기에 현탁하여 제조할 수 있다.
국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 pH 4 내지 8의 액제 또는 현탁액제의 형태가 바람직하다. 활성 성분의 농도는 0.0001％ 내지 5％ w/w, 바람직하게는 0.0001％ 내지 1％이어야 한다. 의사의 지시에 따라, 이들 조성물의 1 내지 2 방울을 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
활성 성분의 투여량은 항상 질환의 진행 정도 및 환자의 연령과 체중에 따른다.
특히, 경구 투여될 수 있는 본 발명에 따른 제약 조성물은 1 내지 900 mg/kg/일의 권장 투여량의 활성 성분을 포함한다.
바람직하게는, 경구 투여될 수 있는 본 발명에 따른 제약 조성물은 3 내지 300 mg/kg/일의 권장 투여량의 활성 성분을 포함한다.
특히 바람직하게는, 경구 투여될 수 있는 본 발명에 따른 제약 조성물은 1 내지 100 mg/kg/일의 권장 투여량의 활성 성분을 포함한다.
제한 없이 주어진 하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
맥락막 신생혈관증식의 레이저 유발
1. 장비 및 방법
본 실험에 C57BI6 마우스를 이용하였다. 레이저로 유발된 맥락막 신생혈관증식 모델 (유두상 주변 안구 당 4회의 충격)을 문헌 [Tobe et al. Am. J. Pathol., 1998]에 기재된 바와 같이 동물체에 적용하였다.
유발 14일 후에 신생혈관증식을 발병시키는 병변의 분율을 측정하는 것이 가능한 혈관조영술로 모니터링한 후, 상기 동물체를 희생시키고, 안구를 조직 분석하기 위해 적출하였다. 마우스를 화학식 I의 화합물 중 하나로 마지막 7일 동안 경구 처리하였다. 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산 나트륨염의 일수화물에 대한 선택 투여량은 30 mg/kg/일이었다. 사용된 담체는 물 중 메틸셀룰로오스 0.6％ 용액이었다. 마우스 4 마리를 대조군으로 사용하고, 6 마리를 처리군으로 사용하였다.
신생혈관 반응의 크기를 전산화된 상 분석 시스템을 이용한 두께의 형태 계측 평가로 동결된 절편으로부터 평가하였다. 상기 절편을 헤마톡실린으로 단순 염색하거나, 또는 혈관 구조물의 위치 제한이 가능한 항체 (항-CD31)를 이용한 면역형광법으로 조사하였다.
신생혈관 반응의 EPR 및 피크 ("B")와 인접한 무손상 맥락막 층의 두께 ("C")사이의 B/C 비를 측정하여 평가를 수행하였다. 상기 정량 시스템은 조직 절편의 방향이 독립적인 경우 병변 표면 영역을 측정하는 것이 바람직하다.
2. 결과
14일째에 수행한 혈관조영술의 결과, 대조군 마우스에서 레이저로 발생시킨 병변의 72％가 신생혈관 유발을 나타내었다. 항체 항-CD31을 사용하여 수행한 조직 분석 및 면역조직화학으로 대조군 내 혈관조영술의 형광물질의 현저한 확산을 보여주는 영역에서 신생 모세관의 존재를 확인하였다. 대조적으로, 화합물로 처리된 동물체에서는 신생혈관증식의 명백한 증후 없이 충격을 준 맥락막 모세관의 적당한 두께 증가만이 나타났다.
B/C 비를 측정하여 수행된 레이저-유도 반응의 정량화는 대조군 마우스에 비해 본 발명의 화합물로 처리된 마우스에서 반응 중 50％ 정도 (p<0.001)의 현저한 감소를 나타내었다.
상기 결과로 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 사용되는 의약 제조에서 화학식 I의 화합물의 사용의 현저한 이점을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 사용되는 의약 제조에서 FGFR(섬유아세포 성장인자 수용체)의 억제제로서의, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 하기 화학식 I의 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112006063736904-PCT00002
    식 중,
    R1은 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 또는 화학식 -NR5R6, -NH-SO2-Alk, -NH-SO2-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-CO2-Alk, -O-(CH2)n-cAlk, -O-Alk-COOR7, -O-Alk-O-R8, -O-Alk-OH, -O-Alk-C(NH2):NOH, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-CN, -O-(CH2)n-Ph, -O-Alk-CO-NR5R6, -CO-NH-(CH2)m-COOR7, -CO-NH-Alk의 기를 나타내고 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 알킬렌기를 나타내고,
    cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고,
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
    동일하거나 상이한 R5 및 R6은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
    R8은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고,
    Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄),
    R2는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 5 개의 할로겐 원자를 포함하는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 할라이드기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
    A는 -CO-, -SO- 또는 -SO2-기를 나타내고,
    동일하거나 상이한 R3 및 R4는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 히드록실기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR7, -NR5R6, -NH-Alk-COOR7, -NH-COO-Alk, -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, -N(R11)-SO2-Alk, -N(R11)-Alk-NR5R6, -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, -N(R11)-CO-Alk, -N(R11)-CO-CF3, -NH-Alk-HetN, -O-Alk-NR9R10, -O-Alk-CO-NR5R6, -O-Alk-HetN의 기를 나타내거나 (여기서, n, m, Alk, R5, R6 및 R7은 상기에서 R1에 대해 주어진 의미를 갖고,
    동일하거나 상이한 R9 및 R10은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
    R11은 수소 원자 또는 -Alk-COOR12기를 나타내고, 여기서 R12는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    HetN은 하나 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 다른 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄), 또는
    R3 및 R4는 함께 5- 내지 6-원의 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 단, R3이 알콕시기를 나타내고, R4가 -O-Alk-NR9R10기 또는 히드록실기를 나타내는 경우, R1은 알콕시기를 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기 또는 화학식 -NR5R6, -NH-SO2-Alk, -NH-SO2-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-CO2-Alk, -O-(CH2)n-cAlk, -O-Alk-COOR7, -O-Alk-O-R8, -O-Alk-OH, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-CN, -O-(CH2)n-Ph, -O-Alk-CO-NR5R6, -CO-NH-(CH2)m-COOR7, -CO-NH-Alk의 기를 나타내고 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 알킬렌기를 나타내고,
    cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고,
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
    동일하거나 상이한 R5 및 R6은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
    R8은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고,
    Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄),
    R2가 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 트리플루오로메틸기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기, 하나 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
    A가 -CO- 또는 -SO2-기를 나타내고,
    동일하거나 상이한 R3 및 R4가 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR7, -NR5R6, -NH-Alk-COOR7 , -NH-COO-Alk, -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, -N(R11)-SO2-Alk, -N(R11)-Alk-NR5R6, -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, -N(R11)-CO-Alk, -N(R11)-CO-CF3, -NH-Alk-HetN의 기을 나타내는 (여기서, n, m, Alk, R5, R6 및 R7은 상기에서 R1에 대해 주어진 의미를 갖고,
    동일하거나 상이한 R9 및 R10은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
    R11은 수소 원자 또는 -Alk-COOR12기를 나타내고, 여기서 R12가 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    HetN은 하나 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 다른 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄), 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 카르복실기, -O-Alk-COOH기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타냄), -O-Alk-Ph기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알콕시기 또는 하나 이상의 카르복실기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄), -NH-CO-Ph기, -NH-SO2-Ph기 또는 -NH-CO-NH-Ph기를 나타내고,
    R2가 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,
    A가 -CO-기를 나타내고,
    상이한 R3 및 R4가 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기를 나타내는, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    - (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온,
    - 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
    - 2-{[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}아세트산,
    - (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(4-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
    - (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
    - 4-({[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조산,
    - 3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
    - 메틸 3-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트,
    - 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
    - 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
    - 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
    - 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
    - 2-아미노-5-({1-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산
    으로부터 선택된, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 노년기황반변성 (AMD), 고도 근 시, 가황색종, 추정 히스토플라스마 증후군, 톡소포자충증, 사코이드증 또는 베체트병으로부터 선택된 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 사용되는 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 하나의 염에 상응하는 1종 이상의 활성 성분을 임의로 1종 이상의 불활성 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    - (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온,
    - 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
    - 2-{[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}아세트산,
    - (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(4-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
    - (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온,
    - 4-({[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조산
    - 3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산,
    - 메틸 3-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트,
    - 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
    - 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산,
    - 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
    - 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산,
    - 2-아미노-5-({1-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 상응하는 1종 이상의 활성 성분을 임의로 1종 이상의 불활성 부형제와 조합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 경구 투여, 안내 투여 또는 국소 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 임의로 제약상 허용가능한 하나의 염 형태인 활성 성분을 1 내지 900 mg/kg/일, 바람직하게는 3 내지 300 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg/일의 권장 투여량으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여될 수 있는 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 활성 성분의 농도가 0.0001％ 내지 1％인 것을 특징으로 하는, 액제 또는 현탁액제 형태의 경구 투여용 제약 조성물.
KR1020067017920A 2004-02-05 2005-02-04 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도 KR101199730B1 (ko)

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