KR20070018857A - 아릴－ 및 헤테로아릴－알킬술포닐 할라이드의 제조 방법 - Google Patents

아릴－ 및 헤테로아릴－알킬술포닐 할라이드의 제조 방법 Download PDF

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KR20070018857A
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Abstract

본 발명은 약제의 제조에서 중간체로서 유용한 하기 화학식의 아릴알킬술포닐 할라이드 및 헤테로아릴알킬술포닐 할라이드의 제조 방법을 제공한다:
Ar-R-SO2-X

Description

아릴－ 및 헤테로아릴－알킬술포닐 할라이드의 제조 방법 {PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ARYL－AND HETEROARYL－ALKYLSULFONYL HALIDES}
본 발명은 예를 들어 약제의 제조에서 중간체로서 유용한 아릴알킬술포닐 할라이드 및 헤테로아릴알킬술포닐 할라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
술포닐 클로라이드는 염료, 리도그래프 레지스트 및 약제의 제조와 같은 화학 산업에서 널리 이용된다. 이들은 추가로 방향족 술폰 (방향족 기질의 Friedel-Crafts 술포닐화에 의함) 또는 술폰아미드 (아민과의 반응에 의함) 와 같은 다른 관능기로 전환될 수 있다 (참고문헌은, 예를 들어 Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology). 술폰아미드는 항박테리아제, 이뇨제 및 cPLA2 저해제와 같은 광범위한 치료용 소형 분자 약물의 통합적인 관능기이다.
술포닐 클로라이드의 전형적인 제조법은 종종 반응 매질을 가열하며, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 종종 조합되는, 포스포러스 펜타클로라이드와 술폰산의 나트륨 염의 반응을 수반한다 (참고 문헌은, 예를 들어, March, Advanced Organic Chemistry, 제 4 판, John Wiley & Sons, 1992, p. 499). 이들의 비교적 엄격한 반응 조건은 입체장애적 (sterically hindered) 술포닐 클 로라이드, 예컨대 아릴알킬술포닐 클로라이드 등의 제조에 부적합하여, 이산화황의 제거로 인한 낮은 수율을 초래할 수 있다 (Nakayama 등, Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). 술포닐 클로라이드 합성에 별로 자주 사용되지 않는 더욱 온화한 방법은 술폰산의 테트라부틸암모늄 염과 트리페닐포스핀/술푸릴 클로라이드의 반응이며 (Widlanski 등, Tet. Lett., 1992,33, 2657-2660), 이는 낮은 원자 효율의 단점을 갖는다.
다수의 입체장애적 술포닐 할라이드, 예컨대 (2,6-디메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드 및 기타 아릴- 및 헤테로아릴-술포닐 할라이드는 특히 예를 들어 WO 2003/048122 에 기재된 바와 같이 천식 또는 관절염 및 류마티스 장애의 치료를 위한 cPLA2 저해제의 제조에 유용하다. 상기 논의된 바와 같이, 상기 중간체들은 고온에서의 이산화황의 손실 및 상당량의 불순물의 형성으로 인해 제조하기 어려울 수 있다. 이에 따라, 상기 화합물 제조를 위한 신규하며 개선된 방법이 필요하며, 본원에서 제공되는 방법이 상기 및 기타 수요 부합에 도움이 될 것이다.
발명의 개요
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 단계 a) ∼ c) 를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Ar-R-SO2-X
[식 중:
Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 포르밀, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, 아릴알킬옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 5 개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R 은 C1-C6 알킬렌일이며;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 복소환을 형성하며;
R3 은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며;
X 는 할로겐이다]:
a) 충분한 시간 및 조건 하에, 임의로는 상이동 촉매의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물과 I 족 또는 II 족 금속 설파이트염의 반응으로 화학식 III 의 술폰산염 화합물을 제조하는 단계:
Ar-R-L
[식 중, L 은 이탈기이다];
(Ar-R-S03 -1)qM
[식 중, M 은 I 족 또는 II 족 금속 이온이며, M 이 I 족 금속 이온인 경우 q 는 1 이며, M 이 II 족 금속 이온인 경우 q 는 2 이다];
b) 충분한 시간 및 조건 하에 화학식 III 의 상기 화합물과 양성자성 산의 반응으로 화학식 IV 의 술폰산 화합물을 제조하는 단계:
Ar-R-SO3H
및
c) 충분한 시간 및 조건 하에 화학식 IV 의 상기 화합물과 할로겐 치환제의 반응으로 화학식 I 의 화합물을 제조하는 단계.
일부 구현예에서, 단계 a) 의 반응은 물을 함유하는 용매 중에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 a) 의 반응은 상이동 촉매 부재 하에 수행된다. 추가 구현예에서, 단계 a) 의 반응은 상이동 촉매의 존재 하에 수행된다. 추가 구현예에서, 단계 a) 의 반응은 물을 함유하는 용매 및 상이동 촉매의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은, 바람직하게는 화학식 III 의 화합물의 침전화 및 수득한 침전물의 임의적인 여과로 분리된다. 일부 구현예에서, 화학식 III 의 화합물의 침전화는 (1) 수용성 금속 할라이드 염, 바람직하게는 NaCl 의 첨가; (2) 물과 실질적으로 혼화성이 아닌 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트의 첨가; 또는 (1) 및 (2) 두가지 모두에 의해 유도된다.
일부 구현예에서, 단계 (b) 의 양성자성 산은 무기산이며, 바람직하게는 HCl, HBr, H3PO4, HNO3, HCl04 또는 H2SO4, 또는 이들의 조합이다. 일부 바람직한 구현예에서, 단계 (b) 의 양성자성 산은 HCl 이다. 일부 구현예에서, 양성자성 산은 화학식 III 의 화합물을 포함하는 반응 혼합물 또는 용매에 첨가되는 기상 HCl 이다.
일부 구현예에서, 단계 b) 의 반응은 알콜, 바람직하게는 메탄올을 함유하는 용매에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화학식 IV 의 화합물은, 바람직하게는 화학식 IV 의 화합물의 침전화, 및 수득된 침전물의 임의적인 여과로 분리된다. 일부 구현예에서, 화학식 III 및 화학식 IV 의 화합물은 모두 분리된다.
일부 구현예에서, 할로겐 치환제는 SOCl2, POCl3, CCl4/트리페닐포스핀, 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 단계 c) 의 반응은 아실 전이 촉매, 바람직하게는 3 차 아민, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 수행된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 하기 단계 a) ∼ b) 를 포함하는 화학식 IV 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Ar-R-SO3H
[식 중:
Ar 및 R 은 상기 정의된 바와 같다];
a) 충분한 시간 및 조건 하에, 임의로는 상이동 촉매의 존재 하에 화학식 II 의 화합물과 I 족 또는 II 족 설파이트염의 반응으로 화학식 III 의 술폰산 염을 제조하는 단계:
[화학식 II]
Ar-R-L
[식 중, L 은 상기 정의된 바와 같다];
[화학식 III]
(Ar-R-S03 -1)qM
[식 중, M 및 q 는 상기 정의된 바와 같다]; 및
b) 충분한 시간 및 조건 하에 화학식 III 의 화합물과 양성자성 산의 반응으로 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계.
일부 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 화학식 III 의 화합물의 침전화에 이은, 임의적인 여과로써 분리된다. 일부 바람직한 구현예에서, 침전화는 단계 (a) 의 반응 혼합물을 수용성 금속 할라이드 염, 바람직하게는 NaCl 로 처리하거나; 또는 (2) 단계 (a) 에서의 반응 혼합물에 물과 실질적으로 혼화성이 아닌 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 첨가하거나; 또는 (1) 및 (2) 두가지 모두를 행하여 촉진된다. 일부 구현예에서, 단계 (a) 에서의 반응은 물을 포함하는 용매에서 수행한다. 추가 구현예에서, 단계 (a) 의 반응은 상이동 촉매의 존재 하에 수행된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 단계 (b) 의 반응은 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 바람직한 구현예에서, 단계 (b) 의 양성자성 산은 화학식 III 의 화합물을 포함하는 용매에 첨가되는 HCl, 바람직하게는 기상 HCl 이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 III]
(Ar-R-S03 -1)qM
[식 중:
M 은 I 또는 II 족 금속 이온이며, M 이 I 족 금속 이온인 경우 q 는 1 이며, M 이 II 족 금속 이온인 경우 q 는 2 이며;
Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 포르밀, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, 아릴알킬옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 5 개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R 은 C1-C6 알킬렌일이며;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 복소환을 형성하며;
R3 은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다];
충분한 시간 및 조건 하에, 임의로는 상이동 촉매의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물과 I 족 또는 II 족 금속 설파이트 염을 반응시켜 화학식 III 의 상기 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계:
[화학식 II]
Ar-R-L
[식 중, L 은 이탈기이다]; 및
화학식 III 의 화합물을 반응 혼합물로부터 침전화시켜 화학식 III 의 상기 화합물을 혼합물로부터 분리하는 단계. 일부 구현예에서, 침전화는 (1) 반응 혼합물을 수용성 금속 할라이드 염, 바람직하게는 NaCl 로 처리하거나; 또는 (2) 반응 혼합물에 물과 실질적으로 혼화성이 아닌 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 첨가하거나; 또는 (1) 및 (2) 두가지 모두를 처리하여 촉진된다. 일부 구현예에서, 반응은, 바람직하게는 상이동 촉매의 존재 하에, 물을 포함하는 용매에서 수행 된다.
각각의 상기 방법의 일부 구현예에서, 수용성 금속 할라이드 염은 NaCl 이다. 각각의 상기 방법의 추가 구현예에서, 상이동 촉매는 테트라부틸 암모늄 요오다이드이다. 각각의 상기 방법의 추가 구현예에서, 화학식 II 의 화합물, 예를 들어 2,6-디메틸 벤질 클로라이드 또는 2,6-디메틸 벤질 브로마이드는 Na2SO3 와 반응시킨다. 상기 방법의 일부의 추가 구현예에서, 양성자성 산이 첨가되는 알콜 용매는 메탄올이다. 상기 방법의 일부의 추가 구현예에서, 양성자성 산은 기상 HCl 이다. 추가 구현예에서, 화학식 IV 의 화합물은 알콜 용매의 증발을 통해 분리된다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 IV 의 술폰산 종, 예를 들어 2,6-디메틸벤질 술폰산과 할로겐 치환제, 예를 들어 옥살릴 클로라이드의 반응은, 옥살릴 클로라이드 첨가 동안 약 -10℃ 미만에서 수행된다. 상기 반응에 적합한 용매에는, 예를 들어 에테르 (예를 들어, 테트라히드로퓨란) 또는 에테르의 혼합물이 포함된다.
상기 방법의 일부 구현예에서, Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이며, 바람직하게는 상기 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알 콕시, 할로겐, CN, NO2, NR1R2 및 NR1COR3 로부터 독립적으로 선택된다. 일부 바람직한 구현예에서, Ar 은 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼할로알킬, 포르밀 또는 아릴알킬옥시 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar 은 2 위치 또는 6 위치; 또는 2 위치 및 6 위치에서 모두 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 기타 구현예에서, Ar 은 3 위치 및 4 위치에서 치환된 페닐, 예컨대 3,4-디클로로 페닐이다. 상기 방법의 일부 추가 구현예에서, R 은 C1-C4 알킬렌, 또는 C1-C6 직쇄 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 바람직하게는 메틸렌이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, L 은 독립적으로 할로겐, OSO2CH3, OSO2CF3 또는 OSO2-아릴'이며, 여기서 아릴'은 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게는 L 은 Cl 이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, M 은 Na+ 이온 또는 K+ 이온, 바람직하게는 Na+ 이온이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, X 는 Cl 이다.
상기 방법의 일부 추가의 바람직한 구현예에서, Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼할로알킬, 포르밀, 아릴알킬옥시, NR1R2 및 NR1COR3 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이며; R 은 메틸렌 또는 에틸렌이며; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며; R3 은 H 또는 C1-C6 알킬이며; X 는 Cl 이며; L 은 할로겐이며; 단계 (a) 의 금속 설파이트 염은 Na2SO3 이며; 단계 (a) 의 상이동 촉매가 존재하며; 화학식 III 의 술폰산염 화합물은 화학식 NaS03-R-Ar 를 가지며; 단계 (a) 는 추가로 화학식 III 의 화합물의 분리를 포함하며; 단계 (b) 는 추가로 화학식 IV 의 화합물의 분리를 포함하며; 단계 (c) 의 할로겐 치환게는 옥살릴 클로라이드이다.
본 발명의 방법의 기타 바람직한 구현예에서, 단계 (a) 는 상이동 촉매의 부재 하에 수행된다. 상기 일부 구현예에서, 화학식 II 의 Ar-R-L 은 2,3-디클로로벤질 클로라이드이며, 화학식 I 의 화합물은 (2,3-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드이다.
기타 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 (3,4-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2,6-디메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2-메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2,6-디플루오로페닐)-메탄술포닐 클로라이드, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2-벤질옥 시페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2,3-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드 또는 (2-포르밀페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조에 이용된다.
본 발명의 구현예의 상세한 설명
본 발명은 특정 cPLA2 저해제의 합성에서의 중간체인 (2,6-디메틸-페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 포함하는 아릴- 및 헤테로아릴-알킬술포닐 할라이드의 제조 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 일반적으로 술포닐 할라이드로의 전환 전에 술폰산의 형성을 수반한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예의 일반적인 개요는 반응식 I 에 제시되어 있으며, 화학식 I, II, III 및 IV 의 도시된 화합물의 구성원은 상기에 정의되었다.
Figure 112006060036229-PCT00001
반응식 I 에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV 의 술폰산은 할로겐 치환제와의 반응으로 술포닐 할라이드로 전환될 수 있다. 할로겐 치환제는 본원에서 비-할 로겐 치환기 (예를 들어 H 또는 OH) 를 할로겐 치환기로 전환할 수 있는 시약이다. 본 발명의 할로겐 치환제는, 예를 들어 술폰산 부분을 술포닐 할라이드 부분으로 전환할 수 있다. 상기 전환을 수행할 수 있는 다수의 시약이 당업계에 공지되어 있다. 일부 바람직한 할로겐 치환제에는 SOCl2, POCl3, CCl4/트리페닐포스핀, 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드가 포함된다. 일부 더욱 바람직한 구현예에서, 할로겐 치환제는 옥살릴 클로라이드이다. 할로겐 치환제는 특히 출발 재료, 용매 또는 이들 두가지 모두에 잔류 용매가 있는 경우에는 바람직하게는 과량으로 사용된다. 옥살릴 클로라이드가 할로겐 치환제로 사용되는 경우, 술폰산 시약 (화학식 IV 의 화합물) 의 양에 대해 약 1 내지 약 6 당량; 약 2 내지 약 4 당량 또는 약 3 내지 약 3.5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 당업자는 사용되는 할로겐 치환제의 양이 특히 출발 재료 또는 용매 중의 물의 양 및 출발 재료 및 용매의 특성 및 반응성에 좌우된다는 것을 인식할 것이다.
할로겐 치환 반응 (예를 들어, 반응식 I 에서의 단계 3) 에 적합한 용매에는 화학식 IV 의 화합물을 적어도 부분적으로 용해할 수 있는 임의의 유기 용매가 포함된다. 바람직한 용매에는 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨루엔, 및 할로겐화 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 및 메틸렌 클로라이드를 포함하는, 무극성 또는 약한 극성 용매가 포함된다. 더욱 바람직한 용매는 에테르이다. 적합한 에테르에는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 이들의 혼합물 등이 포함된다. 더욱 바람직 한 에테르는 테트라히드로퓨란이다.
할로겐 치환 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 바람직한 구현예에서, 반응은 약 -40 ℃ 내지 약 실온에서 수행될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 반응은 -10℃ 미만에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 술포닐 할라이드-형성 단계 (예를 들어, 반응식 I 의 단계 3) 는 또한 아실 이동 촉매, 예컨대 3 차 아미드 (예를 들어, 디메틸 포름아미드)의 존재 하에 수행될 수 있다. 아실 이동 촉매는 반응 속도를 가속하기에 충분한 양으로 제공될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아실 이동 촉매는 술폰산 시약의 양에 대하여 약 1 당량 미만으로 존재한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 아실 이동 촉매는 술폰산 시약의 양에 대해 약 0.01 내지 0.5 당량; 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2 당량의 양으로 존재한다.
화학식 I 의 화합물은 침전 및 여과로 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 임의의 다수의 널리 공지된 침전 유도 방법이 이용될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 역용매 (anti-solvent), 예컨대 물 또는 물을 함유하는 용매가 침전을 유도하기 위해 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 역용매로서의 물을 사용하면, 헵탄과 같은 유기 용매를 사용하는 경우 관찰되는 분해 속도에 비해 술포닐 할라이드 생성물의 분해 속도를 감소시켜, 개선된 수율을 제공하는 것이 관찰된다. 일부 바람직한 경우, 침전은 반응 혼합물의 온도를 예를 들어 약 -20 ℃ 미만으로 하강시켜 용이하게 될 수 있다.
반응식 I 에 나타난 바와 같이, 화학식 IV 의 술폰산은 화학식 III 의 술폰 산 염 (술포네이트 염) 을 양성자성 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 양성자성 산은 본 발명의 방법에 따라 술포네이트 염을 그의 상응하는 산으로 전환할 수 있도록 충분한 강도를 가진 것이다. 예를 들어, 양성자성 산은 강한 무기산, 예컨대 HCl, HBr, H3PO4, HNO3, HCl04, H2SO4 등일 수 있다. 기타 구현예에서, 양성자성 산은 유기산일 수 있다. 예시의 유기산에는 포름 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산 및 기타 강한 유기산이 포함된다. 일부 구현예에서, 양성자성 산은 기상 형태로 제공된다. 일부 바람직한 구현예에서, 무기산은 HCl 이다. 일부 더욱 바람직한 구현예에서, 무기산은 술포네이트 염을 포함하는 반응 용매에 첨가되는 기상 HCl 이다. 바람직한 구현예에서, 양성자성 산은 화학식 III 의 술폰산에 대해 과몰량으로 제공된다.
화학식 IV 의 술폰산 화합물의 형성은 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III 의 화합물이 적어도 부분적으로 가용성인 유기 용매가 적합하다. 일부 바람직한 구현예에서, 용매는 금속 할라이드 염, 예컨대 NaCl 또는 KCl 에 거의 녹지 않아, 금속 할라이드 염의 침전에 의해 반응을 열역학적으로 구동할 수 있다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 또한 물을 포함할 수 있다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 용매는 메탄올을 포함한다. 반응 온도는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 반응은 실온 미만의 온도, 예컨대 약 -20 내지 약 10℃ 에서 수행될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 반응은 약 0 또는 약 10 ℃ 미만에서 수행될 수 있다.
화학식 IV 의 술폰산 화합물은 일상적인 방법에 따라 분리될 수 있다. 분리는 예를 들어 반응 혼합물로부터 생성물을 침전화시켜 수행될 수 있다. 침전화는 임의의 적합한 수단으로 유도될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 침전화는 반응 혼합물의 농축 (임의로는 공비증류), 냉각 (예를 들어, 약 10 ℃ 미만), 및 알칸 (예를 들어, 헵탄, 헥산, 펜탄 등) 과 같은 무극성 유기 용매의 첨가 중 임의의 것 또는 이들의 조합으로 유도될 수 있다.
본 발명은 또한, 임의로는 상기 반응식 1 의 단계 1 에서 제시한 상이동 촉매의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물을:
[화학식 II]
Ar-R-L
(식 중, Ar, R 및 L 은 상기 정의된 바와 같다)
I 족 또는 II 족 금속 설파이트 염과 반응시켜 화학식 III 의 화합물의 술폰산 염 (술포네이트 염) 을 제조하는 방법을 제공한다. 임의의 I 또는 II 족 금속 설파이트 염이 적합하며, 예를 들어 이에 제한되지 않으나, Li2SO3, Na2SO3, K2SO3, MgSO3, CaS03 등이 있다. I 족 또는 II 족 금속 설파이트 염은 화학식 II 의 화합물의 양에 대해 과몰량, 예를 들어 약 2 당량 내지 약 1 당량으로 제공될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 금속염은 Na2SO3 또는 K2SO3, 더욱 바람직하게는 Na2S03 이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 III 의 술포네이트 염 화합물의 형성은 상이동 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 상이동 촉매는 4 차암모늄 할라이드, 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 요오다이드이다. 상이동 촉매는 반응 속도를 가속시키기에 적합한 양으로 제공될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 상이동 촉매는 약 0.1 내지 2 중량% 또는 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1 중량% 로 존재한다.
임의의 적합한 용매, 예컨대 I 족 또는 II 족 설파이트 염을 적어도 부분적으로 용해할 수 있는 용매가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 물을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 용매는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 90% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 95% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 99% 이상의 물을 포함한다. 반응은 또한 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 온도는 상승된다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 반응은 약 100 ℃ 에서 수행된다.
반응 혼합물로부터 화학식 III 의 화합물의 분리는 임의의 일상적인 방법으로 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 III 의 화합물은 반응 혼합물로부터 침전화된다. 일부 바람직한 구현예에서, 침전화는 예를 들어 반응 혼합물을 수용성 무기염으로 처리함으로써 용이하게 된다. 이론에 구애됨이 없이, 충분한 양의 수용성 무기염의 첨가가 용액에서 화학식 III 의 화합물을 열역학적으로 구동하여, 분리 및 정제를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 일부 바람직한 구현예에서, 수용성 무기염은 NaCl 또는 KCl, 더욱 바람직하게는 NaCl 이다. 추 가 구현예에서, 화학식 III 의 화합물의 분리는 물에 실질적으로 혼화성이 아닌 유기 용매의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하여 더욱 촉진될 수 있다. 적합한 용매의 예시에는, 에틸 아세테이트, 에테르 (예를 들어, 에틸 에테르 등), 알칸 (예를 들어, 헥산, 석유 에테르 등), 방향족 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 등이 포함되며, 에틸 아세테이트가 가장 바람직하다. 이론에 구애됨이 없이, 화학식 III 의 화합물을 침전화시킬 때 유기 용매의 첨가가 용매 중 불순물 유지에 도움이 되는 것으로 여겨진다. 일부 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 또한 냉각 (예를 들어, 약 10 ℃ 미만) 되어 침전화 유도를 도울 수 있다.
본 발명의 다수의 장점이 당업자에게는 자명하다. 예를 들어, 술포닐 할라이드 형성 전 술폰산 중간체의 제조는 입체장애적 술포닐 할라이드의 제조시 전형적으로 관찰되는 이산화황 손실을 회피함으로써 개선된 수율을 가능하게 한다. 추가적으로, 본원에 기재된 제조 및 분리 방법은 최대 수율을 보조한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 다단계 방법이 단계별로 수행되며, 각각의 중간체는 차후 단계의 진행 전 분리된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 소정의 중간체는 분리되나 나머지는 그렇지 않다. 또다른 구현예에서, 어느 중간체도 완전히 분리되지는 않으며, 모든 반응이 단일 반응 용기에서 일어난다.
상기 일반적인 기재사항 및 본원에 기재된 기타 기에 대해서, 각각의 경우 임의의 다양한 기가 그의 허용되는 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이에 따라, 예를 들어 2 개의 R2 기가 동시에 동일한 화합물에 존재하는 구조가 기재된 경우; 상기 두 R2 기는 상이한 기를 나타낼 수도 있다.
본 발명의 특징들은, 명확함을 위해 개개의 구현예의 문맥에 기재되어 있지만, 조합되어 단일한 구현예로 제공될 수 있다고 여겨진다. 역으로, 본 발명의 각종 특징들은, 간결함을 위해 단일 구현예의 문맥에 기재되어 있더라도, 따로따로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "알킬" 은, 단독으로 이용되면, 본원에서는 다른 언급이 없는 한, 직쇄 또는 분지형의 포화 탄화수소 부분으로 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 1 내지 12 개, 1 내지 10 개, 1 내지 8 개, 1 내지 6 개, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 포화 탄화수소 알킬 부분의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert- 부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학기; 고급 동족체, 예컨대 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n- 옥틸 등이 포함된다.
용어 "알킬렌일" 은 2 가의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬" 은 하나 이상의 까지의 할로겐 치환기를 가진, 과할로겐화 종을 포함하는 할로알킬을 의미한다. 이에 따라, 할로알킬기의 예시에는 CF3, C2F5, CCl3, C2Cl5 등과 같은 퍼할로알킬기 뿐 아니라, 미만의 CHF2, CHCl2 등과 같은 퍼할로 치환기를 가진 기도 포함된다. 용어 "퍼할로알킬" 은 수소 원자 전부가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 의도한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알콕시" 는 본원에서, 달리 언급되지 않는 한 -O-알킬로 정의된다. 알콕시 부분의 예시에는, 이에 한정되지 않으나, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 이들의 동족체, 이성질체 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "할로알콕시" 는, 본원에서 달리 언급되지 않는 한 -O-할로알킬로 정의된다. 할로알콕시 부분의 예시에는, 이에 한정되지 않으나, -OCF3 등과 같은 화학기가 포함된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "시클로알킬" 은, 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 3 내지 8 개 또는 3 내지 7 개의 단환, 이환, 삼환, 융합, 가교 또는 스피로 1 가 비방향족 탄화수소 부분으로 정의된다. 시클로알킬의 정의에는 비방향족 고리에 융합된 (즉, 일반적인 결합을 가진) 하나 이상의 방향족 고리를 가진 부분이 포함된다. 시클로알킬 부분의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유결합으로 연결될 수 있다. 시클로알킬 부분의 예시에는, 이에 한정되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐 및 동족체, 이성질체 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클로알킬" 은 하나 이상 (예를 들어, 4 개 이하의 원자) 이 O, S, N 또는 P 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 시클로알킬기 (예를 들어, 3 내지 12 개의 원자) 를 의미한다. 헤테로시클로알킬의 정의 에는 또한 비방향족 복소환 고리에 융합된 (즉, 일반적인 결합을 가진) 하나 이상 (예를 들어, 2 개) 의 방향족 고리를 가진 부분, 예를 들어 프탈이미딜, 나프탈이미딜 피로멜리트산 디이미딜, 프탈라닐 및 포화 복소환의 벤조 유도체, 예컨대 인돌 및 이소인돌기가 포함된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 1 또는 2 개의 벤젠 고리가 그곳에 융합된, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 상동 또는 상이한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가진 3 내지 12 원의 기이며, 여기서 상기 기는 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴" 은 본원에서, 달리 언급되지 않는 한 14 개 이하의 탄소 원자의 방향족 탄화수소로 정의되며, 이는 단독 고리 (단환) 이거나 또는 서로 융합되거나 또는 공유결합으로 연결된 다중 고리 (이환, 3 개 이하의 고리) 일 수 있다. 아릴 부분의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유결합으로 연결될 수 있다. 아릴 부분의 예시에는, 이에 한정되지 않으나, 화학기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시" 는 화학식 -O-아릴의 기를 의미하며, 여기서 용어 "아릴" 은 상기 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 본원에서, 달리 언급되지 않으면, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 아릴 부분으로 치환된, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 알킬로서 정의된다. 아릴알킬 부분의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 디페닐메틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루오레닐메틸, 및 동족체, 이성질체 등과 같은 화학기가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬옥시" 는 화학식 -O-아릴알킬의 기를 의미하며, 여기서 용어 "아릴알킬" 은 상기 본원에 기재된 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 기는 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 단환 및 다환 (예를 들어 3 개의 고리) 방향족 탄화수소이다. 헤테로아릴기에는, 이에 제한되지 않으나, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퓨릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-옥시드, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-디옥시드, 벤족사졸린-2-온-일, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 추가 구현예에서 약 3 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 4 개, 1 내지 약 3 개 또는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 상동이거나 또는 상이한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5 내지 24 원 모노- 또는 폴리- (예를 들어, 디- 또는 트리-) 환형 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, "복소환" 은 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시" 는 화학식 -0-헤테로아릴의 기를 의미하며, 용어 "헤테로아릴" 은 본원에 상기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이탈기" 는 화학 반응 동안 친핵성 공격에 의해 또다른 부분으로 대체될 수 있는 부분을 의미한다. 이탈기는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 할라이드 및 OS02-R' (식 중, R' 은, 예를 들어, 알킬, 할로알킬, 또는 할로, 알킬, 알콕시, 아미노 등으로 임의 치환된 아릴이다) 이 포함된다. 소정의 예시 이탈기에는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 및 기타 유사한 기가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응" 은 화학 전환이 발생하여 계에 초기에 도입된 임의의 것과 상이한 화합물을 형성하도록 정해진 화학 반응물을 함께 두는 것을 의미한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "침전화" 는 당업계에 공지된 바와 같이 사 용되며, 일반적으로 고체가 용해된 용액으로부터 고체 (예를 들어, 침전물) 의 형성을 지칭한다. 상기 고체는 무정형 또는 결정성이다. 침전화 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 용질이 불용성인 용매 비율의 증가, 온도 하강, 그의 용매 중에 더 이상 가용성이 되지 않도록 하는 화학적 전환 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 원자를 포함할 수 있으며, 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 포함할 수 있고, 이는 이에 따라 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 부분입체이성질체를 제공할 수 있다. 본 발명은 상기 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 부분입체이성질체 (기하이성질체) 뿐만 아니라 라세미체를 포함하며, 거울상이성질체로서 순수한 R 및 S 입체이성질체 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성질체의 기타 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 과정에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 부분입체이성질체 염 형성, 동역학적 분할 및 비대칭 합성이 포함된다. 본 발명이 모든 가능한 위치이성질체 및 이들의 혼합물을 전부 포함한다는 것이 이해될 것이며, 이들은 당업자에게 공지된 표준 분리 과정에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있고, 이에 한정되지 않으나 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피가 포함된다.
본원에서 제공되는 화합물에는 또한 예를 들어, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등으로부터 형성된 이들의 염을 포함한다. 본 발명에는 무기산 또는 유기산과의 첨가 반응으로 형성되는 허용가능한 염이 포함된다. 추가적으로, 본 발명에는 본원의 화합물의 4 차 암모늄 염이 포함되며, 이는 친핵성 아민과 적합한 반응성 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드와의 반응으로 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 에서 찾을 수 있고, 그의 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 모든 동위원소 화합물을 포함한다. 동위원소에는 동일한 원자수를 가지나 상이한 질량수를 가진 것들이 포함된다. 예를 들어, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태, 예컨대 케토-에놀 호변체를 포함한다. 호변체 형태는 평형을 이루거나 또는 적당한 치환기에 의해 한 가지 형태로 입체장애적으로 한정 (sterically locked) 될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기공명 분광계 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광계, 분광광도계 (예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 분광계, 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응들은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매들은 반응이 수행되 는 온도, 예를 들어 용매의 어는점 내지 용매의 끓는점 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제시된 반응은 한 가지 용매 또는 한 가지 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특별한 반응 단계에 따라서, 특별한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응들은 반응물 중 한 가지 이상이 액체 또는 기체인 경우에서처럼 용매의 부재 하에 수행될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 적합한 일부 예시 용매에는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등) 및 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 등) 가 포함된다.
본원에 기재된 방법의 반응은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 적당한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어 반응물 및 존재한다면 용매의 융점 및 비점; 반응의 열역학 (예를 들어, 강하된 온도에서는 매우 발열성인 반응이 일반적으로 수행됨); 반응의 동역학 (예를 들어, 높은 활성화 에너지 장벽은 일반적으로 상승된 온도를 필요로 함) 에 따라 좌우될 것이다. "상승된 온도" 는 실온 (약 20℃) 초과의 온도를 의미하며, "하강된 온도" 는 실온 미만의 온도를 의미한다.
본원에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 포함하는 반응은 당업자에게 널리 공지된 공기-감수성 합성 기술을 이용해 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따른 화합물 제조 수행시, 일반적인 분리 및 정제 조작, 예컨대 농축, 여과, 추출, 고체상 추출, 재순환, 크로마토그래피 등과 같은 일반적인 분리 및 정제 조작이 이용되어 원하는 생성물을 분리할 수 있다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 하기의 예시되는 화합물들은 하기의 표 1 및 실시예에 나타낸 바와 같이 그의 각각의 제조용 재료로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006060036229-PCT00002
Figure 112006060036229-PCT00003
본 발명은 구체적 실시예로 더욱 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예들은 설명을 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하려는 의도가 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 제공하는 변형 또는 개질될 수 있는 다양한 가변 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1
(2,6-디메틸-페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
Figure 112006060036229-PCT00004
나트륨 설파이트 (442.4 g) 를 2-클로로메틸-1,3-디메틸-벤젠 (526.6 g), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (6.4 g) 및 물 (3.0 L) 의 교반 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류까지 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면서, 염화나트륨 (526 g) 및 에틸 아세테이트(1.4 l) 를 첨가했다. 혼합물을 교반하고 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 생성물을 여과로써 수집하고, 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 아세톤 (500 mL) 으로 세척했다. 생성물을 진공에서 60℃ 로 일정한 질량이 될 때까지 건조시켜 (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (634 g, 88%) 을 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00005
Figure 112006060036229-PCT00006
및
Figure 112006060036229-PCT00007
단계 2: (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰산의 제조
Figure 112006060036229-PCT00008
메탄올 (2.2 L) 및 (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (185 g) 을 오버헤드 교반기가 장치된 멀티넥 (multi-necked) 5L 플라스크에 넣었다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하며 염화수소 (112 g) 를 혼합물에 통과시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 여과하여 정화했다. 여과액을 상온에서 600 mL 의 부피로 농축하고, 톨루엔 (3 × 600 mL) 으로 공비증류했다. 10℃ 미만으로 냉각시키면서 헵탄 (1.1 L) 을 혼합물에 첨가했다. 고체 생성물을 여과로써 수집하고 헵탄 (100 mL) 으로 세척했다. 생성물을 일정한 질량이 될 때까지 진공에서 40℃ 로 건조시켜 (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰산 (149 g, 89%) 을 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00009
Figure 112006060036229-PCT00010
및
Figure 112006060036229-PCT00011
단계 3: (2,6-디메틸-페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
Figure 112006060036229-PCT00012
테트라히드로퓨란 (3.0 L), (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰산 (300 g, KF 분석에 의하면 12% 의 물, 또는 수함량으로 보정하면 266 g 인 물을 포함) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 g) 를 오버헤드 교반기가 장치된 5 L 멀티넥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 -20℃ 까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (655.5 g) 를 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 여과로써 정화하고, 1 L 의 부피까지 농축했다. 여과액을 오버헤드 교반기가 장치된 플라스크에 옮기고, -40℃ 까지 냉각시켰다. 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 물 (900 mL) 을 30 분에 걸쳐 첨가했다. 생성물을 여과로써 수집하고, 물 및 헵탄으로 세척하고 건조시켜 (2,6-디메틸-페닐)-메탄술폰 클로라이드 (277 g, 96%) 를 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00013
Figure 112006060036229-PCT00014
및
Figure 112006060036229-PCT00015
실시예 2
(2-메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: (2-메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
실시예 1, 단계 1 에 기재된 과정을 이용하여, α-브로모-o-자일렌 (100 g, 0.54 mol) 은 백색 고체인 (2-메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (75 g, 66%) 을 제공했다. LC-MS 는 술폰산의 분자 이온을 나타냈다. (G8382-72, G8382-49)
단계 2: (2-메틸페닐)-메탄술폰산의 제조
실시예 1, 단계 2 에 기재된 과정을 이용하여, (2-메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (12 g, 58 mmol) 은 옅은 황색 고체인 (2-메틸페닐)-메탄술폰산 (10.6 g, ∼100%) 을 제공했다. (L25213-78)
단계 3: (2-메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
실시예 1, 단계 3 에 기재된 과정을 이용하여, (2-메틸페닐)-메탄술폰산 (10.6 g, 57 mmol) 은 (2-메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (11.8 g, 100%) 를 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00016
Figure 112006060036229-PCT00017
실시예 3
(2,6-디플루오로페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: (2,6-디플루오로페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
실시예 1, 단계 1 에 기재된 과정을 이용하여, 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (50 g, 0.24 mol) 은 백색 고체인 (2,6-디플루오로페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (38.9 g, 70%) 을 제공했다. (G8324-105)
단계 2: (2,6-디플루오로페닐)-메탄술폰산의 제조
실시예 1, 단계 2 에 기재된 과정을 이용하여, (2,6-디플루오로페닐)-메탄술폰 나트륨 염 (10 g, 44 mmol) 은 점성질의 오렌지 오일인 (2,6-디플루오로페닐)-메탄술폰산 (9.5 g) 을 제공하여, 정제없이 사용했다. (L26913-131)
단계 3 (2,6-디플루오로페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
실시예 1, 단계 3 에 기재된 과정을 이용하여, (2,6-디플루오로페닐)-메탄술폰산 (9.5 g, 44 mmol) 은 (2,6-디플루오로페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (1.3 g, 14%) 를 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00018
Figure 112006060036229-PCT00019
실시예 4
2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
실시예 1, 단계 1 에 기재된 과정을 이용하여, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)벤질 브로마이드 (15 g, 61 mmol) 는 백색 고체인 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (15 g, 89%) 을 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00020
단계 2: 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산의 제조
실시예 1, 단계 2 에 기재된 과정을 이용하여, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (15 g, 53 mmol) 은 흐린 오렌지색 오일인 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 (15 g) 을 제공하여, 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112006060036229-PCT00021
Figure 112006060036229-PCT00022
단계 3: 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
실시예 1, 단계 3 에 기재된 과정을 이용하여, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 (15 g, 53 mmol) 은 미정제 생성물 11 g 을 제공하며, 이는 헥산으로부터의 저온 결정화로 정제하여 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (9.0 g, 62%) 를 제공한다.
Figure 112006060036229-PCT00023
Figure 112006060036229-PCT00024
실시예 5
2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: 2,6-비스(트리플루오로메틸)벤조일 플루오라이드의 제조
문헌 [W. Dmowski and K. Piasecka- Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792] 에 기재된 과정을 이용하여, 7.0 g 의 2,6-비스(트리플루오로메틸)벤조산을 오렌지색 고체인 산 클로라이드 (7.0 g, 100%) 로 전환시켰다.
Figure 112006060036229-PCT00025
Figure 112006060036229-PCT00026
단계 2: 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)벤질 알콜의 제조
문헌 [W. Dmowski and K. Piasecka- Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998,54, 6781-6792] 에 기재된 과정을 이용하여, 7.0 g 의 2,6-비스(트리플루오로메틸)벤조일 플루오라이드를 흐린 황색 오일인 알콜 (6.6g, 100%) 로 전환시켰다.
Figure 112006060036229-PCT00027
Figure 112006060036229-PCT00028
단계 3: 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)벤질 브로마이드의 제조
0℃ 에서의 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)벤질 알콜 (6.6 g, 28 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (6.9 g, 17 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중 용액에 사브롬화탄소 (11 g, 33 mmol) 를 천천히 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 피펫으로 200 mL Et20 를 첨가했다. 혼합물을 Celite
Figure 112006060036229-PCT00029
로 여과시키고 농축했다. 황색 오일을 2% EtOAc-Hex 에 현탁시키고, Si02 의 패드를 통해 여과하여 무색 오일인 브로마이드 (7.2 g, 84%) 를 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00030
Figure 112006060036229-PCT00031
단계 4: 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
실시예 1, 단계 1 에 기재된 과정을 이용하여, 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)벤질 브로마이드 (7.2 g, 23 mmol) 는 백색 고체인 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (3.2 g, 32%) 을 제공했다. (L27132-19)
단계 5: 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산의 제조
실시예 1, 단계 2 에 기재된 과정을 이용하여, 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (0.19 g, 0.44 mmol) 은 오렌지색 오일인 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 (0.14 g, 100%) 를 제공하여, 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112006060036229-PCT00032
Figure 112006060036229-PCT00033
단계 6: 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
실시예 1, 단계 3 에 기재된 과정을 이용하여, 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 (0.14 g, 0.44 mmol) 은 미정제 생성물 99 mg 을 제공했고, 이는 헥산으로부터의 저온 결정화로 정제하여 백색 분말인 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐-) 메탄술포닐 클로라이드 (33 mg, 23%) 를 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00034
Figure 112006060036229-PCT00035
실시예 6
(2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
실시예 1, 단계 1 에 기재된 과정을 이용하여, 2-(트리플루오로메틸) 벤질 브로마이드 (25 g, 0.14 mol) 는 백색 고체인 (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (22.2 g, 60%) 을 제공했다. LC-MS 는 술폰산의 분자 이온을 보였다. (G9381-183)
단계 2: (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산의 제조
실시예 1, 단계 2 에 기재된 과정을 이용하여, (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (22.2 g, 84 mmol) 은 흐린 황색 고체인 (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 (20.3 g, ∼100%) 을 제공했다. (G9381-183)
단계 3: (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
실시예 1, 단계 3 에 기재된 과정을 이용하여, (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술폰산 (20.3 g, 84 mmol) 은, 석유 에테르로부터 결정화한 후 백색 고체인 (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (19.6 g, 90%) 를 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00036
Figure 112006060036229-PCT00037
실시예 7
(2-벤질옥시-페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: (2-벤질옥시-페닐)-메탄술폰산의 제조
나트륨 설파이트 (4.2 g) 를 1-벤질옥시-2-브로모메틸-벤젠 (8.9 g), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (59 mg) 및 물 (150 ml) 의 교반 혼합물에 첨가했다. 혼합물은 밤새 환류까지 가열했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키면서, 6N HCl 로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 (100 ml x 6) 에 의한 추출을 수행했다 (일부는 수층에 잔류). 조합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르로 분쇄 (trituration) 하여 (2-벤질옥시-페닐)-메탄술폰산 (678 mg, 8%) 을 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00038
Figure 112006060036229-PCT00039
단계 2: (2-벤질옥시-페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
테트라히드로퓨란 (10 ml), (2-벤질옥시-페닐)메탄술폰산 (138 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 -78℃ 로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (315 mg) 를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 0℃까지 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과로써 정화했다. 여과액을 얼음물 및 헵탄으로 세척하고 건조시켜 (2-벤질옥시-페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (114 mg, 77%) 를 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00040
Figure 112006060036229-PCT00041
실시예 8
(2,3-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: (2,3-디클로로페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
2,3-디클로로벤질 클로라이드 (0.68 mL, 5.0 mmole) 의 20 mL 물 중 현탁액에 나트륨 설파이트 (630 mg, 5.0 mmole) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류까지 가열했다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 완전히 증발시키고 진공 하에 건조시켜 (2,3-디클로로페닐)-메탄술폰산의 나트륨 염을 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00042
Figure 112006060036229-PCT00043
단계 2: (2,3-디클로로페닐)-메탄술폰산의 제조
(2,3-디클로로페닐)-메탄술폰산 (5.0 mmole) 의 나트륨 염을 50 mL MeOH 에 현탁시키고, 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각시켰다. HCl 기체를 수초간 버블링시키고, 수득한 백색 현탁액을 -10℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 Celite
Figure 112006060036229-PCT00044
로 여과시키고 증발시켰다. 수득한 잔사를 60 mL 의 무수 아세톤으로 분쇄하고 여과했다. 여과액을 증발시켜 황색 반고체를 수득했다. 상기 고체를 40 mL 의 2:1 에테르:헥산으로 분쇄했다. 수득한 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 902 mg 의 (2,3-디클로로페닐)-메탄술폰산을 수득했다.
Figure 112006060036229-PCT00045
Figure 112006060036229-PCT00046
단계 3: (2,3-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
(2,3-디클로로페닐)-메탄술폰산 (260 mg, 1.0 mmole) 을 5 mL 무수THF 에 용해시키고, 0℃ 까지 냉각시켰다. 촉매 적가량의 DMF 를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (0.44 mL, 5.0 mmole) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 90 분에 걸쳐 실온이 되도록 한 후, Celite
Figure 112006060036229-PCT00047
로 여과하고, 추가의 15 mL 무수 THF 로 Celite
Figure 112006060036229-PCT00048
를 헹구어냈다. 여과액을 약 5 mL 의 부피로 증발시킨 후, 5 mL 의 물을 소량씩 첨가하고, 수조에서 용기를 냉각시켰다. 혼합물을 2 ×25 mL EtOAc 로 추출하 고, 유기물을 조합해, 포화 중탄산나트륨, 식염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgS04). 여과 및 증발로 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다. 5% EtOAc/헥산에서 30% EtOAc/헥산으로의 구배를 이용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 142 mg 의 (2,3-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 백색 고체로서 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00049
Figure 112006060036229-PCT00050
실시예 9
(2-포르밀-페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
단계 1: 2-브로모메틸-벤즈알데히드의 제조
DCM 중 α-브로모-o-톨루니트릴 (10 g, 51 mmol) 에 0℃ 에서 DIBAL-H (헥산 중 1 M, 55 mL, 55 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 차가운 5% HBr 의 용액을 부었다. 추가 15 분 동안의 교반 후, 층을 분리하고, 수층을 DCM 로 추출하고 조합된 유기층을 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고 증발시켜 암색의 액체 (9.4 g) 를 수득했다. 상기 물질은 추가 정제없이 차후 단계에 직접 사용했다.
단계 2: (2-포르밀-페닐)-메탄술폰산 나트륨 염의 제조
실시예 1, 단계 1 에 기재된 과정을 이용하여, 2-브로모메틸- 벤즈알데히드 (1.58 g, 7.94 mol) 는 백색에 가까운 고체인 (2-포르밀-페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (1.40 g, 80%) 을 제공했다. (L27234-72)
단계 3: (2-포르밀-페닐)-메탄술폰산의 제조
실시예 1, 단계 2 에 기재된 과정을 이용하여, (2-포르밀-페닐)-메탄술폰산 나트륨 염 (1.40 g, 6.30 mmol) 은 담황색 고체인 (2-포르밀-페닐)-메탄술폰산 (418 mg, 33%) 을 제공했다. (L27234-73)
단계 4: (2-포르밀-페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
실시예 1, 단계 3 에 기재된 과정을 이용하여, (2-포르밀-페닐)-메탄술폰산 (418 mg, 2.09 mmol) 은 (2-포르밀-페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (367 mg, 80%) 를 제공했다.
Figure 112006060036229-PCT00051
Figure 112006060036229-PCT00052
실시예 10
(3,4-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드의 제조
상기 표제 화합물은 실시예 8 에 기재된 과정의 적절한 변형, 예컨대 단계 1 의 출발 재료로서의 2,3-디클로로벤질 클로라이드를 3,4-디클로로벤질 클로라이드로 대체하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 본 발명의 국면 또는 구현예에 대한 각종 변화 및/또는 개질이 가능하며, 상기 변화 및/또는 개질은 본 발명의 진의를 벗어나지 않고 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 모든 상기 동등한 변 형예가 본 발명의 범위 내에 속하는 것임을 내포한다. 본 출원은 2004 년 2 월 25 일에 출원된 U.S. 가출원 시리즈 제 60/547,600 호를 우선권으로 주장하며, 이는 전부 본원에 참고문헌으로 포함된다. 상기 특허 문헌에서 언급된 각각의 특허, 출원 및 책을 포함하는 인쇄된 출판물은 전부 본원에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (31)

  1. 하기 단계 (a) ∼ (c) 를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Ar-R-S02-X
    [식 중:
    Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 포르밀, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, 아릴알킬옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R 은 C1-C6 알킬렌일이며;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 복소환을 형성하며;
    R3 은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X 는 할로겐이다];
    (a) 임의로는 상이동 촉매의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물을 I 족 또는 II 족 금속 설파이트 염과 반응시켜 화학식 III 의 술폰산 염 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II]
    Ar-R-L
    [식 중, L 은 이탈기이다];
    [화학식 III]
    (Ar-R-SO3 -1)qM
    [식 중, M 은 I 족 또는 II 족 금속 이온이며;
    M 이 I 족 금속 이온인 경우 q 가 1 이며;
    M 이 II 족 금속 이온인 경우 q 가 2 이다];
    (b) 상기 화학식 III 의 화합물을 양성자성 산과 반응시켜 화학식 IV 의 술폰산 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 IV]
    Ar-R-SO3H
    및
    (c) 상기 화학식 IV 의 화합물을 할로겐 치환제와 반응시켜 상기 화학식 I 의 화합물을 제조하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (a) 의 상기 반응이 상이동 촉매의 존재 하에 수행되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (a) 가 상기 화학식 III 의 화합물의 침전화 및 수득된 침전물의 임의적인 여과에 의한 상기 화학식 III 의 화합물의 분리를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 의 상기 반응이 물을 포함하는 용매에서 수행되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 침전화가 하기에 의해 촉진되는 방법:
    (1) 단계 (a) 의 반응 혼합물을 수용성 금속 할라이드 염으로 처리함; 또는
    (2) 단계 (a) 의 반응 혼합물에 물과 실질적으로 비혼화성인 용매를 첨가함; 또는
    (1) 및 (2) 두가지 모두.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 수용성 금속 할라이드 염이 NaCl 을 포함하는 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 물과 실질적으로 혼화성이 아닌 상기 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 의 상기 양성자성 산이 HCl, HBr, H3PO4, HNO3, HCl04 및 H2SO4, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 양성자성 산이 HCl 을 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 양성자성 산이 기상 HCl 을 포함하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 의 상기 반응이 알콜을 포함하는 용매에서 수행되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올을 포함하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 가 화학식 IV 의 상기 화합물의 침전화 및 수득된 침전물의 임의적 여과에 의한 화학식 IV 의 화합물의 분리를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 치환제가 SOCl2, POCl3, CCl4/트리페닐포스핀, 옥살릴 클로라이드 및 옥살릴 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 할로겐 치환제가 옥살릴 클로라이드를 포함하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 의 상기 반응이 아실 이동 촉매의 존재 하에 수행되는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 아실 이동 촉매가 3 차 아민을 포함하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 아실 이동 촉매가 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 포르밀, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, 아릴알킬옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, Ar 이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼할로알킬, 포르밀 및 아릴알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 C1-C4 알킬렌인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, R 이 메틸렌인 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 할로겐, OSO2CH3, OSO2CF3 및 OS02-아릴' (식 중, 아릴'은 C1-C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, L 이 Cl 인 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 Na+ 이온 또는 K+ 이온인 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 Cl 인 방법.
  27. 제 1 항에 있어서,
    Ar 이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼할로알킬, 포르밀, 아릴알킬옥시, NR1R2 및 NR1COR3 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이며;
    R 이 메틸렌 또는 에틸렌이며;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R3 이 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    X 이 Cl 이며;
    L 이 할로겐이며;
    단계 (a) 의 상기 금속 설파이트가 Na2SO3 이며;
    단계 (a) 의 상기 상이동 촉매가 존재하며;
    화학식 III 의 상기 술폰산 염 화합물이 화학식 NaS03-R-Ar 을 가지며;
    상기 단계 (a) 가 화학식 III 의 상기 화합물의 분리를 추가로 포함하며;
    상기 단계 (b) 가 화학식 IV 의 화합물의 분리를 추가로 포함하며;
    단계 (c) 의 상기 할로겐 치환제가 옥살릴 클로라이드를 포함하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 (3,4-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2,6-디메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2-메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2,6-디플루오로페닐)-메탄술포닐 클로라이드, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, 2,6-비스(트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2-트리플루오로메틸페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2-벤질옥시-페닐)-메탄술포닐 클로라이드, (2,3-디클로로페닐)-메탄술포닐 클로라이드 또는 (2-포르밀페닐)-메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물에서, Ar, R 및 X 가 하기 표에서 선택되는 방법:
    Figure 112006060036229-PCT00053
    Figure 112006060036229-PCT00054
  30. 하기 단계 a) ∼ b) 를 포함하는 화학식 IV 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Ar-R-SO3H
    [식 중:
    Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 포르밀, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, 아릴알킬옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R 은 C1-C6 알킬렌일이며;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 복소환을 형성하며;
    R3 은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다];
    a) 임의로는 상이동 촉매의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물과 I 족 또는 II 족 금속 설파이트 염의 반응으로 화학식 III 의 술폰산 염 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II]
    Ar-R-L
    [식 중, L 은 이탈기이다];
    [화학식 III]
    (Ar-R-SO3 -1)qM
    [식 중, M 은 I 족 또는 II 족 금속 이온이며,
    M 이 I 족 금속 이온인 경우, q 는 1 이며, M 이 II 족 금속 이온인 경우, q 는 2 이다]; 및
    b) 상기 화학식 III 의 화합물과 양성자성 산을 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계.
  31. 하기 단계를 포함하는 화학식 III 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 III]
    (Ar-R-SO3 -1)qM
    [식 중, M 은 I 족 또는 II 족 금속 이온이며, M 이 I 족 금속 이온인 경우 q 는 1 이며, M 이 II 족 금속 이온인 경우 q 는 2 이며;
    Ar 은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 포르밀, 시아노, 니트로, OH, C1-C6 알콕시, 아릴알킬옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 퍼할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 퍼할로알콕시, NR1R2, NR1COR3, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환 기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R 은 C1-C6 알킬렌일이며;
    R1 및 R2 는 각각, 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 복소환을 형성하며;
    R3 는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다];
    - 임의로는 상이동 촉매의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물과 I 족 또는 II 족 금속 설파이트 염을 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II]
    Ar-R-L
    [식 중, L 은 이탈기이다]; 및
    - 상기 화학식 III 의 화합물을 분리하는 단계;
    여기서, 상기 분리는 화학식 III 의 상기 화합물을 상기 반응 혼합물로부터 침전화시킴으로써 수행되고:
    상기 침전화는 하기에 의해 촉진됨:
    (1) 상기 반응 혼합물을 수용성 금속 할라이드 염으로 처리함; 또는
    (2) 물과 실질적으로 혼화성이 아닌 용매를 상기 반응 혼합물에 첨가함; 또는
    (1) 및 (2) 의 두가지 모두.
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